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2021-02-01 13:02:55|
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起点商标网 专利名称：氨基取代的吡唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的吡唑、包含它们的药物组合物以及它们在与应激反应有关的疾病和其他疾病的治疗中的应用。该化合物具有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗活性。
美国专利4，605，642和5，063，245分别提及肽类和吡咯啉酮类CRF拮抗剂。文献中指出了CRF拮抗剂的重要性，如美国专利5，063，245，这里引入作为参考。最近，M.J.Owens等人在Pharm.Rev.，43卷，425～473页(1991)中概述了CRF拮抗剂的不同活性，这里也引入作为参考。根据这两篇及其他参考文献的研究工作，CRF拮抗剂可以有效地治疗很广范围的疾病，包括与应激反应有关的疾病，如由应激反应引起的抑郁、焦虑和头痛;腹肠综合症、炎症;免疫抑制;人类免疫缺损病毒(HIV)感染;阿尔茨海默病;胃肠疾病;神经性厌食;出血的应激反应;戒药或戒酒症状;药瘾;以及生育障碍。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用的酸加成盐类，
其中A为CH2;
X1为共价键、CH2、O、S或NR，其中R为氢、直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基;
R1、R2和R3各自独立地为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与N相邻或当X1为氧或硫时不与X1相邻)或C3-C7环烷基(CH2)n(其中n为0、1、2、3或4);或R1和R2与氮一起构成任选地与苯环稠合的四、五或六员环;R3还可以是(CH2)qQ1R19，其中q为0、1或2，Q1为O、S、NH、N(C1-C6烷基)或共价键(当X1不是共价键时)，R19为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基或C3-C6环烷基(CH2)n(其中n为0～4的整数);
Y为苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或哌啶基，其中每个基团可以被1至3个氟、氯、溴或甲基取代，或被三氟甲基取代，前提条件是R不是非取代苯基;
其中B环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吲哚基，其中每个基团可被甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘取代;或饱和的五员或六员碳环或含有一个或两个双键的部分不饱和环;
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基;
R5为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6;
R6为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基或C3-C8链烯基;
X2和Q2各自独立地为O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或X2和Q2之一可以是共价键;
m为0或1;
o为1或2;
p为1或2;以及r为0、1或2;
其中R4和R5的定义如上，t和u各自独立地为1或2;
(c)-NR7R8，其中R7R8各自独立地为氢、C1-C6直链烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基、(CH2)vCH2OH、(CH2)vNR9R10(其中v为0～3的整数，R9和R10各自独立地为氢或直链C1-C6烷基、C1-C12环烷基、C3-C12环烷基(CH2)n、C6-C10二环烷基(CH2)n(其中n为0～4的整数)、苯稠合的C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、苯基、苯基(C1-C3亚烷基)，每个基团可以被羟基、氟、氯、溴、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的一个或两个取代;或R7和R8可以与氮共同构成饱和的或部分不饱和的五至七员环，该环可含有O、S、NH或N(C1-C6烷基)中的一个，并且可被C1-C6烷基、羟基或苯基取代，其中任何双键均不与杂原子相邻;
其中B、R4和R5如上所述，w、x、y和Z各自独立地为1或2，W为(CH2)q(其中q如上所述)、N(C1-C6烷基)或氧;
其中B、R4、m和p如上所述;
其中B、R4如上所述;
(g)O(CH2)vR11，其中V为0～3的整数;R11为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、哌啶基或噻吩基，每个基团可以被氟、氯、溴、甲基或三氟甲基中的任意一个一取代或二取代;
其中A如上所述，并且A和R14分别接在1位或2位以及2位或1位;F、G、H、I、J和K各自为C或N，条件是H、I、J和K中至多三个为N，且至多两个相邻氮原子;R12和R13各自独立地为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基、氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、硫羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12硫代烷基、C3-C12链烯氧基或C3-C12硫代链烯基(其中双键不与氧或硫相邻);R14为羟基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基(其中双键不与氧相邻)或-X2-(CH2)rQ2R6(其中X2、r、Q2和R6除了Q不为硫外均如(a)所述)，或R14为NR15R16，其中R15和R16各自独立地为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基 (其中双键不与氮相邻)或C3-C7环烷基-(CH2)n(其中n如上所述)，或R15和R16与氮共同构成任选地与苯环稠合的饱和五员或六员环;
其中D、E、F和G各自为C或N，条件是D、E、F和G中至多两个为N;R12和R14(h)所述;A(如上所述)与式ⅩⅤ中的一个碳相连，R14与和A所连接的碳相邻的碳相连。
本发明中更具体的式Ⅰ化合物包括那些其中Y为2、4、6位三取代的苯基(如2，4，6-三氯苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2，6-二氯-4-氟苯基)的化合物。其他具体的式Ⅰ化合物包括其中XR3为乙基或甲基硫的化合物，其中R1和R2各自为甲基的化合物，其中Z为NR7R8(R7为苯基或由氟、氯、硝基、甲基或甲氧基中之一取代的苯基，R9如上所述，优选(CH2)3OH、CH2CH2OH或甲基)的化合物。
优选的式Ⅰ化合物为其中z为由R5取代的1.2.3，4-四氢异喹啉-2-基的那些化合物，R5为-(CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6，更具体地说R5为-(CH2)kOH(其中k为1～4的整数)或-CH2OCH2CH2OR6。其他优选的式Ⅰ化合物为其中Z为3位被R5取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-基的化合物，且3位的绝对构型为S或R或R，S。
优选的式Ⅰ化合物还包括其中Z如上面(h)所述的化合物;以及Z如(h)所述，A连在1位，F、G、H、I、J和K各自为碳，R14在2位，为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基甲氧基的化合物。
其他优选的式Ⅰ化合物为其中Z如(h)所述，A连在1位，K为氮，F、G、H、I和J各自为碳，R14在2位，为-X2-(CH2)rQ2R6的化合物;其中Z如(h)所述，A连在1位，K为氮，F、G、H、I和J各自为碳，R14在2位，为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基甲氧基的化合物;其中Z如(h)所述，A连在1位，R14在2位，为乙氧基、异丙氧基或环丙基甲氧基的化合物。在这些其中Z如(h)所述的优选式Ⅰ化合物中，R12和R13均优选为氢。
其他优选的式Ⅰ化合物为其中Z如(a)小节所述，B为苯基，p和m各自为1，R5为CH2OCH3的化合物。
优选的式Ⅰ化合物包括其中Z为下式基团的化合物
其中B为苯基，m为0，p为1。
本发明最优选的化合物的具体实例包括2-｛1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;
旋光的[4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;
旋光的[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;-二甲基胺;-二甲基胺;-二甲基胺;-二甲基胺;
2-｛1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;
旋光的[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而来;-二甲基胺;
2-｛[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;
2-｛1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;-二甲基胺;
2-｛1-[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;-二甲基胺;
2-｛2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲氧基｝-乙醇;-二甲基胺;以及2-｛2-[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲氧基｝-乙醇。
本发明还涉及式ⅠA化合物(未示出)及其可药用的酸加成盐类。除了A为CH(C1-C6烷基)、C(C1-C6烷基)2、C(C1-C6烷基)(C3-C8链烯基)、CH(CH2)n(C3-C8链烯基)(其中n为0～4的整数)或C(C3-C8链烯基)2之外，式ⅠA化合物与式Ⅰ化合物相同。
本发明包括用于治疗由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促发的疾病的药物组合物，该组合物包括有效治疗所述疾病剂量的上述式Ⅰ式ⅠA化合物及可药用的载体;用于治疗炎症、由应激反应和焦虑引起的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、免疫抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍的组合物，该组合物包括有效治疗所述疾病剂量的上述式Ⅰ或ⅠA化合物及可药用的载体。本发明优选的和更具体的组合物是那些包括上述优选的和更具体的式Ⅰ化合物的组合物。
本发明还涉及由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促发的疾病的治疗方法，该方法是对需要这种治疗的受治疗者用以上述的式Ⅰ或ⅠA化合物;与应激反应和焦虑有关的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、炎症、免疫抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，特别是抑郁的治疗方法，该方法是对需要这种治疗的受治疗者用以上述的式Ⅰ或ⅠA化合物。本发明优选的更具体的治疗方法是对受治疗者施以上述优选的和更具体的式Ⅰ化合物。
本发明还涉及下式的中间体化合物，
其中R为CH2OH或C(O)O(C1-C3烷基)，R1、R2和R3各自独立地为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与N相邻，或当X1为氧或硫时，不与X1相邻)、C3-C7环烷基(CH2)n(其中n为0、1、2、3或4)，或R1和R2与氮共同构成任选地与苯环稠合的饱和四、五或六员环;
X1为共价键、CH2NR(其中R为氢或直链C1-C6烷基)、O或S;
Y为苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或哌啶基，每个基团可被1至3个氟、氯、溴、甲基取代，或被三氟甲基取代，条件是Y不是非取代的苯基。
每当提及(CH2)qQ1R19和(CH2)0-X2(CH2)r-Q2-R6时，若q或r分别为1时，X1和Q1、X2和Q2均不同时为杂原子。
每当Y或R11为杂环基团时，基团通过碳原子连接。
式Ⅰ化合物可在溶剂(如二氯甲烷或甲苯)中，在约-10～30℃下，通过式Ⅷ化合物
与磺酰氯(如甲基磺酰氯)反应，再与式为ZH或Z金属(其中Z如上所述，金属为碱金属，如钠、锂或钾)的化合物反应制得。与ZH的反应通常在强碱(如碱金属氢化物，如氢化钠、氢化锂或氢化钾)存在下，在溶剂(如二氯甲烷或甲苯)中，在约50～100℃的温度下进行，除非ZH本身便是足够强的碱，这时可采用化学计量过剩的ZH或在适当的强碱(如三烷基胺，如三乙胺)存在下，采用化学计量的ZH。与Z金属的反应在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在约50～100℃的温度范围内进行。
式Ⅷ化合物可在反应惰性的溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，在约-5～30℃的温度下，通过式Ⅸ化合物(其中X1、Y、R1、R2和R3如式Ⅰ所述，除了R1和R2不为氢以外)与和氨基吡唑环上的化学取
代基相容的还原剂(如氢化二异丁基铝)反应制得。
式Ⅸ化合物可在溶剂(如四氢呋喃)中、在约5～80℃的温度下，通过相应的化合物(基中R1或R2为H)(式Ⅹ，未示出)先与碱金属氢化合物(如氢化钠)反应，再与烷基化剂R1Hal和R2Hal(其中Hal为氯或溴，R1和R2除了不为氢外，均如式Ⅰ的附注所述)反应制得。
式Ⅹ化合物可由式Ⅺ的2-氰基丙烯酸酯与式为NH2NHY(其中Y如式Ⅰ所述)的肼反应制得，用以制备其中X1为S的式Ⅰ化合物;可由式Ⅻ的2-氰基丙烯酸酯与上述肼反应制得，用以制备其中X1为共价键的式Ⅰ化合物;可由式ⅩⅢ的2-氰基丙烯酸酯与上述肼反应制得，用以制备其中X1为0的式Ⅰ化合物;或可由式ⅪⅤ的2-氰基丙烯酸酯与上述肼反应制得，用以制备其中X1为NR(R为氢)的式Ⅰ化合物。
其中R17为C1-C3烷基，R18为C1-C2烷基。反应在溶剂(如C1-C8醇)中，在约50～150℃下，比较方便的是在反应混合物的回流温度下进行。这里在某些结构式中的波浪线
指该化合物所包括的两种异构体(根据表示立体异构体的可接受的惯例)。
由式ⅩⅣ化合物经上述反应得到的式Ⅸ的中间体的结构式为
它们可用至少3当量的碱金属氢化物和R2Hal(其中Hal为氯或溴)按上述式Ⅹ化合物转化为式Ⅸ化合物的方法进行三烷基化而得到式Ⅰ化合物，其中R1、R2和R除不为氢外，均如上述式Ⅰ的附注所述。
上述式ⅪA的中间体可与提供N-保护基团的化合物反应，从而替换掉NHR3基团中的氢，然后用R2Hal和R3Hal烷基化并除去N-保护基团，得到式Ⅰ化合物，其中X1为NRR3(其中R为氢，R2和R3除不为氢外，均如上述式Ⅰ的附注所述在适当的溶剂(如乙醇)中，在约0～100℃的温度下，式ⅩⅤ化合物(其中M和X1为S，R3和R18为C1-C6烷基)与胺(如RNH2或RR3NH)反应，得到其中R18-M和X1-R3各自为RNH或NRR3(其中R如式Ⅰ的附注所述，R3为直链烷基、支链C3-C8烷基或C3-C8链烯基(其中双键不与氮相邻)的式ⅩⅤ化合物。
其中Z如上面(a)、(h)或(i)段所述(其中R5或R14为X2(CH2)rQ2R6，而其中的Q2为氧，X2、r和R6除R6不为氢外均如前所述)的式Ⅰ化合物可由其中R5或R14分别为(CH2)0-X2-(CH2)2-Q2-R6和-X2-(CH2)rQ2R6(其中R6为氢，Q2为氧)的相应化合物烷基化制得。在其中R5和R14具有末端羟基的情况下，在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在约50～100℃下，羟基首先与强碱(诸如碱金属氢化物之类，如锂、钠或钾的氢化物)反应。
然后，所得的碱金属烷氧化物与式为HO(CH2)rQ2R6(其中R6除不为氢外，均如(a)段所述)的烷基或芳基磺酸酯反应。该反应在溶剂(如二氯甲烷或甲苯)存在下，在约50～100℃进行。上述磺酸酯可按与式Ⅸ化合物的活化相同的方法制备。
上述碱金属氢化物可由包括有机金属碱(如正丁基锂)或胺阴离子碱(如二异丙基氨化锂)的其他强碱代替。这时，形成金属烷氧化物的反应可在四氢呋喃溶液中，在约-5～65℃的温度下进行。
上述的烷基化反应也可用来由其中X1R3为羟基的相应化合物制备其中X1为氧、R3为(CH2)qQ1R19(其中q、O1和R19除R19不为羟基外，均如上述式Ⅰ的附注所述)的式Ⅰ化合物。
其中A为CH(C1-C6)烷基或CH(CH2)n(C3-C8链烯基)(其中n为0～4的整数)的式ⅠA化合物(结构式为ⅠB，未示出)可制备如下式Ⅸ化合物与式为R19M9Hal(其中R19为C1-C6烷基或(CH2)n(C3-C8链烯基)(其中n为0～4的整数)的格氏试剂按常规方法(如在乙醚或四氢呋喃溶剂中，在约-78～50℃)反应生成式ⅩⅥ的酮，
酮ⅩⅥ可在标准酸催化脱氢反应条件下，与其中Z为上述的(a)～(d)的式为ZH的化合物反应转化为相应的烯胺。烯胺可通过在贵金属催化剂存在下用加压气氢化或在乙醚或四氢呋喃(THF)中用氢化物(如氰基硼氢化钠或氰基硼氢化锂)还原而转化成其中A为CHR19的式ⅠA化合物。
或者，式ⅠB化合物可在氢化物还原剂(如氰基硼氢化钠或氰基硼氢化锂)的存在下通过式Ⅸ化合物与其中Z为上述的(a)～(d)的式为ZH的化合物反应来制备。
其中A为C(C1-C6烷基)2、C(C1-C6烷基)(C3-C8链烯基)或C(C3-C8链烯基)2的式ⅠA化合物可由式Ⅸ化合物与浓盐酸在回流下反应生成式ⅩⅦ化合物，
式ⅩⅦ化合物可溴化(如在THF中用溴化吡啶鎓溴化)形成相应的式ⅩⅧ(未示出)的4-溴化物，该溴化物可就地进行4位金属化(如在乙醚中，在-78℃下用叔丁基锂进行金属化)，然后用式为
的亚铵化合物就地处理，其中R19如上所述，R20为R19，Z为上述的(a)～(d)，X为卤素。
其中A为CHR19(其中R19如上所述)、Z为上述的(h)或(i)、R14不含酸性氢(如羟基)的式ⅠA化合物可在乙醚或THF中，用强碱(如叔丁基锂)处理其中Z为(h)或(i)、其他基团如上述式Ⅰ的附注所述的式Ⅰ化合物，然后在同一溶剂中用式为R19X(其中R19和X如上所述)的卤化物进行烷基化来制备。
当本发明的化合物含有手性中心时，应当理解为本发明包括消旋混合物和这类化合物的单个异构体。例如，其中Z为1，2，3，4-四氢异喹啉基的本发明化合物，当Z在3位被R5(其中，R5除不为氢外，均如式Ⅰ的附注所述)取代时，其手性中心如下
其中手性中心用星号示出。
本发明优选的式Ⅰ或ⅠA化合物包括那些由下式的中间化合物ZH的右旋(+)异构体衍生得到的化合物，
其中R5为羟甲基或(C1-C6烷氧基)甲基。
酸加成盐类可用常规方法通过用一个化学当量的可药用的酸处理式Ⅰ或ⅠA的游离碱的溶液或悬浮液来制备。分离盐时采用常规的浓缩或结晶方法。适用的酸的例子为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸)和相关的酸。
本发明的化合物可用单剂量或多剂量形式单独给药或与可药用的载体结合起来给药。适用的药物载体包括惰性的固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。由式Ⅰ或ⅠA的新化合物和可药用的载体结合起来形成的药物组合物可以很便利地以各种剂型给药，如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、可注射溶液等等。如果需要，这些药物组合物可包含其他成分，如香料、粘合剂。赋形剂等等。这样，为了口服给药，含有各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂可以和崩解剂(如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐)以及粘合剂(如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)一起使用。另外，润滑剂(如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉)常用于片剂。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充明胶胶囊的填料。优选的这类物质包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当口服给药需要水悬浮液或酏剂时，其中的基本活性成分可与不同的甜味剂或调味剂、着色物质或染料、(如果需要)乳化剂或悬浮剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物)结合起来使用。
对于非肠道给药，或采用式Ⅰ的新化合物的芝麻油或花生油溶液、含水丙二醇溶液或无菌水溶液。如有必要，这类溶液应适当缓冲，并且液体稀释剂应首先用足量的盐和葡萄糖调成等渗。这些特定的水溶液特别适于静脉内，肌肉内、皮下和腹膜给药。所用的无菌水介质均可由本领域技术人员已知的标准方法很方便地得到。
另外，当处理皮肤的发炎病痛时，可能用本发明的化合物局部给药，这可按照标准的制药实践，通过霜剂、冻剂、凝胶剂、糊剂和油膏的形式来进行。
式Ⅰ或ⅠA化合物的有效剂量取决于预期的给药方式和其他因素(通常为医生公知)，如病人的年龄和体重。尽管根据本发明对待治疗疾病的每日剂量(如上所述)通常在约0.1～50毫克/千克待治疗病人的体重的范围内，剂量还取决于待治疗的疾病。更具体地说，治疗炎症需要约0.1～100毫克/千克，治疗阿尔茨海默病约需0.1～50毫克/千克，治疗由应激反应引起的疾病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状和生育障碍的剂量与此相同。
测试式Ⅰ或ⅠA化合物的CRF拮抗活性的方法如Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides，10，179-188(1985)所述，测定被试化合物对于CRF受体的结合活性。式Ⅰ或ⅠA化合物的结合活性通常在约0.2纳摩尔～10微摩尔的范围内。
下列实施例举例说明本发明。
实施例1A.5-氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯将2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基-丙烯酸甲酯(454.3克，2.23摩尔)和2，4，6-三氯苯肼(472.7克，2.23摩尔)的乙醇(3.5升)溶液剧烈回流1.5小时。将反应混合物在环境温度下放置过夜。加入水(850毫升)，将所得混合物强烈搅拌30分钟。将粒状沉淀淀过滤并用水/乙醇(体积比1/3)溶液(1升)洗涤。将空气干燥的产物进一步真空干燥(45℃)2天，得到标题化合物，为黄色晶状固体，熔点为160～162℃。
B.5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向充分搅拌和冰浴冷却的氢化钠(232.4克60%的氢化钠矿物油分散体，139.4克，5.81摩尔氢化钠)在无水四氢呋喃(4升)中的浆液中快速滴加711.6克步骤A的化合物(1.94摩尔)在无水四氢呋喃中的溶液，然后缓慢逐滴加入甲基碘(1376克，9.7摩尔)。然后将反应物在环境温度和氮气氛围下搅拌18小时。真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(2升)和水(3升)溶解残余物。分离的水相用2升(每份)乙酸乙酯提取两次。合并有机提取液并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以定量收率得到标题化合物，为无定形固体。
13C NMR(CDCl3)163.0，156.9，152.7，136.0，135.8，134.2，128.8，51.1，42.0，13.4
C.(5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇向充分搅拌/冰浴冷却的步骤B的化合物(322克，0.816摩尔)的无水四氢呋喃(4.5升)溶液中在2小时内逐滴加入氢化二异丁基铝(2.863升1.0摩尔/升的四氢呋喃溶液，2.86摩尔)。将反应混合物在0～5℃再搅拌40分钟，再加入甲醇(400毫升)终止反应(用冰浴冷却)。然后在充分搅拌下加入1∶1(体积比)的饱和罗谢尔盐水溶液/水溶液(4升)和乙酸乙酯(3升)。分出有机相，顺序用等体积的水和盐水提取，最后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩得到固体残余物，用环己烷(3升)结晶，得到标题化合物132克，为无色晶状固体，熔点为108～110℃。
实施例2A.5-氨基-1-(2，6-氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯将2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基-丙烯酸甲酯(49.8克，0.245摩尔)和2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼(60.0克，0.245摩尔)的无水乙醇(390毫升)溶液合并，并将反应混合物剧烈搅拌1.5小时。在10分钟内，向仍温热且充分搅拌的溶液中连续加入水(480毫升)(逐滴，快流)。在环境温度下搅拌过夜后，得到标题化合物的重无色固体沉淀，抽吸过滤分离并真空干燥，得到80.7克标题化合物。
1H NMR(CDCl3)2.44(3H，s)，3.82(3H，s)，5.18(2H，s)，7.73(2H，s).
