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2021-02-01 13:02:26|
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起点商标网 专利名称：4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2h)-萘酮的制备方法
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本发明涉及制备已知4，4-二苯基丁酸衍生物的新颖有效方法。更具体地说，本发明涉及制备4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸的三步法。所述化合物是由4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮制备抗抑郁剂顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(sertraline)时用的关键中间体。本发明还包括4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸和5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮等的新颖化合物，它们在上述新颖的三步法中用作中间体。本发明另外包括将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸和5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮直接转化成上述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的新颖方法。
按照先有技术，W.M.Welch，Jr.等人的美国专利第4，536，518号和W.M.Welch.Jr.等人在Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11，P1508(1984)上发表的论文中介绍了制备一类4-(取代苯基)-4-(任选地取代的苯基)丁酸(其中任选地取代基始终不是烷氧基)的方法。这些特殊的4，4-二苯基丁酸衍生物可用作中间体，以产生顺式-4-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的各种抗抑郁剂衍生物，包括在此系列中最佳的具体实例顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(sertraline)。W.M.Welch，Jr.等人在上述出版物中公开的先有技术方法涉及用众多步骤，由相应的二苯酮开始合成所期望的4，4-二苯基丁酸中间体。例如，首先使适当取代的二苯酮起始物料与丁二酸二乙酯进行碱催化的斯滔布(Stobbe)缩合反应，然后进行水解和与48%氢溴酸水溶液脱羧反应，得到相应的4，4-二苯基丁-3-烯酸，随后进行催化氢化还原，或利用氢碘酸和红磷，最终得到所期望的4，4-二苯基丁酸中间体。
本发明提供了制备上述用作中间体的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸的新颖改良方法，如后面所讨论的通过新颖的三步法，由4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸开始，以高的收率，方便地制得纯净的最终产物。更具体地说，本发明的新颖三步法是指制备如下化合物的方法， 式中Z为3，4-二氯苯基，即该化合物是4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，所述的方法包括以下步骤(a)于0℃至100℃的温度下，在极性质子或非质子传递溶剂中，用羰基还原剂选择性地作用于式(Ⅱ)的4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸，直至还原反应基本完成，形成所期望的中间体4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸，式(Ⅱ)如下 (b)将步骤(a)中形成的中间体羟基酸转化成相应的式(Ⅲ)的二氢-2(3H)-呋喃酮化合物，式(Ⅲ)如下 式中Z的定义如上所述;
(c)于0℃至100℃，在弗瑞德-克来福特型催化剂的存在下，在过量的作为溶剂的所述试剂中，或在反应惰性有机溶剂中，将步骤(b)中形成的γ-丁内酯化合物同苯进行反应，直到经上述式(Ⅲ)γ-丁内酯化合物进行的苯的烷基化反应基本完成，形成所期望的最终产物式(Ⅰ)的化合物。
用这种方法，分别通过新颖的中间体4-(3，4-二氯苯基)-4-羟丁酸和5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮，就十分容易地将诸如4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸的化合物转化成了4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。如前所述，以后者为命名的最终产物是制备抗抑郁剂sertraline时用的有价值的中间体。所述的抗抑郁剂sertraline也就是顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺[见美国专利第4，536，518号以及Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11，P.1508(1984)]。
因此，本发明的范围内也包括步骤(b)中产生的新颖的γ-丁内酯化合物，在制备上述最终产物时它可以用作中间体。本发明还包括新颖的式(Ⅲ)的5-(取代苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮化合物，式(Ⅲ)如下 式中Z为3，4-二氯苯基，即该化合物可命名为5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮。这种特殊的5-(取代苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮是前述专利用来产生4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸并最终形成sertraline的中间体。
此外，本发明还包括称为4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸的新颖化合物，它用作步骤(b)中的起始物，以产生上述新颖的γ-丁内酯中间体本身。因此，本发明也包括新颖的式(Ⅳ)羟基酸化合物及其碱金属和胺加成盐。(Ⅳ)如下 式中Z为3，4-二氯苯基。这种特殊的酸是步骤(b)中的关键起始物，在最终形成sertraline的合成中，有效地起着中间体的作用。
本发明还包括将5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮直接转化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的新颖方法，以及包括将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸直接转化为相同关键中间体的替代新颖方法。更具体地说，所述新颖转化方法包括于-20℃至180℃，在质子(protic)或斯酸催化剂的存在下，在用作溶剂的过量的所述试剂中，或在反应惰性有机溶剂中，将式(Ⅴ)化合物同苯反应，直到苯的烷基化反应基本完成，形成所期望的最终产物环酮;该烷基化反应是由前述羟基酸或相应的γ-丁内酯化合物将苯烷化，继之闭环而实现的。式(Ⅴ)如下 这样，通过新颖的中间体，即4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸或5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮，就能十分容易地将已知化合物4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸(最终起始物)转化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。如前所述，以后者为命名的最终产物在制备抗抑郁剂sertraline时用作有价值的中间体。
根据本发明的方法，于步骤(a)在羧酸或其盐的存在下，采用能还原酮的羰基还原剂，将4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸还原成4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸。这一还原剂的范畴包括碱金属硼氢化物和有关试剂、胺硼烷和锂铝氢化物衍生的试剂以及二烷基铝氢化物试剂。一般而言，还原步骤是在0℃至100℃的温度下，于极性质子(protic)或极性非质子传递溶剂中实施，直至形成所期望的4-羟基化合物的还原反应基本完成。为此，所采用的优选极性质子传递溶剂包括水和低级链烷醇(C1-C4)，例如甲醇、乙醇和异丙醇等;优选的非质子传递溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氢呋喃、苯以及类似物。当采用除了碱金属硼氢化物类的试剂时非质子传递溶剂的效果尤其理想。优选的实施例包括在50℃至75℃下，于极性质子传递溶剂中，使用碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠等。在这种溶剂介质中进行反应所需的pH值一般为pH6至pH12。将起始酮酸溶于含足量碱金属氢氧化物的水中，以便把pH维持在上述理想的范围内。一旦完成反应，便按惯用的步骤，很易于从反应混合物中回收所期望的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸中间体;或者将该中间体(即在原地)用于下一步反应，无需进一步处理。如果反应在上述溶剂水溶液介质(pH为6)中进行，则最终产物羟基酸一般呈碱金属盐的形式。
