胺衍生物的制作方法

专利名称：：胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的胺衍生物，并涉及它们的制备方法以及含它们的药用组合物和它们在医学上的用途。具体来讲，本发明涉及5-氨基烷基-1，4-苯并二氮杂衍生物，它们能调节哺乳动物的促胃液素和/或缩胆囊素(CCK)的作用。因此，本发明提供通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐式中R1代表CH2CONR5R6或CH2COR7;R2代表可被1个或2个选自下述的取代基取代的苯基基团卤素、烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、取代的氨基、羟基、烷氧基、亚甲二氧基、烷氧基羰基、噁唑基或噁二唑基;A代表C1-4直链或支链的亚烷基链;R3和R4各自代表氢或C1-4烷基，或者R3与R4和连接它们的氮原子一起形成一个饱和的5-7元杂环，该环还可以含有选自氧、硫或氮的杂原子;R5代表氢或C1-4烷基;R6代表C1-4烷基或可被卤素取代的苯基，或者R5与R6和连接它们的氮原子一起形成一个饱和的5-7元杂环，该环可以被1或2个甲基基团取代或者与苯环稠合;R7代表选自C1-4烷基或可被取代的苯基基团;R8代表氢或卤原子;n是0，1或2。很明显，式(Ⅰ)化合物具有至少一个不对称碳原子(即二氮杂环的3位的碳原子)，因此本发明化合物包括所有的立体异构体及其混合物，包括外消旋物。在式(Ⅰ)化合物中，作为基团或基团的一部分的烷基一词是指含1-4个碳原子的直链或支链烷基基团，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。式(Ⅰ)化合物定义中的卤素可以代表氟、氯、溴或碘取代基。当R7代表C1-4烷基时，合适的基团包括例如叔丁基。当R7代表可被取代的苯基时，合适的基团的例子包括苯基或者被甲基基团取代的苯基如2-甲基苯基。若NR5R6代表5-7元饱和杂环，则可以是例如吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基或六亚甲基亚氨基，这些环可以被1或2个甲基基团取代，例如2，5-二甲基吡咯烷子基，3，3-二甲基吡咯烷子基，3，3-二甲基哌啶子基或4，4-二甲基哌啶子基。若NR5R6代表与苯环稠合的饱和杂环，则可以是例如选自下列的基团若NR3R4代表5-7元饱和杂环，则可以是例如吡咯烷子基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、吗啉代、硫代吗啉及其氧化物、哌嗪子基(piperazino)或其N-取代的衍生物如N-甲基哌嗪子基或N-烷氧基羰基哌嗪子基。若R3和R4代表C1-4烷基，合适的基团的例子包括甲基、乙基、异丙基、丙基或正丁基。式(Ⅰ)化合物中的亚烷基链A最好是直链的亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基或亚丁基。当R8代表卤素时，合适的基团的例子包括氯或氟。噁唑基是指1，3-噁唑基基团，该基团通过2位或5位的碳原子与分子的其余部分相连。噁二唑基是指1，2，4-噁二唑基基团，该基团通过3位或5位的碳原子与分子的其余部分相连。在式(Ⅰ)化合物中取代的氨基是指C1-4烷基氨基例如异丙基氨基，二C1-4烷基氨基例如二甲基氨基，C1-4链烷酰氨基或C1-4烷氧基羰基氨基如叔丁氧基羰基氨基。当R2是含1个取代基的苯基时，该取代基最好是在间位或对位。优选的式(Ⅰ)化合物包括式中R1代表CH2CONR5R6基团的式(Ⅰ)化合物，其中，特别优选的化合物是式中R5和R6为以下定义的那些式(Ⅰ)化合物R5代表甲基或乙基且R6代表苯基或被卤原子取代的苯基如2-氯苯基或最好是4-氟苯基，或者NR5R6代表选自下列的饱和杂环吡咯烷子基、2，5-二甲基吡咯烷子基，3，3-二甲基吡咯烷子基、哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基或1-四氢喹啉子基(1-tetrahydroquinolino)。另一类优选的式(Ⅰ)化合物是式中A代表亚甲基或1，2-亚乙基链且尤其是亚甲基链的式(Ⅰ)化合物。优选的式(Ⅰ)化合物还有式中NR3R4代表选自下列5-7元饱和杂环基团的式(Ⅰ)化合物吡咯烷子基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、吗啉代、硫代吗啉代或N-甲基哌嗪子基;其中，特别优选的化合物是NR3R4代表吗啉代的那些式(Ⅰ)化合物。优选的式(Ⅰ)化合物还有式中R2是可被1个或2个选自下列的基团取代的苯基基团的式(Ⅰ)化合物卤素如氟、烷基如甲基、烷氧基例如甲氧基、氨基、氰基、羟基、噁唑基、三氟甲基或1，2，4-噁二唑-3-基;其中，最优选的化合物是R3为被氟、噁唑-5-基或尤其是甲氧基取代的苯基的那些式(Ⅰ)化合物。优选的式(Ⅰ)化合物还有式中R8是氟或氯或尤其是氢的式(Ⅰ)化合物。所提供的式(Ⅰ)化合物中一组优选的化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物R1是基团CH2CONR5R6，其中R5和R6的定义同上;R8代表氢;基团A和NR3R4的定义同上;以及R2是可被1个或2个选自下列的取代基取代的苯基基团卤素、烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、取代的氨基、羟基、烷氧基、亚甲二氧基或烷氧基羰基。还有一组优选的式(Ⅰ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物R1代表基团CH2CONR5R6，A代表亚甲基链，NR3R4代表5-7元饱和杂环，该环可以另含有选自氧、硫或氮的杂原子。在这组化合物中，特别优选的化合物包括式中取代基为如下定义的化合物R5是甲基或乙基且R6是可被氟或氯取代的苯基，或者NR5R6代表吡咯烷子基、2，5-二甲基吡咯烷子基、3，3-二甲基吡咯烷子基、哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基或1-四氢喹啉子基;R2代表可被1个或2个选自下列的基团取代的苯基氟、甲基、甲氧基、三氟甲基、氨基、氰基、羟基、噁唑-5-基或1，2，4-噁二唑-3-基以及R8代表氢或者R8代表氟或氯且n是1。本发明特别优选的化合物包括下列化合物及其对映体;以及它们的生理上可接受的盐2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺;N-甲基-2-[5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-3-(3-苯基脲基)-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-苯基乙酰胺;N-甲基-2-｛5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-3-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-2，3-二氢苯基[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-苯基乙酰胺;2-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺;1-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]-3-(3-噁唑-5-基苯基)脲;N-乙基-N-(4-氟苯基)-2-｛3-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝乙酰胺。式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐包括例如由药学上可接受的无机酸或有机酸形成的常规盐以及季铵酸加成盐。合适的盐的例子包括下列酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。其它酸如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，但可用于制备可用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。下文中所提到的本发明化合物既包括式(Ⅰ)化合物，也包括其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明化合物调节哺乳动物的促胃液素和/或CCK的作用。具体来讲，本发明化合物是促胃液素和/或CCK的拮抗剂。本发明化合物已被证明为促胃液素的拮抗剂，这通过它们在鼠离体胃粘膜上抑制五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌的能力得到证实，所用方法见J.J.Reeves和R.StablesBr.J.Pharmac.