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2021-02-01 14:02:48|
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起点商标网 专利名称：制备费尔巴麦特和其中间体的方法
费尔巴麦特(Felbamate)，即通常所说的下式所示的2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯是治疗各种类型癫痫的有效的抗癫痫化合物。
US 2，884，444和4，978，680中披露了费尔巴麦特。化合物2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)是制备费尔巴麦特的有价值的中间体。然而由于生产期间安全上的考虑，用已知方法进行工业规模生产时还存在诸多问题，例如花费大，环境和废物处置问题，产率一般也低。
US 4，982，016(1991)、US 5，072，056(1992)和US 5，091，595(1992))描述了用苯基丙二酸二乙酯制备PPD的各种方法。然而，将苯基丙二酸二乙酯还原为PPD的这些已知方法需用价格昂贵和极易着火的试剂(如甲硼烷二甲硫及氢化铝如氢化铝锂和氢化二异丁基铝)的缺点。这类还原剂的高成本和危险性使之用于工业规模生产不能令人满意。可用US 4，868，327、US 5，091，595和B.J.Ludwig等人在J.Med.Chem.，Vol.12(3)，1969，PP.462-472中披露的方法，用环境上不希望有的卤化溶剂如氯仿和卤代酸如三氟乙酸和三氯乙酸将式(ⅩⅧ)的PPD转化为2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(费尔巴麦特)。
为解决与还原苯基丙二酸二乙酯有关的上述问题所进行的种种努力导致开发了如US 4，868，327中教导的基于苯甲醛的生产PPD的多步骤方法。此文献中披露的方法为通过形成苯甲醛肟和过乙酸氧化为苯基硝基甲烷、接着与甲醛反应和将所得到的硝基苯基丙二醇催化还原为PPD，此方法消除了上面所讨论的还原剂所带来的种种限制和危险，但又产生一些新的危险和费用问题，例如，过乙酸和硝基烷烃中间体具有潜在的危险性反应，甚至还有爆炸的危险，甲醛列入了致癌物之列，催化氢化众所周知有着火危险。此外，US 4，686，327中记载了PPD的产率低，同时几个工艺步骤随之而来的化学处理和处置问题又引起了环境问题。
1976年2月25日的U.S.S.R(SU)专利申请322988中披露了用碱金属的氢硼化物还原甲酰基苯乙酸的烷基酯(仅还原其中的醛部分，即-CHO)、接着进行水解制备托品酸的方法。此文献后部分披露既还原醛又还原酯部分的方法。最好提供一种安全制费尔巴麦特和其中间体PPD的方法，其工艺步骤不多甚至比上述方步骤还少、收率高、极少形成不需要的付产品且处置或再循环如卤代溶剂或卤代酸之类的废物较少。
本发明的目的在于提供了一种制备2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)的方法，包括将下列Ⅰ)，Ⅱ)，Ⅲ)，Ⅳ)或Ⅶ)各项中的化合物同有效量的酸和氢硼化物还原剂反应，得到PPD，所说化合物
Ⅰ)甲酰基苯乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)
Ⅱ)E-烯醇(Ⅹ)、Z-烯醇(Ⅶ)或甲酰基苯乙酸酯(ⅪⅤ)
Ⅲ)托品酸酯(Ⅷ)
Ⅳ)托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
;
Ⅶ)上述Ⅰ)-Ⅳ)的混合物，其中M是阳离子，如周期表第Ⅰ，第Ⅱ或第Ⅲ族的金属，钛或铵;R是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、芳烷基、取代芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或取代芳基;
X、Y和Z可独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2、或-OCOR2，其中M的定义和上述的相同，R2是C-1至C-6的烷基。
在另一实施方案中，本发明的目的在于提供2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)的制备方法，包括任选在酸存在下裂解下列化合物，得到PPDⅤ)硼酸盐酯(ⅩⅥ)
Ⅵ)硼酸酯(ⅩⅦ)
Ⅶ)Ⅴ)-Ⅵ)的混合物其中
M是阳离子，例如周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族金属，钛或铵;
X和Y可独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2、或-OCOR2，此外M的定义同前，R2是C-1-C-6烷基，其条件是硼酸盐酯(ⅩⅥ)中，X和Y一起可代表其结构式如下的二酯
在此实施方案中，可通过从硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物中蒸馏或萃取硼部分来裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物。在使用蒸馏的方法中，采用酯基转移和从其中蒸出形成的挥发性硼酸酯来裂解硼部分。在采用萃取方法中，用水和适宜的有机溶剂对硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物进行萃取即可裂解硼部分。
在另一实施方案中，本发明的方法还包括把从上述中间体任何制备方法中得到的2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)转变为2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(费尔巴麦特)的步骤。
在另一实施方案中，于式MA(Ⅵ)碱存在下，将苯基乙酸酯(Ⅱ)同甲酸酯(Ⅳ)接触来制备甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)，在(Ⅳ)中M是阳离子，例如周期表Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ族的金属，钛或铵;A是能使MA起作碱的作用，得到甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)的阴离子。此实施方案中，优选的苯乙酸酯(Ⅱ)是苯乙酸甲酯，所说碱是甲醇钠，所说甲酸酯(Ⅳ)为甲酸甲酯。
在另一实施方案中，本发明提供了新颖的含硼中间体，如托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)，硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种制备费尔巴麦特的方法，包括将2-苯基-1，3-丙二醇同a)或b)接触a)在非卤代溶剂中的氰酸酯和无水气体氯化氢或溴化氢，反应混合物中费尔巴麦特的率是70%或更高;
b)于适宜的溶剂中的异氰酸氯磺酰酯。
本发明提供的制备费尔巴麦特的另一方法包括把PPD的羟基转变为-O-CONH2，其特征在于用上述任何方法生产作为起始物料的PPD。
本发明提供的制备费尔巴麦特和PPD的方法具有下述优点比其他已知方法的产率高，纯度好;比已知技术披露的方法更安全;可用通常的工艺设备进行工业规模生产，成本更低，经济性更好;可用甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐作为起始物料;这些烯醇化物盐可方便地从制备这些盐的反应混合物中分离出来，且能贮存以用于其后的反应;减少了化学处理和处置问题，使对环境的危害降至最低;实现所说起始物料和其中间体至PPD的转化可以适宜于自动化生产的连续的工艺方式以高的生产率进行，这样高的生产率或自动化生产方式可使生产成本大大降低。
除另有说明外，其中所列术语定义如下烷基代表具有1-10个，优选1-6个碳原子的直链饱和烃的部分或3-10个，优选3-6个碳原子的支链烃的部分，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、癸基等;术语“取代烷基”意为烷基部分的一个或多个氢原子可被卤素、羟基、烷基、芳基或环烷基取代的烷基。
烷氧基代表通过氧原子同相邻结构共价连结的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基等。
环烷基代表含3-7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等;术语“取代的环烷基”意为其中的一个或多个氢原子被卤素、羟基、烷基、芳基或环烷基取代的环烷基部分;
链烯基代表含有至少一个碳-碳双键的2-10个碳原子的直链烃部分或3-10个碳原子的支链烃部分，如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基等。
芳基代表至少含一个苯环型碳环部分，此环有6-14个碳原子芳基部分且此芳基部分的所有合适的可取代的碳原子为可能连接点，如苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基，其中所说碳环部分可任意为独立地选自由卤素、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基组成的一组基团中的1-3个基团所取代;术语“取代的芳基”意为可被由芳基、烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、氰基、硝基、-CONH2、羟基、保护的羟基、羟烷基、保护的羟烷基、巯基或羧基和其盐或酯中独立选出的1-3个取代基取代的芳基部分;
芳烷基或取代的芳烷基意为通过烷基部分同相邻结构单元连接的芳基或取代的芳基部分，如苯甲基、2-氯苯乙基、2-甲氧苯乙基等;
氯代烃意为其中的一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘所取代的烃，氯仿、四氯化碳、氯代苯和三氟甲烷则是其中的代表。
卤素意为氟、氯、溴或碘。
杂环基意指在碳环结构中至少有一个O，S和/或N原子插入且具有足够数目不定域π电子以提供芳族特性的带有2-14个，优选2-6个碳原子的芳族杂环的环基，如2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-噻唑基、1，2-4-或5-咪唑基、2-，4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-或4-哒嗪基、3-，5-或6-[1，2，4-三嗪]基，3-或5-[1，2，4-噻二唑]基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，3，4-或5吡唑基、2-，4-或5-噁唑基等;
杂环烷基意指通过烷基部分同相邻结构单元连接的杂环部分。
硼部分意指含硼原子的硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物，从硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物中裂解或去除此硼部分得到PPD。
本发明的方法和实施方案说明如下