首先从反应混合物中如上所述的分离出羟基酸，然后于55℃至100℃下，在芳族烃溶剂中，将所述的酸加热，直至向上述内酯化合物转化的反应基本完成，从而将步骤(a)中形成的中间体羟基酸转化成结构式为式(Ⅲ)相应的γ-丁内酯化合物。用于此目的的优选的芳族烃溶剂包括具有六至八个碳原子的芳族烃溶剂，如苯、甲苯、二甲苯以及类似物。在反应混合物可直接用于下一反应步骤，即步骤(c)的弗瑞德-克来福特型烷基化反应而无需分离中间体内酯化合物时苯是尤其理想的溶剂。
另一方面，于20℃至100℃的温度下，在酸性溶剂的水溶液介质中，在原处直接加热羟基酸，将步骤(a)中形成的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸转化成相应的步骤(b)中形成的、γ-丁内酯化合物，直至向结构式(Ⅲ)内酯化合物转化的反应基本完成。较为理想的是，将步骤(a)中获得的温热的碱性溶剂水溶液介质酸化，制得含水的酸性溶剂介质;所述的碱性溶剂介质还含有先前在原处形成的结构式(Ⅳ)的中间体羟基酸起始物。就此而论，用于酸化的优择的酸是盐酸或硫酸，并且步骤b的加热最好于55℃至80℃的温度下进行，直至内酯化反应基本完成。一旦完成这一步骤后，便缓慢地将最终的反应混合物冷却至室温，并按惯用的方式粒化;然而随后最好通过抽吸过滤等手段，或利用溶剂(如二氯甲烷)萃取，从混合物中分离出所期望的化合物5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮。该溶剂也适用于下一步反应。
本发明多步法的第三和最终步骤包括于0℃至100℃的温度下，在弗瑞德-克来福特型催化剂的存在下，于过量的所述试剂或反应惰性有机溶剂中，将步骤(b)中获得的γ-内酯化合物同苯反应，直到通过式(Ⅲ)γ-内酯化合物进行的苯的烷基化反应本完成，形成所期望的式(Ⅰ)最终产物。用于该烷基化步骤的优选反应惰性有机溶剂包括二硫化碳、硝基苯、各种低级硝基烷烃，如硝基甲烷和硝基乙烷，以及卤代苯化合物，如邻二氯苯和溴苯，还有各种卤代低级烃溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、S-四氯乙烷和四氯化碳等。用于步骤(c)反应的优选弗瑞德-克莱福特型催化剂是氯化铝。在这一步的优选实施例中，用作起始物的结构式(Ⅲ)的γ-丁内酯化合物同苯试剂和氯化铝催化剂之间摩尔比分别约为1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.5至1.0∶10.0;最佳摩尔比的优选范围分别约是1.0∶2.0至1.0∶15.0(γ-丁内酯/苯)和1.0∶1.0至1.0∶2.0(γ-丁内酯/氯化铝)。这样，就γ-丁内酯/苯而言，最佳的摩尔比约为1.0∶2.5;γ-丁内酯/氯化铝组分的最佳比率约为1.0∶1.0。当然，应该理解到苯的使用量取决于苯是用作反应溶剂，还是仅仅作为与其他先前讨论过的类型的惰性有机溶剂(如二氯甲烷)结合在一起的试剂使用。因此，作为此用途的最理想的溶剂是苯或二氯甲烷一类的卤代低级烃溶剂，并且弗瑞德-克莱福特烷基化反应[步骤(c)]最好在10℃至30℃的温度下进行。这步反应完成后，以弗瑞德-克莱福特型反应所共有的惯用方式，即首先将混合物倒在搅拌下含浓盐酸一类无机酸的冰上，然后进一步搅拌，使两相分离，接着从有机相中分离产物;后面这一步，最好从中蒸发溶剂并对形成的残留物结晶来完成，从而由反应混合物中回收到所期望的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。这样，就完成了本发明的新颖三步法，从4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸制得有价值的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。
根据本发明方法的更为优选的另一种步骤，于-20℃至180℃的温度下，在质子传递或路易斯酸催化剂的存在下，于过量作溶剂的所述试剂或反应惰性有机溶剂中，将步骤(a)中形成的中间体羟基酸[即4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸]或步骤(b)中形成的γ-丁内酯化合物[即5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮]分别同苯反应，直到经上述羟基酸或相应的γ-丁内酯化合物作用然后通过闭环进行的苯的烷基化反应基本完成，形成所期望的环酮最终产物，即4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。就此而论，作助溶剂用的优选反应惰性有机溶剂包括与三步法中步骤(c)所用溶剂相同的溶剂，其中最理想的是二氯甲烷和邻二氯苯。该反应用的优选质子传递或路易斯酸催化剂包括(但不限于)硫酸、三氟甲磺酸、氢氟酸、甲磺酸、聚磷酸、五氧化二磷、氯化铝、五氯化磷、四氯化钛和各种酸性离子交换树脂，其中最理想的是前面四种质子传递酸。在该具体反应的优选实施例中，羟基酸或γ-丁内酯起始物同苯试剂和酸性催化剂之间的摩尔比分别约为1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.1至1.0∶90.0，γ-丁内酯/苯/酸性催化剂间的优选摩尔比约为1.0∶5.0∶0.1至1.0∶10.0∶90.0。实践中，较理想的是在15℃至145℃、最好是15～100℃的温度下实施反应。如果采用的酸性催化剂是质子传递酸，如硫酸、三氟甲磺酸或甲磺酸，则优选的温度范围一般为15～100℃(如上所述)，最理想的是在20～100℃。如果采用的质子传递酸是氢氟酸，则优选温度范围一般为15℃至100℃(如上所述)，最理想的是15℃至30℃。这步反应完成之后，按前面三步法的步骤(c)中详述的为这类反应所共有的惯用方法，可方便地从反应混合物中回收所期望的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。这样，这完成了本发明的替代法-新颖的一步法，从5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮或4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸制备得到4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。
为实施本发明方法所需的最终起始物4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸是已知的化合物，专业人员利用惯用的有机合成方法，从普通的化学试剂开始，可容易地合成之。例如，可按照Journal of the American Chemical Society，Vol.75，P.1117(1953)中介绍的E.A.Steck等人的方法，制备所述的化合物。
如前所述，根据本发明方法制得的最终产物4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸是有价值的中间体，通过它最终可得到先有技术所述的抗抑郁剂，称为sertraline或顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。更具体的做法是按W.M.Welch，Jr.等人在美国专利第4，536，518号和Journal of Medicinal Chemistry.Vol.27，No.11，P.1508(1984)中所述的多步法先有技术，先将4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸转化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，然后转化成外消旋的顺式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，最后转化成所期望的顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。此外，这种替代方法只需一步便可将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸或5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮直接转化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，然后，如前所述，转化成sertraline。
因此，本发明的新颖方法通过独特的三步法，以高纯度和高收率，提供了上述有价值的所需的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，这意味着可使合成变得简易，大大降低成本。此外，所述的替代法意味着可进一步节省时间和费用，由本发明的两种新颖中间体之间直接得到4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。
