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2021-02-01 14:02:09|
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起点商标网 专利名称：吡唑和吡唑并嘧啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡唑和吡唑并嘧啶、包含它们的药物组合物及对需要它们的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗活性的受治者给药的方法。
在美国专利4，605，642和5，063，245中提到的CRF拮抗剂分别涉及肽类和吡唑啉酮类。在文献中提到CRF拮抗剂的重要性，例如美国专利5，063，245所述，该专利并入本说明书作为参考文献。
CRF拮抗剂具有的不同活性的近期概述见M.J.Owens等，Pharm.Rev，43卷，等425至473页(1991)，该文也并入本说明书作为参考文献。根据这两篇和其他文献的研究，CRF拮抗剂可有效地治疗多种疾病，包括与应激反应有关的疾病，如由应激反应引起的抑郁、焦虑和头痛;腹肠综合症;炎症;免疫抑制;人体免疫缺陷病毒(HIV)感染;阿尔茨海默病;胃肠疾病;神经性厌食;出血的应激反应;戒药和戒酒症状;药瘾和生育障碍。
下面式Ⅰ化合物在A为C＝0，R1为氨基，R2为甲硫基，R3为2-氯苯基，R4为2，4，6-三氯苯基时，是一种尚不知其用途的能工业化生产的化合物。
本发明涉及式Ⅰ的化合物及其酸加成的盐
其中，A为C＝0或SO2，或A和R1与和它们连在一起的碳形成可被R5取代的嘧啶基或5-吡啶基，其中R5为氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)。其中所述C1-C6烷基可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基;
R1为氢、C1-C6烷基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基可被1至3个上述定义的取代基R6取代;
R2为氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)、氰基、羟基、羧基或氨基，其中所述烷基可被1至3个下述基团取代羟基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C＝0)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C＝0)O(C1-C6烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基;
R3为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基、或3至8员环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基，或各自独立地被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;
R4为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基或3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NH2SO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;但满足下列条件(1)R4为取代的苯基;(2)当R1为氨基、R2为甲硫基、R4为2，4，6-三氯苯基、A为C＝0时，R3不是2-氯苯基;(3)R1和R2不都为氢。
更具体的式Ⅰ化合物包括下述化合物其中R3为独立地被1或2个下述基团取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2，或R3为含4至9个个碳原子的伯、仲、叔烷基，其中所述C4-C9烷基可包含1至2个双键或叁键，并可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基的化合物。
更具体的式Ⅰ化合物为下述化合物其中A为C＝0的化合物;其中R1为氨基、甲氨基或二甲氨基的化合物;其中R2为乙基或甲硫基的化合物;其中R4为2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基或4-溴-2，6-二甲基苯基的化合物。
更具体的式Ⅰ化合物还包括下述化合物其中R3为可在2位或5位被1个或2个下述基团取代的苯基的化合物甲基、C2-C6直链或支链烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或硝基;其中A和R1一起形成一个嘧啶环、这样形成的双环结构为吡唑并[3，4-d]嘧啶，且R5在6位取代的化合物;其中R2为甲硫基、甲基或乙基，R3为独立被1或2个下述基团取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)或SO2N(C1-C6烷基)2，R4为2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或4-溴-2，6-二甲基苯基的化合物。
更为具体的式Ⅰ化合物还包括下述化合物其中R3为独立地被1或2个下述基团取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2，或R3为4至9个碳的伯、仲、叔烷基，其中所述C4-C9烷基可含1至2个双键或叁键并可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基;R4为2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或4-溴-2，6-二甲基苯基;R1为氨基、甲氨基或二甲氨基;R2为甲硫基或乙基的化合物。
本发明最优选的化合物为[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二(三氟甲基)苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二溴苯基)甲基酮。
本发明还涉及用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子引起或加重的疾病的组合物，该组合物包含可有效治疗所述疾病剂量的上述式Ⅰ定义的化合物或已知的式Ⅰ化合物(其中A为C＝0、R1为氨基、R2为甲硫基、R3为2-氯苯基、R4为2，4，6-三氯苯基)和可药用的载体，本发明还涉及用于治疗炎症、与应激反应和焦虑有关的疾病(包括应激反应诱发的抑郁和头痛)、腹肠综合症、免疫抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍的组合物，该组合物包含可有效治疗所述疾病量的上述式Ⅰ定义的化合物和已知的化合物及可药用的载体。用于治疗这些疾病和紊乱的更具体和最优选的组合物包括上述定义的更具体和最优选的式Ⅰ化合物。
本发明还包括治疗由促肾上腺皮质激素释放因子引起和加剧的疾病的方法，具体做法是给需要这种治疗的受治者施以上述定义的式Ⅰ化合物或已知化合物，本发明还包括治疗与应激反应和焦虑有关的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、炎症、免疫抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，特别是抑郁的方法，具体做法是给需要这种治疗的受治者施以上述定义的式Ⅰ化合物和已知化合物。用于治疗这些疾病和紊乱的更具体和最优选的方法包含上述定义的更具体和最优选的式Ⅰ化合物。
在本说明书中每提及C1-C6烷基，均指含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、异丙基或己基。
在本说明书中每提及R5和R1定义中的C1-C6烷基，均包括不饱和C2-C6烷基，如含1个双键或叁键的C2-C6烷基、含2个双键的C3-C6烷基、含2个叁键的C4-C6烷基。
后面每提及式Ⅰ化合物，均包括上述已知的式Ⅰ化合物。
每当R3为杂环基团时，则如上述定义的与A的连接均通过杂环基团上的一个碳原子。类似地，当R4为杂环基团时，与吡唑环上的氮的连接通过杂环基团上的一个碳原子。
在本说明书中每提及含1至3个O、S或N-Z的3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基，应理解为氧和硫环原子互不相邻。
具有Ⅱ式(未示出)的式Ⅰ化合物(其中R1为氨基或C1-C6烷基、R2为甲硫基)可由下述式Ⅲ化合物和下述式Ⅳ的化合物反应制得，
(式Ⅲ中，R10为氰基或C(O)(C1-C6烷基)，A和R3如上述式Ⅰ中定义。)
(式Ⅳ中，R4参照式Ⅰ定义。)该反应一般在极性溶剂(如C1-C6醇)中进行。反应温度一般在约20℃至约160℃的范围内，并方便地为反应混合物的回流温度。
式Ⅲ的化合物可用下述方式制得在二硫化碳存在下，用碱(如氢化钠)处理式Ⅴ化合物，然后在反应溶剂(如二甲基亚砜)中使形成的中间体和甲基碘反应。
式Ⅳ化合物是现成的，也可用本领域已知方法获得。
式Ⅴ化合物可以用已知方法制得。
式Ⅰ化合物(其中R2为烷氧基、氨基或单取代或双取代氨基)可用上述方法由下式的对应化合物与R4NHNH2反应制得。
其中A和R3参照式Ⅰ定义，R10参照式Ⅲ定义，R、R′和R″依上述R2的定义各自为氢或C1-C6烷基。
式Ⅰ化合物(其中R1为C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，R2为C1-C6烷基)可在碱存在下由下式Ⅸ化合物与C1-C6硫醇反应制得。
(其中Rx氯或溴，R2为C1-C6烷基，R3、R4和A参照式Ⅰ定义。)该反应一般在极性溶剂(如乙醇或叔丁醇)中，在约20℃至约160℃(方便地在室温)下进行。
式Ⅸ化合物可用卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴，或三氯氧磷或五氯化磷，或三溴氧磷或五溴化磷)处理式Ⅹ化合物制得，该反应可在无溶剂条件或在非质子传递溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中于约0℃至约100℃温度下进行。
式Ⅹ的化合物的制法如下在约20℃至约100℃的温度下，在非质子溶剂(如二氧六环)中，在氢氧化钙存在下，用活化的式R3AOH的羧酸和磺酸的衍生物(如式R3ACl的酰基氯，其中R3和A参照式Ⅰ定义)处理式Ⅺ化合物(如Jensen在Acta Chem.Scand.，13，1668-1670(1959)中所述)。式Ⅺ化合物为本领域已知。
式Ⅰ化合物(基中R1为C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，R2为C1-C6烷硫基)可在碱存在下，由式Ⅻ化合物与C1-C6醇或C1-C6硫醇反应制得，
其中，Rγ为氯或溴，R3、R4和A参照式Ⅰ定义，
反应一般在约20℃至约160℃、方便地在室温下，在极性溶剂(如乙醇或叔丁醇)中进行。
式Ⅻ化合物可由式ⅩⅢ化合物与卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴，或三氯氧磷或五氯化磷，或三溴氧磷或五溴化磷)反应而制得。该反应可在约0℃至约100℃的温度、在非质子溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中进行。
式ⅩⅢ的化合物可按上述参考文献中Jensen的方法，在非质子传递溶剂(如二氧六环)中，在氢氧化钙存在下，用活化的苯甲酸或磺酸衍生物(为方便计，用酰基氯)处理式ⅩⅣ化合物而制得。
式ⅩⅣ化合物可在碱存在下用C1-C6硫醇处理式ⅩⅤ的化合物(其中R2为氯、溴)而制得。反应一般在极性有机溶剂(如叔丁醇)中，在约20℃至约160℃的温度(为方便计，在反应混合物的回流温度)下进行。
式ⅩⅤ的化合物可由式ⅩⅥ化合物与卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴、或三氯氧磷或五氯化磷、或三溴氧磷或五溴化磷)反应制得。反应可在约0℃至约100℃的温度下，在没有溶剂条件下或在非质子溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中进行。
式Ⅰ的化合物(其中R1为C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，R2为C1-C6烷氧基)可在碱存在下，由式ⅩⅦ化合物与C1-C6醇或C1-C6硫醇反应制得。反应一般在约20℃至约160℃(为方便计，在反应混合物的回流温度)下，在极性有机溶剂(如乙醇或叔丁醇)中进行。
