7-卤代和7β，8β-亚甲基-紫杉醇，抗肿瘤用途以及含其药物组合物的制作方法

专利名称：7-卤代和7β，8β-亚甲基-紫杉醇，抗肿瘤用途以及含其药物组合物的制作方法
紫杉醇(Taxol)是双萜紫杉烷(taxane)族中的一员，具有下面所示结构
紫杉醇中表示的编号体系由IUPAC(IUPAC，Commission on the Nomenclature of Organic Chemistry，1978)推荐。
有效的抗癌双萜类紫杉醇和其类似物化学由David G.I. Kingston在The Chemistry of Taxol，Pharmac.Ther.，Vol 52，pp 1-34，1991中综述，着重于分离和分析，结构改造，部分合成，以及结构-活性关系。
紫杉醇的临床药理学由Eric K.Rowinsky和Ross C.
Donehower在下述文献中综述，The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics，Pharmac.Ther.，Vol.52，pp 35-84，1991.William J.Slichenmyer和Daniel D.Von Hoff在TaxolA New and Effective Anti-Cancer Drug，Anti-Cancer Drugs，Vol.2，pp 519-530，1991中对紫杉醇临床和预临床研究进行了综述。
紫杉醇和其类似物是许多专利涉及的主题，这些专利包括，例如，US专利号4，814，470;4，857，653;4，942，184;4，924，011;4，924，012;4，960，790;5，015，744;5，157，049;5，059，699;5，136，060;4，876，399;5，227，400.以及PCT公开号WO92/09589，EP-A-90305845.1(公开号A2 0 400 971)，90312366.9(公开号A1 0 428 376)，89400935.6(公开号A1 0 366 841)和90402333.0(公开号0 414 610 A1)，87401669.4(A1 0 253 739)，92308608.6(A1 0 534 708)，92308609.4(A1 534 709)和PCT公开号WO91/17977，WO91/17976，WO91/13066，WO91/13053。
制备紫杉醇(如其中间体及类似物)的各种方法描述于Tetrahedron Letters，1992，33，5185;J.Org.Chem.，1991，56，1681和J.Org.Chem.，1991，56，5114.中。
Chen等在Serendipitous Synthesis of a Cyclopropane-Containing Taxol Analog via Anchimeric Participation of an Unactivated Angular Methyl Group，Advance ACS Abstracts，Vol 1，No.2.，July 15，1993中报导了在二氯甲烷中以DAST处理7-表紫杉醇产生包括C-19甲基参与的意外反应，巧妙地形成环丙烷环。也见J.Org.Chem.，1993，58，4520(August 13，1993)。
US-5，248，796(1993年9月28日授权)涉及10-去乙酸基-11，12-二氢紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物和10-去乙酸基紫杉醇的制备。
本发明提供了式Ⅰ的7-去氧-紫杉醇类似物
式Ⅰ化合物用于紫杉醇显示活性的同样的癌症，包括人类卵巢癌，乳腺癌，和恶性黑瘤以及肺癌，胃癌，结肠癌，头部和颈部癌，以及白血病。
在说明书和权利要求书中代表各种化合物或分子骨架的化学式可含有可变的取代基，除非有特定的结构特性。这些变化的取代基由字母或具有数字下标的字母标定，例如，“Z1”或“Ri”其中的“i”为整数。这些可变取代基或者是单键或双键，即，它们代表通过一个或两个化学键连接到结构式上的基团。例如，如果连接式CH3-C(＝Z1)H，则基团Z1代表可变双键。如果接到式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H，基团，Ri和Rj则代表不同的单键取代基。当化学式为直线形式时，如上述的那些，圆括号中的可变取代基直接连接到左边圆括号中的可变取代基的原子上。当两个或更多的连续可变取代基团包含于圆括号中时，每个连续的可变取代基直接键合到没有包含在圆括号中的左边前一个原子上。因而，在上述结构式中，Ri和Rj都键合到前面的碳原子上。同时，对已确定碳原子数编号体系的任何分子，如紫杉醇，这些碳原子被指定为Ci，这里的“i”是对应于碳原子编号的整数。例如，C6代表传统上本领技术人员指定的核中6位或碳原子编号直线形式的化学式或其部分代表原子都在直链上。通常符号“-”代表链中两个原子间一个键。因而CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3代表2-取代-1-甲氧基丙烷化合物。类似的，符号“＝”代表一个双键，如，CH2＝C(Ri)-O-CH3，符号“≡”则代表三键，如CH≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基用-CO-或-C(＝O)-中的一种表示，优选的简明形式是前一种。
环状化合物的化学式或分子骨架可以直线形式代表。这样，化合物4-氯-2-甲基吡啶可用直线形式表示为N＊＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C＊H，习惯上，标星号(＊)的原子相互键合成一环。类似地，环状分子骨架，4-(乙基)-1-哌嗪基可表示为-N＊-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C＊H2。同样，2-呋喃基可表示为-C＊-O-CH＝CH-C＊H3，2-噻吩基则表示为-C＊-S-CH＝CH-C＊H＝。
这里的任何化合物的刚性环结构，规定对应于环平面，连接于刚性环状化合物的每个碳原子上的取代基有一个取向。对具有两个连接属于环体系部分碳原子上取代基的饱和化合物，-C(X1)(X2)-这两个取代基相对于环可以是轴向的或是平展的位置，而且可以在轴向/平展间变化。然而，两个取代基相对于环的位置以及相互之间的位置保持固定。然而两个取代基总是处于环的平面中(平展的)，而不是在平面上或平面下(轴向的)位置，一个取代基总是在其它取代基的上面。在描述这样的化合物的化学结构式中，如果一个取代基(X1)在另一个取代基(X2)下面这个取代基(X1)确定为是处于(α)-构型中，用断续的虚划线或虚点线连接到碳原子上，即，通过符号“┄”或“…”连接。这个相应的取代基连接到“上面”(X2)，另一个(X1)则指定为(β)-构型，用不间断的线连接到碳原子上鉴别。
当可变的取代基是双键的，可变基团定义中的价键可以在一起或分离的或两者。例如。连接到碳原子上的可变基团Ri，-C(＝Ri)-可以是双键的，定义为氧代或酮基(这样则形成羰基-CO-)或为分开连接于可变的取代基α-Ri-j和β-Ri-k的两个单键。当双键变量，Ri，定义为组成两个单键的可变的取代基时，通常用于定义双键变量为“α-Ri-j∶β-Ri-k”形式或其某些变体。在此情况下，α-Ri-j和β-Ri-k两者连接到碳原子上成为-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-形式。例如，当双键变量为R6，-C(＝R6)-定义为组成两个单键可变取代基，两个单键可变取代基为α-R6-1∶β-R6-2，…α-R6-9∶β-R6-10，等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)，…-C(α-R6-9)(β-R6-10)-，等。同样，对双键可变量R11，-C(＝R11)-，两个单键可变取代基是α-R11-1∶β-R11-2。对环取代基，α和β取向分开是不存在的(例如，由于环中碳双键的存在对键接到非环部分碳原子上的取代基，上述习惯也可使用，但是省略α和β的指定。
只是对双键变量可被定义为两个分开的单键可变取代基，两个分开的单键可变取代基可定义为在一起形成一双键变量。例如，在-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2随意定义为分别是第一和第二个碳原子)式中，Ri和Rj可被定义为在一起形成(1)C1和C2间的第二个键或(2)双键基团如氧杂(-O-)，此式作为环氧化物。当Ri和Rj一起形成更复杂的本体时，如基团-X-Y-，本体的取向为，上述式中C1键合到X，C2键合到Y上。因此，习惯上，定义“…Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-…”意指其中羰基接到C2上的内酯。然而，当定义为“…Rj和Ri一起形成-CO-O-CH2-CH2-”时，习惯上则指的是其中羰基键合到C1上的内酯。