实施例1在反应烧瓶中，用772ml水处理193g(0.781摩尔)4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸试样[E.A.Steck等人，Journal of the American Chemical Society，Vol.75，P.117(1953)]，使之成淤浆，并加热至70～80℃，同时，在半小时内，向混合物中缓慢加入70ml 15N氢氧化钠水溶液(1.05摩尔)，使整个系统的pH维持在10.7～11.9。当形成的暗褐色溶液的pH值为pH11.7(75℃)时，于半小时的时间内，将一种溶液加到该混合物中。所述溶液由10.35g(0.272摩尔)溶于52.2ml水的硼氢化钠和0.53ml 15N的氢氧化钠水溶液(0.008摩尔)组成。这步反应完成后，即在同一温度下，将形成的反应混合物进一步搅拌45分钟。此时，对试样所进行的薄层色谱(T.L.C.)分析显示完全不存在酮酸起始物。该溶液此时含呈钠盐形式的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸。
然后，将50ml上述碱性溶液(5%体积)等分试样从反应烧瓶中除去，并用冰冷却至0～10℃，同时加入5N盐酸，将pH调整在1.0(在滴加盐酸整个过程中，将温度始终保持在10℃以下)。这一步骤完成后，即用二氯甲烷萃取所形成的溶液，随后将有机提取物合并起来，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂以及减压蒸发除去溶剂后，得到10g呈褐桔色残留油状的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸。随后，将后者溶于40ml二乙醚，将一份含9.05g(0.05摩尔)二环己基胺和30ml二乙醚的溶液加到该混合物中。然后，对形成的结晶淤浆进行搅拌，冷却至10℃，时间持续一小时。这样，便方便地得到相应的结晶二环己基胺盐，随后，抽吸过滤，回收所述的盐，用二乙醚洗涤，真空干燥恒重，得到9.6g纯的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸(系二环己基胺盐)，m.p.152～154℃。将后者(9.4g)从乙酸乙酯(300ml)中再结晶后，未使熔点升高。
实施例2对含有370.62g(1.5摩尔)4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸[E.A.Steck等人，Journal of the American Chemical Society，Vol.75，P.117(1953)]和1.505升软化水的混合物进行搅拌，并于70～80℃下加热;同时，按等分地逐渐将130ml 15N氢氧化钠水溶液和47.5ml 1.5N氢氧化钠水溶液加到上述混合物。得到完全溶液所需的时间大约为一小时，所形成的暗褐色溶液的pH值为pH10.73(78℃)。然后将该溶液转移到5升的凸缘烧瓶中，并将温度维持在约65℃(±3℃)，同时，在44分钟内，将19.86g(0.525摩尔)硼氢化钠、溶于含1.03ml 15N氢氧化钠的100.3ml软化水溶液滴加到上述混合物中。完成这步后，在同一温度下，将所形成的反应混合物进一步搅拌约两小时。在滴加步骤完成后，对试样所作的六分钟的薄层色谱(T.L.C.)分析表明，完全不存在酮酸起始物。这样，得到的溶液含呈钠盐的形式的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸，可将其(直接)用于本方法的下一步骤，无需对该产物进行分离。
实施例3对含例2所述的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸的温热碱性水溶液于57～62℃下进行加热搅拌;同时在65分钟内，缓慢地将5.8N盐酸(436ml)滴加到上述混合物中，并且在滴加开始的半小时内应特别小心，因为会形成泡沫。完成上述步骤后，对形成的由油和酸化水组成的混合物进行强烈搅拌，并于65℃～70℃下加热四小时，然后使之冷却至室温(约20℃)。在最后的加热步骤开始后，于1、2、2.5和3.5小时时取试样进行薄层色谱(T.L.C.)分析，结果显示3.5小时后羟基酸完全转化成内酯。将最后得到的混合物逐渐冷却并粒化过液(约16小时)，由此得到白色固体沉淀物，随后用抽吸过滤法回收之，两次用80ml软化水洗涤。在过滤漏斗上风干，干46℃下用真空炉真空干燥过液(约16小时)，最后得到320g(92%)纯的5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮，m.p.64～65℃。
实施例4将含有23.1g(0.10摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)和22.5ml)二氯甲烷的溶液滴加到经过充分搅拌的淤浆中。所述的淤浆由19.5g(0.25摩尔)苯、13.5g(0.10摩尔)氯化铝和22.5ml二氯甲烷组成。滴加步骤于15分钟内完成。在这段时间里，反应混合物的温度由23℃升至35℃。这一步骤完成后，即于室温下(约20℃)，将反应混合物搅拌两小时。其间，生成暗褐色溶液。于1.5小时时对混合物试样所作的薄层色谱(T.L.C.)分析明显显示，此时不存在起始物。接着，搅拌下将该混合物倒在100g含20ml浓盐酸的冰上，将生成的酸性混合物水溶液搅拌15分钟。然后，将形成的两相系统中的有机相分离，用水充分洗涤，接着经过常压，蒸馏，除去二氯甲烷。然后，以滴加方法，用己烷处理残留液体，使之冷却到室温，沉淀出浅褐色固体。于室温下，将后者粒化一小时，最后用抽吸过滤法从混合物中回收，用一小部分新鲜己烷洗涤。直空干燥至恒重后，最终得到28.0g(91%)4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，m.p.121～122℃。[文献记载m.p.为118～120℃，见W.M.Welch，Jr等人的美国专利第4，536，518号或Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11，P.1508(1984)]。材料的核磁共振光谱显示，它与上述先有技术中按W.M.Welch，Jr等人所述方法制备的真正的试样相同。
实施例5充氮下，于18℃时，缓慢地将含149.6g(0.648摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)的800ml苯的溶液滴加到2升的四颈圆底的反应烧瓶中。所述的烧瓶中本身含经过充分搅拌、由126.4g(1.49摩尔)苯和86.4g(0.640摩尔)氯化铝组成的淤浆。在50分钟内完成滴加步骤。期间，借助于冰浴，使反应混合物的温度维持在15～20℃。这一步完成后，即于室温(约20℃)下将反应混合物搅拌两小时。期间，生成褐色溶液。接着，搅拌下将混合物倒入648ml含129.6ml浓盐酸的冰/水中(1℃)，将形成的酸性混合物水溶液搅拌半小时。然后，将形成的两相系统中的有机相与水相分离;将水相保留，两次用100ml苯萃取，接着对合并的苯层过滤，经真空蒸馏除去苯。然后，将留下的灰白和金褐色的固体残留物同500ml己烷一起粒化45分钟，过滤，接着分三次，每次用100ml新鲜己烷洗涤。随后将固体产物和己烷洗涤物转移到2000ml的三颈圆底烧瓶中，粒化约16小时。过滤并再次用100ml新鲜己烷对回收产物进行洗涤，其进行三次，接着约在50℃下真空干燥，最后得到154.7g(77%)呈灰的固体粉末状的纯的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。该产物与例4的产物完全相同。
实施例6充氮下，于7℃时，缓慢地将149.6g(0.648摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)和600ml邻二氯苯组成的溶液滴加到2升的四颈圆底反应烧瓶中;所述烧瓶本身已含有由126.22g(1.49摩尔)苯(146.3ml)、86.4g(0.640摩尔)氯化铝和186ml邻二氯苯组成的经过充分搅拌的淤浆。滴加步骤于2.5小时内完成。期间，借助于冰浴，使反应混合物的温度维持在约7～9℃。完成这一步后，将反应混合物于室温(约20℃)下搅拌35分钟，然后用650ml水和130ml浓盐酸的混合物于-4℃下使反应骤停。在整个使反应骤停的过程中，所生成的酸性混合物水溶液的温度始终维持在28℃以下。将酸性混合物(白色淤浆)搅拌十分钟，接着将其分离为两层。用相等体积的温水两次对保留下的有机层洗涤，然后将550ml所述洗涤层的等分液试样移至备有500ml水和60ml 50%氢氧化钠水溶液的3升四颈圆底烧瓶中，继之以搅拌十分钟。接着，将形成的有机层同碱性水层分离，并用500ml 50%氢氧化钠水溶液再萃取。然后用300ml二氯甲烷对汇合的碱性水层进行萃取，将后者有机层分离，保留下来，经真空蒸馏，除去大部分二氯甲烷。用微量真实的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸(按实例4方法制得)对残留的浓厚液体材料接种，继之以搅拌(大约)半小时，得到极厚的结晶淤浆，此后将其同400ml庚烷混合。然后将生成的混合物搅拌16小时(即过液)，过滤，用抽吸过滤法回收结晶产物，用一份新鲜的庚烷洗涤，得到白色固体物质。用500ml己烷将后者产物再浆化，然后过滤，用真空炉干燥成恒重，最后得到82.0g(41%)纯的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，它与例4的产物完全相同。
