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2021-02-01 13:02:55|
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起点商标网 专利名称：2-(9-芴酮基)碳代青霉烯中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及碳代青霉烯类的抗菌剂，其中在2-位侧链上的特征是有个9-芴酮部分，其可用各种阳离子或中性取代基取代，详况如下文。
沙纳霉素是具有宽范围的早期碳代青霉烯抗菌剂，它有如下化学式
后来，公开了N-亚胺甲基沙钠霉素，其化学式
本发明的2-(9-芴酮)碳代青霉烯不是象沙纳霉素或N-亚胺甲基沙纳霉素那样，以宽抗菌范围为特征的。更恰当地，它们活性的范围大大限制在革兰氏阳性微生物之内，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)。因此，本发明的抗菌化合物包括的重要贡献是治疗那些难于控制的病原体。然而，对于抗病原体(MRSA/MRCNS)有效而且同时是安全的，即没有不希望的毒性副作用的药剂的需求越来越大。能满足这些要求的无β-内酰胺抗菌剂已经发现。况且，选择的现行药剂，万古霉素，糖肽抗菌素，在抗MRSA/MRCNS病原体的耐药量方面正在不断增加。
最近公开了碳代青霉烯抗菌剂，它有一个2-位芳基部分的取代基，它可任选地用如氨甲基或取代的氨甲基来取代。这些药剂公开在美国专利Nos.4543257和4260627中并具有化学式
然而，没有任何描述或建议诸如本发明化合物的特征，即取代的芴-9-酮基-2-取代基，也没有任何暗示说本发明化合物有出人意料好的抗MRSA/MRCNS活性。
EP-A-0277743叙述了专门一类具有下面化学式的化合物
但其有限的教导无论如何也没有暗示完全不同的本发明化合物，也没有暗示其出乎意料好的抗MRSA/MRCNS活性。
最近，Merck ＆ Co.已提交了申请，USSN561541和561547(代理证书号分别是17938和18093)，公开了2-和3-芴-9-酮基-2-碳代青霉烯有抗MRSA/MRCNS活性。本发明公开了用于制备2-和3-芴-9-酮基-2-碳代青霉烯抗菌剂的中间体。
本发明提供具有通式(1)的新碳代青霉烯化合物
R是H或CH3;
R1和R2分别是H，CH3-、CH3CH2，-(CH3)2CH-，HOCH2-，CH3CH(OH)-，(CH3)2C(OH)-，FCH2CH(OH)-，F2CHCH(OH)-，F3CCH(OH)-，CH3CH(F)-，CH3CF2-，或(CH3)2C(F)-;
Ra分别选自氢和下列基团组成的组，条件是一个而且不多于一个的Ra选自Ⅰ型取代基以及零到三个Ra选自Ⅱ型取代基;这里的Ⅰ型取代基是Ⅰ型a)
这里，A是(CH2)m-Q-(CH2)n，其中m为0-6，n为1-6，Q是一共价键，O，S，SO，SO2，NH，-SO2NH-，-NHSO2-，-CONH-，-NHCO-，-SO2N(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)SO2-，-CON(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)CO-，-CH＝CH-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-或N(C1-C4烷基)，且(CH2)m接到芴-9-酮部分;
是一个5-或6-员单环杂环或者8-，9-或10-员双环杂环，杂环在一个芳族5-或6-员第一环内含有一个第一氮原子，杂环通过所说第一氮原子连结到A上且所说的氮由于其上除环键以外的连接而是个四级氮原子，第一环含有0或1个O或S，第一环含有0-3个另外的氮原子，第一环可任选地与3-或4-员部分稠合形成任选的第二环，该部分至少含有一个碳原子，该部分含0-1个O或S，该部分含0-2个氮原子，且该部分为饱和或不饱和并且第二环是芳族或非芳族的;
Rc是下文Ⅱ型下所限定的Ra，氢，或-NRyRz(这里的Ry和Rz在下文Ⅱ型中限定)，但是如果存在多于一个Rc时可独立地选自Ra和彼此互相选择，并且连接到碳环原子或氮杂原子，其价并未被环键所饱和;b)
其中，
是一个5-或6-员单环杂环或者是一个8-，9-或10-员双环杂环，杂环在芳族5-或6-员第一环内含有一个第一氮原子，所说第一四级氮是由于除环键以外其上取代基Rd的缘故，所说第一氮中性是因缺少取代基Rd，通过环的碳原子使杂环连到A′上，第一环含0或1个的O或S，第一环含0-2个另外氮原子，第一环任选地稠合一个3-或4-员部分形成任选的第二环，该部分含有至少一个碳原子，该部分含0或1个O或S，该部分含0-2个氮原子，该部分是饱和或不饱和的而且第二环是芳族或非芳族的;
Rc限定同上;
Rd是H，NH2，O-或C1-C4烷基(烷基可任选地用下文Ⅱc所限定的Rq作单一取代);
A′是(CH2)m-Q-(CH2)n，这里m是0-6，n是0-6，Q同上面给定，所不同的是当m和n两者为0时则Q不是一个共价键，且(CH2)m连接到芴-9-酮部分;
c)-Ap-N+Ry(Rw)(0-1)(Rz)，其中Ry和Rz如下文Ⅱ型的限定，Ry和Rz可进一步与C2-C4亚烷基在一起形成一个被N(O)Re或N+(Re)2(这里Re是氢，C1-C4烷基或用下文限定的Rq所单一取代的C1-C4烷基)所间断的环(可任选地用下文限定Rq所单一取代)，Rw是氢，C1-C4烷基，O-，NH2或无，在无的情况下氮是中性，Rw，Ry和Rz可进一步在一起形成一个C5-C10叔亚烷基，它与N+形成一个双环，其中叔亚烷基可任选地用下文限定Rq来单一取代，且叔亚烷基的叔碳原子可任选地用氮，N+Re(这里Re限定如上)或者N+-O-来替换，p是0或1，且A限定如上;d)
是个4-，5-或6-员单环杂环或者是个8-，9-或10-员双环杂环，杂环在第一环内含有第一氮，第一环为饱和或不饱和以及非芳族，第一氮为四级，是由于其上除环键外有1或2个取代基Rd，第一氮交替为中性，是由于其上除环键外有零或一个取代基Rd，通过环的碳原子或非四级的氮原子使杂环与A′连接，除碳及第一氮以外第一环还含有0-1员选自非四级氮连接、O、S、S(O)、S(O)2和NRe且这里Re限定如上，第一环可任选地稠合2-，3-或4-员部分形成可任选的第二环，该部分可任选地含有除碳以外的非四级氮连接，该部分可为饱和或不饱和且第二环是非芳族;
Rd限定如上，且其中在一个氮上若有多于1个Rd时至少一个Rd是氢或C1-C4烷基;
A′限定如上;
p限定如上，且Rq限定见下文;
而其中Ⅱ型取代基是Ⅱ型a)三氟甲基-CF3;
b)卤原子-Br，-Cl，-F和-I;
c)C1-C4烷氧基-OC1-4烷基，其中烷基可任选地用Rq来单一取代，这里
Rq是选自-OH，-OCH3，-CN，-C(O)NH2，-OC(O)NH2，CHO，-OC(O)N(CH3)2，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-SOCH3，-SO2CH3，-F，-CF3，-COOMa(此处Ma是氢，碱金属，甲基或苯基)，四唑基(此时连结点是四唑环的碳原子，且氮原子之一被如上限定的Ma来单一取代)和-SO3Mb(这里Mb是氢或碱金属)的一个;
d)羟基-OH;
e)羰氧基-O(C＝O)Ra，这里Ra是C1-4烷基或苯基，每一个可被如上限定的Rq来单一取代;
f)氨甲酰氧基-O(C＝O)N(Ry)Rz，这里Ry和Rz分别选自H，C1-4烷基(可用如上限定Rq作单一取代)，与3-到5-员亚烷基一起形成的环(环上可用如上限定Rq作任选地取代)，或者与2-到4-员亚烷基一起形成被-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-间断的环(这里环可任选地被如上限定Rq作单一取代);
g)硫基-S(O)n-Ra，这里n＝0-2，Ra限定如上;
h)氨磺酰基-SO2N(Ry)Rz，这里Ry及Rz限定如上;
i)叠氮基N3;
j)甲酰氨基-N(Rt)(C＝O)H，这里Rt是H或C1-4烷基，且烷基上可任选地用上面限定的Rq作单一取代;
k)(C1-C4烷基)羰氨基-N(Rt)(C＝O)C1-4烷基，这里Rt如上限定，且烷基也可任选地用如上限定的Rq作单一取代;
l)(C1-C4烷氧基)羰氨基-N(Rt)(C＝O)OC1-4烷基，此外Rt如上限定，且烷基也可任选地用如上限定的Rq作单一取代;
m)脲基-N(Rt)(C＝O)N(Ry)Rz，这里Rt，Ry和Rz如上限定;
n)亚磺酰氨基-N(Rt)SO2Rs，此处Rs和Rt限定如上;
o)氰基-CN;
p)甲酰基或缩醛化的甲酰基-(C＝O)H或-CH(OCH3)2;
q)(C1-4烷基)羰基，而这里羰基被缩醛化-C(OCH3)2C1-4烷基，这里烷基可任选地用如上限定的Rq作单一取代;
r)羰基-(C＝O)Ra，Ra限定如上;
s)肟甲基，其中氧或碳原子可任选地用C1-4烷基取代-(C＝NORz)Ry，这里Ry和Rz如上限定，不过它们不得连在一起成环;
t)(C1-4烷氧基)羰基-(C＝O)OC1-4烷基，此处烷基可用如上限定的Rq作单一取代;
u)氨甲酰基-(C＝O)N(Ry)Rz，此处Ry和Rz限定如上;
v)N-羟基氨甲酰基或N(C1-C4烷氧基)氨甲酰基，其中氮原子可另外用C1-C4烷基取代-(C＝O)-N(ORy)Rz，这里Ry和Rz限定如上，不过它们不能连在一起成环;
w)氨硫羰基-(C＝S)N(Ry)Rz，Ry和Rz限定同上;
x)羧基-COOMb，此处Mb如上限定;
y)硫氰酸根-SCN;
z)三氟甲硫基-SCF3;
aa)四唑基，其中连结点是四唑环的碳原子，且氮原子之一被氢、碱金属或C1-C4烷基单一取代，所说烷基可任选地用上面限定的Rq来取代;
ab)一个阴离子官能团，选自膦酰基，[P＝O(OMb)2];烷膦酰基，｛P＝O(OMb)-[O(C1-4烷基)]｝;烷氧膦基，[P＝O(OMb)-(C1-4烷基)];磷酰胺基，[P＝O(OMb)N(Ry)Rz和P＝O(OMb)NHRx;亚磺基(SO2Mb);磺基(SO3Mb);酰基氨磺酰，选自如下结构CONMbSO2Rx，CONMbSO2N(Ry)Rz，SO2NMbCON(Ry)Rz和SO2NMbCN，其中Rx是苯基或杂芳基，杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳烃，其中一个碳原子是连结点，其中碳原子之一已被一个氮原子替换，其中另一个碳原子可任选地被选自O或S的杂原子置换，其中1-2个另外的碳原子可任选地被氮杂原子置换，这里苯基和杂芳基可任选地被如上限定的Rq作单一取代;Mb，Ry和Rz如上限定;
ac)C5-C7环烷基，其中环的碳原子之一可被选自O、S、NH或N(C1-4烷基)所置换，其中的另一个碳原子可被NH或N(C1-4烷基)置换，其中邻近每个氮杂原子的至少一个碳原子连接的两个氢原子被一个氧取代从而形成一个羰基部分，且环内存在一个或两个羰基部分;
ad)C2-C4链烯基，可任选地被上面a)-ac)的取代基之一和苯基取代，且所说苯基可任选地被如上限定的Rq作单一取代;
ae)C2-C4炔基，可任选地被上面a)-ac)的取代基之一作单一取代;
af)C1-C4烷基;
ag)被上面a)-ac)取代基之一作单一取代的C1-C4烷基;
ah)2-噁唑烷酮基部分，其中连接点是噁唑烷酮环的氮原子，环的氧原子可任选地被选自S和NRt(这里Rt限定同上)的杂原子替代，且噁唑烷酮环的饱和碳原子之一可任选地被上面a)-ag)的取代基之一作单一取代;
M是选自(ⅰ)氢;(ⅱ)药物上可接受的酯化基可去除的羧基保护基;
(ⅲ)碱金属或其他药物上可接受的阳离子;或(ⅳ)可被正电基团平衡的负电荷物。
本发明也提供具有如下化学式的新中间体碳代青霉烯化合物
其中Y是如上限定但带有下列例外(1)Rac)的Ⅱ型限定，Rq额外地包括-OP′，这里P′限定见下文，且Ma和Mb额外地包括M，而M的限定见下文;
(2)Rad)的Ⅱ型限定额外地包括一个被保护的羟基，OP′，而P′限定见下文;并且在Ⅰ型中，Ra取代基可用Z的阴离子形式平衡，其中，Z是甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，氟磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基，对溴代苯磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基，溴代基或碘代基;
P′是可去除的羟基保护基，如三烷基甲硅烷基，芳基(烷基)烷氧基甲硅烷基，烷基二芳基甲硅烷基，烷氧基二芳基甲硅烷基，芳基二烷基甲硅烷基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，苄氧羰基，取代的苄氧羰基，烯丙氧羰基或取代的烯丙氧羰基;
M是可去除的羧基保护基，诸如烷基，取代的烷基，苄基，取代苄基，芳基，取代芳基，烯丙基，取代的烯丙基，或三有机甲硅烷基;且所有其他取代基限定同上。
另一个优选的中间体碳代青霉烯化合物具有下式
其中Y是a)a)
或或b)b)
Ra选自H，Br，Cl，I，CN，CHO，CO2M，CO2CH3，CONH2，OP′，CH2OP′，CH＝N-OCH3，SCH3，SOCH3，或SO2CH3;P′是三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，邻硝苄氧基羰基，对硝苄氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基或烯丙氧基羰基;
M是二苯甲基，对硝苄基，2-萘甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，苄基，2，2，2-三氯乙基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，苯甲酰甲基，对甲氧苄基，丙酮基，邻硝苄基，对甲氧苯基，4-吡啶基甲基或叔丁基;
Z是一个离去基，诸如烷磺酰氧基，取代的烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，取代的芳磺酰氧基，氟代磺酰氧基或卤原子;以及所有其他取代基限定同上。
通式Ⅰ化合物的制备，可通过三步骤合成方案随后去除保护基来进行。第一合成步骤的目的是制备基本的芴-9-酮化合物，该化合物可转成通式Ⅰ碳代青霉烯的2-位取代基。第二合成步骤的目的是将基本的芴-9-酮接到碳代青霉烯上。最后，第三合成步骤的目的是用所要求的Ra来取代该芴-9-酮。这个第三合成步骤可在第一合成步骤期间或之后或者在第二合成步骤之后按照各种Ra取代基的性质来实现。
流程图A，B，C和D说明所建议的第一合成步骤。流程图E和F说明两个选择的第二合成步骤。第三合成步骤按照所选择的Ra来变化，则在流程图G，H，I和J中予以说明。
1-，5-，6-，7-或8-位取代的芴酮的合成在下文方案中详述(流程图A，B和C)。一般途径包括合适地取代的二苯基制备，该二苯基含有封环所需要的2-羧酸基以便产生所要求的芴酮环系，以及对所要求芴酮进一步加工的其他官能团和偶联碳代青霉烯所需要的官能度。
流程图D建议一条途径是用类似的化学方法制备1，7-二取代的芴-9-酮。改变D2和D4的取代模式可得到不同取代的二取代的芴酮。D9或D10的羧酸甲酯可转换成羟甲基，醛，羧酰胺或腈取代基。
流程图A
流程图A(续)
流程图B
流程图B(续)
流程图C
流程图C(续)
流程图D
流程图D(续)
流程图D(续)
第一合成步骤制备所需要的芴酮在第二合成步骤中被接到碳代青霉烯上，使用两个可能的途径之一1)偶联乙酰氧基氮杂环丁酮中间体随后通过Wittig环化到碳代青霉烯上;或2)直接偶联碳代青霉烯三氟甲磺酸盐(triflate)。流程图E叙述了第一方法，流程图F叙述直接偶联碳代青霉烯。
参照流程图E，合适取代的3-乙酰基-芴-9-酮的甲硅烷基烯醇醚，如C8被偶联到公知的氮杂环丁酮E1上[P.J.Reider和E.J.GrabowsKi，“四面体通讯”，23，2293，(1982);K.Hirai，Y.Iwano，和K.Fujimoto“杂环”，17，201，(1982)]，使用Lewis酸催化剂得到氮杂环丁酮中间体E2。氮杂环丁酮，E2，可被环化到碳化青霉烯上，按照途径B，通过氮杂环丁酮的氮与烯丙基草酰氯的酰化作用和所得草酸酰亚胺与亚磷酸三乙酯的反应得到一个内鎓盐中间体，该中间体通过在二甲苯中于90-140℃有或没有少量的氢醌存在下加热1-4小时得到碳代青霉烯E3。作为选择，可按途径A进行环化，方法是通过E2与烯丙基的乙醛酸酯缩合，所得半胺醛(hemiaminal)用硫酰氯-2，6-二甲基吡啶进行氯化作用，与三苯基膦随后与碳酸氢钠的反应，和通过在二甲苯中于90-140℃加热1-4小时的方式将所制得的内鎓盐中间体进行最终的环化作用得到碳代青霉烯E3。正是在类似E3的中间体上，如果需要，可完成最终的取代基Ra的加工，Ra来自诸如羟甲基的前体取代基。然后去除保护基得到通式Ⅰ最终化合物。这种最终的加工作用和脱保护将在下文详述。
流程图E中异构的2-甲羰基C8的应用提供了相应的碳代青霉烯E3的2-芴酮衍生物，其中碳代青霉烯的连结是在芴酮的2-位。通过在流程图A、B和C中所列步骤使用合适取代的二苯基可获得异构的2-甲羰基C8。
流程图E
流程图F表示一个替代的第二合成步骤，即基本的芴酮连到碳代青霉烯的2-位上。这步合成包括碳代青霉烯三氟甲磺酸盐和合适取代的芳锡烷之间钯催化交叉-偶合反应，该工艺在1990，2，16提交的美国专利申请485096中公开。为了使用这种合成，首先必须将溴芴-9-酮(如F3)改良成三甲锡基芴-9-酮(如F4)。它的实现方法是将溴代化合物，六甲基二锡，四(三苯膦)钯(O)和三苯膦在甲苯中于110℃进行反应。参照流程图F，2-氧杂碳代青霉烯F1与一种合适的三氟甲磺酰基源(例如三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯等)进行反应，反应时存在一种有机氮碱，如三乙胺、二异丙胺等，在极性的非质子传递溶剂，诸如四氢呋喃中进行。然后加入一种有机氮碱，如三乙胺等，加在反应溶液里，即刻随之加甲硅烷基化试剂，如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，得到中间体F2的三氟甲磺酸盐。加入一种非质子传递极性配位溶剂，如DMF，1-甲基-2-吡咯烷酮等。随后加入钯化合物如三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿，乙酸钯等，可选合适取代的苯基膦，如三(4-甲氧基苯基)膦、三(2，4，6-三甲氧苯基)膦等，以及锡烷F4。加入一种金属卤化物，如氯化锂，氯化锌等，将反应溶液加温到一合适温度，如0-50℃，随后搅拌合适量的时间如几分钟到48小时。通过本领域公知的常规分离/提纯技术得到碳代青霉烯F5。
可类似地制备F5的相应2-芴-9-酮区域异构体(regioisomer)，开始时用相应F3的2-溴芴-9-酮，随流程图A、B和C列出的步骤由合适取代的联苯依次派生。
一般来说，和流程图E说明的合成相比，流程图F显示的较温和合成条件允许连结芴-9-酮时存在的官能基Ra有较宽的范围。然而在一定条件下，锡烷F4的Ra取代基以被保护或其前体形式被引入是有益的。来自前体取代基，如羟甲基的Ra最后加工可在碳代青霉烯中间体F5上来完成。然后去除保护基得通式Ⅰ最终化合物。
氮杂环丁-2-酮，E1是熟知的制备碳代青霉烯的化合物。本领域技术人员可以想到Diverse合成方案可用来制造E1。制备这个中间体的步骤类似于公开的工艺步骤，如P.J.Reider和E.J.Grabowski，“四面体通讯”，23，2293(1982)和K.Hirai，Y.Iwano和K.Fujimoto等人“杂环”，17，201(1982)。
制备2-氧杂碳代青霉烯中间体F1的步骤是本领域熟知的，在下列文献中已充分详述D.G.Melillo等人，“四面体通讯”(Tetrahedron Letters)，21，2783(1980)，T.Salzmann等人，“美国化学会志”(J.Am.Chem.Soc.)102，6161(1980)及L.M.Fuentes，I.Shinkai和T.N.Salzmann，“美国化学会志”，108，4675(1986)。该合成也公开在美国专利No.4269772，4350631，4383946和4414155中，所有专利皆属Merck and Co.公司。
得自诸如羟甲基前体取代基Ra的终加工可在碳代青霉烯中间体F5上完成。流程图G、H、I和J表示了典型工艺步骤。流程图G叙述了一种一步工艺，引入Ⅰa型阳离子取代基，利用2.5当量的亲核氮碱产生三氟甲磺酸盐并经历了亲核取代。流程图H说明作为选择的一种工艺，叙述了两步工艺，利用非亲核碱和三氟甲磺酐产生三氟甲磺酸盐，H1，然后用亲核氮碱处理，进行亲核取代。流程图I和J表示了所建议的合成，引入Ⅰb型阳离子取代基。得自如羟甲基的前体取代基Ra的加工作用的进一步讨论和去除保护基得到通式Ⅰ的最终化合物的情况下文详述。
。
上面流程图所述的一般合成表明在碳代青霉烯的6-位上有个被保护的1-羟乙基取代基。在最后的脱保护之后获得1-羟乙基取代基，这是最多数的优选情况。然而发现，伴有某些2-侧链的选择，在总体分子内有利性质的最后平衡通过6-(2-氟乙基)部分的选择替代而得到增强。以直接了当的方式，利用本领域制备碳代青霉烯抗菌化合物的公知技术，可进行本发明范围内6-氟烷基化合物的制备。例如见J.G.de Vries等人，“杂环”(Heterocycles)，23(8)，1915(1985);BE900718A(Sandoz)和日本专利公开No.6-0163-882-A(Sanraku Ocean)。
本发明化合物中，Ra取代基之一必须是Ⅰ型。就一般物质而言，可以推测，抗MSRA/MRCNS活性是归因于唯一参照芴酮核总体分子的构型。Ⅰ型取代基对分子仍是提供较大的抗MRSA/MRCNS活性。流程图G、H、I和J叙述了所建议的产生某些所需要的Ⅰ型Ra取代基的方法。
Ⅱ型Ra取代基化学上区别于Ⅰ型Ra取代基，就生理性质而言它们给出的性质亦有区别。在有关化合物中已发现，Ⅱ型取代基化合物提供较大的水溶性并降低了对CNS副作用的可能性。对总的化合物有助于提供改良水溶性的取代基已被认为是有用的，因为可以预料它们从而改良了所涉及化合物的输送。尽管本文描述了Ⅱ型取代基的基本数目和范围，但可予料，所有这些可根据通过其治疗化学所涉及取代基的生理性能认为仅是本发明的一部分。
因为能够在本发明化合物中将所需要的Ⅰ型Ra取代基与可任选的Ⅱ型Ra取代基相结合，因而可在最后的总体分子中得到单一取代基不能获得的所需要特性的结合，即改良的抗MRSA/MRCNS活性同时具有增强的水溶性。
本发明化合物中采用的Ⅰ型Ra取代基可以具有四级氮基团，它们包括环型和非环型两者，如在Ⅰ下所述。正如上面已指出的，要求的条件是，一个且不多于一个的Ra取代基必须是选自Ⅰ型限定所组成的基团中的一员。可选的条件是，一个或至多三个留待的取代基可选自Ⅱ型限定所组成基团中的一员。例如，在7-位的Ra可是Ⅰ型并且在1-位的Ra可是Ⅱ型，同时留待的取代基是氢。
优选的通式Ⅰ化合物中，R1是氢。较佳的，R1是氢而R2是(R)-CH3CH(OH)-或(R)-CH3CH(F)-。最佳情况，R1是氢而R2是(R)-CH3CH(OH)-。R＝H通常是优选的，但也有一些例子是R＝CH3可提供改良的化学稳定性，水溶性或药学动力学特性。R＝CH3取代基可有两种构型，即α-或β-立体异构体。此外，在优选的通式Ⅰ的化合物中，或者在3-芴-9-酮的1-、6-、7-或8-位，或者在2-芴-9-酮的4-、6-或7-位，总数直到2的Ra取代基不是氢。更为优选，Y是b，3-芴-9-酮取代基。
;
其中X＝O，S或NRc。对Ia型结构，其中Rc显出具有非限定的位置，它可接在环上的任一碳上。
其中X＝O，S或NRc，且X′＝O或S。对Ⅰb型结构，其中的Rc和/或A′显出具有非限定位置，它们可分别接到环的任一碳原子上。
优选Ⅰc型取代基包括-Ap-+N(CH3)3，-Ap-+N(CH2CH3)3，-Ap-+N(CH3)2CH2Rq -Ap-+N(CH2CH3)2CH2CH2Rq，
其中W是O，S，NRe，N(O)Re，SO，SO2或N+(Re)2;而W′是N+Re或NO。对Ⅰc型结构，其中的Rq显出具有一个非限定位置，可接到环的任一碳原子上。
优选Ⅰd型取代基包括
对Ⅰd型结构中Rq和/或A′p显出具有一个非限定位置，可接到环内任一碳原子上。
本文中Rc取代基倾向代表芴酮基环的Ⅰa或Ⅰb型取代基上另一个合适的取代基。如上所见，这些Ⅰa或Ⅰb型取代基是含杂原子的单环或双环芳基。给定这类初级取代基后，另些合适的取代基很容易在碳代青霉烯领域内被发现。例如，Ⅰa或Ⅰb型的合适取代基通常是授予Merck和Co.的美国专利No.4729993和授予Bristol-Myers Co.的美国专利No.4746736中所告诉我们的那些。
总而言之，Rc可同可不同，根据各自的基准可选自以上所限定的基团。虽然单一的这种取代基是优选的，但有机会在Ra上使用直到2个这种取代基，例如，有时需要采用多个取代基的方式来增强特殊取代基的作用。Rc的特殊选择视情况而定。例如，特定的Rc可给予氮阳离子以特定的稳定性。平时需要采用公知取代基来增强总体分子抗特定细菌的抗菌活性，但同时，例如也采用公知的取代基来改良某些其他性质，诸如总体分子的水溶性或作用时间。
本文Rc的范围包括两种特定类型的另一些取代基接到Ⅰa或Ⅰb型取代基上。第一种类型的Rc是接到环碳的，第二种类型的Rc是接到中性环氮的。本领域技术人员容易识别出广泛围的有机取代基适宜用作Rc。本领域技术人员还可识别出，包括-NRyRz取代基的某些取代基用于Rc的即碳取代的目的，并不等于用于其他的即氮取代目的。
接到环碳原子的优选Rc是-NH2，-SCH3，-SOCH3，-CH2OH，-(CH2)2OH，-OCH3，-COOMb，-CH2COOMb，-CH2CH2COOMb，-CH2SOCH3，-CH2SCH3，-SO3Mb，-CH2SO3Mb，-CH2CH2SO3Mb，-Br，-Cl，-F，-I，-CH3，-CH2CH3，CH2CONH2，和CH2CON(C1-4烷基)2，这里Mb限定同上。接到中性环氮原子的优选Rc是-CH2OH，-(CH2)2OH，-CH2COOMb，-CH2CH2COOMb，-CH2SOCH3，-CH2SCH3，-CH2SO3Mb，-CH2CH2SO3Mb，-CH3，-CH2CH3，CH2CONH2和CH2CON(C1-4烷基)2，这里Mb限定如上。
每个Ⅰa或Ⅰb型取代基含有不多于两个的除氢以外那样的Rc取代基是优选的。因此，对Ⅰa型取代基以上所示的化学式有直至两个Rc取代基带有的余额当然是氢。另外，Ⅰb型取代基的化学式也充许直至两个Rc。按照这些化学式，前面列出的较多特定结构应被解释成每个单环或双环基团有不多于2个的Rc。Ⅰc或Ⅰd型取代基与之类似，任何单环或双环基团有不多于一个单独Rq取代基的是优选的。
Rd的范围包括接到Ⅰb或Ⅰd型取代基的一个单一型的另一个取代基。Rd取代基接到阳离子的氮上，该氮可以是或不是芳族的。接到阳离子的氮原子的优选Rd是氢，-CH3，CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2COOMb，-CH2SO3Mb，-NH2和O(-)，其中Mb同上限定。
描述Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd型取代基的化学式表现出这些取代基呈正电状态。应当了解，某些这种取代基由于含有接到氮的质子化氢原子而是阳离子性，在一定条件下通过缺少这种氢原子的方式作为中性取代基来存在或被制备(亦即当它没有Rd时以Ⅰb型存在，无Rw时成Ⅰc型，有0-1个Rd时为Ⅰd型，视杂环的类型而定)。这种Ⅰb、Ⅰc或Ⅰd型取代基不管在给定生理状态下主要是阳离子还是中性，它们都接受酸-碱化学原理支配，这是本领域技术人员熟知的。例如，中性形式对阳离子形式的特定比将取决于溶液的胺碱度和酸度。当这种取代基是在质子化的季铵状态时，化合物作为两性离子存在该两性离子是内部电荷平衡的，或是作为铵盐被外部平衡而存在。进一步说明，如果Ⅰb型取代基上无Rd，应当了解这种取代基是中性的(即在氮上无正电荷)。一般制备含有这种取代基的化合物是以其作为盐的形式来进行，其中的M是碱金属，并且还可以其中性形式存在于溶液中。然而，视条件而定，含中性Ⅰb型取代基的化合物可以与含有Rd存在且是氢原子的季铵化质子化取代基的相应化合物平衡，还可以化学式表达。此外，同样化合物可与完全质子化季铵形式的Ⅰb取代基一同存在，例如，在化学计量的强无机酸存在的水溶液中。这里强调一下，刚刚叙述过的这类Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd取代基，其质子化(阳离子)和非质子化(中性)的两者形式皆在本发明范围之内。
合适的A间隔基部分包括-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-OCH2-CH2-，-SO2CH2-，-SO2CH2-，-SCH2CH2-，-SOCH2CH2-，-SO2CH2CH2-，-NHCH2CH2-，-N(CH3)CH2CH2-，-CH2N(CH3)CH2CH2-，CONHCH2CH2-，-SO2NHCH2CH2-，-COCH2-，-CH＝CHCH2-和-CH2OCH2CH2-。当其中Q是O，S，NH或N(C1-4烷基)并且，n＝2-6时是优选的。
合适的A′是上面A所列出的。另外，A′可合适地是-O-，-S-，-NH-，-SO2-，-SO2NH-，-CONH-，-CH＝CH-，-CH2S-，-CH2NH-，-CONHCH2-或-SO2NHCH2-。
Ⅰ型阳离子取代基通常加到芴-9-酮随后芴-9-酮连接到碳代青霉烯。芴-9-酮侧链应当方便地用前体取代基来合成，该前体取代基可加工成所要求阳离子取代基。前体取代基本性可按照所要求的特定Ra来改变。例如，一种这样的前体取代基是-A-OH，如羟甲基。
羟甲基前体取代基可加工成Ⅰa型的阳离子取代基，其方法是将羟基转换成一种活性离去基Z，诸如一种碘化物(表达成-A-I)，随后与芳族化合物所含有的所要求的氮反应。更具体地说，可利用两个交替的步骤，在-A-部分上制备一个离去基随之用刚刚描述的类型的阳离子取代基来置换。
