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2021-02-01 14:02:44|
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起点商标网 专利名称：苯稠合羟基取代的环烷基和杂环化合物的磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯稠合羟基取代的脂环和杂环化合物的磺酰胺衍生物，这些化合物可抑制白三烯(leukotrienes)产生和/或阻断白三烯受体，因此可用于预防或治疗哺乳动物的哮喘，关节炎、牛皮癣、溃疡，心肌梗塞形成及相关病症，本发明还涉及含这些化合物的药物组合物，这些化合物在治疗上述病症中的用途以及用于合成式Ⅰ化合物的中间体。
US4661596涉及下式双取代萘，二氢化萘或四氢化萘
其中虚线表示任意的双键，Ra为2-吡啶基，2-喹啉基，2-吡嗪基，2-喹噁啉基，2-噻唑基，2-苯并噻唑基，2-噁唑基，2-苯并噁唑基，1-烷基-2-咪唑基或1-烷基-2-苯并咪唑基，而Rb为羟基，低级烷氧基，低级烷基或全氟烷基。
US5059609涉及取代四氢化萘，苯并二氢吡喃和相关化合物。
这些专利提出的化合物据称可抑制脂肪氧合酶并拮抗白三烯D4的作用，因此可用于预防和治疗哮喘。
本文所用化学命名法一般遵循“I.U.P.A.C.Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition”，Pergammon Press，New York，1979所规定的原则。
本发明涉及下式外消旋或旋光化合物及其药用盐和药物前体
其中X1为氢或OHAr为任意取代的5-8圆杂芳基或任意取代的苯稠合的任意取代的杂芳环，其中该杂芳环含1-4个选自氮，氧和硫的杂原子;
X选自CH2O，CH2-CH2，CH＝CH，C＝C，CH2S，CH2SO2和CH2SO;
Y1选自O，CH2，S，SO，SO2和NR6;
R1和R2分别选自氢和任意取代的(C1-C6)烷基;
R3选自任意取代的(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，任意卤代的(C1-C6)烷基和任意取代的芳基，其中取代基选自任意卤代的(C1-C6)烷基，卤基，硝基，羧基，N-双取代酰胺和(C1-C6)烷氧基;
R5选自(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基和卤素，NO2，CO2R和CONR2;其中每一个R分别选自氢，任意取代的(C1-C6)烷基，环烷基-(C1-C6)烷基，芳基-(C1-C6)烷基和任意取代的芳基;
R6为氢或(C1-C4)烷基;
n为0或1-4的整数。
就易于制备和获得有价值的生物活性而言，在优选的式Ⅰ化合物中R1和R2各自为氢，X为CH2O，Ar为2-，3-或4-吡啶基，喹啉-2-基，7-氯喹啉-2-基，6-氟喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，5-环丁基苯并噻唑-2-基，4-异丙基噻唑-2-基，4-环丁基噻唑-2-基或吡嗪-2-基或R3为三氟甲基，4-甲氧基苯基，3-甲氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，吡啶-2-基或吡啶-3-基，任意卤代的(C1-C6)烷基或任意取代的(C6-C10)芳基，其中所述取代基选自卤素，硝基，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
更优选式Ⅰ化合物中Y1为O，S，NR10或CH2，其中R6如上述。
最优选具有如下相关立体化学式的外消旋或旋光化合物
其中R1，R2，R3，R5，Y1，Ar和n如上述，尤其是式ⅠA，ⅠB，ⅠC和ⅠD中Ar为喹啉-2-基，7-氯喹啉-2-基，6-氟喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，4-异丙基噻唑-2-基或4-环丁基噻唑-2-基且R3为三氟甲基的外消旋或旋光化合物。
药用酸加成盐包括用HCl，HBr，HNO3，H2SO4，H3PO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H，CH3CO2H，葡糖酸，酒石酸，马来酸和琥珀酸形成的盐，但并不仅限于这些盐。在式Ⅰ化合物含另外的碱性氮原子的情况下，当然可形成二酸加成盐(如二盐酸盐)及常见的一酸加成盐。药用阳离子盐包括钠，钾，钙，镁，铵，N，N′-二苄基乙二胺，N-甲基葡糖胺(meglumine)，乙醇胺和二乙醇胺的盐，但并不仅限于这些盐。
苯并二氢吡喃醇，1，2，3，4-四氢喹啉或异喹啉的4-羟基或四氢萘酚的2，3-二氢苯并噻喃基或α-羟基可包括能水解成羟基的酰氧基或烷氧基或磺酰胺可包括能在生理条件下水解成磺酰胺的二磺酰亚胺，它们是常称为“药物前体”类的酯，醚和二磺酰亚胺，这些化合物在医药领域已众所周知并且常为药用盐，其中酯一般用来提高口服吸收性，但无论如何易于在体内水解成母体羟基化合物，而更优选酰氧基中酰基部分为天然L-α-氨基酸的α-氨基酰基，例如
其中R7和R8分别为氢或(C1-C4)烷基或R7和R8与其连接氮原子一起形成吡咯烷，哌啶，全氢化吖庚因或吗啉环;
p为1-4的整数;
q为1-3的整数;
r为2-3的整数;和s为1-3的整数。
优选式Ⅰ化合物选自顺式-(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
顺式-(+)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
顺式-(-)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[7-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[7-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;和3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯甲酸。
本发明还涉及下式有价值的中间化合物
其中R1，R2和n如上定义;
Y1为O，S，NR6或CH2;和m为1-4的整数a)第一种方案
Y2和Y3一起形成羰基或Y2和Y3分开，其中Y2为氢和Y3为羟基;
Ra为羟基或苄氧基;
Rb和Rc分开，且Rb为氢，而Rc为
并且R3，R5和n如上定义;或b)第二种方案Rb和Rc一起为羟亚甲基或重氮基或Rb和Rc分开，Rb为氢，而Rc为
并且Ra为羟基或
，其中R9为氢，(C1-C6)烷基，苯基或如上述Ar的含义，而R3，R5和n如上定义。
优选式Ⅳ化合物中Ra为Ar，Y1为CH2，NR6，S或O，其中R6如上定义，R1，R2，R5和R6各自为氢，n为0，m为1，而Rc为
其中Ar选自7-氯喹啉-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，6-氟喹啉-2-基，喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，4-异丙基噻唑-2-基和4-环丁基噻唑-2-基。
最优选式Ⅳ化合物选自(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(7-氯喹啉-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(喹啉-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(5-氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(4-环丁基噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(4-异丙基噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(7-氯喹啉-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(喹啉-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(5-氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(4-环丁基噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(4-异丙基噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)3-(3-苄氧羰基氨基苄基)-4，6-苯并二氢吡喃二醇;
(+)3-(3-氨基苄基)-4，6-苯并二氢吡喃二醇;
(+)2-(3-苄氧羰基氨基苄基)-1，7-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘;和(+)2-(3-氨基苄基)-1，7-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘。
另一类优选的式Ⅳ化合物中Y1，R1，R2，R5，Rb和Rc，n和m如上定义，Ra为OH。
还有另一类优选的式Ⅳ化合物中Y1，R1，R2，R5，Rb，n和m如上定义，Ra为OH且Rc为
同样属于本发明的是适宜于哺乳动物(包括人)服用的药用组合物，它包括式Ⅰ化合物或其药用盐或药物前体(下统称为本发明活性化合物)和药用载体;以及抑制哺乳动物产生白三烯和/或阻断白三烯D4受体以预防或治疗哮喘(尤其宜用于人)，关节炎，牛皮癣，溃疡或心机梗塞形成的方法，该方法包括给哺乳动物服用可治疗哮喘，关节炎，牛皮癣，溃疡和心肌梗塞形成的有效量上述化合物。
本文中卤素包括氟，氯，溴和碘，除另有说明而外本文所称的烷基和其它基团(如烷氧基)的烷基部分中所述的烷基含有多于2个碳原子，可为直链，支链或环状或可有直链和环部分或有支链和环部分。
本发明化合物易于按下列流程1制备，其中R1，R2，R3，R5，R9，n和Ar如上定义。
流程1中化合物1与化合物2的缩合一般可用由R9-CH2保护的苯并二氢吡喃-4-酮或四氢萘酮的酚基团进行，其中优选保护基为甲基和苯甲基，而优选条件是在摩尔过量的仲胺如吡咯烷或哌啶作为碱中用摩尔过量的要求醛(应注意到，该碱可通过形成烯胺中间体而促进缩合)。
该反应一般在反应惰性溶剂中进行，为此尤其宜用低级醇如甲醇，其中转化温度条件并不关键，如约0-70℃一般就令人满意，而从方便角度看室温尤其合适。
在此和本文其它地方所用的术语“反应惰性溶剂”指不会按不利于所需产物收率的方式与原料、试剂，中间产物或产品发生作用的溶剂。
催化加氢转化(如流程1的化合物3中双键加氢和硝基还原)在常规条件下，通常于反应惰性溶剂中进行，优选用贵金属催化剂和中等温度条件(如约0-70℃)及氢气压(如约1-10大气压)。尽管在选定情况下可能要求较高压力，但中压可允许使用不太复杂和不太昴贵的设备。适宜贵金属催化剂包括铂，钯，铼，铑和钌且均可有载体或无载体以及其已知催化剂化合物，如氧化物和氯化物等，其合适的催化剂中载体例子包括碳，二氧化硅和硫酸钡。并且元素催化剂可预先制成，或现场通过催化剂化合物的适宜盐预还原而制成，而优选催化剂例子为5%钯/炭，5%铂/炭，5%铑/炭，氯化铂，氯化钯，氧化铂和氧化钌，本发明最优选钯/炭，一般宜于本发明氢化的溶剂包括低级醇，乙酸乙酯和四氢呋喃(THF)。
然后按常规方法，将流程1中的醚(如化合物5)脱保护可形成相应酚衍生物，例如用HBr水溶液或BBr3。
流程1中酚烷基化代表常规的亲核取代反应，该取代一般在足够浓度碱存在下进行以便将取代的酚，醇或硫醇转化成其盐，碱量至少足以中和酸副产物(HX2，HBr)。在含脂肪醇基团的底物(如Y2为H和Y3为OH的化合物Ⅳ)中，浓度足以将该基团转化为阴离子的碱用量一般不比足以将更多酸性酚转化成盐所需量多。在反应物之一含酸度类似于或大于亲核取代化合物酸度的基团时，这些潜在干扰性基团最好以受保护形式引入(如杂芳酚基团如甲氧基或苄氧基，羧基如甲基或苄基酯，可按本文另外详述的方法水解或氢解去除)。本发明亲核取代在反应惰性溶剂，优选在酸度大大低于取代酚，醇或硫醇的溶剂中进行，最优选溶剂为极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮，通常以两种反应物中更易获得的一种为摩尔过量。反应温度并不关键，如为约10-70℃通常就令人满意，但室温更方便。优选方案之一中，酚，醇或硫醇用碱如氢化钠不可逆地转化成阴离子，而其它优选方案中在Nal存在时以K2CO3作为碱或在CsI存在时以Cs2CO3作为碱。
流程1所示的“还原”反应要求将酮还原成仲醇，为此可采用许多选择性试剂。在没有其它LiAlH4可还原的基团(如羧基，甲氧羰基)存在时，则该试剂很适合于此。另一方面，在有NaBH4可还原的基团存在时，则该试剂优选作还原剂。两种情况下，这些氢化物还原反应一般在反应惰性溶剂中进行(如在LiAlH4情况下用THF并在NaBH4情况下用甲醇或甲醇与THF的混合物)，温度为约-50至50℃，优选约-45至-50℃。本发明还原步骤具有形成顺式和反式异构体的混合物的潜力(如上式IA和IB所示)并且这也是本发明氢化物还原过程中还观察到的结果，若特别需要这些异构体的一种或另一种，则通常可确定有利于所需异构体的还原方法和一系列条件，如氯化铈存在下NaBH4还原一般极其有利于顺式异构体，而催化加氢也常为有效的还原方法并通常在一定程度上比上述条件更为苛刻的条件(如时间长，催化剂量大，高温和/或高压)下进行。氢化反应优选在如下所示的底物上进行
其中R1，R2，R3，R5，Y1和n如上述，该底物不含其他易于氢化的基团。该还原反应中形成的顺式和反式异构体一般可用常规化学方法(如选择性或分级结晶和层析等)分离。
Y2和Y3形成羰基并在临近羰基的α位含非对称碳原子的式Ⅰ酮化合物或第一种方案中的式Ⅳ化合物因此为外消旋化合物，能够拆分为旋光对映体，例如用旋光酸将外消旋物转化成非对映体盐，这一般可用分级结晶法分离。另外，若底物含羧基，则可用旋光有机胺形成可分离的非对映体盐。在步骤中也可用旋光试剂引入旋光性，从而形成不对称碳原子，例如在氢化反应步骤中用旋光Wilkinson类催化剂或在旋光载体上用贵金属。将下一段所述旋光醇常规氧化如下述Jones氧化也可得旋光酮。式Ⅰ的羟基化合物含两个不对称碳原子，对应有两种外消旋体和4种旋光化合物，外消旋物之一为顺式异构体，另一种为反式异构体，两种外消旋体均可按上一段所述方法经非对映体盐拆分成一对对映体，但优选按流程2所述将外消旋醇转化成相应非对映体酯或与旋光酸或异氰酸酯一起形成聚氨酯，这种共价键的衍生物一般可用非对映体盐以外的各种分离方法(如层析法)分离。如流程2所示，这些非对映体酯如9和10可用醇8和旋光酸按常规方法形成，通常该方法包括将酸活化，例如成为酰氯，与氯甲酸烷基酯或与脱水偶合剂如二环己基碳化二亚胺形成混合酐。本发明优选旋光酸为S-O-乙酰基扁桃酸和t-boc-D-色氨酸，后者更优选。形成的非对映体酯可用例如层析法分离并用常规方法如用酸水溶液或碱水溶液水解而得到旋光对映体醇11和12。
式Ⅱ中Y1为0的化合物的另一制备方法见流程3，其中通过Curtius降解方法将对映体酸12(按10/21/92提交的共同未决美国专利申请中所述Murtiashaw法制成)转化成旋光化合物14。化合物14的酚羟基的烷基化和所得化合物15磺化成化合物11(对应于式IC)如上述流程1所述。
另一方面，如流程4所示，化合物19的酚基团可按流程1所示化合物7转化成化合物8的方法转化成醚20。然后按流程1中所示将化合物6转化成化合物7的方法将苯并二氢吡喃-4-酮转化成外消旋苯并二氢吡喃醇21。
如流程5所示，R9为苯基的醚，即苯并二氢吡喃酮的6-羟基脱保护基并且硝基同时还原的化合物28可通过在“反应惰性”介质中氢化催化剂存在下用氢处理化合物27而形成，而化合物31的制备可用酚烷基化剂处理化合物28而形成化合物29后按流程1所示方法转化成化合物30和31。外消旋化合物31再用流程2所示方法拆分。
流程6说明制备化合物56的另一方法，该化合物对应于流程1的化合物8，其中R1为氢，R2为(C1-C6)烷基，优选R2为甲基，根据此方法，按流程1所示将化合物1和2转化成化合物4的方法将化合物45转化成化合物47，再在惰性溶剂中叔胺存在下用烷基化剂处理化合物47而将其转化成酯甲酰胺48，用于本发明此方面的烷基化剂包括酰基卤如酰基氯和酰基溴及酰基酐，叔胺包括三[(C1-C6)烷基]氨基吡啶等。
化合物48在(C1-C6)链烷酸中用金属氢化物处理后用无机酸处理而形成化合物49并再用无机酸在醇水溶液中处理即可制成化合物50。用化合物50按流程1所示用化合物4制备化合物6的方法制得化合物52，而按流程4所示用化合物19制备化合物20的方法又可用化合物52制成化合物53，再用区域专一的还原剂，即选择性还原双键的试剂在酮基存在下处理化合物53即可制成化合物54，其中还原剂包括L-Selectride
(三仲丁基硼氢化锂，THF中1.0M溶液)，最后进一步用已知方法将磺酰氨基磺化后按已知方式将氧化苯并二氢吡喃基还原即可用化合物54制成化合物56，外消旋化合物56可按流程2所示方法拆分。
如流程7所示，用相应羧酸(流程3中化合物12)制成的化合物62在冰醋酸中Pd(OH)2存在下用氢气处理而形成化合物62后，再在惰性溶剂中碱存在下用苄基卤处理而转化成其苄基醚64，此步骤中优选碱为丙酮酸钾，所得苄基醚转化成游离酸65后，按已知方法转化成苯基乙酰胺66，化合物66氢解后在碱存在下用苄基卤处理而得化合物68，最后再按上述方法转化成其三氟磺酰胺，在这种情况下可得到旋光纯磺酰胺，而不需要进一步拆分。
本发明药物前体酯可按类似于上一段用于酯合成方法制备，与α-氨基酸，包括用天然L-氨基酸形成的酯一般用适宜氨基酸制成，其中α-氨基，取代基NH2或NH基团(如赖氨酸，鸟氨酸，精氨酸，组氨酸，色氨酸)，羟基(丝氨酸，高丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸)，巯基(如半胱氨酸)和取代羧基(如谷氨酸，天冬氨酸)为受保护形态(如N-苄氧羰基，O-和S-苄基)，一般可在随后的步骤中催化氢化而脱除。同样，在与伯或仲氨基取代基成酯的情况下，酸可与氨基保护基偶合，当然就含叔氨基取代基的酸而言，这种保护是不必要的。最后，羧基取代的酯可更方便地用下式环酐制成
其中r为2或3。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的盐，其对映体，非对映体的外消旋体，将所述化合物与含无毒性药用阳离子的碱反应即可制成这种盐。一般来说，可与磺酰胺形成药用盐并且摄取时其药理活性不会引起生理副作用的任何碱均被认为是在本发明范围内，合适的碱例子包括无机碱如碱金属和碱土金属氢氧化物和碳酸盐;氨;以及有机碱如伯，仲和叔胺如单烷基胺，二烷基胺，三烷基胺和含氮杂环胺。
本发明药物组合物包括式Ⅰ化合物，其药用盐或药物前体并可含药用载体和任选其他疗效成分。无机碱形成的盐包括钠，钾，锂，铵，钙，镁，亚铁，锌，铜，二价锰，铝，铁和三价锰盐等，尤其优选铵，钾，钠，钙和镁盐。药用有机无毒碱形成的盐包括以下有机碱的盐，即伯，仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，2-二乙基氨基乙醇，tromethamine，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，hydrabamine，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌啶，哌嗪，N-乙基哌嗪和聚胺树脂等。
式Ⅰ中Y1为NR6，而R6如上述或取代基Ar，R1，R2，R3和R5中任何一个为碱性的化合物的药用酸加成盐为阴离子并不明显导致盐的毒性或药理活性的盐，因此这些盐为式Ⅰ碱的药理等同物并一般优选作药用，不过某些情况下这些盐具有使其更宜于药物配方的物理性能如溶解性，无吸湿性，可压片并与药用时的其它成分相容。这些盐通常可通过式Ⅰ碱与选定酸混合而得，优选在溶液中接触并且使用过量的常用惰性溶剂如水，乙醚，苯，乙醇，乙酸乙酯，优选用乙腈，这些盐也可用离子交换树脂置换或处理而得，其条件是一种式Ⅰ化合物盐的阴离子在分离出要求物质如从溶液中沉淀或用溶剂萃取或从离子交换树脂上洗脱或滞留在其上而进行分离的条件下用另一阴离子置换。形成式Ⅰ化合物酸加成盐的药用酸包括无机酸如硫酸，磷酸，硝酸，盐酸，氢溴酸和氢碘酸以及有机酸如脂肪酸，脂环酸，芳脂酸，芳香酸或杂环一元或多元羧酸或磺酸，包括柠檬酸，乙酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，粘酸，羟乙磺酸，棕榈酸，庚酸，甲酸，丙酸，新戊酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，苹果酸，氨基羧酸，氨磺酸，水扬酸，苯基丙酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸，乙磺酸，β-羟基乙磺酸，对甲苯磺酸萘一和二羧酸和磺酸等。
用所需药用阳离子的水溶液简单处理式Ⅰ碱性化合物后将所得溶液蒸发，优选减压蒸发至干即可制成这些盐。另外，将酸性和碱性化合物的低级烷醇溶液混合后将所得溶液用前述方法蒸发至干也可制成这些盐。在两种情况下，优选用化学计量的试剂以确保反应完全并达到最高的所需最终产物收率。
例如，可在含水溶剂介质中或在适当有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本上等摩尔量的合适的酸进行成盐反应步骤。小心蒸发溶剂即可容易地获得固态盐产品。
有关药用盐的有价值讨论，可参见S.M.Berge et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，66，119(1977)，其公开内容供本文参考。
关于本发明化合物的生物活性，已知花生四烯酸在脯乳动物体内通过两条不同的途径代谢，其中一种途径导至前列腺素和凝血噁烷，另一种途径导致几种氧化性产物，称为白三烯，这用字母-数字结合称之为例如B4，C4和D4。该氧化途径中的第一步是在5-脂肪氧合酶的影响下氧化花生四烯酸，而该酶的作用一般受到本发明活性化合物抑制，因此可阻断所有白三烯的合成。因此，本发明的活性化合物可用于治疗或预防哮喘(其中LTC4和LTD4据认为是介体)，关节炎(其中LTB4据认为是发炎介体)，牛皮癣(其中LTB4据认为是介体)，溃疡(其中LTC4和LTD4据认为是介体)和心肌梗塞形成(其中LTB4据认为是介体)。提供这种酶抑制活性为本活化化合物拮抗白三烯D4(即阻断LTD4受体)的一般能力。一般来说本发明活性化合物还可拮抗白三烯B4，有关白三烯的综述可参见Bailey et al.，Ann.Reports Med.Chem.17，pp.203-217(1982)。
这些化合物的体外活性按下述试验。RBL-1细胞(保持单层形式)在旋转培养基中生长1或2天，其中最小必需培养基(Eagle)为Eal′s盐和15%胎牛血清并补充抗菌/抗真菌液(GIBCO)。细胞用RPMI1640(GIBCO)洗1次后再悬浮于nRPMI 1640加1μM谷胱甘肽中，细胞密度达到1×107个细胞/ml。0.5ml细胞悬浮液30℃下用0.001ml药物的二甲亚砜(DMSO)液培养10分钟，再同时加0.005ml(14C)-花生四烯酸的乙醇液和0.002ml A23187的DMSO液而分别达到5.0和7.6μM最终浓度即可开始反应。30℃培养5分钟后加0.27ml乙腈/乙酸(100/0.3)而停止反应并离心澄清介质，然后将0.2ml清澈的上层清液注入HPLC中进行产品组成分析，放射性产品的分离用径向PAX CN柱(5mm I.D.，Waters)进行，其中用乙腈/H2O/乙酸(0.1%)溶剂体系，线性乙腈梯度为35-70%，持续15分钟，速度为1ml/分钟。定量分析用装有内置积分器和0.2ml流动槽的Berthold(商标)放射性监测仪完成，该流动槽以2.4ml/分钟的速度将Omnifluor(NEN)与柱流出物混合。每种产物的积分单位以总积分单位的百分比来计算，并与平均对照水平比较，其结果表示为“对照百分比”并根据药物浓度log值画出曲线，再进行曲线校正而估算IC50。
白三烯D4(LTD4)受体试验测试了化合物与放射性标记的LTD4竞争豚鼠肺膜上的特异性LTD4受体位置的能力。在此试验中，正常3-4周龄豚鼠在杀死前于标准条件下适应气候3天，动物最终存活龄24-31天，之后给豚鼠颈背一击将其打晕，再割断颈动脉而放血杀死。开胸腔取出肺叶，用50mM Tris缓冲液(pH7.0)冲洗后放在清洁缓冲液中，在此和所有后续操作时，整个制备过程中所有组织和缓冲液均保持在冰上并且整个离心操作在4℃进行。从肺上切下支气管和结缔组织。将组织称重后放在50ml聚碳酯管中，其中装有缓冲液，比例为1gm组织/3ml缓冲液。组织用Tekmar Tissumizer(商标)全速均化30秒并用Sorvall(商标)SS-34转子以3250rpm转速离心操作15分钟，然后将上层清液以19000rpm离心操作10分钟。所得颗粒用Tissumizer以中等速度(位于75)再悬浮于缓冲液中，历时10秒钟。该悬浮液再以19000rpm离心分离10分钟，所得颗粒进一步用Tissumizer以低速(位于50)10秒钟内再悬浮，比例为1ml缓冲液/g初始组织中，这种最终悬浮液4℃下搅拌，同时将其等分到聚丙烯管中并在-70℃下贮存。再将以下物料加入12×75mm聚苯乙烯管中(1)25μl以下物料之一A、DMSO(确定总的结合)B、1μM LTD4(确定非特异性结合)C、30nM至100μM式Ⅰ化合物的DMSO液(2)0.025ml 3H-LTD4(比放射性30-60Ci/mmol)的50mM Tris(pH7.0)+10μM L-半胱氨酸液(12000-15000cpm/0.025ml)(3)0.2ml稀释膜制剂(1mg/ml)(该制剂在50μM Tris缓冲液+MgCl2中稀释以便在200μl蛋白质中达到10μM MgCl2浓度)反应管25℃培养30分钟，向每管中加4ml冷Tris缓冲液+10μM MgCl2，管内含物料经过装有Yeda分离装置的Whatman GF/C过滤器迅速过滤，该滤液用4ml Tris-MgCl2缓冲液洗涤3次，然后滤液转入闪烁管中，再加Ultrafluor闪烁液，然后将该闪烁管加盖并旋转和计数3小时。特异性结合百分比(%SB)用下式计算%SB＝(X-NSB)/(TB-NSB)其中X＝cpm样品NSB＝cpm非特异性结合量
TB＝cpm总结合量将此特异性结合百分比以化合物浓度为函数作出曲线，而IC50即为出现50%SB的浓度。Ki用下式计算Ki＝(IC50)/[1+(L/Kd)]其中L＝所加配体浓度(μM)＝所加cpm/1μM3H-LTD4的cpmKd＝1μM(离解常数)为了评价本发明活性化合物的体内活性，可按所谓的PAF致死率试验方法进行试验物料小鼠CD1雄性，体重大致相同(约26g)，12只/组;
口服药剂载体EES(50%乙醇，5%emulphor，90%盐水)，存在室温下;
药物对于50mg/kg下的常规筛选，可将20mg药物溶于4ml EES中，若有必要，在声池中用声处理或在Ten Broeck(商标)研磨机中研磨而使药物溶解，若溶解性仍成问题，则药物可按悬浮液使用;
静脉注射载体盐水，其中含2.5mg/ml的牛血清白蛋白(BSA，Sigma ＃A4378)和0.05mg/ml的心得安(Sigma ＃P0884)，每天新制备并保持在室温下;
血小板活化因子(PAF)将1mg PAF(Calbiochem ＃429460)溶于0.18ml乙醇中制成10μM储备溶液，将其存在-20℃下并在使用当天稀释于载体(如上述)中，校正所用PAF浓度在0.1ml/10g体重剂量注射时可杀死大约80%的未处理对照动物，这通常为约0.028g/kg(储备溶液作1-2034倍稀释)，该溶液在玻璃容器中制成并用玻璃注射器注射以尽可能降低PAF的表面结合力，溶液保持在室温下;
正对照样用菲尼酮(Phenidone)，浓度25mg/kg(为其大致ED50)。
方法PAF注射前45分钟，给小鼠口服药物，用量0.1ml/10g体重，35-40分钟后将小鼠放在加热灯下，使尾静脉扩张后进行PAF静脉注射，用量为0.1ml/10g体重，小鼠一般在30分钟内死亡，只有极少数过60分钟才死亡，结果计为与对照组比较的致死百分比。由于试验似乎对内生儿茶酚胺敏感(即β主动肌保护了小鼠)，所以可用心得安克服这一潜在的问题。若试验前小鼠养在室内并且室内噪音和温度适度并保持恒定，也有一定的帮助。加热灯的距离应加以调整，以使小鼠的血管舒张，同时又不会使小鼠产生可观察的紧张。试验中应避免给小鼠禁食，试验可变量为1、可改变口服计量的时间;
2、以上述相同体积并用上述的载体将药物与PAF共注射即可将静脉注射药物定量，对于共注射，PAF在盐水中用上述BSA和心得安制成两倍的所需浓度，并且在相同载体中将药物制成两倍的所需浓度，再将两种制剂等体积在注射前混合。
为用于预防或治疗哺乳动物，包括人的哮喘，关节炎，牛皮癣和胃肠道溃疡，式Ⅰ化合物可以抑制5-脂肪氧合酶和/或阻断白三烯受体的量给药，一般约0.5-50mg/kg/天，可单一剂量或分开的日服用剂量，更优选剂量为2-20mg/kg/天，当然在特殊情况下，在主治医生指导下可能要求该宽范围以外的剂量。优选用药途径一般为口服，但在例如口服吸收因病症具体情况而受阻或病人不能吞咽的特殊情况下优选肠胃外用药(如肌内给药，静脉用药或经皮给药等)。
本发明活性化合物可口服，局部用药，肠胃外给药，喷雾吸入或直肠给药，其中剂量单位配方含常用无毒药用载体，辅助剂或赋形剂。本文中“肠胃外”包括皮下注射，静脉，肌肉或胸骨内注射或输注技术。
含活性成分的药物组合物可为宜于口服的剂型，如片剂，锭剂，糖锭，水或油悬浮液，可分散粉剂或粒剂，乳液，硬或软胶囊或糖浆或酏剂。宜于口服应用的组合物可按本专业用来制造药物组合物的任何已知方法制成并且这些组合物可含一种或多种选自甜味剂，香味剂，着色剂和防腐剂的试剂以提供药效显著和可口的制剂。片剂含活性成分并混有宜于制造片剂的无毒药用赋形剂，这些赋形剂例子可包括惰性稀释剂如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸;粘合剂如淀粉，明胶或金合欢胶和润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可不包衣或按已知方法包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并因此使药效持续更长时间，如可用延时物料，例如甘油-硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可按例如US 4256108，4166452和4265874所述的方法包衣而制成可控释放的渗透疗效的片剂。
用于口服的硬胶囊也可制成明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，而软胶囊亦可制成明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液含活性物料并混有宜于制造水悬浮液的赋形剂，这些赋形剂为悬浮剂如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羧丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和金合欢胶;分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚环氧乙烷硬脂酸脂或环氧乙烷与长链脂脂醇的缩合产物如十七亚乙氧鲸蜡醇或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚环氧乙烷山梨糖醇-油酸酯或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物如聚环氧乙烷脱水山梨糖醇-油酸酯。该水悬浮液也可含一或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，一或多种着色剂，一或多种香味剂以及一或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
将活性成分悬浮在植物油如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油如液体石蜡中即可配制成油悬浮液，它可含增稠剂如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇，亦可加上述甜味剂和香味剂而制成可口的口服制剂，并且可加抗氧化剂如抗坏血酸保存这些组合物。