实施例7将8.0g(0.083摩尔)甲磺酸放入25ml的圆底反应烧瓶(备有回流冷凝器)中。将甲磺酸加热至95℃，在20分钟的时间内，将含有1.0g(0.004摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)和2ml(0.022摩尔)苯的溶液滴加到上述物质中。完成这步后，于95℃下，将反应混合物搅拌七小时，然后冷却，将其倒在60g冰上，使反应骤停。当骤停后的反应混合物升温至室温(约20℃)时，周30ml二乙醚萃取三次。随后，将分离的醚层汇合起来，用饱和的碳酸氢钠水溶液回洗，接着用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸发溶剂，得到残留油，即粗制的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。随后，用20g 70～230目的硅胶对后者产物进行层析，用25%乙酸乙酯/己烷作洗脱剂。这样，得到724mg(62%)纯的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，它与美国专利第4，536，518号中例1的产物完全相同。
实施例8于室温(约20℃)下，将1.0g(0.004摩匀)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)、4ml(0.045摩尔)苯和5ml96%硫酸(0.094摩尔)装入20ml的圆底反应烧瓶(备有回流冷凝器)中。然后在95℃下将形成的反应混合物加热一小时，在140℃下加热1.5小时。完成这一步后，将反应混合冷却至室温，然后倒在40g冰上，使反应骤停。室温下，将形成的含水混合物搅拌18小时后，采用抽吸过滤法回收浅绿色固体产物，并将其风干至恒重。这样，最后得到740mg(63%)高质量的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，经薄层色谱(T.L.C.)分析、高场质子和碳核磁共振数据证实，该化合物仅含微量4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。
实施例9室温(约20℃)下，将10g(0.04摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)、20ml(0.22摩尔)苯和80g(0.830摩尔)甲磺酸置于备有回流冷凝器的250ml圆底反应烧瓶中。然后于100℃下，将反应混合物加热20小时。完成这一步后，即将反应混合物冷却至室温，然后倒在200g冰上，使反应骤停。此时，加入50ml二氯甲烷，用167ml 20%的氢氧化钠水溶液将水相的pH值调整成pH11.3。接着将另外50ml二氯甲烷加到经碱化的含水混合物中，并对水相进行萃取。再次用50ml二氯甲烷对分离的水层进行萃取，接着用无水硫酸镁将汇合的有机提取物干燥，过滤，并经常压蒸馏除去溶剂。在蒸馏过程中，由50ml己烷和75ml异丙醚取代二氯甲烷。当残余蒸馏液体积减至约90ml时，通过恒定的搅拌，使反应溶液冷却至室温。此时(即于20℃时)，搅拌18小时，然后采用抽吸过滤法回收得到浅黄色固体产物，风干至恒重。这样，最后得到7.24g(62%)优质的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。
实施例10重复例7所述的步骤，只是用聚磷酸作酸催化剂，代替甲磺酸，采用的摩尔比与前面相同。在此情况下，最后得到的相应产物还是纯的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。分别用五氧化二磷，氯化铝和四氢化钛取代甲磺酸，采用的摩尔比仍与前面相同，同样得到相同结果。
实施例11用25ml二氯甲烷处理25ml含4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸(5.0g，0.018摩尔)的碱性水溶液等分液试样(按例2的方法制得)，用96%硫酸(1.5ml)将水相的pH值调整到pH1.0。然后，将两层分离，将形成的有机萃取物移至备有蒸馏装置的圆底反应烧瓶中。这时，加入25ml(0.28摩尔)苯，经常压蒸馏法除去二氯甲烷溶剂。此后，再次将25ml96%硫酸(0.48摩尔)和5ml(0.056摩尔)苯加到残余蒸馏液中。移去蒸馏装置后，用回流冷凝器装备反应烧瓶(含同样的物质)。然后，于95℃下，将烧瓶中的反应混合物加热一小时，在135℃下加热三小时。完成这一步骤后，将形成的混合物冷却至室温(约20℃)，然后倒在200g冰上，使反应骤停。接着，用二氯甲烷(50ml/10ml)两次萃取所形成的水相，随后用无水硫酸镁对汇合的有机萃取物干燥，过滤。滤除干燥剂，减压蒸发溶剂，最后得到2.89g呈黄色泡沫状的残留物。薄层色谱分(T.L.C.)和高场质子核磁共振数据显示，泡沫物中的主要成分是4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。
实施例12将溶有3.0g(0.012摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)的6ml(0.067摩尔)本装入125ml的聚丙烯反应容器中。然后将反应容器与聚丙烯导管相接，并于-78℃将20ml(1.0摩尔)无水氢氟酸(氟化氢)蒸馏入含上述苯溶液的容器内。然后，使反应混合物升温至室温(约20℃)，此后，在此温度下搅拌18小时。完成这一步后，通过真空蒸馏，从混合物中除去过量氢氟酸和苯，此后用氧化钙对回收的氢氟酸进行净化。然后，用氮气对该系统进行驱气，将氢氟酸导管与反应容器分离。此时，将30ml二氯甲烷和5ml水加到聚丙烯反应容器中，将容器中的混合物冷却至0℃。此后，将氢氧化钠水溶液(1.0N)加到反应系统中，直到水溶液的pH值调整至pH12.0(这需要加入13ml碱)。随后，将形成的有机层同两相系统分离，再次用30ml二氯甲烷萃取水层。接着，用无水硫酸镁将汇合的有机层干燥，过滤，将形成的有机滤液移至125ml的圆底烧瓶中进行常压蒸馏浓缩。在体积减至约30ml后，加入己烷(40ml)。继续蒸馏，直至馏出液达到67℃。此时，移去加热罩，五分钟内白色沉淀物开始形成。将生成的白色悬浮体搅拌16小时，过滤回收已完全沉淀的白色固体产物，随后用真空炉将其干燥成恒重。这样，最终得到3.43g(97%)优质的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，m.p.102～103℃。薄层色谱(T.L.C.)分析、高场质子和碳核磁共振数据进一步显示出所得纯净产物的特性。
实施例13将溶有3.0g(0.012摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)的6ml同(0.067摩尔)苯置于25ml备有回流冷凝器的圆底反应烧瓶中。然后搅拌下将5.34ml(0.060摩尔)三氟甲磺酸于室温(约20℃)下加到苯溶液中，接着在此温度下继续搅拌五分钟。然后于75℃下，将形成的反应混合物加热1.5小时，最后冷却成室温。这一步完成后，即将混合物倒在20g冰上，使反应骤停。此后，用30ml二氯甲烷处理。接着用15ml 4N氢氧化钠水溶液将骤停后的反应混合物碱化，使水介质的pH值调整至pH9.0。此时，将两层分离，再次用30ml二氯甲烷萃取水层。然后将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，并将形成的滤液移入125ml的圆底蒸馏烧瓶。经常压蒸馏，将二氯甲烷溶剂除去，直至烧瓶中蒸馏液体的体积减至约40ml，此时，加入40ml己烷，继续蒸馏，直至馏出液的温度达到67℃。这时，移去加热罩，五分钟内白色沉淀物开始形成。将形成的白色悬浮液搅拌16小时后，采用过滤法，回收已完全沉淀的白色固体产物，用真空炉将其干燥至恒重。这样，最终得到3.22g(91%)优质的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，m.p.103～1.4℃。薄层色谱(T.L.C.)分析、高场质子和碳核磁共振数据进一步证实了所述高纯度产物的性质。
权利要求
1.制备4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的方法，该方法包括将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸或5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮于-20℃至180℃的温度下，在质子或路易斯酸催化剂的存在下，在作溶剂用的过量的苯或在反应惰性有机溶剂中，与苯反应，直至通过前述羟基酸或相应的γ-丁内酯化合物将苯烷基化，继之闭环，以得到所期望的最终产物环酮。
2.按权利要求1的方法，其中，用作催化剂的质子传递酸是硫酸、三氟甲磺酸、氢氟酸或甲磺酸。
3.按权利要求1的方法，其中，羟基酸或γ-丁内酯起始物与苯试剂和酸催化剂的摩尔比分别为1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.1至1.0∶90.0。
4.按权利要求1的方法，其中，反应于15℃至145℃的温度下进行。
5.按权利要求1的方法，其中，采用过量的苯作溶剂，进行反应。
全文摘要
本发明公开了一种制备4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的步法。它包括将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸或5-(3，4-二氯苯)-二氢-2(3H)-呋喃酮与苯反应，直至苯的烷基化基本完成，得到所期望的最终产物环酮。本发明还公开了一种将5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮直接转化为4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的新颖方法，以及将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸直接转化为与上述相同的关键中间体的另一新颖的方法。