，1985，86，第677-684页。本发明化合物也被证明是CCK、尤其是CCK-B受体的拮抗剂，这例如通过这些化合物在豚鼠离体回肠纵肌肠肌丛上并在CCK-A拮抗剂存在下抑制CCK-4的收缩作用的能力得到证实。该豚鼠离体回肠纵肌肠肌丛的制备和应用见K-HBuchheit等NauynSchmeideberg′sArch.Pharmacol，(1985)，329，第36-41页和V.L.Lucaites等(1991)J.Pharmacol.Exp.Ther.，256，695-703。本发明化合物对CCK-B受体的亲和力也用由GDalFornoto等(J.PharmacolExp.Ther261，1056-1063，1992)所述的豚鼠皮质测定法进行了测定。因此本发明化合物可用于治疗和/或预防哺乳动物、尤其是人类的疾病，其对促胃液素或CCK的改善作用具有治疗价值。因此本发明化合物可用于治疗胃肠的病症，尤其是那些在降低胃酸性时有益的病症。这些病症包括消化道溃疡、反流性食管炎和ZollingerEllison综合症。它们也可用于治疗胃肠的病症如过敏性肠综合症、过度的胰腺分泌、急性胰腺炎、能动性障碍(motilitydisorders)、窦G细胞增生、基底粘膜增生或胃肠肿瘤。本发明化合物也可用于治疗涉及CCK和/或促胃液素的中枢神经系统疾病。例如焦虑病症(包括恐慌病症、旷野恐怖症、社交恐怖症(socialphobia)、单纯性恐怖症、强迫观念与行为的病症、创伤后应激反应障碍(posttraumaticstressdisorder)和普通的焦虑病症)，抑郁症，迟发的运动障碍，巴金森氏病或精神病。它们也可以用于治疗药物或物质滥用成瘾性和脱瘾、图雷特氏综合症或食欲调节系统机能不良;以及可用于治疗某些早期的食管、胃、肠和结肠肿瘤。本发明化合物也可以用于直接诱导止痛，或增强鸦片制剂或非鸦片制剂处理的止痛作用以及麻醉即痛觉丧失。因此本发明提供式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化合物，它们用于治疗，特别是对人的医疗。另一方面，本发明提供式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物在生产药物方面的用途所述药物用于治疗改善促胃液素和/或CCK的作用便具有治疗价值的疾病。本发明还提供治疗哺乳动物、包括人的方法，特别是治疗改善促胃液素和/或CCK的作用便具有治疗价值的疾病;所述方法包括给病人服用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。本领域技术人员应当懂得，本文提到的治疗包括预防以及治疗已患的疾病或已有的症状。还应当知道，本发明化合物在治疗时所需的用量将随待治病症的性质和病人的年令及情况而变，但最终应由主治医师或兽医来定。然而成人所用的治疗剂量一般应在每天1-2000mg的范围内，例如每天10-500mg。可以方便地将所需的剂量制成单剂量形式或者按适当的间隔服用的均分剂量形式，例如每天2、3、4或更多个的亚剂量形式。对哺乳动物具CCK拮抗作用的本发明化合物也可以用作饲料添加剂，日剂量在约1-10mg/kg时可增强哺乳动物的食物吸收。尽管本发明化合物可以原化学制品形式被服用而用于治疗，但最好是将该活性成分制成药用制剂。因此，本发明还提供含有式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体的药用制剂，所述药用制剂还可以含有其它治疗用和/或预防用成分。载体必须是“可接受的”，其意义在于该载体可与制剂中的其它成分配伍且对其接受者无害。本发明组合物包括特别是配制成供口服、颊含(buccal)、肠道外、植入或直肠给药的药用组合物形式。优选口服给药。供口服的片剂和胶囊剂可以含有常规赋形剂，例如粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂如乳糖、糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇，润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅，崩解剂如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠，或润湿剂如十二烷基硫酸钠。片剂可按本领域公知的方法包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂形式，或者可以被制成供用前用水或其它适宜的溶媒临时配制的干燥产品。这样液体制剂可以含有常规添加剂，例如助悬剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖的糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯或阿拉伯胶，非水溶媒(可以包括食用油)如杏仁油、分馏的椰子油、油的酯、丙二醇或乙醇，和防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或抗坏血酸。该组合物也可以被制成例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂。就颊含给药而言，该组合物可以是按常规方法制成的片剂或锭剂形式。本发明组合物可以被制成肠道外用形式经注射或连续输注给药。注射用制剂可以被制成安瓿中的单剂形式，或者是装入加有防腐剂的多剂容器中的多剂形式。该组合物可以是在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液、或乳剂形式，而且可以含有调配剂(formulatoryagents)如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉剂形式，供用前用合适的溶媒如灭菌、无热原水临时配制。本发明组合物也可以被制成长效制剂。该长效制剂可以经植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。因此，例如本发明化合物可以用适宜的聚合或疏水性材料(例如在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂来配制，或者被制成微溶性的衍生物如微溶性盐的形式。本发明组合物可以含有0.1-99%的活性成分，对于片剂和胶囊剂，活性成分的含量宜在30-95%之间，而对于液体制剂来说，活性成分的含量宜在3-50%的范围内。通式(Ⅰ)化合物及其盐可用下文中简述的通法来制备。在下文中，除非另有说明，基团R1-R8均按式(Ⅰ)化合物中的定义。式(Ⅰ)化合物可以通过式(Ⅱ)化合物与胺R2NH2(式中R2的定义同式(Ⅰ)中定义)反应来制备，所述式(Ⅱ)化合物的结构如下(Ⅱ)式中R1、R3、R4和A的定义同式(Ⅰ)，以及R9是离去基团。适宜的离子基团R9的例子包括1-咪唑或可被取代的苯氧基基团。该反应宜在适当的溶剂中于室温至溶剂的回流温度下进行，所述溶剂包括例如卤代烃(如二氯甲烷)、醚(例如四氢呋喃)或酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺)，或者它们的混合物。在该方法的式(Ⅱ)化合物为式中R9是1-咪唑基团的式(Ⅱ)化合物的具体情况下，这个化合物可以就地生成。在这种情况下，胺R2NH2在上述条件下并在羰基二咪唑存在下与下式(Ⅲ)化合物反应(Ⅲ)。式(Ⅱ)化合物可以由式(Ⅲ)化合物来制备。因此，式中R9是1-咪唑的式(Ⅱ)化合物可以通过式(Ⅲ)化合物与羰基二咪唑在合适的溶剂中于适当的温度反应来制备，所述溶剂包括例如卤代烃(例如二氯甲烷)或醚(例如四氢呋喃)，所述温度在0-80℃的范围内，以室温为宜。式中取代基为如下定义的式(Ⅱ)化合物可以通过式(Ⅲ)化合物与合适的卤代甲酸酯R9COHal(式中Hal是氯或溴)反应来制备R1、R3、R4和A的定义同式(Ⅰ)，R9是可被取代的苯氧基基团。该反应最好在下述条件下进行在碱例如叔胺象三乙胺或吡啶存在下，并在溶剂如卤代烃如二氯甲烷中。式(Ⅰ)化合物也可以通过式(Ⅲ)化合物(式中R1、R3、R4和A的定义同式(Ⅰ))与异氰酸酯R2NCO或氨基甲酰氯R2NHCOCl(式中R2的定义同式(Ⅰ))反应来制备。该反应宜在0-80℃的温度范围内并在适宜的溶剂中进行，所述溶剂包括例如卤代烃(如二氯甲烷)、醚(如四氢呋喃)或腈(例如乙腈)，或者它们的混合物。式(Ⅲ)化合物可以通过相应的式(Ⅳ)氨基甲酸苄酯的氢解来制备，所述式(Ⅳ)氨基甲酸苄酯的结构如下(Ⅳ)式中R1和R2的定义同上。氢解可以用催化氢化条件用适宜的金属催化剂如钯/碳在溶剂如醇象甲醇中来实施。该反应宜在甲酸铵存在下于20-100℃的温度范围内实施。式(Ⅳ)化合物可以通过相应的下式(Ⅴ)氨基甲酸酯的烷基化来制备(Ⅴ)该烷基化反应最好用下述反应来完成用强碱如氢化钠在极性质子惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中处理式(Ⅴ)化合物，然后与烷基化剂R1L反应，所述烷基化剂R1L中，R1的定义同式(Ⅰ)，L是离去基团例如卤素，如氯或溴。