可加水制成水悬浮液的可分散粉和粒含活性成分并混有分散剂或润湿剂，悬浮剂和一或多种防腐剂，适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂已在上面举例说明，当然还可另外加赋形剂如甜味剂，香味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可制成水包油乳剂，油相可为植物油如橄榄油或花生油;矿物油如液体石蜡或这些物料混合物，而合适乳化剂可为天然胶如金合欢胶或黄蓍胶;天然磷脂如大豆和卵磷脂以及脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯如脱水山梨糖醇-油酸酯和该部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚环氧乙烷脱水山梨糖醇-油酸酯。当然，这些乳剂还可含甜味剂和香味剂。
糖浆和酏剂可加甜味剂如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制而成，酏剂还可含缓放剂，防腐剂及香味和着色剂。而且，本发明药物组合物可为无菌可注射水或油悬浮液剂型，并可按已知技术用已如上述的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制而成。该无菌注射制剂也可用无毒肠胃外用稀释剂或溶剂制成无菌注射液或悬浮液如用1，3-丁二醇制成溶液。而可以应用的适宜载体和溶剂为水，林格氏液和等渗氯化钠液。此外，无菌凝固油也常用作溶剂或悬浮介质，为此可用任何混合凝固油，包括合成甘油一或二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制成注射液。
本发明活性化合物亦可以直肠给药的栓剂形式服用，该剂型组合物可通过将药物与适宜非刺激性赋形剂混合而制成，所用赋形剂常温下为固态，但直肠温度下为液态并因此可在直肠中熔化而释放出药物，这些物料包括可可脂和聚乙二醇。
对于局部用药，可采用乳膏，软膏，凝胶，溶液或悬浮液等剂型，其中含本发明活性化合物。
对于吸入给药，可方便地用加压包装或喷雾器喷出气溶胶而释放出本发明活性化合物，而优选吸入组合物为可配制成药筒的粉末，其中可借助适宜装置吸入粉末组合物。在加压气溶胶情况下，设置阀以释放出规定量药物即可确定剂量单位。
可与载体物料组合成单一剂量形式的活性成分量可根据接受治疗的宿主和具体用药方式变化，约0.05-140mg/kg体重/天的剂量可用来治疗上述病症(约2.5mg-7g/人/天)，如服用约0.01-50mg化合物/kg体重/天(约0.5mg-3.5g/人/天)可有效地治疗发炎。
本发明用以下实施例来说明，但本发明并不仅仅限于这些实施例。
实施例1合成6-甲氧基-3-(3-硝基亚苄基)苯并二氢吡喃-4-酮将10.0g(56.1mmol)6-甲氧基苯并二氢吡喃酮，8.48g(56.1mmol)3-硝基苯甲醛和4.7ml(56.1mmol)吡咯烷在30ml甲醇中的混合物在N2气氛中室温下搅拌，48小时后过滤并用甲醇洗涤沉淀，干燥而得11.44g黄色粉末(65%)，取少量样品用异丙醚/CH2Cl2重结晶，用于获得分析数据。M.P.157-159℃;MSC311.0794;F311.0796;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ5.27(d，2H，J＝1.9Hz);3.84(s，3H);IR1670，1490cm-1。元素分析计算值(后续表中示为“C”)C 65.59，H 4.21，N 4.50%;实测值(后续表中示为“F”)C 65.33，H 4.57，N 4.47%。
实施例2合成3-(3-氨基苄基)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮将10.20(32.8mmol)实施例1的产物及2g 10%Pd/C在200ml CH3OH和200ml THF中的混合物在Parr(商标)加氢装置中25psi H2下室温振荡30分钟后，用硅藻土[Celite(商标)]过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩而得9.94g黄色固体，经硅胶层析并用5%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱而得8.53g黄色固体(92%)。取少量样品用乙酸乙酯/己烷重结晶，以获得分析数据。M.P.137-139℃;MS283M+，107基峰;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ4.3(1H，m)4.15(1H，m);3.82(3H，s);3.7(1H，m);3.67(1H，m);2.9(1H，m);2.6(1H，m).IR3430，3250，1660cm-1。元素分析计算值C 72.07，H 6.05，N 4.94%;实测值C 71.69，H 6.01，N 4.96%。
实施例3合成N-[3-(6-甲氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将5.35ml(31.8mmol)三氟甲磺酸酐在50mlCH2Cl2中的室温溶液加入8.18g(28.9mmol)实施例2的产品和4.43ml(31，8mmol)三乙胺在300mlCH2Cl2中的0℃溶液中，在0℃保持30分钟后，将反应混合物温热到室温，并直接在硅胶柱上层析并用3%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到10.23g琥珀色油状物(85%)，通过用乙醚/己烷重结晶得到分析样品。M.P.114-116℃;MSC415.0702，F415.0708;1H NMR(AC300，CDCl3)δ3.81(3H，s);IR3100，1655cm-1。
实施例4合成N-[3-(6-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将10.21g(24.6mmol)实施例3的产品在100ml 48% HBr和100ml冰醋酸中的溶液在氮气氛下加热回流，2.5小时后将反应混合物冷至室温，用2lH2O/冰稀释并用2N NaOH调节pH为5，含水混合物用乙酸乙酯萃取三次，将乙酸乙酯萃取物合并，用盐水洗涤一次后用Na2SO4干燥，再真空浓缩而得9.25g棕色结晶，硅胶层析并用4%CH3OH/CH2Cl2洗脱得到8.89g灰白色粉末(90%)，取少量样品用乙酸乙酯/己烷重结晶以获得分析数据。M.P.176-178℃;MS401M+，136基峰;1H NMR CAC 300，DMSO-d6)δ9.39(1H，brs);4.3(dd，1H);4.1(dd，1H);3.1(dd，1H);3.0(m，1H);2.7(dd，1H);IR3430，3260，1675cm-1。元素分析计算值C 50.86，H3.52，N3.49%;实测值C50.76，H3.42，N3.46%。
实施例5合成(±)-N-[3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
将822mg(21.7mmol)NaBH4分成3份加入8.72g(21.7mmol)实施例4的产物和8.89g(23.9mmol)CeCl3·7H2O在150ml CH3OH和50ml THF中的-55℃溶液中，在-55℃保持2小时后将反应混合物温热到室温，真空浓缩后用1l乙酸乙酯稀释，然后用NH4Cl洗两次，用H2O洗一次，再用盐水洗一次后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并干燥而得11.0g白色油状泡沫，用硅胶柱层析提纯并用3%CH3OH/CH2Cl2洗脱而得7.25g白色泡沫(83%)，将样品用乙酸乙酯重结晶用于分析。M.P.68-73℃;MSC403.0702，F403.0722;1H NMR(AC300，DMSO-d6)δ4.28(1H，d);3.8(2H，m);IR3320，1498Cm-1。元素分析计算值C50.61，H4.00，N3.47%;实测值C50.04，H4.18，N3.24%。
实施例6合成(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
将559mg(2.97mmol)2-氯甲基-5-氟苯并噻唑加入1.00g(2.48mmol)实施例5的产物和1.02g(7.44mmol)K2CO3在10ml无水DMF中的室温悬浮液，室温搅拌64小时后，反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释并加入400ml 0.5N HCl，再搅拌5-10分钟后分层。乙酸乙酯层用H2O洗二次，用盐水洗一次，然后用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥得到黄色油状物，然后在硅胶柱上提纯并用2%CH3OH/CH2Cl2洗脱而得0.85g黄色无定形固体(60%)，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到648mg浅黄色结晶。M.P.102-106℃;MS568M+;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ8.14(1H，dd);7.84(1H，dd);5.49(2H，s);3.89(d，2H);IR1740cm-1。元素分析计算值C52.81，H3.55，N4.93%;实测值C53.17%，H3.34，N4.52%。
实施例7和8的化合物按实施例6的方法制备。
实施例9拆分(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺形成(+)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[3-三氟甲磺酰氨基)苄基]苯并二氢吡喃-4-基酯[化合物9A]和(-)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[3-三氟甲磺酰氨基)苄基]苯并二氢吡喃-4-基酯[化合物9B]将836mg(4.05mmol)二环己基碳二亚胺一次加入2.30g(4.05mmol)实施例6的产物，1.23g(4.05mmol)t-Boc-D-色氨酸和495mg(4.05mmol)4-二甲基氨基吡啶在50ml无水CH2Cl2中的室温溶液中，在室温氮气氛下搅拌40小时后将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。剩余物用约150ml乙酸乙酯研制后过滤，将第二次滤液用约350ml乙酸乙酯稀释。所得乙酸乙酯层用1N HCl洗两次，用H2O洗一次，再用盐水洗一次，然后用Na2SO4干燥，再过滤，浓缩并真空干燥，得到3.66g粗产物，为橙色泡沫。硅胶层析并先用10%乙酸乙酯/CH2Cl2后用20%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到下列化合物化合物9A(LP产物)，1.41g黄色泡沫，收率82%;化合物9B(MP产物)，1.47g黄色泡沫，收率85%。
MS(LSIMS)化合物9A 855(M+H)，551(基峰);化合物9B 855(M+H)，854(M+)，551(基峰);1H NMR(AC 300，CDCl3);化合物9A在δ5.23处有两对双重峰;化合物9B在δ5.29处有单峰。
实施例10和11实施例10和11的化合物可按实施例9的方法制备。
实施例12(+)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将1.37g(1.60mmol)实施例9的化合物9A悬浮于45ml CH3OH和15ml 1N NaOH中，反应混合物回流30分钟后冷至室温，将约1/2体积的反应混合物用旋转蒸发器蒸除，剩余物用500ml H2O稀释，酸化至pH1-2，搅拌5-10分钟，然后用乙酸乙酯萃取三次，将乙酸乙酯萃取物合并后用H2O洗一次，用盐水洗一次，并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥而得1.41g粗产物。硅胶层析并用2%甲醇/CH2Cl2洗脱而得811mg黄色结晶粉末，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得到778mg黄色棉针状物(收率85%)。M.P.155-157℃;HRMS C568.0751，F568.0621;[α]D＝+57.8°，C＝0.670(THF);1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ 5.46(s，2H)，这与实施例6的化合物NMR谱相同;19F NMR(AC 300，DMSO-d6)-75.8(s，3H);-116.4(s，1H);IR(cm-1)3400，1498。
实施例13(-)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将1.44g(1.68mmol)实施例9的化合物9B悬浮于45ml CH3OH和15ml NaOH中，使反应混合物回流30分钟后冷至室温，用旋转蒸发器将约1/2反应混合物蒸除，剩余物用500ml H2O稀释，酸化至PH1.5，搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯萃取物合并后用H2O洗一次，用盐水洗一次并用Na2SO4干燥。过滤，洗缩并真空干燥而得1.43g黄色泡沫，硅胶层析并用2%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到720mg黄色粉状结晶，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得到660mg黄色棉针状物(收率69%)。M.p.155-157℃;[α]D＝-55.5°，C＝0.580(THF);MS(LSIMS)569M+H，551基峰。HRMS(EI)C568.0751，F568.0786;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ5.49(s，2H)(与实施例12产品的NMR谱相同;19F NMR(AC 300，DMSO-d6)-75.8ppm(s，3H);-116.4(s，1H);IR(cm-1)3420宽，1498。
实施例14和15的化合物按实施例12和13的方法制备。
实施例16(+)-N-[3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]苯甲酰胺。
将28.6ml(134mmol)二苯基磷酰基叠氮化物纯样加入38.3g(128mmol)(3R-顺式)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸(按Murtiashaw等人的与本申请同时提交的共同未决美国专利申请(案件目录号PC 8328)中所述方法制得)，39.3ml(282mmol)三乙胺和14.5ml(140mmol)苯甲醇在1100ml1，4-二噁烷中的室温溶液，反应混合物回流3.5小时后冷至室温。再真空浓缩至约500ml体积，剩余物用2.51乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用500mlH2O洗二次并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥而得棕色油状物，用硅胶柱提纯并用2-5%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到26.6g白色泡沫(51%)，[α]D＝+69.8°，c＝0.860(THF);MS(LSIMS)406M+H，405基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ5.13(s，2H);IR(cm-1)3300宽，1705。
实施例17合成3-(3-氨基苄基苯并二氢吡喃-4，6-二醇。
将25.5g(62.9mmol)实施例16的标题化合物和2.55g Pd(OH)2/C(Pearlman′s Catalyst，20% Pd)在500ml CH3OH和500ml THF中的混合物在Parr加氢装置中25psi H2下振荡，30分钟后用硅藻土[Celite(商标)]过滤该反应混合物，滤液浓缩得到17.17g白色泡沫，硅胶柱层析并用4-6%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到15.6g纯产物，为白色粉末(收率91%)。
样品用乙酸乙酯/己烷重结晶用于获得分析数据。M.P.153-156℃;MS(LSIMS)272M+，155基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ8.82(s，1H);4.96(s，2H，NH2);IR(cm-1)3250宽，3380，3470，1620。元素分析计算值C 70.83，H 6.32，N 5.16%;实测值C 70.38，H 6.06，N 5.11%。
实施例18合成3-(3-氨基苄基-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-4-醇。
将0.31g(8.1mmol)氢化钠(60%油分散液)一次加入2.0g(7.37mmol)实施例17的产物在65ml无水DMF中的室温溶液，N2气氛中室温下搅拌40分钟后，一次加入2.1g(9.58mmol)2-氯甲基-5，6-二氟苯并噻唑。将反应混合物室温搅拌1小时，此时加入1.0g氯化物，然后加入100mg氢化钠。再于室温搅拌20分钟后，反应混合物用H2O稀释，中和至pH6-7，用乙酸乙酯萃取二次，将乙酸乙酯萃取液合并，用H2O洗涤三次，再用盐水洗一次后用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥而得棕色油状物，用硅胶柱层析并用2% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到2.36g橙色泡沫(收率70%)。
取少量样品用乙酸乙酯/己烷结晶，以获得分析数据。M.P.141-143℃;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ5.35(s，2H);3.66(s，2H，NH2);MS(LSIMS)454M+，135基峰;IR(cm-1)3380，1495。元素分析计算值C 63.42，H 4.44，N 6.16%;实测值C63.66，H 4.45，N 5.96%。
实施例19-22的化合物按实施例18的方法制备。
实施例23合成N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝三氟甲磺酰胺将1.41ml(8.37mmol)三氟甲磺酸酐滴加入3.46g(7.61mmol)实施例18的产物和1.59ml(11.4mmol)三乙胺在300ml无水CH2Cl2中的0℃溶液，0℃氮气氛中搅拌20分钟后，向反应混合物中加入0.53ml三乙胺和0.64ml三氟甲磺酸酐。0℃下保持20分钟后，反应混合物用1.2l乙酸乙酯稀释，用H2O洗一次并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥而得5.44g粗产物，为琥珀色泡沫，可直接用于进行下一步骤。
约5℃将35ml 1N NaOH加入5.44g上述粗产物(一和二磺酰胺的混合物)在150ml CH3OH中的溶液，室温搅拌40分钟后，反应混合物用旋转蒸发器浓缩到初始体积的约一半，剩余物用500ml H2O稀释，酸化至pH1.5，搅拌5分钟后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用H2O洗一次并用盐水洗一次后用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥而得橙色泡沫，经硅胶柱层析并用15-20%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到3.31g纯产物，为黄色泡沫(74%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2.96g黄色针状物。M.P.177-179℃;[α]D＝+61.0°，c＝0.790(THF);MS(LSIMS)587M+H，183基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ5.48(s，2H);IR(cm-1)3520，1498，1470。元素分析计算值C 51.18，H 3.26，N 4.78%;实测值C 51.0，H 2.99，N 4.71%。
实施例24-27的化合物按实施例23的方法制备。
实施例28合成7-甲氧基-2-(3-硝基苯亚甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
将2.5ml(30.1mmol)吡咯烷加入5.30g(30.1mmol)7-甲氧基-1-萘满酮和4.55g(30.1mmol)3-硝基苯甲醛在25ml甲醇中的室温(约25℃)溶液。反应烧瓶装有包括以3°A分子筛填充的套管的索格利特(soxhlet)萃取器并且将回流冷凝器装在索格利特萃取器的顶部。反应混合物在N2中加热回流18小时，冷至室温后过滤。沉淀用CH3OH洗涤两次，然后用漏斗干燥24小时，得到6.62g淡褐色粉末(收率71%)。
该产物1H NMR，M.P.和MS与前面所得产物相同。M.P.127-129℃;MS(LSIMS)310M+H，基峰;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ3.88(s，3H);3.1(m，2H);2.9(m，2H);IR(cm-1)1660，1525;元素分析计算值C69.89，H 4.89，N 4.53%;实测值C 69.68，H 4.69，N 4.69%。
实施例29合成2-(3-氨基苄基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
将626mg(2.02mmol)实施例28的产物和125mg 10% Pd/C在15ml THF和15ml CH3OH中的混合物在Parr(商标)氢化器中在25psi H2中室温下氢化30分钟，然后将反应混合物用硅藻土[Celite(商标)]过滤，滤液真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化并用5%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到369mg纯产物，为黄色固体。M.P.159-161℃;MS(LSIMS)282M+H，155基峰;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ3.84(s，3H)，3.64(br s，2H，NH2);IR(cm-1)3360，3450，1665。元素分析计算值C 76.85，H 6.81，N 4.98%;实测值C 75.94，H 6.66，N 4.77%。
实施例30合成N-[3-(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将235μl(1.40mmol)三氟甲磺酸酐纯样加入356mg(1.27mmol)例29的产物和195μl(1.40mmol)三乙胺在20ml无水CH2C2中的0℃溶液，0℃下保持15分钟后，将反应混合物温热到室温，直接用硅胶柱层析并用3%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到455mg纯产物，为灰白色固体(87%)。M.P.152-154℃;HRMSC 413.0909;F 413.0949;1H NMR(AC 300，CDCl3(δ3.84(s，3H);IR(cm-1)3170宽，1660。
实施例31合成N-[3-(7-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
将439mg(1.06mmol)实施例30的产物在8ml 48% HBr和8ml乙酸中的混合物在氮气氛下加热回流75分钟，反应混合物被冷至室温，用300ml H2O稀释，pH用2N NaOH调到3-4，用150ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥，得到0.42g褐色固体，经硅胶层析提纯并用4%甲醇/CH2Cl2洗脱，得到357mg纯产物，为灰白色粉末(收率84%)，M.P.191-194℃;MS(LSIMS)400M+H，基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ9.58(br s，1H，酚OH);IR(cm-1)3330，3280，1670。元素分析计算值C 54.13，H 4.04，N 3.51%;实测值C 53.99，H 3.95，N 3.49%。
实施例32合成N-[3-(1，7-二羟基-1-氧代-1.2.3.4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将31ml(0.829mmol)硼氢化钠一次加入331mg(0.829mmol)实施例31的标题化合物和340mg(0.912mmol)氯化铈(Ⅲ)七水合物在10mlCH3OH和3ml THF中的-55℃溶液。在-55℃搅拌40分钟后，将反应混合物温热到室温，然后真空浓缩，剩余物用150ml乙酸乙酯稀释后用饱和NH4Cl洗涤两次，用H2O洗涤一次并用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥，得到0.39g白色泡沫，经硅胶层析提纯并用2-5% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到209mg纯产物，为白色泡沫(收率63%)。HRMSC401.0909，F401.0864;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ9.04(brs，1H)，4.23(d，1H，J＝2.9Hz);IR(cm-1)2800-3600，1615。
实施例33合成N-[3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
将119mg(0.591mmol)(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基氯加入190mg(0.473mmol)实施例32的标题化合物和196mg(1.42mmol)K2CO3在4ml无水DMF中的室温悬浮液。在室温保持24小时后，反应混合物用约100ml 0.1N HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液用H2O洗一次，用盐水洗一次后用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥，得到0.36g棕色油状物，经硅胶层析提纯并用1% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到126mg纯产物，为黄色泡沫(47%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到108mg黄色针状物。M.P.172-174℃;MS(LSIMS)567M+H，549基峰;1H NMR(AC 300，丙酮-d6)δ5.51(s，2H)，4.46(m，1H)，4.03(m，1H);IR(cm-1)3590，1390。元素分析计算值C 55.11，H 3.91，N 4.94%;实测值C 55.05，H 3.86，N 4.87%。
实施例346-羟基苯并二氢吡喃-4-酮将50.0g(281mmol)6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮在350ml 48%HBr和350ml乙酸中的混合物在氮气氛下加热回流，4小时后将反应混合物在Roto-vap(商标)中冷至室温并加入1l H2O。悬浮液在0℃保持过夜。将混合物过滤，沉淀用H2O洗两次并用己烷洗两次，真空干燥得到43.0g标题产物，为深紫色/黑色固体(收率93%)，TLCRf 0.45，在5% CH3OH/CH2Cl2中。
实施例356-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮将42.9g(261mmol)实施例34的标题化合物，48.7g(352mmol)K2CO3和32.0ml(269mmol)苄基溴在250ml丙酮中的混合物在氮气氛下加热回流。20小时后将反应混合物冷至室温，用1.5l乙酸乙酯稀释后用Celite(商标)过滤。将滤液浓缩并硅胶层析(用CH2Cl2洗脱一次，用1∶3的乙酸乙酯-己烷洗脱一次)，用10%乙醚的己烷溶液研制得到58.37g标题产物，为褐色粉末(收率88%)。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ 5.05(s，2H)，4.5(t，2H)，2.79(t，2H).MS(Cl，NH3)255M+H，基峰。M.p.108-110℃。
实施例363-甲酰基-4-羟基苯甲酸将140g(1.01mol)4-羟基苯甲酸加入250g(6.25mol)氢氧化钠的500ml H2O热溶液中。小心地向热溶液中加入150ml CHCl3，并在仃止发泡后将反应混合物在室温搅拌过夜。然后用H2O稀释反应混合物至4l，加入约300ml浓HCl酸化至pH1，并先用2l乙醚萃取两次，再用1l乙醚萃取三次。合并乙醚萃取液并加入750g亚硫酸氢钠的3l H2O溶液。该混合物充分搅拌2分钟，之后分层，水层用500ml乙醚萃取两次。缓慢加入230ml浓H2SO4的230ml H2O溶液酸化水层，此时注意到大量产生SO2。然后用蒸汽浴加热溶液并向热溶液中通N2气流约15分钟，直到形成大量结晶。混合物在室温放置过夜后1/2小时将其冷至-10℃，再过滤。并用H2O洗结晶两次，真空干燥得到38.46g标题化合物，为褐色粉末(收率23%)。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ10.3(s，1H)。MS(Cl，NH3)183M+17，166(M+)，165基峰。M.p.247-249℃。
实施例373-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯将24.8ml(398mmol)甲基碘滴加入30.0g(181mmol)3-甲酰基-4-羟基苯甲酸(实施例36的产物)和75g(542mmol)K2CO3在250ml无水DMF中的室温悬浮液，室温搅拌4小时后用2l H2O稀释反应混合物，用750ml乙酸乙酯萃取四次。乙酸乙酯萃取液用500ml H2O洗三次，用300ml 1N NaOH洗一次，用500ml H2O洗一次并用250ml盐水洗一次后用Na2SO4干燥。过滤后将滤液浓缩并真空干燥，得到20.35g纯产物，为浅黄色针状物(收率58%)，1H NMR(300mHz，CDCl3)δ4.01(s，3H)，3.90(s，3H)。M.p.98-102℃。
实施例383-(6-苄氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-亚基甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯将19.1g(98.3mmol)3-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(实施例37的产物)加入25.0g(98.3mmol)6-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮和8.21ml(98.3mmol)吡咯烷在350ml CH3OH中的室温悬浮液中。在室温搅拌20小时后反应混合物过滤，用CH3OH洗两次，将沉淀真空干燥而得33.93g标题产物，为黄色粉末(收率80%)。M.p.167-169℃。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.91(s，3H)。12个芳族共振δ6.8→8.1。