对第一个步骤，-A-OH羟基基团可用甲磺酰氯在三乙胺存在下将其转成甲磺酸根基团。可采用如二氯甲烷的合适溶剂并在降低的温度下进行反应。接下来，其本身是优良离去基的甲磺酸盐中间体可转换成反应性碘化物衍生物，方式是用碘化钠在合适溶剂如丙酮中于室温或降低的温度下进行处理。作为选择，羟基可用本领域公知常规技术直接转换成碘代基。例如，羟基的处理可用甲基三苯氧基磷鎓碘化物在合适溶剂如二甲酰胺于环境或降低的温度下进行，直接得到所要求的碘化物。一旦生成碘化物，用化合物，例如杂芳环化合物(如吡啶)含有所要求的氮处理该碘化物，则可简单地实现阳离子取代基的引入。进行该反应要在合适的溶剂中如乙腈，温度大约在室温即可。这种转换反应也可通过向反应混合物添加过量三氟甲磺酸银的方式来促进，在这种情况下就需要降低温度。
对第二步骤，-A-OH的羟基可转换成反应性三氟甲磺酸根(triflate)基团。然而这种活性基团不能用常规技术分离，但可就地生成并使用。因此，处理该羟基的条件是用稍过量的三氟甲磺(triflic)酐;存在一种受阻碍性非亲核碱，如2，6-二甲吡啶，2，4，6-三甲吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶;于合适溶剂如二氯甲烷;在降低的温度下;这样便得到三氟甲磺酸的活性基团的生成。氟磺酸基团也可用类似方法制备。于降低的温度用以上的三氟甲磺酸盐就地与化合物含有所要求的氮起反应，就可完成阳离子基团的引入。在某些情况下，化合物含有的反应性氮作为碱使用来生成三氟甲磺酸根活性基团是可能的并且也是所需要的。在这种情况下，用上述条件，用三氟甲磺酐处理羟基时要存在至少二当量的反应性氮的化合物才能得到阳离子取代基。
上面是合适离去基的代表，诸如烷基及取代烷基磺酸根，芳基及取代芳基磺酸根，和卤根。普通磺酸根离去基是甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，氟磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基，对溴苯磺酰氧基和对硝苯磺酰氧基。优选的卤离去基是溴和碘根。这些烷基及芳基磺酸根离去基的制备可用类似于上述一种途径，使用磺酰氯或磺酐即可。优选的卤离去基是溴和碘根。
进行有Rc取代基的阳离子取代时，提供这种取代基最简单易行的方法是将它作为反应剂用在上述已经含有所要求取代基的含氮化合物制备方法中。这种取代化合物是容易购置的原料，或者可直接了当地用公知文献方法制备。
Ⅰb型阳离子取代基的制备可利用芴-9-酮环上中性前体取代基的芳环氮的季铵化。中性前体取代基的实例是CONHCH2-(2-吡啶基)，-CONHCH2-(4-吡啶基)或-SO2CH2-(4-吡啶基)。实现季铵化可将氮化合物在有机惰性溶剂(如CH2Cl2)于约0℃到室温下与烷基化试剂Rd-G进行反应，其中Rd是上面给定的，而G是个离去基，如碘根、溴根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。作为替代，芳环氮也可季铵化，方法是在合适溶剂(如CH2Cl2或CH3CN)于大约室温时用氧化剂，如3-氯代过苯甲酸(给出N-氧化物)可用酰胺化剂，如O-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-羟基胺(给出N-氨基衍生物)进行反应。另外，通过碱性芳环氮的质子化可使中性前体取代基变成阳离子。实现这个变化的方法是将中性前体用合适的无机或有机酸，如盐酸，磷酸，氢溴酸，乙酸或苯甲酸进行处理。实现进一步的质子化可在分子内别的地方进行羧酸功能化，包括碳代青霉烯上的C-3羧基。中性前体取代基可在其联接碳代青霉烯的时候已经被接到芴-9-酮环上，或者在连接到碳代青霉烯之后从简单的前体进行加工。对于加工的前体取代基实例是-A′-OH，如羟甲基。在一种建议的合成中，羟基可转换成诸如碘根的离去基，如前所述。然后将碘根在亲核转换反应中与含氮芳族化合物起反应，该芳族化合物有个诸如CH2SH或CH2NH2的亲核侧链取代基。在这种转换反应中，恰恰是侧链取代基是反应亲核剂而不是芳环氮。这个反应的合适反应物包括2-(巯甲基)吡啶，2-氨基吡啶，2-(氨甲基)吡啶或4-(巯甲基)吡啶。进行该反应要在惰性有机溶剂内，如二氯甲烷，温度为0℃-室温，还要存在非亲核碱如三乙胺或二异丙基乙胺。之后进行上述的季铵化或质子化得到Ⅰb型阳离子取代基。Ⅰb型阳离子取代基的第二种建议的合成从前体A′-OH(如羟甲基)开始，包括将醇官能地氧化成醛，随后用合适的含氮芳族取代的反应剂进行Wittig-型烯化，最后季铵化。该氧化反应可用草酰氯-二甲亚砜以Swern氧化式方便地进行，随后用三乙胺处理。该反应要在二氯甲烷作溶剂于-70-0℃时进行。进行Wittig反应可将醛与所要求的Wittig试剂在极性溶剂，如乙腈或二甲亚砜中于大约室温下进行。合适的Wittig试剂包括吡啶基亚甲基三苯基正膦，喹啉基亚甲基三苯基正膦和噻唑基亚甲基三苯基正膦。之后以上述的季铵化或质子化完成Ⅰb型阳离子取代基的合成。根据所要求Ⅰb型的特定Ra，可采用许多其他合成方案，对本领域有机化学的技术人员而言，应是显而易见的。
制备Ⅰc型阳离子取代基可用所述类似于Ⅰa型取代基的方法，不同之处在于在置换反应中采用的含氮化合物是一种脂族胺(即NRyRzRw)。然而在氨基直接键连到芴-9-酮核(即-ApN+RyRzRw，此处p＝O)的情况下，胺在它结合进入碳代青霉烯系统之前最容易接到芴-9-酮上。如果这种胺是伯或仲胺，则在连接芴-9-酮到碳代青霉烯所用的步骤期间要求用合适的胺保护基来保护。四级胺不需要保护，并可按所述Ⅰb型阳离子取代基的方式进行季铵化或质子化。
Ⅰd型阳离子取代基的制备可用芴-9-酮环上合适中性前体取代基的非芳环氮进行季铵化或质子化。以上述Ⅰb型取代基中的方式实现季铵化或质子化。正如Ⅰb型取代基的情况一样，在芴-9-酮连接碳代青霉烯的时候中性前体已被连到该芴-9-酮环上，或者在其连接碳代青霉烯之后可在芴-9-酮环上从简单的前体取代基加工中性前体。中性前体取代基的实例是-CONH(3-奎宁环基)，-CO[4-(N-甲哌啶基)]，-SO2CH2CH2[2-(N-甲吡咯烷基)]，-SO2[1-(4-甲哌嗪基)]，和-CH2[1-(4-甲哌嗪基)]。来自简单取代基诸如羟甲基的中性前体取代基进行加工可按前述Ⅰb型取代基的类似方法来完成，采用合适的反应剂以引入Ⅰd型非芳环的氮部分，继之进行季铵化或质子化。
优选Ⅱ型的Ra中包括用羟基作单一取代的C1-4烷基如羟甲基，甲酰基，羧基(如-COOM)，氨甲酰基(如-CONH2)，羟亚氨甲基(如-CH＝NOH)或氰基。
关于这些优选取代基，羟甲基的获取可在芴-9-酮环的1-，5-，6-，7-和8-位的任一位置，如流程图A、B和C所示。流程图A显示1-位取代异构体的合成。要得到5，6，7和8位的羟甲基可用B6合适的异构体开始，然后进行流程图B的步骤。异构体B6的甲基可被氧化，例如用三氧化铬氧化成羧基，或用N-溴代琥珀酰亚胺使之变成溴甲基。前体取代基，甲基的这种氧化在偶联碳代青霉烯之前就实施是有利的，因为氧化条件不适合随后的碳代青霉烯。所得5-，6-，7-或8-羧基或溴甲基取代的芴-9-酮可进一步加工制备所要求的羟甲基化合物B9。
按照流程图F来进行，采用A11或异构的B9作原料F3，可得到相应的羟甲基取代的F5。作为选择，羟甲基取代基成为另一个优选Ⅱ型Ra取代基的加工可按下文所述在芴-9-酮侧链偶联碳代青霉烯之前进行。在某些情况下，视特定Ra取代基被要求的目的而定，这种在F5上的加工也可以在芴-9-酮侧链连接碳代青霉烯之后来进行。如前所述，相应于F5的芴-9-酮类异构体可以类似方式制备，开始时用合适的F3的2-溴芴-9-酮异构体，随后按流程图A、B和C中所列，由合适取代的联苯依次派生。
要在芴-9-酮上得到优选甲酰基取代基可按所述Swern氧化方式由A11或异构的B9的羟甲基取代来进行。例如，氧化异构的B9，在二氯甲烷中于-70℃至室温时采用草酰氯-二甲亚砜作活性剂。显然，所得甲酰基取代的位置取决于羟甲基取代的在异构的B9中位置。
芴-9-酮上优选-CH＝NOH取代可由刚刚叙述的甲酰基取代方便地得到。这可简单地实现，于室温在合适的溶剂中将甲酰基取代的化合物接触羟胺即可。
而芴-9-酮上优选氰基取代的获得从刚刚叙述的-CN＝NOH取代开始。将-CH＝NOH取代的化合物在溶剂中于-70℃用三氟甲磺酸酐和三乙胺脱水即可。
自异构的B9的羟甲基可得到芴-9-酮上的优选-COOM取代。例如，用Jones试剂将异构的B9氧化，使羟甲基取代基变成羧基。用Jones试剂氧化不适合碳代青霉烯的存在，因此最好在偶联碳代青霉烯之前来进行。偶联前，羧基以其对硝苄酯来保护。用对硝苄基溴和三乙胺进行烷基化来实施该保护。按类似的A7保护可制备1-位取代的异构体。进行脱保护可在最后步骤氢解，以产生所要求的钠或钾盐。
芴-9-酮上优选的氨甲酰基取代可由异构的B9来获得，按前述用Jones试剂将羟甲基氧化成相应的羧酸。将这种羧基或A7依次接触1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐，1-羟基-苯并三唑和氨使转化成-CONH2，这要在有机溶剂中于室温进行。用相应取代的胺代替氨，当然得到取代的酰胺。
除上述之外或包括上述的，合适的Ⅱ型的Ra还包括
-OCH3-OCH2CH2OH -OCH2CO2Na-F -CF3-Br -Cl-OH -I-OCONH2-OCOCH3-SOCH3-SCH3-SCH2CH2OH -SO2CH3-SO2NH2-SOCH2CH2OH-NHCHO -SO2N(CH3)2-NHCO2CH3-NHCOCH3-CN -NHSO2CH3-COCH3-CHO-CH＝NOH -COCH2OH-CH＝NOCH2CO2H -CH＝NOCH3-SO2CH2CH2OH -CH＝NOCMe2CO2H-CH＝NOCMe2CO2Me -CO2CH2CH2OH-CONH2-CONHCH3-CON(CH3)2-CONHCH2CN-CONHCH2CONH2-CONHCH2CO2H-CONHOH -CONHCH3-tetrazolyl -CO2Na-SCF3-PO3NaH-CONHSO2Ph -CONHSO2NH2-SO3Na -SO2NHCN-SO2NHCONH2-CH＝CHCN-CH＝CHCONH2-CH＝CHCO2Na-C≡C-CONH2-C≡C-CN-CH2OH -CH2N3-CH2CO2Na and -CH2I.
在上述制备方法中，碳代青霉烯上3-位的羧基和8-位的羟基要保持封闭，以保护基封闭直到终产物制备。这些封闭基是容易被去除的，即如果需要，可去除它们，去除步骤不能造成分子剩余部分的裂解或别的断裂。这种步骤包括化学和酶的水解，在温和条件下用化学还原剂或氧化剂处理，用氟化物离子处理，用过渡金属催化剂和亲核试剂处理，以及催化氢化。合适的羟基保护基P′，除上面方案中所示的那些之外，还有叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，邻硝苯甲氧羰基，对硝苄氧羰基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，和烯丙氧羰基。合适的羧基保护基M，除上面方案中所显示的那些之外，还有二苯甲基，邻硝苄基，对硝苄基，2-萘甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，苄基，2，2，2-三氯乙基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，苯甲酰甲基，对甲氧苄基，乙酰甲基，对甲氧苯基，4-吡啶基甲基和叔丁基。本领域公知的许多其他合适的羟基和羧基保护基[例如见T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，John.Wiley and sons，Inc.，1981，(第2和5章)]。
可按常规方法进行脱封闭。对于按流程图E制备的化合物，进行脱封闭时首先用氟化四丁铵进行脱甲硅基作用，其次在含2-乙基己酸钾的溶液中用钯催化反应进行脱烯丙基化，或者作为替代，使溶液含其他合适的亲核试剂，如吡咯烷。作为选择，对通过流程图F制备的那些，脱保护则是随后进行。因此，化合物F5开始在诸如四氢呋喃的有机溶剂内于0-50℃在酸性水溶液条件下如乙酸或稀盐酸暴露几分钟至几小时。所得脱甲硅基的碳代青霉烯可用常规技术分离，但最常用的是最后的脱保护工艺。则加入无机碱，如NaHCO3或KHCO3或如磷酸钠的缓冲液，随后以10%的Pd/C氢化以脱去对硝苄基保护基，形成通式Ⅰ的最终化合物。
整体分子必须是电学平衡的。由于本发明化合物中存在四级氮，在这种情况下必须存在平衡用的阴离子。通常令COOM变成COO-来实现。然而，如M是一种药物上可接受的酯，则必须提供一种抗衡离子(阴离子)Z-，或者作为选择，可利用一种阴离子取代基。在存有多于一个四级氮的情况下，也必须提供抗衡离子或利用另外的阴离子取代基。进而言之，利用一种阴离子取代基用在以COOM＝COO-方式已经平衡四级氮的情况是在本发明范围之内。在此情况下，应当了解，为阴离子取代基提供一种抗衡离子(阳离子)也是必要的。然而对医疗化学的技术人员来说，许多合适的阴离子或阳离子的抗衡离子是可得到的，很容易从中作出选择。
关于上文众多限定，“烷基”意指直链或支链脂族烃基。
术语“四级氮”用在本文中指的是四价阳离子的氮原子，包括四烷基铵基团中的阳离子性氮原子(例如四甲铵，N-甲基吡啶鎓)，质子化铵物质中的阳离子性氮原子(如三甲基氢铵，N-氢吡啶鎓)，胺N-氧化物中的阳离子性氮原子(如N-甲基吗啉-N-氧化物，吡啶-N-氧化物)，以及N-氨基-铵-基团中的阳离子性氮原子(如N-氨基-吡啶鎓)。
术语“杂原子”意指N，S或O，根据各自基准来选择。
术语“杂芳基”在本文中，涉及Rx基团，已限定明确并有限制的含义，仅仅是单环。尽管Ⅰ型的a)和b)中阳离子基团也清楚地包括杂芳基基团是单环和双环两者，但术语“杂芳基”还并未与上述那些阳离子基团的限定相联系使用。单环杂芳基至少有一个氮原子，最多仅有另外的一个氧或硫杂原子可任选地存在，这是需要的。这种类型的杂芳基是吡咯和吡啶(一个N);及噁唑，噻唑或噁嗪(一个N+一个O或一个S)。虽然另一个氮原子可与第一个氮和氧或硫一起存在，例如噻二唑(两个N+一个S)，但优选的杂芳基是当存在多于一个杂原子时它们仅仅是氮杂原子的那些物质。其典型代表是吡唑，咪唑，嘧啶和吡嗪(两个N)以及三嗪(三个N)。
Rx的杂芳基总是可任选地用如上限定的Rq作单一取代，可在碳原子之一或杂原子之一上进行取代，尽管后一情况中某些取代基选择可能不合适。
表Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ列出了本发明的特定化合物
本发明的碳代青霉烯化合物本身是有用的，并以其药物上可接受的盐和酯形式来对动物及人体患者作细菌感染处置。术语“药物上可接受的盐和酯”指的是本发明化合物的那些盐和酯的形式，对药物化学家应显而易见，即它们是无毒的，所说化合物的药学动力学性质起有利的作用，且它们的可口性，吸收性，分布性，代谢和排泄皆是如此。其他因素，事实上更实际的也是在挑选时是重要的是原料成本，结晶的难易，产量，稳定性和所得批量药物的流动性。制备药物组合物可将活性成分方便地结合药物上可接受的载体。因此，本发明还涉及药物组合物和把本发明新的碳代青霉烯化合物用作活性成分处置细菌感染的方法。
上面提到的药物上可接受的盐可采取-COOM形式。M是一个诸如钠或钾的碱金属阳离子。M的其他药物上可接受的阳离子可以是钙，镁，锌，铵或烷基铵阳离子如四甲铵，四丁铵，胆碱，三乙基氢铵，葡甲胺，三羟乙基氢铵等。
上面提及的药物可接受的盐也包括无毒的酸式加成盐。因此，通式Ⅰ化合物也可以由无机或有机酸衍生盐的形式使用。这样的盐包括如下乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，葡糖二酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，双氢萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明新碳代青霉烯化合物的药物上可接受的酯，例如对医药化学家应是十分明显的，例如包括那些详细公开在美国专利No.4309438的第9栏61行至第12栏51行的。包括在这些药物上可接受的酯之内的那些应在生理条件下被水解，例如新戊酰氧甲基，乙酰氧甲基，2-苯并呋喃酮基，2，3-二氢化茚基和甲氧甲基，和美国专利No.4479947中详细公开的那些。
本发明新的碳代青霉烯化合物可采取COOM形式，此处M是个易去除的羧基保护基。这种传统封闭基包括公知的酯基，可用它们在上述合成工艺步骤期间保护性地封闭羧基。这些传统封闭基是容易去除的，即如果需要，它们可以除掉，同时对分子剩余部分不造成裂解或其他断裂。这样的工艺包括化学的和酶的水解，在温和条件下用化学还原或氧化剂处理，用过渡金属催化剂和亲核试剂处理，以及催化氢化。酯保护基的实例包括二苯甲基，对硝苄基，2-萘甲基，烯丙基，苄基，三氯乙基，甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基乙基)，苯甲酰甲基，对甲氧苄基，丙酮基，邻硝苄基，对甲氧苯基，4-吡啶甲基和叔丁基。
本发明化合物是有价值的抗菌剂，对各种革兰氏阳性及较小范围革兰氏阴性细菌有抗菌活性，因而在人和兽治疗中发现其实用性。本发明的抗菌药并不限于作为医药的实用性;它们可用在各种各样的工业，例如动物饲料添加剂，食品保藏，灭菌剂，以及需要控制细菌生长的其他工业系统中。例如，它们可以水性组合物使用，浓度范围为每百万份溶液中0.1-100份抗菌素，以便破坏和抑制医疗及牙医装置的有害细菌生长，并在工业应用中作为杀菌剂，例如在水基涂料和造纸厂白水中抑制有害细菌生长。
本发明化合物可用在各式各样的任何药物制备中。可将它们用在胶囊，粉剂形式以及水溶液或悬浮液中。它们可用各种方法来给药;主要令人注意的方式包括局部或胃肠外注射(静脉肌内注射)。
注射用组合物，注射是优选传送途径，可以制成以安瓿形式的单位剂量形式，或者制成多剂量容器形式。组合物可采取这样的形状，如悬浮液，溶液，或在油类或者水类赋形剂中的乳剂形式;可含有配合剂。作为选择，活性成分可以是能配制的粉末形式，在传送时与合适的诸如灭菌水的赋形剂一起用。局部涂敷可以亲水基或疏水基方式配制，例如软膏，乳油膏，洗剂，涂料或粉剂。
投药的剂量很大程度地取决于待处置患者的大小和情况，以及给药的途径和频数，对产生感染而言优选肠胃外注射的途径。然而这种物质要听任治疗学家按抗菌领域熟知的处置原理依惯例自行处理。影响精确剂量情势的另一个因素，且不说感染的性质和待处置个体的独特本性，是所选择本发明物质的分子重量。
向人体输送组合物每单位剂量，不管是液体还是固体，应含活性物质0.1-99%，优选10-60%。组合物通常含活性成分约15-1500mg，然而通常优选使用剂量范围大约250-1000mg。肠胃外给药时单位剂量药通常是在灭菌水溶液中的纯化合物Ⅰ，或者是溶液指定的可溶性粉末的形式。
通式Ⅰ抗菌化合物给药的优选方法是通过静脉输液、静脉注射或肌肉注射的肠胃外给药。
对成人，每Kg体重建议用5-50mg通式Ⅰ抗菌化合物，每天2、3或4次。优选的剂量是250-1000mg通式Ⅰ抗菌物，每天二(b.i.d)、三(t.i.d)或四(q.i.d)次。特殊地，对于轻度感染，建议剂量250mg，t.i.d或q.i.d。对于中度感染，抗高敏感革兰阳性的生物，建议剂量500mg，t.i.d或q.i.d。对于严重的，威胁生命的感染，抗在抗菌素敏感上限的生物，建议剂量1000mg，t.i.d或q.i.d。
对儿童，建议剂量5-25mg/Kg体重，每天2.3或4次，通常剂量10mg/Kg，t.i.d或q.i.d。
通式Ⅰ抗菌化合物是主要叫作碳代青霉烯或1-碳代去硫青霉烯的一大类抗菌化合物。天然产生的碳代青霉烯易于受到叫作去氢酞酶(DHP)的肾酶破坏。这种破坏或降解可降低碳代青霉烯的抗菌剂功效。另方面，本发明化合物显然很少受到这种破坏，因而无需使用DHP抑制剂。然而这种用途是可选的且完全是本发明一部分。DHP抑制剂及其与碳代青霉烯的使用在现有技术中公开[见欧洲专利说明书No.79102616.4，1979，7，24申请(专利No.0007614);和No.82107174.3，1982，8，9申请(公开No.0072014)]。
本发明化合物，在希望或需要DHP抑制剂的地方，与合适的DHP抑制剂结合使用，这在上述专利和公开说明书中有描述。引用的欧洲专利说明书详细说明了确定该碳代青霉烯DHP感受性的方法并公开了合适的抑制剂、组合成分和处置方法。优选的通式Ⅰ化合物
在组合成分中DHP抑制剂的重量比约为1∶1。优选的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧基乙基硫)-2-(2，2-二甲基环丙羧-酰胺)-2-庚烯酸或其有用的盐。
实施例1
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙基硅烷氧乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯在N2气下将对硝基苄基的(5R，6S)-2-氧-6-(1R-羟乙基)碳代青霉烯-3-羧酸酯(143mg，0.41毫摩尔)溶于2ml THF中，并冷却至-78°，添加二异丙基胺(63微升，1.1当量)，10分钟后再加入三氟甲-磺酸酐(75微升，1.1当量)。在-78°将反应混合物搅拌15分钟。然后添加三乙胺(62μl，1.1当量)。再加入三乙硅烷基的三氟甲-磺酸酯(108μl，1.1当量)。在-78°将反应混合物搅拌20分钟。添加Pd2(DBA)3·CHCl3(8.5mg，0.02当量)和三(2，4，6-三甲氧苯基)膦(17.4mg，0.08当量)，接着再加入溶在THF(1ml)中的3-三甲锡烷基-1-羟甲基-9-芴酮(100mg，0.27毫摩尔)。添加N-甲基吡咯烷酮(3ml)，再加入ZnCl2(0.45ml，1M在Et2O中溶液)。除去冷却浴，将反应混合物迅速回到室温并搅拌0.5小时。用Et2O/EtOAc(4∶1，25ml)稀释反应混合物，并用PH7磷酸盐缓冲剂(0.2M)洗涤，然后用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并蒸发，得到残余物，然后用制备性薄层色谱法(30%EtOAc/己烷洗脱)提纯，得到产物(128mg，73%)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.62(q，J＝7，CH3-CH2-Si);0.96(t，J＝7，CH3-CH2-Si);1.32(d，J＝7，CH3-C);3.32(m，C-6H和C-1H);4.32(m，C-5H和CH3-CH-);4.86(s，CH2OH);5.21，5.37(2d，J＝12，ArCH2O);7.13-8.2(m，ArH)。
实施例2
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三甲硅烷氧乙基)碳代青霉-烯-3-羧酸酯用1.1当量三氟甲烷磺酸三甲硅烷基酯代替实施例1中的三乙硅烷基的三氟甲烷磺酸酯，得到所需的产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.096(s，CH3-Si);1.32(d，J＝7，CH3-C);3.32(m，C-6H和C-1H);4.32(m，C-5H和CH3-CH-);4.86(s，CH2OH);5.21，5.37(2d，J＝12，ArCH3O);7.12-8.2(m，ArH)。
实施例3
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(7-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三甲硅烷氧乙基)碳代青霉烯-2-烯-3-羧酸酯用1.1当量三甲硅烷基的三氟甲烷-磺酸酯代替实施例1中的三乙硅烷基的三氟甲烷-磺酸酯，用3-三甲锡烷基-7-羟甲基-9-芴酮代替实施例1中的3-三甲锡烷基-1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的产物1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.16(s，CH3-Si);1.33(d，J＝7，CH3-C);3.30(m，C-6H和C-1H);4.31(m，C-5H和CH3-CH-);4.74(s，CH2OH);5.27(ABq，J＝14，ArCH2O);7.18-8.04(m，ArH)。
实施例4
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(7-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷氧乙基)碳代青霉烯-2-烯-3-羧酸酯用3-三甲锡烷基-7-羟甲基-9-芴酮代替实施例1中的3-三甲锡烷基-1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.63(q，J＝7，CH3-CH2-Si);0\96(t，J＝7，CH3-CH2-Si);1.30(d，J＝7，CH3-C);3.32(m，C-6H和C-1H);4.31(m，C-5H和CH3-CH-);4.72(s，CH2OH);5.25(ABq，J＝12，ArCH2O);7.18-8.04(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1778，1715。
实施例5
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(6-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷基氧乙基)碳代青霉烯-2-烯-3-羧酸酯用3-三甲锡烷基-6-羟甲基-9-芴酮代替实施例1中的3-三甲锡烷基-1-羟甲基-9-芴酮，我们可以获得标题名产物。
实施例6
(5R，6S)-2-[1-(1-甲基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐在N2气下将对硝基苄基的(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷氧乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(27mg)溶于CH2Cl2(1ml，分子筛干燥)，用1-甲基咪唑(8.12mg，2.4当量)，接着用三氟甲-磺酸酐(8.3ml，1.2当量)处理。在室温将反应混合物搅拌0.5小时。用CH2Cl2稀释反应混合物并用PH7缓冲剂冲洗一次，然后用盐水冲洗，经Na2SO4干燥并蒸发，得到对硝基苄基的(5R，(6S)-2-[1-(1-甲基咪唑鎓-3-基)-甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-三乙硅烷基氧-乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯盐氯化物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.63(q，J＝7，CH3-CH2-Si);0.98(t，J＝7，CH3-CH2-Si);1.31(d，J＝7，CH3-C);3.32(d的d，C-1Ha);3.21(d的d，C-6H);3.62(d的d，C-1Hb);3.97(s，N-CH3);4.37(m，C-5H和CH3-CH-);5.27，5.43(2d，J＝12，ArCH2O);5.75(s，CH2N);7.13-8.2(m，ArH);9.45(s，C-2H的咪唑鎓)。
在N2气下将其溶于THF(1ml)。添加HOAc(15μl，6当量)，随后再加入氟化四丁铵(82.5μl，1M溶液，2当量。在室温将反应混合物搅拌3小时，然后用CHCl3稀释，用PH7磷酸盐缓冲剂洗涤一次，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发。
将不纯的对硝基苄基的(5R，6S)-2-[1-(1-甲咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(IR(纯的，cm-1)，1770，1720，1702)残余物溶于THF(1ml)、EtOH(1ml)、H2O(0.5ml)和PH7磷酸钠缓冲液(0.5ml，0.2M)中。添加5%Pd/C催化剂(8mg)，在大气压下将混合物氢化1小时。滤出催化剂，用水冲洗，将合并的滤液和洗液用CHCl3萃取三次，然后蒸发成一个小体积。用反相HPLC在Whatman Partisil ODS 3柱上提纯产物，用水/CH3CN梯度洗脱，得到产物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝7，CH3-C);3.18(d的d，J＝16，J＝9.5，C-1Ha);3.45(d的d，J＝16，J＝10，C-1Hb);3.63(d的d，J＝6，J＝2.5，C-6H)，3.96(s，N-CH3);4.375(m，CH3-CH-);4.68(t的d，J＝9，J＝2.5，C-5H);5.43，5.54(2d，J＝15，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.83(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，368。
实施例7
(5R，6S)-2-[1-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用1-甲基-1，2，4-三唑取代实施例6中的1-甲基-咪唑，得到(5R，6S)-2-[1-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝7，CH3-C);3.26(d的d，J＝17，J＝10，C-1Ha);3.45(d的d，J＝17，J＝8.5，C-1HB);3.7(d的d，J＝7，J＝3，C-6H);4.17(s，N-CH3);4.384(m，CH3-CH-);4.74(d的d，J＝9，J＝3.0，C-5H);5.64，5.73(2d，J＝15，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);3.91(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，365。