上述说明中，M是阳离子，如周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族中的金属，如钠、钾、锂、钙、镁、锌或铝，或M是钛或铵;R是烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、芳烷基、取代芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、取代芳基，X、Y和Z独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2或-OCOR2，此处的M定义同前，R2为C1-6烷基。其中的波浪线“～～～”表示双键的取代基既可形成顺式构型也可形成反式构型。括号([])表示制备PPD期间一般不从反应混合物中分离来，但可从反应混合物中分离出来的中间体。
上述方法可通过几个路线来进行，在一个路线(即路线A)中，先将甲酰基苯乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)同酸接触，尔后再同氢硼化物还原剂接触得到PPD。而在另一路线(即路线B)中，先将甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐同氢硼化物还原剂接触，然后再同酸接触得到PPD。在路线A和B中，优选的烯醇化物盐为2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐。在路线C中，任选在酸存在下，将托品酸酯(ⅩⅢ)同氢硼化物接触，得到PPD。在路线D中，任选在酸存在下，裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)，得到PPD。上述各路线中，优选的酸是硫酸或乙酸，优选的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
表1、表2和表3中分别列出了适宜于制备PPD(ⅩⅧ)的托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)，硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)。当然，这些化合物也可形成更复杂的多硼酸盐酯类。
表 1托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
将甲酰基苯乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)同有效量的酸和氢硼化物还原剂接触还原所说的醛和酯部分来制备PPD。这些试剂可按不同的顺序加入进行混合。在一个方法(即路线A)中，将烯醇化物盐(Ⅷ)同适宜的酸接触形成可平衡存在的化合物(Ⅹ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)产物，如需要的话可对其进分离。可用氢硼化物还原剂将这些化合物还原为托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)、硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)，随后裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)得到需要的PPD(ⅩⅧ)。在另一方法(即路线B)中，将烯醇化物盐(Ⅷ)同氢硼化物还原剂混合，然后再加入酸。在此方法中，加入酸使原地形成平衡的化合物(Ⅹ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)，加入氢硼化物形成托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)、硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)，最后转变为需要的PPD(ⅩⅧ)。用另一种方法，把烯醇化物盐、酸和氢硼化物还原剂同时进行混合以制备PPD。用任何已知方法均可将上述任一方法中得到的PPD转化为费尔巴麦特，如用已知的尿烷交换或用本发明的方法，使用异氰酸或氰酸的氯磺酰酯和氯化氢即可实现此目的。
当然，在最终转变为PPD前，E-烯醇(Ⅹ)依据所用溶剂而存在多种互变形式(Ⅻ)和(ⅩⅣ)
选择的溶剂对平衡影响极大。如用二甲基亚砜(DMSO)，化合物(Ⅻ)占优势。如用氯仿，上述三种化合物均存在。
能用于本发明方法的酸有任何适宜的无机酸、有机酸或其混合物。合适的无机酸包括硫酸、盐酸、磷酸、硼酸等。合适的有机酸包括乙酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸等。酸可以是纯的或与有机溶剂或水的混合物。可用有效量的酸使烯醇化物盐(Ⅷ)质子化，此量范围为约等摩尔到超过每摩尔烯醇化物盐(Ⅷ)，优选约等摩尔至约2摩尔酸/摩尔烯醇化物盐。
可用于本发明方法的氢硼化物有钠的、钾的、锂的、钙的、锌的和镁的氢硼化物，优选钠或钾的氢硼化物和氢硼化物同质子溶剂部分反应制得的改性的氢硼化物。可用有效基的氢硼化物还原剂来还原烯醇化物盐(Ⅷ)，E-烯醇(Ⅹ)、Z-烯醇(Ⅻ)或甲酰基苯基乙酸酯(ⅩⅣ)的醛及酯部分。还原剂的用量为每摩尔烯醇化物盐(Ⅷ)等摩尔至过量的氢硼化物，优选约1.1-约2摩尔氢硼化物，更优选约1.3-约1.7摩尔氢硼化物。术语“过量的”意为氢硼化物的量超过还原烯醇化物盐(Ⅷ)或醛烯醇(Ⅹ)的醛和酯部分所需的理论量。
在同氢硼化物还原剂相容的溶剂中实施本发明的方法。这类溶剂包括质子溶剂，如水，C1-10的醇，包括甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇等。非质子传递溶剂有如四氢呋喃、甲苯、醚，包括甲叔丁醚和二乙醚或C1-5羧酸酯如甲酸酯、乙酸酯和丙酸酯。也可使用上述任何溶剂的混合物，溶剂的用量应是以能提供可混合的浆状反应物。
此反应可在-40℃至所用溶剂的沸点下进行，优选-20℃至约40℃，更优选-15℃至30℃左右。虽然可在高于环境压力下进行此反应，但优选在环境压力下进行。
要使反应物料有足够长的接触时间以完成所需的反应，如1-24小时或24小时以上，优选约2-8小时。
用如萃取、结晶、过滤和/或除去存在的任何溶剂等通常回收方法可从反应混合物中回收PPD和其他中间体。
可用适宜的氨基甲酸酯进行酯基转移可将PPD转变为费尔巴麦特。也可通过PPD与碳酰氯反应形成双氯甲酸酯或PPD与氯甲酸苯酯(ph-ococl)反应形成双碳酸酯，接着再用氨处理来将PPD转变为费尔巴麦特。
用本发明提供的方法，即于非卤代溶剂中，使用氰酸盐或强酸可方便而经济地把PPD转变为费尔巴麦特。反应混合物的温度维持在-20℃至反应混合物的沸点，优选约-15℃至约50℃，更优选约-10℃至约40℃，最优选约-5℃至约35℃。合适的氰酸盐包括用式(ⅩⅫ)表示的氰酸盐和异氰酸盐
式中T是氢或阳离子，如周期表第Ⅰ，第Ⅱ或第Ⅲ族中的金属阳离子、钛或铵等阳离子，n(价数)可为1-10，优选1-4的整数。有代表性的氰酸盐包括氰酸钠(NaoCN)、氰酸钾(KOCN)、氰酸铵(NH4OCN)、氰酸镁(Mg(OCN)2)、氰酸铝(Al(OCN)3)和氰酸钛(Ti(OCN)4)。每摩尔PPD所需的氰酸盐的量为约2-10摩尔，优选约2-4摩尔，更优选约2-2.5摩尔。适宜的强酸包括无机和有机酸。强无机酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸和其混合物。强有机酸包括甲磺酸和ArSO3H表示的芳磺酸，式中Ar为芳基如苯基或取代的苯基，如甲苯基、硝基苯基、二甲苯基等。每摩尔氰酸盐所需用的强酸的量为等约摩尔至约2摩尔，优选约1.05至约1.3摩尔酸。优选含50%以下水的，更优选5%以下水的酸。这类非卤化溶剂包括(但并不局限于)N-二烷基乙酰胺(C1-6烷基);乙腈;二甲基亚砜(DMSO);醚，如乙二醇二甲醚(DME，一甘醇二甲醚)、双-(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、乙二醇二乙醚和二乙氧基乙烷(DEE)。溶剂用量为有效溶解PPD反应物料的量至略过量或大大过量，在此条件下费尔巴麦特的产率在约70%或更高。反应混合物中的费尔巴麦特的产率可用HPLC或用任何其他适宜的方法来测定。下表列出了根据反应物料的可比较的比例说明溶剂对费尔巴麦特产率的显著的影响。
用本发明的新的工艺方法，采用保护的或掩蔽的异氰酸酯也可将PPD转化为费尔巴麦特，所说异氰酸酯即R3NCO，其中R3是容易去除的保护基团，此基团是从甲硅烷基，如
中选出的，或异氰酸酰基酯或异氰酸磺酰酯，包括异氰酸氯磺酰酯。可方便地用溶剂将仍为湿的PPD转变为费尔巴麦特，无需对PPD进一步处理或干燥。这对于自动化生产费尔巴麦特来说可以显著节约成本。
下面的实施例是用于说明本发明的实施方式的，因此，不能解释为对本发明范围的限制。
实施例1用路线A制备PPD和费尔巴麦特
Ⅰ)于5-10℃下，把从下述制备例得到的2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)的湿滤饼加入300ml 10%(V/V)的硫酸水溶液(0.66当量酸)中。搅拌此反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次，每次150ml。用水和饱和盐水对合并的有机萃取液进行洗涤，再用硫酸钠干燥和进行过滤。把有机萃取液慢慢地加热到50℃以下除去任何残存的溶剂，得到2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯(ⅩⅣ)(油状物)，溶液中(ⅩⅣ)E-烯醇(Ⅹ)和Z-烯醇(Ⅻ)是平衡的存在的。
Ⅱ)把从步骤Ⅰ)得到的2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯(ⅩⅣ，26g，0.146摩尔)溶解在30ml乙醇中，于15-30℃(外部冷却)下，滴加到硼氢化钠(8.3g，0.22摩尔)的乙醇(260ml)悬浮液中。把此反应混合物加热到50-55℃约2小时后，于低于30℃的温度下，滴加硫酸(200ml，3% V/V的水溶液)。加硫酸后，在50-55℃下把此反应混合物加热30分钟，于低于60℃的温度下真空蒸馏除去乙醇，得到PPD溶液，产率90%以上(根据烯醇化物盐起始物料计)。取出残存产物放入200ml乙酸乙酯中，用100ml水、100ml饱和碳酸氢钠和100ml饱和盐水进行洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸馏除去溶剂。于60℃下，25ml甲苯中对残余物进行重结晶，冷却至室温，然后至10℃，尔后进行过滤，洗涤、干燥，得到白色晶状2-苯基丙烷-1，3-二醇(PPD)14.3g，产率64%，熔点54-56℃。用乙酸乙酯或甲基叔丁醚对含水母液连续进行萃取以把PPD的回收率增加到90%。
Ⅲ)向反应烧瓶中加入2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)(152.2g，1摩尔)和760ml甲苯。经一Dean-Stark管回流此反应混合物以除去存在的任何水。停止加热后，反应混合物温度降至65℃以下，向该反应烧瓶中加入氨基甲酸甲酯(160g，2.13摩尔)和异丙醇铝(15.2g，10%(重量))，加热混合物(约108℃)至回流，确保分馏柱顶部的蒸馏温度不超过65℃。6小时后除去甲苯，反应混合物真空下加热30分钟，向残余物中加入(2升，13体积)水，加热至90-95℃。向烧瓶中加入浓盐酸(11ml，0.07体积)，加酸的瓶子用水(15ml，0.1体积)洗，反应混合物在95℃下搅拌30分钟。除去水(500ml，3.3体积)，在室温下让产品结晶。冷却混合物到0℃2小时，过滤，用水(1体积)洗涤，在30-60℃下干燥产品，得到粗品费尔巴麦特(产率87-89%)。把此粗品(100g)加到反应烧瓶中以进行进一步纯化，加入甲醇(1.2升，12体积)，加热至回流使之形成溶液，过滤热溶液，除去部分甲醇使最终体积约650ml，将混合物冷却至室温，冷却至0-5℃约2小时，过滤产品，用甲醇(100ml，1体积)洗涤，在30-60℃下干燥，得纯的费尔巴麦特，产率85%。