实施例393-(6-苄氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯将33.9g(78.8mmol)实施例38的产物和3g10%Pd/C在500mlTHF和500ml乙酸乙酯中的混合物置于Parr(商标)振荡器中，在20psiH2下室温氢化。40分钟后用Celite过滤反应混合物，滤液用Rotovap浓缩。剩余物用硅胶层析提纯(2根柱，先用CH2Cl2洗脱，然后用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到19.6g纯产物，为浅黄色固体(收率57%)。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ5.05(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。MS(LSIMS)433M+H，基峰。
实施例40顺式-(±)-3-(6-苄氧基-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲氧)-4-羟基苯甲酸甲酯将1.71g(45.3mmol)硼氢化钠一次加入19.6g(45.3mmol)实施例39的产物和16.9g(45.3mmol)CeCl3·7H2O在250mlCH3OH和700mlTHF中的50℃溶液中。1.5小时后将反应混合物温热到室温并浓缩去除一半溶剂。剩余物用2.5l乙酸乙酯稀释，用500ml饱和NH4Cl洗两次，用H2O洗一次并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到20.8g灰白色泡沫，经硅胶柱提纯并用1∶3至1∶2的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到15.77g标题产物，为白色结晶固体(收率80%)。
M.p.133-135℃。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ4.35(t，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)。MS(LSIMS)434M+，179基峰。
实施例41(+)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-3-(6-苄氧基-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基-4-甲氧基苯甲酸甲酯将9.74g(50.8mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺加入15.75g(36.3mmol)实施例40的产物，15.46g(50.8mmol)t-Boc-D-色氨酸和6.21g(50.8mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在250ml CH2Cl2中的室温溶液中。室温保持18小时后将反应混合物在Rotovap中浓缩，剩余物溶于2l乙酸乙酯中，然后用250ml 1N HCl洗涤二次，用250ml 1N NaOH洗涤二次，用250ml H2O洗涤一次并用500ml盐水洗涤一次，用MgSO4干燥。过滤，浓缩并干燥而得35g不纯产物，经硅胶柱提纯并用5%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱而得11.96g纯产物，为白色无定形泡沫(收率46%，为理论值的92%)，分析数据1H NMR(300mHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，1.47(S，9H)。MS(EI)720M+，179基峰。[α]D＝135°，C＝0.750(CHCl3)。
实施例42顺式-(+)-3-(6-苄氧基-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)-4-甲氧基苯甲酸将11.89g(16.5mmol)实施例41的产物在250mlCH3OH和75ml 1NNaOH中的混合物加热回流，1小时后将反应混合物冷至室温并在Rotovap中浓缩至初始体积的约1/3。剩余物用1.5l H2O稀释，用1N HCl酸化至pH1-2，用500ml乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用300ml H2O洗一次并用300ml盐水洗一次，用MgSO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到13.0g白色泡沫，经硅胶柱提纯并用5%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到6.30g标题化合物，为白色结晶固体(收率91%)。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ4.99(s，2H);3.84(s，3H)。MS(EI)420M+，165基峰。[α]D＝+84.0，C＝0.535(THF)。
M.p.130-134℃。
实施例43(+)-N-[3-(4-羟基-6-苄氧基苯并二氢吡喃-3-基甲基)-4-甲氧基苯基]苯甲酰胺将2.44ml(11.3mmol)二苯基磷酰基叠氮化物一次加入4.53g(10.8mmol)实施例42的产物，1.23ml(11.9mmol)苯甲醇和3.31ml(23.8mmol)三乙胺在50ml1，4-二噁烷中的室温溶液中。反应混合物加热回流并搅拌24小时后，将其冷至室温并在Rotovap中浓缩。剩余物用600ml乙酸乙酯稀释，用H2O洗三次并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到6.0g黄色油状物，将其用硅胶柱提纯并用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到3.55g标题化合物，为白色无定形泡沫(收率63%)。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ5.18(s，2H);4.95(AB双峰，2H);3.84(s，3H)。MS(Cl，NH3)526M+H，400基峰。[α]D＝+82.9°，C＝0.764(CHCl3)。
实施例44顺式-(+)-3-(5-氨基-2-甲氧基苄基)苯并二氢吡喃-4，6-二醇将3.50g(6.66mmol)实施例43的产物和1.0gPd(OH)2/C(Pearlman′s催化剂)在40ml CH3OH和40ml THF中的混合物置于Parr氢化器中，在40psi H2下室温振荡1.5小时后，反应混合物经Celite过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱提纯并用4-10%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到1.87g标题化合物，为白色固体(收率93%)，1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，3.66(s，3H)。MS(Cl，NH3)302M+H，284基峰。[α]D＝+110°，C＝0.813(THF)。
实施例45，46和47的化合物按实施例18和23的方法用实施例44的产物作原料制备。
实施例48实施例48的化合物按实施例41-44的方法用实施例41中拆分的非对映体作原料来制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H);4.55(br s，2H);4.28(m，1H);[α]D＝-92.0°C＝0.880(THF)。
实施例49和50的化合物按实施例18和23的方法用实施例48的产物作原料制备。
实施例51顺式-(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺-钠盐将1.81ml(3.63mmol)2N NaOH一次加入2.21g(3.63mmol)实施例45的产物在125ml无水乙酸中的室温溶液中。反应混合物在室温氮气氛下搅拌18小时，然后在Rotovap中浓缩至干并用乙醚共汽提两次。将形成的淡黄色粉末溶于热CH2Cl2中并加入异丙醚，直到沉淀出白色固体为止。将此悬浮液冷至室温后滤出晶体并真空干燥，得到2.00g标题化合物，为白色粉末(收率88%)。M.P.159°(分解)。1H NMR(300mHz，丙酮-d6)δ5.27(s，2H);3.73(s，3H)。MS631M+H，609基峰。[α]D＝+77.7°C＝0.830(THF)。
实施例52-55的化合物按实施例51的方法制备。
实施例56顺式-(±)-N-[3-(1，6-二羟基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺该标题化合物按实施例1-5的方法合成，其中用6-甲氧基-1-(2，3-二氢-1-茚酮代替实施例1中的6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮。
MS(Cl，NH3)405M+18，387M+H，基峰C H NCHN C: 52.70 4.16 3.62F: 52.31 4.21 3.38实施例57下式化合物按实施例6的方法合成，其中用实施例56的产物代替实施例5的产物作原料。
顺式(±)mp153-5°MS(Cl)563M+H，178基峰1H NMR(丙酮-d6)δ5.34(s，2H);4.91(d，1H，J＝4.8Hz).
实施例58N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-2，3-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺将382mg(9.54mmol)氢化钠(60%油分散液)一次加入1.76g(4.54mmol)实施例56的产物在30ml无水DMF中的室温溶液中。20分钟后在15-20分钟内加入1.40g(6.36mmol)2-氯甲基-5，6-二氟苯并噻唑在10ml无水DMF中的室温溶液，室温搅拌18小时后，将反应混合物倒入500ml H2O中，酸化至pH1并用300ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，用150ml H2O洗涤三次并用100ml盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到3.3g棕色油状物，经硅胶层析提纯并用15-25%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到1.52g标题产物，为灰白色固体(收率59%)。M.p.170-172℃。
C H NCHN C: 52.63 3.36 4.91F: 52.77 3.21 4.60实施例59和60的化合物按实施例9和12的方法用实施例58的产物作原料制备。
实施例61实施例61的化合物按实施例1-5的方法合成，其中用7-甲氧基-1-四氢萘酮代替实施例1中的6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮。
(+)顺式 HRMS C401.0909F401.08641H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H);4.23(d，1H，J＝2.9Hz)实施例62顺式-(±)-N-[3-(7-苄氧基-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺将5.4ml(45.5mmol)苄基溴加入17.42g(43.4mmol)实施例61的产物和15.0g(109mmol)K2CO3在750ml丙酮中的室温悬浮液中。反应混合物在室温搅拌18小时后加热回流3.5小时，再冷至室温，浓缩，用2lH2O稀释，酸化至pH1-2，用1l乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗一次，用Na2SO3干燥。过滤，浓缩并干燥得到22.9g灰白色泡沫，经硅胶层析提纯并用3%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到16.19g纯产物，为白色无定形泡沫(收率76%)。MS(Cl)509M+18，491M+，基峰;1H NMR(CDCl3)δ4.95(br dd，2H)。
实施例63和64的化合物按实施例9和12的方法用实施例62产物作原料制备。
实施例65和66(+)-C，C，C-三氟-N-[3-(7-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]甲磺酰胺(实施例65)和顺式-(+)-N-[3-(1，7-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺(实施例66)将3.05g(6.21mmol)实施例63的产物和1.2g10%Pd/C在75mlCH3OH中的混合物置于Parr氢化装置中，在35psi H2下振荡1小时，反应混合物用Celite过滤并浓缩，得到2.6g白色油状泡沫。经硅胶层析并用4-10% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到0.80g脱氧化合物(收率33%)，为透明油状物(实施例65)和1.51g二醇化合物(收率61%)，为白色固体(实施例66)。
实施例67和68的化合物按实施例55和56的方法用实施例64的产物作原料制备。
实施例69-76的化合物按实施例58的方法制备，其中用实施例65，66，67或68的产物代替实施例58中实施例56的产物。
实施例77-84的化合物按实施例51的方法制备，只是盐用乙酸乙酯己烷而不是用异丙醚CH2Cl2重结晶。
实施例85和86的化合物按实施例51的方法制备，只是盐用石油醚研制而不是用异丙醚CH2Cl2重结晶。
实施例87顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺将3.46ml(3.46mmol)1.0M BBr的CH2Cl2溶液加入702mg(1.15mmol)实施例35的产物在70ml无水CH2Cl2中的-78℃溶液中。反应物在氮气氛下搅拌，然后温热至室温放置过夜。16小时后将反应混合物在冰浴中冷却并滴加50ml H2O。0℃下搅拌15分钟后，混合物用150ml乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用100ml H2O洗涤两次并用100ml盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到0.75g黄褐色泡沫，经硅胶柱提纯并用2-4%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到48mg纯产物，为白色泡沫(收率7%)。1H NMR(丙酮-d6)δ5.26(s，2H);4.0(m，2H)。M.p.126-133℃(分解)。MS(Cl)595M+H，147基峰。
实施例88N-[4-氯-3-(6-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺该化合物按制备实施例4的产物程序制备，其中用2-氯-5-硝基苯甲醛代替3-硝基苯甲醛。硅胶柱层析并用7%甲醇/二氯甲烷洗脱后，得到最终产物(收率84%)，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.75(dd，1H);3.0(m，1H);3.30(dd，1H);4.30(m，2H)。MS(Cl，NH3)m/e453(M++18);IR(KBr)3640，3260，1680cm-1。
实施例89N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-二氟甲磺酰胺向1.45g(3.33mmol)实施例88产物的DMF(30ml)搅拌溶液中加入1.4g(9.98mmol)碳酸钾。混合物室温搅拌20分钟，然后加入877mg(4.0mmol)2-(氯甲基)-5，6-二氟苯并噻唑，混合物在室温搅拌3天后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥并浓缩，得到油状物。将其经快速硅胶层析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.96g(95%)标题产物泡沫。NMR(CDCl3)δ2.75(dd，1H);3.10(m，1H);3.40(dd，1H);4.20(dd，1H);4.40(dd，1H);5.40(s，2H);MS(Cl，NH3)m/e619(M+)，615(25)，597(30)，453(40)，414(40)，348(100);IR(CHCl3)1680cm-1。
实施例90(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺在-50℃下向1.9g(3.07mmol)实施例89的产物和2.3g(6.14mmol)氯化铈(Ⅲ)t水合物在甲醇(15ml)和THF(15ml)中的搅拌溶液中加入232mg(6.14mmol)硼氢化钠。混合物在-50℃搅拌30分钟后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥并真空浓缩，得到油状物。经快速硅胶层析并用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.6g标题产物泡沫(84%)。NMR(CDCl3)δ2.40(m，1H);2.80(dd，1H);2.95(dd，1H);4.05(d，2H);4.40(m，1H);5.30(s，2H)。MS(LSIMS)m/e620(M+)，603(100)。IR(CHCl3)3380cm-1。
实施例91拆分(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-3-(2-氯-3-[2-氯-5-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-苯并二氢吡喃-4-基酯(化合物91A);和(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-3-(2-氯-3-[2-氯-5-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-苯并二氢吡喃-4-基酯(化合物91B);和这些化合物按对化合物9A和9B(实施例9)所述方法制得。经硅胶柱提纯并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化合物(91A)(弱极性)和(91B)(强极性)，为白色泡沫状固体。化合物(91A)(弱极性)NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H);2.55(t，1H)，2.95(m，1H);3.05(dd，1H);3.20(dd，1H);3.30(dd，1H);3.50(s，1H);4.05(t，1H);4.30(dd，1H);4.65(m，1H);5.05(m，1H);5.20(q，2H);5.30(s，1H)。MS(LSIMS)m/e906(M+，1)，603(100)。化合物(91B)(强极性)NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H);2.45(m，1H);2.70(m，2H);2.80(m，2H);4.00(m，1H);4.50(m，1H);5.10(d，1H);5.30(s，2H);5.60(s，br，1H)。MS(LSIMS)m/e603(M+-Boc-Try-OH，100)。
实施例92(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺按对化合物9A(实施例12)所述的水解方法制得实施例92的化合物(收率84%)。M.p.129-131℃;[α]0＝+51.4°，C＝0.28(CH3OH)。
实施例93(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺按对化合物9B(实施例13)所述的水解方法制得实施例93的化合物(收率51%)。M.p.128-130℃;[α]D＝-48.6°，C＝0.60(CH3OH)。
实施例94(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐二水合物将178mg(0.29mmol)实施例92的产物和1.0N氢氧化钠在3ml甲醇中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩并真空干燥，经异丙醚/二氯甲烷重结晶得到125mg标题产物(68%)，为白色固体。
M.p.175-180℃。NMR (DMSO-d6)δ2.10(m，1H);2.45(dd，1H)，2.80(dd，1H);3.90(m，2H);4.40(s，1H);5.50(s，2H)。MS(LSIMS)m/e664(M++Na，100)，642(M+，75)。IR(KBr)3200cm-1。[α]D＝+57.5°，C＝0.3(CH3OH)。元素分析C25H17N2S2O5ClF5Na·2H2O。计算值C 44.22;H 3.12;N 4.13%实测值C 44.04;H 3.16;N 4.31%。
实施例95(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐二水合物该化合物按实施例94的方法制备。[α]D＝-54.7°，C＝0.28(CH3OH)。NMR(DMSO-d6)δ2.10(m，1H);2.45(m，1H);2.80(dd，1H);3.90(m，2H);4.40(m，1H);5.50(s，2H)。
实施例96-99的化合物及其相应的钠盐按实施例88-94的方法用适宜原料和/或中间体制备。
实施例1006-苄氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮将25.0g(0.103mol)2-羟基-5-苄氧基苯乙酮，8ml(6.0g，0.130mol)丙酮和4ml(3.7g，0.052mol)吡咯烷在100ml甲苯中的混合物在室温搅拌4小时，然后用迪安-斯达克榻分水器回流3小时。补加8ml(6.0g，0.130mol)丙酮和4ml(3.7g，0.052mol)吡咯烷并将混合物回流18小时。混合物浓缩，倒入水中，用氢氧化铵碱化至pH8，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用1N KOH，1N HCl，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到油状物。经快速硅胶层析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脱得到固体。经乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体。再经乙酸乙酯/己烷重结晶得到13.6g标题产物固体(47%)。M.p.105-107℃。NMR(CDCl3)δ1.4(s，6H);2.7(s，2H);5.1(s，2H)。元素分析C18H18O3计算值C 76.57;H 6.43。实测值C 76.16;H 6.42。
实施例1016-苄氧基-3-(2-甲氧基-5-硝基亚苄基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮将5.0g(17.7mmol)实施例100的产物，1.1g(19mmol)氟化钾，3.5g(19.5mmol)2-甲氧基-5-硝基苯甲醛和2.9ml(2.97g，19.5mmol)原硅酸四甲酯在15ml DMF中的混合物在80℃加热7小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液依次用1N HCl，5%NaHCO3，水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩而得油状物。经快速硅胶层析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.23g(79%)泡沫。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题产物固体。M.p.110-112℃。NMR(CDCl3)δ1.70(s，6H);3.82(s，3H);5.02(s，2H)。元素分析C20H23NO6计算值C 70.10;H 5.20;N 3.14。实测值C 70.19;H 5.21;N 3.14。
实施例1023-(5-氨基-2-甲氧基苄基)-6-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮将6.2g(13.91mmol)实施例101的产物，1.2g 5%Pd/C在50ml乙酸乙酯和10ml甲醇中的混合物在Parr氢化器中在20psi H2下振荡3小时。用Celite过滤混合物，滤液浓缩而得油状物。经快速硅胶层析并用70%乙酸乙酯/己烷洗脱。得到4.6g油状物(100%)。NMR(CDCl3)δ1.44(d，2H);2.75(m，1H);2.95(m，2H);3.70(s，3H)。MS(Cl，NH3)m/e345(M++18)，328(M++1，100)。
实施例1033-(5-氨基-2-甲氧基苄基)-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮0℃下向2.36g(7.21mmol)实施例102的产物的25ml DMF搅拌溶液中加入332mg(8.29mmol)60%氢化钠。混合物在0℃搅拌后滴加2.06g(9.37mmol)2-(氯甲基)-5，6-二氟苯并噻唑的15ml DMF溶液。将混合物缓慢温热到室温并搅拌18小时。然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液依次用1N KOH，水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩而得油状物。经快速硅胶层析并用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.3g标题产物固体。NMR(CDCl3)δ1.45(d，6H);2.90(m，3H);3.69(s，3H);5.39(s，2H)。MS(Cl，NH3)m/e528(M++18)，511(M++1，100)。
实施例104N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺0℃下向2.25g(440mmol)实施例103的产物和0.8ml(558mg，5.51mmol)三乙胺的20ml二氯甲烷搅拌溶液中加入0.9ml(1.6g，5.51mmol)三氟甲磺酸酐。0℃下搅拌1小时后浓缩而得油状物。将该油状物溶于20ml甲醇和10ml THF中，0℃下再加入4ml 5N NaOH(22.0mmol)。将混合物温热到室温并搅拌1小时，然后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物。经快速硅胶层析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.25g固体(80%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶而得纯产物，M.p.198-200℃。NMR(DMSO-d6)δ1.37(d，6H);2.80(m，3H);3.62(s，3H)。元素分析C28H23N2S2O6F5计算值C 52.33;H 3.61;N 4.36。实测值C 52.36;H 3.72;N 4.03。
实施例105(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺-78℃下向1.36g(2.12mol)实施例104产物的20ml THF搅拌的溶液中滴加4.7ml(4.66mol)1.0MLiB(C2H5)3H[Super-Hydride(商标)]的THF溶液。使混合物3小时内回到室温，然后用10ml10%氯化铵骤冷。将混合物倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，然后用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩所得油状物。经快速硅胶层析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到670mg纯产物(48%)。NMR(CDCl3)δ1.40(s，3H);1.53(s，3H);2.10(m，1H);2.90(m，2H);3.88(s，3H);4.23(s，br，1H);5.29(s，2H)。MS(LSIMS)m/e644(M+，12)，627(32)，268(100)。
实施例106(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-顺式4-基酯该化合物按实施例9的方法制备，NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H);2.30(m，2H);2，60(m，2H);2.90(m，1H);3.30(m，3H);3.80(s，3H);4.70(m，1H);5.20(m，2H)。
实施例107(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-顺式-4-基酯该化合物按实施例9的方法制备。NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.30(m，1H);2.60(m，1H);3.05(m，1H);3.30(m，3H);3.80(s，3H)，4.40(m，1H)，5.05(d，1H)，5.30(s，2H)，5.60(d，1H)。
实施例108(+)-N-{3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺该化合物按实施例12的方法用实施例106的产物制备。NMR(CDCl3)δ1.40(s，3H);1.53(s，3H);2.10(m，1H);2.90(m，2H);3.88(s，3H);4.20(d，1H);5.32(s，2H)。[α]D＝+22.8°，c＝0.32(CHCl3)。
实施例1096-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮将48.9g(0.294mol)2-羟基-5-甲氧基苯乙酮，32ml(0.441mol)丙酮和12ml(0.147mmol)吡咯烷在300ml甲苯中的混合物在室温搅拌3小时，然后在迪安-斯达克榻分水器中回流3小时。再加32ml(0.441mol)丙酮和12ml(0.147mol)吡咯烷并将混合物再于迪安-斯达克榻分水器中回流18小时。浓缩混合物后倒入水中，碱化并用乙醚萃取。乙醚萃取液用1N KOH，水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩，得到油状物。经快速硅胶层析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脱得到固体。用乙醚/己烷重结晶得到32.0g(53%)纯产物。M.p.71-73℃。元素分析C12H14O3计算值C 69.89;H 6.84。实测值C 69.85;H 7.08。
实施例1106-甲氧基-2，2-二甲基-3-(3-硝基亚苄基)苯并二氢吡喃-4-酮将7.0g(0.034mol)实施例109的产物，2.5ml(2.6g，0.017mol)原硅酸四甲酯，1.9(0.034mol)氟化钾和5.1g(0.034mol)3-硝基苯甲醛在10ml DMF中的混合物4小时加热到80℃。用乙醚稀释混合物并依次用1N HCl，5% NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩而得油状物。经快速硅胶层析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脱而得油状物。用乙醚/己烷重结晶得到6.9g标题产物固体(60%)。M.p.103-105℃。元素分析C15H17NO5计算值C 67.25;H 5.05;N 4.13。实测值C 67.22;H 4.87;N 4.11。