B.1-(2.6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向充分搅拌并冷却到5℃的步骤A的化合物(35.4克，88.45毫摩尔)和甲基碘(55.08毫升，125.53克，0.884摩尔)的无水四氢呋喃(255毫升)溶液中，在10分钟内分批加入氢化钠(10.62克60%的氢化钠矿物油分散体;6.37克，0.266摩尔氢化钠)。然后将混合物剧烈搅拌5小时。薄层色谱法检测表明，反应已进行完全。将混合物真空浓缩得到固体，将其溶于乙酸乙酯/水(各150毫升)混合液中并用碳酸钠调节PH值至9。分离有机提取液，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物41.16克，为无色无定形固体。
1H NMR(CDCl3)2.44(3H，s)，2.72(6H，s)，3.86(3H，s)，7.71(2H，s).
C.[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]甲醇向保持在-78℃的充分搅拌的步骤B的化合物(6.4克，14.9毫摩尔)的无水四氢呋喃(175毫升)溶液中，在10分钟内慢慢地逐滴加入氢化二异丁基铝的甲苯溶液(49.93毫升1.0摩尔/升的溶液，49.3毫摩尔)。在-78℃下搅拌20分钟后，取等分试样用薄层色谱法检测，表明反应不完全。立即将反应混合物升至环境温度。在环境温度下，发现在20分钟内反应完全。(除所需产物外，还形成极性较低的副产物，据鉴定为相应的C-4甲基衍生物。)加入甲醇(162毫升)(开始时要小心加入)终止反应。将混合物升温至35℃15分钟，生成粒状沉淀。将反应液真空浓缩得到固体并用乙酸乙酯(150毫升)提取。从有机提取液中过滤分离固体。将滤液真空浓缩得到油状物。整个样品经闪色谱法(硅胶，40微米筛目;1∶3(体积比)的乙酸乙酯/己烷淋洗)提纯，得到1.93克标题化合物，为无色无定形泡沫状物。
1HNMR(CDCl3)2.50(3H，s)，2.70(6H，s)，4.50(2H，s)，7.70(2H，s).
实施例3A.5-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯根据实施例2A，4-溴-2，6-二甲基苯肼(11.17克，55毫摩尔)与2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基丙烯酸甲酯(13.8克，55毫摩尔)在90毫升乙醇中反应，得到标题化合物13.0克，为淡黄色无定形固体。
1H NMR(CDCl3)2.06(6H，s)，2.48(3H，s)，3.86(3H，s)，4.94(2H，s)，7.32(2H，s).
B.1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯用步骤A的化合物(13.0克，35毫摩尔)、氢化钠(4.2克60%的氢化钠矿物油分散体，105毫摩尔氢化钠)，以甲基碘(10.9毫升，175毫摩尔)和四氢呋喃(90毫升)为溶剂，按实施例1B的方法得到标题化合物(14.15克)，为黄色无定形固体。
13C NMR(CDCl3)163.1，155.5，151.2，138.5，136.8，131.3，122.8，100.8，51.0，42.0，17.6，13.4.
C.[1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]甲醇使用步骤B的化合物(12.0克，30毫摩尔)、氢化二异丁基铝(100毫升1.0摩尔/升的甲苯溶液，100毫摩尔)和无水四氢呋喃(170毫升)，根据实施例2C的方法制得标题化合物(3.6克)为无色油状物。
13C NMR(CDCl3)151.8，148.1，138.7，137.2，131.1，122.3，106.7，61.7，42.6，17.8，15.7.
实施例4A.5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向2-氰基-3-甲基-3-乙氧基丙烯酸甲酯(3.5克，0.021摩尔)的冰乙酸(20毫升)溶液中，搅拌下加入2，4，6-三氯苯肼(4.38克，0.021摩尔)，再加入三乙胺(2.0毫升，1.46克，0.014摩尔)。将反应混合物回流13小时。真空除去溶剂得到黑色油状物，将其溶于二氯甲烷/水(各100毫升)中。分离的有机相用等体积水提取，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到橙色油状物(5.8克)，将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用1∶3(体积比)的乙酸乙酯/己烷淋洗)提纯后，得到标题化合物(3.20克)，为淡橙色无定形固体。薄层色谱法(TLC)(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积)检测，其Rf值为0.43。
B.5-二甲氨基-3-甲基-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向充分搅拌且冰浴冷却的步骤A的化合物(3.2克，9.6毫摩尔)和甲基碘(3.0毫升，6.84克，48毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液中分批加入氢化钠(1.15克60%的氢化钠矿物油分散体，690毫克，29毫摩尔氢化钠)。将反应混合物在5℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌20小时。真空浓缩后得到淡黄色固体，将其溶于乙酸乙酯/水(各100毫升)中并用碳酸钠调pH值至12。分离的水相用50毫升(每份)乙酸乙酯提取两次，三份合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物(3.5克)，为橙色无定形固体。TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积))Rf值为0.73。
C.[5-二甲氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇向冷却至-78℃且充分搅拌的步骤B的化合物(350毫克，0.96毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液中逐滴加入氢化二异丁基铝(2.90毫升1.0摩尔/升的氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液，2.9毫摩尔氢化二异丁基铝)。在-78℃下搅拌1小时，再在5℃下搅拌1小时后，将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后在5℃下逐滴加入甲醇(7毫升)终止反应。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，再在35～40℃搅拌10分钟。真空浓缩后得到黄色固体，用乙酸乙酯(7毫升)抽提。过滤除去余下的不溶性固体。将滤液用等体积的水提取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩后，得到标题化合物(0.32克)，为淡橙色油状物。产物不经进一步纯化而直接用于下一步。
D.旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇向冰浴冷却且充分搅拌的步骤C的化合物(160毫克，0.48毫摩尔)和三乙胺(0.08毫升，0.60毫摩尔)的无水二氯甲烷(3毫升)溶液中一次加入甲磺酰氯(0.04毫升，5.92毫克，0.52毫摩尔)。在5℃下搅拌15分钟以就地生成步骤C的化合物的甲磺酸酯后，加入3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(310毫克，1.9毫摩尔)的右旋异构体、无水N，N-二甲基甲酰胺(0.51毫升)和乙腈(1.2毫升)。在环境温度下搅拌1/2小时后，将反应混合物在55℃下加热19小时。真空浓缩后得到橙色残余物，将其溶于乙酸乙酯/水(各100毫升)并用碳酸钠调PH值至10。分离的水相用50毫升(每份)乙酸乙酯提取两次。将有机提取液合并，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色半固状物(0.7克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积)淋洗)提纯后得到标题化合物(170毫克)，为淡橙色油状物。
13C NMR(CDCl3)151.6，151.0，136.2，135.3，135.0，133.6，133.3，129.0，128.6，127.0，126.5，126.1，107.5，62.0，58.0，47.6，45.6，42.6，26.2，13.1.
实施例5A.2-氰基-3，3-二乙氧基丙烯酸甲酯将由氰基乙酸甲酯(5.0毫升，57毫摩尔)和原碳酸四乙酯(17.99毫升，86毫摩尔)及乙酸酐(8.11毫升，86毫摩尔)组成的反应混合物在130℃下加热5小时，再在110℃加热18小时。冷却后的反应残余物用125毫升(每份)己烷提取两次，余下含大约40%(重量)所需化合物(NHR检测)的不溶于己烷的橙色油状物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步。TLC(硫胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))Rf值为0.13。
B.5-氨基-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯将步骤A得到的粗产物(4.76克，含大约1.9克、9.6毫摩尔2-氰基-3，3-二乙氧基丙烯酸甲酯)与2，4，6-三氯苯肼(2.02克，9.6毫摩尔)在乙醇(15毫升)中混合。将所得混合物回流18小时。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷/水(各100毫升)提取并用碳酸钠调PH值至10。分离的水提取液用两份50毫升二氯甲烷洗涤。三份合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得油状物(5.98克)。通过闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积)淋洗)大幅度提高该标题化合物粗品的纯度，得到910毫克标题化合物，为橙色油状物。TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))Rf值为0.26。产物不经进一步提纯而直接用于下一步。
C.5-二甲氨基-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向冰浴冷却的步骤B的化合物(910毫克，2.5毫摩尔)和甲基碘(778微升，12.5毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液中，在5分钟内分批加入氢化钠(300毫克60%的氢化钠矿物油分散体;180毫克、7.5毫摩尔氢化钠)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷/水(各60毫升)提取。分离的水相用30毫升(每份)二氯甲烷提取两次。合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到琥珀色油状物(980毫克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝5∶95(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物，为无色油状物(353毫克)。
TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝5∶95(体积))Rf值为0.26。
D.[5-二甲氨基-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇采用实施例2C的方法，将步骤5C的化合物(340毫克，0.87毫摩尔)转化为相应的醇(230毫克，无色油状物)。处理(不用色谱法)后的产物不经进一步提纯而直接用于下一步。
TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))Rf值为0.20。
E.旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇向充分搅拌/冰浴冷却的步骤5D的化合物(约69毫克，0.19毫摩尔)和三乙胺(32微升，0.23毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入甲磺酰氯(16微升，0.21毫摩尔)。搅拌15分钟后，加入3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体(124毫克，0.72毫摩尔)和无水N，N-二甲基甲酰胺(0.1毫升)，将所得混合物在50℃下加热4小时。在环境温度下再搅拌48小时后，真空除去溶剂，将残余物用二氯甲烷/水(各60毫升)提取并用碳酸钠调节PH值为10。分离的水相用30毫升(每份)二氯甲烷提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状物(410毫克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(7毫克)，为无色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3);(3H，t，J＝8Hz)，2.5-2.8(7H;6H，s，与下面峰重叠1H，m)，2.95(1H，dd)，3.2-4.1(7H， 宽，重叠多重峰)4.25(2H，q，J＝8Hz)，6.96-7.38(4H，broad m)，7.45(2H，s).
实施例6旋光的｛2-[1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇使用3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体(528毫克，3.24毫摩尔)的乙腈/无水N，N-二甲基甲酰胺(分别为15毫升和0.5毫升)溶液和实施例3C的就地生成的甲磺酸酯(300毫克，0.81毫摩尔)、三乙胺(169微升，1.20毫摩尔)和甲磺酰氯(81.5微升，1.05毫摩尔)的无水二氯甲烷(6毫升)溶液，用实施例4D的偶联方法/后处理及闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶9(体积)淋洗)提纯，制得标题化合物(21毫克，5%收率)为无色无定形固体。
TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))Rf值为0.30。高分辨率质谱m/z514、1402、(M，C25H30BrN4OS)。
实施例7外消旋的｛2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇向搅拌并冷却至5℃的实施例1C的化合物(700毫克，1.9毫摩尔)和三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.164毫升，2.1毫摩尔)，就地形成相应的甲磺酸酯。将反应混合物在5℃搅拌25分钟。加入(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.24克，7.6毫摩尔)的乙腈/无水N，N-二甲基甲酰胺(分别为5毫升和1.5毫升)溶液，并将反应混合物在55～60℃的油浴中加热18小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水混合物(各100毫升)中并用碳酸钠调PH值至9.5。分出有机提取液，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到琥珀色玻璃状物。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(800毫克)，为无色无定形固体。
13C NMR(CDCl3)151.8，149.6，136.2，135.5，134.7，133.6，133.4，129.0，128.7，127.1，126.4，126.0，108.7，62.2，57.7，48.3，45.3，42.8，25.9，14.7.
实施例8旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇向冷却至+5℃并搅拌的实施例1C的化合物(258毫克，0.704毫摩尔)和三乙胺(0.112毫升，0.80毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.061毫升，0.79毫摩尔)，从而就地形成相应的甲磺酸酯。将反应物在5℃下搅拌20分钟。加入3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体(230毫克，1.4毫摩尔)的乙腈/无水N，N-二甲基甲酰胺(分别为2.5毫升和1毫升)溶液，并将所得混合物在60℃的油浴中加热18小时。真空除去溶剂，将所得固体残余物溶于二氯甲烷/水(各25毫升)中并用碳酸钠调PH值至9.5。分出有机相，用等体积的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到固体。使整个样品在异丙醇(3毫升)中成浆。在环境温度下搅拌1小时后，滤去固体副产物。将滤液真空浓缩，得到油状物(0.41克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶5(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(60毫克)，为无色无定形固体。
13CNMR(CDCl3)同实施7所制的外消旋化合物。
实施例9旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇按照实施例4D的方法，利用3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的左旋异构体作为亲核物质，制得标题化合物，为无色无定形固体。
13CNMR谱同实施例7的标题(外消旋)化合物。
实施例10旋光的｛2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇利用3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体(367毫克，2.3毫摩尔)的乙腈/无水N，N-二甲基甲酰胺(分别为1.5毫升和0.5毫升)的溶液和就地生成的实施例2C的化合物的甲磺酸酯，通过实施例4D的方法并用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用甲醇/二氯甲烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(56毫克)，为无色油状物。TLCRf(硅胶板，紫外检测，甲醇/二氯甲烷＝1∶4(体积))0.4。高分辨率质谱(HRMS)m/z544.1087(M，C24H24Cl2F3N4OS)。
实施例11A.外消旋的(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲醇将外消旋的2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(5.0克，30.6毫摩尔)悬浮在甲醇(50毫升)中。加入甲醇钠(1.66克，30.6毫摩尔)，将所得浆液搅拌数分钟后，真空除去溶剂。将整个样品悬浮在无水四氢呋喃(60毫升)中。在15分钟内逐滴加入氢化铝锂(1.0摩尔/升的四氢呋喃溶液;30.6毫升，30.6毫摩尔)。将反应混合物回流3小时。然后向冰浴冷却的混合物中小心地逐滴加入15%的氢氧化钠水溶液(4毫升)终止反应。过滤并将滤液真空浓缩，得到(±)-2-羟甲基二氢吲哚(3.69克)，为粘稠的棕色油状物，不经进一步纯化而直接用于下一步。TLCRf(硅胶板，紫外检测，用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)0.15。
B.外消旋的｛1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基｝甲醇根据实施例4D的方法，使步骤A的外消旋混合物(895毫克，6毫摩尔)与由500毫克(1.5毫摩尔)实施例1C化合物就地制备的甲磺酸酯反应。按实施例4D所述方法后处理后的粗产物用闪色谱法(硅胶，40微米筛目，用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物，为无色油状物(124毫克)。
13C NMR(CDCl3)153.0，150.7，148.6，136.2，135.7，135.0，129.6，128.7，127.2，124.5，119.2，109.7，108.9，67.8，63.1，45.1，42.8，31.7，14.4.
实施例12A.2-苄基-4H-异喹啉-1，3-二酮将由高邻苯二酸(25克，0.139摩尔)和苄胺(15.2毫升，14.91克，0.139摩尔)组成的混合物在165～180℃下加热2小时，剧烈产生水蒸气。冷却后得到硬的绿色固体。磨碎后，用乙醚研制并过滤分离，得到标题化合物(29.4克)，为淡绿色粒状固体，不经进一步纯化直接用于下一步。
TLCRf (硅胶板，紫外检测，用乙酸乙酯/乙烷＝15∶85(体积)淋洗)43;13C NMR(CDCl3)169.9，164.8，137.1，134.1，133.7，129.3，129.0，128.4，127.7，127.5，127.1，125.4，43.3，36.5.