该反应最好在-30-40℃的温度范围内进行。式(Ⅴ)化合物可以通过下式(Ⅵ)酮衍生物的环化来制备。该环化可以通过下述反应来完成用氨在适宜的溶剂例如醚(如四氢呋喃)中处理式(Ⅵ)化合物，然后与乙酸钠在冰乙酸中反应。式中A是亚甲基基团的式(Ⅳ)化合物也可以通过式(Ⅶ)化合物与胺R3R4NH反应来制备，所述反应最好在溶剂例如卤代烃象二氯甲烷中进行，所述式(Ⅶ)化合物的结构如下(Ⅶ)式中R1的定义同式(Ⅰ)。式(Ⅶ)化合物可以通过下式(Ⅷ)化合物的溴化来制备该溴化反应可以用试剂如N-溴丁二酰亚胺或5，5-二溴巴比土酸来完成。式中A是1，2-亚乙基基团的式(Ⅳ)化合物可以由式(Ⅷ)化合物和胺HNR3R4及甲醛在常规曼尼希反应条件下来制备。式(Ⅷ)化合物可以通过式(Ⅸ)化合物的烷基化来制备，所用条件与上述由化合物(Ⅴ)制备相应的式(Ⅳ)化合物的相同，所述式(Ⅸ)化合物的结构如下式(Ⅵ)化合物可以通过下式氨基酮(Ⅹ)与下式苯并三唑衍生物(Ⅺ)的缩合来制备该缩合反应可以用常规方法来完成，例如将(Ⅹ)在二环己基碳二亚胺存在下在溶剂如四氢呋喃中与(Ⅺ)反应。式(Ⅹ)化合物是已知化合物，或者可以用所述用于制备已知化合物的类似的方法来制备。式中A是亚甲基基团的式(Ⅰ)化合物也可以通过溴甲基衍生物(Ⅻ)与胺R3R4NH(式中R3和R4的定义同式(Ⅰ))反应来制备;所述溴甲基衍生物(Ⅻ)的结构如下式中R1和R2的定义同式(Ⅰ)。该反应最好在质子惰性溶剂例如卤代烃象二氯甲烷中进行。该溴甲基衍生物(Ⅻ)可以通过下面相应的甲基化合物(ⅩⅢ)的溴化来制备该溴化反应可用试剂如5，5-二溴巴比土酸在溶剂例如卤代烃象二氯甲烷或氯仿或者它们的混合物中实施。该甲基衍生物(ⅩⅢ)可以由相应的中间体(Ⅷ)用上述用于将式(Ⅳ)化合物转化成式(Ⅰ)化合物的通法来制备。本发明化合物可以被转化成其它本发明化合物。因此，式中R2是被氨基取代的苯基基团的式(Ⅰ)化合物可由相应的R2是被烷氧基羰基氨基基团取代的苯基基团的化合物用常规方法如酸水解法来制备。例如，R2是被氨基取代的苯基的化合物可以通过相应的叔丁基羰基氨基化合物在适宜的溶剂如二氯甲烷中与三氟乙酸反应来制备。式(Ⅰ)化合物的酸加成盐可以通过与适当的生理上可接受的酸反应来制备，反应在适宜的溶剂中进行，若有必要，随后加入适宜的非溶剂。式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物是新的，且构成本发明的又一方面。一般来说，化合物R2NH2、R2NCO或R2HNCOCl是已知的，或者可以按照用于该制备已知化合物的方法来制备。例如，胺R2NH2可以通过还原相应的硝基化合物R2NO2来制备。该还原可以例如通过用适宜的金属催化剂如钯/碳在合适的溶剂如醇(例如乙醇)于室温催化氢化来实施。式(Ⅰ)化合物含有至少一个不对称碳原子，即连接取代的脲基团的二氮杂环的碳原子。式(Ⅰ)化合物的特定的对映体可以通过用常规方法例如与适宜的旋光活性酸成盐而拆分外消旋化合物或通过使用手性H.P.L.C来获得。或者，所需的对映体可以由相应的式(Ⅲ)的对映胺用任何上述的由胺(Ⅲ)制备式(Ⅰ)化合物的方法来制备。胺(Ⅲ)的对映体可以由外消旋的胺(Ⅲ)用常规方法如与适宜的旋光活性酸成盐来制备。或者，可以将外消旋的胺(Ⅲ)与旋光活性的碳酸酯反应生成它的旋光活性的氨基甲酸酯。然后将生成的非对映异构体用常规手段分离。然后将每个分离的非对映异构的氨基甲酸酯用常规方法转化成相应的对映胺(Ⅲ)。下列非限制性的实施例举例说明本发明。温度均为℃。“干燥”指用无水MgSO4干燥。所有的层析均在硅胶上进行。使用了下列缩写T.l.c.-薄层层析;CDI-羰基二咪唑;DCM-二氯甲烷;DE-乙醚;THF-四氢呋喃;DMF-N，N-二甲基甲酰胺;EA-乙酸乙酯;MeOH-甲醇;CHCl3-氯仿;NaH-氢化钠;ir-红外光谱，除非另有说明，以在矿物油中的研糊(mull)形式来测定。中间体1[2-[(2-乙酰基苯基)氨基]-1-[(1-甲基乙基)硫代]-2-氧代乙基]氨基甲酸苯基甲酯将[(1-甲基乙基)硫代]-[苯基甲氧基)羰基]氨基]乙酸(10.49g)的无水DCM(175ml)悬浮液于0℃在氮气条件下用4-甲基吗啉(3.93g)处理，然后滴加氯甲酸异丁酯(5.31g)。将混合物于0℃搅拌40分钟，然后滴加2-氨基乙酰苯(5.00g)的无水DCM(60ml)溶液。将混合物于0℃搅拌1小时，然后于23℃搅拌18小时。将混合物用2N盐酸、2N碳酸钠溶液、饱和盐水洗涤并干燥。真空蒸发溶剂，得标题化合物(14.82g)，它可不经进一步纯化而被使用。T.l.c.(1∶1DE-己烷)Rf0.3中间体2[2，3-二氢-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]氨基甲酸苯基甲酯使氨气于0℃通过[2-[(2-乙酰基苯基)氨基]-1-[(1-甲基乙基)硫代]-2-氧代乙基]氨基甲酸苯基甲酯(14.74g)的无水THF(250ml)溶液0.5小时。加入氯化汞(Ⅱ)(10.00g)并将混合物快速搅拌6小时，同时使氨气不断通过该混合物。将混合物用hyflo过滤。真空蒸除滤液中的溶剂，残留物用乙酸(290ml)和乙酸钠(13.35g)处理，并将得到的混合物于23℃搅拌18小时。真空蒸发溶剂，残留物用层析法纯化，用EA洗脱，得标题化合物(5.70g)。T.l.c.(3∶2EA-己烷)Rf0.4中间体3[2，3-二氢-5-甲基-1-[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]氨基甲酸苯基甲酯在氮气条件下，将80%的氢化钠在油(102mg)中的分散体加至[2，3-二氢-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]氨基甲酸苯基甲酯(1.00g)的无水DMF(10ml)溶液中。将混合物于23℃搅拌0.5小时，然后用2-溴-N-甲基-N-苯基乙酰胺(707mg)的无水DMF(1ml)溶液处理。将混合物于23℃搅拌1小时，然后将其分配于磷酸盐缓冲溶液(pH6.5)和EA中。有机相用水洗涤并干燥。真空蒸发溶剂，残留物经氧化铝层析纯化，用MeOH-DCM(1∶50)洗脱，得标题化合物(568mg)。T.l.c.(1∶50MeOH-DCM)Rf0.2。中间体43-氨基-2，3-二氢-N，5-二甲基-2-氧代-N-苯基-1H-1，4-苯并二氮杂-1-乙酰胺将5%钯/碳(300mg)和[2，3-二氢-5-甲基-2-[2-(甲基苯基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂-3-基]氨基甲酸苯基甲酯(500mg)在MeOH-水4∶1(40ml)中的混合物于40℃在氮气条件下用甲酸铵(201mg)处理，并将混合物于40℃搅拌1小时。将混合物冷至23℃，然后用hyflo过滤。将滤液真空蒸发，并将残留物分配于2N碳酸钠溶液和氯仿中。将有机相干燥，真空蒸发溶剂。残留物用层析法纯化，用MeOH-DCM(1∶9)洗脱，得标题化合物(302mg)。T.l.c.(1∶9MeOH-DCM)Rf0.3。中间体52，3-二氢-N，5-二甲基-2-氧代-N-苯基-[3[[[3-氰基苯基]氨基]羰基]氨基]-1H-1，4-苯并二氮杂-1-乙酰胺在氮气条件下，将3-氰基苯基异氰酸酯(144mg)加至中间体4(336mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并将混合物搅拌4小时。将反应混合物过滤，得标题化合物(305mg)，为白色固体，m.p.210-211℃。中间体62-｛5-溴甲基-3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-2-氧代-2，3-二氢-苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺在氮气条件下，将中间体5(2.99g)的无水DCM(300ml)和CHCl3(100ml)溶液于23℃用5，5-二溴巴比土酸(0.93g)处理。18小时后加入二氧化硅(Merck9385，20g)并将混合物真空蒸发。将混合物用闪层析纯化，用(1→2→5%)甲醇的DCM溶液洗脱，得标题化合物，为白色泡沫状物(1.89g)，m.p.100℃(分解)。T.l.c.(5%MeOH-DCM)Rf0.29中间体75-溴甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-氨基甲酸苄酯在氮气条件下，将5，5-二溴巴比土酸(5.1g)于23℃加至2，3-二氢-5-甲基-2-氧代-1H-苯并[e][1，4]-二氮杂-3-氨基甲酸苄酯(11g)的无水DCM(750ml)溶液中。该溶液在20小时内逐渐变成较浑浊且较深的橙色，随后加入二氧化硅(50g)，并将混合物蒸发至干。