文档编号C07B61/00GK1100086SQ9312077
公开日1995年3月15日 申请日期1993年12月3日 优先权日1987年6月11日
发明者乔治·约瑟夫·奎理治, 迈克尔·特拉维里恩·威廉斯 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及制备已知4，4-二苯基丁酸衍生物的新颖有效方法。更具体地说，本发明涉及制备4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸的三步法。所述化合物是由4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮制备抗抑郁剂顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(sertraline)时用的关键中间体。本发明还包括4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸和5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮等的新颖化合物，它们在上述新颖的三步法中用作中间体。本发明另外包括将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸和5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮直接转化成上述4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的新颖方法。
按照先有技术，W.M.Welch，Jr.等人的美国专利第4，536，518号和W.M.Welch.Jr.等人在Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11，P1508(1984)上发表的论文中介绍了制备一类4-(取代苯基)-4-(任选地取代的苯基)丁酸(其中任选地取代基始终不是烷氧基)的方法。这些特殊的4，4-二苯基丁酸衍生物可用作中间体，以产生顺式-4-苯基-1，2，3，4-四氢-1-萘胺的各种抗抑郁剂衍生物，包括在此系列中最佳的具体实例顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(sertraline)。W.M.Welch，Jr.等人在上述出版物中公开的先有技术方法涉及用众多步骤，由相应的二苯酮开始合成所期望的4，4-二苯基丁酸中间体。例如，首先使适当取代的二苯酮起始物料与丁二酸二乙酯进行碱催化的斯滔布(Stobbe)缩合反应，然后进行水解和与48%氢溴酸水溶液脱羧反应，得到相应的4，4-二苯基丁-3-烯酸，随后进行催化氢化还原，或利用氢碘酸和红磷，最终得到所期望的4，4-二苯基丁酸中间体。
本发明提供了制备上述用作中间体的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸的新颖改良方法，如后面所讨论的通过新颖的三步法，由4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸开始，以高的收率，方便地制得纯净的最终产物。更具体地说，本发明的新颖三步法是指制备如下化合物的方法， 式中Z为3，4-二氯苯基，即该化合物是4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，所述的方法包括以下步骤(a)于0℃至100℃的温度下，在极性质子或非质子传递溶剂中，用羰基还原剂选择性地作用于式(Ⅱ)的4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸，直至还原反应基本完成，形成所期望的中间体4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸，式(Ⅱ)如下 (b)将步骤(a)中形成的中间体羟基酸转化成相应的式(Ⅲ)的二氢-2(3H)-呋喃酮化合物，式(Ⅲ)如下 式中Z的定义如上所述;
(c)于0℃至100℃，在弗瑞德-克来福特型催化剂的存在下，在过量的作为溶剂的所述试剂中，或在反应惰性有机溶剂中，将步骤(b)中形成的γ-丁内酯化合物同苯进行反应，直到经上述式(Ⅲ)γ-丁内酯化合物进行的苯的烷基化反应基本完成，形成所期望的最终产物式(Ⅰ)的化合物。
用这种方法，分别通过新颖的中间体4-(3，4-二氯苯基)-4-羟丁酸和5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮，就十分容易地将诸如4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸的化合物转化成了4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。如前所述，以后者为命名的最终产物是制备抗抑郁剂sertraline时用的有价值的中间体。所述的抗抑郁剂sertraline也就是顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺[见美国专利第4，536，518号以及Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11，P.1508(1984)]。
因此，本发明的范围内也包括步骤(b)中产生的新颖的γ-丁内酯化合物，在制备上述最终产物时它可以用作中间体。本发明还包括新颖的式(Ⅲ)的5-(取代苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮化合物，式(Ⅲ)如下 式中Z为3，4-二氯苯基，即该化合物可命名为5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮。这种特殊的5-(取代苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮是前述专利用来产生4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸并最终形成sertraline的中间体。
此外，本发明还包括称为4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸的新颖化合物，它用作步骤(b)中的起始物，以产生上述新颖的γ-丁内酯中间体本身。因此，本发明也包括新颖的式(Ⅳ)羟基酸化合物及其碱金属和胺加成盐。(Ⅳ)如下 式中Z为3，4-二氯苯基。这种特殊的酸是步骤(b)中的关键起始物，在最终形成sertraline的合成中，有效地起着中间体的作用。
本发明还包括将5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮直接转化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的新颖方法，以及包括将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸直接转化为相同关键中间体的替代新颖方法。更具体地说，所述新颖转化方法包括于-20℃至180℃，在质子(protic)或斯酸催化剂的存在下，在用作溶剂的过量的所述试剂中，或在反应惰性有机溶剂中，将式(Ⅴ)化合物同苯反应，直到苯的烷基化反应基本完成，形成所期望的最终产物环酮;该烷基化反应是由前述羟基酸或相应的γ-丁内酯化合物将苯烷化，继之闭环而实现的。式(Ⅴ)如下 这样，通过新颖的中间体，即4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸或5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮，就能十分容易地将已知化合物4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸(最终起始物)转化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。如前所述，以后者为命名的最终产物在制备抗抑郁剂sertraline时用作有价值的中间体。
根据本发明的方法，于步骤(a)在羧酸或其盐的存在下，采用能还原酮的羰基还原剂，将4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸还原成4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸。这一还原剂的范畴包括碱金属硼氢化物和有关试剂、胺硼烷和锂铝氢化物衍生的试剂以及二烷基铝氢化物试剂。一般而言，还原步骤是在0℃至100℃的温度下，于极性质子(protic)或极性非质子传递溶剂中实施，直至形成所期望的4-羟基化合物的还原反应基本完成。为此，所采用的优选极性质子传递溶剂包括水和低级链烷醇(C1-C4)，例如甲醇、乙醇和异丙醇等;优选的非质子传递溶剂包括乙腈、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二噁烷、四氢呋喃、苯以及类似物。当采用除了碱金属硼氢化物类的试剂时非质子传递溶剂的效果尤其理想。优选的实施例包括在50℃至75℃下，于极性质子传递溶剂中，使用碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠等。在这种溶剂介质中进行反应所需的pH值一般为pH6至pH12。将起始酮酸溶于含足量碱金属氢氧化物的水中，以便把pH维持在上述理想的范围内。一旦完成反应，便按惯用的步骤，很易于从反应混合物中回收所期望的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸中间体;或者将该中间体(即在原地)用于下一步反应，无需进一步处理。如果反应在上述溶剂水溶液介质(pH为6)中进行，则最终产物羟基酸一般呈碱金属盐的形式。