B.外消旋的2-苄基-3-羟基-3-，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮向充分搅拌且冰浴冷却的2-苄基-4H-异喹啉-1，3-二酮(5.0克，20毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中，在20分钟内分批加入硼氢化钠(3.0克，80毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。等分反应试样的TLC检测证明，产物已大量形成，但尚余一些起始物质。标题化合物的TLCRf(硅胶板;紫外检测;用乙酸乙酯/己烷＝3∶7(体积)洗脱)0.24。用水(3毫升)小心地使冰浴冷却的反应混合物终止反应。加入无水硫酸钠干燥混合物，然后过滤。将滤液减压浓缩，得到深绿色油状物(3.5克)。用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝3∶7(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(1.35克)，为无色无定形固体。立即将这一不稳定的物质用于下一步。
C.外消旋的(2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙酸甲酯在数分钟内，向充分搅拌且冰浴冷却的步骤B的外消旋混合物(1.35克，5.34毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液中分批加入氢化钠(307毫克60%的氢化钠矿物油分散体，184毫克，7.7毫摩尔氢化钠)。在数分钟内分批加入二乙基膦酰基乙酸甲酯(1.76毫升，2.015克，9.6毫摩尔)，然后将所得混合物在环境温度下搅拌24小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各50毫升)中。分出的水提取液用10毫升(每份)乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到棕色油状物(2.4克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(650毫克)，为无色粘稠油状物。
13C NMR(CDCl3)171.3，163.7，137.8，135.6，132.2，128.9，128.7，128.3，128.1(2)，127.6，127.3，51.8，51.7，48.7，36.2，32.5.
D.外消旋的2-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙醇在5分钟内，向充分搅拌且冰浴冷却的步骤C的外消旋混合物(650毫克，2.0毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液中逐滴加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(6.11毫升1.0摩尔/升的溶液，6.11毫摩尔氢化铝锂)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后用冰浴冷却并用15%的氢氧化钠水溶液(2毫升)小心地终止反应。加入无水硫酸钠干燥混合物，然后过滤。将滤液真空浓缩，以定量收率得到标题化合物，为无色油状物。
TLCRf(硅胶板;紫外检测;用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)洗脱)0.21.
E.外消旋的2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙醇将(±)-2-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基乙醇(610毫克，2.3毫摩尔)在帕尔装置中，在40计示磅/平方英寸的压力下氢化(305毫克10%的钯-碳催化剂;甲醇/浓盐酸溶剂(分别为15毫升和0.25毫升))5小时。过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩，得到油状物，将其溶于稀碳酸钠水溶液(pH9)/二氯甲烷(各50毫升)中。分出水相，用10毫升(每份)二氯甲烷提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化物，为粘稠的无色油状物(定量收得)。
13C NMR(CDCl3)135.4，134.2，129.3，126.3，126.1，125.9，63.2，55.5，47.9，37.2，35.5.
F.外消旋的2-｛2-[5-二甲氨基-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝乙醇根据实施例4D的方法，使外消旋的2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙醇(400毫克，2.4毫摩尔)与由实施例1C化合物就地制备的甲磺酸酯反应，得到标题化合物(80毫克)，为无色粘稠油状物。
13C NMR(CDCl3)151.9，149.8，136.2，135.5，134.8，133.1(2)，129.3，128.7，126.9，126.2，126.0，108.0，62.3，55.3，48.0，46.1，42.3，32.5，29.1，14.8.
实施例13[4-(3-丁氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向实施例7的外消旋混合物(0.21克，0.41毫摩尔)的无水四氢呋喃(2毫升)溶液中加入氢化钠(82毫克60%的氢化钠矿物油分散体;49毫克、2.0毫摩尔氢化钠)，将所得混合物搅拌10分钟后，加入正丁基碘(0.19毫升，307毫克，1.7毫摩尔)。将反应混合物搅拌24小时。等分反应试样的薄层色谱检测表明反应不完全。补加氢化钠(82毫克60%的氢化钠矿物油分散体;49毫克、2.0毫摩尔氢化钠)、无水四氢呋喃(0.5毫升)和正丁基碘(0.19毫升，307毫克，1.7毫摩尔)，将所得混合物在环境温度下搅拌24小时使反应基本上进行完全。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各50毫升)中。分离的水提取物用10毫升(每份)乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粘稠的橙色油状物(0.3克)。用色谱法(先是闪色谱法，然后重力淋洗方法)(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶0(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(150毫克)，为粘稠的黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.0，149.9，136.1，135.3，134.9，134.7，134.0，129.1，128.6，126.4，126.0，125.5，109.4，71.1，69.8，56.2，50.4，47.9，42.4，31.9，30.8，19.4，15.2，13.9.
实施例14外消旋的[4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向实施例7的外消旋混合物(200毫克，0.39毫摩尔)的无水四氢呋喃(2.0毫升)溶液中加入氢化钠(78毫克60%的氢化钠矿物油分散体;46毫克、2.0毫摩尔氢化钠)，将所得混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入甲基碘(0.10毫升，1.6毫摩尔)，并将混合物在环境温度下搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各20毫升)。分出水相并用等体积的乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(118毫克)，为淡黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.0，149.8，136.1，135.3，134.8，134.6，133.9，129.1，128.6，126.5，126.1，125.6，109.2，71.8，58.9，56.0，50.6，47.6，42.4，30.6，15.2.
实施例15旋光的[4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向充分搅拌的实施例8的化合物(200毫克，0.39毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液中加入氢化钠(78毫克60%的氢化钠矿物油分散体，46.8毫克、2.0毫摩尔氢化钠)。将混合物在环境温度下搅拌5分钟后，加入甲基碘(0.097毫升，1.6毫摩尔)。在环境温度下搅拌16小时后，真空除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)的混合物提取。然后分离的水相用等体积的新鲜的乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色油状物(510毫克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积)淋洗)提纯，得到单个的旋光标题化合物(50毫克，24%收率)，为淡黄色油状物。TLCRf数据和1HNMR及13CNMR谱与实施例14所得的相应外消旋产物相同。
实施例16旋光的[4-(3-异丙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向充分搅拌的实施例8的化合物(310毫克，0.16毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液中加入氢化钠(140毫克60%的氢化钠矿物油分散体，84毫克、3.5毫摩尔氢化钠)。将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟后，加入异丙基碘(0.42毫升，4.2毫摩尔)。然后将反应物在环境温度下搅拌23小时。补加无水四氢呋喃(1毫升)和氢化钠(120毫克60%的氢化钠矿物油分散体，72毫克、3.0毫摩尔氢化钠)，5分钟后加入第二部分异丙基碘(0.30毫升，3.0毫摩尔)。再在环境温度下搅拌5小时。真空除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取。分出的水相用30毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色油状物(600毫克)。用色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(2.0毫克)，为淡黄色油状物。标题化合物的TLC Rf和NMR谱性质同实施例17所制得的外消旋对应物。
实施例17外消旋的[4-(3-异丙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺按照实施例15的方法，实施例7的化合物(215毫克，0.42毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液先与氢化钠(100毫克60%的氢化钠矿物油分散体，60毫克、2.5毫摩尔氢化钠)反应，再与异丙基碘(0.29毫升，497毫克，2.9毫摩尔)反应，得到标题化合物(20毫克)，为黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.1，149.7，136.1，135.3，134.7(2)，134.0，129.1，128.6，126.4，126.0，125.5，109.4，71.9，67.0，56.6，50.3，48.0，42.4，30.9，22.3，22.1，15.2.
实施例18外消旋的二甲基-｛4-[3-(3-甲基丁氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2-吡唑-3-基｝胺按照实施例16的方法，实施例7的化合物(210毫克，0.41毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液先与氢化钠(100毫克60%的氢化钠矿物油分散体;60毫克、2.5毫摩尔氢化钠)反应，再与异戊基碘(570毫克，2.9毫摩尔)反应，得到标题化合物(44毫克)，为黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.0，149.9，136.1，135.3，134.7(2)，134.0，129.1，128.6，126.4，126.0，125.5，109.3，69.8，56.2，50.3，47.9，42.4，38.6，30.9，25.1，22.7，22.6，15.2.
实施例19外消旋的｛4-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3，4-二氯-1H-异喹啉-2-基甲基]-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基｝二甲胺向实施例7的化合物(64毫克，0.12毫摩尔)的无水四氢呋喃(0.5毫升)溶液中加入氢化钠(17.5毫克60%的氢化钠矿物油分散体，10.5毫克、0.44毫摩尔氢化钠)，将所得混合物搅拌15分钟。加入1-碘-2-甲氧基乙烷(0.1毫升，0.5毫摩尔)。搅拌48小时后，回流6小时，等分试样的薄层色谱检测表明反应不完全。补加氢化钠(33毫克60%的矿物油分散体，20毫克、1.0毫摩尔氢化钠)、1-碘-2-甲氧基乙烷(100微升，0.5毫摩尔)和无水四氢呋喃(0.8毫升)，将混合物回流18小时使反应完全。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各20毫升)中。分出的水相用等体积的乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色树胶状物。用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(23毫克)，为淡黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.1，149.7，136.3，135.4，134.7(2)，134.0，129.1，128.6，126.5，126.0，125.5，109.4，72.0，70.5，70.3，59.1，56.0，50.2，47.9，42.4，30.7，15.2.
实施例20旋光的2-｛2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲氧基｝乙醇和相应的叔丁基二甲基甲硅烷基醚向实施例8的化合物(100毫克，0.195毫摩尔)的无水四氢呋喃(0.2毫升)溶液中加入氢化钠(18.4毫克60%的氢化钠矿物油分散体，11.04毫克、0.46毫摩尔氢化钠)，将所得混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(222毫克，0.39毫摩尔)。然后将反应物在85℃加热2.5小时。等分反应试样的薄层色谱表明烷基化已进行完全。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水混合物(各50毫升)中。分出的有机提出液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(285毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝2.5∶97.5(体积)淋洗)，得到纯化的甲硅烷化的标题化合物(14毫克)，为无色油状物。
13C NMR(CDCl3)ppm 152.0，149.9，136.1，135.3，134.8，134.6，133.9，129.1，128.6，126.4，126.0，125.5，109.3，72.7，70.3，62.7，56.2，50.5，47.7，42.4，30.6，25.9，22.6，18.4，15.2.
将甲硅烷化的标题化合物的整个样品(14毫克，0.021毫摩尔)溶于四氢呋喃中。加入四丁基氟化铵(42微升1.00摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.042摩尔)，将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。薄层色谱分析表明仍存在少量甲硅烷化的化合物。补加4微升1.0摩尔/升的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，在30分钟内使脱甲硅烷基反应进行完全。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各20毫升)混合物中。分层，将水层部分用10毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状物(20毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积)淋洗)，得到第一标题化合物(11.5毫克)，为无色油状物。
TLC Rf(硅胶板，紫外检测)，乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积))0.20。
实施例211-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-酚和二甲基-[5-甲基硫烷基-4-(萘-2-基氧甲基)-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]胺根据实施例4D的方法，实施例1C的化合物的甲磺酸酯(3毫摩尔)在无水二氯甲烷(12毫升)中就地制备。另外，在数分钟内，向搅拌下的2-萘酚(1.73克，12毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中分批加入氢化钠(480毫克60%的氢化钠矿物油分散体，288毫克、12毫摩尔氢化钠)。在环境温度下搅拌20分钟后，将2-萘酚的钠盐/N，N-二甲基甲酰胺的混合物加到上面制备的甲磺酸酯/二氯甲烷溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取并用1当量/升的盐酸调PH值至6。分出的水相用60毫升新鲜的乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用等体积水提取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到琥珀色油状物(2.9克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶9(体积)淋洗)，得到第一标题化合物(C-烷基化产物，388毫克)，为无色泡沫状物;以及第二标题化合物(O-烷基化产物，46毫克)，为无色油状物。
第一标题化合物(C-烷基化产物)13C NMR(CDCl3)152.9，149.1，148.2，136.5(2)，135.1，133.2，129.4，128.9，128.6，128.5，126.1，123.7，123.0，119.5，118.0，113.0，42.7，19.6，16.0.
第二标题化合物(O-烷基化产物)13C NMR(CDCl3)156.5，153.4，149.7，136.1，135.6，134.6，129.4，129.1，128.7，127.7，126.8，126.4，123.8，119.3，107.3，107.0，60.5，42.6，15.7.
实施例22二甲基-[5-甲基硫烷基-4-苯氧基甲基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]胺和2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]苯酚在5分钟内，向苯酚(564毫克，6.0毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)溶液中分批加入氢化钠(240毫克60%的氢化钠矿物油分散体，144毫克、6.0毫摩尔氢化钠)。然后将混合物在环境温度下搅拌15分钟。另外按照实施例4D的一般方法，在无水二氯甲烷(6毫升)中就地制得实施例1C化合物的甲磺酸酯(1.5毫摩尔)。将整个苯酚的钠盐/N，N-二甲基甲酰胺样品一次加到上面制得的(充分搅拌/冰浴却的)甲磺酸酯溶液中，将所得混合物在50℃下加热18小时。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取并用1当量/升的盐酸将水相的pH值调至6.0。分出的水相用30毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并有机提取液，用等体积水提取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到固体(900毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶9(体积)淋洗)，得到C-烷基化标题化合物的不纯样品(90毫克)，以及0-烷基化标题化合物的部分纯化的样品(190毫克)。两个化合物的最后纯化通过独立的硅胶闪色谱法进行(用己烷/二氯甲烷＝2∶3(体积)淋洗)，分别得到11毫克C-烷基化标题化合物和58毫克O-烷基化标题化合物。
第二标题化合物(C-烷基化产物)13C NMR(CDCl3)154.4，149.4，149.0，136.4，136.1，135.0，130.2，128.8，127.8，126.1，120.3，116.1，111.2，42.7，24.2，15.2.
第一标题化合物(O-烷基化产物)13C NMR(CDCl3)158.6，153.1，149.5，136.1，135.6，134.5，129.5，128.7，121.0，115.1，107.2，60.4，42.6，15.7.
实施例23[4-(2-甲氧基萘-1-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-3-基]二甲胺在5分钟内，向充分搅拌的实施例21的第一标题化合物(121毫克，0.25毫摩尔)的无水四氢呋喃(1.0毫升)溶液中分批加入氢化钠(25毫克60%的氢化钠矿物油分散体，15毫克、0.63毫摩尔氢化钠)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟后，加入甲基碘(78微升，1.25毫摩尔)。将反就混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入第二部分甲基碘(78微升，1.25毫摩尔)。将反应在环境温度下搅拌18小时后，真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取。分出的水提取液用30毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(138毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶9(体积)淋洗)，得到标题化合物(74毫克)，为无色定形固体。
13C NMR(CDCl3)154.9，149.9，148.4，136.3(2)，135.3，133.5，129.3，128.5，128.4，128.3，125.9，124.2，123.3，121.1，113.5，112.7，56.5，41.7，19.8，15.2.
实施例24[4-(2-异丙氧基-萘-1-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺在5分钟内，向充分搅拌的实施例21的第一标题化合物(120毫克，0.24毫摩尔)的无水四氢呋喃(1.0毫升)溶液中分批加入氢化钠(29毫克60%的氢化钠矿物油分散体，17.4毫克、0.73毫摩尔氢化钠)。在环境温度下搅拌30分钟后，加入2-碘丙烷(192微升，1.92毫摩尔)，将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。等分反应试样的TLC检测表明反应不完全。加入第二部分2-碘丙烷(200微升，20毫摩尔)，并将混合物再搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取。分出的水层用20毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(161毫克)。用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝5∶95(体积)淋洗)，得到标题化合物(70毫克)，为无色泡沫状物。
13C NMR(CDCl3)153.4，150.0，148.4，136.3(2)，135.2，133.8，129.4，128.4，128.2，128.1，125.7，124.5，123.3，116.2，112.8，71.6，41.6，22.6，20.1，15.3.
实施例254-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮向充分搅拌的高邻苯二酰亚胺(467毫克，2.9毫摩尔)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.8毫升)中的悬浮液中一次加入氢化钠(128毫克60%的氢化钠矿物油分散体，76.8毫克、3.2毫摩尔氢化钠)。将所得混合物在65℃下加热20分钟。按照实施例4D的方法，就地制得实施例1C的化合物(1.9毫摩尔)。将两个混合物均冷却至5℃，将全部高邻苯二酰亚胺钠/N，N-二甲基甲酰胺样品和甲磺酸酯溶液混合。加入乙腈(5毫升)并将混合物在65℃下加热18小时。真空除去溶剂，得到固体，将其用二氯甲烷/水(各100毫升)提取，并将pH值调至9.0。分出的有机相用等体积的碳酸钠稀溶液(pH9)提取，然后用等体积的水提取。用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到泡沫状物(909毫克)。将全部样品用异丙醇(30毫升)结晶，得到140毫克(14.4%收率)标题化合物(无色晶体，熔点为186～187℃)。
实施例262-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]异吲哚-1，3-二酮向充分搅拌且冰浴冷却的邻苯二甲酰亚胺(427毫克，2.9毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中加入氢化钠(128毫克60%的氢化钠矿物油分散体，77毫克、3.2毫摩尔氢化钠)。将所得混合物在环境温度下搅拌20分钟。另外，向冰浴冷却的实施例1C化合物(700毫克，1.9毫摩尔)和三乙胺(304微升，2.2毫摩尔)的无水二氯甲烷(9毫升)溶液中一次加入甲磺酰氯(104微升，2.1毫摩尔)，将所得混合物在5℃下搅拌15分钟以完成就地形成实施例1C化合物的甲磺酸酯的反应。在搅拌下的新制的甲磺酸酯溶液(5℃)中，一次加入全部的邻苯二甲酰亚胺钠/N，N-二甲基甲酰胺的混合物(也冷却至5℃)，将所得反应混合物温和回流18小时。真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷/稀碳酸氢钠水溶液(PH8，各100毫升)提取。分出的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到油状物(762毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(30克硅胶，40微米筛目;分别用体积比为6∶94、8∶92、12∶88和1∶4的乙酸乙酯/己烷淋洗，相继收集4份150毫升淋洗液)，得到标题化合物(160毫克)，为无色无定形固体。
13C NMR(CDCl3)167.8，151.7，148.6，136.3，135.6，134.7，133.9，132.1，128.6，123.3，106.4，42.5，31.9，15.0.
实施例27A.5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯将由2-氰基-3-乙基-3-乙氧基丙烯酸甲酯(20.14克，109毫摩尔)和2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼(26.93克，109毫摩尔)以及冰乙酸(42毫升)组成的溶液加热回流4小时，然后在环境温度下搅拌18小时。真空除去溶剂，残余的油状物用150毫升乙酸乙酯提取。通过与饱和碳酸氢钠水溶液混合将残余的乙酸由提取液中除去。分出的乙酸乙酯提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到棕色油状物(47克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积)淋洗)，得到标题化合物(19.5克)，为蜡状固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))0.30。
13C NMR(CDCl3)165.2，157.0，151.5，137.0，127.5，126.1(2)，123.8，120.4，116.7，93.2，50.8，22.1，12.8.