其中，Rxx为氯或溴，R2为C1-C6烷氧基，R3、R4和A参照前述式Ⅰ定义。
式ⅩⅦ化合物可由式ⅩⅤⅢ化合物与卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴、或三氯氧磷或五氯化磷、或三溴氧磷或五溴化磷)反应制得。反应在约0℃至约100℃的温度下，在无溶剂条件下或在非质子溶剂中(如二氯甲烷或二氯乙烷)中进行。
式ⅩⅤⅢ的化合物可按上述引用的参考文献中Jensen的方法，在非质子溶剂(如二氧六环)中，在氢氧化钙存在下，用活化的式R3AOH的羧酸或磺酸的衍生物(为方便计，用式R3ACl的酰基氯，其中R3和A参照式Ⅰ定义)处理式ⅩⅨ化合物制得。
式ⅩⅨ化合物可碱存在下，用醇处理上述式ⅩⅤ化合物制得。反应一般在约20℃至约160℃(为方便计，在反应混合物的回流温度)下，在极性有机溶剂(如乙醇)中进行。
式Ⅰ的化合物(其中R1为氨基，R2为O(C1-C6烷基))可由下述式ⅩⅩ的化合物与肼在溶剂(如C1-C6醇)中方便地在溶剂的沸点温度下反应制得。
其中，R3、R4和A参照前述式Ⅰ定义。
式ⅩⅩ化合物可在溶剂(如二甲基亚砜)中，用烷基化试剂(如硫酸(C1-C6)烷基酯)和碱(如氢化钠)处理式ⅩⅩⅠ化合物(其中R3、R4和A参照前述式Ⅰ定义)制得。
式ⅩⅩⅠ化合物可由下述方法制得在约0℃至约150℃的温度下，在非质子溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷)中，在路易斯酸(如三氯化铝)存在下，用活化的式R3AOH的羧酸或磺酸的衍生物(如式R3ACl的酰基氯，其中R3和A参照前述式Ⅰ定义)处理式ⅩⅩⅡ化合物。
式ⅩⅩⅡ的化合物可在乙酸中，在溶剂沸点温度下用邻苯二甲酸酐处理式ⅩⅩⅢ化合物制得。
式ⅩⅩⅢ化合物可按下述方法制得在碱存在下使氰基乙酰氯和R4NHNH2接触，然后在碱存在下在醇溶液中加热回流得到的酰肼。
其中A和R1结合在一起形成嘧啶基的式Ⅰ化合物具有下述式ⅩⅩⅣ的结构式(其中R2、R3、R4的R5参照前述式Ⅰ的定义)。这些化合物可由上述式Ⅰ化合物(其中A为C＝0，R1为氨基)和式ⅩⅩⅤ化合物(其中R5参照式Ⅰ的定义)环化制得。反应一般在100至250℃(为方便计，在化合物ⅩⅩⅤ的回流温度)下进行。
其中A和R1连在一起形成5-吡啶基的式Ⅰ化合物具有下述式ⅩⅩⅥ的结构式(其中R2、R3、R4和R5参照式Ⅰ定义)。这些化合物可按反应路线1制得。
式ⅩⅩⅨ化合物由式ⅩⅩⅦ的酮和式ⅩⅩⅧ化合物在适当的溶剂(如四氢呋喃)中在碱(如氢化钠)存在下反应制得。为方便计，该反应在反应混合物的回流温度下进行。
式ⅩⅩⅨ化合物和式R2C(OCH3)3的化合物反应形成化合物ⅩⅩⅩ。反应在适当的溶剂(如乙酸乙酯)中，为方便计，在反应混合物的回流温度下进行。式ⅩⅩⅩ中的波浪线～表示按认可的表示立体异构体的惯例，包括化合物的两种立体异构体。
化合物ⅩⅩⅩⅠ由化合物ⅩⅩⅩ和式H2NNHR4(其中R4参照式Ⅰ的定义)的肼反应制得。反应在适当的溶剂(如乙醇)中，为方便计，在反应混合物的回流温度下进行。
式ⅩⅩⅥ化合物(其中R6连至6位)在适当的溶剂(如乙醇)中，方便地在反应混合物的回流温度下，先由化合物ⅩⅩⅩⅠ与水合肼反应形成式ⅩⅩⅩⅡ化合物，再将化合物ⅩⅩⅩⅡ和沉淀的邻苯二甲酰肼分离并吸收到有机溶剂(如甲苯)中。化合物ⅩⅩⅥ由化合物ⅩⅩⅩⅡ在碳载钯上脱氢形成。
反应路线1示出化合物ⅩⅩⅥ(其中R5在6位)的制备过程。也可采用类似的反应过程，用下述式ⅩⅩⅩⅢ的化合物代替化合物ⅩⅩⅧ反应制备化合物ⅩⅩⅥ(其中R5在7位)。
式Ⅰ化合物(其中A为C＝0，R1和R2为相同的基团R7)可由下式的β-酮和如前述定义的式Ⅳ的肼反应，形成下式的吡唑化合物而制
得。反应在适宜溶剂(如乙醇)中回流进行。在吡唑化合物溴化(例如在乙酸中用溴)形成相应的4-溴衍生物及常规的金属取代(例如用叔丁基锂在-78℃下，在四氢呋喃中)后，加入一种适当活化的R3羧酸(如酰基氯R3C(O)Cl，得到所需的化合物Ⅰ。
式Ⅰ化合物(其中A为C＝0，R1和R2不相同，且其中R1或R2通过C2H4片断连接)可由式ⅩⅩⅩⅣ的吡喃酮(其中R3定义如前，且当
R11为可被1至3个R6取代的C3-C6烷基时，R2定义如前;或当R11为可被1至3个下述基团取代的C3-C6烷基时，R2为R1羟基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C＝0)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C＝0)O(C1-C6)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基)制得。化合物ⅩⅩⅩⅣ和式H2NNHR4的肼(其中R4定义如前)反应形成下述化学式的化合物
两者经脱水和加氢作用生成下述化合物。
式Ⅰ化合物(其中A为C＝0，R2为O(C1-C6烷基))可按下述方法制得在适当的溶剂(如THF或二氯甲烷)中，式R4NHNH2的肼和下面的式(A)化合物反应并加热得到的酰肼使之环化生成中间体(B)。此化合物可在约-10℃至约80℃的温度下，在溶剂(如二氯乙烷)中，在路易斯酸(如三氯化铝)存在下与活化的羧酸衍生物(如酰基氯R3(C＝0)Cl)反应。形成的式Ⅰ(其中R2为羟基)化合物可和(C1-C6烷基)L(其中L为离去基团，如氯、溴或对甲苯磺酸基，C1-C6烷基可用R2定义中的取代基取代)反应。
式Ⅰ的那些化合物(其中R1为C1-C6烷基氨基或二(C1-C6烷基)氨基)可由相应的式Ⅰ化合物(其中R1为氨基)制得。当R1为甲氨基或二甲氨基时，反应采用甲基化试剂(如甲基碘)。当R1为C2-C6烷基氨基或二(C2-C6烷基)氨基时，反应采用烷基化试剂(如C2-C6烷基-L，其中L为离去基团，如氯、溴、对甲苯磺酸基或甲磺酸基)。甲基化反应和C2-C6烷基化反应均在碱(如氢化钠)和溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)存在下进行。
酸加成的盐按常规方法，用一个化学当量的可药用的酸处理式Ⅰ的游离碱的溶液或悬浮液制得。采用常规浓缩或结晶方法分离盐类。适用的酸的例子为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(例如甲基磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸)和相关的酸。
本发明的化合物可单独给药或与可药用载体组合在一起给药，可以单剂或复剂形式给药。适用的可药用的载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶剂和各种有机溶剂。由式Ⅰ的新化合物和可药用载体组合形成的药物组合物可以各种药剂形成方便地给药，如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、可注射液等。如果需要，这些组合物还可含其它成分，如调味剂、粘结剂、赋形剂等。因此，为口服目的，可采用含多种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)和各种崩解剂(如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐)以及粘结剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)的片剂。另外，润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)常用于片剂。类似的固体组合物也可用作软填充胶囊和硬填充胶囊的填充物。用于此的优选物质包括乳糖和高分子量聚乙二醇。如果口服剂需要水悬浮液或酏剂，则其中的主要活性成分可和各种增甜剂或调味剂、染色物或染料和(如果需要)乳化剂或悬浮剂以及各种稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的组合)组合使用。
对于非肠道给药，可采用式Ⅰ新化合物的芝麻油或花生油溶液、丙二醇水溶液或无菌水溶液。如果需要，这些水溶液应适当释释，液体释释剂应先用足够的盐水或葡萄糖等渗化。这些具体的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。采用的无菌水性介质用本领域技术人员熟知的标准方法很易获得。
另外，在治疗皮肤炎症时可能局部施予本发明的化合物，具体可按标准制药实践采用霜剂、冻剂、凝胶剂、糊剂和软膏形式。
式Ⅰ化合物的有效剂量取决于采用的给药途径和病人的其他因素(如年龄和体重)，这于医生而言都是熟知的。一般而言，日剂量在约0.1至约50毫克/千克病人体重的范围内，但剂量还取决于待治疗的疾病。更具体地说，用于治疗由应激反应引起的疾病的日剂量一般在约0.1至约50毫克/千克待治病人体重的范围内，用于治疗炎症时，需约0.1至约100毫克/千克，用于治疗阿尔茨海默病和胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应或戒药和戒酒症状需约0.1至约50毫克/千克。
式Ⅰ化合物的CRF拮抗活性的测试根据Endocrinology，116，1653-1659页(1985)和Peptides，10，179-188页(1985)的方法，测定实验化合物对于CRF受体的粘合活性。式Ⅰ化合物的粘合活性一般在约0.2纳摩尔至约10微摩尔的范围内。
实施例中使用下述缩写Ph＝苯基，iPr＝异丙基，HRMS＝高分辨率质谱。
实施例1A、2-溴-2′，5′-二甲基苯乙酮将10.60克(0.10摩尔)对-二甲苯和16.53克(0.105摩尔)α-溴乙酰氯在300毫升1，2-二氯乙烷中的混合物在干燥氮气气氛下在冰溶中冷却并分批用14.15克(0.106摩尔)三氯化铝处理。将反应混合物在0～5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。然后将反应混合物倒在冰上并用浓盐酸酸化水层。分去有机层并用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机萃取液，用盐水和硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到的23.87克琥珀色油可不经进一步提纯用于下一反应。
B、2-氰基-2′，5′-二甲基苯乙酮将上述反应的产物(约0.10摩尔)溶于300毫升乙醇中并有16.25克(0.25摩尔)氰化钾在30毫升水中的溶液处理，将得到的混合物回流90分钟，冷却后，乙醇用旋转蒸发器中反应混合物中除去，残余物用浓盐酸酸化至略呈酸性。产物用乙酸乙酯萃取，注意避免氰化氢逸出。有机萃取液用盐水和硫酸镁干燥，并蒸发至得到胶状半固体，用热己烷反复研磨胶状半固体，己烷冷却后，沉积针状体，得到所需产物8.50克(对两步反应而言为49%)，熔点75～76℃。
C、3，3-二甲硫基-2-(2，5-二甲基苯甲酰基)-丙烯腈将4.96克(28.6毫摩尔)2-氰基-2′，5′-二甲基苯乙酮在120毫升干燥二甲基亚砜和3.43毫升(57.3毫摩尔)二硫化碳中的溶液在经火焰干燥的三口圆底烧瓶中在干燥氮气中在15～18℃下搅拌，同时分5批加入1.41克(58.7毫摩尔)的无油氢化钠。将得到的深红色溶液在18℃下搅拌1小时，然后冷却至15℃，此后，滴加3.92毫升(8.95克，63.0毫摩尔)的甲基碘。滴加过程中，温度升至约22℃。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾入冷水中，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，用水洗三次，然后用盐水和硫酸镁干燥。蒸发得到8.96克标题化合物，为深橙色油状物，该化合在冰箱中结晶。用乙醇结晶的分析样品的熔点为74.5～75.5℃。
D、5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，5-二甲基苯甲酰基)-3-甲硫基吡唑将7.94克(28.6毫摩尔)步骤C的产物和7.01克(28.6毫摩尔)2，6-二氯-4-三氯甲基苯肼在100毫升乙醇中的悬浮液加热回流2小时，反应混合物温热后形成溶液。然后用旋转蒸发仪除去大部分乙醇，残余物在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯中分配。有机相用水和盐水洗涤各一次，用硫酸镁干燥并用脱色碳处理。蒸发过滤后的溶液，残余物用10∶1的己烷/乙酸乙酯结晶，得到两批12.00克(88%)标题产物，熔点为130～132℃。