首先从反应混合物中如上所述的分离出羟基酸，然后于55℃至100℃下，在芳族烃溶剂中，将所述的酸加热，直至向上述内酯化合物转化的反应基本完成，从而将步骤(a)中形成的中间体羟基酸转化成结构式为式(Ⅲ)相应的γ-丁内酯化合物。用于此目的的优选的芳族烃溶剂包括具有六至八个碳原子的芳族烃溶剂，如苯、甲苯、二甲苯以及类似物。在反应混合物可直接用于下一反应步骤，即步骤(c)的弗瑞德-克来福特型烷基化反应而无需分离中间体内酯化合物时苯是尤其理想的溶剂。
另一方面，于20℃至100℃的温度下，在酸性溶剂的水溶液介质中，在原处直接加热羟基酸，将步骤(a)中形成的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸转化成相应的步骤(b)中形成的、γ-丁内酯化合物，直至向结构式(Ⅲ)内酯化合物转化的反应基本完成。较为理想的是，将步骤(a)中获得的温热的碱性溶剂水溶液介质酸化，制得含水的酸性溶剂介质;所述的碱性溶剂介质还含有先前在原处形成的结构式(Ⅳ)的中间体羟基酸起始物。就此而论，用于酸化的优择的酸是盐酸或硫酸，并且步骤b的加热最好于55℃至80℃的温度下进行，直至内酯化反应基本完成。一旦完成这一步骤后，便缓慢地将最终的反应混合物冷却至室温，并按惯用的方式粒化;然而随后最好通过抽吸过滤等手段，或利用溶剂(如二氯甲烷)萃取，从混合物中分离出所期望的化合物5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮。该溶剂也适用于下一步反应。
本发明多步法的第三和最终步骤包括于0℃至100℃的温度下，在弗瑞德-克来福特型催化剂的存在下，于过量的所述试剂或反应惰性有机溶剂中，将步骤(b)中获得的γ-内酯化合物同苯反应，直到通过式(Ⅲ)γ-内酯化合物进行的苯的烷基化反应本完成，形成所期望的式(Ⅰ)最终产物。用于该烷基化步骤的优选反应惰性有机溶剂包括二硫化碳、硝基苯、各种低级硝基烷烃，如硝基甲烷和硝基乙烷，以及卤代苯化合物，如邻二氯苯和溴苯，还有各种卤代低级烃溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烯、S-四氯乙烷和四氯化碳等。用于步骤(c)反应的优选弗瑞德-克莱福特型催化剂是氯化铝。在这一步的优选实施例中，用作起始物的结构式(Ⅲ)的γ-丁内酯化合物同苯试剂和氯化铝催化剂之间摩尔比分别约为1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.5至1.0∶10.0;最佳摩尔比的优选范围分别约是1.0∶2.0至1.0∶15.0(γ-丁内酯/苯)和1.0∶1.0至1.0∶2.0(γ-丁内酯/氯化铝)。这样，就γ-丁内酯/苯而言，最佳的摩尔比约为1.0∶2.5;γ-丁内酯/氯化铝组分的最佳比率约为1.0∶1.0。当然，应该理解到苯的使用量取决于苯是用作反应溶剂，还是仅仅作为与其他先前讨论过的类型的惰性有机溶剂(如二氯甲烷)结合在一起的试剂使用。因此，作为此用途的最理想的溶剂是苯或二氯甲烷一类的卤代低级烃溶剂，并且弗瑞德-克莱福特烷基化反应[步骤(c)]最好在10℃至30℃的温度下进行。这步反应完成后，以弗瑞德-克莱福特型反应所共有的惯用方式，即首先将混合物倒在搅拌下含浓盐酸一类无机酸的冰上，然后进一步搅拌，使两相分离，接着从有机相中分离产物;后面这一步，最好从中蒸发溶剂并对形成的残留物结晶来完成，从而由反应混合物中回收到所期望的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。这样，就完成了本发明的新颖三步法，从4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸制得有价值的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。
根据本发明方法的更为优选的另一种步骤，于-20℃至180℃的温度下，在质子传递或路易斯酸催化剂的存在下，于过量作溶剂的所述试剂或反应惰性有机溶剂中，将步骤(a)中形成的中间体羟基酸[即4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸]或步骤(b)中形成的γ-丁内酯化合物[即5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮]分别同苯反应，直到经上述羟基酸或相应的γ-丁内酯化合物作用然后通过闭环进行的苯的烷基化反应基本完成，形成所期望的环酮最终产物，即4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。就此而论，作助溶剂用的优选反应惰性有机溶剂包括与三步法中步骤(c)所用溶剂相同的溶剂，其中最理想的是二氯甲烷和邻二氯苯。该反应用的优选质子传递或路易斯酸催化剂包括(但不限于)硫酸、三氟甲磺酸、氢氟酸、甲磺酸、聚磷酸、五氧化二磷、氯化铝、五氯化磷、四氯化钛和各种酸性离子交换树脂，其中最理想的是前面四种质子传递酸。在该具体反应的优选实施例中，羟基酸或γ-丁内酯起始物同苯试剂和酸性催化剂之间的摩尔比分别约为1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.1至1.0∶90.0，γ-丁内酯/苯/酸性催化剂间的优选摩尔比约为1.0∶5.0∶0.1至1.0∶10.0∶90.0。实践中，较理想的是在15℃至145℃、最好是15～100℃的温度下实施反应。如果采用的酸性催化剂是质子传递酸，如硫酸、三氟甲磺酸或甲磺酸，则优选的温度范围一般为15～100℃(如上所述)，最理想的是在20～100℃。如果采用的质子传递酸是氢氟酸，则优选温度范围一般为15℃至100℃(如上所述)，最理想的是15℃至30℃。这步反应完成之后，按前面三步法的步骤(c)中详述的为这类反应所共有的惯用方法，可方便地从反应混合物中回收所期望的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。这样，这完成了本发明的替代法-新颖的一步法，从5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮或4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸制备得到4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。
为实施本发明方法所需的最终起始物4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸是已知的化合物，专业人员利用惯用的有机合成方法，从普通的化学试剂开始，可容易地合成之。例如，可按照Journal of the American Chemical Society，Vol.75，P.1117(1953)中介绍的E.A.Steck等人的方法，制备所述的化合物。
如前所述，根据本发明方法制得的最终产物4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸是有价值的中间体，通过它最终可得到先有技术所述的抗抑郁剂，称为sertraline或顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。更具体的做法是按W.M.Welch，Jr.等人在美国专利第4，536，518号和Journal of Medicinal Chemistry.Vol.27，No.11，P.1508(1984)中所述的多步法先有技术，先将4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸转化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，然后转化成外消旋的顺式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺，最后转化成所期望的顺式-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。此外，这种替代方法只需一步便可将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸或5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮直接转化成4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，然后，如前所述，转化成sertraline。
因此，本发明的新颖方法通过独特的三步法，以高纯度和高收率，提供了上述有价值的所需的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，这意味着可使合成变得简易，大大降低成本。此外，所述的替代法意味着可进一步节省时间和费用，由本发明的两种新颖中间体之间直接得到4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。