残留物经二氧化硅(Et3N-减活的，Merck9385)层析，用含1%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得标题化合物(7.1g)，为淡黄色固体，m.p.154℃(分解)。T.l.c.Et3N-减活的SiO2(100∶1DCM-MeOH)Rf0.55中间体85-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-氨基甲酸苄酯在氮气条件下，将吗啉(7.5ml)于23℃加至中间体7(6.9g)的无水DCM(190ml)溶液中。3小时后，将该浑浊的橙色混合物倒入水(200ml)中，分层。水层用DCM(150ml)再提取，合并，将干燥后的有机提取物蒸发。将残留物进行层析，以含2-3%MeOH的DCM洗脱，得标题化合物(3.38g)，为米色泡沫状物，m.p.91℃(分解)。T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.28l.r.3235;1698;1500;1456;1241;1116cm-1中间体91-(3-氰基苯基)-3-(5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)脲将中间体8(3.38g)的无水EtOH(160ml)溶液在23℃和1个大气压的压力下并在10%钯/炭催化剂(1g)存在下氢化。3小时后，将混合物用hyflo过滤。将滤液蒸发，得紫色泡沫状物。将该泡沫状物的MeCN(54ml)溶液用3-氰基苯异氰酸酯(1.21g)处理，1小时后，将DE加至得到的悬浮液中。滤出固体并于50℃真空干燥，得标题化合物(1.44g)，为灰白色固体，m.p.249-250℃。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.46中间体101-(3-氰基苯基)-3-[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]脲在氮气条件下，将3-氰基苯异氰酸酯(278mg)于23℃加至3-氨基-2，3-二氢-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂(500mg)的无水MeCN(13ml)溶液中。30分钟后，将得到的稠浆液与DE(5ml)一起搅拌，过滤。滤饼用EA和DE洗涤，然后于50℃真空干燥，得标题化合物(571mg)，为白色固体，m.p.246-247℃。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.51l.r.3340;2229;1719;1678;1646;1557;1517cm-1中间体111-[5-溴甲基-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]-3-(3-氰基苯基)脲在氮气条件下，将5，5-二溴巴比土酸(38mg)于23℃加至中间体10(100mg)的无水DCM(10ml)悬浮液中，6.5小时后，加入无水THF(4ml)以促进溶解，并继续搅拌17小时。将二氧化硅(2g)加至该淡橙色的溶液中，然后将混合物蒸发至干。将残留物进行层析，以甲醇含量为0→0.25→0.5→1→2%的DCM溶液洗脱，得标题化合物(80mg)，为白色固体，m.p.135℃(分解)。T.l.c.(2%MeOH-DCM)Rf0.23中间体125-溴甲基-1-(甲基苯基氨基甲酰基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-氨基甲酸苄酯在氮气条件下，将中间体3(200mg)的DE(5ml)和氯仿(5ml)溶液用5，5-二溴巴比土酸(61mg)处理，并将混合物于23℃搅拌18小时。加入MeOH(5ml)和二氧化硅(1g)，真空蒸发溶剂。将残留物进行层析，用MeOH-DCM(0.2∶10)洗脱，得标题化合物(175mg)，为白色泡沫状物。T.l.c.(10∶0.5DCM-MeOH)Rf0.69l.r.3418;3325;1727;1670;1496;1453cm-1。中间体131-(甲基苯基氨基甲酰甲基)-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-氨基甲酸苄酯将中间体12(2.75g)的DCM(50ml)溶液用吗啉(2.18g)处理，并将该混合物于23℃在氮气条件下搅拌1小时。将混合物用水(2×40ml)，盐水(40ml)洗涤并干燥，然后真空蒸发。将残留物进行层析，用DCM-MeOH(10∶0.3)洗脱，得标题化合物(2.38g)，为橙色泡沫状物。I.r.(CHCl3溶液)3425;1723;1670;1497;1452;1394cm-1。中间体142-(3-氨基-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体13(1.82g)的EtOH(50ml)溶液在23℃和1个大气压的压力下用10%钯/碳(250mg)氢化。4小时后，将混合物用hyflo过滤，将滤液蒸发，得标题化合物(1.35g)，为淡黄色泡沫状物。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.25Ir.(CHCl3溶液)3395;1669;1598;1497;1451;1116cm-1。中间体15R-碳酸(4-硝基苯)(1-苯基乙)酯在氮气条件下，将(R)-仲苯乙醇(500mg)和吡啶(324mg)的DCM(15ml)溶液于0-5℃用氯甲酸4-硝基苯酯(825mg)的DCM(10ml)溶液滴加处理。使混合物升至23℃并搅拌18小时。将混合物分配于磷酸盐缓冲液(pH6.5)和DCM中。有机相用8%碳酸氢钠溶液洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂，得残留物，将其与甲苯共沸，然后用层析法纯化，用EA-己烷(1∶9)洗脱，得标题化合物，为无色油状物(290mg)。T.l.c.(1∶4EA-己烷)Rf0.45I.r.(膜)3086;2986;1765;1526;1349;1258;1220;1064;861;700cm-1。中间体16R-5-甲基-1-(甲基苯基氨基甲酰甲基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-氨基甲酸1-苯基乙酯将中间体4(200mg)和中间体15(256mg)的MeCN(14ml)溶液在氮气条件下用Et3N(60mg)处理并将混合物加热回流18小时。将混合物冷至23℃，然后分配于磷酸盐缓冲液(pH6.5)和EA中。将有机相干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。将残留物用层析法纯化，用EA-己烷(7∶3)洗脱，得标题化合物，为白色泡沫状物(79mg)。T.l.c.(7∶3EA-己烷)Rf0.26l.r.3425;3318;1724;1669;1632;1596;1270;1244;1206;1071;766;701cm-1。中间体172-(3-氨基-5-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基)-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体16(442mg)的EtOH(14ml)溶液用10%钯/碳(90mg)氢化。7小时后，将混合物用hyflo过滤，真空蒸发溶剂，得标题化合物，为白色泡沫状物(311mg)T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.24l.r.1660;1595;1317;1275;1251;1200;1122;964;770;724;702;558cm-1。中间体182-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-甲基-2-氧代-<p>(Ⅶ)式中R1的定义同式(Ⅰ)。式(Ⅶ)化合物可以通过下式(Ⅷ)化合物的溴化来制备该溴化反应可以用试剂如N-溴丁二酰亚胺或5，5-二溴巴比土酸来完成。式中A是1，2-亚乙基基团的式(Ⅳ)化合物可以由式(Ⅷ)化合物和胺HNR3R4及甲醛在常规曼尼希反应条件下来制备。式(Ⅷ)化合物可以通过式(Ⅸ)化合物的烷基化来制备，所用条件与上述由化合物(Ⅴ)制备相应的式(Ⅳ)化合物的相同，所述式(Ⅸ)化合物的结构如下T.l.c.(EA)Rf0.38中间体213-氨基-2，3-二氢-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂(a)N-[5-甲基-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]氨基甲酸苄酯在氮气及冰浴冷却的条件下，将氢化钠(80%油分散体，235mg)加至中间体2(2g)的无水DMF(20ml)溶液中。45分钟后，在冰浴融化的情况下，加入1-溴频哪酮(1.23g)的无水DMF(5ml)溶液并搅拌2小时20分钟。