B.1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯按照实施例4B的一般方法，利用步骤A的化合物(19.4克，52毫摩尔)，制得标题化合物，分离后得到橙色油状物(22.73克)。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))0.73。
13C NMR(CDCl3)163.7，158.6，156.5，136.3，127.6，125.8，125.7，124.0，120.4，116.8，102.4，51.0，42.1，22.7，13.0.
C.[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇在5分钟内，向干冰-丙酮浴冷却的步骤B的化合物(9.0克，22.6毫摩尔)的无水四氢呋喃(80毫升)溶液中逐滴加入氢化二异丁基铝的1.0摩尔/升溶液(75毫升，75毫摩尔氢化二异丁基铝)。然后将反应在5℃(冰浴)下搅拌30分钟。加入水(4.5毫升)终止反应，搅拌10分钟。然后升至50℃。真空除去多相(凝胶状)混合物中的溶剂。残余物用乙酸乙酯(100毫升)浆化，并将混合物经赛力特硅藻土过滤。真空除去滤液的溶剂。所得残余物用40毫升乙酸乙酯/己烷(1∶9(体积))混合物浆化，得到无色固体，过滤并干燥(5.1克)。整个样品的进一步纯化通过连续三次在20毫升己烷中浆化(过滤分离产物)来进行，得到标题化合物(3.6克)，为无色固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))0.40。
13C NMR(CDCl3)156.5，152.1，136.5，127.7，125.7(2)，124.1，120.5，116.9，106.7，61.4，43.1，20.6，13.4.
D.8-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]喹啉-7-醇按照实施例21的一般方法，用7-羟基喹啉(237毫克，1.63毫摩尔)代替2-萘酚作为亲核反应物，用就地形成的步骤C化合物的甲磺酸酯作为底物，制备并分离得到标题化合物(C-烷基化产物，208毫克)，为淡黄色无定形固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))0.36。
HRMS m/z 509.10872(M+1，C24H22N4OCl2F3).
实施例28旋光的｛2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇按照实施例4D的一般方法，用(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉作为亲核反应物，用实施例27C的化合物(762毫克，2.0毫摩尔)作为底物，制备并分离得到标题化合物(190毫克)，为无定形固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))0.16.
13C NMR(CDCl3)156.5，151.4，136.7，136.6，133.6，133.3，129.0，127.8，126.9，126.5，126.0，125.7，125.6，124.2，120.5，117.0，107.2，61.9，58.2，47.8，45.7，42.6，26.6，20.7，13.2.
实施例29A.5-氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯按照实施例27A的一般方法，使2-氰基-3-乙基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(145克，0.79摩尔)与2，4，6-三氯苯肼(167克，0.79摩尔)反应，然后用闪色谱法(40微米筛目的硅胶，用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(176克)，为橙色油状物。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)0.43。
1H NMR(CDCl3)7.43(2H，s)，5.14(2H，broad s)，3.78(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz).
B.5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯按照实施例4B的一般方法，利用步骤A的化合物(4.64克，1.3毫摩尔)，制备并分离得到标题化合物(2.9克)，为橙色固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积))0.42。
1H NMR(CDCl3)7.44(2H，s)，3.84(3H，s)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，2.70(6H，s)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz).
C.[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇按照实施例27C的一般方法，利用该实施例步骤B的化合物(1.50克，4.0毫摩尔)，制备并分离得到标题化合物，为无色蜡状固体(320毫克)。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))0.16。
1H NMR(CDCl3)7.36(2H，s)，4.50(2H，m)，2.65(6H，s)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).
D.旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇按照实施例4D的一般方法，用(+)-3-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉(240毫克，1.4毫摩尔)的右旋异构体作为亲核反应物，用就地形成的步骤C化合物的甲磺酸酯作为底物，反应后用闪色谱法提纯粗产物(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶6(体积)淋洗)，制备并分离得到纯的标题化合物(12毫克)，为淡黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)155.5，151.9，135.3，134.9，134.1，133.5，128.9，128.6，126.7，126.2，109.3，86.8，71.6，58.2，50.6，43.1，31.3，20.5，13.8，HRMS m/z 493.1345(M+1，C24H28N4OCl3).
实施例30[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2H-吡唑-3-基]二甲胺，二盐酸盐向环境温度下的本实施例标题化合物的游离碱形式(38毫克)的无水氢氯酸/乙醚(0.5毫升)的溶液中，加入5滴饱和无水氢氯酸/乙醚溶液。立即有白色晶状盐(标题化合物)生成，过滤并真空干燥(35毫克，熔点为75.0-75.3℃)。
实施例31下列化合物按照表1所列的实施例的方法制备。
表1
实施例32下列化合物按照实施例4D的偶联方法、再按实施例15的方法烷基化(对于表2中R″不为氢的那些化合物)制备，它们由(+)-3-取代的1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体衍生而来，而后者按照后面的制备例2的一般方法制得。吡唑起始物按照表2中所列的实施例的方法制备。
表2
实施例33下列化合物按照表3中所列的实施例的方法制备。
表3
实施例34下列化合物按照实施例23的方法制备。该方法中所用的起始化合物按照实施例21的方法制备。
表4
实施例35A.2-｛1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-基氧｝乙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚在5分钟内，向充分搅拌的1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-酚(130毫克，0.26毫摩尔)(列于表3)的四氢呋喃(1.0毫升)溶液中分批加入氢化钠(31毫克60%的氢化钠矿物油分散体，19毫克、0.78毫摩尔氢化钠)，5分钟后加入744毫克(2.6毫摩尔)1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷，然后在45～50℃下将混合物加热18小时。TLC检测表明反应不完全。重复两次加入744毫克(2.6毫摩尔)1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷，每次加入后，均在50℃下加热反应18小时。真空除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯/水(各100毫升)提取。分出的有机提取液用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得油状物。用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝5∶95(体积)淋洗)，得到标题化合物(53毫克)，为油状物。
1H NMR(CDCl3)0.07(6H，s)，0.88(9H，s)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(6H，s)，3.96(2H，t)，4.15(2H，t)，7.16-7.32(3H，m)，7.58(2H，s)，7.64-7.75(2H，m)，7.8-7.88(1H，m).
B.2-｛1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-基氧｝乙醇将步骤A的化合物(50毫克，0.075毫摩尔)和四丁基氟化铵(150微升1.00摩尔/升的四氧呋喃溶液，0.15毫摩尔)的四氢呋喃(0.25毫升)溶液在环境温度下搅拌2小时。将整个样品溶于乙酸乙酯/水(各50毫升)中。分出的有机相用等体积的水提取两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状物(50毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝3∶7(体积)淋洗)，得到标题化合物(27毫克)，为无定形固体。
TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/水＝3∶7(体积))0.34;1H NMR(CDCl3)1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，2.12(1H，broad m)，2.34(2H，q，J＝7.5Hz)，2.47(6H，s)，3.95-4.08(2H，m)，4.24(2H，t)，4.33(2H，s)，7.25-7.46(3H，m)，7.68(2H，s)，7.75-7.94(2H，m)，8.00(1H，m).
实施例362-｛8-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]喹啉-7-基氧｝乙醇按照实施例35的方法，使实施例27D化合物(200毫克，0.39毫摩尔)转化为标题化合物(36毫克，分离后为无定形固体)。
1HNMR(CDCl3)0.96(3H，t)，2.02(1H，宽)，2.34(6H，s)，3.86(2H，m)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s)，7.14-7.42(2H，重叠多重峰，s)，7.61(2H，s)，7.71(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.88(1H，m).
下列制备例说明中间体的制备方法。
制备例1外消旋的(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)甲醇[也称(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉]在10分钟内，向充分搅拌且冰浴冷却的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(75克，0.351摩尔，Aldrich化学公司)在无水甲醇(600毫升)中的浆液中，以小份固体形式加入甲醇钠(37.92克，0.702摩尔)。剧烈搅拌30分钟后，除去甲醇，将无色残余物真空干燥过夜。将整个样品在无水四氢呋喃中搅拌，使有机部分完全溶解。在20分钟内，向充分搅拌的混合物中以快速液流形式加入1.0摩尔/升的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(351毫升，0.351摩尔)，反应轻微放热。然后将反应混合物剧烈回流2小时。在5℃下，小心加入15%氢氧化钠水溶液终止反应。将混合物过滤，真空浓缩滤液，得到黄色固体。将整个样品溶于二氯甲烷(400毫升)中并过滤除去残余的无机盐。真空除去溶剂，得到标题化合物，为橙色固体(47.01克，70%收率)。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，甲醇/二氯甲烷＝5∶95(体积)0.46;13CNMR(CDCl3)135.4，134.1，129.3，126.3，126.1，125.9，65.4，55.0，47.8，30.9.
制备例2(1，2，3，4-四氢异喹啉-3基)甲醇的右旋异构体(又称(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉)向(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(制备例1，47.01克，0.288摩尔)的异丙醇(159毫升)溶液中，加入(S)-(+)-扁桃酸(43.81克，0.288摩尔)的异丙醇(159毫升)溶液。使所得溶液在环境温度下静置48小时，其间有重的橙色晶状物形成。将分出的晶状固体(13.06克)溶于热异丙醇(63毫升)中。在环境温度下静置1小时后，过滤分离新产生的晶状固体(8.2克，熔点为138℃)。用63毫升和60毫升异丙醇再重结晶两次，分别得到7.08克和6.76克晶状物;每次重结晶，过滤前均在环境温度下静置2小时。最后一次重结晶后，熔点为138-139℃。将全部样品溶于二氯甲烷/水(分别为300毫升和100毫升)中，并用碳酸钾调pH值至9.5。分离两相，水部分用50毫升(每份)新鲜的二氯甲烷提取三次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到旋光的标题化合物，为无色无定形固体(2.02克，8.6%收率)。[α]20D+103°(C＝1.83，CH2Cl2);13CNMR(CDCl3)同制备例1的外消旋化合物。
制备例3(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)甲醇的左旋异构体(又称(-)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉)用(R)-(-)-扁桃酸代替制备例2方法中的(S)-(+)-扁桃酸，并使用制备例1中制得的醇-胺17.9克，制得左旋标题化合物(0.65克，7.3%收率)，为无色无定形固体。[α]20D-100.4°(CH2Cl2，C＝1.43);1HNMR和13CNMR(CDCl3)同制备例1的外消旋产物和制备例2的右旋产物。
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其可药用的酸加成盐类，
其中A为CH2；X1为共价键、CH2、NR(其中R为氢、直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基)、O或S；R1、R2和R3各自独立地为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与N相邻，或当X1为氧或硫时不与X1相邻)、C3-C7环烷基(CH2)n(其中n为0、1、2、3或4；或R1和R2与氮共同构成任选与苯环稠合的饱和四、五或六员环；R3还可以是(CH2)qQ1R19，其中q为0、1或2，Q1为O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或当X1不为共价键时，Q1为共价键，R19为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基或C3-C6环烷基(CH2)n(其中n为0～4的整数；Y为苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或哌啶基，各基团可被1至3个氟、氯、溴或甲基取代，或被一个三氟甲基取代，条件是Y不是未取代苯基；以及Z为
其中B环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吲哚基，各基团可被甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘取代；或饱和的五员或六员碳环或含有一个或两个双键的部分非饱和环；R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R5为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6；R6为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基或C3-C8链烯基；X2和Q2各自独立地为O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或X2和Q2中之一可以是共价键；m为0或1；O为1或2；p为1或2；r为0、1或2；
其中R4和R5定义如前，t和u各自独立地为1或2；(c)-NR7R8，其中R7和R8各自独立地为氢、C1-C6直链烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基、(CH2)vCH2OH、(CH2)vNR9R10(其中v为0～3的整数，R9和R10各自独立地为氢或直链C1-C6烷基)、C1-C12环烷、(C3-C12环烷基)(CH2)n、(C6-C10二环烷基)(CH2)n(其中n为0～4的整数)、苯稠合的C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、苯基、苯基(C1-C3亚烷基)，各基团可被羟基、氟、氯、溴、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或两个取代；或R7和R8可与氮共同构成饱和的或部分不饱和的五至七员环，该环可含有0、S、NH或N(C1-C6烷基)中的一个基团，并且该环可被C1-C6烷基、羟基或苯基取代，其中任何双键均不与任何杂原子相邻；
其中B、R4和R5定义如前，w、x、y和z各自独立地为1或2，W为(CH2)q(其中q定义如前)、N(C1-C6烷基)或氧；
其中B、R4、m和p定义如前；
其中B和R4定义如前；其中v为0～3的整数，R11为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、哌啶基或噻吩基，各基团可被1个或2个氟、氯、溴、甲基或三氟甲基取代；
其中A定义如前并连在1位或2位，而R4则连在2位或1位；F、G、H、I、J和K各自独立地为C或N，条件是H、I、J和K中至多三个N，且至多两个相邻氮原子；R12和R13各自独立地氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基、氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、硫羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12硫代烷基、C3-C12链烯氧基或C3-C12硫代链烯基(其中双键不与氧或硫相邻)；R14为羟基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基(其中双键不与氧相邻)或-X2-(CH2)rQ2R6(其中X2、r、Q2和R6除Q2不为硫外，均如上面(a)段所述)，或R14为NR15R16，其中R15和R16各自独立地为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与氮相邻)或C3-C7环烷基(CH2)n(其中n定义如前)，或R15或R16与氮共同构成任选与苯环稠合的饱和和五员或六员环；
其中D、E、F和G各自独立地为C或N，条件是D、E、F和G中至多两个为N，R12和R14如(h)段所述，A(如上所述)在式ⅩⅤ中与碳相连，R14则与A所连碳原子的相邻碳原子相连。
2.根据权利要求1的化合物，基中Y为2，4，6-三取代的苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中Y为2，4，6-三氯苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2，6-二溴-4-氟苯基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中X1-R3为乙基或甲基硫。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中R1和R2各自为甲基。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z为NR7R8，其中R7为苯基或被氟、氯、硝基、甲基或甲氧基中的一个基团取代的苯基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R8为CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH或甲基。
8.根据权利要求1～5中任一项的化合物，基中Z为1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，R5为(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6。
9.根据权利要求8的化合物，基中R5为(CH2)kOH(其中k为1～4的整数)或CH2OCH2CH2OR6。
10.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z为1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其中R5在3位取代，3位的绝对构型为S或R或R，S。
11.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中z为下式基团，
其中3位的绝对构型由从(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的衍生反应决定，其中R19为甲基、乙基、异丙基、环丙基亚甲基或羟基亚乙基。
12.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z如(h)中所定义。
13.根据权利要求12的化合物，其中A连在1位，R14连在2位，为X2-(CH2)r-Q2-R6。
14.根据权利要求13的化合物，其中F、G、H、I和J各自为碳，K为碳或氮，R14为2-甲氧基、2-乙氧基、2-异丙氧基或2-环丙基甲氧基。
15.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z为
其中K为C或N，R20为甲基、乙基、异丙基、环丙基亚甲基或羟基亚乙基。
16.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z如(a)中所定义，B为苯基，p和m各自为1，R5为CH2O CH3。
17.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z为
其中B为苯基，m为0，p为1。
18.根据权利要求1的化合物，其中化合物为2｛1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;旋光的[4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;旋光的[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-(7-甲氧基喹啉-8-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺;[4-(2-乙氧基萘-1-基甲基)-5-乙基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺;[4-(7-甲氧基喹啉-8-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺2-｛1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;旋光的[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;[4-(2-环丙基甲氧基萘-1-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺;
19.一种用于治疗下列疾病的组合物(a)由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促发的疾病或(b)炎症、与应激反应和焦虑有关的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、免疫抑制、HIV(人类免疫缺损病毒)感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，该组合物包括如权利要求1所述的式Ⅰ化合物和可药用的载体。
20.一种结构如下式的化合物，