实施例1113-(3-氨基苄基)-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
7.3g(0.0125)实施例110的产物和700mg 5% Pd/C 在200ml乙酸乙酯和50ml THF中的混合物在Parr氢化器中在30psi H2下振荡3小时。混合物用Celite过滤并浓缩得到油状物。经快速硅胶层析并用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.8g油状标题产物(99%)。NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H);1.47(s，3H);2.20(dd，1H);2.90(m，1H);3.00(dd，1H);3.60(s，br，2H);3.78(s，3H)。MS(Cl，NH3)m/e329(M++18)，312(M++1.2，100)。
实施例112C，C，C-三氟-N-[3-(6-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺0℃下向6.8g(0.022mol)实施例111的产物和6.8ml(5.0g，0.049mol)三乙胺的300ml二氯甲烷搅拌溶液中滴加8.3ml(13.9g，0.049mol)三氟甲磺酸酐。混合物在0℃搅拌1小时，，浓缩后溶于50ml甲醇，加入22ml(0.110mol)5N NaOH。混合物在室温搅拌1小时后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物。经快速硅胶层析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到油状物。用乙醚/己烷研制得到7.0g标题产物固体(72%)。M.p.128-130℃。元素分析C20H20NSO5F3计算值C 54.17;H 4.55;N 3.16。实测值C 54.61;H 4.41;N 3.42。
实施例113C，C，C-三氟-N-[3-(6-羟基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺7.0g(0.016mol)实施例112的产物在20ml 48%氢溴酸和20ml冰醋酸中的混合物回流3小时，混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，再经快速硅胶层析并用5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到6.9g油状标题产物(100%)，NMR(CDCl3)δ1.46(d，6H)，2.85(m，1H);2.95(m，2H);MS(Cl，NH3)m/e447(M++18，100)，430(M++1)。
实施例114N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺向6.9g(0.016mol)实施例113的产物的60ml DMF的搅拌溶液中加入7.8g(0.056mol)碳酸钾，混合物室温搅拌30分钟后加入4.6g(0.021mol)2-(氯甲基)-5，6-二氟苯并噻唑。混合物再在室温下搅拌48小时，倒入水中用1N HCl酸化至pH 1-4，然后用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，再经快速硅胶层析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到6.7g泡沫状标题产物(68%)，NMR(CDCl3)δ1.43(s，3H);1.47(s，3H);2.95(m，3H);5.39(s，2H);MS(Cl，NH3)m/e613(M++1)，447，315，298，265(100)。
实施例115(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺-50℃下向6.5g(0.016mol)实施例114的产物和4.36g(0.0117mol)氯化铈(Ⅲ)七水合物的50ml甲醇和50ml THF的搅拌溶液中加入440mg(0.117mol)硼氢化钠，混合物缓慢温热到0℃后用10ml10%氯化铵骤冷。所得混合物进行浓缩后，倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4并用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，再经快速硅胶层析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.61g固体的标题产物(25%)，NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H);1.50(s，3H);2.15(m，1H);2.90(m，2H);4.29(s，br，1H);5.30(s，2H)。MS(Cl，NH3)m/e615(M++1)，414，282(100)。
实施例116(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-3-[3-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-顺式-苯并二氢吡喃-4-基酯该化合物按实施例9的方法制得(68%)，NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H);1.54(s，3H);1.64(s，3H);2.50(m，1H);2.75(t，1H);3.10(dd，1H);3.30(ddd，1H);4.70(m，1H);5.10(d，1H)，5.20(dq，2H)，5.40(d，1H)，6.40(d，1H)。
实施例117(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-3-[3-三氟甲磺酰氨基)苄基]-顺式-苯并二氢吡喃-4-基酯该化合物按实施例9的方法制得(74%)，NMR(CDCl3)δ1.32(s，3H);1.44(s，9H);1.50(s，3H);2.40(m，1H);2.50(t，1H);2.90(dd，1H);3.30(ddd，1H);4.50(dt，1H);5.05(d，1H);5.24(s，2H);5.60(d，1H)。
实施例118(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺该化合物按实施例12的方法制得(84%)，M.p.194-196℃;[α]D＝+46.7°，c＝0.26(CH3OH)。
实施例119(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺该化合物按实施例12的方法制得(43%)，M.p.191-193℃;[α]D＝-42.0°，c＝0.40(CH3OH)。
实施例1201-(2-苄氧基-5-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮室温下向13.5g(0.053mol)5-甲氧基-2-苄氧基苯乙酮的100ml无水甲醇的搅拌溶液中加入2.84g(0.053mol)甲醇钠。20分钟后加入8.0g(0.053mol)3-硝基苯甲醛并将反应混合物室温搅拌18小时，滤出所得沉淀，用无水甲醇洗涤后真空干燥得到20.2g标题产物固体(98%)，M.p.108-110℃。元素分析C23H19NO3计算值C 70.94;H 4.92;N 3.60%;实测值C 71.07;H 4.47;N 3.46%。
实施例1213-(3-氨基苯基)-1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)丙-1-酮15.0g(0.039mol)实施例120的标题产物和1.5g 5% Pd/C在300ml THF 和200ml无水甲醇中的混合物在Parr氢化器中10psi氢气下室温振荡3小时后反应混合物用硅藻土过滤并将滤液真空蒸发得到油状物，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1/2，v/v)洗脱得到9.42g油状标题产物(90%)，1H NMR(CDCl3)δ2.98(t，J＝8Hz，2H);3.28(t，J＝8Hz，2H);3.65(s，br，2H);3.77(s，3H);6.65(m，3H);6.93(d，J＝9Hz，1H);7.10(m，3H);11.95(s，1H);元素分析C16H17NO3计算值C 70.83;H 6.23;N 5.16;实测值C 70.51;H 6.30;N 4.97。
实施例122乙酸4-甲氧基-2-[3-(3-硝基苯基)丙酰基]苯基酯0℃下向16.5g(0.061mol)实施例121的产物，43ml(0.305mol)三乙胺和0.7g(0.006mol)二甲基氨基吡啶的200ml二氯甲烷的搅拌溶液中滴加入10.8ml(0.152mol)乙酰氯。反应混合物1小时内温热到室温，然后真空浓缩以缩小体积，浓缩物再用乙酸乙酯稀释并依次用1N盐酸，水和盐水洗涤后干燥(硫酸镁)，真空蒸发得到油状物，经硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷(1/40，v/v)洗脱得到19.0g油状标题产物(88%)。1H NMR(CDCl3)δ2.13(s，3H);2.27(s，3H);2.97(t，J＝7Hz，2H);3.17(t，J＝8Hz，2H);3.80(s，3H);6.94(d，J＝8Hz，1H);7.02(s，2H);7.25(m，3H);7.38(d，J＝8Hz，1H);7.46(s，br，1H);元素分析C20H21NO5计算值C 67.59;H 5.96;N 3.94;实测值C 67.28;H 5.83;N 3，54。
实施例123N-[3-(6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]乙酰胺20℃下向3.8g(0.095mol)60%氢化钠在50ml DMSO中的搅拌悬浮液中滴加9.6g(0.27mol)实施例122的产物的100ml DMSO溶液。反应混合物20℃搅拌1小时后缓慢倒入冰在草酸溶液里形成的浆料中，水混合物用乙酸乙酯萃取后依次用水和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)和真空蒸发得到油状物，该油状物溶于50ml冰醋酸和1ml盐酸后回流30分钟，反应混合物倒入水中后再用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液依次用水和盐水洗涤后干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到油状物，再经硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷(1/40，v/v)洗脱而得到7.7g固体标题化合物(85%)。M.p.176-178℃，元素分析C20H19NO4计算值C 71.20;H 5.68;N 4.15;实测值C 71.22;H 5.48;N 4.22。
实施例1243-(3-氨基苄基)-6-甲氧基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮2.78g(8.23mmol)实施例123的产物，20ml盐酸，20ml水和20ml甲醇的混合物回流2小时，将混合物倒入水中，碱化后用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到固体，经快速硅胶层析，用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到2.19g固体标题产物(90%)，M.p.110-112℃;元素分析C18H17NO3计算值C 73.20;H 5.80;N 4.74;实测值C 73.33;H 5.27;N 4.76。
实施例125C，C，C-三氟-N-[3-(6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺0℃下向2.15g(7.27mmol)实施例124的产物和2.1ml(15.3mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷搅拌溶液中滴加2.6ml(15.3mmol)三氟甲磺酸酐。混合物在0℃搅拌1小时，浓缩，然后溶于50ml甲醇中，加入18ml(36.3mmol)2N氢氧化钠。混合物室温搅拌1小时后倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4，再用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，再经快速硅胶层析，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到2.19g固体标题产物(70%)，M.p.172-174℃;元素分析C19H16NO5SF3计算值C 53.40;H 3.77;N 3.28;实测值C 53.29;H 3.60;N 2.95。
实施例126C，C，C-三氟-N-[3-(6-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺2.1g(4.91mmol)实施例125的产物，25ml 48%氢溴酸和25ml冰醋酸的混合物回流18小时，将混合物倒入搅拌着的冰/水浆料中并搅拌1小时，混合物过滤后滤液用水洗涤并干燥得到固体，经快速硅胶层析，用5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.89g固体标题化合物(93%)。M.p.232-234℃;元素分析C18H14NO5SF3计算值C 52.30;H 3.41;N 3.39;实测值C 52.12;H 3.23;N 3.10。
实施例127C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺向1.8g(4.4mmol)实施例126的产物的50ml DMF的搅拌的溶液中加入2.4g(17.4mmol)碳酸钾。混合物室温搅拌1小时后加入1.2g(5.72mmol)2-(氯甲基)-5-氟苯并噻唑，混合物再搅拌18小时后倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到固体，再用乙醚研制得到2.45g(97%)固体标题产物。M.p.218-220℃;元素分析C26H18N2S2O5F4计算值C 53.98;H 3.14;N 4.84;实测值C 53.94;H 2.91;N 4.55。
实施例128(±)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-反式-2-甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺-78℃向2.59g(4.48mmol)实施例127的产物在100ml THF中的搅拌悬浮液中滴加9ml(9.40mmol)LiB(仲丁基)3H(1M的THF溶液，L-Selectride
)，混合物搅拌2小时后用5%氯化铵骤冷。混合物倒入水中后用1N HCl酸化至pH 1-4并用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，经快速硅胶层析，用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到1.4g固体标题产物(54%)。M.p.183-185℃;元素分析C26H20N2S2O5F4计算值C 53.79;H 3.47;N 4.83;实测值C 53.25;H 3.23;N 4.45。
实施例129(±)-双-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-反式-2-甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺0℃向1.34g(2.31mmol)实施例128的产物和0.4ml(2.7mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷搅拌溶液中加入0.4ml(2.5mmol)三氟甲磺酸酐。混合物0℃搅拌2小时后浓缩，用乙酸乙酯稀释，再用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到油状物，经快速硅胶层析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到760mg固体标题产物(46%)，M.p.141-143℃;NMR(CDCl3)δ1.40(d，3H);2.30(m，1H);2.75(9，1H)，3.13(d，2H)，4.30(dt，1H)，5.45(s，2H);元素分析C27H19N2S3O7F7计算值C 45.51;H 2.69;N 3.93;实测值C 47.62;H 2.76;N 3.60。
实施例130(±)-双-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺-60℃向450mg(1.05mmol)实施例129的产物和430mg(1.16mmol)氯化铈(Ⅲ)七水合物的20ml甲醇和20ml THF搅拌溶液加入44mg(1.16mmol)硼氢化钠，混合物-60℃搅拌2小时后用5%氯化铵骤冷。混合物倒入水中后用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到油状物，再经快速硅胶层析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到320mg油状标题产物(43%)。NMR(CDCl3)δ1.49(d，3H);1.90(m，1H);2.60(m，1H);2.85(d，2H);4.13(m，1H);4.25(m，1H);5.36(s，2H);MS(LSIMS)m/e715(M+，100)。
实施例131(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-反式-甲基-3-[3-双(三氟甲磺酰氨基)苄基]苯并二氢吡喃-顺式-4-基酯该化合物按实施例9的方法用实施例130的产物制得。NMR(CDCl3)δ1.44(s，br，12H);2.15(m，1H);2.35(t，1H);2.85(dd，1H);3.30(ddd，2H);5.00(d，1H);5.10(m，1H);5.28(s，2H);5.45(d，1H);MS(LSIMS)m/e869(5，M+-132)，565(100，M+-436)。
实施例132(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-反式-甲基-3-[3-双(三氟甲磺酰氨基)苄基]苯并二氢吡喃-顺式-4-基酯该化合物按实施例9的方法用实施例130的产物制得。NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H);1.54(d，3H);2.25(m，1H);2.50(t，1H);3.05(dd，1H);3.25(ddd，2H);4.20(m，1H);4.65(m，1H);5.00(d，1H);5.10(m，1H);5.20(d，1H);5.25(q，1H);MS(LSIMS)m/e869(5，M+-132)，565(100，M+-436)。
实施例133(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺该化合物按实施例12的方法用实施例132的产物制得，M.p.174-176℃;[α]D＝+76.9°，C＝0.2(丙酮)。
实施例134(-)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺该化合物按实施例13的方法用实施例130的产物制得，M.p.174-176℃;[α]D＝-72.0°，c＝0.2(丙酮)。
实施例135(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐-水合物。
该化合物按类似于制备实施例123的产物的步骤用实施例126的产物制得，其钠盐按实施例94的方法制得。M.p.185-188℃(乙酸乙酯/己烷);[α]D＝+79.2°，c＝0.37(甲醇);元素分析C26H20N2O5S2F5Na·H2O计算值C 48.78;H 3.46;N 4.37;实测值C 47.60;H 3.69;N 3.94。
实施例136(+)-3-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸甲酯5.0g(0.017mol)(3R-顺式)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸甲酯(用相应羧酸酯化制成，按Murtiashaw et al.1992年10月21日提交的共同未决美国专利申请号07/964，336所述方法制备相应的羧酸和1.0g氢氧化钯在100ml冰醋酸中的混合物用Parr氢化器于50psi H2下室温振荡3小时，混合物用硅藻土过滤后滤液浓缩而得到油状物，经快速硅胶层析并用5%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到4.3g油状标题产物(81%)，NMR(CDCl3)δ2.30(m，1H);2.50(dd，1H);2.75(m，3H);3.80(dd，1H);3.92(s，3H);4.15(dd，1H);MS(Cl，NH3)m/e316(100)。
实施例137(+)-3-(6-苄氧基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸甲酯向4.2g(0.013mol)实施例136的产物和5.5g(0.04mol)碳酸钾在100ml DMF中的搅拌悬浮液中加入1.7ml(0.015mol)苄基溴。混合物室温搅拌3天后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶而得到4.9g固体标题产物(88%)。[α]D＝45.8°，C＝0.9(氯仿);NMR(CDCl3)δ2.35(m，1H);2.50(dd，1H);2.75(m，3H);3.80(dd，1H);3.95(s，3H);4.15(dd，1H);5.00(s，2H)。
实施例138(+)-3-(6-苄氧基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸4.8g(12.4mmol)实施例127的产物和25ml(0.124mol)5N NaOH在100ml甲醇和20ml THF中的混合物回流1小时，将混合物浓缩，然后将剩余物倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到固体，经乙酸乙酯/己烷重结晶而得到4.46g标题产物，M.p.128-130℃;[α]D＝+47.71°C＝0.35(氯仿);元素分析C24H22O4。计算值C 76.99;H 5.92;实测值C 75.97;H 5.60。
实施例139(+)-N-3-(6-苄氧基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苄酯基苯胺
3.92g(0.10mol)实施例138的产物，1.4ml(0.013mol)苯甲醇，3.5ml(0.025mol)三乙胺和2.4ml(0.011mol)二苯基磷酰基叠氮化物在50ml二噁烷中的混合物回流2小时后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液依次用1N盐酸，1N氢氧化钾，水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到固体，经快速硅胶层析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到4.46g标题产物固体(93%)。M.p.106-108℃;[α]D＝+36.3℃＝0.35(氯仿);元素分析C31H29NO4。计算值C 77.64;H 6.09;N 2.92;实测值C 77.11;H 5.88;N 3.09。
实施例140(+)-3-(3-氨基苄基)苯并二氢吡喃-6-醇4.9g(10.21mmol)实施例139的产物和0.5g氢氧化钯在50ml甲醇和50ml THF中的混合物在Parr氢化器中50psi H2下振荡3小时后用硅藻土过滤和浓缩而得到固体，再用乙醚研制而得到2.41g(92%)固体标题产物，M.p.162-164℃;元素分析C16H17NO2。计算值C 75.27;H 6.71;N 5.49;实测值C 74.50;H 6.51;N 5.73。
实施例141(+)-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯胺0℃向350mg(1.37mmol)实施例140的产物的10ml DMF搅拌溶液中加入60mg(1.51mmol)氢化钠，混合物0℃搅拌30分钟后加入349mg(1.64mmol)2-(氯甲基)-7-氯喹啉，然后让混合物温热到室温并搅拌72小时，混合物倒入水中后用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得油状物，经快速硅胶层析并用40%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到476mg固体标题产物(81%)。
M.p.128-130℃;元素分析C26H23N2O2Cl。计算值C 72.47;H 5.38;N 6.50;实测值C 72.47;H 5.12;N 6.43。
实施例142(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐-水合物0℃向455mg(0.947mmol)实施例141的产物和0.3ml三乙胺(2.40mmol)的15ml二氯甲烷搅拌溶液中加入0.2ml(1.18mmol)三氟甲磺酸酐。混合物0℃搅拌1小时后浓缩而得到泡沫，再将其溶于15ml甲醇和1ml THF中。溶液冷至0℃后加入3ml 2N氢氧化钠，然后将混合物倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到油状物，经快速硅胶层析并用35%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到515mg(97%)固体，再用乙酸乙酯/己烷重结晶而得到464mg固体，M.p.178-180℃，然后将该固体溶于10ml甲醇并加入0.8ml 1.0N氢氧化钠，混合物室温搅拌2小时，浓缩和干燥后用乙酸乙酯/己烷重结晶而得到455mg固体标题产物。M.p.120-123℃;[α]D＝+43.10°，C＝0.32(甲醇);元素分析C27H21N2O4SClF3Na·H2O。计算值C 53.78;H 3.84;N 4.65;实测值C 54.40;H 3.67;N 4.19。
实施例143(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐该化合物用实施例140的产物按同于制备实施例142的产物的步骤制得。M.p.137-140℃(乙酸乙酯/己烷);[α]D＝+38.8°，C＝0.35(甲醇);元素分析C25H19N2S2O4F5Na计算值C 50.68;H 3.06;N 4.73;实测值C 50.17;H 3.41;N 4.05。
权利要求
1.下式外消旋或旋光化合物及其药用盐或药物前体
其中X为OH或H；Y1选自单键，O，CH2，S，SO，SO2和NR6；X1为氢或羟基；Ar为任意取代的5-8圆杂芳基或任意取代的苯稠合的任意取代的杂芳环，其中该杂芳环含1-4个选自氮，氧和硫的杂原子；其中所述的取代基选自卤素，可为直链、支链或环状或其组合的(C1-C6)烷基，任意取代的芳基或环杂芳基；X选自CH2O，CH2-CH2，CH=CH，C≡C，CH2S，CH2SO2和CH2SO；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、任意取代的(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基，或R1和R2与所连碳一起形成3-6圆环烷基或环杂烷基环；R3选自任意取代的(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，任意卤代的(C1-C6)烷基和任意卤代的(C3-C6)环烷基，任意取代的芳基，其中所述取代基选自任意卤代的(C1-C6)烷基，卤素，硝基，羧基，N-双取代甲酰胺和(C1-C6)烷氧基；R5选自羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基基团中的烷基可为直链、支链或环状或其组合，以及卤素；R6为氢或(C1-C4)烷基；n为0或1-4的整数。
2.权利要求1的化合物，选自顺式外消旋混合物以及顺式-(+)和顺式-(-)对映体。
3.权利要求2的化合物，其中X和Y1分别为氧，而Ar，X1，n，R1，R2，R3和R5如权利要求1定义。
4.权利要求3的化合物，其中R1为氢或任意取代的(C1-C6)烷基，而R2为任意取代的(C1-C6)烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1和R2分别为甲基或R1为氢，而R2为反式-甲基。
6.权利要求3的化合物，其中n不是0时R5选自任意取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和卤素。
7.权利要求2的化合物，其中X1为氢，X，Y1，Ar，R1，R2，R3，R5和n如权利要求1定义。
8.权利要求7的化合物，其中n为0。
9.权利要求1的化合物，选自顺式-(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;顺式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;顺式-(-)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[7-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[7-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟申磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;和3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯甲酸。
10.治疗哺乳动物哮喘，关节炎，牛皮癣，溃疡和心肌梗塞形成疾病的药物组合物，它包括治疗所述疾病有效量的权利要求1的化合物和药用载体。
11.一种治疗需要如此治疗的哺乳动物的哮喘，关节炎、牛皮癣，溃疡和心肌梗塞形成疾病的方法，它包括给哺乳动物服用所述疾病有效治疗量权利要求1的化合物
全文摘要
本发明提出上式化合物及其药用盐和药物前体，其制备方法和该制备过程中所用中间体以及其药物组合物和用其进行的治疗方法，式中X
文档编号C07D417/14GK1090282SQ9311922
公开日1994年8月3日 申请日期1993年10月20日 优先权日1992年10月21日
发明者A·马发特 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及苯稠合羟基取代的脂环和杂环化合物的磺酰胺衍生物，这些化合物可抑制白三烯(leukotrienes)产生和/或阻断白三烯受体，因此可用于预防或治疗哺乳动物的哮喘，关节炎、牛皮癣、溃疡，心肌梗塞形成及相关病症，本发明还涉及含这些化合物的药物组合物，这些化合物在治疗上述病症中的用途以及用于合成式Ⅰ化合物的中间体。