实施例8
(5R，6S)-2-[1-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-羧酸盐用4-甲基1，2，4-三唑取代实施例6中的1-甲基-咪唑。得到(5R，6S)-2-[1-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝7，CH3-C);3.15(d of d，J＝16，J＝9，C-1Ha);3.44(d of d，J＝16，J＝8.5，C-1Hb);3.65(d of d，J＝5，J＝2.5，C-6H);4.09(s，N-CH3);4.38(m，CH3-CH-);4.35(d of t，J＝9.5，J＝25，C-5H);5.7(s，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.9(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，365。
实施例9
(5R，6S)-2-[1-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用4-氨基-1，2，4-三唑代替实施例6中的1-甲基咪唑，得到(5R，6S)-2-[1-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.45(d，J＝7，CH3-C);3.17(d of d，J＝16，J＝10，C-1Ha);3.46(d of d，J＝16，J＝9，C-1Hb);3.65(d of d，J＝5，J＝2.5，C-6H);4.38(m，CH3-CH-);4.35(d of t，J＝9.5，J＝2.5，C-5H);5.72(s，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.93(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，365。
实施例10
(5R，6S)-2-[1-(1-苄基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用1-苄基咪唑代替实施例6中的1-甲基咪唑，得到(5R，6S)-2-[1-(1-苄基咪唑鎓-3-基)-甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.45(d，J＝7，CH3-C);3.15(d of d，J＝16，J＝10，C-1Ha);3.46(d of d，J＝16，J＝7.5，C-1Hb);3.64(d of d，J＝6，J＝2.5，C-6H);4.38(m，CH3-CH-);4.45(d of t，J＝9.5，J＝2.5，C-5H);5.46(s，ArCH2N);5.44，5.56(2d，J＝13，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.97(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)258，307，360。
实施例11
(5R，6S)2-[7-(1-甲基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4作为起始材料的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例6中的1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝6，CH3-C);3.14(d of d，J＝17，J＝11，C-1Ha);3.47(d of d，J＝17，J＝9，C-1Hb);3.65(d of d，J＝6，J＝3.0，C-6H);4.01(s，N-CH3);4.39(m，CH3-CH-);4.44(d of t，J＝9，J＝3.0，C-5H);5.40(s，ArCH2N);7.06-7.7(m，ArH);8.93(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，305，367。
实施例12
(5R，6S)-2-[6-(1-甲基咪唑鎓-5-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例6的1-羟基芴酮，人们获得该命名的化合物。
实施例13(5R，6S)-2-[7-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例7的1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.44(d，J＝7，CH3-C);3.12(d of d，J＝17，J＝9.5，C-1Ha);3.45(d of d，J＝17，J＝8.5，C-1Hb);3.65(d of d，J＝5，J＝2，C-6H);4.12(s，N-CH3);4.40(m，CH3-CH);4.94(m，C-5H);5.58(s，ArCH2N);7.02-7.50(m，ArH);8.98(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)255，304。
实施例14(5R，6S)-2-[6-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例7的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得该命名的化合物。
实施例15(5R，6S)-2-[7-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例8的1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.45(d，J＝7，CH3-C);3.23(d of d，J＝16，J＝10，C-1Ha);3.56(d of d，J＝16，J＝8，C-1Hb);3.68(d of d，J＝2.5，J＝6，C-6H);4.23(s，N-CH3);4.395(m，CH3-CH);4.47(m，d of t，J＝8，J＝2.5，C-5H);5.6(s，ArCH2N);7.2-7.7(m，ArH);8.05(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，305，365。
实施例16(5R，6S)-2-[6-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例8的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得所命名的化合物。
实施例17(5R，6S)-2-[7-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例9中的1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.47(d，J＝7，CH3C);3.11(d of d，J＝16，J＝9，C-1Ha);3.45(d of d，J＝16，J＝9，C-1Hb);3.65(d of d，J＝2.5，C-6H);4.42(m，CH3-CH);4.9(m，C-5H);5.54(s，ArCH2N);7.0-7.38(m，ArH);9.04(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)259，303。
实施例18(5R，6S)-2-[6-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例9的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得该题名的化合物。
实施例19(5R，6S)-2-[7-(1-苄基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例10的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得指定的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.40(d，J＝7，CH3C);3.16(m，C-1Ha);3.47(m，C-1Hb);3.62(m，C-6H);4.39(m，CH3-CH);4.89(m，C-5H);5.38(d，J＝3，CH2-Ar);5.48(s，CH2-N);7.16-7.64(m，ArH);9.09(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)259，303。
实施例20(5R，6S)-2-[6-(1-苄基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例10的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得指定的化合物。
实施例21
(5R，6S)-2-[1-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐在N2气下将对硝基苄基的(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷氧乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(24mg)溶于CH2Cl2(1ml)中并冷却到0°。添加2，6-卢剔啶(5.2μl，1.2当量)，接着再加入三氟甲磺酐(7.4μl，1.2当量)。在0℃将反应混合物搅拌0.5小时。添加2-氨基吡啶(4mg，1.2当量)，在0°将混合物搅拌1小时，然后蒸干，得到不纯的对硝基苄基的(5R，6S)-2-[1-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-三乙硅烷基氧乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯三氟甲磺酸酯。
按实施例6所述解除三乙硅烷基和对硝基苄基的包封，得到最终产物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.41(d，J＝7，CH3-C);2.94(m，9.5，C-1Ha);3.44(m，C-1Hb);3.56(d of d，J＝6，J＝2.5，C-6H);4.32(m，CH3-CH和C-5H);5.38，5.47(2d，J＝18);6.7-8.05(m，ArH)。
UV(H2O，λ最大)256，305，355，362。
实施例22
(5R，6S)-2-[7-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮替代并按实施例21的方法，我们可获得指定化合物。
实施例23
(5R，6S)-2-[6-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮替代并按实施例21的方法，我们可获得指定的化合物。
实施例243-溴代-9-芴酮-1-羧酸
步骤A制备1-溴代-2，3，5-三甲基苯在氮气下将57.6g三苯膦悬浮在50ml的CH3CN中并冷到0°。滴加在60ml CH3CN中的11.2ml溴(35.2g)经0.5小时。去除冰浴，立刻加入在40ml CH3CN中的27.2g苯酚。将反应混合物加热到60-70°经30分钟，使固体变成溶液。在真空室将乙腈蒸馏出，同时将油浴温度升高到110°。当CH3CN停止蒸馏时，给反应瓶安一个宽孔玻璃管，用橡胶管将烧瓶上部连到一个500ml 3颈烧瓶，该三颈烧瓶已装入200ml H2O，一个颈被塞住，而另一个颈连到氮气鼓泡器上。在一个砂浴中将反应混合物加热到340°经4小时。短时间后，液体开始在玻璃管内回流。用一个蒸馏装置取代玻璃管，用连接系统的直空器在约190°的沸点将烧瓶中的液体蒸馏出。蒸馏得到22g所需的产物。因为高温砂浴将使液体冲出，所以要小心地慢慢控制真空，为了从熔融三苯膦氧化物的罐残余物中得到最多的产物则要求高温。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.25，2.28，3.01(3s，CH3-Ar)6.88，7.21(2s，ArH)。
步骤B制备1-苯基-2，3，5-三甲基-苯将5g溴化合物用4.6g C6H5B(OH)2、50ml甲苯、25ml Na2CO3(2M)、12.5ml MeOH和0.21g四(三苯膦)-钯处理。在氮气下将反应混合物加热过夜，用乙醚萃取，用水洗涤，用饱和NaCl洗涤，干燥并蒸发。使暗棕色残余物通过硅胶(120g)，用己烷洗脱。将己烷洗脱物蒸发后得到4.5g产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.17(s，Ar-CH3);2.33(s，2s，Ar-CH3);6.92(s，Ar-H);7.01(s，Ar-H);7.2-7.5(m，Ar-H)。
步骤C制备1-苯基-苯-2，3，5-三羧酸将18g三甲基联苯悬浮在1.8升水中，添加KMnO4(103g)，再添加14.2g Na2CO3。将反应缓和地回流过夜。使KMnO4完全反应，但是一种油还浮在表面(未反应的原料)。将溶液过滤。将残余物(MnO2)用水洗涤。将滤液和洗液用乙醚萃取。将水相酸化并用EtOAc3×300ml萃取。将EtOAc萃取液干燥并蒸发，得到11.5g三酸。
由乙醚萃取液干燥并蒸发中回收4.8g的起始物料。
1H-NMR(D2O，NaOD，200MHz)δ7.23(m，Ar-H);7.78(s，Ar-H);7.95(s，Ar-H)。
步骤D制备1-苯基-苯-2，3，5-三羧酸2，3-酐在连接系统的真空器下将11.5g三酸加热到230°经1小时，接着冷到室温，得到该酐。
1H-NMR(CD3COCD3，200MHz)δ7.34(m，Ar-H);7.72(m，Ar-H);8.46(s，Ar-H);8.49(s，Ar-H)。
IR(纯的，cm-1)1830，1782，1705。
步骤E制备1-苯基-5-溴苯-2，3-二羧酸在氮气下将4.2g 1-苯基苯-2，3，5-三羧酸2，3-酐悬浮在200ml CH2Cl2中并用15.7ml的溶于CH2Cl2中的2M草酰氯溶液处理。添加0.2ml二甲酰胺并在室温将混合物搅拌三小时，在这期间原始固体溶解，而新的固体析出。在减压下将溶剂和过量的草酰氯蒸发，得到该酰基氯。将它悬浮在BrCCl3(20ml)中并在N2气下加热到100°滴加2-巯基吡啶-N-氧化物(2.5g)和偶氮二异丁腈(1.4g)在2ml CH2Cl2中的溶液和溶于25ml BrCCl3中的1.24ml吡啶，经0.5小时滴加，继续加热另外的0.5小时。将反应混合物冷却并蒸发以去除BrCCl3，将残余物与过量的2N的NaOH混合10分钟。将该碱溶液用乙醚萃取二次，然后酸化，再用EtOAc萃取。将第二次EtOAc萃取液干燥并蒸发，得到酸的固体混合物。用热CHCl3萃取，得到所需的产物1.22g。该CHCl3不溶材料是1-苯基苯-2，3，5-三羧酸(3.2g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.36(宽s，Ar-H);7.7(s，Ar-H);8.13(s，Ar-H)。
步骤F制备3-溴-9-芴酮-1-羧酸将1-苯基-5-溴苯-2，3-二羧酸(1.2g)溶于H2SO4(20ml)中并在40°加热6小时。将溶液冷却并加到冰(50g)中。过滤析出的黄色产物用水冲洗，空气干燥。将滤液和洗液用CH2Cl2萃取并用饱和NaCl溶液冲洗一次，然后干燥和蒸发，得到额外的产物。总量0.84g。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.3-7.8(m，Ar-H);7.84(s，Ar-H);8.33(s，Ar-H)。
实施例253-甲氧羰基-9-芴酮-1-羧酸
步骤A制备1-苯基苯-2，3，5-三羧酸-2，3-酐-5-甲基-酯将实施例24步骤D的产物溶于200ml 1∶1的Et2O/CH2Cl2(不完全溶解)。将该溶液冷却到0°，用200ml Et2O中的由20g N-亚硝基甲基脲制备的重氮甲烷的溶液处理。
添加后搅拌反应混合物，直到停止放出N2，且在反应混合物中继续存在黄色。这时溶液充满晶体。通过向混合物吹N2除去过量的重氮甲烷并滤出晶体，用一点乙醚洗涤，通过空吸干燥，得到6.1g产物。将滤液蒸干，用乙醚研制残余物并冷却到0°和过滤，得到另外的2.5g稍微黄色的晶体，它也是所需的产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.03(s，O-CH3);7.54(m，Ar-H);8.5(s，Ar-H);8.59(s，Ar-H)。
步骤B制备3-甲氧羰基-9-芴酮-1-羧酸将1-苯基苯-2，3，5-三羧酸-2，3-酐-5-甲基酯(4g)溶于80ml浓H2SO4中并加热到40℃经6小时。冷却反应混合物并加到400g固体冰中。过滤黄色沉淀(很慢地过滤)并用一点水洗涤。将湿的滤饼溶于100ml THF中并用400ml CH2Cl2稀释。用盐水洗涤该溶液，经MgSO4干燥并蒸发到一个小的体积，得到蒸发时结晶出的所需的产物。将该产物过滤并干燥，得到3.6g黄色产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.02(s，O-CH3);7.3-7.85(m，Ar-H);8.34(s，Ar-H);8.81(s，Ar-H)。
实施例263-溴-1-羟甲基-9-芴酮
步骤A制备3-溴-1-羟甲基-9-芴醇将3-溴-9-芴酮-1-羧酸(1.23g)溶于20ml THF中并用BH3的THF(8ml，1M在THF中的溶液，2当量)处理。在室温N2气下将反应混合物搅拌过夜。添加盐酸(2N溶液)并继续搅拌直到停止H2放出。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取，干燥和蒸发，得到固体产物(1.23g)，无需进一步提纯而用于下一步骤中。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.71，4.98(2d，J＝12，Ar-CH2OH);5.73(s，ArCHOHAr)，7.3-7.8(m，Ar-H)。
步骤B制备3-溴-1-乙酸基甲基-9-芴醇将3-溴-1-羟甲基-9-芴醇(1.23g)溶于吡啶(5ml)中并用Ac2O(1.1当量)处理。在室温将反应混合物搅拌1小时。在减压下蒸出吡啶，将残余物溶于EtOAc中，用1N HCl接着用NaHCO3(10%溶液)洗涤，然后干燥并蒸发，得到粗产物，在硅胶上色谱分离，得到所需的产物(0.406g)以及原料(0.252g)和3-溴-1-乙酸基甲基-9-乙酸基-芴酮(0.406g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.16(s，CH3-C＝O);5.30，5.44(2d，J＝14，Ar-CH2O);5.68(s，ArCHOHAr);7.3-7.8(m，Ar-H)。
步骤C制备3-溴-1-乙酸基甲基-9-芴酮在N2气下将二氯甲烷(5ml)冷却到-60°，添加草酰氯(1.65ml，1M在CH2Cl2中溶液，1.1当量)，接着加入DMSO(234ml，在1ml CH2Cl2中)。在-60°将所得的溶液搅拌10分钟。滴加悬浮在CH2Cl2(2ml)中的3-溴-1-乙酸基甲基-9-芴醇，并在-60°将该溶液搅拌0.5小时。滴加Et3N(1.06ml)并在-60°将该溶液搅拌15分钟。除去冷却浴并加入水(5ml)，并在室温将反应混合物搅拌20分钟。分离有机相并用EtOAc萃取水相;将合并的萃取物干燥，不进一步提纯而用于下一步骤。
步骤D制备3-溴-1-羟甲基-9-芴酮将由上述反应得到的产物溶于MeOH(5ml)并用NaOMe(0.054ml，5.5M在MeOH中溶液，0.2当量)处理。在室温将混合物搅拌1小时。在减压下除去甲醇，并将残余物溶于EtOAc，用PH7缓冲剂、水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥和蒸发，得到粗产物0.396g。通过制备性薄层色谱法初步提纯(20%EtOAc/己烷洗脱)，得到纯产物(0.289g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.01(t，J＝6，OH);4.86(d，J＝6，Ar-CH2OH);7.3-7.8(m，Ar-H)。
实施例271-羟甲基-3-甲基羰基-9-芴酮
步骤A制备3-甲氧羰基-1-羟基-甲基-9-芴醇将由实施例25的步骤B的3-甲氧羰基-9-芴酮-1-羧酸(0.75g)按实施例26步骤A的方法还原，得到产物(0.74g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.80(s，OCH3);4.64，4.94(2d，J＝14，ArCH2OH);5.63(s，ArCHOHAr);7.2-7.68(m，Ar-H);7.71(s，ArH);8.03(s，ArH)。
步骤B制备3-甲氧羰基-1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴醇将甲氧羰基-1-羟甲基-9-芴醇(0.96g)用二氢吡喃(0.43ml)和在CH2Cl2(20ml)中的对甲苯磺酸(20mg)处理0.5小时。将反应混合物用NaHCO3(10%溶液)洗涤一次，然后干燥和蒸发，得到产物的混合物。在硅胶上色谱分离，用EtOAc/己烷(1∶1)作洗脱剂，得到产物(403mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6(m，CH2-CH2O);3.94(s，OCH3);4.76(m，ArCH2O);5.12(t，OCHO);5.8(m，ArCHOHAr);7.2-8.3(m，Ar-H)。
步骤C制备3-甲氧羰基-1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴酮在实施例24步骤C中所述条件下将3-甲氧羰基-1-(2-四氢吡喃基)氧-甲基-9-芴醇(403mg)氧化，得到该产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6(m，CH2-CH2O);3.96(s，OCH3);4.82(t，OCHO);5.04，5.2(2d，J＝13，ArCH2O);7.2-7.8(m，Ar-H);8.05(s，ArH);8.16(s，ArH)。
IR(纯的，cm-1)1760，1712。
步骤D制备1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴酮-3-羧酸将由上述反应得的3-甲氧羰基-1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴酮溶于MeOH(20ml)和水(10ml)中，并用NaOH(2当量)处理。在油浴中在80°将反应混合物加热1小时。将反应混合物冷却并在减压下除去MeOH。用水稀释残余物并用EtOAc萃取一次，然后酸化并用EtOAc萃取一次。将第二次EtOAc萃取液干燥并蒸发，得到所需的酸(275mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6，3.95(2m，CH2-CH2O);4.87(t，OCHO);5.04，5.22(2d，J＝13，ArCH2O);7.2-7.7(m，Ar-H);8.08(s，ArH);8.15(s，ArH)。
步骤E制备1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-3-(2-吡啶基)-硫代羰基-9-芴酮将1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴酮-3-羧酸(57mg)溶于THF(2ml)中。添加三苯膦(46.4mg)和2，2′-二吡啶基二硫化物(39mg)，在室温将反应混合物搅拌2小时。再添加三苯膦(23.3mg)和2，2′-二吡啶基二硫化物(20mg)并将反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物蒸干，通过在硅胶上的制备性薄层色谱法分离提纯残余物，用1∶1EtOAc/己烷作洗脱液，得到产物(76mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6，3.95(2m，CH2-CH2O);4.87(t，OCHO);5.1，5.25(2d，J＝15，ArCH2O);7.0-8.8(m，Ar-H和吡啶基-H)。
步骤F制备1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-3-甲基羰基-9-芴酮在N2气下将1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-3-(2-吡啶基)硫代羰基-9-芴酮(470mg)溶于THF(10ml)中并冷却到-15°。在5分钟内滴加MeMgBr在THF中的溶液(1.2当量)，在-10℃将反应物搅拌0.5小时。用饱和的氯化铵溶液将反应物急冷，用EtOAc稀释并用水、饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥和蒸发，得到残余物，在硅胶上色谱分离得到产物(233mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);2.67(s，CH3CO);3.6，3.95(2m，CH2-CH2O);4.82(t，OCHO);5.06，5.22(2d，J＝17，ArCH2O);7.2-7.7(M，Ar-H);7.98(s，ArH);8.06(s，ArH)。
步骤G制备1-羟甲基-3-甲基-羰基-9-芴酮将1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-3-甲基羰基-9-芴酮(197mg)溶于1%H2SO4(5ml)中，在室温保持0.5小时。用过量NaHCO3溶液(10%)稀释反应混合物。在减压下除去MeOH并用EtOAc萃取残余物，干燥和蒸发，得到产物(135mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.67(s，CH3CO);4.96(ArCH2OH);7.2-7.72(m，Ar-H);7.8(s，ArH);7.98(s，ArH)。
IR(纯的，cm-1)1710，1690。
实施例28(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
步骤A制备3-(1-R-叔丁基二甲硅氧乙基)-4-[2-(9-芴酮-2-基)-2-氧]-乙基氮杂环丁-2-酮将2-乙酰基-9-芴酮(644mg)溶于20ml二氯甲烷中。在氮气下添加(3S，4S)-3-(1R-叔丁基二甲硅氧乙基)-4-乙酸基氮杂环丁-2-酮(880mg)并将混合物冷却到0℃。添加三乙胺(1.12ml)接着加入三氟甲磺酸三甲硅烷基酯(1.42ml)。在0°将反应混合物搅拌15分钟并升到室温。添加三甲硅烷基的三氟甲磺酸酯(0.204ml)，并在室温将混合物混合物搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用10%碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物，在硅胶上色谱分离，用50%EtOAc/己烷洗脱，得到希望的产物(304mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.06(s，Me3Si);0.84(s，Me3C-Si);1.23(d，J＝7，CH3-C);2.89(d of d，J＝5，J＝2，C-3H);3.16(d of d，J＝4.5，J＝2.5，CH2-C＝0);3.48(d of d，J＝4.5，J＝1，CH2-C＝0);4.16(m，C-4H和CH3-CH-);6.15(s，NH);7.25-8.2(m，ArH)。
IR(纯的，cm-1)3340(NH)，1755(β-内酰胺)，1718和1680(酮)。
步骤B制备(3S，4R)-1-烯丙氧基羰基)羟甲基-3-(1R-叔丁基二甲硅氧基-乙基)-4-[2-(9-芴酮-2-基)-2-氧]乙基-氮杂环丁-2-酮将上述反应的产物(304mg)溶于二氯甲烷(12ml)，并用烯丙基的乙醛酸酯水合物(154mg)和三乙胺(188ml)处理，添加MgSO4(3g)并在室温将混合物搅拌过夜。滤出MgSO4并将滤液蒸发，在硅胶上色谱分离，得到产物(98mg)。
IR(纯的，cm-1)3400(NH和OH)，1755(β-内酰胺)，1718和1680。
步骤C制备(3S，4R)-1-(烯丙氧基-羰基)三苯基-正膦亚基-甲基-3-(1R-叔丁基二甲硅烷基-氧乙基)-4-[2-(9-芴酮-2-基)-2-氧]乙基氮杂环丁-2-酮在氮气下将上述反应的产物(98mg)溶于1ml THF中并冷却到-10°。添加2，6-卢剔啶(25ml)，接着加SOCl2(15.5ml)。当温度达到0℃时将反应混合物搅拌1.5小时。将溶液过滤，并将滤液蒸干，在氮气下将残余物溶于DMF(1ml)中并用三苯膦(54.7mg)处理。在室温将反应混合物搅拌3小时。用EtOAc稀释反应物，并用10%NaHCO3溶液洗涤，干燥和蒸发，并通过用甲苯冲洗二次将剩余的DMF蒸发。通过制备性薄层色谱法(tlc)分离将残余物提纯，得到产物(56mg)。
IR(纯的，cm-1)1740(β-内酰胺)，1718和1678，1610。