可变取代基中碳原子含量用两种方法中的一种表示。第一种方法用变量全名的词头表示如“C1-C4”，这里“1”和“4”为整数，代表变量中碳原子的最小和最大数目。词头在位置上可从变量中分离。例如，“C1-C4烷基”代表1到4个碳原子的烷基，(包括除非另有相反说明，则包括其异构体形式)。如果给出单个词头，词头则表示新定义变量中全部的碳原子数。这样C2-C4烷氧基羰基则描述基团CH3-(CH2)n-O-CO-，这里的n为零，1或2。第二种方法则是，定义中每部分的碳原子含量单独用圆括号中的“Ci-Cj”定义指示，而且直接(无插入空间)置于被定义的定义部分之前。对此优选的习惯方式，(C1-C3)烷氧羰基与C2-C4烷氧羰基具有同样的意义。因为“C1-C3”仅涉及烷氧基的碳原子含量。类似地C2-C6烷氧基烷基与(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基两者定义的烷氧基烷基都含有2到6个碳原子，此两定义的差别在于前者的定义中或者烷氧基部分或者烷基部分单独可允许含4到5个碳原子，而后者的定义中限制这些基团的每一部分只能到3个碳原子。
当权利要求书含有比较复杂的(环状取代基时，组合名称/定义结尾的圆括号中标注的特定取代基对应于一个表中的同样名称/定义，其中也指明了特定取代基的化学结构式。
特别地，本发明提供了通式17-去氧-紫杉醇类似物
其中R1选自下列基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷基硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亚甲基二氧基苯基;
R2选自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基(优选-NHC(O)C4-C6烷基)，-NHC(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)NH Ph，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基取代的-NHC(O)NH Ph，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二(甲)酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NH Ph;
R3选自-H，-NHC(O)苯基或NHC(O)OC(CH3)3，总的条件是，R2和R3之一是-H，但R2和R3两者不同时为-H;
R4为-H或选自基团-OH，-OAc(-OC(O)CH3)，-OC(O)OCH2C(Cl)3，-OCOCH2CH2NH+3HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其药物上可接受的盐，-OCO(CH2)3COOH和其药物上可接受的盐，以及-OC(O)-Z-C(O)-R′[这里Z为亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH＝CH-，1，2-环己基或1，2-亚苯基，R′为-OH，-OH碱，-NR′2R′3，-OR′3，SR′3，-OCH2C(O)NR′4R′5，其中R′2为-H或CH3，R′3是-(CH2)nNR′6R′7或(CH2)nN+R′6R′7R′8X-，这里n为1-3，R′4为-H或-C1-C4烷基，R′5为-H，-C1-C4烷基，苄基，羟乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R′6和R′7为-CH3，-CH2CH3，苄基或R′6和R′7与NR′6R′7的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，码啉代基，或N-甲基哌嗪基;R′8为-CH3，-CH2CH3或苄基，X-为卤离子，碱为NH3，(HOC2H4)3N，N(CH3)3，CH3N(C2H4)2NH，NH2(CH2)6NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH或KOH]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n为1-3，R2为-H或-C1-C3烷基和R3为-H或-C1-C3烷基]-OC(O)CH(R″)NH2[其中R″选自基团-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2苯基，-(CH2)4NH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的残基，-OC(O)CH＝CH2，-OCCH2CH2C(O)NHCH2CH2SO-3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO-3Y+，其中Y+为Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH;
R5为-H或OH，条件是当R5为-OH时，R4是-H;进一步的条件是当R5是-H时，R4不是-H;
R6为-H∶-H，若R7为α-R71∶β-R72，此处R71和R72之一为-H，R71和R72中的另一个为-X，此处X为卤原子，而且R8为-CH3。
当R7为α-H∶β-R74时，此处R74和R8一起形成环丙烷环，R6为-H∶-H;
R10为-H或-C(O)CH3;以及当化合物中含有碱或酸官能团时，则包含其药物学上可接受的盐。
主题发明优选的实例是其中R1为苯基或被卤素取代的苯基，R2为-NHC(O)C6H5，R3和R5为-H，R4为-OH，R10为-H或-C(O)CH3的式Ⅰ化合物。主题发明另外的优选实例是其中R1优选为苯基或被卤素取代的苯基，R2为-NHC(O)OC(CH3)3，R3和R5为-H，R4为-OH，R10为-H或-COCH3的式Ⅰ化合物。进一步的主题发明的优选实例是其中R1优选为苯基或被卤素取代的苯基，R2为-NHC(O)NHC(CH3)3，R3和R5为-H，R4为-OH，以及R10为-H或-COCH3的式Ⅰ化合物。
主题发明的一个实例这样的式Ⅰ化合物，其中的R1为选自基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基，R2选自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基，(优选-NHC(O)C4-C6烷基)，-NHC(O)苯基被1，2或3个C1-C4烷基、卤素、C1-C3烷硫基、三氟甲基，C2-C6二烷氨基，羟基，或硝基取代的-NH(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NH C1-C10烷基，1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，或硝基取代的-NHC(O)NHph。
本发明也提供了通式Ⅱ
以及通式Ⅲ的紫杉醇类似物
其中X为选自基团-F，-Br，-Cl和-I的卤原子;其中的R1，R2，R3，R4，R5和R10定义同上。
本发明的一个实例是通式Ⅱ的7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇类似物，其中R1为选自基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基;
R2选自基团-H，-NHC(O)C1－C10烷基(优选为-NHC(O)C4-C6烷基)，-NHC(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，或-OH;
R3选自基团-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，条件是R2和R3之一为-H，但R2和R3不同时为-H;