实施例25-甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑和5-二甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将0.50克(1.16毫摩尔)5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑在5毫升四氢呋喃中的混合物用50毫克(1.16毫摩尔)氢化钠处理并在室温下搅拌30分钟。然后逐滴加入0.75毫升(1.71克，12.0毫摩尔)甲基碘，并将反应混合物在室温下搅拌60分钟。反应混合物用水终止反应，产物用乙酸乙酯萃取。浓缩干燥的溶液再用己烷和乙酸乙酯的混合物进行硅胶色谱法纯化，得到极性更弱的白色泡沫状二甲氨基标题化合物(300毫克，54%)。C19H15ON3SCl4的分析结果计算值C，48.02;H，3.18;N，8.88。实测值C，47.84;H，3.09;N，9.01。
极性更强的单甲基标题化合物以类似方式由柱中分离出，呈白色泡沫状(34毫克，6%)。C18H13ON3SCl4的分析结果计算值C，46.88;H，2.84;N，9.11。实测值C，46.54;，2.89;N，9.07。
实施例35-氨基-4-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑向由18.7克(0.10摩尔)2-溴苯甲醚和2.43克(0.10摩尔)镁屑在干燥氮气氛围下在乙醚中制得的2-甲氧基苯基溴化镁溶液中加入1.6克(5.0毫摩尔)5-氨基-4-氰基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑，将所得的混合物搅拌并回流16小时。冷却后，反应体系用饱和氯化铵溶液分解。有机相同盐酸水溶液萃取，用10毫升浓盐酸处理酸性萃取液，并在80～90℃加热10分钟，然后冷却混合物并使之成为碱性。用二氯甲烷萃取，用己烷和乙酸乙酯混合物进行色谱法纯化，得到313毫克(14%)标题化合物。mp200～202℃，C18H14O2N3SCl3的分析结果计算值C，48.82;H，3.18;N，9.49。实测值C，48.54;H，3.32;N，9.09。
实施例4A、5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑向0.51克(22.0毫摩尔)钠在甲醇中的溶液中加入1.66克(20.0毫摩尔)5-甲基异恶唑。将反应混合物回流8小时，然后在室温下搅拌过夜。然后加入4.23克(20.0毫摩尔)2，4，6-三氯苯肼，然后再回流反应混合物4小时。加入第二份钠在甲醇中的溶液，再继续回流24小时。反应混合物用乙醚和稀盐酸吸收。有机萃取液用稀盐酸和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，蒸发得到晶体，熔点为132-134℃。该物质分析结果、特别是红外谱图上2190厘米-1和2250厘米-1处的两个CN带表明它为1-氰基丙酮-2，4，6-三氯苯腙的顺式和反式异构体的混合物。将该化合物在甲醇中悬浮并用在5毫升甲醇中的10.0毫摩尔甲醇钠处理。在室温下5分钟后，加入水以使产物结晶，过滤并用水充分洗涤。用空气干燥后，产物重2.21克(40%)，并在134.0～135.5℃熔解。虽然熔点相似，后一物质和前一物质明显不同，在用1∶1的己烷/乙酸乙酯展开的硅胶TLC(薄层色谱)板上它们的中间点的Rf值分别为0.67和0.78，并具有明显不同的300MHz质子NMR谱。
B、5-(2-氯苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑2.34克(17.50毫摩尔)三氯化铝在20毫升1，1，2，2-四氯乙烷中的悬浮液用2.02毫升(2.78克，15.9毫摩尔)2-氯苯甲酰氯处理，并在室温下搅拌所得到的溶液20分钟。然后加入2.00克(7.23毫摩尔)步骤A的产物，并回流反应混合物16小时。将冷却的反应混合物倒在冰上，将不溶物滤出并用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物在硅胶色谱上用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗出，得到2.05克(51%)标题产物，为无定形泡沫状物。C24H14O2N3Cl5的分析结果计算值C，52.06;H，2.55;N，7.59。实测值C，52.11;H，2.57;N，7.27。
C、5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将1.94克(3.50毫摩尔)步骤B的产物在20毫升冰乙酸中的溶液用20毫升48%的氢嗅酸处理并搅拌回流8小时。冷却的反应混合物用水处理，以使产物结晶，过滤分离结晶产物，用水洗涤，用空气干燥，得到1.45克(100%)标题产物，熔点约210℃软化，222℃熔化。C17H11ON3Cl4的分析结果计算值412.9656。实测值412.9722。
实施例55-甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑和5-二甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑。
将0.208克(0.5毫摩尔)实施例4C的化合物在20毫升四氢呋喃中的溶液在冰/水溶中搅拌，其间加入5毫升1.0M的六甲基二甲硅烷基叠氮化钠的THF溶液，随后加入0.5毫升(1.14克，8毫摩尔)甲基碘。然后将反应混合物在室温下搅拌过液。将反应混合物倒入水中，产物萃取入乙酸乙酯中，干燥并浓缩。残余物用5∶1的己烷/乙酸乙酯作为洗出液用硅胶色谱法纯化，得到极性较低的二甲氨基标题化合物52毫克(23%)，熔点为108～109℃(乙醚/戊烷)。
极性更强的产物类似地用乙醚/戊烷结晶，得到39毫克(18%)单甲氨基标题化合物，熔点为174～175℃。
实施例65-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，5-二甲基苯甲酰基)-3-正丙基吡唑。
将0.52克(3.0毫摩尔)2，5-二甲基苯甲酰基乙腈、0.45克(3.0毫摩尔)原丁酸三甲酯和0.632克(0.58毫升，6.2毫摩尔)乙酸酐在5.0毫升乙酸乙酯中的溶液回流过夜，然后冷却。真空下除去溶剂，将残余物溶于10毫升乙醇中。将这种溶液的一半(含有1.5毫摩尔1-氰基-1-(2，5-二甲基苯甲酰基)-3-甲氧基-1-戊烯)与0.7毫升(0.51克，5.0毫摩尔)三乙胺及0.37克(1.50毫摩尔)2，6-二氯-4-三氯甲基苯肼混合并回流2.5小时。冷却反应混合物，并在稀盐酸和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤，然后用盐水和硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得到的油状物用硅胶闪色谱法用4∶1己烷/乙酸乙酯洗出得到无定型泡沫状标题化合物。C22H20ON3Cl2F3的分析结果计算值469.0935，实测值469.0889。
实施例7A、5-氨基-3-羟基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑在200毫升干燥乙醚中的氰基乙酸(8.5克，0.10摩尔)用20.8克(0.10摩尔)五氯化磷处理，短暂温热至回流，然后冷至室温，此时所有的五氯化磷均已溶解。过滤除去少量不溶物之后，在旋转蒸发仪上除去乙醚。然后加入100毫升甲苯，并汽提以除去三氯氧磷。将残留的浅黄色油状物迅速溶解在50毫升冷二氯甲烷中，并加入到21.15克(0.10摩尔)2，4，6-三氯苯肼在14.0毫升三乙胺和100毫升二氯甲烷中的冷悬浮液中，用冰浴维持温度低于20℃。使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后加入500毫升冷水。过滤沉淀的固体并用水和少量二氯甲烷洗涤，得到中间体2-氰基-N-(2，4，6-三氯苯基)乙酰肼14.92克(54%)，熔点为166-168℃。C9H6ON3的分析结果计算值C，38.81;H，2.17;N，15.09。实测值C，38.83;H，2.06;N，14.81。
将此物质(14.92克，53毫摩尔)溶于2.80克(0.12摩尔)钠在200毫升甲醇中的溶液中并回流4小时。在室温下搅拌过夜后，蒸去大部分甲醇，将残余物倒入水中。水层用乙醚萃取，然后用浓盐酸酸化。将产物萃取至乙酸乙酯中。萃取液用盐水和硫酸镁干燥，并蒸发得到泡沫状物质，该物质用乙醚结晶得到12.28克(93%)标题产物，熔点为221～223℃。C9H6ON3的分析结果计算值C，38.81;H，2.17;N，15.09。实测值C，38.81;H，2.16;N，14.84。
B、3-羟基-5-苯二甲酰亚氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将4.50克(18.0毫摩尔)步骤A的化合物和2.81克(19.0毫摩尔)邻苯二甲酸酐在40毫升冰乙酸中的混合物回流4小时并在室温下搅拌过夜。滴加约2体积水，将得到的固体过滤并用水洗涤。将潮湿固体吸收到少量乙醇中，过滤，并用少量乙醇和乙醚洗涤，并用空气干燥得到标题化合物5.11克(69%)，熔点为295～298℃(分解)。C17H8O3N3Cl3的分析结果计算值C，49.97;H，1.97;N，10.28。实测值C，49.28;H，1.95;N，10.06。
C、4-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-5-苯二甲酰亚氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑向2-氯苯甲酰氯在60毫升1，1，2，2-四氯乙烷中的溶液中加入三氯化铝(2.34克，17.6毫摩尔)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后一次性加入2.87克步骤B的化合物，将反应混合物回流过夜。将冷却后的混合物倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取液用盐水和硫酸镁干燥，蒸发得到红色油状物，将其吸收到甲醇中，并结晶得到标题化合物2.97克(77%)，熔点为245～246℃。
D、4-(2-氯苯甲酰基)-3-乙氧基-5-苯二甲酰亚氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将0.55克(1.0毫摩尔)步骤C的化合物在10毫升干燥二甲基亚砜中的溶液分批用36毫克(1.5毫摩尔)氢化钠处理，将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入0.21毫升(0.25克，1.61毫摩尔)硫酸二乙酯，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，并用盐水和硫酸镁干燥，蒸发得到胶状物。用沸腾乙醇结晶产物，得到细小晶状产物(230毫克，40%)，熔点为215～216℃。
E、5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将184毫克步骤D的化合物在10毫升乙醇中的悬浮液用0.5毫升55%的水合肼处理并回流1小时。滤去冷却后反应混合物中的固体并弃去，滤液蒸发得到的胶状物用乙醚研磨并过滤。滤液再次蒸发得到的泡沫状物为104毫克分析纯的标题化合物。C18H13O2N3Cl4的分析结果计算值C，48.57;H，2.94;N，9.44。实测值C，48.41;H，2.52;N，9.43。
实施例85-二甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将根据实施例7制得的60毫克(0.14毫摩尔)5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑在5毫升干燥二甲基亚砜中的溶液用22毫克(0.88毫摩尔)无油氢化钠处理，得到黄色溶液。室温下1小时后，加入0.2毫升(0.46克，3.21毫摩尔)甲基碘。搅拌5小时后，将反应混合物倒入水中，产物用乙酸乙酯萃取。用盐水和硫酸镁干燥后，除去溶剂生成泡沫状标题产物。
1H-NMR(CDCl3)2.77(6H，s)，3.63(3H，s)，7.24-7.42(4H，m)，7.48(2H，s).
实施例9A、3，3-二乙氧基-2-(3-三氟甲基苯甲酰基)丙烯腈将钠(0.126克，5.5毫摩尔)溶于15毫升乙醇中，加入20毫升二氧六环，然后再加入1.59克(5.0毫摩尔)3，3-二甲硫基-2-(3-三氟甲基苯甲酰基)丙烯腈，将反应混合物回流4小时，并在室温下搅拌过夜。此化合物对水条件较不稳定因而不以此方式分离。混合物的等分试样被汽提，产物用300MHz质子NMR鉴定NMR(DMSO-d6)1.14(6H，tJ＝7)，3.45(4H，q，J＝7)，7.44-8.16(4H，m).