实施例1在反应烧瓶中，用772ml水处理193g(0.781摩尔)4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸试样[E.A.Steck等人，Journal of the American Chemical Society，Vol.75，P.117(1953)]，使之成淤浆，并加热至70～80℃，同时，在半小时内，向混合物中缓慢加入70ml 15N氢氧化钠水溶液(1.05摩尔)，使整个系统的pH维持在10.7～11.9。当形成的暗褐色溶液的pH值为pH11.7(75℃)时，于半小时的时间内，将一种溶液加到该混合物中。所述溶液由10.35g(0.272摩尔)溶于52.2ml水的硼氢化钠和0.53ml 15N的氢氧化钠水溶液(0.008摩尔)组成。这步反应完成后，即在同一温度下，将形成的反应混合物进一步搅拌45分钟。此时，对试样所进行的薄层色谱(T.L.C.)分析显示完全不存在酮酸起始物。该溶液此时含呈钠盐形式的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸。
然后，将50ml上述碱性溶液(5%体积)等分试样从反应烧瓶中除去，并用冰冷却至0～10℃，同时加入5N盐酸，将pH调整在1.0(在滴加盐酸整个过程中，将温度始终保持在10℃以下)。这一步骤完成后，即用二氯甲烷萃取所形成的溶液，随后将有机提取物合并起来，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂以及减压蒸发除去溶剂后，得到10g呈褐桔色残留油状的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸。随后，将后者溶于40ml二乙醚，将一份含9.05g(0.05摩尔)二环己基胺和30ml二乙醚的溶液加到该混合物中。然后，对形成的结晶淤浆进行搅拌，冷却至10℃，时间持续一小时。这样，便方便地得到相应的结晶二环己基胺盐，随后，抽吸过滤，回收所述的盐，用二乙醚洗涤，真空干燥恒重，得到9.6g纯的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸(系二环己基胺盐)，m.p.152～154℃。将后者(9.4g)从乙酸乙酯(300ml)中再结晶后，未使熔点升高。
实施例2对含有370.62g(1.5摩尔)4-(3，4-二氯苯基)-4-酮丁酸[E.A.Steck等人，Journal of the American Chemical Society，Vol.75，P.117(1953)]和1.505升软化水的混合物进行搅拌，并于70～80℃下加热;同时，按等分地逐渐将130ml 15N氢氧化钠水溶液和47.5ml 1.5N氢氧化钠水溶液加到上述混合物。得到完全溶液所需的时间大约为一小时，所形成的暗褐色溶液的pH值为pH10.73(78℃)。然后将该溶液转移到5升的凸缘烧瓶中，并将温度维持在约65℃(±3℃)，同时，在44分钟内，将19.86g(0.525摩尔)硼氢化钠、溶于含1.03ml 15N氢氧化钠的100.3ml软化水溶液滴加到上述混合物中。完成这步后，在同一温度下，将所形成的反应混合物进一步搅拌约两小时。在滴加步骤完成后，对试样所作的六分钟的薄层色谱(T.L.C.)分析表明，完全不存在酮酸起始物。这样，得到的溶液含呈钠盐的形式的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸，可将其(直接)用于本方法的下一步骤，无需对该产物进行分离。
实施例3对含例2所述的4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸的温热碱性水溶液于57～62℃下进行加热搅拌;同时在65分钟内，缓慢地将5.8N盐酸(436ml)滴加到上述混合物中，并且在滴加开始的半小时内应特别小心，因为会形成泡沫。完成上述步骤后，对形成的由油和酸化水组成的混合物进行强烈搅拌，并于65℃～70℃下加热四小时，然后使之冷却至室温(约20℃)。在最后的加热步骤开始后，于1、2、2.5和3.5小时时取试样进行薄层色谱(T.L.C.)分析，结果显示3.5小时后羟基酸完全转化成内酯。将最后得到的混合物逐渐冷却并粒化过液(约16小时)，由此得到白色固体沉淀物，随后用抽吸过滤法回收之，两次用80ml软化水洗涤。在过滤漏斗上风干，干46℃下用真空炉真空干燥过液(约16小时)，最后得到320g(92%)纯的5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮，m.p.64～65℃。
实施例4将含有23.1g(0.10摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)和22.5ml)二氯甲烷的溶液滴加到经过充分搅拌的淤浆中。所述的淤浆由19.5g(0.25摩尔)苯、13.5g(0.10摩尔)氯化铝和22.5ml二氯甲烷组成。滴加步骤于15分钟内完成。在这段时间里，反应混合物的温度由23℃升至35℃。这一步骤完成后，即于室温下(约20℃)，将反应混合物搅拌两小时。其间，生成暗褐色溶液。于1.5小时时对混合物试样所作的薄层色谱(T.L.C.)分析明显显示，此时不存在起始物。接着，搅拌下将该混合物倒在100g含20ml浓盐酸的冰上，将生成的酸性混合物水溶液搅拌15分钟。然后，将形成的两相系统中的有机相分离，用水充分洗涤，接着经过常压，蒸馏，除去二氯甲烷。然后，以滴加方法，用己烷处理残留液体，使之冷却到室温，沉淀出浅褐色固体。于室温下，将后者粒化一小时，最后用抽吸过滤法从混合物中回收，用一小部分新鲜己烷洗涤。直空干燥至恒重后，最终得到28.0g(91%)4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，m.p.121～122℃。[文献记载m.p.为118～120℃，见W.M.Welch，Jr等人的美国专利第4，536，518号或Journal of Medicinal Chemistry，Vol.27，No.11，P.1508(1984)]。材料的核磁共振光谱显示，它与上述先有技术中按W.M.Welch，Jr等人所述方法制备的真正的试样相同。
实施例5充氮下，于18℃时，缓慢地将含149.6g(0.648摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)的800ml苯的溶液滴加到2升的四颈圆底的反应烧瓶中。所述的烧瓶中本身含经过充分搅拌、由126.4g(1.49摩尔)苯和86.4g(0.640摩尔)氯化铝组成的淤浆。在50分钟内完成滴加步骤。期间，借助于冰浴，使反应混合物的温度维持在15～20℃。这一步完成后，即于室温(约20℃)下将反应混合物搅拌两小时。期间，生成褐色溶液。接着，搅拌下将混合物倒入648ml含129.6ml浓盐酸的冰/水中(1℃)，将形成的酸性混合物水溶液搅拌半小时。然后，将形成的两相系统中的有机相与水相分离;将水相保留，两次用100ml苯萃取，接着对合并的苯层过滤，经真空蒸馏除去苯。然后，将留下的灰白和金褐色的固体残留物同500ml己烷一起粒化45分钟，过滤，接着分三次，每次用100ml新鲜己烷洗涤。随后将固体产物和己烷洗涤物转移到2000ml的三颈圆底烧瓶中，粒化约16小时。过滤并再次用100ml新鲜己烷对回收产物进行洗涤，其进行三次，接着约在50℃下真空干燥，最后得到154.7g(77%)呈灰的固体粉末状的纯的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。该产物与例4的产物完全相同。
实施例6充氮下，于7℃时，缓慢地将149.6g(0.648摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)和600ml邻二氯苯组成的溶液滴加到2升的四颈圆底反应烧瓶中;所述烧瓶本身已含有由126.22g(1.49摩尔)苯(146.3ml)、86.4g(0.640摩尔)氯化铝和186ml邻二氯苯组成的经过充分搅拌的淤浆。滴加步骤于2.5小时内完成。期间，借助于冰浴，使反应混合物的温度维持在约7～9℃。完成这一步后，将反应混合物于室温(约20℃)下搅拌35分钟，然后用650ml水和130ml浓盐酸的混合物于-4℃下使反应骤停。在整个使反应骤停的过程中，所生成的酸性混合物水溶液的温度始终维持在28℃以下。将酸性混合物(白色淤浆)搅拌十分钟，接着将其分离为两层。用相等体积的温水两次对保留下的有机层洗涤，然后将550ml所述洗涤层的等分液试样移至备有500ml水和60ml 50%氢氧化钠水溶液的3升四颈圆底烧瓶中，继之以搅拌十分钟。接着，将形成的有机层同碱性水层分离，并用500ml 50%氢氧化钠水溶液再萃取。然后用300ml二氯甲烷对汇合的碱性水层进行萃取，将后者有机层分离，保留下来，经真空蒸馏，除去大部分二氯甲烷。用微量真实的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸(按实例4方法制得)对残留的浓厚液体材料接种，继之以搅拌(大约)半小时，得到极厚的结晶淤浆，此后将其同400ml庚烷混合。然后将生成的混合物搅拌16小时(即过液)，过滤，用抽吸过滤法回收结晶产物，用一份新鲜的庚烷洗涤，得到白色固体物质。用500ml己烷将后者产物再浆化，然后过滤，用真空炉干燥成恒重，最后得到82.0g(41%)纯的4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸，它与例4的产物完全相同。
实施例7将8.0g(0.083摩尔)甲磺酸放入25ml的圆底反应烧瓶(备有回流冷凝器)中。将甲磺酸加热至95℃，在20分钟的时间内，将含有1.0g(0.004摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)和2ml(0.022摩尔)苯的溶液滴加到上述物质中。完成这步后，于95℃下，将反应混合物搅拌七小时，然后冷却，将其倒在60g冰上，使反应骤停。当骤停后的反应混合物升温至室温(约20℃)时，周30ml二乙醚萃取三次。随后，将分离的醚层汇合起来，用饱和的碳酸氢钠水溶液回洗，接着用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，减压蒸发溶剂，得到残留油，即粗制的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。随后，用20g 70～230目的硅胶对后者产物进行层析，用25%乙酸乙酯/己烷作洗脱剂。这样，得到724mg(62%)纯的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，它与美国专利第4，536，518号中例1的产物完全相同。