R4为-H或选自基团-OH，-OAc(-OC(O)CH3)，-OC(O)OCH2C(Cl)3，-OCOCH2CH2NH3HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其药物上可接受的盐，-OCO(CH2)3COOH和其药物上可接受的盐，以及-OC(O)-Z-C(O)-R′[这里Z为亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH＝CH-，1，2-环己基或1，2亚苯基，R′为-OH，-OH碱，-NR′2R′3，-OR′3，SR′3，-OCH2C(O)NR′4R′5，其中R′2为-H或-CH3，R′3是-(CH2)nNR′6R′7或(CH2)nN+R′6R′7R′8X-，这里n为1-3，R′4为-H或-C1-C4烷基，R′5为-H，-C1-C4烷基，苄基，羟乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R′6和R′7为-CH3，CH2CH3，苄基或R′6和R′7一起与氮形成NR′6R′7的吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或N-甲基哌嗪基;R′8为-CH3，-CH2CH3或苄基，X-为卤离子，碱为NH3，(HOC2H4)3N，N(CH3)3，CH3N(C2H4)2NH，NH2(CH2)6NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH或KOH]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n为1-3，R2为-H或-C1-C3烷基和R3为-H或C1-C3烷基]-OC(O)CH(R″)NH2[其中R″选自基团-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2苯基，-(CH2)4NH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的残基，-OC(O)CH＝CH2，-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3Y+，其中Y+为Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH;
R5为-H或OH，条件是当R5为-OH时，R4是-H;进一步的条件是当R5为-H时，R4不是-H;
R10为-H或-C(O)CH3;以及当化合物中含有碱或酸官能团时，包含其药学上可接受的加成盐。
本发明的另一实例是通式Ⅱ的7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇类似物，其中R1选自基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基R2选自基团，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)O C1-C10烷基，-NHC(O)NH C1-C10烷基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，或硝基取代的NHC(O)NHph，-NHC(O)C3-C8环烷基;以及R3，R4，R5和R10定义同上。
主题发明的一个优选的实例是其中R1为苯基或被卤素取代的苯基，R2为-NHC(O)C6H5，R3和R5为-H，R10为-C(O)CH3的式Ⅱ化合物。主题发明另一个优选实例是其中R1优选为苯基或被卤素取代的苯基，R2为-NHC(O)OC(CH3)3，R3、R5和R10为-H的式Ⅱ化合物。主题发明进一步优选的实例是其中R1优选为苯基或被卤素取代的苯基，R2为-NHC(O)OC(CH3)，R3和R5为-H，R10为-C(O)CH3的式Ⅱ化合物。主题发明另一个优选的实例是其中R1优选为苯基或被卤素取代的苯基，R2为-NHC(O)NHC(CH3)3，R3和R5为-H，R4为-OH，R10为-H或-COCH3的式Ⅱ化合物。
其它的式Ⅱ(化合物)优选的实例包括-根据式Ⅱ的化合物，即7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
-根据式Ⅱ的化合物，即2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;以及-根据式Ⅱ的化合物，即10-乙酰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基-taxotere;和-根据式Ⅱ的化合物，即N-去苯甲酰基-n-叔丁氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
本发明的另外实例是通式Ⅱ的7-卤代紫杉醇类似物，其中X为选自基团-F，-Br，-Cl和-I的卤原子;
R1为选自基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基;
R2选自基团-H，-NHC(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，或-OH;
R3选自基团-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，总的条件是R2和R3之一为-H，但R2和R3二者不同时为-H;
R4为-H或选自基团-OH，-OAc(-OC(O)CH3)，-OC(O)OCH2C(Cl)3，-OCOCH2CH2NH3HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其药物上可接受的盐，-OCO(CH2)3COOH和其药物上可接受的盐，以及-OC(O)-Z-C(O)-R′[这里Z为亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH＝CH-，1，2-环己基或1，2亚苯基，R′为-OH，-OH碱，-NR′2R′3，-OR′3，SR′3，-OCH2C(O)NR′4R′5，其中R′2为-H或CH3，R′3是-(CH2)nNR′6R′7或(CH2)nN+R′6R′7R′8X-，这里n为1-3，R′4为-H或-C1-C4烷基，R′5为-H，-C1-C4烷基，苄基，羟乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R′6和R′7为-CH3，CH2CH3，苄基或R′6和R′7一起与氮形成NR′6R′7的吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或N-甲基哌嗪基;R′8为-CH3，-CH2CH3或苄基，X-为卤离子，碱为NH3，(HOC2H4)3N，N(CH3)3，CH3N(C2H4)2NH，NH2(CH2)6NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH或KOH]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n为1-3，R2为-H或-C1-C3烷基和R3为-H或C1-C3烷基]-OC(O)CH(R″)NH2[其中R″选自基团-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，
-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2苯基，-(CH2)4H2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的残基，-OC(O)CH＝CH2，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3Y+，其中Y+为Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH;
R5为-H或OH，条件是当R5为-OH时，R4不是-H;进一步的条件是当R5为-H时，R4不是-H;
R10为-H或-C(O)CH3;以及当化合物中含有酸性或碱性官能团时，还包括其药学上可接受的加成盐。
本发明进一步的实例通式Ⅲ的7-卤代紫杉醇化合物，其中X为选自基团-F，-Br，-Cl和-I的卤原子;
R1选自基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基R2选自基团，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)O C1-C10烷基，-NHC(O)NH C1-C10烷基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，或硝基取代的-NHC(O)NHph，-NHC(O)C3-C8环烷基;以及R3，R4，R5和R10定义同上。
式Ⅲ化合物包括7-卤代取代基的7-α和7-β构型两者。卤代涉及-F，-Br，-Cl或-I。
在式Ⅲ化合物中，X优选为-F，R3和R5优选为-H，R1优选苯基或被卤素取代的苯基。
其它的式Ⅲ化合物的优选实例包括-其中R4为-H，R5为-OH的式Ⅲ化合物;
-其中R4为非-H，R5为-H的式Ⅲ化合物;
-其中R3为-H，R为ph或取代苯基的式Ⅲ化合物;
-其中X为-F的式Ⅲ化合物;
-其中X为-α-F的式Ⅲ化合物;
-其中X为-F，R4不是-H，R5为-H的式Ⅲ化合物;
-其中X为-F，R3是-H，R1为ph或取代苯基的式Ⅲ化合物;
-选自7-去氧-7-氟代紫杉醇和2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-去氧-7-氟紫杉醇的式Ⅲ化合物;以及-式Ⅲ化合物，即N-去苯甲酰基-N-(叔丁基)氨基羰基-7-去氧-7-氟-紫杉醇。