其中R′为CH2OH或C(O)O(C1-C3烷基)，R1、R2和R3各自独立地为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与N相邻或当X1为氧或硫时不与X1相邻)、C3-C7环烷基(CH2)n(其中n为0、1、2、3、或4)，或R1和R2与氮共同构成任选与苯环稠合的饱和四、五或六员环;X1为共价键、CH2NR(其中R为氢或直链C1-C6烷基)、O或S;以及Y为苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或哌啶基，各基团可被1至3个氟、氯、溴或甲基取代或被一个三氟甲基取代，条件是Y不是未取代苯基。
全文摘要
结构如式(Ⅰ)的取代的吡唑，(其中R
文档编号C07DGK1094038SQ9312012
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月16日 优先权日1992年12月17日
发明者G·W·布赖特 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及取代的吡唑、包含它们的药物组合物以及它们在与应激反应有关的疾病和其他疾病的治疗中的应用。该化合物具有促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗活性。
美国专利4，605，642和5，063，245分别提及肽类和吡咯啉酮类CRF拮抗剂。文献中指出了CRF拮抗剂的重要性，如美国专利5，063，245，这里引入作为参考。最近，M.J.Owens等人在Pharm.Rev.，43卷，425～473页(1991)中概述了CRF拮抗剂的不同活性，这里也引入作为参考。根据这两篇及其他参考文献的研究工作，CRF拮抗剂可以有效地治疗很广范围的疾病，包括与应激反应有关的疾病，如由应激反应引起的抑郁、焦虑和头痛;腹肠综合症、炎症;免疫抑制;人类免疫缺损病毒(HIV)感染;阿尔茨海默病;胃肠疾病;神经性厌食;出血的应激反应;戒药或戒酒症状;药瘾;以及生育障碍。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用的酸加成盐类，
其中A为CH2;
X1为共价键、CH2、O、S或NR，其中R为氢、直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基;
R1、R2和R3各自独立地为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与N相邻或当X1为氧或硫时不与X1相邻)或C3-C7环烷基(CH2)n(其中n为0、1、2、3或4);或R1和R2与氮一起构成任选地与苯环稠合的四、五或六员环;R3还可以是(CH2)qQ1R19，其中q为0、1或2，Q1为O、S、NH、N(C1-C6烷基)或共价键(当X1不是共价键时)，R19为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基或C3-C6环烷基(CH2)n(其中n为0～4的整数);
Y为苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或哌啶基，其中每个基团可以被1至3个氟、氯、溴或甲基取代，或被三氟甲基取代，前提条件是R不是非取代苯基;
其中B环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吲哚基，其中每个基团可被甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘取代;或饱和的五员或六员碳环或含有一个或两个双键的部分不饱和环;
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基;
R5为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6;
R6为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基或C3-C8链烯基;
X2和Q2各自独立地为O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或X2和Q2之一可以是共价键;
m为0或1;
o为1或2;
p为1或2;以及r为0、1或2;
其中R4和R5的定义如上，t和u各自独立地为1或2;
(c)-NR7R8，其中R7R8各自独立地为氢、C1-C6直链烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基、(CH2)vCH2OH、(CH2)vNR9R10(其中v为0～3的整数，R9和R10各自独立地为氢或直链C1-C6烷基、C1-C12环烷基、C3-C12环烷基(CH2)n、C6-C10二环烷基(CH2)n(其中n为0～4的整数)、苯稠合的C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、苯基、苯基(C1-C3亚烷基)，每个基团可以被羟基、氟、氯、溴、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基中的一个或两个取代;或R7和R8可以与氮共同构成饱和的或部分不饱和的五至七员环，该环可含有O、S、NH或N(C1-C6烷基)中的一个，并且可被C1-C6烷基、羟基或苯基取代，其中任何双键均不与杂原子相邻;
其中B、R4和R5如上所述，w、x、y和Z各自独立地为1或2，W为(CH2)q(其中q如上所述)、N(C1-C6烷基)或氧;
其中B、R4、m和p如上所述;
其中B、R4如上所述;
(g)O(CH2)vR11，其中V为0～3的整数;R11为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢化萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、哌啶基或噻吩基，每个基团可以被氟、氯、溴、甲基或三氟甲基中的任意一个一取代或二取代;
其中A如上所述，并且A和R14分别接在1位或2位以及2位或1位;F、G、H、I、J和K各自为C或N，条件是H、I、J和K中至多三个为N，且至多两个相邻氮原子;R12和R13各自独立地为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基、氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、硫羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12硫代烷基、C3-C12链烯氧基或C3-C12硫代链烯基(其中双键不与氧或硫相邻);R14为羟基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基(其中双键不与氧相邻)或-X2-(CH2)rQ2R6(其中X2、r、Q2和R6除了Q不为硫外均如(a)所述)，或R14为NR15R16，其中R15和R16各自独立地为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基 (其中双键不与氮相邻)或C3-C7环烷基-(CH2)n(其中n如上所述)，或R15和R16与氮共同构成任选地与苯环稠合的饱和五员或六员环;
其中D、E、F和G各自为C或N，条件是D、E、F和G中至多两个为N;R12和R14(h)所述;A(如上所述)与式ⅩⅤ中的一个碳相连，R14与和A所连接的碳相邻的碳相连。
本发明中更具体的式Ⅰ化合物包括那些其中Y为2、4、6位三取代的苯基(如2，4，6-三氯苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2，6-二氯-4-氟苯基)的化合物。其他具体的式Ⅰ化合物包括其中XR3为乙基或甲基硫的化合物，其中R1和R2各自为甲基的化合物，其中Z为NR7R8(R7为苯基或由氟、氯、硝基、甲基或甲氧基中之一取代的苯基，R9如上所述，优选(CH2)3OH、CH2CH2OH或甲基)的化合物。
优选的式Ⅰ化合物为其中z为由R5取代的1.2.3，4-四氢异喹啉-2-基的那些化合物，R5为-(CH2)o-X2-(CH2)r-Q2-R6，更具体地说R5为-(CH2)kOH(其中k为1～4的整数)或-CH2OCH2CH2OR6。其他优选的式Ⅰ化合物为其中Z为3位被R5取代的1，2，3，4-四氢喹啉-2-基的化合物，且3位的绝对构型为S或R或R，S。
优选的式Ⅰ化合物还包括其中Z如上面(h)所述的化合物;以及Z如(h)所述，A连在1位，F、G、H、I、J和K各自为碳，R14在2位，为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基甲氧基的化合物。
其他优选的式Ⅰ化合物为其中Z如(h)所述，A连在1位，K为氮，F、G、H、I和J各自为碳，R14在2位，为-X2-(CH2)rQ2R6的化合物;其中Z如(h)所述，A连在1位，K为氮，F、G、H、I和J各自为碳，R14在2位，为甲氧基、乙氧基、异丙氧基或环丙基甲氧基的化合物;其中Z如(h)所述，A连在1位，R14在2位，为乙氧基、异丙氧基或环丙基甲氧基的化合物。在这些其中Z如(h)所述的优选式Ⅰ化合物中，R12和R13均优选为氢。
其他优选的式Ⅰ化合物为其中Z如(a)小节所述，B为苯基，p和m各自为1，R5为CH2OCH3的化合物。
优选的式Ⅰ化合物包括其中Z为下式基团的化合物
其中B为苯基，m为0，p为1。
本发明最优选的化合物的具体实例包括2-｛1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;
旋光的[4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;
旋光的[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;-二甲基胺;-二甲基胺;-二甲基胺;-二甲基胺;
2-｛1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;
旋光的[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而来;-二甲基胺;
2-｛[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;
2-｛1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;-二甲基胺;
2-｛1-[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;-二甲基胺;
2-｛2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲氧基｝-乙醇;-二甲基胺;以及2-｛2-[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲氧基｝-乙醇。
本发明还涉及式ⅠA化合物(未示出)及其可药用的酸加成盐类。除了A为CH(C1-C6烷基)、C(C1-C6烷基)2、C(C1-C6烷基)(C3-C8链烯基)、CH(CH2)n(C3-C8链烯基)(其中n为0～4的整数)或C(C3-C8链烯基)2之外，式ⅠA化合物与式Ⅰ化合物相同。
本发明包括用于治疗由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促发的疾病的药物组合物，该组合物包括有效治疗所述疾病剂量的上述式Ⅰ式ⅠA化合物及可药用的载体;用于治疗炎症、由应激反应和焦虑引起的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、免疫抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍的组合物，该组合物包括有效治疗所述疾病剂量的上述式Ⅰ或ⅠA化合物及可药用的载体。本发明优选的和更具体的组合物是那些包括上述优选的和更具体的式Ⅰ化合物的组合物。
本发明还涉及由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促发的疾病的治疗方法，该方法是对需要这种治疗的受治疗者用以上述的式Ⅰ或ⅠA化合物;与应激反应和焦虑有关的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、炎症、免疫抑制、HIV感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，特别是抑郁的治疗方法，该方法是对需要这种治疗的受治疗者用以上述的式Ⅰ或ⅠA化合物。本发明优选的更具体的治疗方法是对受治疗者施以上述优选的和更具体的式Ⅰ化合物。
本发明还涉及下式的中间体化合物，
其中R为CH2OH或C(O)O(C1-C3烷基)，R1、R2和R3各自独立地为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与N相邻，或当X1为氧或硫时，不与X1相邻)、C3-C7环烷基(CH2)n(其中n为0、1、2、3或4)，或R1和R2与氮共同构成任选地与苯环稠合的饱和四、五或六员环;
X1为共价键、CH2NR(其中R为氢或直链C1-C6烷基)、O或S;
Y为苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或哌啶基，每个基团可被1至3个氟、氯、溴、甲基取代，或被三氟甲基取代，条件是Y不是非取代的苯基。
每当提及(CH2)qQ1R19和(CH2)0-X2(CH2)r-Q2-R6时，若q或r分别为1时，X1和Q1、X2和Q2均不同时为杂原子。
每当Y或R11为杂环基团时，基团通过碳原子连接。
式Ⅰ化合物可在溶剂(如二氯甲烷或甲苯)中，在约-10～30℃下，通过式Ⅷ化合物
与磺酰氯(如甲基磺酰氯)反应，再与式为ZH或Z金属(其中Z如上所述，金属为碱金属，如钠、锂或钾)的化合物反应制得。与ZH的反应通常在强碱(如碱金属氢化物，如氢化钠、氢化锂或氢化钾)存在下，在溶剂(如二氯甲烷或甲苯)中，在约50～100℃的温度下进行，除非ZH本身便是足够强的碱，这时可采用化学计量过剩的ZH或在适当的强碱(如三烷基胺，如三乙胺)存在下，采用化学计量的ZH。与Z金属的反应在溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在约50～100℃的温度范围内进行。
式Ⅷ化合物可在反应惰性的溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，在约-5～30℃的温度下，通过式Ⅸ化合物(其中X1、Y、R1、R2和R3如式Ⅰ所述，除了R1和R2不为氢以外)与和氨基吡唑环上的化学取
代基相容的还原剂(如氢化二异丁基铝)反应制得。
式Ⅸ化合物可在溶剂(如四氢呋喃)中、在约5～80℃的温度下，通过相应的化合物(基中R1或R2为H)(式Ⅹ，未示出)先与碱金属氢化合物(如氢化钠)反应，再与烷基化剂R1Hal和R2Hal(其中Hal为氯或溴，R1和R2除了不为氢外，均如式Ⅰ的附注所述)反应制得。
式Ⅹ化合物可由式Ⅺ的2-氰基丙烯酸酯与式为NH2NHY(其中Y如式Ⅰ所述)的肼反应制得，用以制备其中X1为S的式Ⅰ化合物;可由式Ⅻ的2-氰基丙烯酸酯与上述肼反应制得，用以制备其中X1为共价键的式Ⅰ化合物;可由式ⅩⅢ的2-氰基丙烯酸酯与上述肼反应制得，用以制备其中X1为0的式Ⅰ化合物;或可由式ⅪⅤ的2-氰基丙烯酸酯与上述肼反应制得，用以制备其中X1为NR(R为氢)的式Ⅰ化合物。
其中R17为C1-C3烷基，R18为C1-C2烷基。反应在溶剂(如C1-C8醇)中，在约50～150℃下，比较方便的是在反应混合物的回流温度下进行。这里在某些结构式中的波浪线
指该化合物所包括的两种异构体(根据表示立体异构体的可接受的惯例)。
由式ⅩⅣ化合物经上述反应得到的式Ⅸ的中间体的结构式为
它们可用至少3当量的碱金属氢化物和R2Hal(其中Hal为氯或溴)按上述式Ⅹ化合物转化为式Ⅸ化合物的方法进行三烷基化而得到式Ⅰ化合物，其中R1、R2和R除不为氢外，均如上述式Ⅰ的附注所述。
上述式ⅪA的中间体可与提供N-保护基团的化合物反应，从而替换掉NHR3基团中的氢，然后用R2Hal和R3Hal烷基化并除去N-保护基团，得到式Ⅰ化合物，其中X1为NRR3(其中R为氢，R2和R3除不为氢外，均如上述式Ⅰ的附注所述在适当的溶剂(如乙醇)中，在约0～100℃的温度下，式ⅩⅤ化合物(其中M和X1为S，R3和R18为C1-C6烷基)与胺(如RNH2或RR3NH)反应，得到其中R18-M和X1-R3各自为RNH或NRR3(其中R如式Ⅰ的附注所述，R3为直链烷基、支链C3-C8烷基或C3-C8链烯基(其中双键不与氮相邻)的式ⅩⅤ化合物。
其中Z如上面(a)、(h)或(i)段所述(其中R5或R14为X2(CH2)rQ2R6，而其中的Q2为氧，X2、r和R6除R6不为氢外均如前所述)的式Ⅰ化合物可由其中R5或R14分别为(CH2)0-X2-(CH2)2-Q2-R6和-X2-(CH2)rQ2R6(其中R6为氢，Q2为氧)的相应化合物烷基化制得。在其中R5和R14具有末端羟基的情况下，在溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在约50～100℃下，羟基首先与强碱(诸如碱金属氢化物之类，如锂、钠或钾的氢化物)反应。
然后，所得的碱金属烷氧化物与式为HO(CH2)rQ2R6(其中R6除不为氢外，均如(a)段所述)的烷基或芳基磺酸酯反应。该反应在溶剂(如二氯甲烷或甲苯)存在下，在约50～100℃进行。上述磺酸酯可按与式Ⅸ化合物的活化相同的方法制备。
上述碱金属氢化物可由包括有机金属碱(如正丁基锂)或胺阴离子碱(如二异丙基氨化锂)的其他强碱代替。这时，形成金属烷氧化物的反应可在四氢呋喃溶液中，在约-5～65℃的温度下进行。
上述的烷基化反应也可用来由其中X1R3为羟基的相应化合物制备其中X1为氧、R3为(CH2)qQ1R19(其中q、O1和R19除R19不为羟基外，均如上述式Ⅰ的附注所述)的式Ⅰ化合物。
其中A为CH(C1-C6)烷基或CH(CH2)n(C3-C8链烯基)(其中n为0～4的整数)的式ⅠA化合物(结构式为ⅠB，未示出)可制备如下式Ⅸ化合物与式为R19M9Hal(其中R19为C1-C6烷基或(CH2)n(C3-C8链烯基)(其中n为0～4的整数)的格氏试剂按常规方法(如在乙醚或四氢呋喃溶剂中，在约-78～50℃)反应生成式ⅩⅥ的酮，
酮ⅩⅥ可在标准酸催化脱氢反应条件下，与其中Z为上述的(a)～(d)的式为ZH的化合物反应转化为相应的烯胺。烯胺可通过在贵金属催化剂存在下用加压气氢化或在乙醚或四氢呋喃(THF)中用氢化物(如氰基硼氢化钠或氰基硼氢化锂)还原而转化成其中A为CHR19的式ⅠA化合物。
或者，式ⅠB化合物可在氢化物还原剂(如氰基硼氢化钠或氰基硼氢化锂)的存在下通过式Ⅸ化合物与其中Z为上述的(a)～(d)的式为ZH的化合物反应来制备。
其中A为C(C1-C6烷基)2、C(C1-C6烷基)(C3-C8链烯基)或C(C3-C8链烯基)2的式ⅠA化合物可由式Ⅸ化合物与浓盐酸在回流下反应生成式ⅩⅦ化合物，
式ⅩⅦ化合物可溴化(如在THF中用溴化吡啶鎓溴化)形成相应的式ⅩⅧ(未示出)的4-溴化物，该溴化物可就地进行4位金属化(如在乙醚中，在-78℃下用叔丁基锂进行金属化)，然后用式为
的亚铵化合物就地处理，其中R19如上所述，R20为R19，Z为上述的(a)～(d)，X为卤素。
其中A为CHR19(其中R19如上所述)、Z为上述的(h)或(i)、R14不含酸性氢(如羟基)的式ⅠA化合物可在乙醚或THF中，用强碱(如叔丁基锂)处理其中Z为(h)或(i)、其他基团如上述式Ⅰ的附注所述的式Ⅰ化合物，然后在同一溶剂中用式为R19X(其中R19和X如上所述)的卤化物进行烷基化来制备。
当本发明的化合物含有手性中心时，应当理解为本发明包括消旋混合物和这类化合物的单个异构体。例如，其中Z为1，2，3，4-四氢异喹啉基的本发明化合物，当Z在3位被R5(其中，R5除不为氢外，均如式Ⅰ的附注所述)取代时，其手性中心如下
其中手性中心用星号示出。
本发明优选的式Ⅰ或ⅠA化合物包括那些由下式的中间化合物ZH的右旋(+)异构体衍生得到的化合物，
其中R5为羟甲基或(C1-C6烷氧基)甲基。
酸加成盐类可用常规方法通过用一个化学当量的可药用的酸处理式Ⅰ或ⅠA的游离碱的溶液或悬浮液来制备。分离盐时采用常规的浓缩或结晶方法。适用的酸的例子为乙酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、硫酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氨基磺酸、磺酸(如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸)和相关的酸。
本发明的化合物可用单剂量或多剂量形式单独给药或与可药用的载体结合起来给药。适用的药物载体包括惰性的固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。由式Ⅰ或ⅠA的新化合物和可药用的载体结合起来形成的药物组合物可以很便利地以各种剂型给药，如片剂、粉剂、锭剂、糖浆、可注射溶液等等。如果需要，这些药物组合物可包含其他成分，如香料、粘合剂。赋形剂等等。这样，为了口服给药，含有各种赋形剂(如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙)的片剂可以和崩解剂(如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐)以及粘合剂(如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶)一起使用。另外，润滑剂(如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石粉)常用于片剂。类似类型的固体组合物也可用于软和硬填充明胶胶囊的填料。优选的这类物质包括乳糖和高分子量聚乙二醇。当口服给药需要水悬浮液或酏剂时，其中的基本活性成分可与不同的甜味剂或调味剂、着色物质或染料、(如果需要)乳化剂或悬浮剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物)结合起来使用。
对于非肠道给药，或采用式Ⅰ的新化合物的芝麻油或花生油溶液、含水丙二醇溶液或无菌水溶液。如有必要，这类溶液应适当缓冲，并且液体稀释剂应首先用足量的盐和葡萄糖调成等渗。这些特定的水溶液特别适于静脉内，肌肉内、皮下和腹膜给药。所用的无菌水介质均可由本领域技术人员已知的标准方法很方便地得到。
另外，当处理皮肤的发炎病痛时，可能用本发明的化合物局部给药，这可按照标准的制药实践，通过霜剂、冻剂、凝胶剂、糊剂和油膏的形式来进行。
式Ⅰ或ⅠA化合物的有效剂量取决于预期的给药方式和其他因素(通常为医生公知)，如病人的年龄和体重。尽管根据本发明对待治疗疾病的每日剂量(如上所述)通常在约0.1～50毫克/千克待治疗病人的体重的范围内，剂量还取决于待治疗的疾病。更具体地说，治疗炎症需要约0.1～100毫克/千克，治疗阿尔茨海默病约需0.1～50毫克/千克，治疗由应激反应引起的疾病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状和生育障碍的剂量与此相同。
测试式Ⅰ或ⅠA化合物的CRF拮抗活性的方法如Endocrinology，116，1653-1659(1985)和Peptides，10，179-188(1985)所述，测定被试化合物对于CRF受体的结合活性。式Ⅰ或ⅠA化合物的结合活性通常在约0.2纳摩尔～10微摩尔的范围内。
下列实施例举例说明本发明。
实施例1A.5-氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯将2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基-丙烯酸甲酯(454.3克，2.23摩尔)和2，4，6-三氯苯肼(472.7克，2.23摩尔)的乙醇(3.5升)溶液剧烈回流1.5小时。将反应混合物在环境温度下放置过夜。加入水(850毫升)，将所得混合物强烈搅拌30分钟。将粒状沉淀淀过滤并用水/乙醇(体积比1/3)溶液(1升)洗涤。将空气干燥的产物进一步真空干燥(45℃)2天，得到标题化合物，为黄色晶状固体，熔点为160～162℃。
B.5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向充分搅拌和冰浴冷却的氢化钠(232.4克60%的氢化钠矿物油分散体，139.4克，5.81摩尔氢化钠)在无水四氢呋喃(4升)中的浆液中快速滴加711.6克步骤A的化合物(1.94摩尔)在无水四氢呋喃中的溶液，然后缓慢逐滴加入甲基碘(1376克，9.7摩尔)。然后将反应物在环境温度和氮气氛围下搅拌18小时。真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(2升)和水(3升)溶解残余物。分离的水相用2升(每份)乙酸乙酯提取两次。合并有机提取液并用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以定量收率得到标题化合物，为无定形固体。
13C NMR(CDCl3)163.0，156.9，152.7，136.0，135.8，134.2，128.8，51.1，42.0，13.4
C.(5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇向充分搅拌/冰浴冷却的步骤B的化合物(322克，0.816摩尔)的无水四氢呋喃(4.5升)溶液中在2小时内逐滴加入氢化二异丁基铝(2.863升1.0摩尔/升的四氢呋喃溶液，2.86摩尔)。将反应混合物在0～5℃再搅拌40分钟，再加入甲醇(400毫升)终止反应(用冰浴冷却)。然后在充分搅拌下加入1∶1(体积比)的饱和罗谢尔盐水溶液/水溶液(4升)和乙酸乙酯(3升)。分出有机相，顺序用等体积的水和盐水提取，最后用无水硫酸镁干燥。真空浓缩得到固体残余物，用环己烷(3升)结晶，得到标题化合物132克，为无色晶状固体，熔点为108～110℃。
实施例2A.5-氨基-1-(2，6-氯-4-三氟甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯将2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基-丙烯酸甲酯(49.8克，0.245摩尔)和2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼(60.0克，0.245摩尔)的无水乙醇(390毫升)溶液合并，并将反应混合物剧烈搅拌1.5小时。在10分钟内，向仍温热且充分搅拌的溶液中连续加入水(480毫升)(逐滴，快流)。在环境温度下搅拌过夜后，得到标题化合物的重无色固体沉淀，抽吸过滤分离并真空干燥，得到80.7克标题化合物。
1H NMR(CDCl3)2.44(3H，s)，3.82(3H，s)，5.18(2H，s)，7.73(2H，s).