步骤D制备烯丙基的(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-t-丁基二甲硅烷基氧乙基)碳代青霉-2-烯-羧酸酯将上述反应的产物(56mg)溶于二甲苯(5ml)中，通过氮气鼓泡脱气5分钟，在氮气下在130°将溶液加热1.5小时。减压除去溶剂，通过tlc分离提纯残余物，得到产物(33mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.13(s，Me3Si);0.93(Me3C-Si);1.31(d，J＝7，CH3-C);3.25(m，C-6H和C-1H);4.25(m，C-5H和CH3-CH-);4.5-6.0(m，烯丙基H);7.25-7.8(m，ArH)。
IR(纯的，cm-1)1715(β-内酰胺)，1718。
步骤E制备(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-羟乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯将上述反应的产物(33mg)溶于THF(1ml)中，用乙酸(47.6μl)和n-Bu4N+F-(氟化四正丁铵)(265μl的1M在THF中的溶液)处理。在室温将反应混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物并用冰水、10%NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液冲洗，干燥和蒸发，得到粗产物。通过tlc分离提纯，得到产物(4mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.38(d，J＝7，CH3-C);3.28(m，C-6H和C-1H);4.25(m，C-5H和CH3-CH-);4.5-6.0(m，烯丙基H);7.25-7.7(m，ArH)。
骤F制备(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠将上述反应的产物(4mg)溶于EtOAc(0.25ml)和CH2Cl2(0.25ml)中。添加2-乙基己酸钠(2.0mg)，接着加三苯膦(1mg)和四(三苯膦)钯(O)(1mg)。在室温将反应混合物搅拌15分钟，然后用EtOAc(2ml)和水(2ml)稀释。剧烈摇动后，将其分层分离。用水(2ml)萃取有机相并将合并的水相蒸到1ml，通过反相HPLC提纯产物，用CH3CN/H2O梯度洗脱，得到2.3mg所需的产物。
1H-NMR(H2O，300MHz)δ1.42(d，J＝7，CH3-C);3.17(d of d，J＝16，J＝9，C-1Ha);3.52(d of d，J＝16，J＝8，C-1Hb);3.62(d of d，J＝6，J＝2.5，C-6H);4.4(m，C-5H和CH3-CH-);7.3-7.6(m，ArH)。
UV(H2O，λ最大)255，300，340(s)。
实施例29
1-烯丙氧基羰基氧甲基-3-甲羰基-9-芴酮在N2气下将1-羟甲基-3-甲羰基-9-芴酮(135mg)溶于THF(4ML)中，并冷却到0℃。添加吡啶(51μl，1.2当量)，再加入烯丙氧基羰酰氯(70μl，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜，升到室温。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥和蒸发。通过制备性tlc分离提纯产物(80mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.64(s，CH3CO);4.68(d，CH2＝CHCH2O);5.35(m，CH2＝);5.68(s，ArCH2OH);7.2-7.7(m，Ar-H);7.86(s，ArH);7.99(s，ArH)。
IR(纯的，cm-1)1750，1715，1695。
实施例30
(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠用实施例29的产物并按实施例28的步骤A-F，我们获得所需的产物，与实施例4的产物相同。在步骤F中，还添加1当量的2-乙基己酸到反应混合物中。
实施例313-溴-7-甲基-9-芴酮
步骤A制备-2-溴代对苯二酸二甲酯用亚硫酰氯(35ml)处理2-溴代对苯二酸(14.2g)，将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却并在减压下除去过量的SOCl2。在-10℃将残余物用甲醇(174ml)处理1个半小时，接着用三乙胺(17.4ml)处理。15分钟后，在室温减压下除去甲醇。然后将残余物溶于乙醚，用水洗涤，干燥和蒸发，得到白色固体(14.65g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.87(s，CH3)，7.8-8.32(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720
步骤B制备2-(4-甲苯基)-对苯二酸二甲酯将4-溴甲苯(6g)溶于四氢呋喃(20ml)中。在N2气下在-78℃在10分钟期间向该溶液加入1.7M tBuLi(叔丁锂)(42ml)。在室温二小时后将反应混合物冷却到0℃并在10分钟内加入1M ZnCl2(36ml)。在室温1个半小时后，添加二(三苯膦)镍(Ⅱ)氯化物(1.32g)，接着滴加溶于四氢呋喃(920ml)的2-溴-对苯二酸二甲酯(6g)，在5分钟内滴加。在室温将反应混合物搅拌2小时。减压除去四氢呋喃。用乙酸乙酯和1NHCl处理残余物并将层分离。用水、盐水冲洗有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。在硅胶上色谱分离，用5%己烷/二氯甲烷洗脱，得到希望的产物(5.33g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.42(s，CH3)，3.71，3.96(2s，CH3O);7.24-8.11(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720
步骤C制备2-(4-甲苯甲酰)对苯二酸将2-(4-甲苯基)对苯二酸二甲酯(11.88g)悬浮在甲醇(99ml)中。添加5M NaOH(50ml)。将反应混合物加热回流1.5小时。在减压下除去甲醇。用乙酸乙酯和水处理残余物，并分层分离。用乙酸乙酯冲洗水层一次。然后用2N HCl酸化水层，用乙酸乙酯萃取三次。然后将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到产物(7.09g)。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ2.34(s，CH3);7.24-8.08(m，ArH)。
步骤D制备7-甲基-9-芴酮-3-羧酸在0℃将2-(4-甲苯基)对苯二酸(7g)悬浮在浓H2SO4(41ml)中。在40℃将反应混合物加热4小时(产生一种黑色的溶液)。将冰加到反应混合物中，过滤析出的黄色固体，用水很好冲洗并在高真空下干燥。用乙酸乙酯将滤液萃取三次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发，得到一种黄色固体的所需产物。合并析出的黄色固体，得到6.5g所需产物。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ2.33(s，CH3);7.42-8.21(m，ArH)。
步骤E制备7-甲基-9-芴酮-3-碳酰氯在0℃将7-甲基-9-芴酮-3-羧酸(6.5g)悬浮在二氯甲烷(110ml)中。添加2M草酰氯(30ml)接着加DMF(1.17ml，在三小时内添加)。在室温将反应混合物搅拌20小时。过滤反应混合物，减压除去二氯甲烷，得到粗产物(7.0g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.42(s，CH3);7.38-8.41(m，ArH)。
步骤F制备3-溴-7-甲基-9-芴酮将7-甲基-9-芴酮-3-羰酰氯(7g)溶于BrCCl3(130ml)中，添加溶于二氯甲烷(20ml)中的AIBN(2.33g)。然后在100℃在45分钟内将该溶液滴加到2-巯基吡啶-N-氧化物(6.13g)的钠盐在BrCCL3(70ml)中的悬浮液中。然后添加另外的在最小量二氯甲烷中的AIBN(235mg)。在100℃将反应混合物搅拌20分钟，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液冲洗，干燥和蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，用50%己烷/二氯甲烷洗脱，得到所需的产物(2.9g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.41(s，CH3);7.32-7.64(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1715。
实施例32
3-溴-7-羟甲基-9-芴酮步骤A7-溴甲基-3-溴-9-芴酮的制备将3-溴-7-甲基-9-芴酮(2.6g)溶于CCl4(70ml)。于80℃向溶液加入NBS(1.78g)和AIBN(260mg)。一个半小时后，加入另外的AIBN(520mg)。15小时后加入另外的NBS(178mg)。将反应混合物搅拌回流22.5小时。在减压下去除CCl4。将剩余物用乙酸乙酯稀释，水洗两次，盐水洗一次，干燥并蒸发得到粗产物。自50%乙酸乙酯/己烷中结晶得到纯产物(1.7g)及在母液中的7-二溴甲基-3-溴-9-芴酮和7-溴甲基-3-溴-9-芴酮(476mg)的1∶1混合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.52(s，CH2Br);7.44-7.68(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720。
步骤B3-溴-7-乙酸基甲基-9-芴酮的制备7-溴甲基-3-溴-9-芴酮(1.7g)悬浮在DMF中(25ml)。向悬浮液加入乙酸钾(576mg)。于100℃搅拌反应混合物1小时。然后用乙酸乙酯稀释，水洗四次，盐水洗两次，干燥并蒸发。剩余物在硅胶上色谱分离，2%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得所要求的产物(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.12(s，CH3-C＝0);7.42-7.68(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720。
步骤C3-溴-7-羟甲基-9-芴酮的制备将3-溴-7-乙酸基甲基-9-芴酮(1.18g)悬浮在甲醇(102ml)和THF(23ml)中。向该悬浮液加入0.054M的NaOMe(6.6ml)。于室温搅拌反应混合物1.25小时。然后用0.2M PH7磷酸盐缓冲液将其中和。减压下去除四氢呋喃和甲醇。之后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发得到产物(1.0g)。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ4.53(d，J＝6，CH2OH);5.35(t，J＝6，OH);7.46-8.06(m，ArH)。
实施例33
3-三甲锡基-7-羟甲基-9-芴酮3-溴-7-羟甲基-9-芴酮(200mg)溶于甲苯(10ml)。反应混合物以氮气鼓泡脱气5分钟。于110℃向这种溶液加入六甲二锡(282μl)，然后经5分钟时间滴加四(三苯膦)钯(O)(47mg)和三苯膦(3.6mg)的甲苯(10ml)溶液。于110℃搅拌反应混合物5分钟。减压下去除甲苯。制备性薄层色谱法分离提纯剩余物，用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得所要求产物(205mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.36(s，SnMe3);1.8(t，J＝6，OH);4.73(d，J＝6，CH2OH);7.42-7.65(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1713。
实施例34
3-三甲锡基-1-羟甲基-9-芴酮3-溴-1-羟甲基-9-芴酮(289mg)溶于甲苯(4ml)并加入四(三苯膦基)钯(O)(50mg，0.06当量)和三苯膦(3.8mg，0.02当量)。然后以氮气鼓泡使反应混合物脱气5分钟，之后用六甲二锡(208μl，1.4当量)处理。氮气下于110℃搅拌反应混合物1小时。减压下去除甲苯，剩余物以制备性薄层色谱分离提纯，用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得所要求的产物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.35(s，SnMe3);4.32(t，J＝8，OH);4.85(d，J＝8，Ar-CH2OH);7.2-7.7(m，ArH)。
权利要求
1.一种化合物，其通式
式中Y是
R是H或CH3；P′是可去除的羟基保护基；Ra是分别选自氢和下面基团组成的组，条件是一个(而且不大于一个的)Ra选自Ⅰ型取代基，而0-3个Ra基团选自Ⅱ型取代基；其中Ⅰ型取代基是Ⅰ型
A是(CH2)m-Q-(CH2)n，其中m为0-6，而n是1-6Q是一个共价键，O，S，SO，SO2，NH，SO2NH-，-NHSO2-，-CONH-，-NHCO-，-SO2N(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)SO2-，-CON(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)CO-，-CH=CH-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-或N(C1-C4烷基)，且(CH2)m连到芴-9-酮部分；
是5-或6-员单环杂环或8-，9-或10-员双环杂环，该杂环在芳族5-或6-员第一环中含一个第一氮，通过上述第一个氮将杂环连到A，并且氮由于其上除环键以外的连接因而是四级的，第一环含零或一个O或S，第一环含0-3个另外的氮原子，第一环可选地稠合3-或4-员部分而形成可选的第二环，该部分至少含一个碳原子，该部分含0-1个O或S，该部分含0-2个氮原子，该部分是饱和的或不饱和的，而第二环是芳族的或非芳族的；Rc是下面Ⅱ型下所定义的Ra、氢，或-NRyRz(其中Ry和Rz由下面Ⅱ型中所定义)，但是如果存在多于一个Rc时，可分别选择Ra和互相选择，而且连到碳环原子或氮杂原子，其价未被环键饱和；
是4-、5-或6-员单环杂环或8-，9-或10-员双环杂环，该杂环在芳族5-或6-员第一环内含有一个第一个氮，该第一氮由于其上除环键外有取代基Rd因而是四级的，该第一氮在缺少一个取代基Rd时是中性的，通过环的碳原子将杂环连到A′，该第一环含零或1个O或S，该第一环含0-2另外的氮原子，该第一环可选地稠合3-或4-员部分而形成可选的第二环，该部分含至少一个碳原子，该部分含零或1个O或S，该部分含0-2个氮原子，且该部分饱和或不饱和的，而第二环是芳族的或非芳族的。Rc定义同上；Rd是氢，NH2，O-或C1-C4烷基(其中烷基是任意的用下面Ⅱc所定义的Rq单取代的)；A′是(CH2)m-Q-(CH2)n，其中m是0-6，n是0-6，Q是上面所给定，所不同的是当m和n均为0时，那末Q不是一个共价键，而(CH2)m被连接到芴-9-酮部分；c)-Ap-N+Ry(Rw)(0-1)(Rz)，式中Ry和Rz由下面Ⅱ所定义，Ry和Rz可以进一步与C2-C4亚烷基一起形成一个被N(O)Re或N+(Re)2(其中Re是氢、C1-C4烷基或由下面所定义的Rq单取代的C1-C4烷基)间断的环(任意地由下面所定义的Rq单取代)，Rw是氢，C1-C4烷基，O-，NH2或元，在无的情况下氮是中性，Rw，Ry和Rz可进一步在一起形成一个C5-C10叔亚烷基，它与N+形成一个双环，其中叔亚烷基可任意地被下面定义的Rq单取代，且其中该叔亚烷基的叔碳可任意地被氮、N+Re(式中Re定义如上)或者N+-O-代替，p是0或1，和A定义如上；
式中
是5-或6-员单环杂环或8-，9-或10员双环杂环，该杂环在第一环含第一个氮，该第一环是饱和的或不饱和的并是非芳族的，该第一氮由于其上除环键外的一个或二个取代基Rd连接因而是四级的，该第一氮可通过其上除环键外的0或一个取代基Rd而更替为中性，通过碳原子或环的非四级氮原子将杂环连到A′，该第第一环除碳和第一氮外可含0-1个选自连接的非四级氮、O、S、S(O)、S(O)2和NRe(其中Re定义如上)所组成的组，该第一环可任意地稠合2-，3-或4-员部分，以形成任意的第二环，带有任选含有除碳以外的连接的非四级氮部分，而该部分是饱和的或不饱和的，且第二环是非芳族的；Rd定义如上，且其中在一个氮上存在多于一个Rd时至少一个Rd是氢或C1-C4烷基；A′定义如上；p定义如上，和Rq定义如下；I型中，Ra取代基由阴离子形式的Z平衡，其中Z选自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氟磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基、对溴苯-磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、溴和碘所组成的组；和在Ⅱ型中取代基是Ⅱ型a)三氟甲基-CF3；b)卤原子-Br，-Cl，-F和-I；c)C1-C4烷氧基-OC1-4烷基，其中烷基任意地被Rq单取代，其中Rq选自-OH、-OP′(其中P′定义同上)、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、CHO、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SOCH3、-SO2CH3、-F、-CF3、-COOMa(其中Ma是氢、碱金属、甲基、苯基或M，这里M定义如下)、四唑基(这里连结点是四唑环的碳原子，而氮原子之一被上面定义的Ma单取代)和-SO3Mb(其中Mb是氢、碱金属或M，这里M定义如下)所组成的组；d)羟基或保护的羟基-OH或-OP′，这里P′定义同上；e)羰基氧基-O(C=O)Ra，其中Ra是C1-4烷基或苯基，其任一个可被上面所定义的Rq任意的单取代；f)氨甲酰氧基-O(C=O)N(Ry)Rz，其中Ry和Rz分别为H、C1-4烷基(任意被上面所定义的Rq单取代)、同3-至5-员亚烷基一起形成一个环(被上面定义的Rq任意取代)，或同2-至4-员亚烷基一起形成被-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-间断的一个环(其中该环可任意被上面定义的Rq单取代)；g)硫基-S(O)n-Ra，其中n=0-2，而Ra定义如上；h)氨磺酰基-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz定义同上；i)叠氮基N3；j)甲酰胺基-N(Rt)(C=O)H，其中Rt是H或C1-4烷基，而其烷基可任意被上面所定义的Rq单取代；k)(C1-C4烷基)羰基氨基-N(Rt)(C=O)C1-4烷基，其中Rt定义同上，且烷基也可任意被上面定义的Rq单取代；l)(C1-C4烷氧基)羰基氨基-N(Rt)(C=O)OC1-4烷基，其中Rt定义同上，而烷基也可被上面所定义Rq单取代；m)脲基-N(Rt)(C=O)N(Ry)Rz，其中Rt，Ry和Rz定义同上；n)亚磺酰氨基-N(Rt)SO2Ra，其中Ra和Rt定义同上；o)氰基-CN；p)甲酰基或缩醛化甲酰基-(C=O)H或-CH(OCH3)2；q)(C1-4烷基)羰基，其中羰基被缩醛化-C(OCH3)2C1-4烷基，其中烷基任意被上面定义Rq单取代；r)羰基-(C=O)Ra，其中Ra定义同上；s)肟甲基，其中氧或碳原子任意被C1-4烷基取代-(C=NORz)Ry，其中Ry和Rz定义同上，只是它们不能连在一起形成环；t)(C1-4烷氧基)羰基-(C=O)OC1-4烷基，其中烷基可任意被上面定义的Rq单取代；u)氨基甲酰基-(C=O)N(Ry)Rz，此处Ry和Rz定义同上；v)N-羟基氨甲酰基或N(C1-C4烷氧基)氨甲酰基，其中氮原子可另外被C1-C4烷基取代-(C=O)-N(ORy)Rz其中Ry和Rz定义同上，只是它们不能连在一起形成环；w)氨基硫羰基-(C=S)N(Ry)Rz，其中Ry和Rz定义同上；x)羧基-COOMb，此处Mb定义同上；y)硫氰酸根-SCN；z)三氟甲硫基-SCF3；aa)四唑基，其中连接点是四唑环的碳原子，且氮原子之一被氢碱金属或任意被上面定义的Rq取代的C1-C4烷基单取代；ab)阴离子官能团，选自膦酰基，[P=O(OMb)z]；烷基膦酰基{P=O(OMb)-[O(C1-4烷基)]}；烷基)]；膦酰胺基[P=O(OMb)N(Ry)Rz和P=O(OMb)NHRx；亚磺基(SO2Mb)；磺基(SO3Mb)；酰基氨磺酰基，选自结构CONMbSO2Rx，CONMbSO2N(Ry)Rz、SO2NMbCON(Ry)Rz和SO2NMbCN，其中Rx是苯基或杂芳基，其中杂芳基是具有5或6环原子的单环芳烃，其中碳原子是连接点，其中一个碳原子被氮原子替代，其中另外一个碳原子任意被选自O或S的杂原子替代，而其中1-2个另外的碳原子任意被氮杂原子替代，而这里苯基和杂芳基可任意被上面所定义的Rq单取代；Mb定义同上；Ry和Rz定义同上；ac)C5-C7环烷基，其中一个环中的碳原子被选自O、S、NH或N(C1-4烷基)的杂原子替代，而其中另外的一个碳原子可被NH或N(C1-4烷基)替代，其中邻近每个氮杂原子的至少一个碳原子连接的两个氢原子被一个氧取代，这样形成一个羰基部分，而在环中存在一或两个羰基部分；ad)C2-C4链烯基，可任意地被一个上面a)-ac)的取代基和任意被上面定义Rq取代的苯基单取代；ae)C2-C4炔基，任意被一个上面a)-ac)的取代基单取代；af)C1-C4烷基；ag)C1-C4烷基，被一个上面a)-ac)的取代基单取代；ah)2-噁唑烷酮基部分，其中连接点是噁唑烷酮环的氮原子，环氧原子可任意被选自S和NRt(其中Rt定义同上)的杂原子替代，而一个噁唑烷酮环的饱和碳原子可任意被一个上面a)-ag)的取代基单取代；M是可去除的羰基保护基。
2.权利要求1的化合物，其中M选自烷基、取代的烷基、苄基、取代的苄基、芳基、取代的芳基、烯丙基、取代的烯丙基和三有机硅烷基。
3.权利要求2的化合物，其中M选自二苯甲基、对硝基苄基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对甲氧苄基、丙酮基、邻硝基苄基、对甲氧苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
4.权利要求1的化合物，其中P′选自三烷基甲硅烷基、芳基烷基烷氧基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基二芳基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、苄氧基羰基、取代的苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和取代的烯丙氧基羰基。
5.权利要求4的化合物，其中P′选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、邻硝基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基和烯丙氧羰基。
6.一种化合物，其通式
式中Y是
R是H或CH3;Ra选自H、Br、Cl、I、CN、CHO、CO2M、CO2CH3、CONH2、OP′，CH2OP′，CH＝N-OCH3，SCH3，SOCH3，和SO2CH3;P′是可去除的羟基保护基;M是可去除的羧基保护基;和Z是离去基团，选自烷磺酰氧基，取代的烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，取代的芳磺酰氧基、氟代磺酰氧基或卤原子。
7.权利要求6的化合物，其中M选自烷基、取代的烷基、苄基、取代的苄基、芳基、取代的芳基、烯丙基、取代的烯丙基和三有机硅烷基。
8.权利要求7的化合物，其中M选自二苯甲基、对硝基苄基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对甲氧苄基、丙酮基、邻硝基苄基、对甲氧苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
9.权利要求6的化合物，其中P′选自三烷基甲硅烷基、芳基烷基烷氧基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基二芳基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、苄氧基羰基、取代的苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和取代的烯丙氧基羰基。
10.权利要求9的化合物，其中P′选自三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基和烯丙氧基羰基。
11.权利要求6的化合物，其中Z选自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氟磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、溴和碘。
12.权利要求6的化合物，其中结构式是
13.权利要求12的化合物，其中P′选自三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基和烯丙氧基羰基。
14.权利要求13的化合物，其中M选自二苯甲基、对硝基苄基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对甲氧苄基、丙酮基、邻硝基苄基、对甲氧苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
15.权利要求14的化合物，其中Z选自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氟磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、溴和碘。
16.权利要求15的化合物，其中Ra是氢、P′是三乙基甲硅烷基或三甲硅烷基;Z是三氟甲磺酰氧基，而M是对硝基苄基。
17.碳代青霉烯化合物，其通式
式中R是H或CH3;R1和R2任意是H，CH3、CH3CH2-、(CH3)2CH-、HOCH2-、CH3CH(OH)-，(CH3)2C(OH)-，FCH2CH(OH)-，F2CHCH(OH)-，F3CCH(OH)-，CH3CH(F)-，CH3CF2-，或(CH3)2C(F)-;Ra是-Ap-N+Ry(Rw)(0-1)(Rz)，其中Ry和Rz与C1-4亚烷基一起形成一个环(任意被Rq取代的)，该环被N(O)Re或N+(Re)2(其中每个Re可单独选自H、C1-4烷基或被Rq单取代的C1-4烷基)间断;Rw是氢、C1-4烷基、O-、NH2或无，在无的情况下氮是中性;Rw、Ry和Rz可进一步形成C5-10叔亚烷基，它与N+形成一个双环、其中的叔亚烷基任选地被Rq单取代，其中该叔亚烷基的叔碳可任意地被氮、N+Re或N+-O-替代;P为1;Rq选自-OH、OCH3-，-CN、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、CHO、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SOCH3、SO2CH3-F和-CF3;每个Re是氢或C1-4烷基，其中C1-4烷任意地被Rq单取代;A是C1-6烷基;和M选自ⅰ)氢ⅱ)药物上允许的酯化基团或可去除的羧基保护基;ⅲ)碱金属或其它药物上允许的阳离子;或ⅳ)阴电荷。
18.碳代青霉烯，其通式
式中R是H或CH3;R1和R2任意为H，CH3、CH3CH2-、(CH3)2CH-、HOCH2-、CH3CH(OH)-，(CH3)2C(OH)-，FCH2CH(OH)-，F2CHCH(OH)-，F3CCH(OH)-，CH3CH(F)-，CH3CF2-或(CH3)2C(F)-;Ra选自
X是NRc;P是1，W是NRe或Z-N+(Re)2;W′是N+Re或NO;这里Rq具有不定的位置，它可连接到环的任何碳原子;每个Rq选自-OH、-CN、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2和-SOCH3;Rc是C1-4烷基，这里C1-4烷基可任意被Rq取代;每个Re任意为氢或C1-4烷基，这里C1-4烷可任意被Rq取代;A是C1-6烷基;和M选自ⅰ)氢;ⅱ)药物上允许的酯化基团或可去除的羧基保护基;ⅲ)碱金属或其它药物上允许的阳离子;或ⅳ)阴电荷。
19.权利要求18的化合物，其中R1是氢，而R2是(R)-CH3CH(OH)-。
20.一种权利要求19的化合物，其中每个Rq可单独选自-OH、CN、-C(O)NH2和-SO2NH2。
21.一种按照权利要求20的化合物，其中Ra选自
22.一种按照权利要求21的化合物，其中W是N+(C1-4烷基)Re，其中Re是用Rq单取代的甲基;W′是N+Re;和X是NRc，其中Rc是用Rq单取代的乙基。
23.一种按照权利要求22的化合物，其中Ra选自
24.一种按照权利要求22的化合物，其中Ra选自
25.一种按照权利要求22的化合物，其中Ra选自
一种按照权利要求22的化合物，其中R是β-甲基或氢。
26.一种含有药物上允许的载体和0.1%至约99%(重量)的权利要求1的有效物质的组合物。
27.一种按照权利要求27的组合物，它进一步含有有效抑制量的DHP抑制剂。
28.一种按照权利要求28的组合物，其中所述的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧乙基硫)-2-(2，2-二甲基-环丙烷羧酰胺)-2-庚烯酸。