式Ⅲ化合物其它的优选实例是选自7-去氧-7α-氟代紫杉醇，7-去氧-7β-氟代紫杉醇，2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-去氧-7α-氟紫杉醇以及2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-去氧-7β-氟紫杉醇。
主题发明的优选的实例是其中R1为苯基或被卤素取代的苯基，R2为-NHC(O)NHC(CH3)3，R3和R5为-H，R4为-OH，R10为-H或-COCH3的式Ⅲ化合物。
-NHC(O)C1-C10烷基的实例包括-NHC(O)-n-戊基和-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3。
C1-C6烷基的实例包括直的和有分支的烷基链，例如包括甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基和2-甲基-戊基。
C1-C3烷氧基的实例为甲氧基，乙氧基，丙氧基和其异构体形式。
卤代基指的是-F，-Br，-Cl或-I。
本发明式Ⅱ化合物的实例包括2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇(化合物14AA，化合物Ⅱa);
7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇(化合物Ⅱb);
2′-琥珀酰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(β-丙氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇甲酸酯;
2′-戊二酰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(β-磺基丙酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(2-磺基乙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(3-磺基丙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(甘氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-丙氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-亮氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-异亮氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-缬氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-苯基丙氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-脯氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-赖氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-谷氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-精氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
7-去氧-7β，8β-亚甲基-taxotere;
10-乙酰基-7β，8β-亚甲基-taxotere(化合物23);
N-去苯甲酰基-N-四氢呋喃-3-基氧羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(1-金刚酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-苯氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(1-甲基-1-环己基羰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(1-苯基-1-环戊基羰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-苯二酰亚氨基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基硫代羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-叔戊氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-新戊氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(3-甲基-3-戊基)氧羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(2-呋喃基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(2-噻吩基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(1-萘基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(2-萘基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，7β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-溴苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(3，4-亚甲基二氧苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-硝基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(叔丁基)氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇(化合物29);和当化合物中含有酸性或碱性官能团时，涉及其药学上可接受的盐。
本发明式Ⅲ化合物的实例包括
2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-去氧-7-氟紫杉醇(化合物13AA，ⅢC);
7-去氧-7-氟紫杉醇(化合物Ⅲb);
2′-琥珀酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(β-丙氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇甲酸酯;
2′-戊二酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(β-磺基丙酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(2-磺基乙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(3-磺基丙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(甘氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(L-丙氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(L-亮氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(L-异亮氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(L-缬氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(L-苯基丙氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(L-脯氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(L-赖氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(L-谷氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
2′-(L-精氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
7-去氧-7-氟 taxotere;
10-乙酰基-7-去氧-7-氟 taxotere(化合物20);