将反应混合物分配于水(150ml)和EA(2×150ml)中，合并的EA提取液用水(100ml)、饱和盐水(100ml)洗涤并干燥。将溶液蒸发，残留物进行层析，用己烷-EA(1∶2)洗脱，得标题化合物(2.47g)，为白色泡沫状物，m.p.68℃。b)3-氨基-2，3-二氢-1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-甲基-2-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂将一个三颈瓶用氮气彻底冲洗，然后依次装入5%钯/碳(50%)湿膏(1.66g)、水(45ml)、中间体21a(2.42g)的甲醇(180ml)溶液和甲酸铵(1.09g)。将混合物在40℃及氮气下搅拌1.5小时，然后冷却，用hyflo过滤。将滤液蒸发，残留物分配于2N碳酸钠溶液(100ml)和EA(2×150ml)中。将合并的有机提取液用饱和盐水(100ml)洗涤，干燥并蒸发，得标题化合物(1.63g)，为淡黄褐色的固体，m.p.96-98℃。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.33中间体22N-[5-甲基-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-氧代-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]氨基甲酸苄酯将氢化钠(80%油分散体;102mg)于0℃加至中间体2(1.00g)的无水DMF(10ml)溶液中。将混合物于0℃搅拌0.5小时，然后加入2-N-吡咯烷基-2-氧代乙基溴(596mg)的DMF(1ml)溶液。将混合物于23℃搅拌4小时，加入磷酸盐缓冲液(pH6.5;50ml)，混合物用乙酸乙酯(50ml)提取。有机相用水(2×50ml)洗涤并干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂，对残留物进行层析，先后用EA和MeOH-EA(1∶9)洗脱，得标题化合物(959mg)，为白色固体，m.p.165-166℃。T.l.c.(EA)Rf0.16l.r.(CHCl3溶液)3147;2974;2874;1719;1683;1654;1057;1449;1079;765cm-1。中间体23N-[5-(溴甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-氧代-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]氨基甲酸苄酯将中间体22(4.00g)的DE(50ml)和氯仿(50ml)溶液在23℃及氮气下用5，5-二溴巴比土酸(1.32g)处理，并将混合物于23℃搅拌18小时。加入MeOH(20ml)和二氧化硅(Merck9385;15g)并将溶剂真空蒸发。将残留物进行层析，用MeOH-DCM(0.2∶10)洗脱，得标题化合物，为白色固体(3.88g)。T.l.c.(10∶0.2DCM-MeOH)Rf0.36l.r.3389;1733;1686;1662;1650;1596;1330;1217;1200;1084;777cm-1。中间体24N-[5-(吗啉-4-基甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2-氧代-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]氨基甲酸苄酯将中间体23(3.78g)的DMF(20ml)溶液在氮气和23℃的条件下用吗啉(3.21g)处理并将混合物搅拌1小时。加水，混合物用EA提取。提取液用水和饱和盐水洗涤后干燥(硫酸钠)。真空蒸发溶剂，残留物用层析法纯化，用DCM-MeOH(100∶3)洗脱，得标题化合物，为淡橙色泡沫状物(1.095g)。T.l.c.(100∶3DCM-MeOH)Rf0.27l.r.(KBrdisc)3426;2979;1723;1688;1661;1510;1453;1394;1323;1116;1090;929cm-1。中间体253-氨基-5-(吗啉-4-基甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮将中间体24(3.584g)的EtOH(100ml)溶液于23℃用10%钯/碳(500mg)氢化。3.5小时后，将混合物用hyflo过滤。滤液真空蒸发，得标题化合物，为米色泡沫状物(2.536g)。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.22l.r(KBrdisc)3396;2981;1657;1448;1322;1256;1116;865cm-1。中间体26乙基-(4-氟苯基)胺将碘乙烷(3.6ml)加至4-氟苯胺(4.26ml)和碳酸钾(6.9g)和无水DMF(100ml)的混合物中。在23℃18小时后，将得到的混悬液倒入水(400ml)中并用EA(400ml)提取。有机提取液用水(200ml)洗涤，然后用饱和盐水(200ml)洗涤，干燥并蒸发。将残留物进行层析，用EA含量为2→3→4%的己烷溶液洗脱，得标题化合物(3.667g)，为黄色油状物。T.l.c.(4∶1己烷-EA)Rf0.62。中间体272-溴-N-乙基-N-(4-氟苯基)乙酰胺将溴乙酰溴(2.24ml)的无水DCM(15ml)溶液在0℃及氮气下用20分钟滴加至中间体26(3.58g)和Et3N(3.59ml)的无水DCM(30ml)溶液中。于0℃2.5小时后，将该溶液分配于水(200ml)和DCM(200+100ml)中。将合并的有机提取液干燥并蒸发，将残留物进行层析，用EA含量为10→15→20%的己烷溶液洗脱，得标题化合物(2.641g)，为淡橙色油状物。T.l.c.(9∶1己烷-EA)Rf0.15中间体28N-(1-｛[乙基(4-氟苯基)氨基甲酰基]甲基｝-5-甲基-2-氧代-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-3-基)氨基甲酸苄酯将NaH(80%油分散体;348mg)在0℃及氮气条件下加至中间体2(2.92g)的无水DMF(30ml)溶液中。1小时后，将该橙色溶液用中间体27(2.608g)的无水DMF(10ml)溶液处理。再于0℃搅拌2小时，然后将溶液倒至水(200ml)中并用EA(200+100ml)提取。合并的提取液用饱和盐水(200ml)洗涤，干燥并蒸发。将残留物进行层析，用EA-DCM(4∶1)洗脱，得标题化合物(3.75g)，为淡黄色泡沫状物。T.l.c.(4∶1EA-DCM)Rf0.26l.r.(CHCl3溶液)3425;1724;1671;1515;1510;1248;1094;845cm-1。中间体29N-｛1-[乙基(4-氟苯基)氨基甲酰甲基]-5-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-3-基｝氨基甲酸苄酯将5，5-二溴巴比土酸(765mg)在23℃及氮气下加至中间体28(2.69g)的氯仿(30ml)和DE(30ml)的溶液中。30小时后加入吗啉(2.3ml)并继续再搅拌16小时，然后将该浑浊的橙色溶液倒入水(100ml)中，分层。有机相用氯仿(100ml)提取，将合并且干燥的有机提取液蒸发，将残留物进行层析，用EA-DCM(3∶1)洗脱，得标题化合物(2.22g)，为酥质(crunchy)橙色泡沫状物。T.l.c.(4∶1EA-DCM)Rf0.17l.r.(CHCl3溶液)3621;3425;1726;1672;1510;1233;1202;1116;845cm-1。中间体302-[3-氨基-5-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-乙基-N-(4-氟苯基)乙酰胺将中间体29(1.144g)的无水EtOH(25ml)溶液于23℃及1个大气压的压力下并在10%钯/炭催化剂(160mg)存在下氢化。搅拌6小时并在氢气下放置过夜后将混合物用hyflo过滤。将滤液蒸发，得标题化合物(879mg)，为酥质棕绿色泡沫状物，m.p.95-99℃(分解)。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.18中间体313-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯胺将3-(1，2，4-噁唑-3-基)硝基苯(3.0g)的EA(50ml)溶液于23℃及1个大气压下用阮内镍(满满1吸管)氢化。4.5小时后，用hyflo滤除催化剂。将滤液蒸发，得淡奶油色固体(2.57g)，被鉴定为羟胺。T.l.c.(1∶1EA-己烷)Rf0.27将该羟胺(2.54g)的EA(40ml)溶液在室温和压力下用阮内镍(满满1吸管)再氢化。4.5小时后用hyflo滤除催化剂。