实施例8于室温(约20℃)下，将1.0g(0.004摩匀)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)、4ml(0.045摩尔)苯和5ml96%硫酸(0.094摩尔)装入20ml的圆底反应烧瓶(备有回流冷凝器)中。然后在95℃下将形成的反应混合物加热一小时，在140℃下加热1.5小时。完成这一步后，将反应混合冷却至室温，然后倒在40g冰上，使反应骤停。室温下，将形成的含水混合物搅拌18小时后，采用抽吸过滤法回收浅绿色固体产物，并将其风干至恒重。这样，最后得到740mg(63%)高质量的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，经薄层色谱(T.L.C.)分析、高场质子和碳核磁共振数据证实，该化合物仅含微量4-(3，4-二氯苯基)-4-苯基丁酸。
实施例9室温(约20℃)下，将10g(0.04摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)、20ml(0.22摩尔)苯和80g(0.830摩尔)甲磺酸置于备有回流冷凝器的250ml圆底反应烧瓶中。然后于100℃下，将反应混合物加热20小时。完成这一步后，即将反应混合物冷却至室温，然后倒在200g冰上，使反应骤停。此时，加入50ml二氯甲烷，用167ml 20%的氢氧化钠水溶液将水相的pH值调整成pH11.3。接着将另外50ml二氯甲烷加到经碱化的含水混合物中，并对水相进行萃取。再次用50ml二氯甲烷对分离的水层进行萃取，接着用无水硫酸镁将汇合的有机提取物干燥，过滤，并经常压蒸馏除去溶剂。在蒸馏过程中，由50ml己烷和75ml异丙醚取代二氯甲烷。当残余蒸馏液体积减至约90ml时，通过恒定的搅拌，使反应溶液冷却至室温。此时(即于20℃时)，搅拌18小时，然后采用抽吸过滤法回收得到浅黄色固体产物，风干至恒重。这样，最后得到7.24g(62%)优质的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。
实施例10重复例7所述的步骤，只是用聚磷酸作酸催化剂，代替甲磺酸，采用的摩尔比与前面相同。在此情况下，最后得到的相应产物还是纯的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。分别用五氧化二磷，氯化铝和四氢化钛取代甲磺酸，采用的摩尔比仍与前面相同，同样得到相同结果。
实施例11用25ml二氯甲烷处理25ml含4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸(5.0g，0.018摩尔)的碱性水溶液等分液试样(按例2的方法制得)，用96%硫酸(1.5ml)将水相的pH值调整到pH1.0。然后，将两层分离，将形成的有机萃取物移至备有蒸馏装置的圆底反应烧瓶中。这时，加入25ml(0.28摩尔)苯，经常压蒸馏法除去二氯甲烷溶剂。此后，再次将25ml96%硫酸(0.48摩尔)和5ml(0.056摩尔)苯加到残余蒸馏液中。移去蒸馏装置后，用回流冷凝器装备反应烧瓶(含同样的物质)。然后，于95℃下，将烧瓶中的反应混合物加热一小时，在135℃下加热三小时。完成这一步骤后，将形成的混合物冷却至室温(约20℃)，然后倒在200g冰上，使反应骤停。接着，用二氯甲烷(50ml/10ml)两次萃取所形成的水相，随后用无水硫酸镁对汇合的有机萃取物干燥，过滤。滤除干燥剂，减压蒸发溶剂，最后得到2.89g呈黄色泡沫状的残留物。薄层色谱分(T.L.C.)和高场质子核磁共振数据显示，泡沫物中的主要成分是4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮。
实施例12将溶有3.0g(0.012摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)的6ml(0.067摩尔)本装入125ml的聚丙烯反应容器中。然后将反应容器与聚丙烯导管相接，并于-78℃将20ml(1.0摩尔)无水氢氟酸(氟化氢)蒸馏入含上述苯溶液的容器内。然后，使反应混合物升温至室温(约20℃)，此后，在此温度下搅拌18小时。完成这一步后，通过真空蒸馏，从混合物中除去过量氢氟酸和苯，此后用氧化钙对回收的氢氟酸进行净化。然后，用氮气对该系统进行驱气，将氢氟酸导管与反应容器分离。此时，将30ml二氯甲烷和5ml水加到聚丙烯反应容器中，将容器中的混合物冷却至0℃。此后，将氢氧化钠水溶液(1.0N)加到反应系统中，直到水溶液的pH值调整至pH12.0(这需要加入13ml碱)。随后，将形成的有机层同两相系统分离，再次用30ml二氯甲烷萃取水层。接着，用无水硫酸镁将汇合的有机层干燥，过滤，将形成的有机滤液移至125ml的圆底烧瓶中进行常压蒸馏浓缩。在体积减至约30ml后，加入己烷(40ml)。继续蒸馏，直至馏出液达到67℃。此时，移去加热罩，五分钟内白色沉淀物开始形成。将生成的白色悬浮体搅拌16小时，过滤回收已完全沉淀的白色固体产物，随后用真空炉将其干燥成恒重。这样，最终得到3.43g(97%)优质的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，m.p.102～103℃。薄层色谱(T.L.C.)分析、高场质子和碳核磁共振数据进一步显示出所得纯净产物的特性。
实施例13将溶有3.0g(0.012摩尔)5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮(例3的产物)的6ml同(0.067摩尔)苯置于25ml备有回流冷凝器的圆底反应烧瓶中。然后搅拌下将5.34ml(0.060摩尔)三氟甲磺酸于室温(约20℃)下加到苯溶液中，接着在此温度下继续搅拌五分钟。然后于75℃下，将形成的反应混合物加热1.5小时，最后冷却成室温。这一步完成后，即将混合物倒在20g冰上，使反应骤停。此后，用30ml二氯甲烷处理。接着用15ml 4N氢氧化钠水溶液将骤停后的反应混合物碱化，使水介质的pH值调整至pH9.0。此时，将两层分离，再次用30ml二氯甲烷萃取水层。然后将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤，并将形成的滤液移入125ml的圆底蒸馏烧瓶。经常压蒸馏，将二氯甲烷溶剂除去，直至烧瓶中蒸馏液体的体积减至约40ml，此时，加入40ml己烷，继续蒸馏，直至馏出液的温度达到67℃。这时，移去加热罩，五分钟内白色沉淀物开始形成。将形成的白色悬浮液搅拌16小时后，采用过滤法，回收已完全沉淀的白色固体产物，用真空炉将其干燥至恒重。这样，最终得到3.22g(91%)优质的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮，m.p.103～1.4℃。薄层色谱(T.L.C.)分析、高场质子和碳核磁共振数据进一步证实了所述高纯度产物的性质。
权利要求
1.制备4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的方法，该方法包括将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸或5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮于-20℃至180℃的温度下，在质子或路易斯酸催化剂的存在下，在作溶剂用的过量的苯或在反应惰性有机溶剂中，与苯反应，直至通过前述羟基酸或相应的γ-丁内酯化合物将苯烷基化，继之闭环，以得到所期望的最终产物环酮。
2.按权利要求1的方法，其中，用作催化剂的质子传递酸是硫酸、三氟甲磺酸、氢氟酸或甲磺酸。
3.按权利要求1的方法，其中，羟基酸或γ-丁内酯起始物与苯试剂和酸催化剂的摩尔比分别为1.0∶1.0至1.0∶20.0和1.0∶0.1至1.0∶90.0。
4.按权利要求1的方法，其中，反应于15℃至145℃的温度下进行。
5.按权利要求1的方法，其中，采用过量的苯作溶剂，进行反应。
全文摘要
本发明公开了一种制备4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的步法。它包括将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸或5-(3，4-二氯苯)-二氢-2(3H)-呋喃酮与苯反应，直至苯的烷基化基本完成，得到所期望的最终产物环酮。本发明还公开了一种将5-(3，4-二氯苯基)-二氢-2(3H)-呋喃酮直接转化为4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的新颖方法，以及将4-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁酸直接转化为与上述相同的关键中间体的另一新颖的方法。
文档编号C07B61/00GK1100086SQ9312077
公开日1995年3月15日 申请日期1993年12月3日 优先权日1987年6月11日
发明者乔治·约瑟夫·奎理治, 迈克尔·特拉维里恩·威廉斯 申请人:美国辉瑞有限公司
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