B、5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氯甲基苯基)-3-乙氧基-4-(3-三氟甲基苯甲酰基)吡唑含约2毫摩尔3，3-二乙氧基-2-(3-三氯甲基苯甲酰基)丙烯腈的上述步骤A的溶液的等分试样与在10毫升乙醇中的0.49克(2.0毫摩尔)2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼在回流下反应过夜。将冷却的混合物倒入稀盐酸，产物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用4∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱液，用硅胶色谱法纯化，得到标题产物320毫克(31%)，熔点为77～78℃(由戊烷中)。
实施例105-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，5-二甲基苯甲酰基)-3-乙氧基吡唑将0.26克(1.5毫摩尔)2，5-二甲基苯甲酰基乙腈、0.34毫升(0.31克，1.6毫摩尔)原碳酸四乙酯和0.30毫升(0.33克，3.20毫摩尔)乙酸酐在10毫升乙酸乙酯中的溶液回流过夜。蒸发溶剂，加入10毫升无水乙醇，然后汽提。将残余物溶于10毫升乙醇，加入368毫克(1.5毫摩尔)2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼和0.7毫升(0.51克，5.0毫摩尔)三乙胺，将混合物回流90分钟。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用稀盐酸和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发得到的胶状物用4∶1己烷/乙酸乙酯通过硅胶色谱法纯化，得到标题产物(用戊烷结晶)15毫克(2%)，熔点为99～101℃。
实施例111-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-(3-甲基苯甲酰基)-3-甲硫基吡唑将2.97克(16.9毫摩尔)4-(3-甲基苯基)丁烷-2，4-二酮和4.04毫升(5.14克，67.6毫摩尔)二硫化碳在60毫升干燥二甲基亚砜中的溶液在15～18℃用0.89克(37.1毫摩尔)无油氢化钠分批处理。搅拌30分钟后，滴加2.31毫升(5.27克，37.1毫摩尔)甲基碘，使反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物倒入水中，产物用乙醚萃取，用水回洗，用MgSO4干燥，得到4.30克油状物(91%)，在冰箱中结晶过夜，熔点为44-46℃。
1H-NMR(CDCl3)2.16(3H，s)，2.38(6H，s)，2.72(3H，s)，7.26-7.38(2H，m)，7.58-7.74(2H，m).
将1.95克(6.96毫摩尔)3，3-二甲硫基-2-(3-甲基苯甲酰基)-2-乙酰基乙烯和1.71克2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼在20毫升乙醇中的混合物回流6小时，然后在室温下搅拌48小时。将反应混合物倒入稀盐酸溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。溶液干燥，浓缩，残余物用10∶1的己烷/乙酸乙酯通过硅胶色谱法纯化，得到标题产物(用戊烷结晶)1.67克(52%)，熔点为103～104℃。
实施例125-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-[5-(3-羟丙基)-2-甲基苯甲酰基]-3-甲硫基吡唑将0.530克(1.0毫摩尔)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-[5-(β-甲氧基羰基乙基)-2-甲基苯甲酰基]-3-甲硫基吡唑在10毫升THF中的溶液在冰浴中冷却，其间加入1.33毫升1.5M的DIBAL的THF的溶液。将反应混合物温热至室温，然后用水终止反应。产物用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，残余物通过硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯洗出，并分离得到无定型泡沫状标题产物1.74毫克(34%)，C22H20O2N3SCl2F3的分析结果计算值C，50.97;H，3.88;N，8.10。实测值C，51.10;H，3.96;N，7.60。
实施例13[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基磺酰基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮向200毫克(0.42毫摩尔)[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮在10毫升THF中的溶液中加入0.176克(2.10毫摩尔)无水碳酸氢钠，然后加入145毫克(0.42毫摩尔)3-氯过氧苯甲酸在8毫升THF中的溶液。室温下经过2小时后，加入0.5克碳酸氢钠和另外290毫克(0.84毫摩尔)3-氯过氧苯甲酸。将反应混合物迅速加热至50℃，使之冷却并在室温下搅拌过夜。将反应混合物加至水中，反应产物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用稀碳酸氢钠洗涤，然后干燥、蒸发。标题化合物用乙醚结晶，得到150毫克(70%产率)无色晶体，熔点为193.5～194.5℃。
实施例14下述表1和表2中的化合物按所指出的实施例的方法制得。
表1
表2
实施例15A、3-三氟甲基苯基硫代乙腈向溶于40毫升乙醇的钠(0.62克、27.0毫摩尔)中加入4.79克(26.9毫摩尔)3-三氟甲基硫代苯酚和2.04克(27.0毫摩尔)氯乙腈。将反应混合物加热回流1小时，然后在室温下搅拌过夜。往冷却的反应混合物中加入等体积乙醚，过滤除去沉淀的固体。滤液在旋转蒸发仪上蒸发，基本上以定量的产率得到油状产物。此物质不经进一步处理而用于下一反应。
B、3-三氟甲基苯基氰基甲基亚砜将3.00克(13.8毫摩尔)3-三氟甲基苯基硫代乙腈在130毫升二氯甲烷中的溶液在干燥N2气氛下冷却至5℃，并用4.89克(28.35毫摩尔)间一氯过苯甲酸处理。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后在冰中冷却，其后过滤除去不溶物。滤液用10%的硫酸钠溶液洗至所有微量过氧化物都已除去为此，然后用硫酸镁干燥，蒸发得到浅黄色油状物，不经进一步处理而用于下一反应。
C、3，3-二甲硫基-2-(3-三氟甲基苯基磺酰基)丙烯腈将13.82毫摩尔(粗产物)3-三氟甲基苯基氰基甲基亚砜在30毫升二甲基亚砜和1.25毫升(1.58克，20.7毫摩尔)CS2中的溶液在干燥氮气氛围中于冰溶中冷至约15℃。然后在低于20℃下分批加入0.99克(41.5毫摩尔)无油氢化钠，将深红色溶液在室温下搅拌75分钟。将反应混合物冷至15℃，用2.58毫升(5.89克，41.5毫摩尔)甲基碘终止反应，并使之在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/水中，并使之颗粒化3.5小时。过滤产物，空气干燥后得到3.51克(72%)产物分析样品用乙醇/水结晶得到，熔点为109～110℃。
D、5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-三氯甲基苯磺酰基)-3-甲硫基吡唑将0.50克(1.42毫摩尔)3，3-二甲硫基-2-(3-三氟甲基苯基磺酰基)丙烯腈和0.35克(1.42毫摩尔)2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼在10毫升乙醇中的悬浮液加热回流2.5小时，反应混合物温热时即形成溶液。将混合物在室温下搅拌过液，然后倒入冷水中。用乙酸乙酯萃取产物，萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用乙醚结晶，过滤产物，并空气干燥，得到314毫克(40%)所需产物，熔点为201-203℃。C18H11O2N3S2Cl2F6的分析结果计算值C，39.28;H，2.02;N，7.64。实测值C，39.35;H，2.19;N，7.48。
E、5-二甲氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(苯磺酰基)-3-甲硫基吡唑在干燥氮气氛围中，在室温下，在火焰干燥的烧瓶中，将0.241克(0.5毫摩尔)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-苯磺酰基-3-甲硫基吡唑在5毫升干燥二甲基亚砜中的溶液用36毫克(1.5毫摩尔)无油氢化钠处理。30分钟后，形成清亮、浅黄色溶液。该溶液用0.5毫升(8.0毫摩尔)甲基碘处理并搅拌1小时。然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，用盐水和硫酸镁干燥并蒸发。残余物用乙醚结晶，得到所需产物(81%产率)，熔点为163～164℃。
实施例16下述化合物按实例施15的方法制备。
实施例174-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基吡唑并[3，4-d]嘧啶将669毫克(1.39毫摩尔)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲硫基吡唑在5毫升甲酰胺中的悬浮液在150℃下加热过夜。反应混合物冷却后有浅黄色固体沉淀出来，往搅拌的悬浮液中加入总量为50毫升的水以使产物沉淀完全，过滤产物并用水洗涤。用薄层色谱法(TLC)可观察到在产物中有不可分离的微量起始原料，故对混合物重复上述步骤而得到不含起始原料的棕色固体。用二氯甲烷研磨此固体得到浅黄色溶液，经浓缩得到所需产物，为白色晶状固体，熔点为156～158℃。
实施例18下述化合物按实施例17的方法制备。
权利要求
1.下式代表的化合物。
其中，A为C=O或SO2，或A和R1与和它们连在一起的碳形成可被R5取代的嘧啶基或5-吡啶基，其中R5为氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n=0、1或2)，其中所述C1-C6烷基可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C=O)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基；R1为氢、C1-C6烷基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基可含1至2个双键或叁键，并可被1至3个上述定义的取代基R6取代；R2为氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n=0、1或2)、氰基、羟基、羧基或氨基，其中所述烷基可被1至3个下述基团取代羟基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C=O)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C=O)O(C1-C6烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；R3为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基、3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或各自独立地被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基；R4为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基或3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、HN(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NH2SO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基；但满足下列条件R4为取代的苯基；当R1为氨基、R2为甲硫基、R4为2，4，6-三氯苯基、A为C=0时，R3不是2-氯苯基。
2.按权利要求1的化合物，其中R3为独立地被1或2个下述基团取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2;或R3为含4至9个碳原子的佰、仲、叔烷基，其中所述C4-C9烷基可包含1至2个双键或叁键，并可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基。
3.按权利要求1或2的化合物，其中R4为2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或4-溴-2，6-二甲基苯基。
4.按权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1为氨基、甲氨基或二甲氨基。
5.按权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2为甲硫基或乙基。
6.按权利要求1至5中任一项的化合物，其中A为C＝0。
7.按权利要求1、2、3或5中任一项的化合物，其中A和R1一起构成嘧啶环，这样形成的双环结构就为吡唑并[3，4-d]嘧啶，R5在6位取代。
8.按权利要求1的化合物，其中所述化合物为[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二(三氟甲基)苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二溴苯基)甲基酮。
9.一种用于治疗下述疾病的组合物(a)由促肾上腺皮质激素释放因子引起和加剧的疾病或(b)由应激反应引起的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、炎症、免疾抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，特别是抑郁，该组合物包含下式的化合物