US4661596涉及下式双取代萘，二氢化萘或四氢化萘
其中虚线表示任意的双键，Ra为2-吡啶基，2-喹啉基，2-吡嗪基，2-喹噁啉基，2-噻唑基，2-苯并噻唑基，2-噁唑基，2-苯并噁唑基，1-烷基-2-咪唑基或1-烷基-2-苯并咪唑基，而Rb为羟基，低级烷氧基，低级烷基或全氟烷基。
US5059609涉及取代四氢化萘，苯并二氢吡喃和相关化合物。
这些专利提出的化合物据称可抑制脂肪氧合酶并拮抗白三烯D4的作用，因此可用于预防和治疗哮喘。
本文所用化学命名法一般遵循“I.U.P.A.C.Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition”，Pergammon Press，New York，1979所规定的原则。
本发明涉及下式外消旋或旋光化合物及其药用盐和药物前体
其中X1为氢或OHAr为任意取代的5-8圆杂芳基或任意取代的苯稠合的任意取代的杂芳环，其中该杂芳环含1-4个选自氮，氧和硫的杂原子;
X选自CH2O，CH2-CH2，CH＝CH，C＝C，CH2S，CH2SO2和CH2SO;
Y1选自O，CH2，S，SO，SO2和NR6;
R1和R2分别选自氢和任意取代的(C1-C6)烷基;
R3选自任意取代的(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，任意卤代的(C1-C6)烷基和任意取代的芳基，其中取代基选自任意卤代的(C1-C6)烷基，卤基，硝基，羧基，N-双取代酰胺和(C1-C6)烷氧基;
R5选自(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基和卤素，NO2，CO2R和CONR2;其中每一个R分别选自氢，任意取代的(C1-C6)烷基，环烷基-(C1-C6)烷基，芳基-(C1-C6)烷基和任意取代的芳基;
R6为氢或(C1-C4)烷基;
n为0或1-4的整数。
就易于制备和获得有价值的生物活性而言，在优选的式Ⅰ化合物中R1和R2各自为氢，X为CH2O，Ar为2-，3-或4-吡啶基，喹啉-2-基，7-氯喹啉-2-基，6-氟喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，5-环丁基苯并噻唑-2-基，4-异丙基噻唑-2-基，4-环丁基噻唑-2-基或吡嗪-2-基或R3为三氟甲基，4-甲氧基苯基，3-甲氧羰基苯基，4-甲氧羰基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，吡啶-2-基或吡啶-3-基，任意卤代的(C1-C6)烷基或任意取代的(C6-C10)芳基，其中所述取代基选自卤素，硝基，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基。
更优选式Ⅰ化合物中Y1为O，S，NR10或CH2，其中R6如上述。
最优选具有如下相关立体化学式的外消旋或旋光化合物
其中R1，R2，R3，R5，Y1，Ar和n如上述，尤其是式ⅠA，ⅠB，ⅠC和ⅠD中Ar为喹啉-2-基，7-氯喹啉-2-基，6-氟喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，4-异丙基噻唑-2-基或4-环丁基噻唑-2-基且R3为三氟甲基的外消旋或旋光化合物。
药用酸加成盐包括用HCl，HBr，HNO3，H2SO4，H3PO4，CH3SO3H，p-CH3C6H4SO3H，CH3CO2H，葡糖酸，酒石酸，马来酸和琥珀酸形成的盐，但并不仅限于这些盐。在式Ⅰ化合物含另外的碱性氮原子的情况下，当然可形成二酸加成盐(如二盐酸盐)及常见的一酸加成盐。药用阳离子盐包括钠，钾，钙，镁，铵，N，N′-二苄基乙二胺，N-甲基葡糖胺(meglumine)，乙醇胺和二乙醇胺的盐，但并不仅限于这些盐。
苯并二氢吡喃醇，1，2，3，4-四氢喹啉或异喹啉的4-羟基或四氢萘酚的2，3-二氢苯并噻喃基或α-羟基可包括能水解成羟基的酰氧基或烷氧基或磺酰胺可包括能在生理条件下水解成磺酰胺的二磺酰亚胺，它们是常称为“药物前体”类的酯，醚和二磺酰亚胺，这些化合物在医药领域已众所周知并且常为药用盐，其中酯一般用来提高口服吸收性，但无论如何易于在体内水解成母体羟基化合物，而更优选酰氧基中酰基部分为天然L-α-氨基酸的α-氨基酰基，例如
其中R7和R8分别为氢或(C1-C4)烷基或R7和R8与其连接氮原子一起形成吡咯烷，哌啶，全氢化吖庚因或吗啉环;
p为1-4的整数;
q为1-3的整数;
r为2-3的整数;和s为1-3的整数。
优选式Ⅰ化合物选自顺式-(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
顺式-(+)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
顺式-(-)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[7-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[7-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;和3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯甲酸。
本发明还涉及下式有价值的中间化合物
其中R1，R2和n如上定义;
Y1为O，S，NR6或CH2;和m为1-4的整数a)第一种方案
Y2和Y3一起形成羰基或Y2和Y3分开，其中Y2为氢和Y3为羟基;
Ra为羟基或苄氧基;
Rb和Rc分开，且Rb为氢，而Rc为
并且R3，R5和n如上定义;或b)第二种方案Rb和Rc一起为羟亚甲基或重氮基或Rb和Rc分开，Rb为氢，而Rc为
并且Ra为羟基或
，其中R9为氢，(C1-C6)烷基，苯基或如上述Ar的含义，而R3，R5和n如上定义。
优选式Ⅳ化合物中Ra为Ar，Y1为CH2，NR6，S或O，其中R6如上定义，R1，R2，R5和R6各自为氢，n为0，m为1，而Rc为
其中Ar选自7-氯喹啉-2-基，5，6-二氟苯并噻唑-2-基，6-氟喹啉-2-基，喹啉-2-基，5-氟苯并噻唑-2-基，4-异丙基噻唑-2-基和4-环丁基噻唑-2-基。
最优选式Ⅳ化合物选自(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(7-氯喹啉-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(喹啉-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(5-氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(4-环丁基噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)3-[(3-氨基苯基)甲基]-6-[(4-异丙基噻唑-2-基)甲氧基]-4-苯并二氢吡喃醇;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(7-氯喹啉-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(5，6-二氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(6-氟喹啉-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(喹啉-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(5-氟苯并噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(4-环丁基噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)2-[(3-氨基苯基)甲基]-7-[(4-异丙基噻唑-2-基)甲氧基]-α-四氢萘酚;
(+)3-(3-苄氧羰基氨基苄基)-4，6-苯并二氢吡喃二醇;
(+)3-(3-氨基苄基)-4，6-苯并二氢吡喃二醇;
(+)2-(3-苄氧羰基氨基苄基)-1，7-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘;和(+)2-(3-氨基苄基)-1，7-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘。
另一类优选的式Ⅳ化合物中Y1，R1，R2，R5，Rb和Rc，n和m如上定义，Ra为OH。
还有另一类优选的式Ⅳ化合物中Y1，R1，R2，R5，Rb，n和m如上定义，Ra为OH且Rc为
同样属于本发明的是适宜于哺乳动物(包括人)服用的药用组合物，它包括式Ⅰ化合物或其药用盐或药物前体(下统称为本发明活性化合物)和药用载体;以及抑制哺乳动物产生白三烯和/或阻断白三烯D4受体以预防或治疗哮喘(尤其宜用于人)，关节炎，牛皮癣，溃疡或心机梗塞形成的方法，该方法包括给哺乳动物服用可治疗哮喘，关节炎，牛皮癣，溃疡和心肌梗塞形成的有效量上述化合物。
本文中卤素包括氟，氯，溴和碘，除另有说明而外本文所称的烷基和其它基团(如烷氧基)的烷基部分中所述的烷基含有多于2个碳原子，可为直链，支链或环状或可有直链和环部分或有支链和环部分。
本发明化合物易于按下列流程1制备，其中R1，R2，R3，R5，R9，n和Ar如上定义。
流程1中化合物1与化合物2的缩合一般可用由R9-CH2保护的苯并二氢吡喃-4-酮或四氢萘酮的酚基团进行，其中优选保护基为甲基和苯甲基，而优选条件是在摩尔过量的仲胺如吡咯烷或哌啶作为碱中用摩尔过量的要求醛(应注意到，该碱可通过形成烯胺中间体而促进缩合)。
该反应一般在反应惰性溶剂中进行，为此尤其宜用低级醇如甲醇，其中转化温度条件并不关键，如约0-70℃一般就令人满意，而从方便角度看室温尤其合适。
在此和本文其它地方所用的术语“反应惰性溶剂”指不会按不利于所需产物收率的方式与原料、试剂，中间产物或产品发生作用的溶剂。
催化加氢转化(如流程1的化合物3中双键加氢和硝基还原)在常规条件下，通常于反应惰性溶剂中进行，优选用贵金属催化剂和中等温度条件(如约0-70℃)及氢气压(如约1-10大气压)。尽管在选定情况下可能要求较高压力，但中压可允许使用不太复杂和不太昴贵的设备。适宜贵金属催化剂包括铂，钯，铼，铑和钌且均可有载体或无载体以及其已知催化剂化合物，如氧化物和氯化物等，其合适的催化剂中载体例子包括碳，二氧化硅和硫酸钡。并且元素催化剂可预先制成，或现场通过催化剂化合物的适宜盐预还原而制成，而优选催化剂例子为5%钯/炭，5%铂/炭，5%铑/炭，氯化铂，氯化钯，氧化铂和氧化钌，本发明最优选钯/炭，一般宜于本发明氢化的溶剂包括低级醇，乙酸乙酯和四氢呋喃(THF)。
然后按常规方法，将流程1中的醚(如化合物5)脱保护可形成相应酚衍生物，例如用HBr水溶液或BBr3。
流程1中酚烷基化代表常规的亲核取代反应，该取代一般在足够浓度碱存在下进行以便将取代的酚，醇或硫醇转化成其盐，碱量至少足以中和酸副产物(HX2，HBr)。在含脂肪醇基团的底物(如Y2为H和Y3为OH的化合物Ⅳ)中，浓度足以将该基团转化为阴离子的碱用量一般不比足以将更多酸性酚转化成盐所需量多。在反应物之一含酸度类似于或大于亲核取代化合物酸度的基团时，这些潜在干扰性基团最好以受保护形式引入(如杂芳酚基团如甲氧基或苄氧基，羧基如甲基或苄基酯，可按本文另外详述的方法水解或氢解去除)。本发明亲核取代在反应惰性溶剂，优选在酸度大大低于取代酚，醇或硫醇的溶剂中进行，最优选溶剂为极性非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮，通常以两种反应物中更易获得的一种为摩尔过量。反应温度并不关键，如为约10-70℃通常就令人满意，但室温更方便。优选方案之一中，酚，醇或硫醇用碱如氢化钠不可逆地转化成阴离子，而其它优选方案中在Nal存在时以K2CO3作为碱或在CsI存在时以Cs2CO3作为碱。
流程1所示的“还原”反应要求将酮还原成仲醇，为此可采用许多选择性试剂。在没有其它LiAlH4可还原的基团(如羧基，甲氧羰基)存在时，则该试剂很适合于此。另一方面，在有NaBH4可还原的基团存在时，则该试剂优选作还原剂。两种情况下，这些氢化物还原反应一般在反应惰性溶剂中进行(如在LiAlH4情况下用THF并在NaBH4情况下用甲醇或甲醇与THF的混合物)，温度为约-50至50℃，优选约-45至-50℃。本发明还原步骤具有形成顺式和反式异构体的混合物的潜力(如上式IA和IB所示)并且这也是本发明氢化物还原过程中还观察到的结果，若特别需要这些异构体的一种或另一种，则通常可确定有利于所需异构体的还原方法和一系列条件，如氯化铈存在下NaBH4还原一般极其有利于顺式异构体，而催化加氢也常为有效的还原方法并通常在一定程度上比上述条件更为苛刻的条件(如时间长，催化剂量大，高温和/或高压)下进行。氢化反应优选在如下所示的底物上进行
其中R1，R2，R3，R5，Y1和n如上述，该底物不含其他易于氢化的基团。该还原反应中形成的顺式和反式异构体一般可用常规化学方法(如选择性或分级结晶和层析等)分离。
Y2和Y3形成羰基并在临近羰基的α位含非对称碳原子的式Ⅰ酮化合物或第一种方案中的式Ⅳ化合物因此为外消旋化合物，能够拆分为旋光对映体，例如用旋光酸将外消旋物转化成非对映体盐，这一般可用分级结晶法分离。另外，若底物含羧基，则可用旋光有机胺形成可分离的非对映体盐。在步骤中也可用旋光试剂引入旋光性，从而形成不对称碳原子，例如在氢化反应步骤中用旋光Wilkinson类催化剂或在旋光载体上用贵金属。将下一段所述旋光醇常规氧化如下述Jones氧化也可得旋光酮。式Ⅰ的羟基化合物含两个不对称碳原子，对应有两种外消旋体和4种旋光化合物，外消旋物之一为顺式异构体，另一种为反式异构体，两种外消旋体均可按上一段所述方法经非对映体盐拆分成一对对映体，但优选按流程2所述将外消旋醇转化成相应非对映体酯或与旋光酸或异氰酸酯一起形成聚氨酯，这种共价键的衍生物一般可用非对映体盐以外的各种分离方法(如层析法)分离。如流程2所示，这些非对映体酯如9和10可用醇8和旋光酸按常规方法形成，通常该方法包括将酸活化，例如成为酰氯，与氯甲酸烷基酯或与脱水偶合剂如二环己基碳化二亚胺形成混合酐。本发明优选旋光酸为S-O-乙酰基扁桃酸和t-boc-D-色氨酸，后者更优选。形成的非对映体酯可用例如层析法分离并用常规方法如用酸水溶液或碱水溶液水解而得到旋光对映体醇11和12。
式Ⅱ中Y1为0的化合物的另一制备方法见流程3，其中通过Curtius降解方法将对映体酸12(按10/21/92提交的共同未决美国专利申请中所述Murtiashaw法制成)转化成旋光化合物14。化合物14的酚羟基的烷基化和所得化合物15磺化成化合物11(对应于式IC)如上述流程1所述。
另一方面，如流程4所示，化合物19的酚基团可按流程1所示化合物7转化成化合物8的方法转化成醚20。然后按流程1中所示将化合物6转化成化合物7的方法将苯并二氢吡喃-4-酮转化成外消旋苯并二氢吡喃醇21。
如流程5所示，R9为苯基的醚，即苯并二氢吡喃酮的6-羟基脱保护基并且硝基同时还原的化合物28可通过在“反应惰性”介质中氢化催化剂存在下用氢处理化合物27而形成，而化合物31的制备可用酚烷基化剂处理化合物28而形成化合物29后按流程1所示方法转化成化合物30和31。外消旋化合物31再用流程2所示方法拆分。
流程6说明制备化合物56的另一方法，该化合物对应于流程1的化合物8，其中R1为氢，R2为(C1-C6)烷基，优选R2为甲基，根据此方法，按流程1所示将化合物1和2转化成化合物4的方法将化合物45转化成化合物47，再在惰性溶剂中叔胺存在下用烷基化剂处理化合物47而将其转化成酯甲酰胺48，用于本发明此方面的烷基化剂包括酰基卤如酰基氯和酰基溴及酰基酐，叔胺包括三[(C1-C6)烷基]氨基吡啶等。
化合物48在(C1-C6)链烷酸中用金属氢化物处理后用无机酸处理而形成化合物49并再用无机酸在醇水溶液中处理即可制成化合物50。用化合物50按流程1所示用化合物4制备化合物6的方法制得化合物52，而按流程4所示用化合物19制备化合物20的方法又可用化合物52制成化合物53，再用区域专一的还原剂，即选择性还原双键的试剂在酮基存在下处理化合物53即可制成化合物54，其中还原剂包括L-Selectride
(三仲丁基硼氢化锂，THF中1.0M溶液)，最后进一步用已知方法将磺酰氨基磺化后按已知方式将氧化苯并二氢吡喃基还原即可用化合物54制成化合物56，外消旋化合物56可按流程2所示方法拆分。
如流程7所示，用相应羧酸(流程3中化合物12)制成的化合物62在冰醋酸中Pd(OH)2存在下用氢气处理而形成化合物62后，再在惰性溶剂中碱存在下用苄基卤处理而转化成其苄基醚64，此步骤中优选碱为丙酮酸钾，所得苄基醚转化成游离酸65后，按已知方法转化成苯基乙酰胺66，化合物66氢解后在碱存在下用苄基卤处理而得化合物68，最后再按上述方法转化成其三氟磺酰胺，在这种情况下可得到旋光纯磺酰胺，而不需要进一步拆分。
本发明药物前体酯可按类似于上一段用于酯合成方法制备，与α-氨基酸，包括用天然L-氨基酸形成的酯一般用适宜氨基酸制成，其中α-氨基，取代基NH2或NH基团(如赖氨酸，鸟氨酸，精氨酸，组氨酸，色氨酸)，羟基(丝氨酸，高丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸)，巯基(如半胱氨酸)和取代羧基(如谷氨酸，天冬氨酸)为受保护形态(如N-苄氧羰基，O-和S-苄基)，一般可在随后的步骤中催化氢化而脱除。同样，在与伯或仲氨基取代基成酯的情况下，酸可与氨基保护基偶合，当然就含叔氨基取代基的酸而言，这种保护是不必要的。最后，羧基取代的酯可更方便地用下式环酐制成
其中r为2或3。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的盐，其对映体，非对映体的外消旋体，将所述化合物与含无毒性药用阳离子的碱反应即可制成这种盐。一般来说，可与磺酰胺形成药用盐并且摄取时其药理活性不会引起生理副作用的任何碱均被认为是在本发明范围内，合适的碱例子包括无机碱如碱金属和碱土金属氢氧化物和碳酸盐;氨;以及有机碱如伯，仲和叔胺如单烷基胺，二烷基胺，三烷基胺和含氮杂环胺。
本发明药物组合物包括式Ⅰ化合物，其药用盐或药物前体并可含药用载体和任选其他疗效成分。无机碱形成的盐包括钠，钾，锂，铵，钙，镁，亚铁，锌，铜，二价锰，铝，铁和三价锰盐等，尤其优选铵，钾，钠，钙和镁盐。药用有机无毒碱形成的盐包括以下有机碱的盐，即伯，仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，2-二乙基氨基乙醇，tromethamine，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，普鲁卡因，hydrabamine，胆碱，甜菜碱，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，嘌呤，哌啶，哌嗪，N-乙基哌嗪和聚胺树脂等。
式Ⅰ中Y1为NR6，而R6如上述或取代基Ar，R1，R2，R3和R5中任何一个为碱性的化合物的药用酸加成盐为阴离子并不明显导致盐的毒性或药理活性的盐，因此这些盐为式Ⅰ碱的药理等同物并一般优选作药用，不过某些情况下这些盐具有使其更宜于药物配方的物理性能如溶解性，无吸湿性，可压片并与药用时的其它成分相容。这些盐通常可通过式Ⅰ碱与选定酸混合而得，优选在溶液中接触并且使用过量的常用惰性溶剂如水，乙醚，苯，乙醇，乙酸乙酯，优选用乙腈，这些盐也可用离子交换树脂置换或处理而得，其条件是一种式Ⅰ化合物盐的阴离子在分离出要求物质如从溶液中沉淀或用溶剂萃取或从离子交换树脂上洗脱或滞留在其上而进行分离的条件下用另一阴离子置换。形成式Ⅰ化合物酸加成盐的药用酸包括无机酸如硫酸，磷酸，硝酸，盐酸，氢溴酸和氢碘酸以及有机酸如脂肪酸，脂环酸，芳脂酸，芳香酸或杂环一元或多元羧酸或磺酸，包括柠檬酸，乙酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，粘酸，羟乙磺酸，棕榈酸，庚酸，甲酸，丙酸，新戊酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，苹果酸，氨基羧酸，氨磺酸，水扬酸，苯基丙酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲磺酸，乙磺酸，β-羟基乙磺酸，对甲苯磺酸萘一和二羧酸和磺酸等。
用所需药用阳离子的水溶液简单处理式Ⅰ碱性化合物后将所得溶液蒸发，优选减压蒸发至干即可制成这些盐。另外，将酸性和碱性化合物的低级烷醇溶液混合后将所得溶液用前述方法蒸发至干也可制成这些盐。在两种情况下，优选用化学计量的试剂以确保反应完全并达到最高的所需最终产物收率。
例如，可在含水溶剂介质中或在适当有机溶剂如甲醇或乙醇中用基本上等摩尔量的合适的酸进行成盐反应步骤。小心蒸发溶剂即可容易地获得固态盐产品。
有关药用盐的有价值讨论，可参见S.M.Berge et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，66，119(1977)，其公开内容供本文参考。
关于本发明化合物的生物活性，已知花生四烯酸在脯乳动物体内通过两条不同的途径代谢，其中一种途径导至前列腺素和凝血噁烷，另一种途径导致几种氧化性产物，称为白三烯，这用字母-数字结合称之为例如B4，C4和D4。该氧化途径中的第一步是在5-脂肪氧合酶的影响下氧化花生四烯酸，而该酶的作用一般受到本发明活性化合物抑制，因此可阻断所有白三烯的合成。因此，本发明的活性化合物可用于治疗或预防哮喘(其中LTC4和LTD4据认为是介体)，关节炎(其中LTB4据认为是发炎介体)，牛皮癣(其中LTB4据认为是介体)，溃疡(其中LTC4和LTD4据认为是介体)和心肌梗塞形成(其中LTB4据认为是介体)。提供这种酶抑制活性为本活化化合物拮抗白三烯D4(即阻断LTD4受体)的一般能力。一般来说本发明活性化合物还可拮抗白三烯B4，有关白三烯的综述可参见Bailey et al.，Ann.Reports Med.Chem.17，pp.203-217(1982)。
这些化合物的体外活性按下述试验。RBL-1细胞(保持单层形式)在旋转培养基中生长1或2天，其中最小必需培养基(Eagle)为Eal′s盐和15%胎牛血清并补充抗菌/抗真菌液(GIBCO)。细胞用RPMI1640(GIBCO)洗1次后再悬浮于nRPMI 1640加1μM谷胱甘肽中，细胞密度达到1×107个细胞/ml。0.5ml细胞悬浮液30℃下用0.001ml药物的二甲亚砜(DMSO)液培养10分钟，再同时加0.005ml(14C)-花生四烯酸的乙醇液和0.002ml A23187的DMSO液而分别达到5.0和7.6μM最终浓度即可开始反应。30℃培养5分钟后加0.27ml乙腈/乙酸(100/0.3)而停止反应并离心澄清介质，然后将0.2ml清澈的上层清液注入HPLC中进行产品组成分析，放射性产品的分离用径向PAX CN柱(5mm I.D.，Waters)进行，其中用乙腈/H2O/乙酸(0.1%)溶剂体系，线性乙腈梯度为35-70%，持续15分钟，速度为1ml/分钟。定量分析用装有内置积分器和0.2ml流动槽的Berthold(商标)放射性监测仪完成，该流动槽以2.4ml/分钟的速度将Omnifluor(NEN)与柱流出物混合。每种产物的积分单位以总积分单位的百分比来计算，并与平均对照水平比较，其结果表示为“对照百分比”并根据药物浓度log值画出曲线，再进行曲线校正而估算IC50。
白三烯D4(LTD4)受体试验测试了化合物与放射性标记的LTD4竞争豚鼠肺膜上的特异性LTD4受体位置的能力。在此试验中，正常3-4周龄豚鼠在杀死前于标准条件下适应气候3天，动物最终存活龄24-31天，之后给豚鼠颈背一击将其打晕，再割断颈动脉而放血杀死。开胸腔取出肺叶，用50mM Tris缓冲液(pH7.0)冲洗后放在清洁缓冲液中，在此和所有后续操作时，整个制备过程中所有组织和缓冲液均保持在冰上并且整个离心操作在4℃进行。从肺上切下支气管和结缔组织。将组织称重后放在50ml聚碳酯管中，其中装有缓冲液，比例为1gm组织/3ml缓冲液。组织用Tekmar Tissumizer(商标)全速均化30秒并用Sorvall(商标)SS-34转子以3250rpm转速离心操作15分钟，然后将上层清液以19000rpm离心操作10分钟。所得颗粒用Tissumizer以中等速度(位于75)再悬浮于缓冲液中，历时10秒钟。该悬浮液再以19000rpm离心分离10分钟，所得颗粒进一步用Tissumizer以低速(位于50)10秒钟内再悬浮，比例为1ml缓冲液/g初始组织中，这种最终悬浮液4℃下搅拌，同时将其等分到聚丙烯管中并在-70℃下贮存。再将以下物料加入12×75mm聚苯乙烯管中(1)25μl以下物料之一A、DMSO(确定总的结合)B、1μM LTD4(确定非特异性结合)C、30nM至100μM式Ⅰ化合物的DMSO液(2)0.025ml 3H-LTD4(比放射性30-60Ci/mmol)的50mM Tris(pH7.0)+10μM L-半胱氨酸液(12000-15000cpm/0.025ml)(3)0.2ml稀释膜制剂(1mg/ml)(该制剂在50μM Tris缓冲液+MgCl2中稀释以便在200μl蛋白质中达到10μM MgCl2浓度)反应管25℃培养30分钟，向每管中加4ml冷Tris缓冲液+10μM MgCl2，管内含物料经过装有Yeda分离装置的Whatman GF/C过滤器迅速过滤，该滤液用4ml Tris-MgCl2缓冲液洗涤3次，然后滤液转入闪烁管中，再加Ultrafluor闪烁液，然后将该闪烁管加盖并旋转和计数3小时。特异性结合百分比(%SB)用下式计算%SB＝(X-NSB)/(TB-NSB)其中X＝cpm样品NSB＝cpm非特异性结合量
TB＝cpm总结合量将此特异性结合百分比以化合物浓度为函数作出曲线，而IC50即为出现50%SB的浓度。Ki用下式计算Ki＝(IC50)/[1+(L/Kd)]其中L＝所加配体浓度(μM)＝所加cpm/1μM3H-LTD4的cpmKd＝1μM(离解常数)为了评价本发明活性化合物的体内活性，可按所谓的PAF致死率试验方法进行试验物料小鼠CD1雄性，体重大致相同(约26g)，12只/组;
口服药剂载体EES(50%乙醇，5%emulphor，90%盐水)，存在室温下;
药物对于50mg/kg下的常规筛选，可将20mg药物溶于4ml EES中，若有必要，在声池中用声处理或在Ten Broeck(商标)研磨机中研磨而使药物溶解，若溶解性仍成问题，则药物可按悬浮液使用;
静脉注射载体盐水，其中含2.5mg/ml的牛血清白蛋白(BSA，Sigma ＃A4378)和0.05mg/ml的心得安(Sigma ＃P0884)，每天新制备并保持在室温下;
血小板活化因子(PAF)将1mg PAF(Calbiochem ＃429460)溶于0.18ml乙醇中制成10μM储备溶液，将其存在-20℃下并在使用当天稀释于载体(如上述)中，校正所用PAF浓度在0.1ml/10g体重剂量注射时可杀死大约80%的未处理对照动物，这通常为约0.028g/kg(储备溶液作1-2034倍稀释)，该溶液在玻璃容器中制成并用玻璃注射器注射以尽可能降低PAF的表面结合力，溶液保持在室温下;
正对照样用菲尼酮(Phenidone)，浓度25mg/kg(为其大致ED50)。
方法PAF注射前45分钟，给小鼠口服药物，用量0.1ml/10g体重，35-40分钟后将小鼠放在加热灯下，使尾静脉扩张后进行PAF静脉注射，用量为0.1ml/10g体重，小鼠一般在30分钟内死亡，只有极少数过60分钟才死亡，结果计为与对照组比较的致死百分比。由于试验似乎对内生儿茶酚胺敏感(即β主动肌保护了小鼠)，所以可用心得安克服这一潜在的问题。若试验前小鼠养在室内并且室内噪音和温度适度并保持恒定，也有一定的帮助。加热灯的距离应加以调整，以使小鼠的血管舒张，同时又不会使小鼠产生可观察的紧张。试验中应避免给小鼠禁食，试验可变量为1、可改变口服计量的时间;
2、以上述相同体积并用上述的载体将药物与PAF共注射即可将静脉注射药物定量，对于共注射，PAF在盐水中用上述BSA和心得安制成两倍的所需浓度，并且在相同载体中将药物制成两倍的所需浓度，再将两种制剂等体积在注射前混合。
为用于预防或治疗哺乳动物，包括人的哮喘，关节炎，牛皮癣和胃肠道溃疡，式Ⅰ化合物可以抑制5-脂肪氧合酶和/或阻断白三烯受体的量给药，一般约0.5-50mg/kg/天，可单一剂量或分开的日服用剂量，更优选剂量为2-20mg/kg/天，当然在特殊情况下，在主治医生指导下可能要求该宽范围以外的剂量。优选用药途径一般为口服，但在例如口服吸收因病症具体情况而受阻或病人不能吞咽的特殊情况下优选肠胃外用药(如肌内给药，静脉用药或经皮给药等)。
本发明活性化合物可口服，局部用药，肠胃外给药，喷雾吸入或直肠给药，其中剂量单位配方含常用无毒药用载体，辅助剂或赋形剂。本文中“肠胃外”包括皮下注射，静脉，肌肉或胸骨内注射或输注技术。
含活性成分的药物组合物可为宜于口服的剂型，如片剂，锭剂，糖锭，水或油悬浮液，可分散粉剂或粒剂，乳液，硬或软胶囊或糖浆或酏剂。宜于口服应用的组合物可按本专业用来制造药物组合物的任何已知方法制成并且这些组合物可含一种或多种选自甜味剂，香味剂，着色剂和防腐剂的试剂以提供药效显著和可口的制剂。片剂含活性成分并混有宜于制造片剂的无毒药用赋形剂，这些赋形剂例子可包括惰性稀释剂如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠;造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或藻酸;粘合剂如淀粉，明胶或金合欢胶和润滑剂如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可不包衣或按已知方法包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并因此使药效持续更长时间，如可用延时物料，例如甘油-硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。也可按例如US 4256108，4166452和4265874所述的方法包衣而制成可控释放的渗透疗效的片剂。
用于口服的硬胶囊也可制成明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙，磷酸钙或高岭土混合，而软胶囊亦可制成明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液含活性物料并混有宜于制造水悬浮液的赋形剂，这些赋形剂为悬浮剂如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羧丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和金合欢胶;分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂如卵磷脂或环氧烷与脂肪酸的缩合产物如聚环氧乙烷硬脂酸脂或环氧乙烷与长链脂脂醇的缩合产物如十七亚乙氧鲸蜡醇或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚环氧乙烷山梨糖醇-油酸酯或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物如聚环氧乙烷脱水山梨糖醇-油酸酯。该水悬浮液也可含一或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，一或多种着色剂，一或多种香味剂以及一或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
将活性成分悬浮在植物油如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或矿物油如液体石蜡中即可配制成油悬浮液，它可含增稠剂如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇，亦可加上述甜味剂和香味剂而制成可口的口服制剂，并且可加抗氧化剂如抗坏血酸保存这些组合物。
可加水制成水悬浮液的可分散粉和粒含活性成分并混有分散剂或润湿剂，悬浮剂和一或多种防腐剂，适宜分散剂或润湿剂和悬浮剂已在上面举例说明，当然还可另外加赋形剂如甜味剂，香味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可制成水包油乳剂，油相可为植物油如橄榄油或花生油;矿物油如液体石蜡或这些物料混合物，而合适乳化剂可为天然胶如金合欢胶或黄蓍胶;天然磷脂如大豆和卵磷脂以及脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯如脱水山梨糖醇-油酸酯和该部分酯与环氧乙烷的缩合产物如聚环氧乙烷脱水山梨糖醇-油酸酯。当然，这些乳剂还可含甜味剂和香味剂。