29.一种治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括将含有有效量的权利要求1的化合物和其药物上允许的载体的药物组合物给药。
30.一种按照权利要求30的方法，它进一步包括有效抑制量的DHP抑制剂给药。
31.一种按照权利要求31的方法，其中所述的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧乙基硫)-2-(2，2-二甲基环丙烷羧酰胺)-2-庚烯酸。
全文摘要
所公开的是碳代青霉烯，其通式
文档编号C07DGK1092776SQ9312022
公开日1994年9月28日 申请日期1993年10月25日 优先权日1992年10月26日
发明者M·L·格林里, F·P·迪宁诺, L·D·加马, J·V·赫克 申请人:麦克公司
技术领域：
本发明涉及碳代青霉烯类的抗菌剂，其中在2-位侧链上的特征是有个9-芴酮部分，其可用各种阳离子或中性取代基取代，详况如下文。
沙纳霉素是具有宽范围的早期碳代青霉烯抗菌剂，它有如下化学式
后来，公开了N-亚胺甲基沙钠霉素，其化学式
本发明的2-(9-芴酮)碳代青霉烯不是象沙纳霉素或N-亚胺甲基沙纳霉素那样，以宽抗菌范围为特征的。更恰当地，它们活性的范围大大限制在革兰氏阳性微生物之内，尤其是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)。因此，本发明的抗菌化合物包括的重要贡献是治疗那些难于控制的病原体。然而，对于抗病原体(MRSA/MRCNS)有效而且同时是安全的，即没有不希望的毒性副作用的药剂的需求越来越大。能满足这些要求的无β-内酰胺抗菌剂已经发现。况且，选择的现行药剂，万古霉素，糖肽抗菌素，在抗MRSA/MRCNS病原体的耐药量方面正在不断增加。
最近公开了碳代青霉烯抗菌剂，它有一个2-位芳基部分的取代基，它可任选地用如氨甲基或取代的氨甲基来取代。这些药剂公开在美国专利Nos.4543257和4260627中并具有化学式
然而，没有任何描述或建议诸如本发明化合物的特征，即取代的芴-9-酮基-2-取代基，也没有任何暗示说本发明化合物有出人意料好的抗MRSA/MRCNS活性。
EP-A-0277743叙述了专门一类具有下面化学式的化合物
但其有限的教导无论如何也没有暗示完全不同的本发明化合物，也没有暗示其出乎意料好的抗MRSA/MRCNS活性。
最近，Merck ＆ Co.已提交了申请，USSN561541和561547(代理证书号分别是17938和18093)，公开了2-和3-芴-9-酮基-2-碳代青霉烯有抗MRSA/MRCNS活性。本发明公开了用于制备2-和3-芴-9-酮基-2-碳代青霉烯抗菌剂的中间体。
本发明提供具有通式(1)的新碳代青霉烯化合物
R是H或CH3;
R1和R2分别是H，CH3-、CH3CH2，-(CH3)2CH-，HOCH2-，CH3CH(OH)-，(CH3)2C(OH)-，FCH2CH(OH)-，F2CHCH(OH)-，F3CCH(OH)-，CH3CH(F)-，CH3CF2-，或(CH3)2C(F)-;
Ra分别选自氢和下列基团组成的组，条件是一个而且不多于一个的Ra选自Ⅰ型取代基以及零到三个Ra选自Ⅱ型取代基;这里的Ⅰ型取代基是Ⅰ型a)
这里，A是(CH2)m-Q-(CH2)n，其中m为0-6，n为1-6，Q是一共价键，O，S，SO，SO2，NH，-SO2NH-，-NHSO2-，-CONH-，-NHCO-，-SO2N(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)SO2-，-CON(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)CO-，-CH＝CH-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-或N(C1-C4烷基)，且(CH2)m接到芴-9-酮部分;
是一个5-或6-员单环杂环或者8-，9-或10-员双环杂环，杂环在一个芳族5-或6-员第一环内含有一个第一氮原子，杂环通过所说第一氮原子连结到A上且所说的氮由于其上除环键以外的连接而是个四级氮原子，第一环含有0或1个O或S，第一环含有0-3个另外的氮原子，第一环可任选地与3-或4-员部分稠合形成任选的第二环，该部分至少含有一个碳原子，该部分含0-1个O或S，该部分含0-2个氮原子，且该部分为饱和或不饱和并且第二环是芳族或非芳族的;
Rc是下文Ⅱ型下所限定的Ra，氢，或-NRyRz(这里的Ry和Rz在下文Ⅱ型中限定)，但是如果存在多于一个Rc时可独立地选自Ra和彼此互相选择，并且连接到碳环原子或氮杂原子，其价并未被环键所饱和;b)
其中，
是一个5-或6-员单环杂环或者是一个8-，9-或10-员双环杂环，杂环在芳族5-或6-员第一环内含有一个第一氮原子，所说第一四级氮是由于除环键以外其上取代基Rd的缘故，所说第一氮中性是因缺少取代基Rd，通过环的碳原子使杂环连到A′上，第一环含0或1个的O或S，第一环含0-2个另外氮原子，第一环任选地稠合一个3-或4-员部分形成任选的第二环，该部分含有至少一个碳原子，该部分含0或1个O或S，该部分含0-2个氮原子，该部分是饱和或不饱和的而且第二环是芳族或非芳族的;
Rc限定同上;
Rd是H，NH2，O-或C1-C4烷基(烷基可任选地用下文Ⅱc所限定的Rq作单一取代);
A′是(CH2)m-Q-(CH2)n，这里m是0-6，n是0-6，Q同上面给定，所不同的是当m和n两者为0时则Q不是一个共价键，且(CH2)m连接到芴-9-酮部分;
c)-Ap-N+Ry(Rw)(0-1)(Rz)，其中Ry和Rz如下文Ⅱ型的限定，Ry和Rz可进一步与C2-C4亚烷基在一起形成一个被N(O)Re或N+(Re)2(这里Re是氢，C1-C4烷基或用下文限定的Rq所单一取代的C1-C4烷基)所间断的环(可任选地用下文限定Rq所单一取代)，Rw是氢，C1-C4烷基，O-，NH2或无，在无的情况下氮是中性，Rw，Ry和Rz可进一步在一起形成一个C5-C10叔亚烷基，它与N+形成一个双环，其中叔亚烷基可任选地用下文限定Rq来单一取代，且叔亚烷基的叔碳原子可任选地用氮，N+Re(这里Re限定如上)或者N+-O-来替换，p是0或1，且A限定如上;d)
是个4-，5-或6-员单环杂环或者是个8-，9-或10-员双环杂环，杂环在第一环内含有第一氮，第一环为饱和或不饱和以及非芳族，第一氮为四级，是由于其上除环键外有1或2个取代基Rd，第一氮交替为中性，是由于其上除环键外有零或一个取代基Rd，通过环的碳原子或非四级的氮原子使杂环与A′连接，除碳及第一氮以外第一环还含有0-1员选自非四级氮连接、O、S、S(O)、S(O)2和NRe且这里Re限定如上，第一环可任选地稠合2-，3-或4-员部分形成可任选的第二环，该部分可任选地含有除碳以外的非四级氮连接，该部分可为饱和或不饱和且第二环是非芳族;
Rd限定如上，且其中在一个氮上若有多于1个Rd时至少一个Rd是氢或C1-C4烷基;
A′限定如上;
p限定如上，且Rq限定见下文;
而其中Ⅱ型取代基是Ⅱ型a)三氟甲基-CF3;
b)卤原子-Br，-Cl，-F和-I;
c)C1-C4烷氧基-OC1-4烷基，其中烷基可任选地用Rq来单一取代，这里
Rq是选自-OH，-OCH3，-CN，-C(O)NH2，-OC(O)NH2，CHO，-OC(O)N(CH3)2，-SO2NH2，-SO2N(CH3)2，-SOCH3，-SO2CH3，-F，-CF3，-COOMa(此处Ma是氢，碱金属，甲基或苯基)，四唑基(此时连结点是四唑环的碳原子，且氮原子之一被如上限定的Ma来单一取代)和-SO3Mb(这里Mb是氢或碱金属)的一个;
d)羟基-OH;
e)羰氧基-O(C＝O)Ra，这里Ra是C1-4烷基或苯基，每一个可被如上限定的Rq来单一取代;
f)氨甲酰氧基-O(C＝O)N(Ry)Rz，这里Ry和Rz分别选自H，C1-4烷基(可用如上限定Rq作单一取代)，与3-到5-员亚烷基一起形成的环(环上可用如上限定Rq作任选地取代)，或者与2-到4-员亚烷基一起形成被-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-间断的环(这里环可任选地被如上限定Rq作单一取代);
g)硫基-S(O)n-Ra，这里n＝0-2，Ra限定如上;
h)氨磺酰基-SO2N(Ry)Rz，这里Ry及Rz限定如上;
i)叠氮基N3;
j)甲酰氨基-N(Rt)(C＝O)H，这里Rt是H或C1-4烷基，且烷基上可任选地用上面限定的Rq作单一取代;
k)(C1-C4烷基)羰氨基-N(Rt)(C＝O)C1-4烷基，这里Rt如上限定，且烷基也可任选地用如上限定的Rq作单一取代;
l)(C1-C4烷氧基)羰氨基-N(Rt)(C＝O)OC1-4烷基，此外Rt如上限定，且烷基也可任选地用如上限定的Rq作单一取代;
m)脲基-N(Rt)(C＝O)N(Ry)Rz，这里Rt，Ry和Rz如上限定;
n)亚磺酰氨基-N(Rt)SO2Rs，此处Rs和Rt限定如上;
o)氰基-CN;
p)甲酰基或缩醛化的甲酰基-(C＝O)H或-CH(OCH3)2;
q)(C1-4烷基)羰基，而这里羰基被缩醛化-C(OCH3)2C1-4烷基，这里烷基可任选地用如上限定的Rq作单一取代;
r)羰基-(C＝O)Ra，Ra限定如上;
s)肟甲基，其中氧或碳原子可任选地用C1-4烷基取代-(C＝NORz)Ry，这里Ry和Rz如上限定，不过它们不得连在一起成环;
t)(C1-4烷氧基)羰基-(C＝O)OC1-4烷基，此处烷基可用如上限定的Rq作单一取代;
u)氨甲酰基-(C＝O)N(Ry)Rz，此处Ry和Rz限定如上;
v)N-羟基氨甲酰基或N(C1-C4烷氧基)氨甲酰基，其中氮原子可另外用C1-C4烷基取代-(C＝O)-N(ORy)Rz，这里Ry和Rz限定如上，不过它们不能连在一起成环;
w)氨硫羰基-(C＝S)N(Ry)Rz，Ry和Rz限定同上;
x)羧基-COOMb，此处Mb如上限定;
y)硫氰酸根-SCN;
z)三氟甲硫基-SCF3;
aa)四唑基，其中连结点是四唑环的碳原子，且氮原子之一被氢、碱金属或C1-C4烷基单一取代，所说烷基可任选地用上面限定的Rq来取代;
ab)一个阴离子官能团，选自膦酰基，[P＝O(OMb)2];烷膦酰基，｛P＝O(OMb)-[O(C1-4烷基)]｝;烷氧膦基，[P＝O(OMb)-(C1-4烷基)];磷酰胺基，[P＝O(OMb)N(Ry)Rz和P＝O(OMb)NHRx;亚磺基(SO2Mb);磺基(SO3Mb);酰基氨磺酰，选自如下结构CONMbSO2Rx，CONMbSO2N(Ry)Rz，SO2NMbCON(Ry)Rz和SO2NMbCN，其中Rx是苯基或杂芳基，杂芳基是具有5或6个环原子的单环芳烃，其中一个碳原子是连结点，其中碳原子之一已被一个氮原子替换，其中另一个碳原子可任选地被选自O或S的杂原子置换，其中1-2个另外的碳原子可任选地被氮杂原子置换，这里苯基和杂芳基可任选地被如上限定的Rq作单一取代;Mb，Ry和Rz如上限定;
ac)C5-C7环烷基，其中环的碳原子之一可被选自O、S、NH或N(C1-4烷基)所置换，其中的另一个碳原子可被NH或N(C1-4烷基)置换，其中邻近每个氮杂原子的至少一个碳原子连接的两个氢原子被一个氧取代从而形成一个羰基部分，且环内存在一个或两个羰基部分;
ad)C2-C4链烯基，可任选地被上面a)-ac)的取代基之一和苯基取代，且所说苯基可任选地被如上限定的Rq作单一取代;
ae)C2-C4炔基，可任选地被上面a)-ac)的取代基之一作单一取代;
af)C1-C4烷基;
ag)被上面a)-ac)取代基之一作单一取代的C1-C4烷基;
ah)2-噁唑烷酮基部分，其中连接点是噁唑烷酮环的氮原子，环的氧原子可任选地被选自S和NRt(这里Rt限定同上)的杂原子替代，且噁唑烷酮环的饱和碳原子之一可任选地被上面a)-ag)的取代基之一作单一取代;
M是选自(ⅰ)氢;(ⅱ)药物上可接受的酯化基可去除的羧基保护基;
(ⅲ)碱金属或其他药物上可接受的阳离子;或(ⅳ)可被正电基团平衡的负电荷物。
本发明也提供具有如下化学式的新中间体碳代青霉烯化合物
其中Y是如上限定但带有下列例外(1)Rac)的Ⅱ型限定，Rq额外地包括-OP′，这里P′限定见下文，且Ma和Mb额外地包括M，而M的限定见下文;
(2)Rad)的Ⅱ型限定额外地包括一个被保护的羟基，OP′，而P′限定见下文;并且在Ⅰ型中，Ra取代基可用Z的阴离子形式平衡，其中，Z是甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，氟磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基，对溴代苯磺酰氧基，对硝基苯磺酰氧基，溴代基或碘代基;
P′是可去除的羟基保护基，如三烷基甲硅烷基，芳基(烷基)烷氧基甲硅烷基，烷基二芳基甲硅烷基，烷氧基二芳基甲硅烷基，芳基二烷基甲硅烷基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，苄氧羰基，取代的苄氧羰基，烯丙氧羰基或取代的烯丙氧羰基;
M是可去除的羧基保护基，诸如烷基，取代的烷基，苄基，取代苄基，芳基，取代芳基，烯丙基，取代的烯丙基，或三有机甲硅烷基;且所有其他取代基限定同上。
另一个优选的中间体碳代青霉烯化合物具有下式
其中Y是a)a)
或或b)b)
Ra选自H，Br，Cl，I，CN，CHO，CO2M，CO2CH3，CONH2，OP′，CH2OP′，CH＝N-OCH3，SCH3，SOCH3，或SO2CH3;P′是三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，邻硝苄氧基羰基，对硝苄氧基羰基，苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基或烯丙氧基羰基;
M是二苯甲基，对硝苄基，2-萘甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，苄基，2，2，2-三氯乙基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，苯甲酰甲基，对甲氧苄基，丙酮基，邻硝苄基，对甲氧苯基，4-吡啶基甲基或叔丁基;
Z是一个离去基，诸如烷磺酰氧基，取代的烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，取代的芳磺酰氧基，氟代磺酰氧基或卤原子;以及所有其他取代基限定同上。
通式Ⅰ化合物的制备，可通过三步骤合成方案随后去除保护基来进行。第一合成步骤的目的是制备基本的芴-9-酮化合物，该化合物可转成通式Ⅰ碳代青霉烯的2-位取代基。第二合成步骤的目的是将基本的芴-9-酮接到碳代青霉烯上。最后，第三合成步骤的目的是用所要求的Ra来取代该芴-9-酮。这个第三合成步骤可在第一合成步骤期间或之后或者在第二合成步骤之后按照各种Ra取代基的性质来实现。
流程图A，B，C和D说明所建议的第一合成步骤。流程图E和F说明两个选择的第二合成步骤。第三合成步骤按照所选择的Ra来变化，则在流程图G，H，I和J中予以说明。
1-，5-，6-，7-或8-位取代的芴酮的合成在下文方案中详述(流程图A，B和C)。一般途径包括合适地取代的二苯基制备，该二苯基含有封环所需要的2-羧酸基以便产生所要求的芴酮环系，以及对所要求芴酮进一步加工的其他官能团和偶联碳代青霉烯所需要的官能度。
流程图D建议一条途径是用类似的化学方法制备1，7-二取代的芴-9-酮。改变D2和D4的取代模式可得到不同取代的二取代的芴酮。D9或D10的羧酸甲酯可转换成羟甲基，醛，羧酰胺或腈取代基。
流程图A
流程图A(续)
流程图B
流程图B(续)
流程图C
流程图C(续)
流程图D
流程图D(续)
流程图D(续)
第一合成步骤制备所需要的芴酮在第二合成步骤中被接到碳代青霉烯上，使用两个可能的途径之一1)偶联乙酰氧基氮杂环丁酮中间体随后通过Wittig环化到碳代青霉烯上;或2)直接偶联碳代青霉烯三氟甲磺酸盐(triflate)。流程图E叙述了第一方法，流程图F叙述直接偶联碳代青霉烯。
参照流程图E，合适取代的3-乙酰基-芴-9-酮的甲硅烷基烯醇醚，如C8被偶联到公知的氮杂环丁酮E1上[P.J.Reider和E.J.GrabowsKi，“四面体通讯”，23，2293，(1982);K.Hirai，Y.Iwano，和K.Fujimoto“杂环”，17，201，(1982)]，使用Lewis酸催化剂得到氮杂环丁酮中间体E2。氮杂环丁酮，E2，可被环化到碳化青霉烯上，按照途径B，通过氮杂环丁酮的氮与烯丙基草酰氯的酰化作用和所得草酸酰亚胺与亚磷酸三乙酯的反应得到一个内鎓盐中间体，该中间体通过在二甲苯中于90-140℃有或没有少量的氢醌存在下加热1-4小时得到碳代青霉烯E3。作为选择，可按途径A进行环化，方法是通过E2与烯丙基的乙醛酸酯缩合，所得半胺醛(hemiaminal)用硫酰氯-2，6-二甲基吡啶进行氯化作用，与三苯基膦随后与碳酸氢钠的反应，和通过在二甲苯中于90-140℃加热1-4小时的方式将所制得的内鎓盐中间体进行最终的环化作用得到碳代青霉烯E3。正是在类似E3的中间体上，如果需要，可完成最终的取代基Ra的加工，Ra来自诸如羟甲基的前体取代基。然后去除保护基得到通式Ⅰ最终化合物。这种最终的加工作用和脱保护将在下文详述。
流程图E中异构的2-甲羰基C8的应用提供了相应的碳代青霉烯E3的2-芴酮衍生物，其中碳代青霉烯的连结是在芴酮的2-位。通过在流程图A、B和C中所列步骤使用合适取代的二苯基可获得异构的2-甲羰基C8。
流程图E
流程图F表示一个替代的第二合成步骤，即基本的芴酮连到碳代青霉烯的2-位上。这步合成包括碳代青霉烯三氟甲磺酸盐和合适取代的芳锡烷之间钯催化交叉-偶合反应，该工艺在1990，2，16提交的美国专利申请485096中公开。为了使用这种合成，首先必须将溴芴-9-酮(如F3)改良成三甲锡基芴-9-酮(如F4)。它的实现方法是将溴代化合物，六甲基二锡，四(三苯膦)钯(O)和三苯膦在甲苯中于110℃进行反应。参照流程图F，2-氧杂碳代青霉烯F1与一种合适的三氟甲磺酰基源(例如三氟甲磺酸酐、三氟甲磺酰氯等)进行反应，反应时存在一种有机氮碱，如三乙胺、二异丙胺等，在极性的非质子传递溶剂，诸如四氢呋喃中进行。然后加入一种有机氮碱，如三乙胺等，加在反应溶液里，即刻随之加甲硅烷基化试剂，如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，得到中间体F2的三氟甲磺酸盐。加入一种非质子传递极性配位溶剂，如DMF，1-甲基-2-吡咯烷酮等。随后加入钯化合物如三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿，乙酸钯等，可选合适取代的苯基膦，如三(4-甲氧基苯基)膦、三(2，4，6-三甲氧苯基)膦等，以及锡烷F4。加入一种金属卤化物，如氯化锂，氯化锌等，将反应溶液加温到一合适温度，如0-50℃，随后搅拌合适量的时间如几分钟到48小时。通过本领域公知的常规分离/提纯技术得到碳代青霉烯F5。
可类似地制备F5的相应2-芴-9-酮区域异构体(regioisomer)，开始时用相应F3的2-溴芴-9-酮，随流程图A、B和C列出的步骤由合适取代的联苯依次派生。
一般来说，和流程图E说明的合成相比，流程图F显示的较温和合成条件允许连结芴-9-酮时存在的官能基Ra有较宽的范围。然而在一定条件下，锡烷F4的Ra取代基以被保护或其前体形式被引入是有益的。来自前体取代基，如羟甲基的Ra最后加工可在碳代青霉烯中间体F5上来完成。然后去除保护基得通式Ⅰ最终化合物。
氮杂环丁-2-酮，E1是熟知的制备碳代青霉烯的化合物。本领域技术人员可以想到Diverse合成方案可用来制造E1。制备这个中间体的步骤类似于公开的工艺步骤，如P.J.Reider和E.J.Grabowski，“四面体通讯”，23，2293(1982)和K.Hirai，Y.Iwano和K.Fujimoto等人“杂环”，17，201(1982)。
制备2-氧杂碳代青霉烯中间体F1的步骤是本领域熟知的，在下列文献中已充分详述D.G.Melillo等人，“四面体通讯”(Tetrahedron Letters)，21，2783(1980)，T.Salzmann等人，“美国化学会志”(J.Am.Chem.Soc.)102，6161(1980)及L.M.Fuentes，I.Shinkai和T.N.Salzmann，“美国化学会志”，108，4675(1986)。该合成也公开在美国专利No.4269772，4350631，4383946和4414155中，所有专利皆属Merck and Co.公司。
得自诸如羟甲基前体取代基Ra的终加工可在碳代青霉烯中间体F5上完成。流程图G、H、I和J表示了典型工艺步骤。流程图G叙述了一种一步工艺，引入Ⅰa型阳离子取代基，利用2.5当量的亲核氮碱产生三氟甲磺酸盐并经历了亲核取代。流程图H说明作为选择的一种工艺，叙述了两步工艺，利用非亲核碱和三氟甲磺酐产生三氟甲磺酸盐，H1，然后用亲核氮碱处理，进行亲核取代。流程图I和J表示了所建议的合成，引入Ⅰb型阳离子取代基。得自如羟甲基的前体取代基Ra的加工作用的进一步讨论和去除保护基得到通式Ⅰ的最终化合物的情况下文详述。
。
上面流程图所述的一般合成表明在碳代青霉烯的6-位上有个被保护的1-羟乙基取代基。在最后的脱保护之后获得1-羟乙基取代基，这是最多数的优选情况。然而发现，伴有某些2-侧链的选择，在总体分子内有利性质的最后平衡通过6-(2-氟乙基)部分的选择替代而得到增强。以直接了当的方式，利用本领域制备碳代青霉烯抗菌化合物的公知技术，可进行本发明范围内6-氟烷基化合物的制备。例如见J.G.de Vries等人，“杂环”(Heterocycles)，23(8)，1915(1985);BE900718A(Sandoz)和日本专利公开No.6-0163-882-A(Sanraku Ocean)。
本发明化合物中，Ra取代基之一必须是Ⅰ型。就一般物质而言，可以推测，抗MSRA/MRCNS活性是归因于唯一参照芴酮核总体分子的构型。Ⅰ型取代基对分子仍是提供较大的抗MRSA/MRCNS活性。流程图G、H、I和J叙述了所建议的产生某些所需要的Ⅰ型Ra取代基的方法。
Ⅱ型Ra取代基化学上区别于Ⅰ型Ra取代基，就生理性质而言它们给出的性质亦有区别。在有关化合物中已发现，Ⅱ型取代基化合物提供较大的水溶性并降低了对CNS副作用的可能性。对总的化合物有助于提供改良水溶性的取代基已被认为是有用的，因为可以预料它们从而改良了所涉及化合物的输送。尽管本文描述了Ⅱ型取代基的基本数目和范围，但可予料，所有这些可根据通过其治疗化学所涉及取代基的生理性能认为仅是本发明的一部分。
因为能够在本发明化合物中将所需要的Ⅰ型Ra取代基与可任选的Ⅱ型Ra取代基相结合，因而可在最后的总体分子中得到单一取代基不能获得的所需要特性的结合，即改良的抗MRSA/MRCNS活性同时具有增强的水溶性。
本发明化合物中采用的Ⅰ型Ra取代基可以具有四级氮基团，它们包括环型和非环型两者，如在Ⅰ下所述。正如上面已指出的，要求的条件是，一个且不多于一个的Ra取代基必须是选自Ⅰ型限定所组成的基团中的一员。可选的条件是，一个或至多三个留待的取代基可选自Ⅱ型限定所组成基团中的一员。例如，在7-位的Ra可是Ⅰ型并且在1-位的Ra可是Ⅱ型，同时留待的取代基是氢。
优选的通式Ⅰ化合物中，R1是氢。较佳的，R1是氢而R2是(R)-CH3CH(OH)-或(R)-CH3CH(F)-。最佳情况，R1是氢而R2是(R)-CH3CH(OH)-。R＝H通常是优选的，但也有一些例子是R＝CH3可提供改良的化学稳定性，水溶性或药学动力学特性。R＝CH3取代基可有两种构型，即α-或β-立体异构体。此外，在优选的通式Ⅰ的化合物中，或者在3-芴-9-酮的1-、6-、7-或8-位，或者在2-芴-9-酮的4-、6-或7-位，总数直到2的Ra取代基不是氢。更为优选，Y是b，3-芴-9-酮取代基。
;
其中X＝O，S或NRc。对Ia型结构，其中Rc显出具有非限定的位置，它可接在环上的任一碳上。
其中X＝O，S或NRc，且X′＝O或S。对Ⅰb型结构，其中的Rc和/或A′显出具有非限定位置，它们可分别接到环的任一碳原子上。
优选Ⅰc型取代基包括-Ap-+N(CH3)3，-Ap-+N(CH2CH3)3，-Ap-+N(CH3)2CH2Rq -Ap-+N(CH2CH3)2CH2CH2Rq，
其中W是O，S，NRe，N(O)Re，SO，SO2或N+(Re)2;而W′是N+Re或NO。对Ⅰc型结构，其中的Rq显出具有一个非限定位置，可接到环的任一碳原子上。
优选Ⅰd型取代基包括
对Ⅰd型结构中Rq和/或A′p显出具有一个非限定位置，可接到环内任一碳原子上。
本文中Rc取代基倾向代表芴酮基环的Ⅰa或Ⅰb型取代基上另一个合适的取代基。如上所见，这些Ⅰa或Ⅰb型取代基是含杂原子的单环或双环芳基。给定这类初级取代基后，另些合适的取代基很容易在碳代青霉烯领域内被发现。例如，Ⅰa或Ⅰb型的合适取代基通常是授予Merck和Co.的美国专利No.4729993和授予Bristol-Myers Co.的美国专利No.4746736中所告诉我们的那些。
总而言之，Rc可同可不同，根据各自的基准可选自以上所限定的基团。虽然单一的这种取代基是优选的，但有机会在Ra上使用直到2个这种取代基，例如，有时需要采用多个取代基的方式来增强特殊取代基的作用。Rc的特殊选择视情况而定。例如，特定的Rc可给予氮阳离子以特定的稳定性。平时需要采用公知取代基来增强总体分子抗特定细菌的抗菌活性，但同时，例如也采用公知的取代基来改良某些其他性质，诸如总体分子的水溶性或作用时间。
本文Rc的范围包括两种特定类型的另一些取代基接到Ⅰa或Ⅰb型取代基上。第一种类型的Rc是接到环碳的，第二种类型的Rc是接到中性环氮的。本领域技术人员容易识别出广泛围的有机取代基适宜用作Rc。本领域技术人员还可识别出，包括-NRyRz取代基的某些取代基用于Rc的即碳取代的目的，并不等于用于其他的即氮取代目的。
接到环碳原子的优选Rc是-NH2，-SCH3，-SOCH3，-CH2OH，-(CH2)2OH，-OCH3，-COOMb，-CH2COOMb，-CH2CH2COOMb，-CH2SOCH3，-CH2SCH3，-SO3Mb，-CH2SO3Mb，-CH2CH2SO3Mb，-Br，-Cl，-F，-I，-CH3，-CH2CH3，CH2CONH2，和CH2CON(C1-4烷基)2，这里Mb限定同上。接到中性环氮原子的优选Rc是-CH2OH，-(CH2)2OH，-CH2COOMb，-CH2CH2COOMb，-CH2SOCH3，-CH2SCH3，-CH2SO3Mb，-CH2CH2SO3Mb，-CH3，-CH2CH3，CH2CONH2和CH2CON(C1-4烷基)2，这里Mb限定如上。
每个Ⅰa或Ⅰb型取代基含有不多于两个的除氢以外那样的Rc取代基是优选的。因此，对Ⅰa型取代基以上所示的化学式有直至两个Rc取代基带有的余额当然是氢。另外，Ⅰb型取代基的化学式也充许直至两个Rc。按照这些化学式，前面列出的较多特定结构应被解释成每个单环或双环基团有不多于2个的Rc。Ⅰc或Ⅰd型取代基与之类似，任何单环或双环基团有不多于一个单独Rq取代基的是优选的。
Rd的范围包括接到Ⅰb或Ⅰd型取代基的一个单一型的另一个取代基。Rd取代基接到阳离子的氮上，该氮可以是或不是芳族的。接到阳离子的氮原子的优选Rd是氢，-CH3，CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH2COOMb，-CH2SO3Mb，-NH2和O(-)，其中Mb同上限定。
描述Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd型取代基的化学式表现出这些取代基呈正电状态。应当了解，某些这种取代基由于含有接到氮的质子化氢原子而是阳离子性，在一定条件下通过缺少这种氢原子的方式作为中性取代基来存在或被制备(亦即当它没有Rd时以Ⅰb型存在，无Rw时成Ⅰc型，有0-1个Rd时为Ⅰd型，视杂环的类型而定)。这种Ⅰb、Ⅰc或Ⅰd型取代基不管在给定生理状态下主要是阳离子还是中性，它们都接受酸-碱化学原理支配，这是本领域技术人员熟知的。例如，中性形式对阳离子形式的特定比将取决于溶液的胺碱度和酸度。当这种取代基是在质子化的季铵状态时，化合物作为两性离子存在该两性离子是内部电荷平衡的，或是作为铵盐被外部平衡而存在。进一步说明，如果Ⅰb型取代基上无Rd，应当了解这种取代基是中性的(即在氮上无正电荷)。一般制备含有这种取代基的化合物是以其作为盐的形式来进行，其中的M是碱金属，并且还可以其中性形式存在于溶液中。然而，视条件而定，含中性Ⅰb型取代基的化合物可以与含有Rd存在且是氢原子的季铵化质子化取代基的相应化合物平衡，还可以化学式表达。此外，同样化合物可与完全质子化季铵形式的Ⅰb取代基一同存在，例如，在化学计量的强无机酸存在的水溶液中。这里强调一下，刚刚叙述过的这类Ⅰb、Ⅰc和Ⅰd取代基，其质子化(阳离子)和非质子化(中性)的两者形式皆在本发明范围之内。
合适的A间隔基部分包括-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-OCH2-CH2-，-SO2CH2-，-SO2CH2-，-SCH2CH2-，-SOCH2CH2-，-SO2CH2CH2-，-NHCH2CH2-，-N(CH3)CH2CH2-，-CH2N(CH3)CH2CH2-，CONHCH2CH2-，-SO2NHCH2CH2-，-COCH2-，-CH＝CHCH2-和-CH2OCH2CH2-。当其中Q是O，S，NH或N(C1-4烷基)并且，n＝2-6时是优选的。
合适的A′是上面A所列出的。另外，A′可合适地是-O-，-S-，-NH-，-SO2-，-SO2NH-，-CONH-，-CH＝CH-，-CH2S-，-CH2NH-，-CONHCH2-或-SO2NHCH2-。
Ⅰ型阳离子取代基通常加到芴-9-酮随后芴-9-酮连接到碳代青霉烯。芴-9-酮侧链应当方便地用前体取代基来合成，该前体取代基可加工成所要求阳离子取代基。前体取代基本性可按照所要求的特定Ra来改变。例如，一种这样的前体取代基是-A-OH，如羟甲基。
羟甲基前体取代基可加工成Ⅰa型的阳离子取代基，其方法是将羟基转换成一种活性离去基Z，诸如一种碘化物(表达成-A-I)，随后与芳族化合物所含有的所要求的氮反应。更具体地说，可利用两个交替的步骤，在-A-部分上制备一个离去基随之用刚刚描述的类型的阳离子取代基来置换。