N-去苯甲酰基-N-四氢吡喃-4-基氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-新戊酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-n-己氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(1-甲基-1-环己基羰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(1-苯基-1-环戊基羰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-苯二酰亚氨基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基硫代羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-叔戊氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-新戊氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(3-甲基-3-戊基)氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(2-呋喃基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(2-噻吩基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(1-萘基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(2-萘基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-甲氧苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-溴苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(3，4-亚甲基二氧苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-硝基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
N-脱苯甲酰基-N(4-叔-丁基苯甲酰基)-3′-脱苯基-3′-(4-氯苯基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
N-脱苯甲酰基-N(4-叔-丁基苯甲酰基)-3′-脱苯基-3′-(4-氟苯基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
N-脱苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-脱苯基-3′-(4-甲氧苯基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
N-脱苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-脱苯基-3′-(4-甲氧苯基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
N-脱苯甲酰基-N-(4-叔-丁基苯甲酰基)-3′-脱苯基-3′-(4-甲氧苯基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
N-脱苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-3′-脱苯基-3′-(4-甲氧苯基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
N-脱苯甲酰基-N-(叔-丁基)氨基羰基-7-脱氧-7-氟代紫杉醇(化合物28)以及当该化合物或者含酸性官能团，或者含碱性官能团时，其药学上可接受的盐。
本发明也提供制备式5噁唑烷的方法
其中R1如上定义;
R9选自C1-C6烷基;C11是用-(OC1-C2烷基)n取代的苯基，这里n是1到3;
R12选自如下组成的一组基团;-C(O)H，-C(O)C1-C10烷基(优选-C(O)C4-C6烷基)，-C(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基、羟基或硝基取代的-C(O)苯基，-C(O)C(CH3)＝CHCH3，-C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH2苯基，-SO2-4-甲苯基，-C(O)(CH2)3COOH，-C(O)-4-(SO3H)苯基，-C(O)-1-金刚烷基，-C(O)O-3-四氢呋喃基，-C(O)O-4-四氢吡喃基，-C(O)CH2C(CH3)3，-C(O)C(CH3)3，-C(O)OC1-C10烷基，-C(O)NHC1-C10烷基，被1，2或3个C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基、或硝基取代的-C(O)NHPh，或-C(O)C3-C8环烷基，-C(O)C(CH2CH3)2CH3，-C(O)C(CH3)2CH2Cl，-C(O)C(CH3)2CH2CH3，-C(O)-1-苯基-1-环戊基，-C(O)-1-甲基-1-环己基，-C(S)NHC(CH3)3，-C(O)NHCC(CH3)3或-C(O)NHPh;
该方法包括使式3的羟基胺
其中R1和R3如上定义，R2选自下面组成的基团-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基(优选-NHC(O)C4-C6烷基)，-NHC(O)苯基，被1，2或3个如下基团所取代的-NHC(O)苯基;C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基、羟基或硝基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NHSO2-4-甲苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，被1，2或3个如下基团所取代的-NHC(O)NHPhC1-C4烷基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷硫基、三氟甲基、C2-C6二烷氨基或硝基，或-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲基-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NHPh;
与(1)式4A的富电子的苯甲醛反应
或(2)与式4的富电子的缩醛反应
其中n是1-3。
另外，本发明提供制备下式化合物的方法
该方法是在脱水剂存在下，用式7的噁唑烷游离酸
与式8的浆果赤霉素化合物反应
其中R14选自如下所组成的基团-C(O)C1-C6烷基，-C(O)OC1-C6烷基(优选叔-丁基)，其中X为卤素的-C(O)OCH2CX3，-C(O)OCH2CH3SiR20(其中R20是C1-C6烷基)，或-Si(R20)3;R10是-H或-C(O)CH3;R11和R12如上定义。
本发明化合物用流程图A、A′、B和C所示的方法制得。
流程图A所示方法中的起始原料是一种紫杉醇或紫杉醇类似衍生物A-1。A-1化合物与一种试剂反应得到7-脱氧-7β，8β-亚甲基类似物A′-2(流程图A-Ⅱ)及7-脱氧-7-氟代类似物A″-2(流程图A-Ⅲ)，这些试剂是二乙氨基硫三氟化物(DAST)、二甲氨基硫三氟化物(甲基DAST)、二(二甲氨基)硫二氟化物、二(二乙氨基)硫二氟化物、或(二乙氨基)(二甲氨基)硫二氟化物。这个转化的优选方法是用DAST或甲基DAST。与DAST或甲基DAST的反应是在非质子传递溶剂中进行，非质子传递溶剂如二氯甲烷(CH2Cl2)、氯仿(CHCl3)、氟代三氯甲烷(Freon 11
)、乙二醇二甲醚(甘醇二甲醚)、2-甲氧基乙基醚(二甘醇二甲醚)、吡啶，烃类如戊烷、己烷、或异辛烷、四氢呋喃(THF)、苯、甲苯、二甲苯。优选溶剂是二氯甲烷。反应温度范围可以在-100℃到100℃或100℃以上进行。通常，反应开始在低温，如-78℃下进行，然后使其在升高的温度下如25℃进行。用水骤冷反应，用标准提取方法分离粗产品。并用标准色谱法和/或结晶法纯化粗产品。[在甲醇-醋酸溶液中，用活化锌处理A′-2(流程图A-Ⅱ)能除去保护基，并产生所要的7-脱氧-7β，β-亚甲基-紫杉醇或7-脱氧-7β，β-亚甲基-紫杉醇类似物A′-3(流程图A-Ⅱ)。在甲醇-醋酸溶液中，用活化锌处理A″-2(流程图A-Ⅲ)能除去保护基，并生成所要的7-脱氧-7-氟代紫杉醇或7-脱氧-7-氟代紫杉醇类似物A″-3(流程图A-Ⅲ)]。把不同保护基引入紫杉醇或紫杉醇类似物和除去这些基团的工艺可见于下面资料Greene.T.W.和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis，”第二版，P10-142，Wiley，N.Y.1991。