其中，A为C＝0或SO2，或A和R1与和它们连在一起的碳形成可被R5取代的嘧啶基或5-吡啶基，其中R5为氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)，其中所述C1-C6烷基可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基;R1为氢、C1-C6烷基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基可含有1至2个双键或三键，并可被1至3个上述定义的取代基R6取代;R2为氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)、氰基、羟基、羧基或氨基，其中所述烷基可被1至3个下述基团取代羟基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C＝0)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C＝0)0(C1-C6烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基;R3为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉塞、吡啶基、四唑基、或3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或各自独立地被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基NH、(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;R4为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基、或3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NH2SO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;条件是R4为取代的苯基。
10.用于治疗下述疾病的方法(a)由促肾上腺皮质激素释放因子引起的疾病或(b)由应激反应引起的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、炎症、免疾抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，特别是抑郁，该方法包括对需要这种治疗的受治者施以权利要求9中定义的式Ⅰ化合物。
全文摘要
式I的吡唑类和吡唑并嘧啶类化合物，该化合物具有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗活性。因此，它们可有效地用于治疗许多疾病(包括与应激反应有关的疾病)。其中R
文档编号C07D231/18GK1092768SQ93120120
公开日1994年9月28日 申请日期1993年12月16日 优先权日1992年12月17日
发明者W·S·法拉齐, 小·W·M·韦尔奇 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及吡唑和吡唑并嘧啶、包含它们的药物组合物及对需要它们的促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗活性的受治者给药的方法。
在美国专利4，605，642和5，063，245中提到的CRF拮抗剂分别涉及肽类和吡唑啉酮类。在文献中提到CRF拮抗剂的重要性，例如美国专利5，063，245所述，该专利并入本说明书作为参考文献。
CRF拮抗剂具有的不同活性的近期概述见M.J.Owens等，Pharm.Rev，43卷，等425至473页(1991)，该文也并入本说明书作为参考文献。根据这两篇和其他文献的研究，CRF拮抗剂可有效地治疗多种疾病，包括与应激反应有关的疾病，如由应激反应引起的抑郁、焦虑和头痛;腹肠综合症;炎症;免疫抑制;人体免疫缺陷病毒(HIV)感染;阿尔茨海默病;胃肠疾病;神经性厌食;出血的应激反应;戒药和戒酒症状;药瘾和生育障碍。
下面式Ⅰ化合物在A为C＝0，R1为氨基，R2为甲硫基，R3为2-氯苯基，R4为2，4，6-三氯苯基时，是一种尚不知其用途的能工业化生产的化合物。
本发明涉及式Ⅰ的化合物及其酸加成的盐
其中，A为C＝0或SO2，或A和R1与和它们连在一起的碳形成可被R5取代的嘧啶基或5-吡啶基，其中R5为氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)。其中所述C1-C6烷基可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基;
R1为氢、C1-C6烷基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基可被1至3个上述定义的取代基R6取代;
R2为氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)、氰基、羟基、羧基或氨基，其中所述烷基可被1至3个下述基团取代羟基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C＝0)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C＝0)O(C1-C6烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基;
R3为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基、或3至8员环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基，或各自独立地被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;
R4为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基或3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NH2SO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;但满足下列条件(1)R4为取代的苯基;(2)当R1为氨基、R2为甲硫基、R4为2，4，6-三氯苯基、A为C＝0时，R3不是2-氯苯基;(3)R1和R2不都为氢。
更具体的式Ⅰ化合物包括下述化合物其中R3为独立地被1或2个下述基团取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2，或R3为含4至9个个碳原子的伯、仲、叔烷基，其中所述C4-C9烷基可包含1至2个双键或叁键，并可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基的化合物。
更具体的式Ⅰ化合物为下述化合物其中A为C＝0的化合物;其中R1为氨基、甲氨基或二甲氨基的化合物;其中R2为乙基或甲硫基的化合物;其中R4为2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基或4-溴-2，6-二甲基苯基的化合物。
更具体的式Ⅰ化合物还包括下述化合物其中R3为可在2位或5位被1个或2个下述基团取代的苯基的化合物甲基、C2-C6直链或支链烷基、三氟甲基、氟、氯、溴或硝基;其中A和R1一起形成一个嘧啶环、这样形成的双环结构为吡唑并[3，4-d]嘧啶，且R5在6位取代的化合物;其中R2为甲硫基、甲基或乙基，R3为独立被1或2个下述基团取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)或SO2N(C1-C6烷基)2，R4为2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或4-溴-2，6-二甲基苯基的化合物。
更为具体的式Ⅰ化合物还包括下述化合物其中R3为独立地被1或2个下述基团取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2，或R3为4至9个碳的伯、仲、叔烷基，其中所述C4-C9烷基可含1至2个双键或叁键并可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基;R4为2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或4-溴-2，6-二甲基苯基;R1为氨基、甲氨基或二甲氨基;R2为甲硫基或乙基的化合物。
本发明最优选的化合物为[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二(三氟甲基)苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二溴苯基)甲基酮。
本发明还涉及用于治疗促肾上腺皮质激素释放因子引起或加重的疾病的组合物，该组合物包含可有效治疗所述疾病剂量的上述式Ⅰ定义的化合物或已知的式Ⅰ化合物(其中A为C＝0、R1为氨基、R2为甲硫基、R3为2-氯苯基、R4为2，4，6-三氯苯基)和可药用的载体，本发明还涉及用于治疗炎症、与应激反应和焦虑有关的疾病(包括应激反应诱发的抑郁和头痛)、腹肠综合症、免疫抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍的组合物，该组合物包含可有效治疗所述疾病量的上述式Ⅰ定义的化合物和已知的化合物及可药用的载体。用于治疗这些疾病和紊乱的更具体和最优选的组合物包括上述定义的更具体和最优选的式Ⅰ化合物。
本发明还包括治疗由促肾上腺皮质激素释放因子引起和加剧的疾病的方法，具体做法是给需要这种治疗的受治者施以上述定义的式Ⅰ化合物或已知化合物，本发明还包括治疗与应激反应和焦虑有关的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、炎症、免疫抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，特别是抑郁的方法，具体做法是给需要这种治疗的受治者施以上述定义的式Ⅰ化合物和已知化合物。用于治疗这些疾病和紊乱的更具体和最优选的方法包含上述定义的更具体和最优选的式Ⅰ化合物。
在本说明书中每提及C1-C6烷基，均指含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、异丙基或己基。
在本说明书中每提及R5和R1定义中的C1-C6烷基，均包括不饱和C2-C6烷基，如含1个双键或叁键的C2-C6烷基、含2个双键的C3-C6烷基、含2个叁键的C4-C6烷基。
后面每提及式Ⅰ化合物，均包括上述已知的式Ⅰ化合物。
每当R3为杂环基团时，则如上述定义的与A的连接均通过杂环基团上的一个碳原子。类似地，当R4为杂环基团时，与吡唑环上的氮的连接通过杂环基团上的一个碳原子。
在本说明书中每提及含1至3个O、S或N-Z的3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基，应理解为氧和硫环原子互不相邻。
具有Ⅱ式(未示出)的式Ⅰ化合物(其中R1为氨基或C1-C6烷基、R2为甲硫基)可由下述式Ⅲ化合物和下述式Ⅳ的化合物反应制得，
(式Ⅲ中，R10为氰基或C(O)(C1-C6烷基)，A和R3如上述式Ⅰ中定义。)
(式Ⅳ中，R4参照式Ⅰ定义。)该反应一般在极性溶剂(如C1-C6醇)中进行。反应温度一般在约20℃至约160℃的范围内，并方便地为反应混合物的回流温度。
式Ⅲ的化合物可用下述方式制得在二硫化碳存在下，用碱(如氢化钠)处理式Ⅴ化合物，然后在反应溶剂(如二甲基亚砜)中使形成的中间体和甲基碘反应。
式Ⅳ化合物是现成的，也可用本领域已知方法获得。
式Ⅴ化合物可以用已知方法制得。
式Ⅰ化合物(其中R2为烷氧基、氨基或单取代或双取代氨基)可用上述方法由下式的对应化合物与R4NHNH2反应制得。
其中A和R3参照式Ⅰ定义，R10参照式Ⅲ定义，R、R′和R″依上述R2的定义各自为氢或C1-C6烷基。
式Ⅰ化合物(其中R1为C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，R2为C1-C6烷基)可在碱存在下由下式Ⅸ化合物与C1-C6硫醇反应制得。
(其中Rx氯或溴，R2为C1-C6烷基，R3、R4和A参照式Ⅰ定义。)该反应一般在极性溶剂(如乙醇或叔丁醇)中，在约20℃至约160℃(方便地在室温)下进行。
式Ⅸ化合物可用卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴，或三氯氧磷或五氯化磷，或三溴氧磷或五溴化磷)处理式Ⅹ化合物制得，该反应可在无溶剂条件或在非质子传递溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中于约0℃至约100℃温度下进行。
式Ⅹ的化合物的制法如下在约20℃至约100℃的温度下，在非质子溶剂(如二氧六环)中，在氢氧化钙存在下，用活化的式R3AOH的羧酸和磺酸的衍生物(如式R3ACl的酰基氯，其中R3和A参照式Ⅰ定义)处理式Ⅺ化合物(如Jensen在Acta Chem.Scand.，13，1668-1670(1959)中所述)。式Ⅺ化合物为本领域已知。
式Ⅰ化合物(基中R1为C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，R2为C1-C6烷硫基)可在碱存在下，由式Ⅻ化合物与C1-C6醇或C1-C6硫醇反应制得，
其中，Rγ为氯或溴，R3、R4和A参照式Ⅰ定义，
反应一般在约20℃至约160℃、方便地在室温下，在极性溶剂(如乙醇或叔丁醇)中进行。
式Ⅻ化合物可由式ⅩⅢ化合物与卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴，或三氯氧磷或五氯化磷，或三溴氧磷或五溴化磷)反应而制得。该反应可在约0℃至约100℃的温度、在非质子溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中进行。