对第一个步骤，-A-OH羟基基团可用甲磺酰氯在三乙胺存在下将其转成甲磺酸根基团。可采用如二氯甲烷的合适溶剂并在降低的温度下进行反应。接下来，其本身是优良离去基的甲磺酸盐中间体可转换成反应性碘化物衍生物，方式是用碘化钠在合适溶剂如丙酮中于室温或降低的温度下进行处理。作为选择，羟基可用本领域公知常规技术直接转换成碘代基。例如，羟基的处理可用甲基三苯氧基磷鎓碘化物在合适溶剂如二甲酰胺于环境或降低的温度下进行，直接得到所要求的碘化物。一旦生成碘化物，用化合物，例如杂芳环化合物(如吡啶)含有所要求的氮处理该碘化物，则可简单地实现阳离子取代基的引入。进行该反应要在合适的溶剂中如乙腈，温度大约在室温即可。这种转换反应也可通过向反应混合物添加过量三氟甲磺酸银的方式来促进，在这种情况下就需要降低温度。
对第二步骤，-A-OH的羟基可转换成反应性三氟甲磺酸根(triflate)基团。然而这种活性基团不能用常规技术分离，但可就地生成并使用。因此，处理该羟基的条件是用稍过量的三氟甲磺(triflic)酐;存在一种受阻碍性非亲核碱，如2，6-二甲吡啶，2，4，6-三甲吡啶或2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶;于合适溶剂如二氯甲烷;在降低的温度下;这样便得到三氟甲磺酸的活性基团的生成。氟磺酸基团也可用类似方法制备。于降低的温度用以上的三氟甲磺酸盐就地与化合物含有所要求的氮起反应，就可完成阳离子基团的引入。在某些情况下，化合物含有的反应性氮作为碱使用来生成三氟甲磺酸根活性基团是可能的并且也是所需要的。在这种情况下，用上述条件，用三氟甲磺酐处理羟基时要存在至少二当量的反应性氮的化合物才能得到阳离子取代基。
上面是合适离去基的代表，诸如烷基及取代烷基磺酸根，芳基及取代芳基磺酸根，和卤根。普通磺酸根离去基是甲磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，氟磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基，对溴苯磺酰氧基和对硝苯磺酰氧基。优选的卤离去基是溴和碘根。这些烷基及芳基磺酸根离去基的制备可用类似于上述一种途径，使用磺酰氯或磺酐即可。优选的卤离去基是溴和碘根。
进行有Rc取代基的阳离子取代时，提供这种取代基最简单易行的方法是将它作为反应剂用在上述已经含有所要求取代基的含氮化合物制备方法中。这种取代化合物是容易购置的原料，或者可直接了当地用公知文献方法制备。
Ⅰb型阳离子取代基的制备可利用芴-9-酮环上中性前体取代基的芳环氮的季铵化。中性前体取代基的实例是CONHCH2-(2-吡啶基)，-CONHCH2-(4-吡啶基)或-SO2CH2-(4-吡啶基)。实现季铵化可将氮化合物在有机惰性溶剂(如CH2Cl2)于约0℃到室温下与烷基化试剂Rd-G进行反应，其中Rd是上面给定的，而G是个离去基，如碘根、溴根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。作为替代，芳环氮也可季铵化，方法是在合适溶剂(如CH2Cl2或CH3CN)于大约室温时用氧化剂，如3-氯代过苯甲酸(给出N-氧化物)可用酰胺化剂，如O-(2，4，6-三异丙基苯磺酰基)-羟基胺(给出N-氨基衍生物)进行反应。另外，通过碱性芳环氮的质子化可使中性前体取代基变成阳离子。实现这个变化的方法是将中性前体用合适的无机或有机酸，如盐酸，磷酸，氢溴酸，乙酸或苯甲酸进行处理。实现进一步的质子化可在分子内别的地方进行羧酸功能化，包括碳代青霉烯上的C-3羧基。中性前体取代基可在其联接碳代青霉烯的时候已经被接到芴-9-酮环上，或者在连接到碳代青霉烯之后从简单的前体进行加工。对于加工的前体取代基实例是-A′-OH，如羟甲基。在一种建议的合成中，羟基可转换成诸如碘根的离去基，如前所述。然后将碘根在亲核转换反应中与含氮芳族化合物起反应，该芳族化合物有个诸如CH2SH或CH2NH2的亲核侧链取代基。在这种转换反应中，恰恰是侧链取代基是反应亲核剂而不是芳环氮。这个反应的合适反应物包括2-(巯甲基)吡啶，2-氨基吡啶，2-(氨甲基)吡啶或4-(巯甲基)吡啶。进行该反应要在惰性有机溶剂内，如二氯甲烷，温度为0℃-室温，还要存在非亲核碱如三乙胺或二异丙基乙胺。之后进行上述的季铵化或质子化得到Ⅰb型阳离子取代基。Ⅰb型阳离子取代基的第二种建议的合成从前体A′-OH(如羟甲基)开始，包括将醇官能地氧化成醛，随后用合适的含氮芳族取代的反应剂进行Wittig-型烯化，最后季铵化。该氧化反应可用草酰氯-二甲亚砜以Swern氧化式方便地进行，随后用三乙胺处理。该反应要在二氯甲烷作溶剂于-70-0℃时进行。进行Wittig反应可将醛与所要求的Wittig试剂在极性溶剂，如乙腈或二甲亚砜中于大约室温下进行。合适的Wittig试剂包括吡啶基亚甲基三苯基正膦，喹啉基亚甲基三苯基正膦和噻唑基亚甲基三苯基正膦。之后以上述的季铵化或质子化完成Ⅰb型阳离子取代基的合成。根据所要求Ⅰb型的特定Ra，可采用许多其他合成方案，对本领域有机化学的技术人员而言，应是显而易见的。
制备Ⅰc型阳离子取代基可用所述类似于Ⅰa型取代基的方法，不同之处在于在置换反应中采用的含氮化合物是一种脂族胺(即NRyRzRw)。然而在氨基直接键连到芴-9-酮核(即-ApN+RyRzRw，此处p＝O)的情况下，胺在它结合进入碳代青霉烯系统之前最容易接到芴-9-酮上。如果这种胺是伯或仲胺，则在连接芴-9-酮到碳代青霉烯所用的步骤期间要求用合适的胺保护基来保护。四级胺不需要保护，并可按所述Ⅰb型阳离子取代基的方式进行季铵化或质子化。
Ⅰd型阳离子取代基的制备可用芴-9-酮环上合适中性前体取代基的非芳环氮进行季铵化或质子化。以上述Ⅰb型取代基中的方式实现季铵化或质子化。正如Ⅰb型取代基的情况一样，在芴-9-酮连接碳代青霉烯的时候中性前体已被连到该芴-9-酮环上，或者在其连接碳代青霉烯之后可在芴-9-酮环上从简单的前体取代基加工中性前体。中性前体取代基的实例是-CONH(3-奎宁环基)，-CO[4-(N-甲哌啶基)]，-SO2CH2CH2[2-(N-甲吡咯烷基)]，-SO2[1-(4-甲哌嗪基)]，和-CH2[1-(4-甲哌嗪基)]。来自简单取代基诸如羟甲基的中性前体取代基进行加工可按前述Ⅰb型取代基的类似方法来完成，采用合适的反应剂以引入Ⅰd型非芳环的氮部分，继之进行季铵化或质子化。
优选Ⅱ型的Ra中包括用羟基作单一取代的C1-4烷基如羟甲基，甲酰基，羧基(如-COOM)，氨甲酰基(如-CONH2)，羟亚氨甲基(如-CH＝NOH)或氰基。
关于这些优选取代基，羟甲基的获取可在芴-9-酮环的1-，5-，6-，7-和8-位的任一位置，如流程图A、B和C所示。流程图A显示1-位取代异构体的合成。要得到5，6，7和8位的羟甲基可用B6合适的异构体开始，然后进行流程图B的步骤。异构体B6的甲基可被氧化，例如用三氧化铬氧化成羧基，或用N-溴代琥珀酰亚胺使之变成溴甲基。前体取代基，甲基的这种氧化在偶联碳代青霉烯之前就实施是有利的，因为氧化条件不适合随后的碳代青霉烯。所得5-，6-，7-或8-羧基或溴甲基取代的芴-9-酮可进一步加工制备所要求的羟甲基化合物B9。
按照流程图F来进行，采用A11或异构的B9作原料F3，可得到相应的羟甲基取代的F5。作为选择，羟甲基取代基成为另一个优选Ⅱ型Ra取代基的加工可按下文所述在芴-9-酮侧链偶联碳代青霉烯之前进行。在某些情况下，视特定Ra取代基被要求的目的而定，这种在F5上的加工也可以在芴-9-酮侧链连接碳代青霉烯之后来进行。如前所述，相应于F5的芴-9-酮类异构体可以类似方式制备，开始时用合适的F3的2-溴芴-9-酮异构体，随后按流程图A、B和C中所列，由合适取代的联苯依次派生。
要在芴-9-酮上得到优选甲酰基取代基可按所述Swern氧化方式由A11或异构的B9的羟甲基取代来进行。例如，氧化异构的B9，在二氯甲烷中于-70℃至室温时采用草酰氯-二甲亚砜作活性剂。显然，所得甲酰基取代的位置取决于羟甲基取代的在异构的B9中位置。
芴-9-酮上优选-CH＝NOH取代可由刚刚叙述的甲酰基取代方便地得到。这可简单地实现，于室温在合适的溶剂中将甲酰基取代的化合物接触羟胺即可。
而芴-9-酮上优选氰基取代的获得从刚刚叙述的-CN＝NOH取代开始。将-CH＝NOH取代的化合物在溶剂中于-70℃用三氟甲磺酸酐和三乙胺脱水即可。
自异构的B9的羟甲基可得到芴-9-酮上的优选-COOM取代。例如，用Jones试剂将异构的B9氧化，使羟甲基取代基变成羧基。用Jones试剂氧化不适合碳代青霉烯的存在，因此最好在偶联碳代青霉烯之前来进行。偶联前，羧基以其对硝苄酯来保护。用对硝苄基溴和三乙胺进行烷基化来实施该保护。按类似的A7保护可制备1-位取代的异构体。进行脱保护可在最后步骤氢解，以产生所要求的钠或钾盐。
芴-9-酮上优选的氨甲酰基取代可由异构的B9来获得，按前述用Jones试剂将羟甲基氧化成相应的羧酸。将这种羧基或A7依次接触1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳化二亚胺盐酸盐，1-羟基-苯并三唑和氨使转化成-CONH2，这要在有机溶剂中于室温进行。用相应取代的胺代替氨，当然得到取代的酰胺。
除上述之外或包括上述的，合适的Ⅱ型的Ra还包括
-OCH3-OCH2CH2OH -OCH2CO2Na-F -CF3-Br -Cl-OH -I-OCONH2-OCOCH3-SOCH3-SCH3-SCH2CH2OH -SO2CH3-SO2NH2-SOCH2CH2OH-NHCHO -SO2N(CH3)2-NHCO2CH3-NHCOCH3-CN -NHSO2CH3-COCH3-CHO-CH＝NOH -COCH2OH-CH＝NOCH2CO2H -CH＝NOCH3-SO2CH2CH2OH -CH＝NOCMe2CO2H-CH＝NOCMe2CO2Me -CO2CH2CH2OH-CONH2-CONHCH3-CON(CH3)2-CONHCH2CN-CONHCH2CONH2-CONHCH2CO2H-CONHOH -CONHCH3-tetrazolyl -CO2Na-SCF3-PO3NaH-CONHSO2Ph -CONHSO2NH2-SO3Na -SO2NHCN-SO2NHCONH2-CH＝CHCN-CH＝CHCONH2-CH＝CHCO2Na-C≡C-CONH2-C≡C-CN-CH2OH -CH2N3-CH2CO2Na and -CH2I.
在上述制备方法中，碳代青霉烯上3-位的羧基和8-位的羟基要保持封闭，以保护基封闭直到终产物制备。这些封闭基是容易被去除的，即如果需要，可去除它们，去除步骤不能造成分子剩余部分的裂解或别的断裂。这种步骤包括化学和酶的水解，在温和条件下用化学还原剂或氧化剂处理，用氟化物离子处理，用过渡金属催化剂和亲核试剂处理，以及催化氢化。合适的羟基保护基P′，除上面方案中所示的那些之外，还有叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，邻硝苯甲氧羰基，对硝苄氧羰基，苄氧羰基，叔丁氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，和烯丙氧羰基。合适的羧基保护基M，除上面方案中所显示的那些之外，还有二苯甲基，邻硝苄基，对硝苄基，2-萘甲基，烯丙基，2-氯烯丙基，苄基，2，2，2-三氯乙基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，苯甲酰甲基，对甲氧苄基，乙酰甲基，对甲氧苯基，4-吡啶基甲基和叔丁基。本领域公知的许多其他合适的羟基和羧基保护基[例如见T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，John.Wiley and sons，Inc.，1981，(第2和5章)]。
可按常规方法进行脱封闭。对于按流程图E制备的化合物，进行脱封闭时首先用氟化四丁铵进行脱甲硅基作用，其次在含2-乙基己酸钾的溶液中用钯催化反应进行脱烯丙基化，或者作为替代，使溶液含其他合适的亲核试剂，如吡咯烷。作为选择，对通过流程图F制备的那些，脱保护则是随后进行。因此，化合物F5开始在诸如四氢呋喃的有机溶剂内于0-50℃在酸性水溶液条件下如乙酸或稀盐酸暴露几分钟至几小时。所得脱甲硅基的碳代青霉烯可用常规技术分离，但最常用的是最后的脱保护工艺。则加入无机碱，如NaHCO3或KHCO3或如磷酸钠的缓冲液，随后以10%的Pd/C氢化以脱去对硝苄基保护基，形成通式Ⅰ的最终化合物。
整体分子必须是电学平衡的。由于本发明化合物中存在四级氮，在这种情况下必须存在平衡用的阴离子。通常令COOM变成COO-来实现。然而，如M是一种药物上可接受的酯，则必须提供一种抗衡离子(阴离子)Z-，或者作为选择，可利用一种阴离子取代基。在存有多于一个四级氮的情况下，也必须提供抗衡离子或利用另外的阴离子取代基。进而言之，利用一种阴离子取代基用在以COOM＝COO-方式已经平衡四级氮的情况是在本发明范围之内。在此情况下，应当了解，为阴离子取代基提供一种抗衡离子(阳离子)也是必要的。然而对医疗化学的技术人员来说，许多合适的阴离子或阳离子的抗衡离子是可得到的，很容易从中作出选择。
关于上文众多限定，“烷基”意指直链或支链脂族烃基。
术语“四级氮”用在本文中指的是四价阳离子的氮原子，包括四烷基铵基团中的阳离子性氮原子(例如四甲铵，N-甲基吡啶鎓)，质子化铵物质中的阳离子性氮原子(如三甲基氢铵，N-氢吡啶鎓)，胺N-氧化物中的阳离子性氮原子(如N-甲基吗啉-N-氧化物，吡啶-N-氧化物)，以及N-氨基-铵-基团中的阳离子性氮原子(如N-氨基-吡啶鎓)。
术语“杂原子”意指N，S或O，根据各自基准来选择。
术语“杂芳基”在本文中，涉及Rx基团，已限定明确并有限制的含义，仅仅是单环。尽管Ⅰ型的a)和b)中阳离子基团也清楚地包括杂芳基基团是单环和双环两者，但术语“杂芳基”还并未与上述那些阳离子基团的限定相联系使用。单环杂芳基至少有一个氮原子，最多仅有另外的一个氧或硫杂原子可任选地存在，这是需要的。这种类型的杂芳基是吡咯和吡啶(一个N);及噁唑，噻唑或噁嗪(一个N+一个O或一个S)。虽然另一个氮原子可与第一个氮和氧或硫一起存在，例如噻二唑(两个N+一个S)，但优选的杂芳基是当存在多于一个杂原子时它们仅仅是氮杂原子的那些物质。其典型代表是吡唑，咪唑，嘧啶和吡嗪(两个N)以及三嗪(三个N)。
Rx的杂芳基总是可任选地用如上限定的Rq作单一取代，可在碳原子之一或杂原子之一上进行取代，尽管后一情况中某些取代基选择可能不合适。
表Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ列出了本发明的特定化合物
本发明的碳代青霉烯化合物本身是有用的，并以其药物上可接受的盐和酯形式来对动物及人体患者作细菌感染处置。术语“药物上可接受的盐和酯”指的是本发明化合物的那些盐和酯的形式，对药物化学家应显而易见，即它们是无毒的，所说化合物的药学动力学性质起有利的作用，且它们的可口性，吸收性，分布性，代谢和排泄皆是如此。其他因素，事实上更实际的也是在挑选时是重要的是原料成本，结晶的难易，产量，稳定性和所得批量药物的流动性。制备药物组合物可将活性成分方便地结合药物上可接受的载体。因此，本发明还涉及药物组合物和把本发明新的碳代青霉烯化合物用作活性成分处置细菌感染的方法。
上面提到的药物上可接受的盐可采取-COOM形式。M是一个诸如钠或钾的碱金属阳离子。M的其他药物上可接受的阳离子可以是钙，镁，锌，铵或烷基铵阳离子如四甲铵，四丁铵，胆碱，三乙基氢铵，葡甲胺，三羟乙基氢铵等。
上面提及的药物可接受的盐也包括无毒的酸式加成盐。因此，通式Ⅰ化合物也可以由无机或有机酸衍生盐的形式使用。这样的盐包括如下乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，葡糖二酸盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，双氢萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。
本发明新碳代青霉烯化合物的药物上可接受的酯，例如对医药化学家应是十分明显的，例如包括那些详细公开在美国专利No.4309438的第9栏61行至第12栏51行的。包括在这些药物上可接受的酯之内的那些应在生理条件下被水解，例如新戊酰氧甲基，乙酰氧甲基，2-苯并呋喃酮基，2，3-二氢化茚基和甲氧甲基，和美国专利No.4479947中详细公开的那些。
本发明新的碳代青霉烯化合物可采取COOM形式，此处M是个易去除的羧基保护基。这种传统封闭基包括公知的酯基，可用它们在上述合成工艺步骤期间保护性地封闭羧基。这些传统封闭基是容易去除的，即如果需要，它们可以除掉，同时对分子剩余部分不造成裂解或其他断裂。这样的工艺包括化学的和酶的水解，在温和条件下用化学还原或氧化剂处理，用过渡金属催化剂和亲核试剂处理，以及催化氢化。酯保护基的实例包括二苯甲基，对硝苄基，2-萘甲基，烯丙基，苄基，三氯乙基，甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基乙基)，苯甲酰甲基，对甲氧苄基，丙酮基，邻硝苄基，对甲氧苯基，4-吡啶甲基和叔丁基。
本发明化合物是有价值的抗菌剂，对各种革兰氏阳性及较小范围革兰氏阴性细菌有抗菌活性，因而在人和兽治疗中发现其实用性。本发明的抗菌药并不限于作为医药的实用性;它们可用在各种各样的工业，例如动物饲料添加剂，食品保藏，灭菌剂，以及需要控制细菌生长的其他工业系统中。例如，它们可以水性组合物使用，浓度范围为每百万份溶液中0.1-100份抗菌素，以便破坏和抑制医疗及牙医装置的有害细菌生长，并在工业应用中作为杀菌剂，例如在水基涂料和造纸厂白水中抑制有害细菌生长。
本发明化合物可用在各式各样的任何药物制备中。可将它们用在胶囊，粉剂形式以及水溶液或悬浮液中。它们可用各种方法来给药;主要令人注意的方式包括局部或胃肠外注射(静脉肌内注射)。
注射用组合物，注射是优选传送途径，可以制成以安瓿形式的单位剂量形式，或者制成多剂量容器形式。组合物可采取这样的形状，如悬浮液，溶液，或在油类或者水类赋形剂中的乳剂形式;可含有配合剂。作为选择，活性成分可以是能配制的粉末形式，在传送时与合适的诸如灭菌水的赋形剂一起用。局部涂敷可以亲水基或疏水基方式配制，例如软膏，乳油膏，洗剂，涂料或粉剂。
投药的剂量很大程度地取决于待处置患者的大小和情况，以及给药的途径和频数，对产生感染而言优选肠胃外注射的途径。然而这种物质要听任治疗学家按抗菌领域熟知的处置原理依惯例自行处理。影响精确剂量情势的另一个因素，且不说感染的性质和待处置个体的独特本性，是所选择本发明物质的分子重量。
向人体输送组合物每单位剂量，不管是液体还是固体，应含活性物质0.1-99%，优选10-60%。组合物通常含活性成分约15-1500mg，然而通常优选使用剂量范围大约250-1000mg。肠胃外给药时单位剂量药通常是在灭菌水溶液中的纯化合物Ⅰ，或者是溶液指定的可溶性粉末的形式。
通式Ⅰ抗菌化合物给药的优选方法是通过静脉输液、静脉注射或肌肉注射的肠胃外给药。
对成人，每Kg体重建议用5-50mg通式Ⅰ抗菌化合物，每天2、3或4次。优选的剂量是250-1000mg通式Ⅰ抗菌物，每天二(b.i.d)、三(t.i.d)或四(q.i.d)次。特殊地，对于轻度感染，建议剂量250mg，t.i.d或q.i.d。对于中度感染，抗高敏感革兰阳性的生物，建议剂量500mg，t.i.d或q.i.d。对于严重的，威胁生命的感染，抗在抗菌素敏感上限的生物，建议剂量1000mg，t.i.d或q.i.d。
对儿童，建议剂量5-25mg/Kg体重，每天2.3或4次，通常剂量10mg/Kg，t.i.d或q.i.d。
通式Ⅰ抗菌化合物是主要叫作碳代青霉烯或1-碳代去硫青霉烯的一大类抗菌化合物。天然产生的碳代青霉烯易于受到叫作去氢酞酶(DHP)的肾酶破坏。这种破坏或降解可降低碳代青霉烯的抗菌剂功效。另方面，本发明化合物显然很少受到这种破坏，因而无需使用DHP抑制剂。然而这种用途是可选的且完全是本发明一部分。DHP抑制剂及其与碳代青霉烯的使用在现有技术中公开[见欧洲专利说明书No.79102616.4，1979，7，24申请(专利No.0007614);和No.82107174.3，1982，8，9申请(公开No.0072014)]。
本发明化合物，在希望或需要DHP抑制剂的地方，与合适的DHP抑制剂结合使用，这在上述专利和公开说明书中有描述。引用的欧洲专利说明书详细说明了确定该碳代青霉烯DHP感受性的方法并公开了合适的抑制剂、组合成分和处置方法。优选的通式Ⅰ化合物
在组合成分中DHP抑制剂的重量比约为1∶1。优选的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧基乙基硫)-2-(2，2-二甲基环丙羧-酰胺)-2-庚烯酸或其有用的盐。
实施例1
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙基硅烷氧乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯在N2气下将对硝基苄基的(5R，6S)-2-氧-6-(1R-羟乙基)碳代青霉烯-3-羧酸酯(143mg，0.41毫摩尔)溶于2ml THF中，并冷却至-78°，添加二异丙基胺(63微升，1.1当量)，10分钟后再加入三氟甲-磺酸酐(75微升，1.1当量)。在-78°将反应混合物搅拌15分钟。然后添加三乙胺(62μl，1.1当量)。再加入三乙硅烷基的三氟甲-磺酸酯(108μl，1.1当量)。在-78°将反应混合物搅拌20分钟。添加Pd2(DBA)3·CHCl3(8.5mg，0.02当量)和三(2，4，6-三甲氧苯基)膦(17.4mg，0.08当量)，接着再加入溶在THF(1ml)中的3-三甲锡烷基-1-羟甲基-9-芴酮(100mg，0.27毫摩尔)。添加N-甲基吡咯烷酮(3ml)，再加入ZnCl2(0.45ml，1M在Et2O中溶液)。除去冷却浴，将反应混合物迅速回到室温并搅拌0.5小时。用Et2O/EtOAc(4∶1，25ml)稀释反应混合物，并用PH7磷酸盐缓冲剂(0.2M)洗涤，然后用水和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥并蒸发，得到残余物，然后用制备性薄层色谱法(30%EtOAc/己烷洗脱)提纯，得到产物(128mg，73%)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.62(q，J＝7，CH3-CH2-Si);0.96(t，J＝7，CH3-CH2-Si);1.32(d，J＝7，CH3-C);3.32(m，C-6H和C-1H);4.32(m，C-5H和CH3-CH-);4.86(s，CH2OH);5.21，5.37(2d，J＝12，ArCH2O);7.13-8.2(m，ArH)。
实施例2
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三甲硅烷氧乙基)碳代青霉-烯-3-羧酸酯用1.1当量三氟甲烷磺酸三甲硅烷基酯代替实施例1中的三乙硅烷基的三氟甲烷磺酸酯，得到所需的产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.096(s，CH3-Si);1.32(d，J＝7，CH3-C);3.32(m，C-6H和C-1H);4.32(m，C-5H和CH3-CH-);4.86(s，CH2OH);5.21，5.37(2d，J＝12，ArCH3O);7.12-8.2(m，ArH)。
实施例3
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(7-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三甲硅烷氧乙基)碳代青霉烯-2-烯-3-羧酸酯用1.1当量三甲硅烷基的三氟甲烷-磺酸酯代替实施例1中的三乙硅烷基的三氟甲烷-磺酸酯，用3-三甲锡烷基-7-羟甲基-9-芴酮代替实施例1中的3-三甲锡烷基-1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的产物1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.16(s，CH3-Si);1.33(d，J＝7，CH3-C);3.30(m，C-6H和C-1H);4.31(m，C-5H和CH3-CH-);4.74(s，CH2OH);5.27(ABq，J＝14，ArCH2O);7.18-8.04(m，ArH)。
实施例4
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(7-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷氧乙基)碳代青霉烯-2-烯-3-羧酸酯用3-三甲锡烷基-7-羟甲基-9-芴酮代替实施例1中的3-三甲锡烷基-1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.63(q，J＝7，CH3-CH2-Si);0\96(t，J＝7，CH3-CH2-Si);1.30(d，J＝7，CH3-C);3.32(m，C-6H和C-1H);4.31(m，C-5H和CH3-CH-);4.72(s，CH2OH);5.25(ABq，J＝12，ArCH2O);7.18-8.04(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1778，1715。
实施例5
对硝基苄基的(5R，6S)-2-(6-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷基氧乙基)碳代青霉烯-2-烯-3-羧酸酯用3-三甲锡烷基-6-羟甲基-9-芴酮代替实施例1中的3-三甲锡烷基-1-羟甲基-9-芴酮，我们可以获得标题名产物。
实施例6
(5R，6S)-2-[1-(1-甲基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐在N2气下将对硝基苄基的(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷氧乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(27mg)溶于CH2Cl2(1ml，分子筛干燥)，用1-甲基咪唑(8.12mg，2.4当量)，接着用三氟甲-磺酸酐(8.3ml，1.2当量)处理。在室温将反应混合物搅拌0.5小时。用CH2Cl2稀释反应混合物并用PH7缓冲剂冲洗一次，然后用盐水冲洗，经Na2SO4干燥并蒸发，得到对硝基苄基的(5R，(6S)-2-[1-(1-甲基咪唑鎓-3-基)-甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-三乙硅烷基氧-乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯盐氯化物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.63(q，J＝7，CH3-CH2-Si);0.98(t，J＝7，CH3-CH2-Si);1.31(d，J＝7，CH3-C);3.32(d的d，C-1Ha);3.21(d的d，C-6H);3.62(d的d，C-1Hb);3.97(s，N-CH3);4.37(m，C-5H和CH3-CH-);5.27，5.43(2d，J＝12，ArCH2O);5.75(s，CH2N);7.13-8.2(m，ArH);9.45(s，C-2H的咪唑鎓)。
在N2气下将其溶于THF(1ml)。添加HOAc(15μl，6当量)，随后再加入氟化四丁铵(82.5μl，1M溶液，2当量。在室温将反应混合物搅拌3小时，然后用CHCl3稀释，用PH7磷酸盐缓冲剂洗涤一次，然后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并蒸发。
将不纯的对硝基苄基的(5R，6S)-2-[1-(1-甲咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(IR(纯的，cm-1)，1770，1720，1702)残余物溶于THF(1ml)、EtOH(1ml)、H2O(0.5ml)和PH7磷酸钠缓冲液(0.5ml，0.2M)中。添加5%Pd/C催化剂(8mg)，在大气压下将混合物氢化1小时。滤出催化剂，用水冲洗，将合并的滤液和洗液用CHCl3萃取三次，然后蒸发成一个小体积。用反相HPLC在Whatman Partisil ODS 3柱上提纯产物，用水/CH3CN梯度洗脱，得到产物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝7，CH3-C);3.18(d的d，J＝16，J＝9.5，C-1Ha);3.45(d的d，J＝16，J＝10，C-1Hb);3.63(d的d，J＝6，J＝2.5，C-6H)，3.96(s，N-CH3);4.375(m，CH3-CH-);4.68(t的d，J＝9，J＝2.5，C-5H);5.43，5.54(2d，J＝15，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.83(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，368。
实施例7
(5R，6S)-2-[1-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用1-甲基-1，2，4-三唑取代实施例6中的1-甲基-咪唑，得到(5R，6S)-2-[1-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝7，CH3-C);3.26(d的d，J＝17，J＝10，C-1Ha);3.45(d的d，J＝17，J＝8.5，C-1HB);3.7(d的d，J＝7，J＝3，C-6H);4.17(s，N-CH3);4.384(m，CH3-CH-);4.74(d的d，J＝9，J＝3.0，C-5H);5.64，5.73(2d，J＝15，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);3.91(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，365。
实施例8