另一方面，正如Chen等，Serendipitous Synthesis of a Cyclopropane-Containing Taxol Analog Via Anchimeric Participation of an Unacitivated Angular Methyl Group，Advance ACS Abstracts，Vol 1，No.2.，1993年7月15日和J.Org.Chem.，1993，56，4520(1993年8月13日)所公开，本发明化合物(式Ⅱ)可在二氯甲烷中用DAST处理7-表紫杉醇衍生物制得。
本发明化合物(式Ⅱ)也可以用流程图B-Ⅱ中所示的方法制备。在这个方法中，当式Ⅱ中Z′＝H(当Z′＝H;R10＝-C(O)CH3，已知此式Ⅱ结构为浆果赤霉素Ⅲ)时，用上述所述方法处理浆果赤霉素Ⅲ或一个合适保护(Z′＝troc)的浆果赤霉素Ⅲ分子B-1在除去保护基后将生成7-脱氧-7β，8β-亚甲基-浆果赤霉素Ⅲ(B-2)。用文献(参见Kingston，D.G.I.Pharmac.Ther.，1991，52，1-34;Commercon，A.;Bezard.D.;Bernard，F.;Bourzat，J.D.，Tetrahedron Lett.，1992，33，5185;Georg，G.I.;Cheruvallath，Z.S.;Himes，R.H.;Mejillano，M.R.，BioMed.Chem.Lett.，1992，2，295)所述的几种方法之一，活性侧链前体B-3与B-2的反应得到B-4。例如，按照Commercon等的方法，把7-脱氧-7β，8β-亚甲基-浆果赤霉素Ⅲ与(4S，5R)-N-BOC-2，2-二甲基-4-苯基-5-噻唑烷羧酸偶合，接着连续转换，得一种中间体，该中间体进一步转换成7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉酚，7-脱氧-7β，8β-亚甲基-taxotere[式Ⅱ化合物，其中R1＝Ph;R2＝NHC(O)O-t-Bu;R3＝R5＝H;R4＝R6＝OH;]和其它7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉酚类似物。
由C-7具有下述良好性能离去基团的紫杉醇或紫杉醇类似物也可制备本发明的式Ⅱ化合物(a)一种重氮化离子前体，如-NH2，(b)磺酸酯，-OSO2R(其中R是一基团，如-CH3、-CF3、C6H4-(P)-CH3、-C6H4-(P)-Br、-C6H4-(P)-NO2或(c)一种卤素，碘或溴(-I或-Br)。C-7胺取代基通过与亚硝酸(HNO2)的反应转化成重氮化离子。重氮化离子由于自发失去氮而生成7β，8β-亚甲基官能基团。C-7磺酸酯溶于极性溶剂(如甲醇-水、乙醇-水、三氟乙酸)进行离子化作用，生成7β，8β-亚甲基官能基团。通过在反应介质中加入非亲核碱[如碳酸钾、碳酸氢钾、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)]，可以增加C-7磺酸酯的离子化作用。在极性溶剂和金属盐，特别是银盐，如醋酸银，三氟乙酸银，四氟硼酸银存在下，C-7碘化物或溴化物进行离子化作用，并形成7β，8β-亚甲基官能基团。
本发明化合物(式Ⅲ)也可以用流程图B-Ⅲ所示的方法制备。在这个方法中，当式Ⅱ中Z′＝H(当Z′＝H;R10＝-COCH3，此式Ⅱ结构为浆果赤霉素Ⅲ)时，用上面述所述方法，浆果赤霉素Ⅲ或适当保护的(Z′＝troc)浆果赤霉素Ⅲ分子B-1的氟化作用在除去保护基团后将生成7-氟代浆果赤霉素Ⅲ(B-2)。通过用文献(参见Kingston，D.G.I.Pharmac.Ther.，1991，52，1-34;Commercon，A.;Bezard.D.;Bernard，F.;Bourzat，J.D.，Tetrahedron Lett.，1992，33，5185;Georg，G.I.;Cheruvallath，Z.S.;Himes，R.H.;Mejillano，M.R.，BioMed.Chem.Lett.，1992，2，295)中所述的几种方法之一，把B-2与活化侧链前体B-3反应得到B-4。例如，按照Commercon等人方法，用(4S，5R)-N-BOC-2，2-二甲基-4-苯基-5-噁唑烷羧酸偶合7-氟代浆果赤霉素Ⅲ，接着连续转换，生成一种中间体，用该中间体进一步转换成7-脱氧-7氟代紫杉酚，7-脱氧-7-氟代taxotere[式Ⅲ化合物，其中R1＝Ph;R2＝NHC(O)O-t-Bu;R3＝R5＝H;R4＝R8＝OH;R6＝-C(O)C6H5;R7＝-C(O)CH3;R8＝H]和其它7-脱氧-7-氟代紫杉酚类似物。
本发明化合物(包括式Ⅱ和Ⅲ的式Ⅰ)可用流程图A′，B和C所示的新的改进方法制备。3-叠氮基-2-羟基-羧酸酯1可以用如文献(参见Denis，J-N.;Correa，A.;Greene，A.E.，J.Org.Chem.，1990，55，1957)所述方法制备。在还原重氮化物之前，通过制备羟基-酰化中间体在该文献中有意避开了中间体游离胺2，但上述这些物质很容易氢化成游离胺2。游离胺2有足够的稳定性，用于分离或直接用来制备N-酰化游离羟基化合物3都没有问题。化合物3已经用来通过羟基保护，酯水解成酸，直接与浆果赤霉素Ⅲ衍生物缩合或后转化成噁嗪酮(EP 0428376A1，US 436235)。这些方法明显较差，因为它需要大量酰化剂，通常完成反应不超过大约60%。文献还叙述了用β-内酰胺中间体的方法，但这些也需要大量试剂，或引入很强的碱，如LDA，以至使反应更难于进行和不适用于某些类似物(Ojima，I.;Habus，I.;Zhao，M.;George，G.I.;Jayasinghe，L.R.，J.Org.Chem.，1991，56，1681，EP 0400971A2)。Commercon，A，;Bezard，D.;Bernard，F.;Bourzat，J.D.，Tetrahedron Lett.，1992，33，5185和专利WO 92/09589描述了一个很有效的缩合方法，该方法包括用在2位没有氢取代基的2将羟基-胺衍生物3转化成噁唑烷。缩合方法收率很高，但除去保护基团需要足够强的酸，以致敏感的紫杉醇类似物在脱保护条件下被破坏。我们改良和改进这个方法是通过不用上面方法使用的酮，而用富电子的苯甲醛4形成噁唑烷类5。从苯甲醛4衍生的噁唑烷类是以非对映体混合物形式生成的，但这些非对映体在某些情况下可以分离，并且在进行合成时，已经表明非对映体可同样应用。噁唑烷类5容易地水解成盐类6和酸类7。该酸不稳定，必需在制备后尽快使用。二个噁唑烷异构体在与保护的浆果赤霉素8的缩合反应中同样有效，得到高收率的噁唑烷保护的紫杉醇类似物9。更重要地，从这些富电子的苯甲醛类而来的二种噁唑烷异构体在很弱酸条件下容易水介脱保护而不引起对强酸性敏感的紫杉醇衍生物如10产生不需要的转化，这也是本发明的目的。有文献提到富电子的醛用于保护1，2-二醇成二氧戊环，但先前没有提到这类醛可用于保护2-羟基保护胺。脱保护可以这样进行，噻唑烷和7-保护羟基9同时被除去，或把每一个单独除去。另外所叙述的方法是选择尿烷类似物10脱保护生成游离胺11(流程图B)，然后转化成各种酰化胺的类似物10。
把重氮化物1转成胺2是通过现有技术中的已知技术还原实现的。因此，该反应可以在各种各样氢化催化剂如钯、铂、铑或钌存在下氢化。另外，重氮化物可以用膦如三苯基膦或三丁基膦处理或用酸如盐酸、硫酸、三氟乙酸或氢溴酸在金属如锌、铁或锡存在下还原。这些反应可以在溶剂如乙醇、甲醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃等之中进行。把胺2转化成它的酰化衍生物3是通过于吡啶中或于含有叔胺如三乙胺或乙基二异丙胺的非碱性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中用酰化剂处理胺来完成的。如果3是尿烷，则2用试剂如氯甲酸苄酯、2，2，2-三氯代乙氧基碳酰氯、二-叔丁基碳酸氢酯、或现有技术中已知的其它尿烷形成剂进行处理。如果3是酰胺，2是用一种酰化剂如酰基卤及酰基酸酐，或现有技术中已知的其它酰化剂进行处理。如果3是脲或硫脲，用试剂如烷基或芳基异氰酸酯，烷基或芳基异硫代异氰酸酯，或现有技术中已知的脲或硫脲形成剂处理。