将滤液蒸发，得黄色固体。用EA结晶，得纯产物。将母液进行层析，用己烷-DE(3∶1)洗脱，得更多的产物，将其与结晶产物合并，得标题化合物(548mg)，为奶油色固体。T.l.c.(2∶1DE-己烷)Rf0.35实施例12-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-2-氧代-5-哌啶-1-基甲基-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体6(300mg)的DCM(5ml)溶液在23℃及氮气下用哌啶(0.27ml)处理。2小时后将混合物倒入水(75ml)中并用EA(100ml×2)提取。将合并的有机提取液用饱和盐水洗涤，干燥并真空蒸发。粗产物用二氧化硅(Merck9385-Et3N减活的)闪层析部分纯化，以含2%MeOH的DCM溶液为洗脱剂。用二氧化硅(Merck9385-Et3N减活的)闪层析进行完全纯化，以甲醇含量为1→2%的DCM溶液作为洗脱剂，得标题化合物，为奶油色的固体(135mg)，m.p.145-150℃l.r.3260;2222;1704;1686;1591;1383;1223;1125cm-1。实施例22-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-2-氧代-5-吡咯烷-1-基甲基-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体6(300mg)的DCM(5ml)溶液在23℃和氮气的条件下用吡咯烷(0.22ml)处理。2小时后将混合物真空蒸发，得棕色油状物，将其用二氧化硅(Merck9385-Et3N减活的)闪层析纯化，以含2%MeOH的DCM溶液为洗脱剂。产物流份在真空蒸发后用EA-己烷研制。将该固体溶于EA-THF(4∶1;100ml)中，并将该溶液用水和饱和盐水洗涤后干燥并真空蒸发，得标题化合物，为浅桃红色固体(154mg)，m.p.140-145℃(分解)。T.l.c.Et3N减活的SiO2(2%MeOH-DCM)Rf0.22l.r.3342;2226;1685;1593;1559;1496;1381cm-1。实施例32-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-(异丙基氨基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体6(300mg)的DCM(5ml)溶液在23℃和氮气的条件下用异丙基胺(0.23ml)处理。2小时后将混合物真空蒸发，得油状物。将其用二氧化硅(Merck9385-Et3N减活的)闪层析纯化，用2%MeOH-DCM洗脱。用EA-己烷研制，得奶油色固体。将其溶于EA-THF(4∶1100ml)中并用水(100ml)和饱和盐水洗涤，干燥，真空蒸发，得标题化合物，为奶油色固体(132mg)，m.p.160℃(分解)。T.l.c.Et3N减活的SiO2(2%MeOH-DCM)Rf0.16l.r.3316;2231;1674;1591;1561;1455;1432;1384;1240;1198cm-1。实施例42-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-2-氧代-5-[1，4]-噻嗪烷-(thiazinan)4-基甲基-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体6(1g)的无水DCM(20ml)溶液在23℃及氮气的条件下用硫代吗啉(0.90ml)处理。2小时后将混合物倒入水(75ml)中并用EA(3×75ml)提取。将合并的有机提取液用饱和盐水洗涤，干燥并真空蒸发。将粗产物用闪层析纯化，用EA洗脱，用EA-己烷研制后，得标题化合物，为白色固体(458mg)，m.p.165℃。T.l.c.Et3N减活的SiO2(EA)Rf0.52l.r.3267;2229;1687;1557;1450;1382;1221cm-1。实施例51-(3-氰基苯基)-3-｛1-[2-(顺式-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基｝脲将NaH(80%油分散体;23mg)在0℃及氮气条件下加至中间体9(253mg)的无水DMF(3ml)悬浮液中。30分钟后将得到的溶液用2-(顺式-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基溴(145mg)的无水DMF(0.5ml)溶液处理，并继续于0℃搅拌2.25小时，并于23℃搅拌20小时。将该深色的溶液倒入水(20ml)中并用EA(2×30ml)提取，然后将合并的提取液依次用水(20ml)和饱和盐水(40ml)洗涤，干燥并蒸发。残留物用EA-DE研制，得标题化合物(196mg)，为白色固体，m.p.234-235℃(分解)。T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.26l.r.3263;2224;1685;1650;1590;1557;1449;1378;1115;1001cm-1。实施例62-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺将NaH(80%油分散体;23mg)在0℃及氮气条件下加至中间体9(250mg)的无水DMF(3ml)悬浮液中。40分钟后加入2-溴-N-(4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺(162mg)的无水DMF(0.5ml)溶液，并于23℃继续搅拌22小时。然后将该黄色溶液倒入水(20ml)中并用EA(2×30ml)提取。将合并的提取液依次用水(20ml)和饱和盐水(40ml)洗涤，干燥并蒸发。将残留物溶于MeOH中。该溶液用二氧化硅预吸附并进行层析，以MeOH的含量为0→1→2→3→4%的DCM的溶液为洗脱剂，得标题化合物(260mg)，为橙色固体，m.p.182-184℃(分解)。T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.19l.r.3341;2229;1674;1510;1223;1116cm-1。实施例72-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-乙基-N-苯基乙酰胺将NaH(80%油分散体;23mg)在0℃及氮气下加至中间体9(250mg)的无水DMF(3ml)悬浮液中。40分钟后，加入2-溴-N-乙基-N-苯基乙酰胺(160mg)的无水DMF(0.5ml)溶液，并继续于23℃搅拌22小时。然后将该橙色溶液倒入水(20ml)中并用EA(2×30ml)提取。将合并的提取液依次用水(20ml)和饱和盐水(30ml)洗涤，干燥并蒸发。残留物用EA-DE研制，得标题化合物(239mg)，为白色固体，m.p211-212℃(分解)。T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.26l.r.3294;2225;1684;1666;1456;1203;777cm-1。实施例81-(3-氰基苯基)-3-[1-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]脲将吗啉(62μl)在23℃及氮气下加至中间体11(72mg)的无水DCM(2ml)混悬液中。1小时后将混合物倒入水(20ml)中并用EA(20+15ml)提取。合并的提取液用饱和盐水(20ml)洗涤，干燥并蒸发。残留物用EA-DE研制，滤出并真空干燥，得标题化合物(53mg)，为白色固体。m.p.168-9°分解T.l.c.(95∶5DCM-MeOH)Rf0.26l.r.3279;2229;1688;1455cm-1。实施例92-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将3-甲氧基苯异氰酸酯(53mg)在氮气条件下加至中间体14(150mg)的DCM(5ml)溶液中。将溶液于23℃搅拌3小时。真空蒸发溶剂，残留物用层析法纯化，用MeOH-DCM(1∶20)洗脱，得标题化合物，为浅稻草色固体(176mg)，m.p.164-166℃(分解)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.25l.r.(CHCl3溶液)3431;1670;1599;1495;1454;1425;1392;1289;1158;1116cm-1。实施例10N-甲基-2-[5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-3-(3-苯基脲基)-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-苯基乙酰胺将苯异氰酸酯(42mg)在氮气条件下加至中间体14(150mg)的MeCN(5ml)溶液中并将该混合物于23℃搅拌2小时，加入DE，并将混合物过滤，得标题化合物，为白色固体(160mg)，m.p.157-158℃(分解)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.33l.r.