(5R，6S)-2-[1-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-羧酸盐用4-甲基1，2，4-三唑取代实施例6中的1-甲基-咪唑。得到(5R，6S)-2-[1-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝7，CH3-C);3.15(d of d，J＝16，J＝9，C-1Ha);3.44(d of d，J＝16，J＝8.5，C-1Hb);3.65(d of d，J＝5，J＝2.5，C-6H);4.09(s，N-CH3);4.38(m，CH3-CH-);4.35(d of t，J＝9.5，J＝25，C-5H);5.7(s，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.9(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，365。
实施例9
(5R，6S)-2-[1-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用4-氨基-1，2，4-三唑代替实施例6中的1-甲基咪唑，得到(5R，6S)-2-[1-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.45(d，J＝7，CH3-C);3.17(d of d，J＝16，J＝10，C-1Ha);3.46(d of d，J＝16，J＝9，C-1Hb);3.65(d of d，J＝5，J＝2.5，C-6H);4.38(m，CH3-CH-);4.35(d of t，J＝9.5，J＝2.5，C-5H);5.72(s，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.93(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，307，365。
实施例10
(5R，6S)-2-[1-(1-苄基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用1-苄基咪唑代替实施例6中的1-甲基咪唑，得到(5R，6S)-2-[1-(1-苄基咪唑鎓-3-基)-甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.45(d，J＝7，CH3-C);3.15(d of d，J＝16，J＝10，C-1Ha);3.46(d of d，J＝16，J＝7.5，C-1Hb);3.64(d of d，J＝6，J＝2.5，C-6H);4.38(m，CH3-CH-);4.45(d of t，J＝9.5，J＝2.5，C-5H);5.46(s，ArCH2N);5.44，5.56(2d，J＝13，ArCH2N);7.1-7.6(m，ArH);8.97(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)258，307，360。
实施例11
(5R，6S)2-[7-(1-甲基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4作为起始材料的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例6中的1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.43(d，J＝6，CH3-C);3.14(d of d，J＝17，J＝11，C-1Ha);3.47(d of d，J＝17，J＝9，C-1Hb);3.65(d of d，J＝6，J＝3.0，C-6H);4.01(s，N-CH3);4.39(m，CH3-CH-);4.44(d of t，J＝9，J＝3.0，C-5H);5.40(s，ArCH2N);7.06-7.7(m，ArH);8.93(s，咪唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，305，367。
实施例12
(5R，6S)-2-[6-(1-甲基咪唑鎓-5-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例6的1-羟基芴酮，人们获得该命名的化合物。
实施例13(5R，6S)-2-[7-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例7的1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.44(d，J＝7，CH3-C);3.12(d of d，J＝17，J＝9.5，C-1Ha);3.45(d of d，J＝17，J＝8.5，C-1Hb);3.65(d of d，J＝5，J＝2，C-6H);4.12(s，N-CH3);4.40(m，CH3-CH);4.94(m，C-5H);5.58(s，ArCH2N);7.02-7.50(m，ArH);8.98(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)255，304。
实施例14(5R，6S)-2-[6-(4-甲基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例7的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得该命名的化合物。
实施例15(5R，6S)-2-[7-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例8的1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.45(d，J＝7，CH3-C);3.23(d of d，J＝16，J＝10，C-1Ha);3.56(d of d，J＝16，J＝8，C-1Hb);3.68(d of d，J＝2.5，J＝6，C-6H);4.23(s，N-CH3);4.395(m，CH3-CH);4.47(m，d of t，J＝8，J＝2.5，C-5H);5.6(s，ArCH2N);7.2-7.7(m，ArH);8.05(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)257，305，365。
实施例16(5R，6S)-2-[6-(1-甲基-1，2，4-三唑鎓-4-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例8的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得所命名的化合物。
实施例17(5R，6S)-2-[7-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例9中的1-羟甲基-9-芴酮，得到所需的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.47(d，J＝7，CH3C);3.11(d of d，J＝16，J＝9，C-1Ha);3.45(d of d，J＝16，J＝9，C-1Hb);3.65(d of d，J＝2.5，C-6H);4.42(m，CH3-CH);4.9(m，C-5H);5.54(s，ArCH2N);7.0-7.38(m，ArH);9.04(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)259，303。
实施例18(5R，6S)-2-[6-(4-氨基-1，2，4-三唑鎓-1-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例9的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得该题名的化合物。
实施例19(5R，6S)-2-[7-(1-苄基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例10的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得指定的化合物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.40(d，J＝7，CH3C);3.16(m，C-1Ha);3.47(m，C-1Hb);3.62(m，C-6H);4.39(m，CH3-CH);4.89(m，C-5H);5.38(d，J＝3，CH2-Ar);5.48(s，CH2-N);7.16-7.64(m，ArH);9.09(s，三唑鎓H)。
UV(H2O，λ最大)259，303。
实施例20(5R，6S)-2-[6-(1-苄基咪唑鎓-3-基)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮衍生物代替实施例10的1-羟甲基-9-芴酮，我们获得指定的化合物。
实施例21
(5R，6S)-2-[1-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐在N2气下将对硝基苄基的(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-三乙硅烷氧乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯(24mg)溶于CH2Cl2(1ml)中并冷却到0°。添加2，6-卢剔啶(5.2μl，1.2当量)，接着再加入三氟甲磺酐(7.4μl，1.2当量)。在0℃将反应混合物搅拌0.5小时。添加2-氨基吡啶(4mg，1.2当量)，在0°将混合物搅拌1小时，然后蒸干，得到不纯的对硝基苄基的(5R，6S)-2-[1-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-三乙硅烷基氧乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸酯三氟甲磺酸酯。
按实施例6所述解除三乙硅烷基和对硝基苄基的包封，得到最终产物。
1H-NMR(D2O，300MHz)δ1.41(d，J＝7，CH3-C);2.94(m，9.5，C-1Ha);3.44(m，C-1Hb);3.56(d of d，J＝6，J＝2.5，C-6H);4.32(m，CH3-CH和C-5H);5.38，5.47(2d，J＝18);6.7-8.05(m，ArH)。
UV(H2O，λ最大)256，305，355，362。
实施例22
(5R，6S)-2-[7-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例4的7-羟甲基-9-芴酮替代并按实施例21的方法，我们可获得指定化合物。
实施例23
(5R，6S)-2-[6-(2-氨基吡啶鎓)甲基-9-芴酮-3-基]-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸盐用实施例5的6-羟甲基-9-芴酮替代并按实施例21的方法，我们可获得指定的化合物。
实施例243-溴代-9-芴酮-1-羧酸
步骤A制备1-溴代-2，3，5-三甲基苯在氮气下将57.6g三苯膦悬浮在50ml的CH3CN中并冷到0°。滴加在60ml CH3CN中的11.2ml溴(35.2g)经0.5小时。去除冰浴，立刻加入在40ml CH3CN中的27.2g苯酚。将反应混合物加热到60-70°经30分钟，使固体变成溶液。在真空室将乙腈蒸馏出，同时将油浴温度升高到110°。当CH3CN停止蒸馏时，给反应瓶安一个宽孔玻璃管，用橡胶管将烧瓶上部连到一个500ml 3颈烧瓶，该三颈烧瓶已装入200ml H2O，一个颈被塞住，而另一个颈连到氮气鼓泡器上。在一个砂浴中将反应混合物加热到340°经4小时。短时间后，液体开始在玻璃管内回流。用一个蒸馏装置取代玻璃管，用连接系统的直空器在约190°的沸点将烧瓶中的液体蒸馏出。蒸馏得到22g所需的产物。因为高温砂浴将使液体冲出，所以要小心地慢慢控制真空，为了从熔融三苯膦氧化物的罐残余物中得到最多的产物则要求高温。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.25，2.28，3.01(3s，CH3-Ar)6.88，7.21(2s，ArH)。
步骤B制备1-苯基-2，3，5-三甲基-苯将5g溴化合物用4.6g C6H5B(OH)2、50ml甲苯、25ml Na2CO3(2M)、12.5ml MeOH和0.21g四(三苯膦)-钯处理。在氮气下将反应混合物加热过夜，用乙醚萃取，用水洗涤，用饱和NaCl洗涤，干燥并蒸发。使暗棕色残余物通过硅胶(120g)，用己烷洗脱。将己烷洗脱物蒸发后得到4.5g产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.17(s，Ar-CH3);2.33(s，2s，Ar-CH3);6.92(s，Ar-H);7.01(s，Ar-H);7.2-7.5(m，Ar-H)。
步骤C制备1-苯基-苯-2，3，5-三羧酸将18g三甲基联苯悬浮在1.8升水中，添加KMnO4(103g)，再添加14.2g Na2CO3。将反应缓和地回流过夜。使KMnO4完全反应，但是一种油还浮在表面(未反应的原料)。将溶液过滤。将残余物(MnO2)用水洗涤。将滤液和洗液用乙醚萃取。将水相酸化并用EtOAc3×300ml萃取。将EtOAc萃取液干燥并蒸发，得到11.5g三酸。
由乙醚萃取液干燥并蒸发中回收4.8g的起始物料。
1H-NMR(D2O，NaOD，200MHz)δ7.23(m，Ar-H);7.78(s，Ar-H);7.95(s，Ar-H)。
步骤D制备1-苯基-苯-2，3，5-三羧酸2，3-酐在连接系统的真空器下将11.5g三酸加热到230°经1小时，接着冷到室温，得到该酐。
1H-NMR(CD3COCD3，200MHz)δ7.34(m，Ar-H);7.72(m，Ar-H);8.46(s，Ar-H);8.49(s，Ar-H)。
IR(纯的，cm-1)1830，1782，1705。
步骤E制备1-苯基-5-溴苯-2，3-二羧酸在氮气下将4.2g 1-苯基苯-2，3，5-三羧酸2，3-酐悬浮在200ml CH2Cl2中并用15.7ml的溶于CH2Cl2中的2M草酰氯溶液处理。添加0.2ml二甲酰胺并在室温将混合物搅拌三小时，在这期间原始固体溶解，而新的固体析出。在减压下将溶剂和过量的草酰氯蒸发，得到该酰基氯。将它悬浮在BrCCl3(20ml)中并在N2气下加热到100°滴加2-巯基吡啶-N-氧化物(2.5g)和偶氮二异丁腈(1.4g)在2ml CH2Cl2中的溶液和溶于25ml BrCCl3中的1.24ml吡啶，经0.5小时滴加，继续加热另外的0.5小时。将反应混合物冷却并蒸发以去除BrCCl3，将残余物与过量的2N的NaOH混合10分钟。将该碱溶液用乙醚萃取二次，然后酸化，再用EtOAc萃取。将第二次EtOAc萃取液干燥并蒸发，得到酸的固体混合物。用热CHCl3萃取，得到所需的产物1.22g。该CHCl3不溶材料是1-苯基苯-2，3，5-三羧酸(3.2g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.36(宽s，Ar-H);7.7(s，Ar-H);8.13(s，Ar-H)。
步骤F制备3-溴-9-芴酮-1-羧酸将1-苯基-5-溴苯-2，3-二羧酸(1.2g)溶于H2SO4(20ml)中并在40°加热6小时。将溶液冷却并加到冰(50g)中。过滤析出的黄色产物用水冲洗，空气干燥。将滤液和洗液用CH2Cl2萃取并用饱和NaCl溶液冲洗一次，然后干燥和蒸发，得到额外的产物。总量0.84g。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ7.3-7.8(m，Ar-H);7.84(s，Ar-H);8.33(s，Ar-H)。
实施例253-甲氧羰基-9-芴酮-1-羧酸
步骤A制备1-苯基苯-2，3，5-三羧酸-2，3-酐-5-甲基-酯将实施例24步骤D的产物溶于200ml 1∶1的Et2O/CH2Cl2(不完全溶解)。将该溶液冷却到0°，用200ml Et2O中的由20g N-亚硝基甲基脲制备的重氮甲烷的溶液处理。
添加后搅拌反应混合物，直到停止放出N2，且在反应混合物中继续存在黄色。这时溶液充满晶体。通过向混合物吹N2除去过量的重氮甲烷并滤出晶体，用一点乙醚洗涤，通过空吸干燥，得到6.1g产物。将滤液蒸干，用乙醚研制残余物并冷却到0°和过滤，得到另外的2.5g稍微黄色的晶体，它也是所需的产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.03(s，O-CH3);7.54(m，Ar-H);8.5(s，Ar-H);8.59(s，Ar-H)。
步骤B制备3-甲氧羰基-9-芴酮-1-羧酸将1-苯基苯-2，3，5-三羧酸-2，3-酐-5-甲基酯(4g)溶于80ml浓H2SO4中并加热到40℃经6小时。冷却反应混合物并加到400g固体冰中。过滤黄色沉淀(很慢地过滤)并用一点水洗涤。将湿的滤饼溶于100ml THF中并用400ml CH2Cl2稀释。用盐水洗涤该溶液，经MgSO4干燥并蒸发到一个小的体积，得到蒸发时结晶出的所需的产物。将该产物过滤并干燥，得到3.6g黄色产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.02(s，O-CH3);7.3-7.85(m，Ar-H);8.34(s，Ar-H);8.81(s，Ar-H)。
实施例263-溴-1-羟甲基-9-芴酮
步骤A制备3-溴-1-羟甲基-9-芴醇将3-溴-9-芴酮-1-羧酸(1.23g)溶于20ml THF中并用BH3的THF(8ml，1M在THF中的溶液，2当量)处理。在室温N2气下将反应混合物搅拌过夜。添加盐酸(2N溶液)并继续搅拌直到停止H2放出。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取，干燥和蒸发，得到固体产物(1.23g)，无需进一步提纯而用于下一步骤中。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.71，4.98(2d，J＝12，Ar-CH2OH);5.73(s，ArCHOHAr)，7.3-7.8(m，Ar-H)。
步骤B制备3-溴-1-乙酸基甲基-9-芴醇将3-溴-1-羟甲基-9-芴醇(1.23g)溶于吡啶(5ml)中并用Ac2O(1.1当量)处理。在室温将反应混合物搅拌1小时。在减压下蒸出吡啶，将残余物溶于EtOAc中，用1N HCl接着用NaHCO3(10%溶液)洗涤，然后干燥并蒸发，得到粗产物，在硅胶上色谱分离，得到所需的产物(0.406g)以及原料(0.252g)和3-溴-1-乙酸基甲基-9-乙酸基-芴酮(0.406g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.16(s，CH3-C＝O);5.30，5.44(2d，J＝14，Ar-CH2O);5.68(s，ArCHOHAr);7.3-7.8(m，Ar-H)。
步骤C制备3-溴-1-乙酸基甲基-9-芴酮在N2气下将二氯甲烷(5ml)冷却到-60°，添加草酰氯(1.65ml，1M在CH2Cl2中溶液，1.1当量)，接着加入DMSO(234ml，在1ml CH2Cl2中)。在-60°将所得的溶液搅拌10分钟。滴加悬浮在CH2Cl2(2ml)中的3-溴-1-乙酸基甲基-9-芴醇，并在-60°将该溶液搅拌0.5小时。滴加Et3N(1.06ml)并在-60°将该溶液搅拌15分钟。除去冷却浴并加入水(5ml)，并在室温将反应混合物搅拌20分钟。分离有机相并用EtOAc萃取水相;将合并的萃取物干燥，不进一步提纯而用于下一步骤。
步骤D制备3-溴-1-羟甲基-9-芴酮将由上述反应得到的产物溶于MeOH(5ml)并用NaOMe(0.054ml，5.5M在MeOH中溶液，0.2当量)处理。在室温将混合物搅拌1小时。在减压下除去甲醇，并将残余物溶于EtOAc，用PH7缓冲剂、水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥和蒸发，得到粗产物0.396g。通过制备性薄层色谱法初步提纯(20%EtOAc/己烷洗脱)，得到纯产物(0.289g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.01(t，J＝6，OH);4.86(d，J＝6，Ar-CH2OH);7.3-7.8(m，Ar-H)。
实施例271-羟甲基-3-甲基羰基-9-芴酮
步骤A制备3-甲氧羰基-1-羟基-甲基-9-芴醇将由实施例25的步骤B的3-甲氧羰基-9-芴酮-1-羧酸(0.75g)按实施例26步骤A的方法还原，得到产物(0.74g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.80(s，OCH3);4.64，4.94(2d，J＝14，ArCH2OH);5.63(s，ArCHOHAr);7.2-7.68(m，Ar-H);7.71(s，ArH);8.03(s，ArH)。
步骤B制备3-甲氧羰基-1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴醇将甲氧羰基-1-羟甲基-9-芴醇(0.96g)用二氢吡喃(0.43ml)和在CH2Cl2(20ml)中的对甲苯磺酸(20mg)处理0.5小时。将反应混合物用NaHCO3(10%溶液)洗涤一次，然后干燥和蒸发，得到产物的混合物。在硅胶上色谱分离，用EtOAc/己烷(1∶1)作洗脱剂，得到产物(403mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6(m，CH2-CH2O);3.94(s，OCH3);4.76(m，ArCH2O);5.12(t，OCHO);5.8(m，ArCHOHAr);7.2-8.3(m，Ar-H)。
步骤C制备3-甲氧羰基-1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴酮在实施例24步骤C中所述条件下将3-甲氧羰基-1-(2-四氢吡喃基)氧-甲基-9-芴醇(403mg)氧化，得到该产物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6(m，CH2-CH2O);3.96(s，OCH3);4.82(t，OCHO);5.04，5.2(2d，J＝13，ArCH2O);7.2-7.8(m，Ar-H);8.05(s，ArH);8.16(s，ArH)。
IR(纯的，cm-1)1760，1712。
步骤D制备1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴酮-3-羧酸将由上述反应得的3-甲氧羰基-1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴酮溶于MeOH(20ml)和水(10ml)中，并用NaOH(2当量)处理。在油浴中在80°将反应混合物加热1小时。将反应混合物冷却并在减压下除去MeOH。用水稀释残余物并用EtOAc萃取一次，然后酸化并用EtOAc萃取一次。将第二次EtOAc萃取液干燥并蒸发，得到所需的酸(275mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6，3.95(2m，CH2-CH2O);4.87(t，OCHO);5.04，5.22(2d，J＝13，ArCH2O);7.2-7.7(m，Ar-H);8.08(s，ArH);8.15(s，ArH)。
步骤E制备1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-3-(2-吡啶基)-硫代羰基-9-芴酮将1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-9-芴酮-3-羧酸(57mg)溶于THF(2ml)中。添加三苯膦(46.4mg)和2，2′-二吡啶基二硫化物(39mg)，在室温将反应混合物搅拌2小时。再添加三苯膦(23.3mg)和2，2′-二吡啶基二硫化物(20mg)并将反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物蒸干，通过在硅胶上的制备性薄层色谱法分离提纯残余物，用1∶1EtOAc/己烷作洗脱液，得到产物(76mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);3.6，3.95(2m，CH2-CH2O);4.87(t，OCHO);5.1，5.25(2d，J＝15，ArCH2O);7.0-8.8(m，Ar-H和吡啶基-H)。
步骤F制备1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-3-甲基羰基-9-芴酮在N2气下将1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-3-(2-吡啶基)硫代羰基-9-芴酮(470mg)溶于THF(10ml)中并冷却到-15°。在5分钟内滴加MeMgBr在THF中的溶液(1.2当量)，在-10℃将反应物搅拌0.5小时。用饱和的氯化铵溶液将反应物急冷，用EtOAc稀释并用水、饱和NaCl溶液洗涤，然后干燥和蒸发，得到残余物，在硅胶上色谱分离得到产物(233mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.0(m，CH2-CH2-CH2);2.67(s，CH3CO);3.6，3.95(2m，CH2-CH2O);4.82(t，OCHO);5.06，5.22(2d，J＝17，ArCH2O);7.2-7.7(M，Ar-H);7.98(s，ArH);8.06(s，ArH)。
步骤G制备1-羟甲基-3-甲基-羰基-9-芴酮将1-(2-四氢吡喃基)氧甲基-3-甲基羰基-9-芴酮(197mg)溶于1%H2SO4(5ml)中，在室温保持0.5小时。用过量NaHCO3溶液(10%)稀释反应混合物。在减压下除去MeOH并用EtOAc萃取残余物，干燥和蒸发，得到产物(135mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.67(s，CH3CO);4.96(ArCH2OH);7.2-7.72(m，Ar-H);7.8(s，ArH);7.98(s，ArH)。
IR(纯的，cm-1)1710，1690。
实施例28(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠
步骤A制备3-(1-R-叔丁基二甲硅氧乙基)-4-[2-(9-芴酮-2-基)-2-氧]-乙基氮杂环丁-2-酮将2-乙酰基-9-芴酮(644mg)溶于20ml二氯甲烷中。在氮气下添加(3S，4S)-3-(1R-叔丁基二甲硅氧乙基)-4-乙酸基氮杂环丁-2-酮(880mg)并将混合物冷却到0℃。添加三乙胺(1.12ml)接着加入三氟甲磺酸三甲硅烷基酯(1.42ml)。在0°将反应混合物搅拌15分钟并升到室温。添加三甲硅烷基的三氟甲磺酸酯(0.204ml)，并在室温将混合物混合物搅拌1小时。用二氯甲烷稀释反应混合物，用10%碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物，在硅胶上色谱分离，用50%EtOAc/己烷洗脱，得到希望的产物(304mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.06(s，Me3Si);0.84(s，Me3C-Si);1.23(d，J＝7，CH3-C);2.89(d of d，J＝5，J＝2，C-3H);3.16(d of d，J＝4.5，J＝2.5，CH2-C＝0);3.48(d of d，J＝4.5，J＝1，CH2-C＝0);4.16(m，C-4H和CH3-CH-);6.15(s，NH);7.25-8.2(m，ArH)。
IR(纯的，cm-1)3340(NH)，1755(β-内酰胺)，1718和1680(酮)。
步骤B制备(3S，4R)-1-烯丙氧基羰基)羟甲基-3-(1R-叔丁基二甲硅氧基-乙基)-4-[2-(9-芴酮-2-基)-2-氧]乙基-氮杂环丁-2-酮将上述反应的产物(304mg)溶于二氯甲烷(12ml)，并用烯丙基的乙醛酸酯水合物(154mg)和三乙胺(188ml)处理，添加MgSO4(3g)并在室温将混合物搅拌过夜。滤出MgSO4并将滤液蒸发，在硅胶上色谱分离，得到产物(98mg)。
IR(纯的，cm-1)3400(NH和OH)，1755(β-内酰胺)，1718和1680。
步骤C制备(3S，4R)-1-(烯丙氧基-羰基)三苯基-正膦亚基-甲基-3-(1R-叔丁基二甲硅烷基-氧乙基)-4-[2-(9-芴酮-2-基)-2-氧]乙基氮杂环丁-2-酮在氮气下将上述反应的产物(98mg)溶于1ml THF中并冷却到-10°。添加2，6-卢剔啶(25ml)，接着加SOCl2(15.5ml)。当温度达到0℃时将反应混合物搅拌1.5小时。将溶液过滤，并将滤液蒸干，在氮气下将残余物溶于DMF(1ml)中并用三苯膦(54.7mg)处理。在室温将反应混合物搅拌3小时。用EtOAc稀释反应物，并用10%NaHCO3溶液洗涤，干燥和蒸发，并通过用甲苯冲洗二次将剩余的DMF蒸发。通过制备性薄层色谱法(tlc)分离将残余物提纯，得到产物(56mg)。
IR(纯的，cm-1)1740(β-内酰胺)，1718和1678，1610。
步骤D制备烯丙基的(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-t-丁基二甲硅烷基氧乙基)碳代青霉-2-烯-羧酸酯将上述反应的产物(56mg)溶于二甲苯(5ml)中，通过氮气鼓泡脱气5分钟，在氮气下在130°将溶液加热1.5小时。减压除去溶剂，通过tlc分离提纯残余物，得到产物(33mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.13(s，Me3Si);0.93(Me3C-Si);1.31(d，J＝7，CH3-C);3.25(m，C-6H和C-1H);4.25(m，C-5H和CH3-CH-);4.5-6.0(m，烯丙基H);7.25-7.8(m，ArH)。