在溶剂如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或其它非质子传递溶剂中用富电子苯甲醛或其缩醛如二甲基缩醛或二乙基缩醛4和酸催化剂如对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓或现有技术中已知的其它酸催化剂处理可将羟基酰胺或尿烷3转化成噁唑烷5。富电子苯甲醛的实例包括但不限于2-，3-，4-甲氧基苯甲醛;2，4-，3，5-，2，5-二甲氧基苯甲醛;2，4，6-三甲氧基苯甲醛;和4-乙氧基苯甲醛。优选的苯甲醛是2，4-二甲氧基苯甲醛。噁唑烷的形成通常通过加热回流蒸发溶剂并带走离析的水或醇进行的。通过用碱或季铵氢氧化物或通过碱性碳酸盐或现有技术中已知的其它碱于一种溶剂，如水、甲醇、乙醇、或其它质子传递溶剂中处理使酯5水解成盐6。进行反应的温度可以在-78℃到100℃。产品6稳定，可以通过蒸发溶剂进行分离，以固体形式储存，或反应用酸处理直接可以把6转成酸7。通常，通过在分液漏斗中，用足够酸如盐酸、硫酸、硫酸氢钾等处理6的水溶液，及把所要的酸分配于有机溶剂如乙酸乙酯、二氯甲烷，乙醚等之中，并蒸发溶剂可以得到7。所得到酸7对用于下一步反应是足够纯和稳定的，但是通常对于长期储存其稳定性不够。用脱水剂，使酸7与浆果赤霉素衍生物8缩合生成酯9。用于这个方法最优选的是碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺、二-对-甲苯基碳化二亚胺、乙基二甲氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐等和碱性催化剂，优选4-二甲氨基吡啶。反应通常在25℃到100℃，在非质子传递溶剂如甲苯、苯、四氢呋喃、二噁烷等之中进行。制备形成9的其它脱水方法可以使用如用磺酸，例如甲苯磺酰氯或苯磺酰氯把7转化它的混合酯，或在草酰氯存在下，从干燥的6形成酰基卤，因为草酰氯用于制备酸敏感的羧酸是现有技术是已知的。噁唑烷9可以去保护，保护的噁唑烷和在浆果赤霉素7位上的保护羟基的基团可按任意顺序或二者一起除去，这取决于7位保护基团和反应条件。如果R14是一种酸不稳定基团，如甲硅烷基醚，那么，噁唑烷的水解可以在弱酸条件下进行，同时导致7位脱保护，直接得到10MZ。这种转化的条件包括在0.01至0.1N的乙酸水溶液、醇酸水溶液中，温度0℃到50℃，或醇酸0.01至0.1N，温度0℃到50℃时水解。另外，如果R14不是酸不稳定的，7位上的保护可以在第二步骤中除去。例如，通过现有技术中已知的还原方法从10MY(流程图B)中除去7位上的三氟乙氧基羰基得到10MZ。根据10MZ(流程图B)的氮上的保护基团(即R2或R3)的性质，可以去除该保护基得到11Z。例如，当R2是PhCH2OC(O)NH时，可通过温和的氢解除去。这样转化的条件包括在一种溶剂，如乙醇或乙酸乙酯中，室温和从1到3个大气压下用氢于金属催化剂如钯上还原。其它方法在现有技术中是已知的。用上面所述把2转成3的酰化方法，可把所得胺11Z再转变成酰胺或尿烷10MZ(流程图B)。把产品10MZ的2′羟基加以保护得到12MZ(流程图B)。例如，在吡啶或其它芳香胺溶剂中或在含叔胺碱的非碱性溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，用三氯乙氧基碳酰氯可以酰化2′羟基。反应可以在-50℃到100℃进行。用于这种酰化作用的其它方法在现有技术中也是已知的。
紫杉醇、紫杉醇类似物10MZ(R15是乙酸酯或其它合适的酰基部分)，浆果赤霉素Ⅲ，或浆果赤霉素Ⅲ类似物8(R6是乙酸酯或其它合适的酰基部分)与肼反应制备10-脱乙酰基紫杉醇、10-脱酰基紫杉醇类似物(10MZ，R15＝H)、10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ和10-脱酰基浆果赤霉素Ⅲ类似物(8，R6＝H)是特别有利的方法。而报导中用于从紫杉醇和浆果赤霉素结构的这一位置脱去酰基的方法，即用甲醇中的溴化锌的方法(Samaranayake，G.，等，J.Org.Chem.，1991，56，5114)除了得到所要脱酰化产品以外还包括一系列其它产品，与肼的反应几乎全部是所要的脱酰化产品。反应可以在室温和有机溶剂中进行，根据反应物不同通常要短至15分钟，长至24小时的时间。用于反应的优选溶剂是95%乙醇，98%肼是优选试剂形式。
制备1制备(2R，3S)-β-苯基异丝氨酸甲酯(2)把(2R，3S)-3-叠氮基-2-羟基-3-苯丙酸甲酯(1，0.5g)用10%钯/炭(0.1g)，于乙醇中，常压下氢化1小时。反应物经过滤、蒸发得所要的胺。Mp 106-108℃。
NMR(CDCl3，TMS)δ2.1(bs);3.80(s，3H);4.31(m，2H);7.28-7.45(m，5H)。
制备2制备(4S，5R)-N-苯甲酰基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Aa和5Ab)把N-苯甲酰基-β-苯基异丝氨酸甲酯(3A，0.5g，1.67mM)溶于无水THF(10ml)和苯(10ml)中，用2，4-二甲氧基苯甲醛缩二甲醇(4，0.420g，1.98mM)和对甲苯磺酸吡啶鎓(12mg)处理该溶液，该溶液加温回流。30分钟后，反应冷至RT，静置过夜，然后用1小时加温缓慢蒸出1/2溶剂。TLC表明该反应在此时已完成。将反应物真空浓缩，残余物用以(5-95)甲醇-甲苯填充的50g硅胶进行色谱纯化，用甲醇-甲苯(5-95)洗脱柱。收集12ml馏分。洗脱产品为混合物。含5Aa和5Ab的馏分再合并和蒸发。残留物(0.90g)于硅胶(100g)上再进行色谱纯化，用乙酸乙酯-甲苯(500ml，15-85和500ml，20-80)洗脱柱，收集20ml馏分，用TLC分析，含5Aa和5Ab的馏分合并，并真空蒸发。
极性较小的异构体5Aa极性较小的和极性较大的异构体5Aa和5Ab的混合物极性较大的5Ab
用EtOAc结晶异构体5Ab，得白色晶体(142mg，mp 138-141℃)，5Aa数据TLC硅胶;20%EtOAc-80%甲苯;Rf0.501H NMR(CDCl3TMS)δ3.69(s，3H);3.77(s，3H);3.86(s，3H);4.93(d，1H);5.6(brs，1H);6.28-6.37(m，2H);6.90(s，1H);7.03(d，1H);7.15-7.55(m，9);
5Ab数据.
TLC硅胶;20%EtOAc-80%甲苯;Rf0.41.
1H NMR(CDCl3;TMS)δ3.62(bs，3H);3.75(brs，6H);4.65(d，1H);5.68(bs，1H);6.2-6.5(m，2H);6.8-7.55(m，11H).
UVEtOH229(16，000)，277(3，240)，281sh(3，170).
元素分析计算值C69.79;H5.63;N3.13.
实测值C69.61;H5.61;N2.93.
制备3制备(4S，5R)-N-苄基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐，6Ab。
把(4S，5R)-N-苄基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(制备2，5Ab，355mg，0.79mM)溶于9ml甲醇。向该溶液中加入水(350μl)和碳酸钾(155mg，1.12mM)。搅拌5小时后，未留下固体，TLC证明很少量甲酯留下。真空浓缩该溶剂，把水(10ml)加到油中。冷冻干燥该溶液，留下500mg松散白色粉末，含有374mg钾盐。
TLC硅胶60;1∶2 EtOAc己烷;Rf原点制备4制备7-TES-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-苯甲酰基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9AbA)
用5% NaHSO4水溶液洗(4S，5R)-N-苯甲酰基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(6Ab，制备3，91.4mg，大约0.15mM)的乙酸乙酯溶液。干燥乙酸乙酯溶液并蒸发，留下相应的酸7Ab。残留物溶于二氯甲烷(0.8ml)和甲苯(1.75ml)，并与7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ(68mg)合并。该混合物用4-二甲氨基吡啶(6.3mg)和1，3-二环己基碳化二亚胺(34mg)处理。加热反应到80℃90分钟，冷却，过滤，在乙酸乙酯-己烷混合物中于硅胶上进行色谱纯化。得86%收率的偶合产品9AbA。
NMR(CDCl3，TMS)δ0.58(m，6H);0.90(m);1.73(s，3H);1.87(m，1H);2.03(m，3H);2.17(bs，3H);2.20(s，3H);2.23(m，2H);2.50(m，1H);3.78(bs，3H);3.80(s，3H);3.85(d，1H);4.13(d，1H);4.27(d，1H);4.50(m，1H);4.90(m，2H);5.63(bs，1H);5.68(d，1H);6.25-6.48(m，3H);6.50(s，1H);6.86(s，1H);7.09(m，1H);7.15-7.65(m，13H);8.05(d，2H).