糖浆和酏剂可加甜味剂如甘油，丙二醇，山梨糖醇或蔗糖配制而成，酏剂还可含缓放剂，防腐剂及香味和着色剂。而且，本发明药物组合物可为无菌可注射水或油悬浮液剂型，并可按已知技术用已如上述的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制而成。该无菌注射制剂也可用无毒肠胃外用稀释剂或溶剂制成无菌注射液或悬浮液如用1，3-丁二醇制成溶液。而可以应用的适宜载体和溶剂为水，林格氏液和等渗氯化钠液。此外，无菌凝固油也常用作溶剂或悬浮介质，为此可用任何混合凝固油，包括合成甘油一或二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制成注射液。
本发明活性化合物亦可以直肠给药的栓剂形式服用，该剂型组合物可通过将药物与适宜非刺激性赋形剂混合而制成，所用赋形剂常温下为固态，但直肠温度下为液态并因此可在直肠中熔化而释放出药物，这些物料包括可可脂和聚乙二醇。
对于局部用药，可采用乳膏，软膏，凝胶，溶液或悬浮液等剂型，其中含本发明活性化合物。
对于吸入给药，可方便地用加压包装或喷雾器喷出气溶胶而释放出本发明活性化合物，而优选吸入组合物为可配制成药筒的粉末，其中可借助适宜装置吸入粉末组合物。在加压气溶胶情况下，设置阀以释放出规定量药物即可确定剂量单位。
可与载体物料组合成单一剂量形式的活性成分量可根据接受治疗的宿主和具体用药方式变化，约0.05-140mg/kg体重/天的剂量可用来治疗上述病症(约2.5mg-7g/人/天)，如服用约0.01-50mg化合物/kg体重/天(约0.5mg-3.5g/人/天)可有效地治疗发炎。
本发明用以下实施例来说明，但本发明并不仅仅限于这些实施例。
实施例1合成6-甲氧基-3-(3-硝基亚苄基)苯并二氢吡喃-4-酮将10.0g(56.1mmol)6-甲氧基苯并二氢吡喃酮，8.48g(56.1mmol)3-硝基苯甲醛和4.7ml(56.1mmol)吡咯烷在30ml甲醇中的混合物在N2气氛中室温下搅拌，48小时后过滤并用甲醇洗涤沉淀，干燥而得11.44g黄色粉末(65%)，取少量样品用异丙醚/CH2Cl2重结晶，用于获得分析数据。M.P.157-159℃;MSC311.0794;F311.0796;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ5.27(d，2H，J＝1.9Hz);3.84(s，3H);IR1670，1490cm-1。元素分析计算值(后续表中示为“C”)C 65.59，H 4.21，N 4.50%;实测值(后续表中示为“F”)C 65.33，H 4.57，N 4.47%。
实施例2合成3-(3-氨基苄基)-6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮将10.20(32.8mmol)实施例1的产物及2g 10%Pd/C在200ml CH3OH和200ml THF中的混合物在Parr(商标)加氢装置中25psi H2下室温振荡30分钟后，用硅藻土[Celite(商标)]过滤反应混合物，并将滤液真空浓缩而得9.94g黄色固体，经硅胶层析并用5%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱而得8.53g黄色固体(92%)。取少量样品用乙酸乙酯/己烷重结晶，以获得分析数据。M.P.137-139℃;MS283M+，107基峰;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ4.3(1H，m)4.15(1H，m);3.82(3H，s);3.7(1H，m);3.67(1H，m);2.9(1H，m);2.6(1H，m).IR3430，3250，1660cm-1。元素分析计算值C 72.07，H 6.05，N 4.94%;实测值C 71.69，H 6.01，N 4.96%。
实施例3合成N-[3-(6-甲氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将5.35ml(31.8mmol)三氟甲磺酸酐在50mlCH2Cl2中的室温溶液加入8.18g(28.9mmol)实施例2的产品和4.43ml(31，8mmol)三乙胺在300mlCH2Cl2中的0℃溶液中，在0℃保持30分钟后，将反应混合物温热到室温，并直接在硅胶柱上层析并用3%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到10.23g琥珀色油状物(85%)，通过用乙醚/己烷重结晶得到分析样品。M.P.114-116℃;MSC415.0702，F415.0708;1H NMR(AC300，CDCl3)δ3.81(3H，s);IR3100，1655cm-1。
实施例4合成N-[3-(6-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将10.21g(24.6mmol)实施例3的产品在100ml 48% HBr和100ml冰醋酸中的溶液在氮气氛下加热回流，2.5小时后将反应混合物冷至室温，用2lH2O/冰稀释并用2N NaOH调节pH为5，含水混合物用乙酸乙酯萃取三次，将乙酸乙酯萃取物合并，用盐水洗涤一次后用Na2SO4干燥，再真空浓缩而得9.25g棕色结晶，硅胶层析并用4%CH3OH/CH2Cl2洗脱得到8.89g灰白色粉末(90%)，取少量样品用乙酸乙酯/己烷重结晶以获得分析数据。M.P.176-178℃;MS401M+，136基峰;1H NMR CAC 300，DMSO-d6)δ9.39(1H，brs);4.3(dd，1H);4.1(dd，1H);3.1(dd，1H);3.0(m，1H);2.7(dd，1H);IR3430，3260，1675cm-1。元素分析计算值C 50.86，H3.52，N3.49%;实测值C50.76，H3.42，N3.46%。
实施例5合成(±)-N-[3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
将822mg(21.7mmol)NaBH4分成3份加入8.72g(21.7mmol)实施例4的产物和8.89g(23.9mmol)CeCl3·7H2O在150ml CH3OH和50ml THF中的-55℃溶液中，在-55℃保持2小时后将反应混合物温热到室温，真空浓缩后用1l乙酸乙酯稀释，然后用NH4Cl洗两次，用H2O洗一次，再用盐水洗一次后用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并干燥而得11.0g白色油状泡沫，用硅胶柱层析提纯并用3%CH3OH/CH2Cl2洗脱而得7.25g白色泡沫(83%)，将样品用乙酸乙酯重结晶用于分析。M.P.68-73℃;MSC403.0702，F403.0722;1H NMR(AC300，DMSO-d6)δ4.28(1H，d);3.8(2H，m);IR3320，1498Cm-1。元素分析计算值C50.61，H4.00，N3.47%;实测值C50.04，H4.18，N3.24%。
实施例6合成(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
将559mg(2.97mmol)2-氯甲基-5-氟苯并噻唑加入1.00g(2.48mmol)实施例5的产物和1.02g(7.44mmol)K2CO3在10ml无水DMF中的室温悬浮液，室温搅拌64小时后，反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释并加入400ml 0.5N HCl，再搅拌5-10分钟后分层。乙酸乙酯层用H2O洗二次，用盐水洗一次，然后用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥得到黄色油状物，然后在硅胶柱上提纯并用2%CH3OH/CH2Cl2洗脱而得0.85g黄色无定形固体(60%)，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到648mg浅黄色结晶。M.P.102-106℃;MS568M+;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ8.14(1H，dd);7.84(1H，dd);5.49(2H，s);3.89(d，2H);IR1740cm-1。元素分析计算值C52.81，H3.55，N4.93%;实测值C53.17%，H3.34，N4.52%。
实施例7和8的化合物按实施例6的方法制备。
实施例9拆分(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺形成(+)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[3-三氟甲磺酰氨基)苄基]苯并二氢吡喃-4-基酯[化合物9A]和(-)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[3-三氟甲磺酰氨基)苄基]苯并二氢吡喃-4-基酯[化合物9B]将836mg(4.05mmol)二环己基碳二亚胺一次加入2.30g(4.05mmol)实施例6的产物，1.23g(4.05mmol)t-Boc-D-色氨酸和495mg(4.05mmol)4-二甲基氨基吡啶在50ml无水CH2Cl2中的室温溶液中，在室温氮气氛下搅拌40小时后将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。剩余物用约150ml乙酸乙酯研制后过滤，将第二次滤液用约350ml乙酸乙酯稀释。所得乙酸乙酯层用1N HCl洗两次，用H2O洗一次，再用盐水洗一次，然后用Na2SO4干燥，再过滤，浓缩并真空干燥，得到3.66g粗产物，为橙色泡沫。硅胶层析并先用10%乙酸乙酯/CH2Cl2后用20%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到下列化合物化合物9A(LP产物)，1.41g黄色泡沫，收率82%;化合物9B(MP产物)，1.47g黄色泡沫，收率85%。
MS(LSIMS)化合物9A 855(M+H)，551(基峰);化合物9B 855(M+H)，854(M+)，551(基峰);1H NMR(AC 300，CDCl3);化合物9A在δ5.23处有两对双重峰;化合物9B在δ5.29处有单峰。
实施例10和11实施例10和11的化合物可按实施例9的方法制备。
实施例12(+)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将1.37g(1.60mmol)实施例9的化合物9A悬浮于45ml CH3OH和15ml 1N NaOH中，反应混合物回流30分钟后冷至室温，将约1/2体积的反应混合物用旋转蒸发器蒸除，剩余物用500ml H2O稀释，酸化至pH1-2，搅拌5-10分钟，然后用乙酸乙酯萃取三次，将乙酸乙酯萃取物合并后用H2O洗一次，用盐水洗一次，并用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥而得1.41g粗产物。硅胶层析并用2%甲醇/CH2Cl2洗脱而得811mg黄色结晶粉末，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得到778mg黄色棉针状物(收率85%)。M.P.155-157℃;HRMS C568.0751，F568.0621;[α]D＝+57.8°，C＝0.670(THF);1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ 5.46(s，2H)，这与实施例6的化合物NMR谱相同;19F NMR(AC 300，DMSO-d6)-75.8(s，3H);-116.4(s，1H);IR(cm-1)3400，1498。
实施例13(-)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将1.44g(1.68mmol)实施例9的化合物9B悬浮于45ml CH3OH和15ml NaOH中，使反应混合物回流30分钟后冷至室温，用旋转蒸发器将约1/2反应混合物蒸除，剩余物用500ml H2O稀释，酸化至PH1.5，搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯萃取物合并后用H2O洗一次，用盐水洗一次并用Na2SO4干燥。过滤，洗缩并真空干燥而得1.43g黄色泡沫，硅胶层析并用2%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到720mg黄色粉状结晶，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶得到660mg黄色棉针状物(收率69%)。M.p.155-157℃;[α]D＝-55.5°，C＝0.580(THF);MS(LSIMS)569M+H，551基峰。HRMS(EI)C568.0751，F568.0786;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ5.49(s，2H)(与实施例12产品的NMR谱相同;19F NMR(AC 300，DMSO-d6)-75.8ppm(s，3H);-116.4(s，1H);IR(cm-1)3420宽，1498。
实施例14和15的化合物按实施例12和13的方法制备。
实施例16(+)-N-[3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]苯甲酰胺。
将28.6ml(134mmol)二苯基磷酰基叠氮化物纯样加入38.3g(128mmol)(3R-顺式)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸(按Murtiashaw等人的与本申请同时提交的共同未决美国专利申请(案件目录号PC 8328)中所述方法制得)，39.3ml(282mmol)三乙胺和14.5ml(140mmol)苯甲醇在1100ml1，4-二噁烷中的室温溶液，反应混合物回流3.5小时后冷至室温。再真空浓缩至约500ml体积，剩余物用2.51乙酸乙酯稀释。该乙酸乙酯溶液用500mlH2O洗二次并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥而得棕色油状物，用硅胶柱提纯并用2-5%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到26.6g白色泡沫(51%)，[α]D＝+69.8°，c＝0.860(THF);MS(LSIMS)406M+H，405基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ5.13(s，2H);IR(cm-1)3300宽，1705。
实施例17合成3-(3-氨基苄基苯并二氢吡喃-4，6-二醇。
将25.5g(62.9mmol)实施例16的标题化合物和2.55g Pd(OH)2/C(Pearlman′s Catalyst，20% Pd)在500ml CH3OH和500ml THF中的混合物在Parr加氢装置中25psi H2下振荡，30分钟后用硅藻土[Celite(商标)]过滤该反应混合物，滤液浓缩得到17.17g白色泡沫，硅胶柱层析并用4-6%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到15.6g纯产物，为白色粉末(收率91%)。
样品用乙酸乙酯/己烷重结晶用于获得分析数据。M.P.153-156℃;MS(LSIMS)272M+，155基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ8.82(s，1H);4.96(s，2H，NH2);IR(cm-1)3250宽，3380，3470，1620。元素分析计算值C 70.83，H 6.32，N 5.16%;实测值C 70.38，H 6.06，N 5.11%。
实施例18合成3-(3-氨基苄基-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-4-醇。
将0.31g(8.1mmol)氢化钠(60%油分散液)一次加入2.0g(7.37mmol)实施例17的产物在65ml无水DMF中的室温溶液，N2气氛中室温下搅拌40分钟后，一次加入2.1g(9.58mmol)2-氯甲基-5，6-二氟苯并噻唑。将反应混合物室温搅拌1小时，此时加入1.0g氯化物，然后加入100mg氢化钠。再于室温搅拌20分钟后，反应混合物用H2O稀释，中和至pH6-7，用乙酸乙酯萃取二次，将乙酸乙酯萃取液合并，用H2O洗涤三次，再用盐水洗一次后用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥而得棕色油状物，用硅胶柱层析并用2% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到2.36g橙色泡沫(收率70%)。
取少量样品用乙酸乙酯/己烷结晶，以获得分析数据。M.P.141-143℃;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ5.35(s，2H);3.66(s，2H，NH2);MS(LSIMS)454M+，135基峰;IR(cm-1)3380，1495。元素分析计算值C 63.42，H 4.44，N 6.16%;实测值C63.66，H 4.45，N 5.96%。
实施例19-22的化合物按实施例18的方法制备。
实施例23合成N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝三氟甲磺酰胺将1.41ml(8.37mmol)三氟甲磺酸酐滴加入3.46g(7.61mmol)实施例18的产物和1.59ml(11.4mmol)三乙胺在300ml无水CH2Cl2中的0℃溶液，0℃氮气氛中搅拌20分钟后，向反应混合物中加入0.53ml三乙胺和0.64ml三氟甲磺酸酐。0℃下保持20分钟后，反应混合物用1.2l乙酸乙酯稀释，用H2O洗一次并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥而得5.44g粗产物，为琥珀色泡沫，可直接用于进行下一步骤。
约5℃将35ml 1N NaOH加入5.44g上述粗产物(一和二磺酰胺的混合物)在150ml CH3OH中的溶液，室温搅拌40分钟后，反应混合物用旋转蒸发器浓缩到初始体积的约一半，剩余物用500ml H2O稀释，酸化至pH1.5，搅拌5分钟后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用H2O洗一次并用盐水洗一次后用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥而得橙色泡沫，经硅胶柱层析并用15-20%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到3.31g纯产物，为黄色泡沫(74%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到2.96g黄色针状物。M.P.177-179℃;[α]D＝+61.0°，c＝0.790(THF);MS(LSIMS)587M+H，183基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ5.48(s，2H);IR(cm-1)3520，1498，1470。元素分析计算值C 51.18，H 3.26，N 4.78%;实测值C 51.0，H 2.99，N 4.71%。
实施例24-27的化合物按实施例23的方法制备。
实施例28合成7-甲氧基-2-(3-硝基苯亚甲基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
将2.5ml(30.1mmol)吡咯烷加入5.30g(30.1mmol)7-甲氧基-1-萘满酮和4.55g(30.1mmol)3-硝基苯甲醛在25ml甲醇中的室温(约25℃)溶液。反应烧瓶装有包括以3°A分子筛填充的套管的索格利特(soxhlet)萃取器并且将回流冷凝器装在索格利特萃取器的顶部。反应混合物在N2中加热回流18小时，冷至室温后过滤。沉淀用CH3OH洗涤两次，然后用漏斗干燥24小时，得到6.62g淡褐色粉末(收率71%)。
该产物1H NMR，M.P.和MS与前面所得产物相同。M.P.127-129℃;MS(LSIMS)310M+H，基峰;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ3.88(s，3H);3.1(m，2H);2.9(m，2H);IR(cm-1)1660，1525;元素分析计算值C69.89，H 4.89，N 4.53%;实测值C 69.68，H 4.69，N 4.69%。
实施例29合成2-(3-氨基苄基)-7-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。
将626mg(2.02mmol)实施例28的产物和125mg 10% Pd/C在15ml THF和15ml CH3OH中的混合物在Parr(商标)氢化器中在25psi H2中室温下氢化30分钟，然后将反应混合物用硅藻土[Celite(商标)]过滤，滤液真空浓缩，剩余物经硅胶层析纯化并用5%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到369mg纯产物，为黄色固体。M.P.159-161℃;MS(LSIMS)282M+H，155基峰;1H NMR(AC 300，CDCl3)δ3.84(s，3H)，3.64(br s，2H，NH2);IR(cm-1)3360，3450，1665。元素分析计算值C 76.85，H 6.81，N 4.98%;实测值C 75.94，H 6.66，N 4.77%。
实施例30合成N-[3-(7-甲氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将235μl(1.40mmol)三氟甲磺酸酐纯样加入356mg(1.27mmol)例29的产物和195μl(1.40mmol)三乙胺在20ml无水CH2C2中的0℃溶液，0℃下保持15分钟后，将反应混合物温热到室温，直接用硅胶柱层析并用3%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到455mg纯产物，为灰白色固体(87%)。M.P.152-154℃;HRMSC 413.0909;F 413.0949;1H NMR(AC 300，CDCl3(δ3.84(s，3H);IR(cm-1)3170宽，1660。
实施例31合成N-[3-(7-羟基-1-氧代-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
将439mg(1.06mmol)实施例30的产物在8ml 48% HBr和8ml乙酸中的混合物在氮气氛下加热回流75分钟，反应混合物被冷至室温，用300ml H2O稀释，pH用2N NaOH调到3-4，用150ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥，得到0.42g褐色固体，经硅胶层析提纯并用4%甲醇/CH2Cl2洗脱，得到357mg纯产物，为灰白色粉末(收率84%)，M.P.191-194℃;MS(LSIMS)400M+H，基峰;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ9.58(br s，1H，酚OH);IR(cm-1)3330，3280，1670。元素分析计算值C 54.13，H 4.04，N 3.51%;实测值C 53.99，H 3.95，N 3.49%。
实施例32合成N-[3-(1，7-二羟基-1-氧代-1.2.3.4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺将31ml(0.829mmol)硼氢化钠一次加入331mg(0.829mmol)实施例31的标题化合物和340mg(0.912mmol)氯化铈(Ⅲ)七水合物在10mlCH3OH和3ml THF中的-55℃溶液。在-55℃搅拌40分钟后，将反应混合物温热到室温，然后真空浓缩，剩余物用150ml乙酸乙酯稀释后用饱和NH4Cl洗涤两次，用H2O洗涤一次并用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥，得到0.39g白色泡沫，经硅胶层析提纯并用2-5% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到209mg纯产物，为白色泡沫(收率63%)。HRMSC401.0909，F401.0864;1H NMR(AC 300，DMSO-d6)δ9.04(brs，1H)，4.23(d，1H，J＝2.9Hz);IR(cm-1)2800-3600，1615。
实施例33合成N-[3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺。
将119mg(0.591mmol)(5-氟苯并噻唑-2-基)甲基氯加入190mg(0.473mmol)实施例32的标题化合物和196mg(1.42mmol)K2CO3在4ml无水DMF中的室温悬浮液。在室温保持24小时后，反应混合物用约100ml 0.1N HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液用H2O洗一次，用盐水洗一次后用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并真空干燥，得到0.36g棕色油状物，经硅胶层析提纯并用1% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到126mg纯产物，为黄色泡沫(47%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到108mg黄色针状物。M.P.172-174℃;MS(LSIMS)567M+H，549基峰;1H NMR(AC 300，丙酮-d6)δ5.51(s，2H)，4.46(m，1H)，4.03(m，1H);IR(cm-1)3590，1390。元素分析计算值C 55.11，H 3.91，N 4.94%;实测值C 55.05，H 3.86，N 4.87%。
实施例346-羟基苯并二氢吡喃-4-酮将50.0g(281mmol)6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮在350ml 48%HBr和350ml乙酸中的混合物在氮气氛下加热回流，4小时后将反应混合物在Roto-vap(商标)中冷至室温并加入1l H2O。悬浮液在0℃保持过夜。将混合物过滤，沉淀用H2O洗两次并用己烷洗两次，真空干燥得到43.0g标题产物，为深紫色/黑色固体(收率93%)，TLCRf 0.45，在5% CH3OH/CH2Cl2中。
实施例356-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮将42.9g(261mmol)实施例34的标题化合物，48.7g(352mmol)K2CO3和32.0ml(269mmol)苄基溴在250ml丙酮中的混合物在氮气氛下加热回流。20小时后将反应混合物冷至室温，用1.5l乙酸乙酯稀释后用Celite(商标)过滤。将滤液浓缩并硅胶层析(用CH2Cl2洗脱一次，用1∶3的乙酸乙酯-己烷洗脱一次)，用10%乙醚的己烷溶液研制得到58.37g标题产物，为褐色粉末(收率88%)。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ 5.05(s，2H)，4.5(t，2H)，2.79(t，2H).MS(Cl，NH3)255M+H，基峰。M.p.108-110℃。
实施例363-甲酰基-4-羟基苯甲酸将140g(1.01mol)4-羟基苯甲酸加入250g(6.25mol)氢氧化钠的500ml H2O热溶液中。小心地向热溶液中加入150ml CHCl3，并在仃止发泡后将反应混合物在室温搅拌过夜。然后用H2O稀释反应混合物至4l，加入约300ml浓HCl酸化至pH1，并先用2l乙醚萃取两次，再用1l乙醚萃取三次。合并乙醚萃取液并加入750g亚硫酸氢钠的3l H2O溶液。该混合物充分搅拌2分钟，之后分层，水层用500ml乙醚萃取两次。缓慢加入230ml浓H2SO4的230ml H2O溶液酸化水层，此时注意到大量产生SO2。然后用蒸汽浴加热溶液并向热溶液中通N2气流约15分钟，直到形成大量结晶。混合物在室温放置过夜后1/2小时将其冷至-10℃，再过滤。并用H2O洗结晶两次，真空干燥得到38.46g标题化合物，为褐色粉末(收率23%)。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ10.3(s，1H)。MS(Cl，NH3)183M+17，166(M+)，165基峰。M.p.247-249℃。
实施例373-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯将24.8ml(398mmol)甲基碘滴加入30.0g(181mmol)3-甲酰基-4-羟基苯甲酸(实施例36的产物)和75g(542mmol)K2CO3在250ml无水DMF中的室温悬浮液，室温搅拌4小时后用2l H2O稀释反应混合物，用750ml乙酸乙酯萃取四次。乙酸乙酯萃取液用500ml H2O洗三次，用300ml 1N NaOH洗一次，用500ml H2O洗一次并用250ml盐水洗一次后用Na2SO4干燥。过滤后将滤液浓缩并真空干燥，得到20.35g纯产物，为浅黄色针状物(收率58%)，1H NMR(300mHz，CDCl3)δ4.01(s，3H)，3.90(s，3H)。M.p.98-102℃。
实施例383-(6-苄氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-亚基甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯将19.1g(98.3mmol)3-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(实施例37的产物)加入25.0g(98.3mmol)6-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮和8.21ml(98.3mmol)吡咯烷在350ml CH3OH中的室温悬浮液中。在室温搅拌20小时后反应混合物过滤，用CH3OH洗两次，将沉淀真空干燥而得33.93g标题产物，为黄色粉末(收率80%)。M.p.167-169℃。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ3.93(s，3H)，3.91(s，3H)。12个芳族共振δ6.8→8.1。
实施例393-(6-苄氧基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯将33.9g(78.8mmol)实施例38的产物和3g10%Pd/C在500mlTHF和500ml乙酸乙酯中的混合物置于Parr(商标)振荡器中，在20psiH2下室温氢化。40分钟后用Celite过滤反应混合物，滤液用Rotovap浓缩。剩余物用硅胶层析提纯(2根柱，先用CH2Cl2洗脱，然后用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到19.6g纯产物，为浅黄色固体(收率57%)。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ5.05(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)。MS(LSIMS)433M+H，基峰。