实施例2用路线B制备PPD向装有顶置搅拌器、温度计及Y型管支转的加料漏斗和带氮入口的冷凝器的3L三颈烧瓶中装入1000ml异丙醇。加入氢硼化钠(37.9g，1.0摩尔)。冷却至10℃，于充分搅拌下，向此悬浮液中加入α-甲酰基苯基乙酸甲酯钠烯醇化物(100g粗品，80g活性烯醇化物，0.400摩尔活性成分)，接着于30℃以下的温度下，慢慢滴加冰醋酸(60ml，1.04摩尔)计1小时以上，加毕冰醋酸后，撤去冰浴，室温下搅拌此反应混合物直至烯醇钠已经反应(用高效液相色谱(HPLC)测定)。把此反应混合物加热到45℃直至托品酸甲酯中间体已反应。将反应混合物冷却到10℃后，慢慢加水(250ml)。由于骤冷过量的氢硼化钠放热，产生的氢气会起泡，所以必须小心。用50%的氢氧化钠(40ml)把PH调至13，于81℃下，常压蒸馏异丙醇，蒸馏毕，浆料冷却到40℃，用6NH2SO4(290ml)把PH调至4。用HPLC测定，溶液中的PPD产率大于90%。
向反应浆料中加入叔丁基甲基醚(200ml)，把得到的溶液转移至(2升)分液漏斗中。分层后，水层用叔丁基甲基醚(300ml)洗涤，合并有机层。用叔丁基甲基醚进行多次萃取以从水层中回收PPD。合并的有机层用50%碳酸钾溶液(200ml)洗涤，振动直至形成碳酸钾沉淀。加入水(60ml)溶解大部分盐并使之分层，如有必要，用50%碳酸钾溶液把水层PH调至11。用旋转蒸发器把有机层浓缩为油状物，加入甲苯(50ml)以除去残存的叔丁基甲基醚，溶液用旋转蒸发器进行高真空浓缩，粗油状物的产量51g(包括残余甲苯)，向此粗油状物中加入甲苯(100ml)，加热到65℃，过滤含PPD的热的甲苯溶液，把此溶液冷却到室温，加入PPD晶种，冷却，在0℃下保持30分钟，所得湿滤饼用冷(0-5℃)的甲苯(50ml)洗涤，室温下干燥，然后于真空烘箱40-41℃中用氮气吹除，得白色晶状2-苯基丙烷-1，3-二醇(PPD 40g)。第二次重结晶得38.2g PPD，产率63%。
实施例3用路线B由2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)制备2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)把由制备例2得到的2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)的水溶液冷却到温度-10℃-0℃。氮气氛下缓缓加入氢硼化钠(3.16kg，83.4摩尔)。于-10℃-0℃下，加入冷却的异丙醇(56升)。把此反应混合物冷却至-15℃至-10℃。很慢地(3小时以内)加入冰醋酸(4.24升，74.1摩尔)。使2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)质子化为E-α-羟亚甲基-苯基乙酸甲酯(Ⅹ)、Z-α-羟亚甲基-苯基乙酸甲酯(Ⅻ)和甲酰基苯基乙酸甲酯(ⅩⅣ)的混合物。此混合物(Ⅹ、Ⅻ和ⅩⅣ)原位转变为托品酸甲酯硼酸盐(ⅩⅤ)。把温度维持在-15℃至-10℃，用氮气保护放热反应，放出氢气，反应混合物慢慢搅拌1小时，把反应混合物加热到9℃左右，搅拌过夜，用HPLC测定，通过与反应混合物中存在的氢硼化物反应进一步使托品酸甲酯硼酸盐(ⅩⅤ)转化为PPD的硼酸盐酯(ⅩⅥ)。向含硼酸盐酯(ⅩⅥ)混合物的反应混合物中加入水(16升)，用浓盐酸把PH调至4.8-5.2左右，得到硼酸酯(ⅩⅦ)和PPD(ⅩⅧ)的混合物，用质子核磁共振(NMR)谱分析测定。共沸蒸馏此反应混合物除去异丙醇和水，把浓缩的混合物冷却到20℃。用甲基叔丁基醚(每次32升)萃取含2-苯基-1，3-丙二醇或PPD(ⅩⅧ)和硼酸酯(ⅩⅦ)的混合物3次。用碳酸钾水溶液(40%)(每次32升)洗涤合并的甲基叔丁基醚萃取液2次，使硼酸酯(ⅩⅦ)进一步转化为PPD(ⅩⅧ)。有机层再用碳酸钾水溶液洗涤，用甲基叔丁基醚对合并的碳酸钾洗涤液进行反萃取，含PPD(ⅩⅧ)的合并的有机层浓缩为8升左右，向其中加入56升甲苯。蒸馏混合物除去残存的叔丁醚和水。在60℃下过滤此浓缩混合物，然后在5℃下冷却。过滤沉淀的PPD，用冷的甲苯洗涤。于30℃下，在烘箱中用氮气吹除进行干燥，得到6.4kg(产率76%，纯度+99%)2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)，从母液中回收PPD还可进一步增加产率。
实施例4用托品酸酯(ⅩⅢ)制备托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
向3颈反应烧瓶中加入托品酸甲酯(ⅩⅢ，R＝CH3)(1.8g，0.01摩尔)和二氯甲烷(18ml)。把此混合物冷却到0-5℃。于0-5℃下，分几次加入氢硼化钠(0.38g，0.01摩尔)，用氮气保护放热反应，放出氢气。在0-5℃下搅拌此反应混合物15分钟。于18℃下，用旋转蒸发器浓缩此反应混合物，得固体标题托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)1.08g，产率96%。
实施例5由路线C用托品酸酯(ⅩⅢ)制备PPD向3颈反应烧瓶中加入托品酸甲酯(ⅩⅢ，10.0g，0.056摩尔)和异丙醇(60ml)。把此混合物冷却到-5℃至0℃，向所说烧瓶中徐徐加入氢硼化钠(3.2g，0.083摩尔)制备托品酸甲酯硼酸盐(ⅩⅤ，R＝CH3)。向反应混合物中缓缓加入乙酸(2.7ml，0.047摩尔)，得到硼酸盐酯(ⅩⅥ)的混合物，把反应温度维持在-5℃至0℃，此放热反应用氮气进行保护，放出氢气。2.5小时后，于5至10℃下，向浓的反应混合物中加入异丙醇(20ml)，向含硼酸盐酯(ⅩⅥ)混合物的反应混合物中加入水(50ml)。用6NH2SO4(5.5ml)把PH调至7.2，得到硼酸酯(ⅩⅦ)和PPD(ⅩⅧ)的混合物。共沸蒸馏反应混合物除去异丙醇和水。浓缩的混合物冷却至45℃，在40-45℃下用正丁醇(30ml)进行萃取。相分离后，水层再用正丁醇(20ml)萃取。向合并的丁醇萃取液中加入20ml水，用浓H2SO4把PH调至2.0左右。分相后，有机层用水(10ml)洗涤，把有机层浓缩为PPD的硼酸酯(ⅩⅦ)和游离PPD(ⅩⅧ)的混合物。向浓的油状物中加入甲醇(40ml)，蒸出甲醇，重复此步骤。用共沸除去甲醇和硼酸三甲酯-甲醇以裂解PPD的硼酸酯(ⅩⅦ，Y＝OH)成为游离的PPD(ⅩⅧ)。加入甲苯(60ml)，蒸馏此混合物至最终体积30ml以除去残存的甲醇和水，在60℃下过滤此浓缩混合物，在10℃至15℃下冷却以使PPD(ⅩⅧ)结晶，过滤此反应混合物，用甲苯进行洗涤，在20℃下，于真空烘箱中用氮气吹除干燥，得6.1g PPD(ⅩⅧ)(产率73%，纯度+99%)。从母液中回收PPD以增加产率。
实施例6由PPD(ⅩⅧ)制备硼酸盐二酯(ⅩⅥ)
向3颈反应烧瓶中加入2-苯基-1，3-丙二醇(15.21g，0.1摩尔)、硼酸(3.09g，0.05摩尔)、氢氧化钠(2.0g，0.05摩尔)和甲苯(243.4ml)。反应混合物用Deen-Stark分水器进行回流除去水。从此碱性反应混合物中除去水以使平衡向硼酸盐二酯(ⅩⅥ)方向移动。冷却至室温后反应混合物进行过滤，用甲苯洗涤，在70℃下在真空烘箱中干燥，得标题硼酸盐二酯(ⅩⅥ)14.16g(产率80%)。
实施例7
向3颈反应烧瓶中加入2-苯基-1，3-丙二醇(30.44g，0.2摩尔)、硼酸(12.37g，0.2摩尔)和甲苯(243.4ml)。反应混合物由Dean-Stark分水器回流除去水。从碱性反应混合物中除去水，使平衡向硼酸酯(ⅩⅦ)方向移动。冷却至室温后，蒸出甲苯，真空下加热混合物除去残存的甲苯。把所得浓油状物冷却至室温，得蜡状固体标题硼酸酯(ⅩⅦ)33.06g，产率93%。
实施例8由路线D用硼酸酯(ⅩⅦ)制备PPD
向3颈反应烧瓶中加入硼酸酯(ⅩⅦ，17.8g，0.10摩尔)，甲醇(53.4ml)和H2SO4(0.1ml)。共沸蒸馏甲醇和硼酸三甲酯。蒸馏期间，硼酸酯(ⅩⅦ)徐徐转变为PPD(ⅩⅧ)，重复此蒸馏直至硼酸酯转化为PPD的转化大于95%(根据1H-NMR分析)。加入甲苯(89.0ml)，把此混合物蒸馏至最终体积70ml左右以除去残存的甲醇。于10-15℃冷却浓缩的混合物使PPD(ⅩⅧ)结晶。混合物过滤后用甲苯洗涤，在30℃下，在真空烘箱中用氮气吹除进行干燥，得到PPD(ⅩⅧ)14.99g(产率98%)。
实施例9用PPD和异氰酸氯磺酰酯制备费尔巴麦特
在10-25℃下，向PPD(3.04g，0.02摩尔)的甲苯(21ml)悬浮液中滴加异氰酸氯磺酰酯(CSI)(5.78g，0.04摩尔)的甲苯(9ml)溶液，混合物在室温下搅拌2小时，把温度维持在50℃以下滴加水(25ml)。搅拌此反应混合物30分钟，加热至50℃20分钟，冷却至室温，过滤，得沉淀粗品费尔巴麦特4.6g(产率96%)。
实施例10由路线A用苯乙酸甲酯制备PPD在氮气氛下，把甲醇钠(24g，0.422摩尔)加到160ml甲苯中，接着加入苯乙酸甲酯(40ml，0.278摩尔)，混合物加热至40-45℃，维持反应温度在40-50℃的条件下加入甲酸甲酯(27ml，0.427摩尔)。加毕，于40-50℃下搅拌30分钟，向此反应混合物中第2次加入甲醇钠(4g，0.070摩尔)，混合物在40-50℃下搅拌30分钟。30分钟结束时，用HPLC分析反应混合物，表明对苯乙酸甲酯转化为2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐，转化率大于95%，根据苯基乙酸甲酯起始物料的消失计算。未反应的苯基乙酸甲酯低于3%。把此反应混合物冷却到-5℃至0℃，缓缓加到-5°-0℃预冷的160ml水和40ml正丁醇的混合物中。反应容器用40ml甲苯冲洗，洗液加入到骤冷的混合物中。把此反应混合物维持在-5℃至2℃。迅速将含2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐的水相加到预冷却的(-5℃至0℃)120ml正丁醇和32ml(0.559摩尔)冰醋酸的混合物中。在-5℃至0℃下，慢慢把含经质子化的烯醇化物的有机相加到200ml正丁醇和NaBH4(16g，0.422摩尔)的混合物中，把此放热反应的温度维持在-5℃-5℃。加毕，用HPLC监测使反应混合物至反应完全。把此反应混合物加热到10-15℃。于10-15℃下2小时后向此反应混合物中加入20ml甲醇。然后反应混合物维持在10-15℃，用HPLC进行监测反应混合物直至托品酸甲酯转变为2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)的转变中，剩下的未反应的托品酸甲酯低于3%。把此反应混合物慢慢加热到25℃，慢慢加入320ml水，在25℃下搅拌5分钟。用浓H2SO4(约6.5ml)把PH调到7.2左右，反应混合物的温度升至40℃。分相后，水层再用80ml正丁醇萃取(PPD的溶液产率约90%)。向合并的丁醇萃取液中加入80ml水，用约1ml浓H2SO4把PH调至2.2左右，得硼酸酯和PPD的混合物。分相后，有机层用40ml水洗涤。浓缩正丁醇层，得含硼酸酯PPD混合物的油状物。向此油状物中加入甲醇(160ml)，浓缩，重复蒸馏出160ml甲醇。加入甲苯(200ml)，在真空下共沸蒸馏此反应混合物至体积160ml。浓缩的混合物在60℃左右过滤，搅拌到25℃约30分钟。进一步冷却沉淀的PPD，过滤，在0℃-5℃下用甲苯洗涤，在25℃下，在真空烘箱中吹入氮气进行干燥，得32.0g(回收产品的产率81%，纯度+99.3%)2-苯基-1，3-丙二醇，从母液中回收PPD增加产率。