IR(纯的，cm-1)1715(β-内酰胺)，1718。
步骤E制备(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-羟乙基)-碳代青霉-2-烯-3-羧酸烯丙基酯将上述反应的产物(33mg)溶于THF(1ml)中，用乙酸(47.6μl)和n-Bu4N+F-(氟化四正丁铵)(265μl的1M在THF中的溶液)处理。在室温将反应混合物搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物并用冰水、10%NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液冲洗，干燥和蒸发，得到粗产物。通过tlc分离提纯，得到产物(4mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ1.38(d，J＝7，CH3-C);3.28(m，C-6H和C-1H);4.25(m，C-5H和CH3-CH-);4.5-6.0(m，烯丙基H);7.25-7.7(m，ArH)。
骤F制备(5R，6S)-2-(9-芴酮-2-基)-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠将上述反应的产物(4mg)溶于EtOAc(0.25ml)和CH2Cl2(0.25ml)中。添加2-乙基己酸钠(2.0mg)，接着加三苯膦(1mg)和四(三苯膦)钯(O)(1mg)。在室温将反应混合物搅拌15分钟，然后用EtOAc(2ml)和水(2ml)稀释。剧烈摇动后，将其分层分离。用水(2ml)萃取有机相并将合并的水相蒸到1ml，通过反相HPLC提纯产物，用CH3CN/H2O梯度洗脱，得到2.3mg所需的产物。
1H-NMR(H2O，300MHz)δ1.42(d，J＝7，CH3-C);3.17(d of d，J＝16，J＝9，C-1Ha);3.52(d of d，J＝16，J＝8，C-1Hb);3.62(d of d，J＝6，J＝2.5，C-6H);4.4(m，C-5H和CH3-CH-);7.3-7.6(m，ArH)。
UV(H2O，λ最大)255，300，340(s)。
实施例29
1-烯丙氧基羰基氧甲基-3-甲羰基-9-芴酮在N2气下将1-羟甲基-3-甲羰基-9-芴酮(135mg)溶于THF(4ML)中，并冷却到0℃。添加吡啶(51μl，1.2当量)，再加入烯丙氧基羰酰氯(70μl，1.2当量)。将反应混合物搅拌过夜，升到室温。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水、饱和NaCl溶液洗涤，干燥和蒸发。通过制备性tlc分离提纯产物(80mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.64(s，CH3CO);4.68(d，CH2＝CHCH2O);5.35(m，CH2＝);5.68(s，ArCH2OH);7.2-7.7(m，Ar-H);7.86(s，ArH);7.99(s，ArH)。
IR(纯的，cm-1)1750，1715，1695。
实施例30
(5R，6S)-2-(1-羟甲基-9-芴酮-3-基)-6-(1R-羟乙基)碳代青霉-2-烯-3-羧酸钠用实施例29的产物并按实施例28的步骤A-F，我们获得所需的产物，与实施例4的产物相同。在步骤F中，还添加1当量的2-乙基己酸到反应混合物中。
实施例313-溴-7-甲基-9-芴酮
步骤A制备-2-溴代对苯二酸二甲酯用亚硫酰氯(35ml)处理2-溴代对苯二酸(14.2g)，将反应混合物加热回流过夜。将反应混合物冷却并在减压下除去过量的SOCl2。在-10℃将残余物用甲醇(174ml)处理1个半小时，接着用三乙胺(17.4ml)处理。15分钟后，在室温减压下除去甲醇。然后将残余物溶于乙醚，用水洗涤，干燥和蒸发，得到白色固体(14.65g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.87(s，CH3)，7.8-8.32(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720
步骤B制备2-(4-甲苯基)-对苯二酸二甲酯将4-溴甲苯(6g)溶于四氢呋喃(20ml)中。在N2气下在-78℃在10分钟期间向该溶液加入1.7M tBuLi(叔丁锂)(42ml)。在室温二小时后将反应混合物冷却到0℃并在10分钟内加入1M ZnCl2(36ml)。在室温1个半小时后，添加二(三苯膦)镍(Ⅱ)氯化物(1.32g)，接着滴加溶于四氢呋喃(920ml)的2-溴-对苯二酸二甲酯(6g)，在5分钟内滴加。在室温将反应混合物搅拌2小时。减压除去四氢呋喃。用乙酸乙酯和1NHCl处理残余物并将层分离。用水、盐水冲洗有机相，用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。在硅胶上色谱分离，用5%己烷/二氯甲烷洗脱，得到希望的产物(5.33g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.42(s，CH3)，3.71，3.96(2s，CH3O);7.24-8.11(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720
步骤C制备2-(4-甲苯甲酰)对苯二酸将2-(4-甲苯基)对苯二酸二甲酯(11.88g)悬浮在甲醇(99ml)中。添加5M NaOH(50ml)。将反应混合物加热回流1.5小时。在减压下除去甲醇。用乙酸乙酯和水处理残余物，并分层分离。用乙酸乙酯冲洗水层一次。然后用2N HCl酸化水层，用乙酸乙酯萃取三次。然后将合并的有机萃取液用MgSO4干燥，过滤并在减压下蒸发，得到产物(7.09g)。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ2.34(s，CH3);7.24-8.08(m，ArH)。
步骤D制备7-甲基-9-芴酮-3-羧酸在0℃将2-(4-甲苯基)对苯二酸(7g)悬浮在浓H2SO4(41ml)中。在40℃将反应混合物加热4小时(产生一种黑色的溶液)。将冰加到反应混合物中，过滤析出的黄色固体，用水很好冲洗并在高真空下干燥。用乙酸乙酯将滤液萃取三次。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤并在减压下蒸发，得到一种黄色固体的所需产物。合并析出的黄色固体，得到6.5g所需产物。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ2.33(s，CH3);7.42-8.21(m，ArH)。
步骤E制备7-甲基-9-芴酮-3-碳酰氯在0℃将7-甲基-9-芴酮-3-羧酸(6.5g)悬浮在二氯甲烷(110ml)中。添加2M草酰氯(30ml)接着加DMF(1.17ml，在三小时内添加)。在室温将反应混合物搅拌20小时。过滤反应混合物，减压除去二氯甲烷，得到粗产物(7.0g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.42(s，CH3);7.38-8.41(m，ArH)。
步骤F制备3-溴-7-甲基-9-芴酮将7-甲基-9-芴酮-3-羰酰氯(7g)溶于BrCCl3(130ml)中，添加溶于二氯甲烷(20ml)中的AIBN(2.33g)。然后在100℃在45分钟内将该溶液滴加到2-巯基吡啶-N-氧化物(6.13g)的钠盐在BrCCL3(70ml)中的悬浮液中。然后添加另外的在最小量二氯甲烷中的AIBN(235mg)。在100℃将反应混合物搅拌20分钟，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液冲洗，干燥和蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，用50%己烷/二氯甲烷洗脱，得到所需的产物(2.9g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.41(s，CH3);7.32-7.64(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1715。
实施例32
3-溴-7-羟甲基-9-芴酮步骤A7-溴甲基-3-溴-9-芴酮的制备将3-溴-7-甲基-9-芴酮(2.6g)溶于CCl4(70ml)。于80℃向溶液加入NBS(1.78g)和AIBN(260mg)。一个半小时后，加入另外的AIBN(520mg)。15小时后加入另外的NBS(178mg)。将反应混合物搅拌回流22.5小时。在减压下去除CCl4。将剩余物用乙酸乙酯稀释，水洗两次，盐水洗一次，干燥并蒸发得到粗产物。自50%乙酸乙酯/己烷中结晶得到纯产物(1.7g)及在母液中的7-二溴甲基-3-溴-9-芴酮和7-溴甲基-3-溴-9-芴酮(476mg)的1∶1混合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ4.52(s，CH2Br);7.44-7.68(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720。
步骤B3-溴-7-乙酸基甲基-9-芴酮的制备7-溴甲基-3-溴-9-芴酮(1.7g)悬浮在DMF中(25ml)。向悬浮液加入乙酸钾(576mg)。于100℃搅拌反应混合物1小时。然后用乙酸乙酯稀释，水洗四次，盐水洗两次，干燥并蒸发。剩余物在硅胶上色谱分离，2%的乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得所要求的产物(1.18g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ2.12(s，CH3-C＝0);7.42-7.68(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1720。
步骤C3-溴-7-羟甲基-9-芴酮的制备将3-溴-7-乙酸基甲基-9-芴酮(1.18g)悬浮在甲醇(102ml)和THF(23ml)中。向该悬浮液加入0.054M的NaOMe(6.6ml)。于室温搅拌反应混合物1.25小时。然后用0.2M PH7磷酸盐缓冲液将其中和。减压下去除四氢呋喃和甲醇。之后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，干燥并蒸发得到产物(1.0g)。
1H-NMR(DMSO，200MHz)δ4.53(d，J＝6，CH2OH);5.35(t，J＝6，OH);7.46-8.06(m，ArH)。
实施例33
3-三甲锡基-7-羟甲基-9-芴酮3-溴-7-羟甲基-9-芴酮(200mg)溶于甲苯(10ml)。反应混合物以氮气鼓泡脱气5分钟。于110℃向这种溶液加入六甲二锡(282μl)，然后经5分钟时间滴加四(三苯膦)钯(O)(47mg)和三苯膦(3.6mg)的甲苯(10ml)溶液。于110℃搅拌反应混合物5分钟。减压下去除甲苯。制备性薄层色谱法分离提纯剩余物，用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得所要求产物(205mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.36(s，SnMe3);1.8(t，J＝6，OH);4.73(d，J＝6，CH2OH);7.42-7.65(m，ArH)。
IR(CH2Cl2，cm-1)1713。
实施例34
3-三甲锡基-1-羟甲基-9-芴酮3-溴-1-羟甲基-9-芴酮(289mg)溶于甲苯(4ml)并加入四(三苯膦基)钯(O)(50mg，0.06当量)和三苯膦(3.8mg，0.02当量)。然后以氮气鼓泡使反应混合物脱气5分钟，之后用六甲二锡(208μl，1.4当量)处理。氮气下于110℃搅拌反应混合物1小时。减压下去除甲苯，剩余物以制备性薄层色谱分离提纯，用20%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得所要求的产物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ0.35(s，SnMe3);4.32(t，J＝8，OH);4.85(d，J＝8，Ar-CH2OH);7.2-7.7(m，ArH)。
权利要求
1.一种化合物，其通式
式中Y是
R是H或CH3；P′是可去除的羟基保护基；Ra是分别选自氢和下面基团组成的组，条件是一个(而且不大于一个的)Ra选自Ⅰ型取代基，而0-3个Ra基团选自Ⅱ型取代基；其中Ⅰ型取代基是Ⅰ型
A是(CH2)m-Q-(CH2)n，其中m为0-6，而n是1-6Q是一个共价键，O，S，SO，SO2，NH，SO2NH-，-NHSO2-，-CONH-，-NHCO-，-SO2N(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)SO2-，-CON(C1-C4烷基)-，-N(C1-C4烷基)CO-，-CH=CH-，-CO-，-OC(O)-，-C(O)O-或N(C1-C4烷基)，且(CH2)m连到芴-9-酮部分；
是5-或6-员单环杂环或8-，9-或10-员双环杂环，该杂环在芳族5-或6-员第一环中含一个第一氮，通过上述第一个氮将杂环连到A，并且氮由于其上除环键以外的连接因而是四级的，第一环含零或一个O或S，第一环含0-3个另外的氮原子，第一环可选地稠合3-或4-员部分而形成可选的第二环，该部分至少含一个碳原子，该部分含0-1个O或S，该部分含0-2个氮原子，该部分是饱和的或不饱和的，而第二环是芳族的或非芳族的；Rc是下面Ⅱ型下所定义的Ra、氢，或-NRyRz(其中Ry和Rz由下面Ⅱ型中所定义)，但是如果存在多于一个Rc时，可分别选择Ra和互相选择，而且连到碳环原子或氮杂原子，其价未被环键饱和；
是4-、5-或6-员单环杂环或8-，9-或10-员双环杂环，该杂环在芳族5-或6-员第一环内含有一个第一个氮，该第一氮由于其上除环键外有取代基Rd因而是四级的，该第一氮在缺少一个取代基Rd时是中性的，通过环的碳原子将杂环连到A′，该第一环含零或1个O或S，该第一环含0-2另外的氮原子，该第一环可选地稠合3-或4-员部分而形成可选的第二环，该部分含至少一个碳原子，该部分含零或1个O或S，该部分含0-2个氮原子，且该部分饱和或不饱和的，而第二环是芳族的或非芳族的。Rc定义同上；Rd是氢，NH2，O-或C1-C4烷基(其中烷基是任意的用下面Ⅱc所定义的Rq单取代的)；A′是(CH2)m-Q-(CH2)n，其中m是0-6，n是0-6，Q是上面所给定，所不同的是当m和n均为0时，那末Q不是一个共价键，而(CH2)m被连接到芴-9-酮部分；c)-Ap-N+Ry(Rw)(0-1)(Rz)，式中Ry和Rz由下面Ⅱ所定义，Ry和Rz可以进一步与C2-C4亚烷基一起形成一个被N(O)Re或N+(Re)2(其中Re是氢、C1-C4烷基或由下面所定义的Rq单取代的C1-C4烷基)间断的环(任意地由下面所定义的Rq单取代)，Rw是氢，C1-C4烷基，O-，NH2或元，在无的情况下氮是中性，Rw，Ry和Rz可进一步在一起形成一个C5-C10叔亚烷基，它与N+形成一个双环，其中叔亚烷基可任意地被下面定义的Rq单取代，且其中该叔亚烷基的叔碳可任意地被氮、N+Re(式中Re定义如上)或者N+-O-代替，p是0或1，和A定义如上；
式中
是5-或6-员单环杂环或8-，9-或10员双环杂环，该杂环在第一环含第一个氮，该第一环是饱和的或不饱和的并是非芳族的，该第一氮由于其上除环键外的一个或二个取代基Rd连接因而是四级的，该第一氮可通过其上除环键外的0或一个取代基Rd而更替为中性，通过碳原子或环的非四级氮原子将杂环连到A′，该第第一环除碳和第一氮外可含0-1个选自连接的非四级氮、O、S、S(O)、S(O)2和NRe(其中Re定义如上)所组成的组，该第一环可任意地稠合2-，3-或4-员部分，以形成任意的第二环，带有任选含有除碳以外的连接的非四级氮部分，而该部分是饱和的或不饱和的，且第二环是非芳族的；Rd定义如上，且其中在一个氮上存在多于一个Rd时至少一个Rd是氢或C1-C4烷基；A′定义如上；p定义如上，和Rq定义如下；I型中，Ra取代基由阴离子形式的Z平衡，其中Z选自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氟磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基、对溴苯-磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、溴和碘所组成的组；和在Ⅱ型中取代基是Ⅱ型a)三氟甲基-CF3；b)卤原子-Br，-Cl，-F和-I；c)C1-C4烷氧基-OC1-4烷基，其中烷基任意地被Rq单取代，其中Rq选自-OH、-OP′(其中P′定义同上)、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、CHO、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SOCH3、-SO2CH3、-F、-CF3、-COOMa(其中Ma是氢、碱金属、甲基、苯基或M，这里M定义如下)、四唑基(这里连结点是四唑环的碳原子，而氮原子之一被上面定义的Ma单取代)和-SO3Mb(其中Mb是氢、碱金属或M，这里M定义如下)所组成的组；d)羟基或保护的羟基-OH或-OP′，这里P′定义同上；e)羰基氧基-O(C=O)Ra，其中Ra是C1-4烷基或苯基，其任一个可被上面所定义的Rq任意的单取代；f)氨甲酰氧基-O(C=O)N(Ry)Rz，其中Ry和Rz分别为H、C1-4烷基(任意被上面所定义的Rq单取代)、同3-至5-员亚烷基一起形成一个环(被上面定义的Rq任意取代)，或同2-至4-员亚烷基一起形成被-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-间断的一个环(其中该环可任意被上面定义的Rq单取代)；g)硫基-S(O)n-Ra，其中n=0-2，而Ra定义如上；h)氨磺酰基-SO2N(Ry)Rz，其中Ry和Rz定义同上；i)叠氮基N3；j)甲酰胺基-N(Rt)(C=O)H，其中Rt是H或C1-4烷基，而其烷基可任意被上面所定义的Rq单取代；k)(C1-C4烷基)羰基氨基-N(Rt)(C=O)C1-4烷基，其中Rt定义同上，且烷基也可任意被上面定义的Rq单取代；l)(C1-C4烷氧基)羰基氨基-N(Rt)(C=O)OC1-4烷基，其中Rt定义同上，而烷基也可被上面所定义Rq单取代；m)脲基-N(Rt)(C=O)N(Ry)Rz，其中Rt，Ry和Rz定义同上；n)亚磺酰氨基-N(Rt)SO2Ra，其中Ra和Rt定义同上；o)氰基-CN；p)甲酰基或缩醛化甲酰基-(C=O)H或-CH(OCH3)2；q)(C1-4烷基)羰基，其中羰基被缩醛化-C(OCH3)2C1-4烷基，其中烷基任意被上面定义Rq单取代；r)羰基-(C=O)Ra，其中Ra定义同上；s)肟甲基，其中氧或碳原子任意被C1-4烷基取代-(C=NORz)Ry，其中Ry和Rz定义同上，只是它们不能连在一起形成环；t)(C1-4烷氧基)羰基-(C=O)OC1-4烷基，其中烷基可任意被上面定义的Rq单取代；u)氨基甲酰基-(C=O)N(Ry)Rz，此处Ry和Rz定义同上；v)N-羟基氨甲酰基或N(C1-C4烷氧基)氨甲酰基，其中氮原子可另外被C1-C4烷基取代-(C=O)-N(ORy)Rz其中Ry和Rz定义同上，只是它们不能连在一起形成环；w)氨基硫羰基-(C=S)N(Ry)Rz，其中Ry和Rz定义同上；x)羧基-COOMb，此处Mb定义同上；y)硫氰酸根-SCN；z)三氟甲硫基-SCF3；aa)四唑基，其中连接点是四唑环的碳原子，且氮原子之一被氢碱金属或任意被上面定义的Rq取代的C1-C4烷基单取代；ab)阴离子官能团，选自膦酰基，[P=O(OMb)z]；烷基膦酰基{P=O(OMb)-[O(C1-4烷基)]}；烷基)]；膦酰胺基[P=O(OMb)N(Ry)Rz和P=O(OMb)NHRx；亚磺基(SO2Mb)；磺基(SO3Mb)；酰基氨磺酰基，选自结构CONMbSO2Rx，CONMbSO2N(Ry)Rz、SO2NMbCON(Ry)Rz和SO2NMbCN，其中Rx是苯基或杂芳基，其中杂芳基是具有5或6环原子的单环芳烃，其中碳原子是连接点，其中一个碳原子被氮原子替代，其中另外一个碳原子任意被选自O或S的杂原子替代，而其中1-2个另外的碳原子任意被氮杂原子替代，而这里苯基和杂芳基可任意被上面所定义的Rq单取代；Mb定义同上；Ry和Rz定义同上；ac)C5-C7环烷基，其中一个环中的碳原子被选自O、S、NH或N(C1-4烷基)的杂原子替代，而其中另外的一个碳原子可被NH或N(C1-4烷基)替代，其中邻近每个氮杂原子的至少一个碳原子连接的两个氢原子被一个氧取代，这样形成一个羰基部分，而在环中存在一或两个羰基部分；ad)C2-C4链烯基，可任意地被一个上面a)-ac)的取代基和任意被上面定义Rq取代的苯基单取代；ae)C2-C4炔基，任意被一个上面a)-ac)的取代基单取代；af)C1-C4烷基；ag)C1-C4烷基，被一个上面a)-ac)的取代基单取代；ah)2-噁唑烷酮基部分，其中连接点是噁唑烷酮环的氮原子，环氧原子可任意被选自S和NRt(其中Rt定义同上)的杂原子替代，而一个噁唑烷酮环的饱和碳原子可任意被一个上面a)-ag)的取代基单取代；M是可去除的羰基保护基。
2.权利要求1的化合物，其中M选自烷基、取代的烷基、苄基、取代的苄基、芳基、取代的芳基、烯丙基、取代的烯丙基和三有机硅烷基。
3.权利要求2的化合物，其中M选自二苯甲基、对硝基苄基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对甲氧苄基、丙酮基、邻硝基苄基、对甲氧苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
4.权利要求1的化合物，其中P′选自三烷基甲硅烷基、芳基烷基烷氧基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基二芳基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、苄氧基羰基、取代的苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和取代的烯丙氧基羰基。
5.权利要求4的化合物，其中P′选自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、邻硝基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基和烯丙氧羰基。
6.一种化合物，其通式
式中Y是
R是H或CH3;Ra选自H、Br、Cl、I、CN、CHO、CO2M、CO2CH3、CONH2、OP′，CH2OP′，CH＝N-OCH3，SCH3，SOCH3，和SO2CH3;P′是可去除的羟基保护基;M是可去除的羧基保护基;和Z是离去基团，选自烷磺酰氧基，取代的烷磺酰氧基，芳磺酰氧基，取代的芳磺酰氧基、氟代磺酰氧基或卤原子。
7.权利要求6的化合物，其中M选自烷基、取代的烷基、苄基、取代的苄基、芳基、取代的芳基、烯丙基、取代的烯丙基和三有机硅烷基。
8.权利要求7的化合物，其中M选自二苯甲基、对硝基苄基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对甲氧苄基、丙酮基、邻硝基苄基、对甲氧苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
9.权利要求6的化合物，其中P′选自三烷基甲硅烷基、芳基烷基烷氧基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基、烷氧基二芳基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、苄氧基羰基、取代的苄氧基羰基、烯丙氧基羰基和取代的烯丙氧基羰基。
10.权利要求9的化合物，其中P′选自三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基和烯丙氧基羰基。
11.权利要求6的化合物，其中Z选自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氟磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、溴和碘。
12.权利要求6的化合物，其中结构式是
13.权利要求12的化合物，其中P′选自三甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基和烯丙氧基羰基。
14.权利要求13的化合物，其中M选自二苯甲基、对硝基苄基、2-萘甲基、烯丙基、2-氯烯丙基、苄基、2，2，2-三氯乙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2-(三甲硅烷基)乙基、苯甲酰甲基、对甲氧苄基、丙酮基、邻硝基苄基、对甲氧苯基、4-吡啶基甲基和叔丁基。
15.权利要求14的化合物，其中Z选自甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氟磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、2，4，6-三异丙基苯磺酰氧基、对溴苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、溴和碘。
16.权利要求15的化合物，其中Ra是氢、P′是三乙基甲硅烷基或三甲硅烷基;Z是三氟甲磺酰氧基，而M是对硝基苄基。
17.碳代青霉烯化合物，其通式
式中R是H或CH3;R1和R2任意是H，CH3、CH3CH2-、(CH3)2CH-、HOCH2-、CH3CH(OH)-，(CH3)2C(OH)-，FCH2CH(OH)-，F2CHCH(OH)-，F3CCH(OH)-，CH3CH(F)-，CH3CF2-，或(CH3)2C(F)-;Ra是-Ap-N+Ry(Rw)(0-1)(Rz)，其中Ry和Rz与C1-4亚烷基一起形成一个环(任意被Rq取代的)，该环被N(O)Re或N+(Re)2(其中每个Re可单独选自H、C1-4烷基或被Rq单取代的C1-4烷基)间断;Rw是氢、C1-4烷基、O-、NH2或无，在无的情况下氮是中性;Rw、Ry和Rz可进一步形成C5-10叔亚烷基，它与N+形成一个双环、其中的叔亚烷基任选地被Rq单取代，其中该叔亚烷基的叔碳可任意地被氮、N+Re或N+-O-替代;P为1;Rq选自-OH、OCH3-，-CN、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、CHO、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2、-SOCH3、SO2CH3-F和-CF3;每个Re是氢或C1-4烷基，其中C1-4烷任意地被Rq单取代;A是C1-6烷基;和M选自ⅰ)氢ⅱ)药物上允许的酯化基团或可去除的羧基保护基;ⅲ)碱金属或其它药物上允许的阳离子;或ⅳ)阴电荷。
18.碳代青霉烯，其通式
式中R是H或CH3;R1和R2任意为H，CH3、CH3CH2-、(CH3)2CH-、HOCH2-、CH3CH(OH)-，(CH3)2C(OH)-，FCH2CH(OH)-，F2CHCH(OH)-，F3CCH(OH)-，CH3CH(F)-，CH3CF2-或(CH3)2C(F)-;Ra选自
X是NRc;P是1，W是NRe或Z-N+(Re)2;W′是N+Re或NO;这里Rq具有不定的位置，它可连接到环的任何碳原子;每个Rq选自-OH、-CN、-C(O)NH2、-OC(O)NH2、-OC(O)N(CH3)2、-SO2NH2、-SO2N(CH3)2和-SOCH3;Rc是C1-4烷基，这里C1-4烷基可任意被Rq取代;每个Re任意为氢或C1-4烷基，这里C1-4烷可任意被Rq取代;A是C1-6烷基;和M选自ⅰ)氢;ⅱ)药物上允许的酯化基团或可去除的羧基保护基;ⅲ)碱金属或其它药物上允许的阳离子;或ⅳ)阴电荷。
19.权利要求18的化合物，其中R1是氢，而R2是(R)-CH3CH(OH)-。
20.一种权利要求19的化合物，其中每个Rq可单独选自-OH、CN、-C(O)NH2和-SO2NH2。
21.一种按照权利要求20的化合物，其中Ra选自
22.一种按照权利要求21的化合物，其中W是N+(C1-4烷基)Re，其中Re是用Rq单取代的甲基;W′是N+Re;和X是NRc，其中Rc是用Rq单取代的乙基。
23.一种按照权利要求22的化合物，其中Ra选自
24.一种按照权利要求22的化合物，其中Ra选自
25.一种按照权利要求22的化合物，其中Ra选自
一种按照权利要求22的化合物，其中R是β-甲基或氢。
26.一种含有药物上允许的载体和0.1%至约99%(重量)的权利要求1的有效物质的组合物。
27.一种按照权利要求27的组合物，它进一步含有有效抑制量的DHP抑制剂。
28.一种按照权利要求28的组合物，其中所述的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧乙基硫)-2-(2，2-二甲基-环丙烷羧酰胺)-2-庚烯酸。
29.一种治疗哺乳动物细菌感染的方法，包括将含有有效量的权利要求1的化合物和其药物上允许的载体的药物组合物给药。
30.一种按照权利要求30的方法，它进一步包括有效抑制量的DHP抑制剂给药。
31.一种按照权利要求31的方法，其中所述的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧乙基硫)-2-(2，2-二甲基环丙烷羧酰胺)-2-庚烯酸。
全文摘要
所公开的是碳代青霉烯，其通式
文档编号C07DGK1092776SQ9312022
公开日1994年9月28日 申请日期1993年10月25日 优先权日1992年10月26日
发明者M·L·格林里, F·P·迪宁诺, L·D·加马, J·V·赫克 申请人:麦克公司
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