实施例40顺式-(±)-3-(6-苄氧基-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲氧)-4-羟基苯甲酸甲酯将1.71g(45.3mmol)硼氢化钠一次加入19.6g(45.3mmol)实施例39的产物和16.9g(45.3mmol)CeCl3·7H2O在250mlCH3OH和700mlTHF中的50℃溶液中。1.5小时后将反应混合物温热到室温并浓缩去除一半溶剂。剩余物用2.5l乙酸乙酯稀释，用500ml饱和NH4Cl洗两次，用H2O洗一次并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到20.8g灰白色泡沫，经硅胶柱提纯并用1∶3至1∶2的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到15.77g标题产物，为白色结晶固体(收率80%)。
M.p.133-135℃。1H NMR(300Hz，CDCl3)δ4.35(t，1H)，3.91(s，3H)，3.88(s，3H)。MS(LSIMS)434M+，179基峰。
实施例41(+)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-3-(6-苄氧基-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基-4-甲氧基苯甲酸甲酯将9.74g(50.8mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺加入15.75g(36.3mmol)实施例40的产物，15.46g(50.8mmol)t-Boc-D-色氨酸和6.21g(50.8mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)在250ml CH2Cl2中的室温溶液中。室温保持18小时后将反应混合物在Rotovap中浓缩，剩余物溶于2l乙酸乙酯中，然后用250ml 1N HCl洗涤二次，用250ml 1N NaOH洗涤二次，用250ml H2O洗涤一次并用500ml盐水洗涤一次，用MgSO4干燥。过滤，浓缩并干燥而得35g不纯产物，经硅胶柱提纯并用5%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱而得11.96g纯产物，为白色无定形泡沫(收率46%，为理论值的92%)，分析数据1H NMR(300mHz，CDCl3)δ3.89(s，3H)，3.82(s，3H)，1.47(S，9H)。MS(EI)720M+，179基峰。[α]D＝135°，C＝0.750(CHCl3)。
实施例42顺式-(+)-3-(6-苄氧基-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)-4-甲氧基苯甲酸将11.89g(16.5mmol)实施例41的产物在250mlCH3OH和75ml 1NNaOH中的混合物加热回流，1小时后将反应混合物冷至室温并在Rotovap中浓缩至初始体积的约1/3。剩余物用1.5l H2O稀释，用1N HCl酸化至pH1-2，用500ml乙酸乙酯萃取二次。合并乙酸乙酯萃取液，用300ml H2O洗一次并用300ml盐水洗一次，用MgSO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到13.0g白色泡沫，经硅胶柱提纯并用5%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到6.30g标题化合物，为白色结晶固体(收率91%)。1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ4.99(s，2H);3.84(s，3H)。MS(EI)420M+，165基峰。[α]D＝+84.0，C＝0.535(THF)。
M.p.130-134℃。
实施例43(+)-N-[3-(4-羟基-6-苄氧基苯并二氢吡喃-3-基甲基)-4-甲氧基苯基]苯甲酰胺将2.44ml(11.3mmol)二苯基磷酰基叠氮化物一次加入4.53g(10.8mmol)实施例42的产物，1.23ml(11.9mmol)苯甲醇和3.31ml(23.8mmol)三乙胺在50ml1，4-二噁烷中的室温溶液中。反应混合物加热回流并搅拌24小时后，将其冷至室温并在Rotovap中浓缩。剩余物用600ml乙酸乙酯稀释，用H2O洗三次并用盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到6.0g黄色油状物，将其用硅胶柱提纯并用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脱，得到3.55g标题化合物，为白色无定形泡沫(收率63%)。1H NMR(300mHz，CDCl3)δ5.18(s，2H);4.95(AB双峰，2H);3.84(s，3H)。MS(Cl，NH3)526M+H，400基峰。[α]D＝+82.9°，C＝0.764(CHCl3)。
实施例44顺式-(+)-3-(5-氨基-2-甲氧基苄基)苯并二氢吡喃-4，6-二醇将3.50g(6.66mmol)实施例43的产物和1.0gPd(OH)2/C(Pearlman′s催化剂)在40ml CH3OH和40ml THF中的混合物置于Parr氢化器中，在40psi H2下室温振荡1.5小时后，反应混合物经Celite过滤，浓缩，剩余物用硅胶柱提纯并用4-10%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到1.87g标题化合物，为白色固体(收率93%)，1H NMR(300mHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，3.66(s，3H)。MS(Cl，NH3)302M+H，284基峰。[α]D＝+110°，C＝0.813(THF)。
实施例45，46和47的化合物按实施例18和23的方法用实施例44的产物作原料制备。
实施例48实施例48的化合物按实施例41-44的方法用实施例41中拆分的非对映体作原料来制备。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(s，1H);4.55(br s，2H);4.28(m，1H);[α]D＝-92.0°C＝0.880(THF)。
实施例49和50的化合物按实施例18和23的方法用实施例48的产物作原料制备。
实施例51顺式-(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺-钠盐将1.81ml(3.63mmol)2N NaOH一次加入2.21g(3.63mmol)实施例45的产物在125ml无水乙酸中的室温溶液中。反应混合物在室温氮气氛下搅拌18小时，然后在Rotovap中浓缩至干并用乙醚共汽提两次。将形成的淡黄色粉末溶于热CH2Cl2中并加入异丙醚，直到沉淀出白色固体为止。将此悬浮液冷至室温后滤出晶体并真空干燥，得到2.00g标题化合物，为白色粉末(收率88%)。M.P.159°(分解)。1H NMR(300mHz，丙酮-d6)δ5.27(s，2H);3.73(s，3H)。MS631M+H，609基峰。[α]D＝+77.7°C＝0.830(THF)。
实施例52-55的化合物按实施例51的方法制备。
实施例56顺式-(±)-N-[3-(1，6-二羟基-2，3-二氢化茚-2-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺该标题化合物按实施例1-5的方法合成，其中用6-甲氧基-1-(2，3-二氢-1-茚酮代替实施例1中的6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮。
MS(Cl，NH3)405M+18，387M+H，基峰C H NCHN C: 52.70 4.16 3.62F: 52.31 4.21 3.38实施例57下式化合物按实施例6的方法合成，其中用实施例56的产物代替实施例5的产物作原料。
顺式(±)mp153-5°MS(Cl)563M+H，178基峰1H NMR(丙酮-d6)δ5.34(s，2H);4.91(d，1H，J＝4.8Hz).
实施例58N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-2，3-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺将382mg(9.54mmol)氢化钠(60%油分散液)一次加入1.76g(4.54mmol)实施例56的产物在30ml无水DMF中的室温溶液中。20分钟后在15-20分钟内加入1.40g(6.36mmol)2-氯甲基-5，6-二氟苯并噻唑在10ml无水DMF中的室温溶液，室温搅拌18小时后，将反应混合物倒入500ml H2O中，酸化至pH1并用300ml乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，用150ml H2O洗涤三次并用100ml盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到3.3g棕色油状物，经硅胶层析提纯并用15-25%乙酸乙酯/CH2Cl2洗脱，得到1.52g标题产物，为灰白色固体(收率59%)。M.p.170-172℃。
C H NCHN C: 52.63 3.36 4.91F: 52.77 3.21 4.60实施例59和60的化合物按实施例9和12的方法用实施例58的产物作原料制备。
实施例61实施例61的化合物按实施例1-5的方法合成，其中用7-甲氧基-1-四氢萘酮代替实施例1中的6-甲氧基苯并二氢吡喃-4-酮。
(+)顺式 HRMS C401.0909F401.08641H NMR(DMSO-d6)δ9.04(s，1H);4.23(d，1H，J＝2.9Hz)实施例62顺式-(±)-N-[3-(7-苄氧基-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺将5.4ml(45.5mmol)苄基溴加入17.42g(43.4mmol)实施例61的产物和15.0g(109mmol)K2CO3在750ml丙酮中的室温悬浮液中。反应混合物在室温搅拌18小时后加热回流3.5小时，再冷至室温，浓缩，用2lH2O稀释，酸化至pH1-2，用1l乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯层，用盐水洗一次，用Na2SO3干燥。过滤，浓缩并干燥得到22.9g灰白色泡沫，经硅胶层析提纯并用3%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到16.19g纯产物，为白色无定形泡沫(收率76%)。MS(Cl)509M+18，491M+，基峰;1H NMR(CDCl3)δ4.95(br dd，2H)。
实施例63和64的化合物按实施例9和12的方法用实施例62产物作原料制备。
实施例65和66(+)-C，C，C-三氟-N-[3-(7-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]甲磺酰胺(实施例65)和顺式-(+)-N-[3-(1，7-二羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺(实施例66)将3.05g(6.21mmol)实施例63的产物和1.2g10%Pd/C在75mlCH3OH中的混合物置于Parr氢化装置中，在35psi H2下振荡1小时，反应混合物用Celite过滤并浓缩，得到2.6g白色油状泡沫。经硅胶层析并用4-10% CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到0.80g脱氧化合物(收率33%)，为透明油状物(实施例65)和1.51g二醇化合物(收率61%)，为白色固体(实施例66)。
实施例67和68的化合物按实施例55和56的方法用实施例64的产物作原料制备。
实施例69-76的化合物按实施例58的方法制备，其中用实施例65，66，67或68的产物代替实施例58中实施例56的产物。
实施例77-84的化合物按实施例51的方法制备，只是盐用乙酸乙酯己烷而不是用异丙醚CH2Cl2重结晶。
实施例85和86的化合物按实施例51的方法制备，只是盐用石油醚研制而不是用异丙醚CH2Cl2重结晶。
实施例87顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺将3.46ml(3.46mmol)1.0M BBr的CH2Cl2溶液加入702mg(1.15mmol)实施例35的产物在70ml无水CH2Cl2中的-78℃溶液中。反应物在氮气氛下搅拌，然后温热至室温放置过夜。16小时后将反应混合物在冰浴中冷却并滴加50ml H2O。0℃下搅拌15分钟后，混合物用150ml乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯萃取液，用100ml H2O洗涤两次并用100ml盐水洗一次，用Na2SO4干燥。过滤，浓缩并干燥得到0.75g黄褐色泡沫，经硅胶柱提纯并用2-4%CH3OH/CH2Cl2洗脱，得到48mg纯产物，为白色泡沫(收率7%)。1H NMR(丙酮-d6)δ5.26(s，2H);4.0(m，2H)。M.p.126-133℃(分解)。MS(Cl)595M+H，147基峰。
实施例88N-[4-氯-3-(6-羟基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺该化合物按制备实施例4的产物程序制备，其中用2-氯-5-硝基苯甲醛代替3-硝基苯甲醛。硅胶柱层析并用7%甲醇/二氯甲烷洗脱后，得到最终产物(收率84%)，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.75(dd，1H);3.0(m，1H);3.30(dd，1H);4.30(m，2H)。MS(Cl，NH3)m/e453(M++18);IR(KBr)3640，3260，1680cm-1。
实施例89N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-二氟甲磺酰胺向1.45g(3.33mmol)实施例88产物的DMF(30ml)搅拌溶液中加入1.4g(9.98mmol)碳酸钾。混合物室温搅拌20分钟，然后加入877mg(4.0mmol)2-(氯甲基)-5，6-二氟苯并噻唑，混合物在室温搅拌3天后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥并浓缩，得到油状物。将其经快速硅胶层析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.96g(95%)标题产物泡沫。NMR(CDCl3)δ2.75(dd，1H);3.10(m，1H);3.40(dd，1H);4.20(dd，1H);4.40(dd，1H);5.40(s，2H);MS(Cl，NH3)m/e619(M+)，615(25)，597(30)，453(40)，414(40)，348(100);IR(CHCl3)1680cm-1。
实施例90(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺在-50℃下向1.9g(3.07mmol)实施例89的产物和2.3g(6.14mmol)氯化铈(Ⅲ)t水合物在甲醇(15ml)和THF(15ml)中的搅拌溶液中加入232mg(6.14mmol)硼氢化钠。混合物在-50℃搅拌30分钟后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥并真空浓缩，得到油状物。经快速硅胶层析并用5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.6g标题产物泡沫(84%)。NMR(CDCl3)δ2.40(m，1H);2.80(dd，1H);2.95(dd，1H);4.05(d，2H);4.40(m，1H);5.30(s，2H)。MS(LSIMS)m/e620(M+)，603(100)。IR(CHCl3)3380cm-1。
实施例91拆分(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;
(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-3-(2-氯-3-[2-氯-5-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-苯并二氢吡喃-4-基酯(化合物91A);和(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-3-(2-氯-3-[2-氯-5-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-苯并二氢吡喃-4-基酯(化合物91B);和这些化合物按对化合物9A和9B(实施例9)所述方法制得。经硅胶柱提纯并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到化合物(91A)(弱极性)和(91B)(强极性)，为白色泡沫状固体。化合物(91A)(弱极性)NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H);2.55(t，1H)，2.95(m，1H);3.05(dd，1H);3.20(dd，1H);3.30(dd，1H);3.50(s，1H);4.05(t，1H);4.30(dd，1H);4.65(m，1H);5.05(m，1H);5.20(q，2H);5.30(s，1H)。MS(LSIMS)m/e906(M+，1)，603(100)。化合物(91B)(强极性)NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H);2.45(m，1H);2.70(m，2H);2.80(m，2H);4.00(m，1H);4.50(m，1H);5.10(d，1H);5.30(s，2H);5.60(s，br，1H)。MS(LSIMS)m/e603(M+-Boc-Try-OH，100)。
实施例92(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺按对化合物9A(实施例12)所述的水解方法制得实施例92的化合物(收率84%)。M.p.129-131℃;[α]0＝+51.4°，C＝0.28(CH3OH)。
实施例93(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺按对化合物9B(实施例13)所述的水解方法制得实施例93的化合物(收率51%)。M.p.128-130℃;[α]D＝-48.6°，C＝0.60(CH3OH)。
实施例94(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐二水合物将178mg(0.29mmol)实施例92的产物和1.0N氢氧化钠在3ml甲醇中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩并真空干燥，经异丙醚/二氯甲烷重结晶得到125mg标题产物(68%)，为白色固体。
M.p.175-180℃。NMR (DMSO-d6)δ2.10(m，1H);2.45(dd，1H)，2.80(dd，1H);3.90(m，2H);4.40(s，1H);5.50(s，2H)。MS(LSIMS)m/e664(M++Na，100)，642(M+，75)。IR(KBr)3200cm-1。[α]D＝+57.5°，C＝0.3(CH3OH)。元素分析C25H17N2S2O5ClF5Na·2H2O。计算值C 44.22;H 3.12;N 4.13%实测值C 44.04;H 3.16;N 4.31%。
实施例95(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-顺式-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐二水合物该化合物按实施例94的方法制备。[α]D＝-54.7°，C＝0.28(CH3OH)。NMR(DMSO-d6)δ2.10(m，1H);2.45(m，1H);2.80(dd，1H);3.90(m，2H);4.40(m，1H);5.50(s，2H)。
实施例96-99的化合物及其相应的钠盐按实施例88-94的方法用适宜原料和/或中间体制备。
实施例1006-苄氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮将25.0g(0.103mol)2-羟基-5-苄氧基苯乙酮，8ml(6.0g，0.130mol)丙酮和4ml(3.7g，0.052mol)吡咯烷在100ml甲苯中的混合物在室温搅拌4小时，然后用迪安-斯达克榻分水器回流3小时。补加8ml(6.0g，0.130mol)丙酮和4ml(3.7g，0.052mol)吡咯烷并将混合物回流18小时。混合物浓缩，倒入水中，用氢氧化铵碱化至pH8，然后用乙醚萃取。乙醚萃取液依次用1N KOH，1N HCl，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到油状物。经快速硅胶层析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脱得到固体。经乙酸乙酯/己烷重结晶得到固体。再经乙酸乙酯/己烷重结晶得到13.6g标题产物固体(47%)。M.p.105-107℃。NMR(CDCl3)δ1.4(s，6H);2.7(s，2H);5.1(s，2H)。元素分析C18H18O3计算值C 76.57;H 6.43。实测值C 76.16;H 6.42。
实施例1016-苄氧基-3-(2-甲氧基-5-硝基亚苄基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮将5.0g(17.7mmol)实施例100的产物，1.1g(19mmol)氟化钾，3.5g(19.5mmol)2-甲氧基-5-硝基苯甲醛和2.9ml(2.97g，19.5mmol)原硅酸四甲酯在15ml DMF中的混合物在80℃加热7小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液依次用1N HCl，5%NaHCO3，水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩而得油状物。经快速硅胶层析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.23g(79%)泡沫。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题产物固体。M.p.110-112℃。NMR(CDCl3)δ1.70(s，6H);3.82(s，3H);5.02(s，2H)。元素分析C20H23NO6计算值C 70.10;H 5.20;N 3.14。实测值C 70.19;H 5.21;N 3.14。
实施例1023-(5-氨基-2-甲氧基苄基)-6-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮将6.2g(13.91mmol)实施例101的产物，1.2g 5%Pd/C在50ml乙酸乙酯和10ml甲醇中的混合物在Parr氢化器中在20psi H2下振荡3小时。用Celite过滤混合物，滤液浓缩而得油状物。经快速硅胶层析并用70%乙酸乙酯/己烷洗脱。得到4.6g油状物(100%)。NMR(CDCl3)δ1.44(d，2H);2.75(m，1H);2.95(m，2H);3.70(s，3H)。MS(Cl，NH3)m/e345(M++18)，328(M++1，100)。
实施例1033-(5-氨基-2-甲氧基苄基)-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮0℃下向2.36g(7.21mmol)实施例102的产物的25ml DMF搅拌溶液中加入332mg(8.29mmol)60%氢化钠。混合物在0℃搅拌后滴加2.06g(9.37mmol)2-(氯甲基)-5，6-二氟苯并噻唑的15ml DMF溶液。将混合物缓慢温热到室温并搅拌18小时。然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液依次用1N KOH，水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩而得油状物。经快速硅胶层析并用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.3g标题产物固体。NMR(CDCl3)δ1.45(d，6H);2.90(m，3H);3.69(s，3H);5.39(s，2H)。MS(Cl，NH3)m/e528(M++18)，511(M++1，100)。
实施例104N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺0℃下向2.25g(440mmol)实施例103的产物和0.8ml(558mg，5.51mmol)三乙胺的20ml二氯甲烷搅拌溶液中加入0.9ml(1.6g，5.51mmol)三氟甲磺酸酐。0℃下搅拌1小时后浓缩而得油状物。将该油状物溶于20ml甲醇和10ml THF中，0℃下再加入4ml 5N NaOH(22.0mmol)。将混合物温热到室温并搅拌1小时，然后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物。经快速硅胶层析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.25g固体(80%)。用乙酸乙酯/己烷重结晶而得纯产物，M.p.198-200℃。NMR(DMSO-d6)δ1.37(d，6H);2.80(m，3H);3.62(s，3H)。元素分析C28H23N2S2O6F5计算值C 52.33;H 3.61;N 4.36。实测值C 52.36;H 3.72;N 4.03。
实施例105(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺-78℃下向1.36g(2.12mol)实施例104产物的20ml THF搅拌的溶液中滴加4.7ml(4.66mol)1.0MLiB(C2H5)3H[Super-Hydride(商标)]的THF溶液。使混合物3小时内回到室温，然后用10ml10%氯化铵骤冷。将混合物倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，然后用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩所得油状物。经快速硅胶层析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到670mg纯产物(48%)。NMR(CDCl3)δ1.40(s，3H);1.53(s，3H);2.10(m，1H);2.90(m，2H);3.88(s，3H);4.23(s，br，1H);5.29(s，2H)。MS(LSIMS)m/e644(M+，12)，627(32)，268(100)。
实施例106(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-顺式4-基酯该化合物按实施例9的方法制备，NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H);2.30(m，2H);2，60(m，2H);2.90(m，1H);3.30(m，3H);3.80(s，3H);4.70(m，1H);5.20(m，2H)。
实施例107(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-顺式-4-基酯该化合物按实施例9的方法制备。NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.30(m，1H);2.60(m，1H);3.05(m，1H);3.30(m，3H);3.80(s，3H)，4.40(m，1H)，5.05(d，1H)，5.30(s，2H)，5.60(d，1H)。
实施例108(+)-N-{3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺该化合物按实施例12的方法用实施例106的产物制备。NMR(CDCl3)δ1.40(s，3H);1.53(s，3H);2.10(m，1H);2.90(m，2H);3.88(s，3H);4.20(d，1H);5.32(s，2H)。[α]D＝+22.8°，c＝0.32(CHCl3)。
实施例1096-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮将48.9g(0.294mol)2-羟基-5-甲氧基苯乙酮，32ml(0.441mol)丙酮和12ml(0.147mmol)吡咯烷在300ml甲苯中的混合物在室温搅拌3小时，然后在迪安-斯达克榻分水器中回流3小时。再加32ml(0.441mol)丙酮和12ml(0.147mol)吡咯烷并将混合物再于迪安-斯达克榻分水器中回流18小时。浓缩混合物后倒入水中，碱化并用乙醚萃取。乙醚萃取液用1N KOH，水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩，得到油状物。经快速硅胶层析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脱得到固体。用乙醚/己烷重结晶得到32.0g(53%)纯产物。M.p.71-73℃。元素分析C12H14O3计算值C 69.89;H 6.84。实测值C 69.85;H 7.08。
实施例1106-甲氧基-2，2-二甲基-3-(3-硝基亚苄基)苯并二氢吡喃-4-酮将7.0g(0.034mol)实施例109的产物，2.5ml(2.6g，0.017mol)原硅酸四甲酯，1.9(0.034mol)氟化钾和5.1g(0.034mol)3-硝基苯甲醛在10ml DMF中的混合物4小时加热到80℃。用乙醚稀释混合物并依次用1N HCl，5% NaHCO3，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩而得油状物。经快速硅胶层析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脱而得油状物。用乙醚/己烷重结晶得到6.9g标题产物固体(60%)。M.p.103-105℃。元素分析C15H17NO5计算值C 67.25;H 5.05;N 4.13。实测值C 67.22;H 4.87;N 4.11。
实施例1113-(3-氨基苄基)-6-甲氧基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮
7.3g(0.0125)实施例110的产物和700mg 5% Pd/C 在200ml乙酸乙酯和50ml THF中的混合物在Parr氢化器中在30psi H2下振荡3小时。混合物用Celite过滤并浓缩得到油状物。经快速硅胶层析并用50%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6.8g油状标题产物(99%)。NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H);1.47(s，3H);2.20(dd，1H);2.90(m，1H);3.00(dd，1H);3.60(s，br，2H);3.78(s，3H)。MS(Cl，NH3)m/e329(M++18)，312(M++1.2，100)。