B.1-(2.6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向充分搅拌并冷却到5℃的步骤A的化合物(35.4克，88.45毫摩尔)和甲基碘(55.08毫升，125.53克，0.884摩尔)的无水四氢呋喃(255毫升)溶液中，在10分钟内分批加入氢化钠(10.62克60%的氢化钠矿物油分散体;6.37克，0.266摩尔氢化钠)。然后将混合物剧烈搅拌5小时。薄层色谱法检测表明，反应已进行完全。将混合物真空浓缩得到固体，将其溶于乙酸乙酯/水(各150毫升)混合液中并用碳酸钠调节PH值至9。分离有机提取液，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物41.16克，为无色无定形固体。
1H NMR(CDCl3)2.44(3H，s)，2.72(6H，s)，3.86(3H，s)，7.71(2H，s).
C.[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]甲醇向保持在-78℃的充分搅拌的步骤B的化合物(6.4克，14.9毫摩尔)的无水四氢呋喃(175毫升)溶液中，在10分钟内慢慢地逐滴加入氢化二异丁基铝的甲苯溶液(49.93毫升1.0摩尔/升的溶液，49.3毫摩尔)。在-78℃下搅拌20分钟后，取等分试样用薄层色谱法检测，表明反应不完全。立即将反应混合物升至环境温度。在环境温度下，发现在20分钟内反应完全。(除所需产物外，还形成极性较低的副产物，据鉴定为相应的C-4甲基衍生物。)加入甲醇(162毫升)(开始时要小心加入)终止反应。将混合物升温至35℃15分钟，生成粒状沉淀。将反应液真空浓缩得到固体并用乙酸乙酯(150毫升)提取。从有机提取液中过滤分离固体。将滤液真空浓缩得到油状物。整个样品经闪色谱法(硅胶，40微米筛目;1∶3(体积比)的乙酸乙酯/己烷淋洗)提纯，得到1.93克标题化合物，为无色无定形泡沫状物。
1HNMR(CDCl3)2.50(3H，s)，2.70(6H，s)，4.50(2H，s)，7.70(2H，s).
实施例3A.5-氨基-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯根据实施例2A，4-溴-2，6-二甲基苯肼(11.17克，55毫摩尔)与2-氰基-3，3-二-甲基硫烷基丙烯酸甲酯(13.8克，55毫摩尔)在90毫升乙醇中反应，得到标题化合物13.0克，为淡黄色无定形固体。
1H NMR(CDCl3)2.06(6H，s)，2.48(3H，s)，3.86(3H，s)，4.94(2H，s)，7.32(2H，s).
B.1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯用步骤A的化合物(13.0克，35毫摩尔)、氢化钠(4.2克60%的氢化钠矿物油分散体，105毫摩尔氢化钠)，以甲基碘(10.9毫升，175毫摩尔)和四氢呋喃(90毫升)为溶剂，按实施例1B的方法得到标题化合物(14.15克)，为黄色无定形固体。
13C NMR(CDCl3)163.1，155.5，151.2，138.5，136.8，131.3，122.8，100.8，51.0，42.0，17.6，13.4.
C.[1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基]甲醇使用步骤B的化合物(12.0克，30毫摩尔)、氢化二异丁基铝(100毫升1.0摩尔/升的甲苯溶液，100毫摩尔)和无水四氢呋喃(170毫升)，根据实施例2C的方法制得标题化合物(3.6克)为无色油状物。
13C NMR(CDCl3)151.8，148.1，138.7，137.2，131.1，122.3，106.7，61.7，42.6，17.8，15.7.
实施例4A.5-氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向2-氰基-3-甲基-3-乙氧基丙烯酸甲酯(3.5克，0.021摩尔)的冰乙酸(20毫升)溶液中，搅拌下加入2，4，6-三氯苯肼(4.38克，0.021摩尔)，再加入三乙胺(2.0毫升，1.46克，0.014摩尔)。将反应混合物回流13小时。真空除去溶剂得到黑色油状物，将其溶于二氯甲烷/水(各100毫升)中。分离的有机相用等体积水提取，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到橙色油状物(5.8克)，将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用1∶3(体积比)的乙酸乙酯/己烷淋洗)提纯后，得到标题化合物(3.20克)，为淡橙色无定形固体。薄层色谱法(TLC)(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积)检测，其Rf值为0.43。
B.5-二甲氨基-3-甲基-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向充分搅拌且冰浴冷却的步骤A的化合物(3.2克，9.6毫摩尔)和甲基碘(3.0毫升，6.84克，48毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液中分批加入氢化钠(1.15克60%的氢化钠矿物油分散体，690毫克，29毫摩尔氢化钠)。将反应混合物在5℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌20小时。真空浓缩后得到淡黄色固体，将其溶于乙酸乙酯/水(各100毫升)中并用碳酸钠调pH值至12。分离的水相用50毫升(每份)乙酸乙酯提取两次，三份合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物(3.5克)，为橙色无定形固体。TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积))Rf值为0.73。
C.[5-二甲氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇向冷却至-78℃且充分搅拌的步骤B的化合物(350毫克，0.96毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液中逐滴加入氢化二异丁基铝(2.90毫升1.0摩尔/升的氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液，2.9毫摩尔氢化二异丁基铝)。在-78℃下搅拌1小时，再在5℃下搅拌1小时后，将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后在5℃下逐滴加入甲醇(7毫升)终止反应。将混合物在环境温度下搅拌15分钟，再在35～40℃搅拌10分钟。真空浓缩后得到黄色固体，用乙酸乙酯(7毫升)抽提。过滤除去余下的不溶性固体。将滤液用等体积的水提取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩后，得到标题化合物(0.32克)，为淡橙色油状物。产物不经进一步纯化而直接用于下一步。
D.旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-甲基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇向冰浴冷却且充分搅拌的步骤C的化合物(160毫克，0.48毫摩尔)和三乙胺(0.08毫升，0.60毫摩尔)的无水二氯甲烷(3毫升)溶液中一次加入甲磺酰氯(0.04毫升，5.92毫克，0.52毫摩尔)。在5℃下搅拌15分钟以就地生成步骤C的化合物的甲磺酸酯后，加入3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(310毫克，1.9毫摩尔)的右旋异构体、无水N，N-二甲基甲酰胺(0.51毫升)和乙腈(1.2毫升)。在环境温度下搅拌1/2小时后，将反应混合物在55℃下加热19小时。真空浓缩后得到橙色残余物，将其溶于乙酸乙酯/水(各100毫升)并用碳酸钠调PH值至10。分离的水相用50毫升(每份)乙酸乙酯提取两次。将有机提取液合并，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色半固状物(0.7克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积)淋洗)提纯后得到标题化合物(170毫克)，为淡橙色油状物。
13C NMR(CDCl3)151.6，151.0，136.2，135.3，135.0，133.6，133.3，129.0，128.6，127.0，126.5，126.1，107.5，62.0，58.0，47.6，45.6，42.6，26.2，13.1.
实施例5A.2-氰基-3，3-二乙氧基丙烯酸甲酯将由氰基乙酸甲酯(5.0毫升，57毫摩尔)和原碳酸四乙酯(17.99毫升，86毫摩尔)及乙酸酐(8.11毫升，86毫摩尔)组成的反应混合物在130℃下加热5小时，再在110℃加热18小时。冷却后的反应残余物用125毫升(每份)己烷提取两次，余下含大约40%(重量)所需化合物(NHR检测)的不溶于己烷的橙色油状物。粗产物不经进一步纯化而直接用于下一步。TLC(硫胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))Rf值为0.13。
B.5-氨基-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯将步骤A得到的粗产物(4.76克，含大约1.9克、9.6毫摩尔2-氰基-3，3-二乙氧基丙烯酸甲酯)与2，4，6-三氯苯肼(2.02克，9.6毫摩尔)在乙醇(15毫升)中混合。将所得混合物回流18小时。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷/水(各100毫升)提取并用碳酸钠调PH值至10。分离的水提取液用两份50毫升二氯甲烷洗涤。三份合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得油状物(5.98克)。通过闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积)淋洗)大幅度提高该标题化合物粗品的纯度，得到910毫克标题化合物，为橙色油状物。TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))Rf值为0.26。产物不经进一步提纯而直接用于下一步。
C.5-二甲氨基-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯向冰浴冷却的步骤B的化合物(910毫克，2.5毫摩尔)和甲基碘(778微升，12.5毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液中，在5分钟内分批加入氢化钠(300毫克60%的氢化钠矿物油分散体;180毫克、7.5毫摩尔氢化钠)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物用二氯甲烷/水(各60毫升)提取。分离的水相用30毫升(每份)二氯甲烷提取两次。合并有机提取液，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到琥珀色油状物(980毫克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝5∶95(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物，为无色油状物(353毫克)。
TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝5∶95(体积))Rf值为0.26。
D.[5-二甲氨基-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇采用实施例2C的方法，将步骤5C的化合物(340毫克，0.87毫摩尔)转化为相应的醇(230毫克，无色油状物)。处理(不用色谱法)后的产物不经进一步提纯而直接用于下一步。
TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))Rf值为0.20。
E.旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-乙氧基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇向充分搅拌/冰浴冷却的步骤5D的化合物(约69毫克，0.19毫摩尔)和三乙胺(32微升，0.23毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)溶液中加入甲磺酰氯(16微升，0.21毫摩尔)。搅拌15分钟后，加入3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体(124毫克，0.72毫摩尔)和无水N，N-二甲基甲酰胺(0.1毫升)，将所得混合物在50℃下加热4小时。在环境温度下再搅拌48小时后，真空除去溶剂，将残余物用二氯甲烷/水(各60毫升)提取并用碳酸钠调节PH值为10。分离的水相用30毫升(每份)二氯甲烷提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状物(410毫克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(7毫克)，为无色泡沫状物。
1H NMR(CDCl3);(3H，t，J＝8Hz)，2.5-2.8(7H;6H，s，与下面峰重叠1H，m)，2.95(1H，dd)，3.2-4.1(7H， 宽，重叠多重峰)4.25(2H，q，J＝8Hz)，6.96-7.38(4H，broad m)，7.45(2H，s).
实施例6旋光的｛2-[1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇使用3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体(528毫克，3.24毫摩尔)的乙腈/无水N，N-二甲基甲酰胺(分别为15毫升和0.5毫升)溶液和实施例3C的就地生成的甲磺酸酯(300毫克，0.81毫摩尔)、三乙胺(169微升，1.20毫摩尔)和甲磺酰氯(81.5微升，1.05毫摩尔)的无水二氯甲烷(6毫升)溶液，用实施例4D的偶联方法/后处理及闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶9(体积)淋洗)提纯，制得标题化合物(21毫克，5%收率)为无色无定形固体。
TLC(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))Rf值为0.30。高分辨率质谱m/z514、1402、(M，C25H30BrN4OS)。
实施例7外消旋的｛2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇向搅拌并冷却至5℃的实施例1C的化合物(700毫克，1.9毫摩尔)和三乙胺(0.304毫升，2.2毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.164毫升，2.1毫摩尔)，就地形成相应的甲磺酸酯。将反应混合物在5℃搅拌25分钟。加入(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.24克，7.6毫摩尔)的乙腈/无水N，N-二甲基甲酰胺(分别为5毫升和1.5毫升)溶液，并将反应混合物在55～60℃的油浴中加热18小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水混合物(各100毫升)中并用碳酸钠调PH值至9.5。分出有机提取液，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到琥珀色玻璃状物。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(800毫克)，为无色无定形固体。
13C NMR(CDCl3)151.8，149.6，136.2，135.5，134.7，133.6，133.4，129.0，128.7，127.1，126.4，126.0，108.7，62.2，57.7，48.3，45.3，42.8，25.9，14.7.
实施例8旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇向冷却至+5℃并搅拌的实施例1C的化合物(258毫克，0.704毫摩尔)和三乙胺(0.112毫升，0.80毫摩尔)的无水二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.061毫升，0.79毫摩尔)，从而就地形成相应的甲磺酸酯。将反应物在5℃下搅拌20分钟。加入3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体(230毫克，1.4毫摩尔)的乙腈/无水N，N-二甲基甲酰胺(分别为2.5毫升和1毫升)溶液，并将所得混合物在60℃的油浴中加热18小时。真空除去溶剂，将所得固体残余物溶于二氯甲烷/水(各25毫升)中并用碳酸钠调PH值至9.5。分出有机相，用等体积的水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到固体。使整个样品在异丙醇(3毫升)中成浆。在环境温度下搅拌1小时后，滤去固体副产物。将滤液真空浓缩，得到油状物(0.41克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶5(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(60毫克)，为无色无定形固体。
13CNMR(CDCl3)同实施7所制的外消旋化合物。
实施例9旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇按照实施例4D的方法，利用3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的左旋异构体作为亲核物质，制得标题化合物，为无色无定形固体。
13CNMR谱同实施例7的标题(外消旋)化合物。
实施例10旋光的｛2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇利用3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体(367毫克，2.3毫摩尔)的乙腈/无水N，N-二甲基甲酰胺(分别为1.5毫升和0.5毫升)的溶液和就地生成的实施例2C的化合物的甲磺酸酯，通过实施例4D的方法并用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用甲醇/二氯甲烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(56毫克)，为无色油状物。TLCRf(硅胶板，紫外检测，甲醇/二氯甲烷＝1∶4(体积))0.4。高分辨率质谱(HRMS)m/z544.1087(M，C24H24Cl2F3N4OS)。
实施例11A.外消旋的(2，3-二氢-1H-吲哚-2-基)甲醇将外消旋的2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(5.0克，30.6毫摩尔)悬浮在甲醇(50毫升)中。加入甲醇钠(1.66克，30.6毫摩尔)，将所得浆液搅拌数分钟后，真空除去溶剂。将整个样品悬浮在无水四氢呋喃(60毫升)中。在15分钟内逐滴加入氢化铝锂(1.0摩尔/升的四氢呋喃溶液;30.6毫升，30.6毫摩尔)。将反应混合物回流3小时。然后向冰浴冷却的混合物中小心地逐滴加入15%的氢氧化钠水溶液(4毫升)终止反应。过滤并将滤液真空浓缩，得到(±)-2-羟甲基二氢吲哚(3.69克)，为粘稠的棕色油状物，不经进一步纯化而直接用于下一步。TLCRf(硅胶板，紫外检测，用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)0.15。
B.外消旋的｛1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基｝甲醇根据实施例4D的方法，使步骤A的外消旋混合物(895毫克，6毫摩尔)与由500毫克(1.5毫摩尔)实施例1C化合物就地制备的甲磺酸酯反应。按实施例4D所述方法后处理后的粗产物用闪色谱法(硅胶，40微米筛目，用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物，为无色油状物(124毫克)。
13C NMR(CDCl3)153.0，150.7，148.6，136.2，135.7，135.0，129.6，128.7，127.2，124.5，119.2，109.7，108.9，67.8，63.1，45.1，42.8，31.7，14.4.
实施例12A.2-苄基-4H-异喹啉-1，3-二酮将由高邻苯二酸(25克，0.139摩尔)和苄胺(15.2毫升，14.91克，0.139摩尔)组成的混合物在165～180℃下加热2小时，剧烈产生水蒸气。冷却后得到硬的绿色固体。磨碎后，用乙醚研制并过滤分离，得到标题化合物(29.4克)，为淡绿色粒状固体，不经进一步纯化直接用于下一步。
TLCRf (硅胶板，紫外检测，用乙酸乙酯/乙烷＝15∶85(体积)淋洗)43;13C NMR(CDCl3)169.9，164.8，137.1，134.1，133.7，129.3，129.0，128.4，127.7，127.5，127.1，125.4，43.3，36.5.
B.外消旋的2-苄基-3-羟基-3-，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮向充分搅拌且冰浴冷却的2-苄基-4H-异喹啉-1，3-二酮(5.0克，20毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中，在20分钟内分批加入硼氢化钠(3.0克，80毫摩尔)。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。等分反应试样的TLC检测证明，产物已大量形成，但尚余一些起始物质。标题化合物的TLCRf(硅胶板;紫外检测;用乙酸乙酯/己烷＝3∶7(体积)洗脱)0.24。用水(3毫升)小心地使冰浴冷却的反应混合物终止反应。加入无水硫酸钠干燥混合物，然后过滤。将滤液减压浓缩，得到深绿色油状物(3.5克)。用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝3∶7(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(1.35克)，为无色无定形固体。立即将这一不稳定的物质用于下一步。
C.外消旋的(2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙酸甲酯在数分钟内，向充分搅拌且冰浴冷却的步骤B的外消旋混合物(1.35克，5.34毫摩尔)的无水四氢呋喃(20毫升)溶液中分批加入氢化钠(307毫克60%的氢化钠矿物油分散体，184毫克，7.7毫摩尔氢化钠)。在数分钟内分批加入二乙基膦酰基乙酸甲酯(1.76毫升，2.015克，9.6毫摩尔)，然后将所得混合物在环境温度下搅拌24小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各50毫升)中。分出的水提取液用10毫升(每份)乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到棕色油状物(2.4克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(650毫克)，为无色粘稠油状物。
13C NMR(CDCl3)171.3，163.7，137.8，135.6，132.2，128.9，128.7，128.3，128.1(2)，127.6，127.3，51.8，51.7，48.7，36.2，32.5.