实施例11用PPD，氰酸钠和氯化氢制备费尔巴麦特
向装有温度计和机械搅拌器的4L三颈园底烧瓶中加入2-丙基-1，3-丙二醇(PPD)(152.19g，1.0摩尔)和760ml无水乙腈。在室温(20℃)下搅拌。加入氰酸钠(149.15g，2.29摩尔)，冷却此混合物至-5℃。以每分1300cm3的速率向混合物中吹入氯化氢气体30分钟，直至将约95g(2.6摩尔)HCI送入混合物中。使此高放热反应维持在35℃以下。用高效液相色谱(HPLC)分析反应混合物，结果表明2-苯基-1，3-丙二醇(ⅩⅧ)转化为费尔巴麦特(Ⅰ)的转化率大于95%。剩下的-氨基甲酸酯醇(ⅩⅩ)小于2%。把此混合物加到1.5升水中以急冷此反应混合物，用10%的氢氧化钠把此反应混合物中和到PH为4-6，混合物加热至80℃直至形成透明的溶液。过滤此热溶液并冷却到10℃，过滤所得非均相溶液，把滤饼加到3.4升水中，用2N盐酸把混合物PH调至2-2.5，混合物于100℃温和回流5小时。冷却后，过滤所得非均相溶液，湿滤饼用0.5升水洗涤2次，于100℃吹氮气真空干燥，得214g(总产率90%)纯费尔巴麦特(纯度＞99%)。
制备起始物料在下述说明中，在碱MX(Ⅵ)存在下，将苯乙酸酯(Ⅱ)同甲酸酯(Ⅳ)接触制备甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)
其中R是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或取代芳基;
R1定义和R的相同，或是能形成离去基团R1O-如三甲基甲硅烷基的其他基团;
M是阳离子，如周期表Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ族中的金属，钛或铵;和A是可使MA起碱作用的阴离子，所说的碱为氢化物，醇盐、酰胺或类似部分。R和R1优选甲基，MA优选甲醇钠。
苯基乙酸或甲酸同多元醇如二醇、甘油和季戊四醇酯化作用得苯基乙酸(Ⅱ)和甲酸(Ⅳ)的双，三和四酯。这样的酯适宜于制备相应的烯醇化物盐。
于如化学文摘(75(a)63435q)中披露的在有效的生成甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)的条件下进行此方法。在任何适宜有机溶剂存在下实施制备烯醇化物盐(Ⅷ)的方法。这类溶剂包括对所用碱是惰性的非质子传递溶剂，例如烃类，如甲苯、苯和二甲苯，或醚类如乙醚、甲基叔丁基醚等。然而，如用碱，没有必要要求碱是可溶于此有机溶剂的。适宜的碱包括碱金属和碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化钙;氢化物，如氢化钠或氢化钾;甲醇钠和叔丁醇钾。
制备例12-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐
向300ml甲苯中加入甲醇钠(32.4g，0.6摩尔)，用共沸蒸馏除去少量的甲醇和水。把此混合物冷却到40-45℃，同苯乙酸甲酯(45.1g，0.3摩尔)接触。于40-45℃下，将混合物搅拌10分钟左右，加入甲酸甲酯(19.8g，0.33摩尔)。通过控制甲酸甲酯的加入速度使此放热反应的温度维持在低于或等于50℃。随着反应的进行，形成大量的沉淀。在2.5小时结束时，用高效液相色谱(HPLC)对反应混合物进行分析，表明苯乙酸甲酯向2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐的转化其产率为94-95%(根据消失的苯乙酸甲酯起始物料计算的)，剩下的未反应的苯乙酸甲酯为5-6%。过滤出的固体，用无水甲苯(每次50ml)洗涤两次，湿滤饼用于下步或在低于或等于50℃下真空干燥，贮存于密闭容器中。
制备例22-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐水溶液于氮气氛中，向50加仑反应容器内的32升甲基叔丁基醚中加入甲醇钠(Ⅵ)(4.74kg，83.4摩尔)，接着加入苯乙酸甲酯(Ⅱ)(8升，55.6摩尔)。混合物冷却至10℃，缓慢地加入甲酸甲酯(Ⅳ)(4.5升，72.3摩尔)，同时把此放热反应的温度维持在10-20℃。加入甲酸甲酯(Ⅳ)后，在25℃下搅拌3小时，在3小时结束时，用高效液相色谱(HPLC)分析反应混合物表明，苯乙酸甲酯向2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)的转化其产率大于95%(根据消失的苯乙酸甲酯(Ⅱ)起始物料计算)，剩下的未反应的苯乙酸甲酯为3%。把此反应混合物冷却到-5℃，缓缓加入冷水(24升)，温度维持在0℃下搅拌10分钟。放置15分钟后，混合物分成有机相和水相，水相含2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)。
权利要求
1.一种制备2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)的方法，包括将Ⅰ)，Ⅱ)，Ⅲ)，Ⅳ)的化合物或其混合物同有效量的酸和氢硼化物还原剂反应得到PPD，所说化合物为Ⅰ)甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)
Ⅱ)E-烯醇(Ⅹ)、Z-烯醇(Ⅻ)或甲酰基苯基乙酸酯(ⅩⅣ)
Ⅲ)托品酸酯(ⅩⅢ) (ⅩⅢ)
Ⅳ)托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
其中M是阳离子；R是烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、芳烷基、取代芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或取代芳基；X、Y和Z可独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2或-OCOR2、此M定义同前，R2是C1-6烷基。
2.权利要求1的方法，其中所说的烯醇化物盐(Ⅷ)是2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐。
3.权利要求1的方法，其中所说的反应剂化合物是Ⅱ)E-烯醇(Ⅹ)，Z-烯醇(Ⅻ)或甲酰基苯基乙酸酯(ⅩⅣ)或其混合物。
4.权利要求1的方法，其中所说的反应剂化合物是Ⅲ)托品酸酯(ⅩⅠⅠⅠ)。
5.权利要求1的方法，其中所说反应剂化合物是Ⅳ)托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)。
6.权利要求1的方法，其中所说酸是硫酸或乙酸，所说氢硼化物还剂是氢硼化钠或氢硼化钾。
7.一种制备2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)的方法，包括裂解化合物Ⅴ)、Ⅵ)或其混合物，得到PPD，所说化合物Ⅴ)硼酸盐酯(ⅩⅥ)
Ⅵ)硼酸酯(ⅩⅦ)
其中M是阳离子;X和Y可独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2或-OCOR2，此处M定义同前，R2是C1-6烷基，其条件是在硼酸盐酯(ⅩⅥ)中，X和Y一起可代表结构式如下的二酯
8.权利要求7的方法，其中在酸存在下裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)或硼酸酯(ⅩⅦ)。
9.权利要求7或8的方法，其中用萃取和/或用蒸馏裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)，硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物
10.权利要求7-9的方法，其中用水或适宜的有机溶剂萃取以裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)，硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物。
11.权利要求7-9的方法，其中用水解和酯基转移反应混合物，随后从中蒸馏除去形成的挥发性硼酸酯来裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)，硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物。
12.权利要求1-11的方法，其中把这样制得的2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)转化为2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(费尔巴麦特-1)。
13.权利要求1-2的方法，其中，在(Ⅵ)代表的碱MA存在下，将苯乙酸酯(Ⅱ)同甲酸酯(Ⅳ)接触制备甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)，在(Ⅵ)中，M是阳离子，A是能使MA起碱作用的阴离子。
14.权利要求13的方法，其中所说的苯基乙酸酯(Ⅱ)是苯基乙酸甲酯，所说碱是甲醇钠，所说甲酸酯(Ⅳ)是甲酸甲酯。
15.具有如下结构式的托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
其中X和Y独立地代表H、-OH、
、-O-R2或OCOR2，M为阳离子，R2为C1-6烷基，和R是烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、芳烷基、取代芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或取代芳基。
16.具有下述结构式的硼酸盐酯(ⅩⅥ)
其中X和Y独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2或OCOR2，此M是阳离子，R2是C1-6烷基;或X和Y一起代表具有下述结构式的二酯
17.具有下述结构式的硼酸酯((ⅩⅦ)
其中Y是-OH、-OM+、O-R2或-OCOR2，此M是周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族的金属，R2是C1-6烷基。
18.权利要求17的硼酸酯(ⅩⅦ)，其中Y是-OH。
19.权利要求18的硼酸酯(ⅩⅦ)，其中Y是-OR2、R2是C1-6烷基或
20.硼酸酯(ⅩⅦ)，其中Y是-OCOR2。
21.一种制备费尔巴麦特的方法，包括将2-苯基-1，3-丙二醇同a)或b)接触所说a)在非卤代溶剂中的异氰酸酯和强酸，能提供费尔巴麦特的产率在70%左右或更高;b)在适宜的溶剂中的异氰酸氯磺酰酯。
22.权利要求21的方法，其中所说溶剂是乙二醇二甲醚、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺或其混合物。
23.一种制备费尔巴麦特的方法，包括将PPD的羟基转变为-OCONH2，其特征在于用权利要求1-11中任一项的方法制备用作起始物料的PPD。
全文摘要