实施例112C，C，C-三氟-N-[3-(6-甲氧基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺0℃下向6.8g(0.022mol)实施例111的产物和6.8ml(5.0g，0.049mol)三乙胺的300ml二氯甲烷搅拌溶液中滴加8.3ml(13.9g，0.049mol)三氟甲磺酸酐。混合物在0℃搅拌1小时，，浓缩后溶于50ml甲醇，加入22ml(0.110mol)5N NaOH。混合物在室温搅拌1小时后倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物。经快速硅胶层析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱，得到油状物。用乙醚/己烷研制得到7.0g标题产物固体(72%)。M.p.128-130℃。元素分析C20H20NSO5F3计算值C 54.17;H 4.55;N 3.16。实测值C 54.61;H 4.41;N 3.42。
实施例113C，C，C-三氟-N-[3-(6-羟基-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺7.0g(0.016mol)实施例112的产物在20ml 48%氢溴酸和20ml冰醋酸中的混合物回流3小时，混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，再经快速硅胶层析并用5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到6.9g油状标题产物(100%)，NMR(CDCl3)δ1.46(d，6H)，2.85(m，1H);2.95(m，2H);MS(Cl，NH3)m/e447(M++18，100)，430(M++1)。
实施例114N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺向6.9g(0.016mol)实施例113的产物的60ml DMF的搅拌溶液中加入7.8g(0.056mol)碳酸钾，混合物室温搅拌30分钟后加入4.6g(0.021mol)2-(氯甲基)-5，6-二氟苯并噻唑。混合物再在室温下搅拌48小时，倒入水中用1N HCl酸化至pH 1-4，然后用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，再经快速硅胶层析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到6.7g泡沫状标题产物(68%)，NMR(CDCl3)δ1.43(s，3H);1.47(s，3H);2.95(m，3H);5.39(s，2H);MS(Cl，NH3)m/e613(M++1)，447，315，298，265(100)。
实施例115(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺-50℃下向6.5g(0.016mol)实施例114的产物和4.36g(0.0117mol)氯化铈(Ⅲ)七水合物的50ml甲醇和50ml THF的搅拌溶液中加入440mg(0.117mol)硼氢化钠，混合物缓慢温热到0℃后用10ml10%氯化铵骤冷。所得混合物进行浓缩后，倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4并用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，再经快速硅胶层析并用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.61g固体的标题产物(25%)，NMR(CDCl3)δ1.38(s，3H);1.50(s，3H);2.15(m，1H);2.90(m，2H);4.29(s，br，1H);5.30(s，2H)。MS(Cl，NH3)m/e615(M++1)，414，282(100)。
实施例116(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-3-[3-(三氟甲磺酰氨基)苄基]-顺式-苯并二氢吡喃-4-基酯该化合物按实施例9的方法制得(68%)，NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H);1.54(s，3H);1.64(s，3H);2.50(m，1H);2.75(t，1H);3.10(dd，1H);3.30(ddd，1H);4.70(m，1H);5.10(d，1H)，5.20(dq，2H)，5.40(d，1H)，6.40(d，1H)。
实施例117(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸-6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-3-[3-三氟甲磺酰氨基)苄基]-顺式-苯并二氢吡喃-4-基酯该化合物按实施例9的方法制得(74%)，NMR(CDCl3)δ1.32(s，3H);1.44(s，9H);1.50(s，3H);2.40(m，1H);2.50(t，1H);2.90(dd，1H);3.30(ddd，1H);4.50(dt，1H);5.05(d，1H);5.24(s，2H);5.60(d，1H)。
实施例118(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺该化合物按实施例12的方法制得(84%)，M.p.194-196℃;[α]D＝+46.7°，c＝0.26(CH3OH)。
实施例119(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺该化合物按实施例12的方法制得(43%)，M.p.191-193℃;[α]D＝-42.0°，c＝0.40(CH3OH)。
实施例1201-(2-苄氧基-5-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮室温下向13.5g(0.053mol)5-甲氧基-2-苄氧基苯乙酮的100ml无水甲醇的搅拌溶液中加入2.84g(0.053mol)甲醇钠。20分钟后加入8.0g(0.053mol)3-硝基苯甲醛并将反应混合物室温搅拌18小时，滤出所得沉淀，用无水甲醇洗涤后真空干燥得到20.2g标题产物固体(98%)，M.p.108-110℃。元素分析C23H19NO3计算值C 70.94;H 4.92;N 3.60%;实测值C 71.07;H 4.47;N 3.46%。
实施例1213-(3-氨基苯基)-1-(2-羟基-5-甲氧基苯基)丙-1-酮15.0g(0.039mol)实施例120的标题产物和1.5g 5% Pd/C在300ml THF 和200ml无水甲醇中的混合物在Parr氢化器中10psi氢气下室温振荡3小时后反应混合物用硅藻土过滤并将滤液真空蒸发得到油状物，经硅胶柱层析，用乙酸乙酯/己烷(1/2，v/v)洗脱得到9.42g油状标题产物(90%)，1H NMR(CDCl3)δ2.98(t，J＝8Hz，2H);3.28(t，J＝8Hz，2H);3.65(s，br，2H);3.77(s，3H);6.65(m，3H);6.93(d，J＝9Hz，1H);7.10(m，3H);11.95(s，1H);元素分析C16H17NO3计算值C 70.83;H 6.23;N 5.16;实测值C 70.51;H 6.30;N 4.97。
实施例122乙酸4-甲氧基-2-[3-(3-硝基苯基)丙酰基]苯基酯0℃下向16.5g(0.061mol)实施例121的产物，43ml(0.305mol)三乙胺和0.7g(0.006mol)二甲基氨基吡啶的200ml二氯甲烷的搅拌溶液中滴加入10.8ml(0.152mol)乙酰氯。反应混合物1小时内温热到室温，然后真空浓缩以缩小体积，浓缩物再用乙酸乙酯稀释并依次用1N盐酸，水和盐水洗涤后干燥(硫酸镁)，真空蒸发得到油状物，经硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷(1/40，v/v)洗脱得到19.0g油状标题产物(88%)。1H NMR(CDCl3)δ2.13(s，3H);2.27(s，3H);2.97(t，J＝7Hz，2H);3.17(t，J＝8Hz，2H);3.80(s，3H);6.94(d，J＝8Hz，1H);7.02(s，2H);7.25(m，3H);7.38(d，J＝8Hz，1H);7.46(s，br，1H);元素分析C20H21NO5计算值C 67.59;H 5.96;N 3.94;实测值C 67.28;H 5.83;N 3，54。
实施例123N-[3-(6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]乙酰胺20℃下向3.8g(0.095mol)60%氢化钠在50ml DMSO中的搅拌悬浮液中滴加9.6g(0.27mol)实施例122的产物的100ml DMSO溶液。反应混合物20℃搅拌1小时后缓慢倒入冰在草酸溶液里形成的浆料中，水混合物用乙酸乙酯萃取后依次用水和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)和真空蒸发得到油状物，该油状物溶于50ml冰醋酸和1ml盐酸后回流30分钟，反应混合物倒入水中后再用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液依次用水和盐水洗涤后干燥(硫酸镁)并真空蒸发得到油状物，再经硅胶柱层析，用甲醇/二氯甲烷(1/40，v/v)洗脱而得到7.7g固体标题化合物(85%)。M.p.176-178℃，元素分析C20H19NO4计算值C 71.20;H 5.68;N 4.15;实测值C 71.22;H 5.48;N 4.22。
实施例1243-(3-氨基苄基)-6-甲氧基-2-甲基苯并二氢吡喃-4-酮2.78g(8.23mmol)实施例123的产物，20ml盐酸，20ml水和20ml甲醇的混合物回流2小时，将混合物倒入水中，碱化后用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到固体，经快速硅胶层析，用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到2.19g固体标题产物(90%)，M.p.110-112℃;元素分析C18H17NO3计算值C 73.20;H 5.80;N 4.74;实测值C 73.33;H 5.27;N 4.76。
实施例125C，C，C-三氟-N-[3-(6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺0℃下向2.15g(7.27mmol)实施例124的产物和2.1ml(15.3mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷搅拌溶液中滴加2.6ml(15.3mmol)三氟甲磺酸酐。混合物在0℃搅拌1小时，浓缩，然后溶于50ml甲醇中，加入18ml(36.3mmol)2N氢氧化钠。混合物室温搅拌1小时后倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4，再用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，再经快速硅胶层析，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到2.19g固体标题产物(70%)，M.p.172-174℃;元素分析C19H16NO5SF3计算值C 53.40;H 3.77;N 3.28;实测值C 53.29;H 3.60;N 2.95。
实施例126C，C，C-三氟-N-[3-(6-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基)苯基]甲磺酰胺2.1g(4.91mmol)实施例125的产物，25ml 48%氢溴酸和25ml冰醋酸的混合物回流18小时，将混合物倒入搅拌着的冰/水浆料中并搅拌1小时，混合物过滤后滤液用水洗涤并干燥得到固体，经快速硅胶层析，用5%甲醇/二氯甲烷洗脱得到1.89g固体标题化合物(93%)。M.p.232-234℃;元素分析C18H14NO5SF3计算值C 52.30;H 3.41;N 3.39;实测值C 52.12;H 3.23;N 3.10。
实施例127C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺向1.8g(4.4mmol)实施例126的产物的50ml DMF的搅拌的溶液中加入2.4g(17.4mmol)碳酸钾。混合物室温搅拌1小时后加入1.2g(5.72mmol)2-(氯甲基)-5-氟苯并噻唑，混合物再搅拌18小时后倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到固体，再用乙醚研制得到2.45g(97%)固体标题产物。M.p.218-220℃;元素分析C26H18N2S2O5F4计算值C 53.98;H 3.14;N 4.84;实测值C 53.94;H 2.91;N 4.55。
实施例128(±)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-反式-2-甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺-78℃向2.59g(4.48mmol)实施例127的产物在100ml THF中的搅拌悬浮液中滴加9ml(9.40mmol)LiB(仲丁基)3H(1M的THF溶液，L-Selectride
)，混合物搅拌2小时后用5%氯化铵骤冷。混合物倒入水中后用1N HCl酸化至pH 1-4并用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩得到油状物，经快速硅胶层析，用2.5%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到1.4g固体标题产物(54%)。M.p.183-185℃;元素分析C26H20N2S2O5F4计算值C 53.79;H 3.47;N 4.83;实测值C 53.25;H 3.23;N 4.45。
实施例129(±)-双-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-反式-2-甲基-4-氧代苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺0℃向1.34g(2.31mmol)实施例128的产物和0.4ml(2.7mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷搅拌溶液中加入0.4ml(2.5mmol)三氟甲磺酸酐。混合物0℃搅拌2小时后浓缩，用乙酸乙酯稀释，再用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到油状物，经快速硅胶层析，用20%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到760mg固体标题产物(46%)，M.p.141-143℃;NMR(CDCl3)δ1.40(d，3H);2.30(m，1H);2.75(9，1H)，3.13(d，2H)，4.30(dt，1H)，5.45(s，2H);元素分析C27H19N2S3O7F7计算值C 45.51;H 2.69;N 3.93;实测值C 47.62;H 2.76;N 3.60。
实施例130(±)-双-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺-60℃向450mg(1.05mmol)实施例129的产物和430mg(1.16mmol)氯化铈(Ⅲ)七水合物的20ml甲醇和20ml THF搅拌溶液加入44mg(1.16mmol)硼氢化钠，混合物-60℃搅拌2小时后用5%氯化铵骤冷。混合物倒入水中后用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到油状物，再经快速硅胶层析并用30%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到320mg油状标题产物(43%)。NMR(CDCl3)δ1.49(d，3H);1.90(m，1H);2.60(m，1H);2.85(d，2H);4.13(m，1H);4.25(m，1H);5.36(s，2H);MS(LSIMS)m/e715(M+，100)。
实施例131(-)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-反式-甲基-3-[3-双(三氟甲磺酰氨基)苄基]苯并二氢吡喃-顺式-4-基酯该化合物按实施例9的方法用实施例130的产物制得。NMR(CDCl3)δ1.44(s，br，12H);2.15(m，1H);2.35(t，1H);2.85(dd，1H);3.30(ddd，2H);5.00(d，1H);5.10(m，1H);5.28(s，2H);5.45(d，1H);MS(LSIMS)m/e869(5，M+-132)，565(100，M+-436)。
实施例132(+)-N-2-叔丁氧羰基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2-反式-甲基-3-[3-双(三氟甲磺酰氨基)苄基]苯并二氢吡喃-顺式-4-基酯该化合物按实施例9的方法用实施例130的产物制得。NMR(CDCl3)δ1.46(s，9H);1.54(d，3H);2.25(m，1H);2.50(t，1H);3.05(dd，1H);3.25(ddd，2H);4.20(m，1H);4.65(m，1H);5.00(d，1H);5.10(m，1H);5.20(d，1H);5.25(q，1H);MS(LSIMS)m/e869(5，M+-132)，565(100，M+-436)。
实施例133(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺该化合物按实施例12的方法用实施例132的产物制得，M.p.174-176℃;[α]D＝+76.9°，C＝0.2(丙酮)。
实施例134(-)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺该化合物按实施例13的方法用实施例130的产物制得，M.p.174-176℃;[α]D＝-72.0°，c＝0.2(丙酮)。
实施例135(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-顺式-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐-水合物。
该化合物按类似于制备实施例123的产物的步骤用实施例126的产物制得，其钠盐按实施例94的方法制得。M.p.185-188℃(乙酸乙酯/己烷);[α]D＝+79.2°，c＝0.37(甲醇);元素分析C26H20N2O5S2F5Na·H2O计算值C 48.78;H 3.46;N 4.37;实测值C 47.60;H 3.69;N 3.94。
实施例136(+)-3-(6-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸甲酯5.0g(0.017mol)(3R-顺式)-3-(4，6-二羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸甲酯(用相应羧酸酯化制成，按Murtiashaw et al.1992年10月21日提交的共同未决美国专利申请号07/964，336所述方法制备相应的羧酸和1.0g氢氧化钯在100ml冰醋酸中的混合物用Parr氢化器于50psi H2下室温振荡3小时，混合物用硅藻土过滤后滤液浓缩而得到油状物，经快速硅胶层析并用5%甲醇/二氯甲烷洗脱而得到4.3g油状标题产物(81%)，NMR(CDCl3)δ2.30(m，1H);2.50(dd，1H);2.75(m，3H);3.80(dd，1H);3.92(s，3H);4.15(dd，1H);MS(Cl，NH3)m/e316(100)。
实施例137(+)-3-(6-苄氧基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸甲酯向4.2g(0.013mol)实施例136的产物和5.5g(0.04mol)碳酸钾在100ml DMF中的搅拌悬浮液中加入1.7ml(0.015mol)苄基溴。混合物室温搅拌3天后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶而得到4.9g固体标题产物(88%)。[α]D＝45.8°，C＝0.9(氯仿);NMR(CDCl3)δ2.35(m，1H);2.50(dd，1H);2.75(m，3H);3.80(dd，1H);3.95(s，3H);4.15(dd，1H);5.00(s，2H)。
实施例138(+)-3-(6-苄氧基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯甲酸4.8g(12.4mmol)实施例127的产物和25ml(0.124mol)5N NaOH在100ml甲醇和20ml THF中的混合物回流1小时，将混合物浓缩，然后将剩余物倒入水中，用1N HCl酸化至pH 1-4，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到固体，经乙酸乙酯/己烷重结晶而得到4.46g标题产物，M.p.128-130℃;[α]D＝+47.71°C＝0.35(氯仿);元素分析C24H22O4。计算值C 76.99;H 5.92;实测值C 75.97;H 5.60。
实施例139(+)-N-3-(6-苄氧基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苄酯基苯胺
3.92g(0.10mol)实施例138的产物，1.4ml(0.013mol)苯甲醇，3.5ml(0.025mol)三乙胺和2.4ml(0.011mol)二苯基磷酰基叠氮化物在50ml二噁烷中的混合物回流2小时后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯萃取液依次用1N盐酸，1N氢氧化钾，水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到固体，经快速硅胶层析并用20%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到4.46g标题产物固体(93%)。M.p.106-108℃;[α]D＝+36.3℃＝0.35(氯仿);元素分析C31H29NO4。计算值C 77.64;H 6.09;N 2.92;实测值C 77.11;H 5.88;N 3.09。
实施例140(+)-3-(3-氨基苄基)苯并二氢吡喃-6-醇4.9g(10.21mmol)实施例139的产物和0.5g氢氧化钯在50ml甲醇和50ml THF中的混合物在Parr氢化器中50psi H2下振荡3小时后用硅藻土过滤和浓缩而得到固体，再用乙醚研制而得到2.41g(92%)固体标题产物，M.p.162-164℃;元素分析C16H17NO2。计算值C 75.27;H 6.71;N 5.49;实测值C 74.50;H 6.51;N 5.73。
实施例141(+)-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯胺0℃向350mg(1.37mmol)实施例140的产物的10ml DMF搅拌溶液中加入60mg(1.51mmol)氢化钠，混合物0℃搅拌30分钟后加入349mg(1.64mmol)2-(氯甲基)-7-氯喹啉，然后让混合物温热到室温并搅拌72小时，混合物倒入水中后用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得油状物，经快速硅胶层析并用40%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到476mg固体标题产物(81%)。
M.p.128-130℃;元素分析C26H23N2O2Cl。计算值C 72.47;H 5.38;N 6.50;实测值C 72.47;H 5.12;N 6.43。
实施例142(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐-水合物0℃向455mg(0.947mmol)实施例141的产物和0.3ml三乙胺(2.40mmol)的15ml二氯甲烷搅拌溶液中加入0.2ml(1.18mmol)三氟甲磺酸酐。混合物0℃搅拌1小时后浓缩而得到泡沫，再将其溶于15ml甲醇和1ml THF中。溶液冷至0℃后加入3ml 2N氢氧化钠，然后将混合物倒入水中，用1N HCl酸化至pH1-4，用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯萃取液用水和盐水洗涤后干燥(MgSO4)和浓缩而得到油状物，经快速硅胶层析并用35%乙酸乙酯/己烷洗脱而得到515mg(97%)固体，再用乙酸乙酯/己烷重结晶而得到464mg固体，M.p.178-180℃，然后将该固体溶于10ml甲醇并加入0.8ml 1.0N氢氧化钠，混合物室温搅拌2小时，浓缩和干燥后用乙酸乙酯/己烷重结晶而得到455mg固体标题产物。M.p.120-123℃;[α]D＝+43.10°，C＝0.32(甲醇);元素分析C27H21N2O4SClF3Na·H2O。计算值C 53.78;H 3.84;N 4.65;实测值C 54.40;H 3.67;N 4.19。
实施例143(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺钠盐该化合物用实施例140的产物按同于制备实施例142的产物的步骤制得。M.p.137-140℃(乙酸乙酯/己烷);[α]D＝+38.8°，C＝0.35(甲醇);元素分析C25H19N2S2O4F5Na计算值C 50.68;H 3.06;N 4.73;实测值C 50.17;H 3.41;N 4.05。
权利要求
1.下式外消旋或旋光化合物及其药用盐或药物前体
其中X为OH或H；Y1选自单键，O，CH2，S，SO，SO2和NR6；X1为氢或羟基；Ar为任意取代的5-8圆杂芳基或任意取代的苯稠合的任意取代的杂芳环，其中该杂芳环含1-4个选自氮，氧和硫的杂原子；其中所述的取代基选自卤素，可为直链、支链或环状或其组合的(C1-C6)烷基，任意取代的芳基或环杂芳基；X选自CH2O，CH2-CH2，CH=CH，C≡C，CH2S，CH2SO2和CH2SO；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、任意取代的(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基，或R1和R2与所连碳一起形成3-6圆环烷基或环杂烷基环；R3选自任意取代的(C3-C6)环烷基-(C1-C6)烷基，任意卤代的(C1-C6)烷基和任意卤代的(C3-C6)环烷基，任意取代的芳基，其中所述取代基选自任意卤代的(C1-C6)烷基，卤素，硝基，羧基，N-双取代甲酰胺和(C1-C6)烷氧基；R5选自羟基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基，其中所述烷基、烷氧基和环烷基基团中的烷基可为直链、支链或环状或其组合，以及卤素；R6为氢或(C1-C4)烷基；n为0或1-4的整数。
2.权利要求1的化合物，选自顺式外消旋混合物以及顺式-(+)和顺式-(-)对映体。
3.权利要求2的化合物，其中X和Y1分别为氧，而Ar，X1，n，R1，R2，R3和R5如权利要求1定义。
4.权利要求3的化合物，其中R1为氢或任意取代的(C1-C6)烷基，而R2为任意取代的(C1-C6)烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R1和R2分别为甲基或R1为氢，而R2为反式-甲基。
6.权利要求3的化合物，其中n不是0时R5选自任意取代的(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基和卤素。
7.权利要求2的化合物，其中X1为氢，X，Y1，Ar，R1，R2，R3，R5和n如权利要求1定义。
8.权利要求7的化合物，其中n为0。
9.权利要求1的化合物，选自顺式-(±)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-[3-(6-(喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-3-(7-((5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基)苯基]三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-C，C，C-三氟-N，N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;顺式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;顺式-(-)-C，C，C-三氟-N-｛3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基]-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[7-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-C，C，C-三氟-N-｛3-[7-(6-氟喹啉-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[7-(4-环丁基噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟申磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-反式-2-甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛4-氯-3-[7-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2，3，4-四氢化萘-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(-)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-1-羟基-1，2-二氢化茚-2-基甲基]苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(±)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-(+)-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(7-氯喹啉-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-羟苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;顺式-N-｛3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯基｝-C，C，C-三氟甲磺酰胺;和3-[6-(5，6-二氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-3-基甲基]-4-甲氧基苯甲酸。
10.治疗哺乳动物哮喘，关节炎，牛皮癣，溃疡和心肌梗塞形成疾病的药物组合物，它包括治疗所述疾病有效量的权利要求1的化合物和药用载体。
11.一种治疗需要如此治疗的哺乳动物的哮喘，关节炎、牛皮癣，溃疡和心肌梗塞形成疾病的方法，它包括给哺乳动物服用所述疾病有效治疗量权利要求1的化合物
全文摘要
本发明提出上式化合物及其药用盐和药物前体，其制备方法和该制备过程中所用中间体以及其药物组合物和用其进行的治疗方法，式中X
文档编号C07D417/14GK1090282SQ9311922
公开日1994年8月3日 申请日期1993年10月20日 优先权日1992年10月21日
发明者A·马发特 申请人:美国辉瑞有限公司
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