D.外消旋的2-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙醇在5分钟内，向充分搅拌且冰浴冷却的步骤C的外消旋混合物(650毫克，2.0毫摩尔)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液中逐滴加入氢化铝锂的四氢呋喃溶液(6.11毫升1.0摩尔/升的溶液，6.11毫摩尔氢化铝锂)。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时，然后用冰浴冷却并用15%的氢氧化钠水溶液(2毫升)小心地终止反应。加入无水硫酸钠干燥混合物，然后过滤。将滤液真空浓缩，以定量收率得到标题化合物，为无色油状物。
TLCRf(硅胶板;紫外检测;用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)洗脱)0.21.
E.外消旋的2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙醇将(±)-2-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基乙醇(610毫克，2.3毫摩尔)在帕尔装置中，在40计示磅/平方英寸的压力下氢化(305毫克10%的钯-碳催化剂;甲醇/浓盐酸溶剂(分别为15毫升和0.25毫升))5小时。过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩，得到油状物，将其溶于稀碳酸钠水溶液(pH9)/二氯甲烷(各50毫升)中。分出水相，用10毫升(每份)二氯甲烷提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化物，为粘稠的无色油状物(定量收得)。
13C NMR(CDCl3)135.4，134.2，129.3，126.3，126.1，125.9，63.2，55.5，47.9，37.2，35.5.
F.外消旋的2-｛2-[5-二甲氨基-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝乙醇根据实施例4D的方法，使外消旋的2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)乙醇(400毫克，2.4毫摩尔)与由实施例1C化合物就地制备的甲磺酸酯反应，得到标题化合物(80毫克)，为无色粘稠油状物。
13C NMR(CDCl3)151.9，149.8，136.2，135.5，134.8，133.1(2)，129.3，128.7，126.9，126.2，126.0，108.0，62.3，55.3，48.0，46.1，42.3，32.5，29.1，14.8.
实施例13[4-(3-丁氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向实施例7的外消旋混合物(0.21克，0.41毫摩尔)的无水四氢呋喃(2毫升)溶液中加入氢化钠(82毫克60%的氢化钠矿物油分散体;49毫克、2.0毫摩尔氢化钠)，将所得混合物搅拌10分钟后，加入正丁基碘(0.19毫升，307毫克，1.7毫摩尔)。将反应混合物搅拌24小时。等分反应试样的薄层色谱检测表明反应不完全。补加氢化钠(82毫克60%的氢化钠矿物油分散体;49毫克、2.0毫摩尔氢化钠)、无水四氢呋喃(0.5毫升)和正丁基碘(0.19毫升，307毫克，1.7毫摩尔)，将所得混合物在环境温度下搅拌24小时使反应基本上进行完全。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各50毫升)中。分离的水提取物用10毫升(每份)乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粘稠的橙色油状物(0.3克)。用色谱法(先是闪色谱法，然后重力淋洗方法)(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶0(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(150毫克)，为粘稠的黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.0，149.9，136.1，135.3，134.9，134.7，134.0，129.1，128.6，126.4，126.0，125.5，109.4，71.1，69.8，56.2，50.4，47.9，42.4，31.9，30.8，19.4，15.2，13.9.
实施例14外消旋的[4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向实施例7的外消旋混合物(200毫克，0.39毫摩尔)的无水四氢呋喃(2.0毫升)溶液中加入氢化钠(78毫克60%的氢化钠矿物油分散体;46毫克、2.0毫摩尔氢化钠)，将所得混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入甲基碘(0.10毫升，1.6毫摩尔)，并将混合物在环境温度下搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各20毫升)。分出水相并用等体积的乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(118毫克)，为淡黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.0，149.8，136.1，135.3，134.8，134.6，133.9，129.1，128.6，126.5，126.1，125.6，109.2，71.8，58.9，56.0，50.6，47.6，42.4，30.6，15.2.
实施例15旋光的[4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向充分搅拌的实施例8的化合物(200毫克，0.39毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液中加入氢化钠(78毫克60%的氢化钠矿物油分散体，46.8毫克、2.0毫摩尔氢化钠)。将混合物在环境温度下搅拌5分钟后，加入甲基碘(0.097毫升，1.6毫摩尔)。在环境温度下搅拌16小时后，真空除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)的混合物提取。然后分离的水相用等体积的新鲜的乙酸乙酯提取三次。合并的乙酸乙酯提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色油状物(510毫克)。将整个样品用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积)淋洗)提纯，得到单个的旋光标题化合物(50毫克，24%收率)，为淡黄色油状物。TLCRf数据和1HNMR及13CNMR谱与实施例14所得的相应外消旋产物相同。
实施例16旋光的[4-(3-异丙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺向充分搅拌的实施例8的化合物(310毫克，0.16毫摩尔)的无水四氢呋喃(3毫升)溶液中加入氢化钠(140毫克60%的氢化钠矿物油分散体，84毫克、3.5毫摩尔氢化钠)。将反应混合物在环境温度下搅拌5分钟后，加入异丙基碘(0.42毫升，4.2毫摩尔)。然后将反应物在环境温度下搅拌23小时。补加无水四氢呋喃(1毫升)和氢化钠(120毫克60%的氢化钠矿物油分散体，72毫克、3.0毫摩尔氢化钠)，5分钟后加入第二部分异丙基碘(0.30毫升，3.0毫摩尔)。再在环境温度下搅拌5小时。真空除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取。分出的水相用30毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色油状物(600毫克)。用色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(2.0毫克)，为淡黄色油状物。标题化合物的TLC Rf和NMR谱性质同实施例17所制得的外消旋对应物。
实施例17外消旋的[4-(3-异丙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺按照实施例15的方法，实施例7的化合物(215毫克，0.42毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液先与氢化钠(100毫克60%的氢化钠矿物油分散体，60毫克、2.5毫摩尔氢化钠)反应，再与异丙基碘(0.29毫升，497毫克，2.9毫摩尔)反应，得到标题化合物(20毫克)，为黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.1，149.7，136.1，135.3，134.7(2)，134.0，129.1，128.6，126.4，126.0，125.5，109.4，71.9，67.0，56.6，50.3，48.0，42.4，30.9，22.3，22.1，15.2.
实施例18外消旋的二甲基-｛4-[3-(3-甲基丁氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基]-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2-吡唑-3-基｝胺按照实施例16的方法，实施例7的化合物(210毫克，0.41毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液先与氢化钠(100毫克60%的氢化钠矿物油分散体;60毫克、2.5毫摩尔氢化钠)反应，再与异戊基碘(570毫克，2.9毫摩尔)反应，得到标题化合物(44毫克)，为黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.0，149.9，136.1，135.3，134.7(2)，134.0，129.1，128.6，126.4，126.0，125.5，109.3，69.8，56.2，50.3，47.9，42.4，38.6，30.9，25.1，22.7，22.6，15.2.
实施例19外消旋的｛4-[3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-3，4-二氯-1H-异喹啉-2-基甲基]-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基｝二甲胺向实施例7的化合物(64毫克，0.12毫摩尔)的无水四氢呋喃(0.5毫升)溶液中加入氢化钠(17.5毫克60%的氢化钠矿物油分散体，10.5毫克、0.44毫摩尔氢化钠)，将所得混合物搅拌15分钟。加入1-碘-2-甲氧基乙烷(0.1毫升，0.5毫摩尔)。搅拌48小时后，回流6小时，等分试样的薄层色谱检测表明反应不完全。补加氢化钠(33毫克60%的矿物油分散体，20毫克、1.0毫摩尔氢化钠)、1-碘-2-甲氧基乙烷(100微升，0.5毫摩尔)和无水四氢呋喃(0.8毫升)，将混合物回流18小时使反应完全。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各20毫升)中。分出的水相用等体积的乙酸乙酯提取三次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到橙色树胶状物。用闪色谱法(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(23毫克)，为淡黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)152.1，149.7，136.3，135.4，134.7(2)，134.0，129.1，128.6，126.5，126.0，125.5，109.4，72.0，70.5，70.3，59.1，56.0，50.2，47.9，42.4，30.7，15.2.
实施例20旋光的2-｛2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲氧基｝乙醇和相应的叔丁基二甲基甲硅烷基醚向实施例8的化合物(100毫克，0.195毫摩尔)的无水四氢呋喃(0.2毫升)溶液中加入氢化钠(18.4毫克60%的氢化钠矿物油分散体，11.04毫克、0.46毫摩尔氢化钠)，将所得混合物在环境温度下搅拌5分钟，然后加入1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷(222毫克，0.39毫摩尔)。然后将反应物在85℃加热2.5小时。等分反应试样的薄层色谱表明烷基化已进行完全。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水混合物(各50毫升)中。分出的有机提出液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(285毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝2.5∶97.5(体积)淋洗)，得到纯化的甲硅烷化的标题化合物(14毫克)，为无色油状物。
13C NMR(CDCl3)ppm 152.0，149.9，136.1，135.3，134.8，134.6，133.9，129.1，128.6，126.4，126.0，125.5，109.3，72.7，70.3，62.7，56.2，50.5，47.7，42.4，30.6，25.9，22.6，18.4，15.2.
将甲硅烷化的标题化合物的整个样品(14毫克，0.021毫摩尔)溶于四氢呋喃中。加入四丁基氟化铵(42微升1.00摩尔/升的四氢呋喃溶液，0.042摩尔)，将所得混合物在环境温度下搅拌1小时。薄层色谱分析表明仍存在少量甲硅烷化的化合物。补加4微升1.0摩尔/升的四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，在30分钟内使脱甲硅烷基反应进行完全。真空除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯/水(各20毫升)混合物中。分层，将水层部分用10毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到油状物(20毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积)淋洗)，得到第一标题化合物(11.5毫克)，为无色油状物。
TLC Rf(硅胶板，紫外检测)，乙酸乙酯/己烷＝1∶3(体积))0.20。
实施例211-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-酚和二甲基-[5-甲基硫烷基-4-(萘-2-基氧甲基)-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]胺根据实施例4D的方法，实施例1C的化合物的甲磺酸酯(3毫摩尔)在无水二氯甲烷(12毫升)中就地制备。另外，在数分钟内，向搅拌下的2-萘酚(1.73克，12毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中分批加入氢化钠(480毫克60%的氢化钠矿物油分散体，288毫克、12毫摩尔氢化钠)。在环境温度下搅拌20分钟后，将2-萘酚的钠盐/N，N-二甲基甲酰胺的混合物加到上面制备的甲磺酸酯/二氯甲烷溶液中。将所得混合物在50℃下搅拌18小时。真空除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取并用1当量/升的盐酸调PH值至6。分出的水相用60毫升新鲜的乙酸乙酯提取。合并的有机提取液用等体积水提取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到琥珀色油状物(2.9克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶9(体积)淋洗)，得到第一标题化合物(C-烷基化产物，388毫克)，为无色泡沫状物;以及第二标题化合物(O-烷基化产物，46毫克)，为无色油状物。
第一标题化合物(C-烷基化产物)13C NMR(CDCl3)152.9，149.1，148.2，136.5(2)，135.1，133.2，129.4，128.9，128.6，128.5，126.1，123.7，123.0，119.5，118.0，113.0，42.7，19.6，16.0.
第二标题化合物(O-烷基化产物)13C NMR(CDCl3)156.5，153.4，149.7，136.1，135.6，134.6，129.4，129.1，128.7，127.7，126.8，126.4，123.8，119.3，107.3，107.0，60.5，42.6，15.7.
实施例22二甲基-[5-甲基硫烷基-4-苯氧基甲基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]胺和2-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]苯酚在5分钟内，向苯酚(564毫克，6.0毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1.0毫升)溶液中分批加入氢化钠(240毫克60%的氢化钠矿物油分散体，144毫克、6.0毫摩尔氢化钠)。然后将混合物在环境温度下搅拌15分钟。另外按照实施例4D的一般方法，在无水二氯甲烷(6毫升)中就地制得实施例1C化合物的甲磺酸酯(1.5毫摩尔)。将整个苯酚的钠盐/N，N-二甲基甲酰胺样品一次加到上面制得的(充分搅拌/冰浴却的)甲磺酸酯溶液中，将所得混合物在50℃下加热18小时。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取并用1当量/升的盐酸将水相的pH值调至6.0。分出的水相用30毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并有机提取液，用等体积水提取，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到固体(900毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶9(体积)淋洗)，得到C-烷基化标题化合物的不纯样品(90毫克)，以及0-烷基化标题化合物的部分纯化的样品(190毫克)。两个化合物的最后纯化通过独立的硅胶闪色谱法进行(用己烷/二氯甲烷＝2∶3(体积)淋洗)，分别得到11毫克C-烷基化标题化合物和58毫克O-烷基化标题化合物。
第二标题化合物(C-烷基化产物)13C NMR(CDCl3)154.4，149.4，149.0，136.4，136.1，135.0，130.2，128.8，127.8，126.1，120.3，116.1，111.2，42.7，24.2，15.2.
第一标题化合物(O-烷基化产物)13C NMR(CDCl3)158.6，153.1，149.5，136.1，135.6，134.5，129.5，128.7，121.0，115.1，107.2，60.4，42.6，15.7.
实施例23[4-(2-甲氧基萘-1-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-3-基]二甲胺在5分钟内，向充分搅拌的实施例21的第一标题化合物(121毫克，0.25毫摩尔)的无水四氢呋喃(1.0毫升)溶液中分批加入氢化钠(25毫克60%的氢化钠矿物油分散体，15毫克、0.63毫摩尔氢化钠)。将混合物在环境温度下搅拌10分钟后，加入甲基碘(78微升，1.25毫摩尔)。将反就混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入第二部分甲基碘(78微升，1.25毫摩尔)。将反应在环境温度下搅拌18小时后，真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取。分出的水提取液用30毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(138毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶9(体积)淋洗)，得到标题化合物(74毫克)，为无色定形固体。
13C NMR(CDCl3)154.9，149.9，148.4，136.3(2)，135.3，133.5，129.3，128.5，128.4，128.3，125.9，124.2，123.3，121.1，113.5，112.7，56.5，41.7，19.8，15.2.
实施例24[4-(2-异丙氧基-萘-1-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]二甲胺在5分钟内，向充分搅拌的实施例21的第一标题化合物(120毫克，0.24毫摩尔)的无水四氢呋喃(1.0毫升)溶液中分批加入氢化钠(29毫克60%的氢化钠矿物油分散体，17.4毫克、0.73毫摩尔氢化钠)。在环境温度下搅拌30分钟后，加入2-碘丙烷(192微升，1.92毫摩尔)，将所得混合物在环境温度下搅拌18小时。等分反应试样的TLC检测表明反应不完全。加入第二部分2-碘丙烷(200微升，20毫摩尔)，并将混合物再搅拌18小时。真空除去溶剂，残余物用乙酸乙酯/水(各60毫升)提取。分出的水层用20毫升(每份)新鲜的乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物(161毫克)。用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝5∶95(体积)淋洗)，得到标题化合物(70毫克)，为无色泡沫状物。
13C NMR(CDCl3)153.4，150.0，148.4，136.3(2)，135.2，133.8，129.4，128.4，128.2，128.1，125.7，124.5，123.3，116.2，112.8，71.6，41.6，22.6，20.1，15.3.
实施例254-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4H-异喹啉-1，3-二酮向充分搅拌的高邻苯二酰亚胺(467毫克，2.9毫摩尔)在无水N，N-二甲基甲酰胺(1.8毫升)中的悬浮液中一次加入氢化钠(128毫克60%的氢化钠矿物油分散体，76.8毫克、3.2毫摩尔氢化钠)。将所得混合物在65℃下加热20分钟。按照实施例4D的方法，就地制得实施例1C的化合物(1.9毫摩尔)。将两个混合物均冷却至5℃，将全部高邻苯二酰亚胺钠/N，N-二甲基甲酰胺样品和甲磺酸酯溶液混合。加入乙腈(5毫升)并将混合物在65℃下加热18小时。真空除去溶剂，得到固体，将其用二氯甲烷/水(各100毫升)提取，并将pH值调至9.0。分出的有机相用等体积的碳酸钠稀溶液(pH9)提取，然后用等体积的水提取。用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到泡沫状物(909毫克)。将全部样品用异丙醇(30毫升)结晶，得到140毫克(14.4%收率)标题化合物(无色晶体，熔点为186～187℃)。
实施例262-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]异吲哚-1，3-二酮向充分搅拌且冰浴冷却的邻苯二甲酰亚胺(427毫克，2.9毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中加入氢化钠(128毫克60%的氢化钠矿物油分散体，77毫克、3.2毫摩尔氢化钠)。将所得混合物在环境温度下搅拌20分钟。另外，向冰浴冷却的实施例1C化合物(700毫克，1.9毫摩尔)和三乙胺(304微升，2.2毫摩尔)的无水二氯甲烷(9毫升)溶液中一次加入甲磺酰氯(104微升，2.1毫摩尔)，将所得混合物在5℃下搅拌15分钟以完成就地形成实施例1C化合物的甲磺酸酯的反应。在搅拌下的新制的甲磺酸酯溶液(5℃)中，一次加入全部的邻苯二甲酰亚胺钠/N，N-二甲基甲酰胺的混合物(也冷却至5℃)，将所得反应混合物温和回流18小时。真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷/稀碳酸氢钠水溶液(PH8，各100毫升)提取。分出的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到油状物(762毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(30克硅胶，40微米筛目;分别用体积比为6∶94、8∶92、12∶88和1∶4的乙酸乙酯/己烷淋洗，相继收集4份150毫升淋洗液)，得到标题化合物(160毫克)，为无色无定形固体。
13C NMR(CDCl3)167.8，151.7，148.6，136.3，135.6，134.7，133.9，132.1，128.6，123.3，106.4，42.5，31.9，15.0.
实施例27A.5-氨基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯将由2-氰基-3-乙基-3-乙氧基丙烯酸甲酯(20.14克，109毫摩尔)和2，6-二氯-4-三氟甲基苯肼(26.93克，109毫摩尔)以及冰乙酸(42毫升)组成的溶液加热回流4小时，然后在环境温度下搅拌18小时。真空除去溶剂，残余的油状物用150毫升乙酸乙酯提取。通过与饱和碳酸氢钠水溶液混合将残余的乙酸由提取液中除去。分出的乙酸乙酯提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到棕色油状物(47克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积)淋洗)，得到标题化合物(19.5克)，为蜡状固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))0.30。
13C NMR(CDCl3)165.2，157.0，151.5，137.0，127.5，126.1(2)，123.8，120.4，116.7，93.2，50.8，22.1，12.8.