式ⅩⅢ的化合物可按上述参考文献中Jensen的方法，在非质子传递溶剂(如二氧六环)中，在氢氧化钙存在下，用活化的苯甲酸或磺酸衍生物(为方便计，用酰基氯)处理式ⅩⅣ化合物而制得。
式ⅩⅣ化合物可在碱存在下用C1-C6硫醇处理式ⅩⅤ的化合物(其中R2为氯、溴)而制得。反应一般在极性有机溶剂(如叔丁醇)中，在约20℃至约160℃的温度(为方便计，在反应混合物的回流温度)下进行。
式ⅩⅤ的化合物可由式ⅩⅥ化合物与卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴、或三氯氧磷或五氯化磷、或三溴氧磷或五溴化磷)反应制得。反应可在约0℃至约100℃的温度下，在没有溶剂条件下或在非质子溶剂(如二氯甲烷或二氯乙烷)中进行。
式Ⅰ的化合物(其中R1为C1-C6烷氧基或C1-C6烷硫基，R2为C1-C6烷氧基)可在碱存在下，由式ⅩⅦ化合物与C1-C6醇或C1-C6硫醇反应制得。反应一般在约20℃至约160℃(为方便计，在反应混合物的回流温度)下，在极性有机溶剂(如乙醇或叔丁醇)中进行。
其中，Rxx为氯或溴，R2为C1-C6烷氧基，R3、R4和A参照前述式Ⅰ定义。
式ⅩⅦ化合物可由式ⅩⅤⅢ化合物与卤化剂(如亚硫酰氯或亚硫酰溴、或三氯氧磷或五氯化磷、或三溴氧磷或五溴化磷)反应制得。反应在约0℃至约100℃的温度下，在无溶剂条件下或在非质子溶剂中(如二氯甲烷或二氯乙烷)中进行。
式ⅩⅤⅢ的化合物可按上述引用的参考文献中Jensen的方法，在非质子溶剂(如二氧六环)中，在氢氧化钙存在下，用活化的式R3AOH的羧酸或磺酸的衍生物(为方便计，用式R3ACl的酰基氯，其中R3和A参照式Ⅰ定义)处理式ⅩⅨ化合物制得。
式ⅩⅨ化合物可碱存在下，用醇处理上述式ⅩⅤ化合物制得。反应一般在约20℃至约160℃(为方便计，在反应混合物的回流温度)下，在极性有机溶剂(如乙醇)中进行。
式Ⅰ的化合物(其中R1为氨基，R2为O(C1-C6烷基))可由下述式ⅩⅩ的化合物与肼在溶剂(如C1-C6醇)中方便地在溶剂的沸点温度下反应制得。
其中，R3、R4和A参照前述式Ⅰ定义。
式ⅩⅩ化合物可在溶剂(如二甲基亚砜)中，用烷基化试剂(如硫酸(C1-C6)烷基酯)和碱(如氢化钠)处理式ⅩⅩⅠ化合物(其中R3、R4和A参照前述式Ⅰ定义)制得。
式ⅩⅩⅠ化合物可由下述方法制得在约0℃至约150℃的温度下，在非质子溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或四氯乙烷)中，在路易斯酸(如三氯化铝)存在下，用活化的式R3AOH的羧酸或磺酸的衍生物(如式R3ACl的酰基氯，其中R3和A参照前述式Ⅰ定义)处理式ⅩⅩⅡ化合物。
式ⅩⅩⅡ的化合物可在乙酸中，在溶剂沸点温度下用邻苯二甲酸酐处理式ⅩⅩⅢ化合物制得。
式ⅩⅩⅢ化合物可按下述方法制得在碱存在下使氰基乙酰氯和R4NHNH2接触，然后在碱存在下在醇溶液中加热回流得到的酰肼。
其中A和R1结合在一起形成嘧啶基的式Ⅰ化合物具有下述式ⅩⅩⅣ的结构式(其中R2、R3、R4的R5参照前述式Ⅰ的定义)。这些化合物可由上述式Ⅰ化合物(其中A为C＝0，R1为氨基)和式ⅩⅩⅤ化合物(其中R5参照式Ⅰ的定义)环化制得。反应一般在100至250℃(为方便计，在化合物ⅩⅩⅤ的回流温度)下进行。
其中A和R1连在一起形成5-吡啶基的式Ⅰ化合物具有下述式ⅩⅩⅥ的结构式(其中R2、R3、R4和R5参照式Ⅰ定义)。这些化合物可按反应路线1制得。
式ⅩⅩⅨ化合物由式ⅩⅩⅦ的酮和式ⅩⅩⅧ化合物在适当的溶剂(如四氢呋喃)中在碱(如氢化钠)存在下反应制得。为方便计，该反应在反应混合物的回流温度下进行。
式ⅩⅩⅨ化合物和式R2C(OCH3)3的化合物反应形成化合物ⅩⅩⅩ。反应在适当的溶剂(如乙酸乙酯)中，为方便计，在反应混合物的回流温度下进行。式ⅩⅩⅩ中的波浪线～表示按认可的表示立体异构体的惯例，包括化合物的两种立体异构体。
化合物ⅩⅩⅩⅠ由化合物ⅩⅩⅩ和式H2NNHR4(其中R4参照式Ⅰ的定义)的肼反应制得。反应在适当的溶剂(如乙醇)中，为方便计，在反应混合物的回流温度下进行。
式ⅩⅩⅥ化合物(其中R6连至6位)在适当的溶剂(如乙醇)中，方便地在反应混合物的回流温度下，先由化合物ⅩⅩⅩⅠ与水合肼反应形成式ⅩⅩⅩⅡ化合物，再将化合物ⅩⅩⅩⅡ和沉淀的邻苯二甲酰肼分离并吸收到有机溶剂(如甲苯)中。化合物ⅩⅩⅥ由化合物ⅩⅩⅩⅡ在碳载钯上脱氢形成。
反应路线1示出化合物ⅩⅩⅥ(其中R5在6位)的制备过程。也可采用类似的反应过程，用下述式ⅩⅩⅩⅢ的化合物代替化合物ⅩⅩⅧ反应制备化合物ⅩⅩⅥ(其中R5在7位)。
式Ⅰ化合物(其中A为C＝0，R1和R2为相同的基团R7)可由下式的β-酮和如前述定义的式Ⅳ的肼反应，形成下式的吡唑化合物而制
得。反应在适宜溶剂(如乙醇)中回流进行。在吡唑化合物溴化(例如在乙酸中用溴)形成相应的4-溴衍生物及常规的金属取代(例如用叔丁基锂在-78℃下，在四氢呋喃中)后，加入一种适当活化的R3羧酸(如酰基氯R3C(O)Cl，得到所需的化合物Ⅰ。
式Ⅰ化合物(其中A为C＝0，R1和R2不相同，且其中R1或R2通过C2H4片断连接)可由式ⅩⅩⅩⅣ的吡喃酮(其中R3定义如前，且当
R11为可被1至3个R6取代的C3-C6烷基时，R2定义如前;或当R11为可被1至3个下述基团取代的C3-C6烷基时，R2为R1羟基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C＝0)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C＝0)O(C1-C6)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基)制得。化合物ⅩⅩⅩⅣ和式H2NNHR4的肼(其中R4定义如前)反应形成下述化学式的化合物
两者经脱水和加氢作用生成下述化合物。
式Ⅰ化合物(其中A为C＝0，R2为O(C1-C6烷基))可按下述方法制得在适当的溶剂(如THF或二氯甲烷)中，式R4NHNH2的肼和下面的式(A)化合物反应并加热得到的酰肼使之环化生成中间体(B)。此化合物可在约-10℃至约80℃的温度下，在溶剂(如二氯乙烷)中，在路易斯酸(如三氯化铝)存在下与活化的羧酸衍生物(如酰基氯R3(C＝0)Cl)反应。形成的式Ⅰ(其中R2为羟基)化合物可和(C1-C6烷基)L(其中L为离去基团，如氯、溴或对甲苯磺酸基，C1-C6烷基可用R2定义中的取代基取代)反应。
式Ⅰ的那些化合物(其中R1为C1-C6烷基氨基或二(C1-C6烷基)氨基)可由相应的式Ⅰ化合物(其中R1为氨基)制得。当R1为甲氨基或二甲氨基时，反应采用甲基化试剂(如甲基碘)。当R1为C2-C6烷基氨基或二(C2-C6烷基)氨基时，反应采用烷基化试剂(如C2-C6烷基-L，其中L为离去基团，如氯、溴、对甲苯磺酸基或甲磺酸基)。甲基化反应和C2-C6烷基化反应均在碱(如氢化钠)和溶剂(如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜)存在下进行。
酸加成的盐按常规方法，用一个化学当量的可药用的酸处理式Ⅰ的游离碱的溶液或悬浮液制得。采用常规浓缩或结晶方法分离盐类。适用的酸的例子为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(例如甲基磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸)和相关的酸。
本发明的化合物可单独给药或与可药用载体组合在一起给药，可以单剂或复剂形式给药。适用的可药用的载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶剂和各种有机溶剂。由式Ⅰ的新化合物和可药用载体组合形成的药物组合物可以各种药剂形成方便地给药，如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、可注射液等。如果需要，这些组合物还可含其它成分，如调味剂、粘结剂、赋形剂等。因此，为口服目的，可采用含多种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)和各种崩解剂(如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐)以及粘结剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)的片剂。另外，润滑剂(如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)常用于片剂。类似的固体组合物也可用作软填充胶囊和硬填充胶囊的填充物。用于此的优选物质包括乳糖和高分子量聚乙二醇。如果口服剂需要水悬浮液或酏剂，则其中的主要活性成分可和各种增甜剂或调味剂、染色物或染料和(如果需要)乳化剂或悬浮剂以及各种稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的组合)组合使用。
对于非肠道给药，可采用式Ⅰ新化合物的芝麻油或花生油溶液、丙二醇水溶液或无菌水溶液。如果需要，这些水溶液应适当释释，液体释释剂应先用足够的盐水或葡萄糖等渗化。这些具体的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内给药。采用的无菌水性介质用本领域技术人员熟知的标准方法很易获得。
另外，在治疗皮肤炎症时可能局部施予本发明的化合物，具体可按标准制药实践采用霜剂、冻剂、凝胶剂、糊剂和软膏形式。
式Ⅰ化合物的有效剂量取决于采用的给药途径和病人的其他因素(如年龄和体重)，这于医生而言都是熟知的。一般而言，日剂量在约0.1至约50毫克/千克病人体重的范围内，但剂量还取决于待治疗的疾病。更具体地说，用于治疗由应激反应引起的疾病的日剂量一般在约0.1至约50毫克/千克待治病人体重的范围内，用于治疗炎症时，需约0.1至约100毫克/千克，用于治疗阿尔茨海默病和胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应或戒药和戒酒症状需约0.1至约50毫克/千克。
式Ⅰ化合物的CRF拮抗活性的测试根据Endocrinology，116，1653-1659页(1985)和Peptides，10，179-188页(1985)的方法，测定实验化合物对于CRF受体的粘合活性。式Ⅰ化合物的粘合活性一般在约0.2纳摩尔至约10微摩尔的范围内。
实施例中使用下述缩写Ph＝苯基，iPr＝异丙基，HRMS＝高分辨率质谱。
实施例1A、2-溴-2′，5′-二甲基苯乙酮将10.60克(0.10摩尔)对-二甲苯和16.53克(0.105摩尔)α-溴乙酰氯在300毫升1，2-二氯乙烷中的混合物在干燥氮气气氛下在冰溶中冷却并分批用14.15克(0.106摩尔)三氯化铝处理。将反应混合物在0～5℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2.5小时。然后将反应混合物倒在冰上并用浓盐酸酸化水层。分去有机层并用二氯甲烷萃取水层两次。合并有机萃取液，用盐水和硫酸镁干燥。蒸去溶剂得到的23.87克琥珀色油可不经进一步提纯用于下一反应。
B、2-氰基-2′，5′-二甲基苯乙酮将上述反应的产物(约0.10摩尔)溶于300毫升乙醇中并有16.25克(0.25摩尔)氰化钾在30毫升水中的溶液处理，将得到的混合物回流90分钟，冷却后，乙醇用旋转蒸发器中反应混合物中除去，残余物用浓盐酸酸化至略呈酸性。产物用乙酸乙酯萃取，注意避免氰化氢逸出。有机萃取液用盐水和硫酸镁干燥，并蒸发至得到胶状半固体，用热己烷反复研磨胶状半固体，己烷冷却后，沉积针状体，得到所需产物8.50克(对两步反应而言为49%)，熔点75～76℃。
C、3，3-二甲硫基-2-(2，5-二甲基苯甲酰基)-丙烯腈将4.96克(28.6毫摩尔)2-氰基-2′，5′-二甲基苯乙酮在120毫升干燥二甲基亚砜和3.43毫升(57.3毫摩尔)二硫化碳中的溶液在经火焰干燥的三口圆底烧瓶中在干燥氮气中在15～18℃下搅拌，同时分5批加入1.41克(58.7毫摩尔)的无油氢化钠。将得到的深红色溶液在18℃下搅拌1小时，然后冷却至15℃，此后，滴加3.92毫升(8.95克，63.0毫摩尔)的甲基碘。滴加过程中，温度升至约22℃。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倾入冷水中，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并萃取液，用水洗三次，然后用盐水和硫酸镁干燥。蒸发得到8.96克标题化合物，为深橙色油状物，该化合在冰箱中结晶。用乙醇结晶的分析样品的熔点为74.5～75.5℃。
D、5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，5-二甲基苯甲酰基)-3-甲硫基吡唑将7.94克(28.6毫摩尔)步骤C的产物和7.01克(28.6毫摩尔)2，6-二氯-4-三氯甲基苯肼在100毫升乙醇中的悬浮液加热回流2小时，反应混合物温热后形成溶液。然后用旋转蒸发仪除去大部分乙醇，残余物在稀盐酸水溶液和乙酸乙酯中分配。有机相用水和盐水洗涤各一次，用硫酸镁干燥并用脱色碳处理。蒸发过滤后的溶液，残余物用10∶1的己烷/乙酸乙酯结晶，得到两批12.00克(88%)标题产物，熔点为130～132℃。
实施例25-甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑和5-二甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将0.50克(1.16毫摩尔)5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑在5毫升四氢呋喃中的混合物用50毫克(1.16毫摩尔)氢化钠处理并在室温下搅拌30分钟。然后逐滴加入0.75毫升(1.71克，12.0毫摩尔)甲基碘，并将反应混合物在室温下搅拌60分钟。反应混合物用水终止反应，产物用乙酸乙酯萃取。浓缩干燥的溶液再用己烷和乙酸乙酯的混合物进行硅胶色谱法纯化，得到极性更弱的白色泡沫状二甲氨基标题化合物(300毫克，54%)。C19H15ON3SCl4的分析结果计算值C，48.02;H，3.18;N，8.88。实测值C，47.84;H，3.09;N，9.01。
极性更强的单甲基标题化合物以类似方式由柱中分离出，呈白色泡沫状(34毫克，6%)。C18H13ON3SCl4的分析结果计算值C，46.88;H，2.84;N，9.11。实测值C，46.54;，2.89;N，9.07。