本发明公开了一种制备费尔巴麦特和重要的中间体2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)的方法。通过将i)甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐VIII，ii)E-烯醇(X)，Z-烯醇(XII)或甲酰基苯基乙酸酯(XIV)，iii)托品酸酯(XIII)、iv)托品酸酯硼酸盐(XV)或其混合物同酸和有效量的氢硼化物还原剂接触，得到PPD。另一实施方案为，通过任意地在酸存在下，裂解V)硼酸盐酯(XVI)、vi)硼酸酯(XVII)或其混合也能制备PPD。由湿的或干的PPD，通过与(a)在非卤代溶剂中的氰酸酯和强酸或(b)合适溶剂中的异氰酸氯磺酰酯反应，可制备费尔巴麦特(Felbamate)。
文档编号C07C29/147GK1092759SQ9311909
公开日1994年9月28日 申请日期1993年9月15日 优先权日1992年9月18日
发明者D·沃克, C·-H·陈, D·-I·郭, L·J·赫泽格, E·巴巴德, D·J·S·蔡, K·A·贝尔斯基 申请人:阿冯代尔化学公司
费尔巴麦特(Felbamate)，即通常所说的下式所示的2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯是治疗各种类型癫痫的有效的抗癫痫化合物。
US 2，884，444和4，978，680中披露了费尔巴麦特。化合物2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)是制备费尔巴麦特的有价值的中间体。然而由于生产期间安全上的考虑，用已知方法进行工业规模生产时还存在诸多问题，例如花费大，环境和废物处置问题，产率一般也低。
US 4，982，016(1991)、US 5，072，056(1992)和US 5，091，595(1992))描述了用苯基丙二酸二乙酯制备PPD的各种方法。然而，将苯基丙二酸二乙酯还原为PPD的这些已知方法需用价格昂贵和极易着火的试剂(如甲硼烷二甲硫及氢化铝如氢化铝锂和氢化二异丁基铝)的缺点。这类还原剂的高成本和危险性使之用于工业规模生产不能令人满意。可用US 4，868，327、US 5，091，595和B.J.Ludwig等人在J.Med.Chem.，Vol.12(3)，1969，PP.462-472中披露的方法，用环境上不希望有的卤化溶剂如氯仿和卤代酸如三氟乙酸和三氯乙酸将式(ⅩⅧ)的PPD转化为2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(费尔巴麦特)。
为解决与还原苯基丙二酸二乙酯有关的上述问题所进行的种种努力导致开发了如US 4，868，327中教导的基于苯甲醛的生产PPD的多步骤方法。此文献中披露的方法为通过形成苯甲醛肟和过乙酸氧化为苯基硝基甲烷、接着与甲醛反应和将所得到的硝基苯基丙二醇催化还原为PPD，此方法消除了上面所讨论的还原剂所带来的种种限制和危险，但又产生一些新的危险和费用问题，例如，过乙酸和硝基烷烃中间体具有潜在的危险性反应，甚至还有爆炸的危险，甲醛列入了致癌物之列，催化氢化众所周知有着火危险。此外，US 4，686，327中记载了PPD的产率低，同时几个工艺步骤随之而来的化学处理和处置问题又引起了环境问题。
1976年2月25日的U.S.S.R(SU)专利申请322988中披露了用碱金属的氢硼化物还原甲酰基苯乙酸的烷基酯(仅还原其中的醛部分，即-CHO)、接着进行水解制备托品酸的方法。此文献后部分披露既还原醛又还原酯部分的方法。最好提供一种安全制费尔巴麦特和其中间体PPD的方法，其工艺步骤不多甚至比上述方步骤还少、收率高、极少形成不需要的付产品且处置或再循环如卤代溶剂或卤代酸之类的废物较少。
本发明的目的在于提供了一种制备2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)的方法，包括将下列Ⅰ)，Ⅱ)，Ⅲ)，Ⅳ)或Ⅶ)各项中的化合物同有效量的酸和氢硼化物还原剂反应，得到PPD，所说化合物
Ⅰ)甲酰基苯乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)
Ⅱ)E-烯醇(Ⅹ)、Z-烯醇(Ⅶ)或甲酰基苯乙酸酯(ⅪⅤ)
Ⅲ)托品酸酯(Ⅷ)
Ⅳ)托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
;
Ⅶ)上述Ⅰ)-Ⅳ)的混合物，其中M是阳离子，如周期表第Ⅰ，第Ⅱ或第Ⅲ族的金属，钛或铵;R是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、芳烷基、取代芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或取代芳基;
X、Y和Z可独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2、或-OCOR2，其中M的定义和上述的相同，R2是C-1至C-6的烷基。
在另一实施方案中，本发明的目的在于提供2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)的制备方法，包括任选在酸存在下裂解下列化合物，得到PPDⅤ)硼酸盐酯(ⅩⅥ)
Ⅵ)硼酸酯(ⅩⅦ)
Ⅶ)Ⅴ)-Ⅵ)的混合物其中
M是阳离子，例如周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族金属，钛或铵;
X和Y可独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2、或-OCOR2，此外M的定义同前，R2是C-1-C-6烷基，其条件是硼酸盐酯(ⅩⅥ)中，X和Y一起可代表其结构式如下的二酯
在此实施方案中，可通过从硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物中蒸馏或萃取硼部分来裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物。在使用蒸馏的方法中，采用酯基转移和从其中蒸出形成的挥发性硼酸酯来裂解硼部分。在采用萃取方法中，用水和适宜的有机溶剂对硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物进行萃取即可裂解硼部分。
在另一实施方案中，本发明的方法还包括把从上述中间体任何制备方法中得到的2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)转变为2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(费尔巴麦特)的步骤。
在另一实施方案中，于式MA(Ⅵ)碱存在下，将苯基乙酸酯(Ⅱ)同甲酸酯(Ⅳ)接触来制备甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)，在(Ⅳ)中M是阳离子，例如周期表Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ族的金属，钛或铵;A是能使MA起作碱的作用，得到甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)的阴离子。此实施方案中，优选的苯乙酸酯(Ⅱ)是苯乙酸甲酯，所说碱是甲醇钠，所说甲酸酯(Ⅳ)为甲酸甲酯。
在另一实施方案中，本发明提供了新颖的含硼中间体，如托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)，硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种制备费尔巴麦特的方法，包括将2-苯基-1，3-丙二醇同a)或b)接触a)在非卤代溶剂中的氰酸酯和无水气体氯化氢或溴化氢，反应混合物中费尔巴麦特的率是70%或更高;
b)于适宜的溶剂中的异氰酸氯磺酰酯。
本发明提供的制备费尔巴麦特的另一方法包括把PPD的羟基转变为-O-CONH2，其特征在于用上述任何方法生产作为起始物料的PPD。
本发明提供的制备费尔巴麦特和PPD的方法具有下述优点比其他已知方法的产率高，纯度好;比已知技术披露的方法更安全;可用通常的工艺设备进行工业规模生产，成本更低，经济性更好;可用甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐作为起始物料;这些烯醇化物盐可方便地从制备这些盐的反应混合物中分离出来，且能贮存以用于其后的反应;减少了化学处理和处置问题，使对环境的危害降至最低;实现所说起始物料和其中间体至PPD的转化可以适宜于自动化生产的连续的工艺方式以高的生产率进行，这样高的生产率或自动化生产方式可使生产成本大大降低。
除另有说明外，其中所列术语定义如下烷基代表具有1-10个，优选1-6个碳原子的直链饱和烃的部分或3-10个，优选3-6个碳原子的支链烃的部分，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、癸基等;术语“取代烷基”意为烷基部分的一个或多个氢原子可被卤素、羟基、烷基、芳基或环烷基取代的烷基。
烷氧基代表通过氧原子同相邻结构共价连结的烷基部分，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基等。
环烷基代表含3-7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等;术语“取代的环烷基”意为其中的一个或多个氢原子被卤素、羟基、烷基、芳基或环烷基取代的环烷基部分;
链烯基代表含有至少一个碳-碳双键的2-10个碳原子的直链烃部分或3-10个碳原子的支链烃部分，如乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基等。
芳基代表至少含一个苯环型碳环部分，此环有6-14个碳原子芳基部分且此芳基部分的所有合适的可取代的碳原子为可能连接点，如苯基、萘基、茚基、2，3-二氢化茚基，其中所说碳环部分可任意为独立地选自由卤素、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基和二烷基氨基组成的一组基团中的1-3个基团所取代;术语“取代的芳基”意为可被由芳基、烷基、烷氧基、卤素、三卤甲基、氰基、硝基、-CONH2、羟基、保护的羟基、羟烷基、保护的羟烷基、巯基或羧基和其盐或酯中独立选出的1-3个取代基取代的芳基部分;
芳烷基或取代的芳烷基意为通过烷基部分同相邻结构单元连接的芳基或取代的芳基部分，如苯甲基、2-氯苯乙基、2-甲氧苯乙基等;
氯代烃意为其中的一个或多个氢原子被氟、氯、溴或碘所取代的烃，氯仿、四氯化碳、氯代苯和三氟甲烷则是其中的代表。
卤素意为氟、氯、溴或碘。
杂环基意指在碳环结构中至少有一个O，S和/或N原子插入且具有足够数目不定域π电子以提供芳族特性的带有2-14个，优选2-6个碳原子的芳族杂环的环基，如2-，3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-，4-或5-噻唑基、1，2-4-或5-咪唑基、2-，4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-或4-哒嗪基、3-，5-或6-[1，2，4-三嗪]基，3-或5-[1，2，4-噻二唑]基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，3，4-或5吡唑基、2-，4-或5-噁唑基等;
杂环烷基意指通过烷基部分同相邻结构单元连接的杂环部分。
硼部分意指含硼原子的硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物，从硼酸盐酯(ⅩⅥ)、硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物中裂解或去除此硼部分得到PPD。