(CHCl3溶液)3430;1670;1599;1498;1452;1392;1311;1292;1116;1002cm-1。实施例11N-甲基-2-｛5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-3-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-苯基乙酰胺将3-三氟甲基苯异氰酸酯(103μl)搅拌下滴加至中间体14(300mg)的无水DCM(3ml)溶液中。将混合物于室温在氮气下搅拌18小时，用柱层析法纯化，用DCM-MeOH-880氨(94.5∶5∶0.5)洗脱，得标题化合物(87mg)，为白色固体。m.p.190分解T.l.c.(94.5∶5∶0.5DCM-MeOH-880氨)Rf0.22l.r.2924;2854;1688;1671;1450;1339;1116cm-1。实施例12(3-｛3-[1-(甲基苯基氨基甲酰甲基)-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]脲基｝苯基)氨基甲酸叔丁酯将羰基二咪唑(97mg)在氮气条件下加至中间体14(230mg)的THF(10ml)溶液中并将混合物于23℃搅拌1小时。加入(3-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(114mg)并将混合物加热回流18小时。将混合物冷至23℃并分配于水和EA中。将有机相干燥(硫酸钠)并真空蒸发。残留物经层析法纯化，用MeOH-DCM(1∶20)洗脱，得标题化合物，为稻草色固体(78mg)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.32质谱MH+(测量的)656实施例132-｛3-[3-(3-氨基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺。将实施例12化合物(70mg)的DCM(5ml)溶液用三氟乙酸(0.3ml)处理并搅拌1小时。加入EA，混合物用2N碳酸钠溶液洗涤，干燥，(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。残留物用DE研制。得标题化合物，为米色固体(31mg)，m.p.158-160℃。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.22l.r.3353;1667;1613;1596;1556;1496;1321;1204;1115;773cm-1。实施例14(+)-2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将3-甲氧基苯异氰酸酯(106mg)在氮气及搅拌下加至中间体14(300mg)的DCM(10ml)溶液中，将混合物于23℃搅拌2小时。真空蒸发溶剂，残留物用层析法纯化。用MeOH-DCM(1∶20)洗脱，得稻草色固体(205mg)。将其一部分(75mg)用手性h.p.l.c.进一步纯化，得标题化合物，为白色固体(26mg)，mp169-170℃(分解)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.25l.r.(CHCl3溶液)3431;1670;1600;1496;1454;1427;1289;1158;1116;1002cm-1。h.p.l.c柱CHIRALCEL-OD25cm×4.6mm洗脱剂EtOH-己烷(1∶1)流速1ml/分钟波长230nm温度23℃Rt4.96分钟实施例15(+)2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体18(189mg)的氯仿(8ml)和DE(3ml)溶液在氮气条件下用5，5-二溴巴比土酸(56mg)处理并将混合物于23℃在暗处搅拌18小时。加入吗啉(68mg)，将混合物于23℃搅拌2小时。将混合物分配于EA和磷酸盐缓冲液(pH6.5)中。将有机相干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂，残留物用层析法纯化，用EA、然后用MeOH-DCM(1∶20)洗脱，得标题化合物，为白色固体(147mg)，m.p.164-166℃(分解)。T.l.c.(1∶20MeOH-DCM)Rf0.35l.r.3339;1668;1598;1549;1290;1203;1156;1115;771;703cm-1。实施例162-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体19(352mg)的EtOH(20ml)溶液在23℃和1个大气压的压力下用10%钯/碳(80mg)催化剂氢化。7小时后，将混合物用hyflo过滤并蒸发，得粗胺(319mg)，为橙红色油状物。将其再溶于无水MeCN(3ml)中并在23℃及氮气条件下用3-氰基苯异氰酸酯(85mg)处理。2小时后将混合物减压蒸发，得红色油状物。将其经二氧化硅(Merck9385-Et3N减活的)闪层析纯化，用含2→5→10%MeOH的DCM溶液洗脱。用DE-己烷研制，得标题化合物，为奶油色固体(171mg)，m.p.152-155℃。T.l.c.SiO2-Et3N减活的(5%MeOH-DCM)Rf0.20.l.r.3338;2228;1671;1594;1557;1496;1455cm-1。实施例172-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-(2-二甲氨基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体20(100mg)和Eschenmoser氏盐(46mg)和二甲氧基乙烷(5ml)的混合物加热回流4小时，然后倒入EA(50ml)中并用2NHCl(25ml×2)提取。合并的水提液用2N碳酸钠溶液碱化至pH8后用EA(30ml×2)提取。将合并的有机提取液干燥并真空蒸发。粗产物经二氧化硅(Merck9385-Et3N减活的)闪层析纯化，用含2→3→4→5%MeOH的DCM溶液洗脱，得标题化合物，为奶油色固体(31mg)，m.p.134。T.l.c.SiO2-Et3N减活的(5%MeOH-DCM)Rf0.13.l.r.(CHCl3溶液)2954;1670;1600;1495;1455;1158;cm-1。实施例182-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-吗啉-4基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺将中间体14(113mg)的DCM(5ml)溶液用3-氰基苯异氰酸酯(39mg)处理并将混合物在23℃及氮气的条件下搅拌18小时。真空蒸发溶剂，将残留物进行层析，用EA-EtOH(10∶0.5)洗脱，得标题化合物(64mg)，为白色固体，m.p.165-170℃。T.l.c.(10∶0.5EA-EtOH)Rf0.24。I.r.3264;2225;1677;1460;1378cm-1。实施例191-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]-3-(3-噁唑-5-基苯基)脲将3-(噁唑-5-基)苯胺(250mg)的THF(6ml)溶液在0℃及氮气条件下用Et3N(79mg)处理，随后用三光气(77mg)处理。再加入Et3N(79mg)，将混合物于0℃搅拌0.5小时。加入中间体25(125mg)的THF(5ml)溶液并将混合物于23℃搅拌2小时。加入磷酸盐缓冲液(pH6.5;30ml)，混合物用EA(30ml)提取。将有机相干燥(硫酸钠)，真空蒸发溶剂。将残留物进行层析，依次用MeOH-EA(0.5∶10)和MeOH-DCM(0.5∶10)洗脱，得标题化合物，为浅稻草色固体(199mg)，m.p.208-209℃。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.42。I.r.3284;1683;1663;1551;1499;1324;1205;1116;1003;774cm-1。3-氨基-5-(吗啉-4-基甲基)-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-2-酮将中间体24(3.584g)的EtOH(100ml)溶液于23℃用10%钯/碳(500mg)氢化。3.5小时后，将混合物用hyflo过滤。滤液真空蒸发，得标题化合物，为米色泡沫状物(2.536g)。