实施例35-氨基-4-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑向由18.7克(0.10摩尔)2-溴苯甲醚和2.43克(0.10摩尔)镁屑在干燥氮气氛围下在乙醚中制得的2-甲氧基苯基溴化镁溶液中加入1.6克(5.0毫摩尔)5-氨基-4-氰基-3-甲硫基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑，将所得的混合物搅拌并回流16小时。冷却后，反应体系用饱和氯化铵溶液分解。有机相同盐酸水溶液萃取，用10毫升浓盐酸处理酸性萃取液，并在80～90℃加热10分钟，然后冷却混合物并使之成为碱性。用二氯甲烷萃取，用己烷和乙酸乙酯混合物进行色谱法纯化，得到313毫克(14%)标题化合物。mp200～202℃，C18H14O2N3SCl3的分析结果计算值C，48.82;H，3.18;N，9.49。实测值C，48.54;H，3.32;N，9.09。
实施例4A、5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑向0.51克(22.0毫摩尔)钠在甲醇中的溶液中加入1.66克(20.0毫摩尔)5-甲基异恶唑。将反应混合物回流8小时，然后在室温下搅拌过夜。然后加入4.23克(20.0毫摩尔)2，4，6-三氯苯肼，然后再回流反应混合物4小时。加入第二份钠在甲醇中的溶液，再继续回流24小时。反应混合物用乙醚和稀盐酸吸收。有机萃取液用稀盐酸和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，蒸发得到晶体，熔点为132-134℃。该物质分析结果、特别是红外谱图上2190厘米-1和2250厘米-1处的两个CN带表明它为1-氰基丙酮-2，4，6-三氯苯腙的顺式和反式异构体的混合物。将该化合物在甲醇中悬浮并用在5毫升甲醇中的10.0毫摩尔甲醇钠处理。在室温下5分钟后，加入水以使产物结晶，过滤并用水充分洗涤。用空气干燥后，产物重2.21克(40%)，并在134.0～135.5℃熔解。虽然熔点相似，后一物质和前一物质明显不同，在用1∶1的己烷/乙酸乙酯展开的硅胶TLC(薄层色谱)板上它们的中间点的Rf值分别为0.67和0.78，并具有明显不同的300MHz质子NMR谱。
B、5-(2-氯苯甲酰氨基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑2.34克(17.50毫摩尔)三氯化铝在20毫升1，1，2，2-四氯乙烷中的悬浮液用2.02毫升(2.78克，15.9毫摩尔)2-氯苯甲酰氯处理，并在室温下搅拌所得到的溶液20分钟。然后加入2.00克(7.23毫摩尔)步骤A的产物，并回流反应混合物16小时。将冷却的反应混合物倒在冰上，将不溶物滤出并用乙酸乙酯洗涤。分离出有机层，水层用乙酸乙酯洗涤两次。合并有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。残余物在硅胶色谱上用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗出，得到2.05克(51%)标题产物，为无定形泡沫状物。C24H14O2N3Cl5的分析结果计算值C，52.06;H，2.55;N，7.59。实测值C，52.11;H，2.57;N，7.27。
C、5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将1.94克(3.50毫摩尔)步骤B的产物在20毫升冰乙酸中的溶液用20毫升48%的氢嗅酸处理并搅拌回流8小时。冷却的反应混合物用水处理，以使产物结晶，过滤分离结晶产物，用水洗涤，用空气干燥，得到1.45克(100%)标题产物，熔点约210℃软化，222℃熔化。C17H11ON3Cl4的分析结果计算值412.9656。实测值412.9722。
实施例55-甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑和5-二甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑。
将0.208克(0.5毫摩尔)实施例4C的化合物在20毫升四氢呋喃中的溶液在冰/水溶中搅拌，其间加入5毫升1.0M的六甲基二甲硅烷基叠氮化钠的THF溶液，随后加入0.5毫升(1.14克，8毫摩尔)甲基碘。然后将反应混合物在室温下搅拌过液。将反应混合物倒入水中，产物萃取入乙酸乙酯中，干燥并浓缩。残余物用5∶1的己烷/乙酸乙酯作为洗出液用硅胶色谱法纯化，得到极性较低的二甲氨基标题化合物52毫克(23%)，熔点为108～109℃(乙醚/戊烷)。
极性更强的产物类似地用乙醚/戊烷结晶，得到39毫克(18%)单甲氨基标题化合物，熔点为174～175℃。
实施例65-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，5-二甲基苯甲酰基)-3-正丙基吡唑。
将0.52克(3.0毫摩尔)2，5-二甲基苯甲酰基乙腈、0.45克(3.0毫摩尔)原丁酸三甲酯和0.632克(0.58毫升，6.2毫摩尔)乙酸酐在5.0毫升乙酸乙酯中的溶液回流过夜，然后冷却。真空下除去溶剂，将残余物溶于10毫升乙醇中。将这种溶液的一半(含有1.5毫摩尔1-氰基-1-(2，5-二甲基苯甲酰基)-3-甲氧基-1-戊烯)与0.7毫升(0.51克，5.0毫摩尔)三乙胺及0.37克(1.50毫摩尔)2，6-二氯-4-三氯甲基苯肼混合并回流2.5小时。冷却反应混合物，并在稀盐酸和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤，然后用盐水和硫酸镁干燥。蒸去溶剂，得到的油状物用硅胶闪色谱法用4∶1己烷/乙酸乙酯洗出得到无定型泡沫状标题化合物。C22H20ON3Cl2F3的分析结果计算值469.0935，实测值469.0889。
实施例7A、5-氨基-3-羟基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑在200毫升干燥乙醚中的氰基乙酸(8.5克，0.10摩尔)用20.8克(0.10摩尔)五氯化磷处理，短暂温热至回流，然后冷至室温，此时所有的五氯化磷均已溶解。过滤除去少量不溶物之后，在旋转蒸发仪上除去乙醚。然后加入100毫升甲苯，并汽提以除去三氯氧磷。将残留的浅黄色油状物迅速溶解在50毫升冷二氯甲烷中，并加入到21.15克(0.10摩尔)2，4，6-三氯苯肼在14.0毫升三乙胺和100毫升二氯甲烷中的冷悬浮液中，用冰浴维持温度低于20℃。使反应混合物温热至室温并搅拌1小时。然后加入500毫升冷水。过滤沉淀的固体并用水和少量二氯甲烷洗涤，得到中间体2-氰基-N-(2，4，6-三氯苯基)乙酰肼14.92克(54%)，熔点为166-168℃。C9H6ON3的分析结果计算值C，38.81;H，2.17;N，15.09。实测值C，38.83;H，2.06;N，14.81。
将此物质(14.92克，53毫摩尔)溶于2.80克(0.12摩尔)钠在200毫升甲醇中的溶液中并回流4小时。在室温下搅拌过夜后，蒸去大部分甲醇，将残余物倒入水中。水层用乙醚萃取，然后用浓盐酸酸化。将产物萃取至乙酸乙酯中。萃取液用盐水和硫酸镁干燥，并蒸发得到泡沫状物质，该物质用乙醚结晶得到12.28克(93%)标题产物，熔点为221～223℃。C9H6ON3的分析结果计算值C，38.81;H，2.17;N，15.09。实测值C，38.81;H，2.16;N，14.84。
B、3-羟基-5-苯二甲酰亚氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将4.50克(18.0毫摩尔)步骤A的化合物和2.81克(19.0毫摩尔)邻苯二甲酸酐在40毫升冰乙酸中的混合物回流4小时并在室温下搅拌过夜。滴加约2体积水，将得到的固体过滤并用水洗涤。将潮湿固体吸收到少量乙醇中，过滤，并用少量乙醇和乙醚洗涤，并用空气干燥得到标题化合物5.11克(69%)，熔点为295～298℃(分解)。C17H8O3N3Cl3的分析结果计算值C，49.97;H，1.97;N，10.28。实测值C，49.28;H，1.95;N，10.06。
C、4-(2-氯苯甲酰基)-3-羟基-5-苯二甲酰亚氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑向2-氯苯甲酰氯在60毫升1，1，2，2-四氯乙烷中的溶液中加入三氯化铝(2.34克，17.6毫摩尔)，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后一次性加入2.87克步骤B的化合物，将反应混合物回流过夜。将冷却后的混合物倒入水中，水相用乙酸乙酯萃取三次。有机萃取液用盐水和硫酸镁干燥，蒸发得到红色油状物，将其吸收到甲醇中，并结晶得到标题化合物2.97克(77%)，熔点为245～246℃。
D、4-(2-氯苯甲酰基)-3-乙氧基-5-苯二甲酰亚氨基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将0.55克(1.0毫摩尔)步骤C的化合物在10毫升干燥二甲基亚砜中的溶液分批用36毫克(1.5毫摩尔)氢化钠处理，将得到的混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入0.21毫升(0.25克，1.61毫摩尔)硫酸二乙酯，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中，产物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，并用盐水和硫酸镁干燥，蒸发得到胶状物。用沸腾乙醇结晶产物，得到细小晶状产物(230毫克，40%)，熔点为215～216℃。
E、5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将184毫克步骤D的化合物在10毫升乙醇中的悬浮液用0.5毫升55%的水合肼处理并回流1小时。滤去冷却后反应混合物中的固体并弃去，滤液蒸发得到的胶状物用乙醚研磨并过滤。滤液再次蒸发得到的泡沫状物为104毫克分析纯的标题化合物。C18H13O2N3Cl4的分析结果计算值C，48.57;H，2.94;N，9.44。实测值C，48.41;H，2.52;N，9.43。
实施例85-二甲氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑将根据实施例7制得的60毫克(0.14毫摩尔)5-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)吡唑在5毫升干燥二甲基亚砜中的溶液用22毫克(0.88毫摩尔)无油氢化钠处理，得到黄色溶液。室温下1小时后，加入0.2毫升(0.46克，3.21毫摩尔)甲基碘。搅拌5小时后，将反应混合物倒入水中，产物用乙酸乙酯萃取。用盐水和硫酸镁干燥后，除去溶剂生成泡沫状标题产物。
1H-NMR(CDCl3)2.77(6H，s)，3.63(3H，s)，7.24-7.42(4H，m)，7.48(2H，s).
实施例9A、3，3-二乙氧基-2-(3-三氟甲基苯甲酰基)丙烯腈将钠(0.126克，5.5毫摩尔)溶于15毫升乙醇中，加入20毫升二氧六环，然后再加入1.59克(5.0毫摩尔)3，3-二甲硫基-2-(3-三氟甲基苯甲酰基)丙烯腈，将反应混合物回流4小时，并在室温下搅拌过夜。此化合物对水条件较不稳定因而不以此方式分离。混合物的等分试样被汽提，产物用300MHz质子NMR鉴定NMR(DMSO-d6)1.14(6H，tJ＝7)，3.45(4H，q，J＝7)，7.44-8.16(4H，m).
B、5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氯甲基苯基)-3-乙氧基-4-(3-三氟甲基苯甲酰基)吡唑含约2毫摩尔3，3-二乙氧基-2-(3-三氯甲基苯甲酰基)丙烯腈的上述步骤A的溶液的等分试样与在10毫升乙醇中的0.49克(2.0毫摩尔)2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼在回流下反应过夜。将冷却的混合物倒入稀盐酸，产物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用4∶1的己烷/乙酸乙酯作洗脱液，用硅胶色谱法纯化，得到标题产物320毫克(31%)，熔点为77～78℃(由戊烷中)。
实施例105-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2，5-二甲基苯甲酰基)-3-乙氧基吡唑将0.26克(1.5毫摩尔)2，5-二甲基苯甲酰基乙腈、0.34毫升(0.31克，1.6毫摩尔)原碳酸四乙酯和0.30毫升(0.33克，3.20毫摩尔)乙酸酐在10毫升乙酸乙酯中的溶液回流过夜。蒸发溶剂，加入10毫升无水乙醇，然后汽提。将残余物溶于10毫升乙醇，加入368毫克(1.5毫摩尔)2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼和0.7毫升(0.51克，5.0毫摩尔)三乙胺，将混合物回流90分钟。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用稀盐酸和盐水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发得到的胶状物用4∶1己烷/乙酸乙酯通过硅胶色谱法纯化，得到标题产物(用戊烷结晶)15毫克(2%)，熔点为99～101℃。
实施例111-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-甲基-4-(3-甲基苯甲酰基)-3-甲硫基吡唑将2.97克(16.9毫摩尔)4-(3-甲基苯基)丁烷-2，4-二酮和4.04毫升(5.14克，67.6毫摩尔)二硫化碳在60毫升干燥二甲基亚砜中的溶液在15～18℃用0.89克(37.1毫摩尔)无油氢化钠分批处理。搅拌30分钟后，滴加2.31毫升(5.27克，37.1毫摩尔)甲基碘，使反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物倒入水中，产物用乙醚萃取，用水回洗，用MgSO4干燥，得到4.30克油状物(91%)，在冰箱中结晶过夜，熔点为44-46℃。
1H-NMR(CDCl3)2.16(3H，s)，2.38(6H，s)，2.72(3H，s)，7.26-7.38(2H，m)，7.58-7.74(2H，m).