本发明的方法和实施方案说明如下
上述说明中，M是阳离子，如周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族中的金属，如钠、钾、锂、钙、镁、锌或铝，或M是钛或铵;R是烷基、取代的烷基、烷氧基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、芳烷基、取代芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、取代芳基，X、Y和Z独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2或-OCOR2，此处的M定义同前，R2为C1-6烷基。其中的波浪线“～～～”表示双键的取代基既可形成顺式构型也可形成反式构型。括号([])表示制备PPD期间一般不从反应混合物中分离来，但可从反应混合物中分离出来的中间体。
上述方法可通过几个路线来进行，在一个路线(即路线A)中，先将甲酰基苯乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)同酸接触，尔后再同氢硼化物还原剂接触得到PPD。而在另一路线(即路线B)中，先将甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐同氢硼化物还原剂接触，然后再同酸接触得到PPD。在路线A和B中，优选的烯醇化物盐为2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐。在路线C中，任选在酸存在下，将托品酸酯(ⅩⅢ)同氢硼化物接触，得到PPD。在路线D中，任选在酸存在下，裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)，得到PPD。上述各路线中，优选的酸是硫酸或乙酸，优选的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
表1、表2和表3中分别列出了适宜于制备PPD(ⅩⅧ)的托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)，硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)。当然，这些化合物也可形成更复杂的多硼酸盐酯类。
表 1托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
将甲酰基苯乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)同有效量的酸和氢硼化物还原剂接触还原所说的醛和酯部分来制备PPD。这些试剂可按不同的顺序加入进行混合。在一个方法(即路线A)中，将烯醇化物盐(Ⅷ)同适宜的酸接触形成可平衡存在的化合物(Ⅹ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)产物，如需要的话可对其进分离。可用氢硼化物还原剂将这些化合物还原为托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)、硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)，随后裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)得到需要的PPD(ⅩⅧ)。在另一方法(即路线B)中，将烯醇化物盐(Ⅷ)同氢硼化物还原剂混合，然后再加入酸。在此方法中，加入酸使原地形成平衡的化合物(Ⅹ)、(Ⅻ)或(ⅩⅣ)，加入氢硼化物形成托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)、硼酸盐酯(ⅩⅥ)和硼酸酯(ⅩⅦ)，最后转变为需要的PPD(ⅩⅧ)。用另一种方法，把烯醇化物盐、酸和氢硼化物还原剂同时进行混合以制备PPD。用任何已知方法均可将上述任一方法中得到的PPD转化为费尔巴麦特，如用已知的尿烷交换或用本发明的方法，使用异氰酸或氰酸的氯磺酰酯和氯化氢即可实现此目的。
当然，在最终转变为PPD前，E-烯醇(Ⅹ)依据所用溶剂而存在多种互变形式(Ⅻ)和(ⅩⅣ)
选择的溶剂对平衡影响极大。如用二甲基亚砜(DMSO)，化合物(Ⅻ)占优势。如用氯仿，上述三种化合物均存在。
能用于本发明方法的酸有任何适宜的无机酸、有机酸或其混合物。合适的无机酸包括硫酸、盐酸、磷酸、硼酸等。合适的有机酸包括乙酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸等。酸可以是纯的或与有机溶剂或水的混合物。可用有效量的酸使烯醇化物盐(Ⅷ)质子化，此量范围为约等摩尔到超过每摩尔烯醇化物盐(Ⅷ)，优选约等摩尔至约2摩尔酸/摩尔烯醇化物盐。
可用于本发明方法的氢硼化物有钠的、钾的、锂的、钙的、锌的和镁的氢硼化物，优选钠或钾的氢硼化物和氢硼化物同质子溶剂部分反应制得的改性的氢硼化物。可用有效基的氢硼化物还原剂来还原烯醇化物盐(Ⅷ)，E-烯醇(Ⅹ)、Z-烯醇(Ⅻ)或甲酰基苯基乙酸酯(ⅩⅣ)的醛及酯部分。还原剂的用量为每摩尔烯醇化物盐(Ⅷ)等摩尔至过量的氢硼化物，优选约1.1-约2摩尔氢硼化物，更优选约1.3-约1.7摩尔氢硼化物。术语“过量的”意为氢硼化物的量超过还原烯醇化物盐(Ⅷ)或醛烯醇(Ⅹ)的醛和酯部分所需的理论量。
在同氢硼化物还原剂相容的溶剂中实施本发明的方法。这类溶剂包括质子溶剂，如水，C1-10的醇，包括甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇等。非质子传递溶剂有如四氢呋喃、甲苯、醚，包括甲叔丁醚和二乙醚或C1-5羧酸酯如甲酸酯、乙酸酯和丙酸酯。也可使用上述任何溶剂的混合物，溶剂的用量应是以能提供可混合的浆状反应物。
此反应可在-40℃至所用溶剂的沸点下进行，优选-20℃至约40℃，更优选-15℃至30℃左右。虽然可在高于环境压力下进行此反应，但优选在环境压力下进行。
要使反应物料有足够长的接触时间以完成所需的反应，如1-24小时或24小时以上，优选约2-8小时。
用如萃取、结晶、过滤和/或除去存在的任何溶剂等通常回收方法可从反应混合物中回收PPD和其他中间体。
可用适宜的氨基甲酸酯进行酯基转移可将PPD转变为费尔巴麦特。也可通过PPD与碳酰氯反应形成双氯甲酸酯或PPD与氯甲酸苯酯(ph-ococl)反应形成双碳酸酯，接着再用氨处理来将PPD转变为费尔巴麦特。
用本发明提供的方法，即于非卤代溶剂中，使用氰酸盐或强酸可方便而经济地把PPD转变为费尔巴麦特。反应混合物的温度维持在-20℃至反应混合物的沸点，优选约-15℃至约50℃，更优选约-10℃至约40℃，最优选约-5℃至约35℃。合适的氰酸盐包括用式(ⅩⅫ)表示的氰酸盐和异氰酸盐
式中T是氢或阳离子，如周期表第Ⅰ，第Ⅱ或第Ⅲ族中的金属阳离子、钛或铵等阳离子，n(价数)可为1-10，优选1-4的整数。有代表性的氰酸盐包括氰酸钠(NaoCN)、氰酸钾(KOCN)、氰酸铵(NH4OCN)、氰酸镁(Mg(OCN)2)、氰酸铝(Al(OCN)3)和氰酸钛(Ti(OCN)4)。每摩尔PPD所需的氰酸盐的量为约2-10摩尔，优选约2-4摩尔，更优选约2-2.5摩尔。适宜的强酸包括无机和有机酸。强无机酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸和其混合物。强有机酸包括甲磺酸和ArSO3H表示的芳磺酸，式中Ar为芳基如苯基或取代的苯基，如甲苯基、硝基苯基、二甲苯基等。每摩尔氰酸盐所需用的强酸的量为等约摩尔至约2摩尔，优选约1.05至约1.3摩尔酸。优选含50%以下水的，更优选5%以下水的酸。这类非卤化溶剂包括(但并不局限于)N-二烷基乙酰胺(C1-6烷基);乙腈;二甲基亚砜(DMSO);醚，如乙二醇二甲醚(DME，一甘醇二甲醚)、双-(2-甲氧基乙基)醚(二甘醇二甲醚)、乙二醇二乙醚和二乙氧基乙烷(DEE)。溶剂用量为有效溶解PPD反应物料的量至略过量或大大过量，在此条件下费尔巴麦特的产率在约70%或更高。反应混合物中的费尔巴麦特的产率可用HPLC或用任何其他适宜的方法来测定。下表列出了根据反应物料的可比较的比例说明溶剂对费尔巴麦特产率的显著的影响。
用本发明的新的工艺方法，采用保护的或掩蔽的异氰酸酯也可将PPD转化为费尔巴麦特，所说异氰酸酯即R3NCO，其中R3是容易去除的保护基团，此基团是从甲硅烷基，如
中选出的，或异氰酸酰基酯或异氰酸磺酰酯，包括异氰酸氯磺酰酯。可方便地用溶剂将仍为湿的PPD转变为费尔巴麦特，无需对PPD进一步处理或干燥。这对于自动化生产费尔巴麦特来说可以显著节约成本。
下面的实施例是用于说明本发明的实施方式的，因此，不能解释为对本发明范围的限制。
实施例1用路线A制备PPD和费尔巴麦特
Ⅰ)于5-10℃下，把从下述制备例得到的2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)的湿滤饼加入300ml 10%(V/V)的硫酸水溶液(0.66当量酸)中。搅拌此反应混合物，用乙酸乙酯萃取两次，每次150ml。用水和饱和盐水对合并的有机萃取液进行洗涤，再用硫酸钠干燥和进行过滤。把有机萃取液慢慢地加热到50℃以下除去任何残存的溶剂，得到2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯(ⅩⅣ)(油状物)，溶液中(ⅩⅣ)E-烯醇(Ⅹ)和Z-烯醇(Ⅻ)是平衡的存在的。
Ⅱ)把从步骤Ⅰ)得到的2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯(ⅩⅣ，26g，0.146摩尔)溶解在30ml乙醇中，于15-30℃(外部冷却)下，滴加到硼氢化钠(8.3g，0.22摩尔)的乙醇(260ml)悬浮液中。把此反应混合物加热到50-55℃约2小时后，于低于30℃的温度下，滴加硫酸(200ml，3% V/V的水溶液)。加硫酸后，在50-55℃下把此反应混合物加热30分钟，于低于60℃的温度下真空蒸馏除去乙醇，得到PPD溶液，产率90%以上(根据烯醇化物盐起始物料计)。取出残存产物放入200ml乙酸乙酯中，用100ml水、100ml饱和碳酸氢钠和100ml饱和盐水进行洗涤，硫酸钠干燥，真空蒸馏除去溶剂。于60℃下，25ml甲苯中对残余物进行重结晶，冷却至室温，然后至10℃，尔后进行过滤，洗涤、干燥，得到白色晶状2-苯基丙烷-1，3-二醇(PPD)14.3g，产率64%，熔点54-56℃。用乙酸乙酯或甲基叔丁醚对含水母液连续进行萃取以把PPD的回收率增加到90%。
Ⅲ)向反应烧瓶中加入2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)(152.2g，1摩尔)和760ml甲苯。经一Dean-Stark管回流此反应混合物以除去存在的任何水。停止加热后，反应混合物温度降至65℃以下，向该反应烧瓶中加入氨基甲酸甲酯(160g，2.13摩尔)和异丙醇铝(15.2g，10%(重量))，加热混合物(约108℃)至回流，确保分馏柱顶部的蒸馏温度不超过65℃。6小时后除去甲苯，反应混合物真空下加热30分钟，向残余物中加入(2升，13体积)水，加热至90-95℃。向烧瓶中加入浓盐酸(11ml，0.07体积)，加酸的瓶子用水(15ml，0.1体积)洗，反应混合物在95℃下搅拌30分钟。除去水(500ml，3.3体积)，在室温下让产品结晶。冷却混合物到0℃2小时，过滤，用水(1体积)洗涤，在30-60℃下干燥产品，得到粗品费尔巴麦特(产率87-89%)。把此粗品(100g)加到反应烧瓶中以进行进一步纯化，加入甲醇(1.2升，12体积)，加热至回流使之形成溶液，过滤热溶液，除去部分甲醇使最终体积约650ml，将混合物冷却至室温，冷却至0-5℃约2小时，过滤产品，用甲醇(100ml，1体积)洗涤，在30-60℃下干燥，得纯的费尔巴麦特，产率85%。