T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.22l.r(KBrdisc)3396;2981;1657;1448;1322;1256;1116;865cm-1。中间体26乙基-(4-氟苯基)胺将碘乙烷(3.6ml)加至4-氟苯胺(4.26ml)和碳酸钾(6.9g)和无水DMF(100ml)的混合物中。在23℃18小时后，将得到的混悬液倒入水(400ml)中并用EA(400ml)提取。有机提取液用水(200ml)洗涤，然后用饱和盐水(200ml)洗涤，干燥并蒸发。将残留物进行层析，用EA含量为2→3→4%的己烷溶液洗脱，得标题化合物(3.667g)，为黄色油状物。T.l.c.(4∶1己烷-EA)Rf0.62。中间体272-溴-N-乙基-N-(4-氟苯基)乙酰胺将溴乙酰溴(2.24ml)的无水DCM(15ml)溶液在0℃及氮气下用20分钟滴加至中间体26(3.58g)和Et3N(3.59ml)的无水DCM(30ml)溶液中。于0℃2.5小时后，将该溶液分配于水(200ml)和DCM(200+100ml)中。将合并的有机提取液干燥并蒸发，将残留物进行层析，用<p>T.l.c.(9∶1DCM-MeOH)Rf0.51l.r.3340;2926;1672;1509;1461;1378cm-1。实施例22(+)-2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺盐酸盐将(+)-2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺(200mg)的无水DCM(20ml)溶液在氮气条件下用1M氯化氢的乙醚(0.77ml)溶液处理。将该溶液搅拌5分钟，真空蒸发溶剂，将残留物与甲苯(2×10ml)共沸，得标题化合物(215mg)，为浅稻草色固体，m.p.160-170℃(分解)。药剂实施例片剂a.活性成分50mg无水乳糖USP163mg微晶纤维素NF69mg预胶凝淀粉Ph.Eur15mg硬脂酸镁USP3mg压片重300mg将活性成分、微晶纤维素、乳糖和预胶凝淀粉过500微米筛并在适当的混合器中混合。将硬脂酸镁过250微米筛并与含活性成分的混合物混合。将混合物用适宜的冲压制成片剂。b.活性成分50mg乳糖-水合物USP120mg预胶凝淀粉Ph.Eur20mgCrospovidoneNF8mg硬脂酸镁USP2mg压片重200mg将活性成分、乳糖和预胶凝淀粉一起混合并用水制粒。将湿颗粒干燥并粉碎。将硬脂酸镁和Crospovidone过250微米筛，然后与颗粒混合。将得到的混合物用合适的压片冲压制成片。胶囊a.活性成分50mg预胶凝淀粉Ph.Eur148mg硬脂酸镁USP2mg填充物重200mg将活性成分和预胶凝淀粉过500微米筛并一起混合，用硬脂酸镁(过250微米筛)润滑。将混合物装入合适大小的硬胶囊中。b.活性成分50mg乳糖-水合物USP223mg吡咯烷酮USP12mgCrospovidoneNF12mg硬脂酸镁3mg填充物重300mg将活性成分和乳糖混合并用吡咯烷酮溶液制粒。将湿颗粒干燥并粉碎。将硬脂酸镁和Crospovidone过250微米筛，然后与颗粒混合。将得到的混合物装入合适尺寸的硬胶囊中。用在药剂实施例中的优选的活性成分是实施例14化合物。权利要求1.下示的通式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐式中R1代表CH2CONR5R6或CH2COR7；R2代表可被1个或2个选自下述的取代基取代的苯基基团卤素、烷基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、取代的氨基、羟基、烷氧基、亚甲二氧基、烷氧基羰基、噁唑基或噁二唑基；A代表C1-4直链或支链的亚烷基链；R3和R4各自代表氢或C1-4烷基，或者R3与R4和连接它们的氮原子一起形成一个饱和的5-7元杂环，该环还可以含有选自氧、硫或氮的杂原子；R5代表氢或C1-4烷基；R6代表C1-4烷基或可被卤素取代的苯基，或者R5与R6和连接它们的氮原子一起形成一个饱和的5-7元杂环，该环可以被1或2个甲基基团取代或者与苯环稠合；R7代表选自C1-4烷基或可被取代的苯基基团；R8代表氢或卤原子；n是0，1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中，R1是CH2CONR5R6且R5代表甲基或乙基而R6代表可被卤素取代的苯基，或者NR5R6代表选自下列的饱和杂环;吡咯烷子基、2，5-二甲基吡咯烷子基、3，3-二甲基吡咯烷子基、哌啶子基、3，3-二甲基哌啶子基或1-四氢喹啉子基。3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中，R2是苯基或被1或2个选自下列的基团取代的苯基卤素、烷基、烷氧基、氨基、氰基、羟基、三氟甲基、噁唑基或1，2，4-噁二唑-3-基。4.如权利要求1至3中任一权项所述的化合物，其中，R2是被氟、噁唑-5-基或甲氧基取代的苯基。5.如权利要求1至4中任一权项所述的化合物，其中，A是亚甲基链。6.如权利要求1至5中任一权项所述的化合物，其中，NR3R4代表吡咯烷子基、哌啶子基、六亚甲基亚氨基、吗啉代、硫代吗啉代或N-甲基哌嗪子基基团。7.如权利要求1至6中任一权项所述的化合物，其中NR3R4是吗啉代。8.如权利要求1至6中任一权项所述的化合物，其中R8是氢。9.2-｛3-[3-(3-甲氧基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺，其对映体以及它们的生理学上可接受的盐。10.选自下列的化合物和其对映体以及它们的生理学上可接受的盐N-甲基-2-[5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-3-(3-苯基脲基)-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基]-N-苯基乙酰胺;N-甲基-2-｛5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-3-[3-(3-三氟甲基苯基)脲基]-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-苯基乙酰胺;2-｛3-[3-(3-氰基苯基)脲基]-5-吗啉-4-基甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝-N-甲基-N-苯基乙酰胺;1-[5-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-2，3-二氢-1H-苯并[e][1，4]二氮杂-3-基]-3-(3-噁唑-5-基苯基)脲;N-乙基-N-(4-氟苯基)-2-｛3-[3-(4-氟苯基)脲基]-5-(吗啉-4-基甲基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[e][1，4]二氮杂-1-基｝乙酰胺。11.如权利要求1所定义的化合物的制备方法，它包括(a)将式(Ⅱ)化合物与胺R2NH2反应，所述胺中，R2的定义同式(Ⅰ)，所述式(Ⅱ)化合物的结构如下式中R1、R3、R4、R8和A的定义同式(Ⅰ)，且R9代表离去基团;b)将下式(Ⅲ)化合物与异氰酸酯R2NCO或氨基甲酰氯R2HNCOCl(式中R2的定义同式(Ⅰ))反应式中R1、R3、R4、R8和A的定义同式(Ⅰ);c)将式(Ⅻ)化合物与胺R3R4NH反应，所述胺中R3和R4的定义同式(Ⅰ)，所述式(Ⅻ)化合物的结构如下式中R1、R2和R8的定义同式(Ⅰ);然后若有必要，使得到的化合物在分离成其立体化学异构体之前或之后经历以下一种或一种以上操作(1)将一个式(Ⅰ)化合物转化成另一个式(Ⅰ)化合物;(2)将式(Ⅰ)化合物转化成其酸加成盐。12.一种药用组合物，它含有如权利要求1至10中任一权项所述的化合物和一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂。13.如权利要求1至10中任一权项所述的化合物在治疗方面的用途。14.如权利要求1至10中任一权项所述的化合物在药物生产中的用途，所述药物用于治疗改善促胃液素和/或CCK的作用便具有治疗价值的病症。15.治疗包括人的哺乳动物所患的改善促胃液素和/或CCK的作用便具有治疗价值的病症的方法，它包括服用效量如权利要求1至10中任一权项所述的化合物。全文摘要通式(I)化合物及其生理上可接受的盐，它们是促胃液素和CCK的拮抗剂。所述通式(I)化合物见结构式，式中R文档编号C07D243/14GK1093085SQ93120779公开日1994年10月5日申请日期1993年12月4日优先权日1992年12月5日发明者D·R·阿莫,P·C·博斯,P·沙申请人:格拉克索公司

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