将1.95克(6.96毫摩尔)3，3-二甲硫基-2-(3-甲基苯甲酰基)-2-乙酰基乙烯和1.71克2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼在20毫升乙醇中的混合物回流6小时，然后在室温下搅拌48小时。将反应混合物倒入稀盐酸溶液中，产物用乙酸乙酯萃取。溶液干燥，浓缩，残余物用10∶1的己烷/乙酸乙酯通过硅胶色谱法纯化，得到标题产物(用戊烷结晶)1.67克(52%)，熔点为103～104℃。
实施例125-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-[5-(3-羟丙基)-2-甲基苯甲酰基]-3-甲硫基吡唑将0.530克(1.0毫摩尔)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-[5-(β-甲氧基羰基乙基)-2-甲基苯甲酰基]-3-甲硫基吡唑在10毫升THF中的溶液在冰浴中冷却，其间加入1.33毫升1.5M的DIBAL的THF的溶液。将反应混合物温热至室温，然后用水终止反应。产物用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，残余物通过硅胶色谱法用己烷/乙酸乙酯洗出，并分离得到无定型泡沫状标题产物1.74毫克(34%)，C22H20O2N3SCl2F3的分析结果计算值C，50.97;H，3.88;N，8.10。实测值C，51.10;H，3.96;N，7.60。
实施例13[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基磺酰基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮向200毫克(0.42毫摩尔)[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮在10毫升THF中的溶液中加入0.176克(2.10毫摩尔)无水碳酸氢钠，然后加入145毫克(0.42毫摩尔)3-氯过氧苯甲酸在8毫升THF中的溶液。室温下经过2小时后，加入0.5克碳酸氢钠和另外290毫克(0.84毫摩尔)3-氯过氧苯甲酸。将反应混合物迅速加热至50℃，使之冷却并在室温下搅拌过夜。将反应混合物加至水中，反应产物用乙酸乙酯萃取，有机萃取液用稀碳酸氢钠洗涤，然后干燥、蒸发。标题化合物用乙醚结晶，得到150毫克(70%产率)无色晶体，熔点为193.5～194.5℃。
实施例14下述表1和表2中的化合物按所指出的实施例的方法制得。
表1
表2
实施例15A、3-三氟甲基苯基硫代乙腈向溶于40毫升乙醇的钠(0.62克、27.0毫摩尔)中加入4.79克(26.9毫摩尔)3-三氟甲基硫代苯酚和2.04克(27.0毫摩尔)氯乙腈。将反应混合物加热回流1小时，然后在室温下搅拌过夜。往冷却的反应混合物中加入等体积乙醚，过滤除去沉淀的固体。滤液在旋转蒸发仪上蒸发，基本上以定量的产率得到油状产物。此物质不经进一步处理而用于下一反应。
B、3-三氟甲基苯基氰基甲基亚砜将3.00克(13.8毫摩尔)3-三氟甲基苯基硫代乙腈在130毫升二氯甲烷中的溶液在干燥N2气氛下冷却至5℃，并用4.89克(28.35毫摩尔)间一氯过苯甲酸处理。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后在冰中冷却，其后过滤除去不溶物。滤液用10%的硫酸钠溶液洗至所有微量过氧化物都已除去为此，然后用硫酸镁干燥，蒸发得到浅黄色油状物，不经进一步处理而用于下一反应。
C、3，3-二甲硫基-2-(3-三氟甲基苯基磺酰基)丙烯腈将13.82毫摩尔(粗产物)3-三氟甲基苯基氰基甲基亚砜在30毫升二甲基亚砜和1.25毫升(1.58克，20.7毫摩尔)CS2中的溶液在干燥氮气氛围中于冰溶中冷至约15℃。然后在低于20℃下分批加入0.99克(41.5毫摩尔)无油氢化钠，将深红色溶液在室温下搅拌75分钟。将反应混合物冷至15℃，用2.58毫升(5.89克，41.5毫摩尔)甲基碘终止反应，并使之在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/水中，并使之颗粒化3.5小时。过滤产物，空气干燥后得到3.51克(72%)产物分析样品用乙醇/水结晶得到，熔点为109～110℃。
D、5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-三氯甲基苯磺酰基)-3-甲硫基吡唑将0.50克(1.42毫摩尔)3，3-二甲硫基-2-(3-三氟甲基苯基磺酰基)丙烯腈和0.35克(1.42毫摩尔)2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼在10毫升乙醇中的悬浮液加热回流2.5小时，反应混合物温热时即形成溶液。将混合物在室温下搅拌过液，然后倒入冷水中。用乙酸乙酯萃取产物，萃取液用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用乙醚结晶，过滤产物，并空气干燥，得到314毫克(40%)所需产物，熔点为201-203℃。C18H11O2N3S2Cl2F6的分析结果计算值C，39.28;H，2.02;N，7.64。实测值C，39.35;H，2.19;N，7.48。
E、5-二甲氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(苯磺酰基)-3-甲硫基吡唑在干燥氮气氛围中，在室温下，在火焰干燥的烧瓶中，将0.241克(0.5毫摩尔)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-苯磺酰基-3-甲硫基吡唑在5毫升干燥二甲基亚砜中的溶液用36毫克(1.5毫摩尔)无油氢化钠处理。30分钟后，形成清亮、浅黄色溶液。该溶液用0.5毫升(8.0毫摩尔)甲基碘处理并搅拌1小时。然后将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，用盐水和硫酸镁干燥并蒸发。残余物用乙醚结晶，得到所需产物(81%产率)，熔点为163～164℃。
实施例16下述化合物按实例施15的方法制备。
实施例174-(2-氯苯基)-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲硫基吡唑并[3，4-d]嘧啶将669毫克(1.39毫摩尔)5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2-氯苯甲酰基)-3-甲硫基吡唑在5毫升甲酰胺中的悬浮液在150℃下加热过夜。反应混合物冷却后有浅黄色固体沉淀出来，往搅拌的悬浮液中加入总量为50毫升的水以使产物沉淀完全，过滤产物并用水洗涤。用薄层色谱法(TLC)可观察到在产物中有不可分离的微量起始原料，故对混合物重复上述步骤而得到不含起始原料的棕色固体。用二氯甲烷研磨此固体得到浅黄色溶液，经浓缩得到所需产物，为白色晶状固体，熔点为156～158℃。
实施例18下述化合物按实施例17的方法制备。
权利要求
1.下式代表的化合物。
其中，A为C=O或SO2，或A和R1与和它们连在一起的碳形成可被R5取代的嘧啶基或5-吡啶基，其中R5为氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n=0、1或2)，其中所述C1-C6烷基可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C=O)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基；R1为氢、C1-C6烷基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基可含1至2个双键或叁键，并可被1至3个上述定义的取代基R6取代；R2为氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n=0、1或2)、氰基、羟基、羧基或氨基，其中所述烷基可被1至3个下述基团取代羟基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C=O)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C=O)O(C1-C6烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基；R3为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基、3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或各自独立地被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基；R4为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基或3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、HN(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NH2SO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基；但满足下列条件R4为取代的苯基；当R1为氨基、R2为甲硫基、R4为2，4，6-三氯苯基、A为C=0时，R3不是2-氯苯基。
2.按权利要求1的化合物，其中R3为独立地被1或2个下述基团取代的苯基氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2N(C1-C6烷基)2;或R3为含4至9个碳原子的佰、仲、叔烷基，其中所述C4-C9烷基可包含1至2个双键或叁键，并可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基。
3.按权利要求1或2的化合物，其中R4为2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或4-溴-2，6-二甲基苯基。
4.按权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1为氨基、甲氨基或二甲氨基。
5.按权利要求1至4中任一项的化合物，其中R2为甲硫基或乙基。
6.按权利要求1至5中任一项的化合物，其中A为C＝0。
7.按权利要求1、2、3或5中任一项的化合物，其中A和R1一起构成嘧啶环，这样形成的双环结构就为吡唑并[3，4-d]嘧啶，R5在6位取代。
8.按权利要求1的化合物，其中所述化合物为[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二(三氟甲基)苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]-(5-异丙基-2-甲基苯基)甲基酮，[5-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]-(2，5-二溴苯基)甲基酮。
9.一种用于治疗下述疾病的组合物(a)由促肾上腺皮质激素释放因子引起和加剧的疾病或(b)由应激反应引起的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、炎症、免疾抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，特别是抑郁，该组合物包含下式的化合物
其中，A为C＝0或SO2，或A和R1与和它们连在一起的碳形成可被R5取代的嘧啶基或5-吡啶基，其中R5为氢、C1-C6烷基、氟、氯、溴、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)，其中所述C1-C6烷基可被1至3个取代基R6取代，R6为羟基、氨基、C1-C3烷氧基、二甲氨基、二乙氨基、甲氨基、乙氨基、NH(C＝0)CH3、氟、氯、溴或C1-C3硫代烷基;R1为氢、C1-C6烷基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，其中所述C1-C6烷基可含有1至2个双键或三键，并可被1至3个上述定义的取代基R6取代;R2为氢、C1-C6烷基、羟基、氨基、O(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、SH、S(O)n(C1-C6烷基)(其中n＝0、1或2)、氰基、羟基、羧基或氨基，其中所述烷基可被1至3个下述基团取代羟基、氨基、羧基、酰胺基、NH(C＝0)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、(C＝0)0(C1-C6烷基)、C1-C3烷氧基、C1-C3硫代烷基、氟、溴、氯、碘、氰基或硝基;R3为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉塞、吡啶基、四唑基、或3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或各自独立地被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基NH、(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;R4为苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吖吲哚基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、吡啶基、四唑基、或3至8员的环烷基或9至12员的双环烷基[其中任选含1至3个O、S或N-Z(其中Z为氢、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、苯基或苯甲基)]，其中上述每一个基团可各自独立地被1至3个下述基团取代氟、氯、溴、三氟甲基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或被1个下述基团取代氰基、硝基、氨基、NH(C1-C6烷基)、N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、COO(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、SO2NH(C1-C4烷基)、SO2N(C1-C4烷基)(C1-C2烷基)、SO2NH2、NH2SO2(C1-C4烷基)、S(C1-C6烷基)、SO2(C1-C6烷基)，其中所述C1-C4烷基和C1-C6烷基可被1或2个下述基团取代氟、氯、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基或乙酰基;条件是R4为取代的苯基。
10.用于治疗下述疾病的方法(a)由促肾上腺皮质激素释放因子引起的疾病或(b)由应激反应引起的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、炎症、免疾抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，特别是抑郁，该方法包括对需要这种治疗的受治者施以权利要求9中定义的式Ⅰ化合物。
全文摘要
式I的吡唑类和吡唑并嘧啶类化合物，该化合物具有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗活性。因此，它们可有效地用于治疗许多疾病(包括与应激反应有关的疾病)。其中R
文档编号C07D231/18GK1092768SQ93120120
公开日1994年9月28日 申请日期1993年12月16日 优先权日1992年12月17日
发明者W·S·法拉齐, 小·W·M·韦尔奇 申请人:美国辉瑞有限公司
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