实施例2用路线B制备PPD向装有顶置搅拌器、温度计及Y型管支转的加料漏斗和带氮入口的冷凝器的3L三颈烧瓶中装入1000ml异丙醇。加入氢硼化钠(37.9g，1.0摩尔)。冷却至10℃，于充分搅拌下，向此悬浮液中加入α-甲酰基苯基乙酸甲酯钠烯醇化物(100g粗品，80g活性烯醇化物，0.400摩尔活性成分)，接着于30℃以下的温度下，慢慢滴加冰醋酸(60ml，1.04摩尔)计1小时以上，加毕冰醋酸后，撤去冰浴，室温下搅拌此反应混合物直至烯醇钠已经反应(用高效液相色谱(HPLC)测定)。把此反应混合物加热到45℃直至托品酸甲酯中间体已反应。将反应混合物冷却到10℃后，慢慢加水(250ml)。由于骤冷过量的氢硼化钠放热，产生的氢气会起泡，所以必须小心。用50%的氢氧化钠(40ml)把PH调至13，于81℃下，常压蒸馏异丙醇，蒸馏毕，浆料冷却到40℃，用6NH2SO4(290ml)把PH调至4。用HPLC测定，溶液中的PPD产率大于90%。
向反应浆料中加入叔丁基甲基醚(200ml)，把得到的溶液转移至(2升)分液漏斗中。分层后，水层用叔丁基甲基醚(300ml)洗涤，合并有机层。用叔丁基甲基醚进行多次萃取以从水层中回收PPD。合并的有机层用50%碳酸钾溶液(200ml)洗涤，振动直至形成碳酸钾沉淀。加入水(60ml)溶解大部分盐并使之分层，如有必要，用50%碳酸钾溶液把水层PH调至11。用旋转蒸发器把有机层浓缩为油状物，加入甲苯(50ml)以除去残存的叔丁基甲基醚，溶液用旋转蒸发器进行高真空浓缩，粗油状物的产量51g(包括残余甲苯)，向此粗油状物中加入甲苯(100ml)，加热到65℃，过滤含PPD的热的甲苯溶液，把此溶液冷却到室温，加入PPD晶种，冷却，在0℃下保持30分钟，所得湿滤饼用冷(0-5℃)的甲苯(50ml)洗涤，室温下干燥，然后于真空烘箱40-41℃中用氮气吹除，得白色晶状2-苯基丙烷-1，3-二醇(PPD 40g)。第二次重结晶得38.2g PPD，产率63%。
实施例3用路线B由2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)制备2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)把由制备例2得到的2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)的水溶液冷却到温度-10℃-0℃。氮气氛下缓缓加入氢硼化钠(3.16kg，83.4摩尔)。于-10℃-0℃下，加入冷却的异丙醇(56升)。把此反应混合物冷却至-15℃至-10℃。很慢地(3小时以内)加入冰醋酸(4.24升，74.1摩尔)。使2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)质子化为E-α-羟亚甲基-苯基乙酸甲酯(Ⅹ)、Z-α-羟亚甲基-苯基乙酸甲酯(Ⅻ)和甲酰基苯基乙酸甲酯(ⅩⅣ)的混合物。此混合物(Ⅹ、Ⅻ和ⅩⅣ)原位转变为托品酸甲酯硼酸盐(ⅩⅤ)。把温度维持在-15℃至-10℃，用氮气保护放热反应，放出氢气，反应混合物慢慢搅拌1小时，把反应混合物加热到9℃左右，搅拌过夜，用HPLC测定，通过与反应混合物中存在的氢硼化物反应进一步使托品酸甲酯硼酸盐(ⅩⅤ)转化为PPD的硼酸盐酯(ⅩⅥ)。向含硼酸盐酯(ⅩⅥ)混合物的反应混合物中加入水(16升)，用浓盐酸把PH调至4.8-5.2左右，得到硼酸酯(ⅩⅦ)和PPD(ⅩⅧ)的混合物，用质子核磁共振(NMR)谱分析测定。共沸蒸馏此反应混合物除去异丙醇和水，把浓缩的混合物冷却到20℃。用甲基叔丁基醚(每次32升)萃取含2-苯基-1，3-丙二醇或PPD(ⅩⅧ)和硼酸酯(ⅩⅦ)的混合物3次。用碳酸钾水溶液(40%)(每次32升)洗涤合并的甲基叔丁基醚萃取液2次，使硼酸酯(ⅩⅦ)进一步转化为PPD(ⅩⅧ)。有机层再用碳酸钾水溶液洗涤，用甲基叔丁基醚对合并的碳酸钾洗涤液进行反萃取，含PPD(ⅩⅧ)的合并的有机层浓缩为8升左右，向其中加入56升甲苯。蒸馏混合物除去残存的叔丁醚和水。在60℃下过滤此浓缩混合物，然后在5℃下冷却。过滤沉淀的PPD，用冷的甲苯洗涤。于30℃下，在烘箱中用氮气吹除进行干燥，得到6.4kg(产率76%，纯度+99%)2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)，从母液中回收PPD还可进一步增加产率。
实施例4用托品酸酯(ⅩⅢ)制备托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
向3颈反应烧瓶中加入托品酸甲酯(ⅩⅢ，R＝CH3)(1.8g，0.01摩尔)和二氯甲烷(18ml)。把此混合物冷却到0-5℃。于0-5℃下，分几次加入氢硼化钠(0.38g，0.01摩尔)，用氮气保护放热反应，放出氢气。在0-5℃下搅拌此反应混合物15分钟。于18℃下，用旋转蒸发器浓缩此反应混合物，得固体标题托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)1.08g，产率96%。
实施例5由路线C用托品酸酯(ⅩⅢ)制备PPD向3颈反应烧瓶中加入托品酸甲酯(ⅩⅢ，10.0g，0.056摩尔)和异丙醇(60ml)。把此混合物冷却到-5℃至0℃，向所说烧瓶中徐徐加入氢硼化钠(3.2g，0.083摩尔)制备托品酸甲酯硼酸盐(ⅩⅤ，R＝CH3)。向反应混合物中缓缓加入乙酸(2.7ml，0.047摩尔)，得到硼酸盐酯(ⅩⅥ)的混合物，把反应温度维持在-5℃至0℃，此放热反应用氮气进行保护，放出氢气。2.5小时后，于5至10℃下，向浓的反应混合物中加入异丙醇(20ml)，向含硼酸盐酯(ⅩⅥ)混合物的反应混合物中加入水(50ml)。用6NH2SO4(5.5ml)把PH调至7.2，得到硼酸酯(ⅩⅦ)和PPD(ⅩⅧ)的混合物。共沸蒸馏反应混合物除去异丙醇和水。浓缩的混合物冷却至45℃，在40-45℃下用正丁醇(30ml)进行萃取。相分离后，水层再用正丁醇(20ml)萃取。向合并的丁醇萃取液中加入20ml水，用浓H2SO4把PH调至2.0左右。分相后，有机层用水(10ml)洗涤，把有机层浓缩为PPD的硼酸酯(ⅩⅦ)和游离PPD(ⅩⅧ)的混合物。向浓的油状物中加入甲醇(40ml)，蒸出甲醇，重复此步骤。用共沸除去甲醇和硼酸三甲酯-甲醇以裂解PPD的硼酸酯(ⅩⅦ，Y＝OH)成为游离的PPD(ⅩⅧ)。加入甲苯(60ml)，蒸馏此混合物至最终体积30ml以除去残存的甲醇和水，在60℃下过滤此浓缩混合物，在10℃至15℃下冷却以使PPD(ⅩⅧ)结晶，过滤此反应混合物，用甲苯进行洗涤，在20℃下，于真空烘箱中用氮气吹除干燥，得6.1g PPD(ⅩⅧ)(产率73%，纯度+99%)。从母液中回收PPD以增加产率。
实施例6由PPD(ⅩⅧ)制备硼酸盐二酯(ⅩⅥ)
向3颈反应烧瓶中加入2-苯基-1，3-丙二醇(15.21g，0.1摩尔)、硼酸(3.09g，0.05摩尔)、氢氧化钠(2.0g，0.05摩尔)和甲苯(243.4ml)。反应混合物用Deen-Stark分水器进行回流除去水。从此碱性反应混合物中除去水以使平衡向硼酸盐二酯(ⅩⅥ)方向移动。冷却至室温后反应混合物进行过滤，用甲苯洗涤，在70℃下在真空烘箱中干燥，得标题硼酸盐二酯(ⅩⅥ)14.16g(产率80%)。
实施例7
向3颈反应烧瓶中加入2-苯基-1，3-丙二醇(30.44g，0.2摩尔)、硼酸(12.37g，0.2摩尔)和甲苯(243.4ml)。反应混合物由Dean-Stark分水器回流除去水。从碱性反应混合物中除去水，使平衡向硼酸酯(ⅩⅦ)方向移动。冷却至室温后，蒸出甲苯，真空下加热混合物除去残存的甲苯。把所得浓油状物冷却至室温，得蜡状固体标题硼酸酯(ⅩⅦ)33.06g，产率93%。
实施例8由路线D用硼酸酯(ⅩⅦ)制备PPD
向3颈反应烧瓶中加入硼酸酯(ⅩⅦ，17.8g，0.10摩尔)，甲醇(53.4ml)和H2SO4(0.1ml)。共沸蒸馏甲醇和硼酸三甲酯。蒸馏期间，硼酸酯(ⅩⅦ)徐徐转变为PPD(ⅩⅧ)，重复此蒸馏直至硼酸酯转化为PPD的转化大于95%(根据1H-NMR分析)。加入甲苯(89.0ml)，把此混合物蒸馏至最终体积70ml左右以除去残存的甲醇。于10-15℃冷却浓缩的混合物使PPD(ⅩⅧ)结晶。混合物过滤后用甲苯洗涤，在30℃下，在真空烘箱中用氮气吹除进行干燥，得到PPD(ⅩⅧ)14.99g(产率98%)。
实施例9用PPD和异氰酸氯磺酰酯制备费尔巴麦特
在10-25℃下，向PPD(3.04g，0.02摩尔)的甲苯(21ml)悬浮液中滴加异氰酸氯磺酰酯(CSI)(5.78g，0.04摩尔)的甲苯(9ml)溶液，混合物在室温下搅拌2小时，把温度维持在50℃以下滴加水(25ml)。搅拌此反应混合物30分钟，加热至50℃20分钟，冷却至室温，过滤，得沉淀粗品费尔巴麦特4.6g(产率96%)。
实施例10由路线A用苯乙酸甲酯制备PPD在氮气氛下，把甲醇钠(24g，0.422摩尔)加到160ml甲苯中，接着加入苯乙酸甲酯(40ml，0.278摩尔)，混合物加热至40-45℃，维持反应温度在40-50℃的条件下加入甲酸甲酯(27ml，0.427摩尔)。加毕，于40-50℃下搅拌30分钟，向此反应混合物中第2次加入甲醇钠(4g，0.070摩尔)，混合物在40-50℃下搅拌30分钟。30分钟结束时，用HPLC分析反应混合物，表明对苯乙酸甲酯转化为2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐，转化率大于95%，根据苯基乙酸甲酯起始物料的消失计算。未反应的苯基乙酸甲酯低于3%。把此反应混合物冷却到-5℃至0℃，缓缓加到-5°-0℃预冷的160ml水和40ml正丁醇的混合物中。反应容器用40ml甲苯冲洗，洗液加入到骤冷的混合物中。把此反应混合物维持在-5℃至2℃。迅速将含2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐的水相加到预冷却的(-5℃至0℃)120ml正丁醇和32ml(0.559摩尔)冰醋酸的混合物中。在-5℃至0℃下，慢慢把含经质子化的烯醇化物的有机相加到200ml正丁醇和NaBH4(16g，0.422摩尔)的混合物中，把此放热反应的温度维持在-5℃-5℃。加毕，用HPLC监测使反应混合物至反应完全。把此反应混合物加热到10-15℃。于10-15℃下2小时后向此反应混合物中加入20ml甲醇。然后反应混合物维持在10-15℃，用HPLC进行监测反应混合物直至托品酸甲酯转变为2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)的转变中，剩下的未反应的托品酸甲酯低于3%。把此反应混合物慢慢加热到25℃，慢慢加入320ml水，在25℃下搅拌5分钟。用浓H2SO4(约6.5ml)把PH调到7.2左右，反应混合物的温度升至40℃。分相后，水层再用80ml正丁醇萃取(PPD的溶液产率约90%)。向合并的丁醇萃取液中加入80ml水，用约1ml浓H2SO4把PH调至2.2左右，得硼酸酯和PPD的混合物。分相后，有机层用40ml水洗涤。浓缩正丁醇层，得含硼酸酯PPD混合物的油状物。向此油状物中加入甲醇(160ml)，浓缩，重复蒸馏出160ml甲醇。加入甲苯(200ml)，在真空下共沸蒸馏此反应混合物至体积160ml。浓缩的混合物在60℃左右过滤，搅拌到25℃约30分钟。进一步冷却沉淀的PPD，过滤，在0℃-5℃下用甲苯洗涤，在25℃下，在真空烘箱中吹入氮气进行干燥，得32.0g(回收产品的产率81%，纯度+99.3%)2-苯基-1，3-丙二醇，从母液中回收PPD增加产率。