B.1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯按照实施例4B的一般方法，利用步骤A的化合物(19.4克，52毫摩尔)，制得标题化合物，分离后得到橙色油状物(22.73克)。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝15∶85(体积))0.73。
13C NMR(CDCl3)163.7，158.6，156.5，136.3，127.6，125.8，125.7，124.0，120.4，116.8，102.4，51.0，42.1，22.7，13.0.
C.[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基]甲醇在5分钟内，向干冰-丙酮浴冷却的步骤B的化合物(9.0克，22.6毫摩尔)的无水四氢呋喃(80毫升)溶液中逐滴加入氢化二异丁基铝的1.0摩尔/升溶液(75毫升，75毫摩尔氢化二异丁基铝)。然后将反应在5℃(冰浴)下搅拌30分钟。加入水(4.5毫升)终止反应，搅拌10分钟。然后升至50℃。真空除去多相(凝胶状)混合物中的溶剂。残余物用乙酸乙酯(100毫升)浆化，并将混合物经赛力特硅藻土过滤。真空除去滤液的溶剂。所得残余物用40毫升乙酸乙酯/己烷(1∶9(体积))混合物浆化，得到无色固体，过滤并干燥(5.1克)。整个样品的进一步纯化通过连续三次在20毫升己烷中浆化(过滤分离产物)来进行，得到标题化合物(3.6克)，为无色固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))0.40。
13C NMR(CDCl3)156.5，152.1，136.5，127.7，125.7(2)，124.1，120.5，116.9，106.7，61.4，43.1，20.6，13.4.
D.8-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]喹啉-7-醇按照实施例21的一般方法，用7-羟基喹啉(237毫克，1.63毫摩尔)代替2-萘酚作为亲核反应物，用就地形成的步骤C化合物的甲磺酸酯作为底物，制备并分离得到标题化合物(C-烷基化产物，208毫克)，为淡黄色无定形固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))0.36。
HRMS m/z 509.10872(M+1，C24H22N4OCl2F3).
实施例28旋光的｛2-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇按照实施例4D的一般方法，用(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉作为亲核反应物，用实施例27C的化合物(762毫克，2.0毫摩尔)作为底物，制备并分离得到标题化合物(190毫克)，为无定形固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))0.16.
13C NMR(CDCl3)156.5，151.4，136.7，136.6，133.6，133.3，129.0，127.8，126.9，126.5，126.0，125.7，125.6，124.2，120.5，117.0，107.2，61.9，58.2，47.8，45.7，42.6，26.6，20.7，13.2.
实施例29A.5-氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯按照实施例27A的一般方法，使2-氰基-3-乙基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(145克，0.79摩尔)与2，4，6-三氯苯肼(167克，0.79摩尔)反应，然后用闪色谱法(40微米筛目的硅胶，用乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)淋洗)提纯，得到标题化合物(176克)，为橙色油状物。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积)0.43。
1H NMR(CDCl3)7.43(2H，s)，5.14(2H，broad s)，3.78(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，1.20(3H，t，J＝7.6Hz).
B.5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸甲酯按照实施例4B的一般方法，利用步骤A的化合物(4.64克，1.3毫摩尔)，制备并分离得到标题化合物(2.9克)，为橙色固体。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶10(体积))0.42。
1H NMR(CDCl3)7.44(2H，s)，3.84(3H，s)，2.84(2H，q，J＝7.6Hz)，2.70(6H，s)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz).
C.[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲醇按照实施例27C的一般方法，利用该实施例步骤B的化合物(1.50克，4.0毫摩尔)，制备并分离得到标题化合物，为无色蜡状固体(320毫克)。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/己烷＝1∶4(体积))0.16。
1H NMR(CDCl3)7.36(2H，s)，4.50(2H，m)，2.65(6H，s)，2.58(2H，q，J＝7.6Hz)，1.21(3H，t，J＝7.6Hz).
D.旋光的｛2-[5-二甲氨基-3-乙基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基｝甲醇按照实施例4D的一般方法，用(+)-3-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉(240毫克，1.4毫摩尔)的右旋异构体作为亲核反应物，用就地形成的步骤C化合物的甲磺酸酯作为底物，反应后用闪色谱法提纯粗产物(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝1∶6(体积)淋洗)，制备并分离得到纯的标题化合物(12毫克)，为淡黄色油状物。
13C NMR(CDCl3)155.5，151.9，135.3，134.9，134.1，133.5，128.9，128.6，126.7，126.2，109.3，86.8，71.6，58.2，50.6，43.1，31.3，20.5，13.8，HRMS m/z 493.1345(M+1，C24H28N4OCl3).
实施例30[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2H-吡唑-3-基]二甲胺，二盐酸盐向环境温度下的本实施例标题化合物的游离碱形式(38毫克)的无水氢氯酸/乙醚(0.5毫升)的溶液中，加入5滴饱和无水氢氯酸/乙醚溶液。立即有白色晶状盐(标题化合物)生成，过滤并真空干燥(35毫克，熔点为75.0-75.3℃)。
实施例31下列化合物按照表1所列的实施例的方法制备。
表1
实施例32下列化合物按照实施例4D的偶联方法、再按实施例15的方法烷基化(对于表2中R″不为氢的那些化合物)制备，它们由(+)-3-取代的1，2，3，4-四氢异喹啉的右旋异构体衍生而来，而后者按照后面的制备例2的一般方法制得。吡唑起始物按照表2中所列的实施例的方法制备。
表2
实施例33下列化合物按照表3中所列的实施例的方法制备。
表3
实施例34下列化合物按照实施例23的方法制备。该方法中所用的起始化合物按照实施例21的方法制备。
表4
实施例35A.2-｛1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-基氧｝乙醇叔丁基二甲基甲硅烷基醚在5分钟内，向充分搅拌的1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-酚(130毫克，0.26毫摩尔)(列于表3)的四氢呋喃(1.0毫升)溶液中分批加入氢化钠(31毫克60%的氢化钠矿物油分散体，19毫克、0.78毫摩尔氢化钠)，5分钟后加入744毫克(2.6毫摩尔)1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷，然后在45～50℃下将混合物加热18小时。TLC检测表明反应不完全。重复两次加入744毫克(2.6毫摩尔)1-碘-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙烷，每次加入后，均在50℃下加热反应18小时。真空除去溶剂后，残余物用乙酸乙酯/水(各100毫升)提取。分出的有机提取液用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得油状物。用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝5∶95(体积)淋洗)，得到标题化合物(53毫克)，为油状物。
1H NMR(CDCl3)0.07(6H，s)，0.88(9H，s)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)，2.24(2H，q，J＝7.5Hz)，2.42(6H，s)，3.96(2H，t)，4.15(2H，t)，7.16-7.32(3H，m)，7.58(2H，s)，7.64-7.75(2H，m)，7.8-7.88(1H，m).
B.2-｛1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]萘-2-基氧｝乙醇将步骤A的化合物(50毫克，0.075毫摩尔)和四丁基氟化铵(150微升1.00摩尔/升的四氧呋喃溶液，0.15毫摩尔)的四氢呋喃(0.25毫升)溶液在环境温度下搅拌2小时。将整个样品溶于乙酸乙酯/水(各50毫升)中。分出的有机相用等体积的水提取两次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到油状物(50毫克)。将整个样品用闪色谱法提纯(硅胶，40微米筛目;用乙酸乙酯/己烷＝3∶7(体积)淋洗)，得到标题化合物(27毫克)，为无定形固体。
TLC Rf(硅胶板，紫外检测，乙酸乙酯/水＝3∶7(体积))0.34;1H NMR(CDCl3)1.00(3H，t，J＝7.5Hz)，2.12(1H，broad m)，2.34(2H，q，J＝7.5Hz)，2.47(6H，s)，3.95-4.08(2H，m)，4.24(2H，t)，4.33(2H，s)，7.25-7.46(3H，m)，7.68(2H，s)，7.75-7.94(2H，m)，8.00(1H，m).
实施例362-｛8-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]喹啉-7-基氧｝乙醇按照实施例35的方法，使实施例27D化合物(200毫克，0.39毫摩尔)转化为标题化合物(36毫克，分离后为无定形固体)。
1HNMR(CDCl3)0.96(3H，t)，2.02(1H，宽)，2.34(6H，s)，3.86(2H，m)，4.13(2H，t)，4.61(2H，s)，7.14-7.42(2H，重叠多重峰，s)，7.61(2H，s)，7.71(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.88(1H，m).
下列制备例说明中间体的制备方法。
制备例1外消旋的(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)甲醇[也称(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉]在10分钟内，向充分搅拌且冰浴冷却的1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(75克，0.351摩尔，Aldrich化学公司)在无水甲醇(600毫升)中的浆液中，以小份固体形式加入甲醇钠(37.92克，0.702摩尔)。剧烈搅拌30分钟后，除去甲醇，将无色残余物真空干燥过夜。将整个样品在无水四氢呋喃中搅拌，使有机部分完全溶解。在20分钟内，向充分搅拌的混合物中以快速液流形式加入1.0摩尔/升的氢化铝锂的四氢呋喃溶液(351毫升，0.351摩尔)，反应轻微放热。然后将反应混合物剧烈回流2小时。在5℃下，小心加入15%氢氧化钠水溶液终止反应。将混合物过滤，真空浓缩滤液，得到黄色固体。将整个样品溶于二氯甲烷(400毫升)中并过滤除去残余的无机盐。真空除去溶剂，得到标题化合物，为橙色固体(47.01克，70%收率)。TLC Rf(硅胶板，紫外检测，甲醇/二氯甲烷＝5∶95(体积)0.46;13CNMR(CDCl3)135.4，134.1，129.3，126.3，126.1，125.9，65.4，55.0，47.8，30.9.
制备例2(1，2，3，4-四氢异喹啉-3基)甲醇的右旋异构体(又称(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉)向(±)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(制备例1，47.01克，0.288摩尔)的异丙醇(159毫升)溶液中，加入(S)-(+)-扁桃酸(43.81克，0.288摩尔)的异丙醇(159毫升)溶液。使所得溶液在环境温度下静置48小时，其间有重的橙色晶状物形成。将分出的晶状固体(13.06克)溶于热异丙醇(63毫升)中。在环境温度下静置1小时后，过滤分离新产生的晶状固体(8.2克，熔点为138℃)。用63毫升和60毫升异丙醇再重结晶两次，分别得到7.08克和6.76克晶状物;每次重结晶，过滤前均在环境温度下静置2小时。最后一次重结晶后，熔点为138-139℃。将全部样品溶于二氯甲烷/水(分别为300毫升和100毫升)中，并用碳酸钾调pH值至9.5。分离两相，水部分用50毫升(每份)新鲜的二氯甲烷提取三次。合并的有机提取液用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到旋光的标题化合物，为无色无定形固体(2.02克，8.6%收率)。[α]20D+103°(C＝1.83，CH2Cl2);13CNMR(CDCl3)同制备例1的外消旋化合物。
制备例3(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基)甲醇的左旋异构体(又称(-)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉)用(R)-(-)-扁桃酸代替制备例2方法中的(S)-(+)-扁桃酸，并使用制备例1中制得的醇-胺17.9克，制得左旋标题化合物(0.65克，7.3%收率)，为无色无定形固体。[α]20D-100.4°(CH2Cl2，C＝1.43);1HNMR和13CNMR(CDCl3)同制备例1的外消旋产物和制备例2的右旋产物。
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其可药用的酸加成盐类，
其中A为CH2；X1为共价键、CH2、NR(其中R为氢、直链C1-C6烷基或支链C3-C8烷基)、O或S；R1、R2和R3各自独立地为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与N相邻，或当X1为氧或硫时不与X1相邻)、C3-C7环烷基(CH2)n(其中n为0、1、2、3或4；或R1和R2与氮共同构成任选与苯环稠合的饱和四、五或六员环；R3还可以是(CH2)qQ1R19，其中q为0、1或2，Q1为O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或当X1不为共价键时，Q1为共价键，R19为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基或C3-C6环烷基(CH2)n(其中n为0～4的整数；Y为苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或哌啶基，各基团可被1至3个氟、氯、溴或甲基取代，或被一个三氟甲基取代，条件是Y不是未取代苯基；以及Z为
其中B环为苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吲哚基，各基团可被甲基、甲氧基、氟、氯、溴或碘取代；或饱和的五员或六员碳环或含有一个或两个双键的部分非饱和环；R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R5为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基或(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6；R6为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基或C3-C8链烯基；X2和Q2各自独立地为O、S、NH、N(C1-C6烷基)，或X2和Q2中之一可以是共价键；m为0或1；O为1或2；p为1或2；r为0、1或2；
其中R4和R5定义如前，t和u各自独立地为1或2；(c)-NR7R8，其中R7和R8各自独立地为氢、C1-C6直链烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基、(CH2)vCH2OH、(CH2)vNR9R10(其中v为0～3的整数，R9和R10各自独立地为氢或直链C1-C6烷基)、C1-C12环烷、(C3-C12环烷基)(CH2)n、(C6-C10二环烷基)(CH2)n(其中n为0～4的整数)、苯稠合的C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基、苯基、苯基(C1-C3亚烷基)，各基团可被羟基、氟、氯、溴、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基中的一个或两个取代；或R7和R8可与氮共同构成饱和的或部分不饱和的五至七员环，该环可含有0、S、NH或N(C1-C6烷基)中的一个基团，并且该环可被C1-C6烷基、羟基或苯基取代，其中任何双键均不与任何杂原子相邻；
其中B、R4和R5定义如前，w、x、y和z各自独立地为1或2，W为(CH2)q(其中q定义如前)、N(C1-C6烷基)或氧；
其中B、R4、m和p定义如前；
其中B和R4定义如前；其中v为0～3的整数，R11为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基、哌啶基或噻吩基，各基团可被1个或2个氟、氯、溴、甲基或三氟甲基取代；
其中A定义如前并连在1位或2位，而R4则连在2位或1位；F、G、H、I、J和K各自独立地为C或N，条件是H、I、J和K中至多三个N，且至多两个相邻氮原子；R12和R13各自独立地氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基、氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、硫羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12硫代烷基、C3-C12链烯氧基或C3-C12硫代链烯基(其中双键不与氧或硫相邻)；R14为羟基、C1-C12烷氧基、C3-C12链烯氧基(其中双键不与氧相邻)或-X2-(CH2)rQ2R6(其中X2、r、Q2和R6除Q2不为硫外，均如上面(a)段所述)，或R14为NR15R16，其中R15和R16各自独立地为氢、直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与氮相邻)或C3-C7环烷基(CH2)n(其中n定义如前)，或R15或R16与氮共同构成任选与苯环稠合的饱和和五员或六员环；
其中D、E、F和G各自独立地为C或N，条件是D、E、F和G中至多两个为N，R12和R14如(h)段所述，A(如上所述)在式ⅩⅤ中与碳相连，R14则与A所连碳原子的相邻碳原子相连。
2.根据权利要求1的化合物，基中Y为2，4，6-三取代的苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中Y为2，4，6-三氯苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2，6-二溴-4-氟苯基。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中X1-R3为乙基或甲基硫。
5.根据权利要求1～4中任一项的化合物，其中R1和R2各自为甲基。
6.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z为NR7R8，其中R7为苯基或被氟、氯、硝基、甲基或甲氧基中的一个基团取代的苯基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R8为CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH或甲基。
8.根据权利要求1～5中任一项的化合物，基中Z为1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，R5为(CH2)0-X2-(CH2)r-Q2-R6。
9.根据权利要求8的化合物，基中R5为(CH2)kOH(其中k为1～4的整数)或CH2OCH2CH2OR6。
10.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z为1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其中R5在3位取代，3位的绝对构型为S或R或R，S。
11.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中z为下式基团，
其中3位的绝对构型由从(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的衍生反应决定，其中R19为甲基、乙基、异丙基、环丙基亚甲基或羟基亚乙基。
12.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z如(h)中所定义。
13.根据权利要求12的化合物，其中A连在1位，R14连在2位，为X2-(CH2)r-Q2-R6。
14.根据权利要求13的化合物，其中F、G、H、I和J各自为碳，K为碳或氮，R14为2-甲氧基、2-乙氧基、2-异丙氧基或2-环丙基甲氧基。
15.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z为
其中K为C或N，R20为甲基、乙基、异丙基、环丙基亚甲基或羟基亚乙基。
16.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z如(a)中所定义，B为苯基，p和m各自为1，R5为CH2O CH3。
17.根据权利要求1～5中任一项的化合物，其中Z为
其中B为苯基，m为0，p为1。
18.根据权利要求1的化合物，其中化合物为2｛1-[1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-二甲氨基-3-乙基-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;旋光的[4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;旋光的[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(3-乙氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-(7-甲氧基喹啉-8-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-(2-乙氧基-萘-1-基甲基)-5-乙基-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺;[4-(2-乙氧基萘-1-基甲基)-5-乙基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺;[4-(7-甲氧基喹啉-8-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺2-｛1-[5-二甲氨基-3-甲基硫烷基-1-(2，4，6-三氯苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]-萘-2-基氧｝-乙醇;旋光的[2-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-5-乙基-4-(3-甲氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺，该化合物由(+)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉衍生而得;[4-(2-环丙基甲氧基萘-1-基甲基)-5-甲基硫烷基-2-(2，4，6-三氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-二甲基胺;
19.一种用于治疗下列疾病的组合物(a)由促肾上腺皮质激素释放因子诱发或促发的疾病或(b)炎症、与应激反应和焦虑有关的疾病(包括由应激反应引起的抑郁和头痛)、腹肠综合症、免疫抑制、HIV(人类免疫缺损病毒)感染、阿尔茨海默病、胃肠疾病、神经性厌食、出血的应激反应、戒药和戒酒症状、药瘾和生育障碍，该组合物包括如权利要求1所述的式Ⅰ化合物和可药用的载体。
20.一种结构如下式的化合物，
其中R′为CH2OH或C(O)O(C1-C3烷基)，R1、R2和R3各自独立地为直链C1-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8链烯基(其中双键不与N相邻或当X1为氧或硫时不与X1相邻)、C3-C7环烷基(CH2)n(其中n为0、1、2、3、或4)，或R1和R2与氮共同构成任选与苯环稠合的饱和四、五或六员环;X1为共价键、CH2NR(其中R为氢或直链C1-C6烷基)、O或S;以及Y为苯基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、三唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、氮杂吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、吡咯烷基、噻唑烷基、吗啉基或哌啶基，各基团可被1至3个氟、氯、溴或甲基取代或被一个三氟甲基取代，条件是Y不是未取代苯基。
全文摘要
结构如式(Ⅰ)的取代的吡唑，(其中R
文档编号C07DGK1094038SQ9312012
公开日1994年10月26日 申请日期1993年12月16日 优先权日1992年12月17日
发明者G·W·布赖特 申请人:美国辉瑞有限公司
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