实施例11用PPD，氰酸钠和氯化氢制备费尔巴麦特
向装有温度计和机械搅拌器的4L三颈园底烧瓶中加入2-丙基-1，3-丙二醇(PPD)(152.19g，1.0摩尔)和760ml无水乙腈。在室温(20℃)下搅拌。加入氰酸钠(149.15g，2.29摩尔)，冷却此混合物至-5℃。以每分1300cm3的速率向混合物中吹入氯化氢气体30分钟，直至将约95g(2.6摩尔)HCI送入混合物中。使此高放热反应维持在35℃以下。用高效液相色谱(HPLC)分析反应混合物，结果表明2-苯基-1，3-丙二醇(ⅩⅧ)转化为费尔巴麦特(Ⅰ)的转化率大于95%。剩下的-氨基甲酸酯醇(ⅩⅩ)小于2%。把此混合物加到1.5升水中以急冷此反应混合物，用10%的氢氧化钠把此反应混合物中和到PH为4-6，混合物加热至80℃直至形成透明的溶液。过滤此热溶液并冷却到10℃，过滤所得非均相溶液，把滤饼加到3.4升水中，用2N盐酸把混合物PH调至2-2.5，混合物于100℃温和回流5小时。冷却后，过滤所得非均相溶液，湿滤饼用0.5升水洗涤2次，于100℃吹氮气真空干燥，得214g(总产率90%)纯费尔巴麦特(纯度＞99%)。
制备起始物料在下述说明中，在碱MX(Ⅵ)存在下，将苯乙酸酯(Ⅱ)同甲酸酯(Ⅳ)接触制备甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)
其中R是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、环烯基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或取代芳基;
R1定义和R的相同，或是能形成离去基团R1O-如三甲基甲硅烷基的其他基团;
M是阳离子，如周期表Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ族中的金属，钛或铵;和A是可使MA起碱作用的阴离子，所说的碱为氢化物，醇盐、酰胺或类似部分。R和R1优选甲基，MA优选甲醇钠。
苯基乙酸或甲酸同多元醇如二醇、甘油和季戊四醇酯化作用得苯基乙酸(Ⅱ)和甲酸(Ⅳ)的双，三和四酯。这样的酯适宜于制备相应的烯醇化物盐。
于如化学文摘(75(a)63435q)中披露的在有效的生成甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)的条件下进行此方法。在任何适宜有机溶剂存在下实施制备烯醇化物盐(Ⅷ)的方法。这类溶剂包括对所用碱是惰性的非质子传递溶剂，例如烃类，如甲苯、苯和二甲苯，或醚类如乙醚、甲基叔丁基醚等。然而，如用碱，没有必要要求碱是可溶于此有机溶剂的。适宜的碱包括碱金属和碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾，氢氧化钙;氢化物，如氢化钠或氢化钾;甲醇钠和叔丁醇钾。
制备例12-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐
向300ml甲苯中加入甲醇钠(32.4g，0.6摩尔)，用共沸蒸馏除去少量的甲醇和水。把此混合物冷却到40-45℃，同苯乙酸甲酯(45.1g，0.3摩尔)接触。于40-45℃下，将混合物搅拌10分钟左右，加入甲酸甲酯(19.8g，0.33摩尔)。通过控制甲酸甲酯的加入速度使此放热反应的温度维持在低于或等于50℃。随着反应的进行，形成大量的沉淀。在2.5小时结束时，用高效液相色谱(HPLC)对反应混合物进行分析，表明苯乙酸甲酯向2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐的转化其产率为94-95%(根据消失的苯乙酸甲酯起始物料计算的)，剩下的未反应的苯乙酸甲酯为5-6%。过滤出的固体，用无水甲苯(每次50ml)洗涤两次，湿滤饼用于下步或在低于或等于50℃下真空干燥，贮存于密闭容器中。
制备例22-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐水溶液于氮气氛中，向50加仑反应容器内的32升甲基叔丁基醚中加入甲醇钠(Ⅵ)(4.74kg，83.4摩尔)，接着加入苯乙酸甲酯(Ⅱ)(8升，55.6摩尔)。混合物冷却至10℃，缓慢地加入甲酸甲酯(Ⅳ)(4.5升，72.3摩尔)，同时把此放热反应的温度维持在10-20℃。加入甲酸甲酯(Ⅳ)后，在25℃下搅拌3小时，在3小时结束时，用高效液相色谱(HPLC)分析反应混合物表明，苯乙酸甲酯向2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)的转化其产率大于95%(根据消失的苯乙酸甲酯(Ⅱ)起始物料计算)，剩下的未反应的苯乙酸甲酯为3%。把此反应混合物冷却到-5℃，缓缓加入冷水(24升)，温度维持在0℃下搅拌10分钟。放置15分钟后，混合物分成有机相和水相，水相含2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐(Ⅷ)。
权利要求
1.一种制备2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)的方法，包括将Ⅰ)，Ⅱ)，Ⅲ)，Ⅳ)的化合物或其混合物同有效量的酸和氢硼化物还原剂反应得到PPD，所说化合物为Ⅰ)甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)
Ⅱ)E-烯醇(Ⅹ)、Z-烯醇(Ⅻ)或甲酰基苯基乙酸酯(ⅩⅣ)
Ⅲ)托品酸酯(ⅩⅢ) (ⅩⅢ)
Ⅳ)托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
其中M是阳离子；R是烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、芳烷基、取代芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或取代芳基；X、Y和Z可独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2或-OCOR2、此M定义同前，R2是C1-6烷基。
2.权利要求1的方法，其中所说的烯醇化物盐(Ⅷ)是2-甲酰基-2-苯基乙酸甲酯钠盐。
3.权利要求1的方法，其中所说的反应剂化合物是Ⅱ)E-烯醇(Ⅹ)，Z-烯醇(Ⅻ)或甲酰基苯基乙酸酯(ⅩⅣ)或其混合物。
4.权利要求1的方法，其中所说的反应剂化合物是Ⅲ)托品酸酯(ⅩⅠⅠⅠ)。
5.权利要求1的方法，其中所说反应剂化合物是Ⅳ)托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)。
6.权利要求1的方法，其中所说酸是硫酸或乙酸，所说氢硼化物还剂是氢硼化钠或氢硼化钾。
7.一种制备2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)的方法，包括裂解化合物Ⅴ)、Ⅵ)或其混合物，得到PPD，所说化合物Ⅴ)硼酸盐酯(ⅩⅥ)
Ⅵ)硼酸酯(ⅩⅦ)
其中M是阳离子;X和Y可独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2或-OCOR2，此处M定义同前，R2是C1-6烷基，其条件是在硼酸盐酯(ⅩⅥ)中，X和Y一起可代表结构式如下的二酯
8.权利要求7的方法，其中在酸存在下裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)或硼酸酯(ⅩⅦ)。
9.权利要求7或8的方法，其中用萃取和/或用蒸馏裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)，硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物
10.权利要求7-9的方法，其中用水或适宜的有机溶剂萃取以裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)，硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物。
11.权利要求7-9的方法，其中用水解和酯基转移反应混合物，随后从中蒸馏除去形成的挥发性硼酸酯来裂解硼酸盐酯(ⅩⅥ)，硼酸酯(ⅩⅦ)或其混合物。
12.权利要求1-11的方法，其中把这样制得的2-苯基-1，3-丙二醇(PPD-ⅩⅧ)转化为2-苯基-1，3-丙二醇二氨基甲酸酯(费尔巴麦特-1)。
13.权利要求1-2的方法，其中，在(Ⅵ)代表的碱MA存在下，将苯乙酸酯(Ⅱ)同甲酸酯(Ⅳ)接触制备甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐(Ⅷ)，在(Ⅵ)中，M是阳离子，A是能使MA起碱作用的阴离子。
14.权利要求13的方法，其中所说的苯基乙酸酯(Ⅱ)是苯基乙酸甲酯，所说碱是甲醇钠，所说甲酸酯(Ⅳ)是甲酸甲酯。
15.具有如下结构式的托品酸酯硼酸盐(ⅩⅤ)
其中X和Y独立地代表H、-OH、
、-O-R2或OCOR2，M为阳离子，R2为C1-6烷基，和R是烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、链烯基、取代链烯基、环烯基、芳烷基、取代芳烷基、杂环基、杂环烷基、芳基或取代芳基。
16.具有下述结构式的硼酸盐酯(ⅩⅥ)
其中X和Y独立地为H、-OH、-O-M+、-O-R2或OCOR2，此M是阳离子，R2是C1-6烷基;或X和Y一起代表具有下述结构式的二酯
17.具有下述结构式的硼酸酯((ⅩⅦ)
其中Y是-OH、-OM+、O-R2或-OCOR2，此M是周期表第Ⅰ、第Ⅱ或第Ⅲ族的金属，R2是C1-6烷基。
18.权利要求17的硼酸酯(ⅩⅦ)，其中Y是-OH。
19.权利要求18的硼酸酯(ⅩⅦ)，其中Y是-OR2、R2是C1-6烷基或
20.硼酸酯(ⅩⅦ)，其中Y是-OCOR2。
21.一种制备费尔巴麦特的方法，包括将2-苯基-1，3-丙二醇同a)或b)接触所说a)在非卤代溶剂中的异氰酸酯和强酸，能提供费尔巴麦特的产率在70%左右或更高;b)在适宜的溶剂中的异氰酸氯磺酰酯。
22.权利要求21的方法，其中所说溶剂是乙二醇二甲醚、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺或其混合物。
23.一种制备费尔巴麦特的方法，包括将PPD的羟基转变为-OCONH2，其特征在于用权利要求1-11中任一项的方法制备用作起始物料的PPD。
全文摘要
本发明公开了一种制备费尔巴麦特和重要的中间体2-苯基-1，3-丙二醇(PPD)的方法。通过将i)甲酰基苯基乙酸酯的烯醇化物盐VIII，ii)E-烯醇(X)，Z-烯醇(XII)或甲酰基苯基乙酸酯(XIV)，iii)托品酸酯(XIII)、iv)托品酸酯硼酸盐(XV)或其混合物同酸和有效量的氢硼化物还原剂接触，得到PPD。另一实施方案为，通过任意地在酸存在下，裂解V)硼酸盐酯(XVI)、vi)硼酸酯(XVII)或其混合也能制备PPD。由湿的或干的PPD，通过与(a)在非卤代溶剂中的氰酸酯和强酸或(b)合适溶剂中的异氰酸氯磺酰酯反应，可制备费尔巴麦特(Felbamate)。
文档编号C07C29/147GK1092759SQ9311909
公开日1994年9月28日 申请日期1993年9月15日 优先权日1992年9月18日
发明者D·沃克, C·-H·陈, D·-I·郭, L·J·赫泽格, E·巴巴德, D·J·S·蔡, K·A·贝尔斯基 申请人:阿冯代尔化学公司
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