制备5制备紫杉醇的(化合物 10AA)通过在0.1MHCl甲醇中搅拌10分钟，使7-TES-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-苯甲酰基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9AbA)进行脱保护。用乙酸乙酯稀释后，该溶液用5% NaHCO3洗、干燥及蒸发。产品用丙酮-己烷混合物中的硅胶柱色谱进行纯化。质子和碳NMR数据与天然紫杉醇一样。
制备6制备(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Ba和5Bb)将N-BOC-β-苯基异丝氨酸甲酯(3B)(0.5g，1.69mM)溶于无水THF(10ml)和甲苯(10ml)中，浓缩至干以除去结晶中任何水份。然后，将残留物溶于无水THF(10ml)，用2，4-二甲氧苯甲醛缩二甲醇(4)(0.425g，2.0mM)和对甲苯磺酸吡啶鎓(12mg)处理该溶液，将溶液加温回流，30分钟后，反应冷至RT，静置过夜，然后再加温回流3小时，用TLC检查反应，发现反应未完成。然后，加热反应到85℃，蒸出大约2/3THF，加入新鲜THF(10ml)和缩醛(200mg)，反应再回流2小时。TLC表示此时反应已完成。真空浓缩反应物，残留物在用15-85丙酮-己烷填充的100g硅胶上色谱纯化，用丙酮-己烷(500ml的15-85和500ml的20-80)洗脱柱，收集20ml馏分。所要产品异构体以混合物洗脱。合并含5Ba和5Bb混合物的馏分，真空浓缩留下白色泡沫。将泡沫于100g硅胶柱上再色谱纯化，用(10-90)EtOAc-甲苯填充和洗脱，收集20ml馏分，用TLC分析。由此分离得34mg极性较小的异构体5Ba，187mg极性较小和极性较大的异构体5Ba和5Bb的混合物，和500mg极性较强的异构体5Bb。
用EtOAc-己烷结晶异构体5Bb，得白色晶体(378mg)。
作为异构体5Bb结晶母液的异构体混合物也用EtOAc-己烷结晶，得到由TLC分解后知为类似纯度的5Bb(113mg)。再合并这些晶体和母液，用EtOAc-己烷重结晶，得到更纯的5Bb(160mg)。
5Ba数据TLC硅胶6010%EtOAc-90%甲苯Rf0.44.
1H NMR(CDCl3TMS)δ1.26(s，9H);3.80(s，3H);3.84(s，3H);3.85(s，3H);4.86(d，1H);5.24(s，1H);6.40(dd，1H);6.47(d，1H);6.72(s，1H);7.12(d，1H);7.30-7.43(m，3H);7.53(d，2H).
5Bb数据TLC硅胶60;10%EtOAc-90%甲苯;Rf0.38.
1H NMR(CDCl3TMS)δ1.10(s，9H);3.52(bd，3H);3.81(s，3H);3.87(s，3H);a4.54(d，1H);5.43(bs，1H);6.48(s，2H);6.81(bs，1H);7.13(bs，1H);7.30-7.48(m，5H).
UVEtOH233(10，600)，260sh(1010)，277(2840)，281sh(2680).
元素分析计算值C65.00;H6.59;N3.16.
实测值C64.86;H6.42;N3.24.
制备7制备(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(6Ba)和它的游离酸7Ba室温，在氮气下，将100mg(0.23mM)量的(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(制备6，5Ba)于3ml MeOH中进行搅拌。加0.1ml水和43mg(0.31mM)碳酸钾。1小时后，TLC表明没有留下起始原料。在冷冻箱中储存过夜。第二天早晨蒸发溶剂，得(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(6Ba)。残留物分配在二氯甲烷和含0.9ml 1NHCl的水中。分层，用二氯甲烷再提取水层。合并有机层，于硫酸钠上干燥，蒸发。得(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(7Ba)，呈白色固体。
TLC(硅胶60)20% EtOAc-80%己烷-2% HOAcRf0.071H NMR(CDCl3TMS)δ1.26(s，9H);3.76(s，6H);4.77(s，1H);5.34(s，
6.33-6.45(d，2H);6.60(s，1H);7.07-7.16(d，1H);7.24-7.40(m，3H);7.42-7.54(d，2H).
制备8制备7-TES-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaA)把0.23mM量的(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(制备7，7Ba)溶于1.5ml二氯甲烷-3ml甲苯中。向其中加入106mg(0.15mM)7-TES-浆果赤霉素Ⅲ(8A)，11mg(0.09mM)DMAP和49mg(0.24mM)DCC。在氮气下搅拌反应，并加热到75℃90分钟，然后冷至RT。过滤除去所得脲副产品，真空蒸发滤液，残留物于20g硅胶上色谱纯化，用30-70 EtOAC-己烷洗脱，收集5ml馏分，用TLC分析。馏分17-34含所要产品，将其合并、蒸发，得白色固体7-TES-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaA)。
TLC硅胶60;30%EtOAc-70%己烷;Rf0.56Mass Spec(FAB，m/z)1112，1012，874，328，284，115，105，87.
1H NMR(CDCl3;TMS)δ0.52-0.66(m，6H);0.85-1.00(m，9H);1.80-1.93(m，1H);2.15(s，3H);2.20(s，3H);2.21-2.30(m，1H);2.40-2.54(m，1H);3.82(s，3H);3.87(s，3H);3.81(d，1H);4.10(d，1H);4.26(d，1H);4.49(m，1H);4.83-4.93(m，2H);5.31(d，1H);5.67(d，1H);6.29(t，1H);6.38-6.53(m，3H);6.69(s，1H);7.13(d，1H);7.29-7.65(m，8H);8.05(d，2H).
制备9制备13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰)-浆果赤霉素Ⅲ(10BA)用0.071ml乙酰氯和9.929ml MeOH制备0.1MHCl溶液，静置30分钟然后使用。
在氮气搅拌下，把0.5ml上面甲醇化的HCl溶液加到57mg(0.051mM)7-TES-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制备8，9BaA)。用TLC表明75分钟后完成反应。反应混合物分配于乙酸乙酯-5%碳酸氢钠中，分层，用乙酸乙酯再提取水相，合并有机相，硫酸钠干燥，真空蒸发。
粗产品用10g硅胶色谱纯化，用50-50乙酸乙酯-甲苯洗脱，收集2ml馏分。用TLC分析知，馏分19-42为纯产品，将其合并、蒸发，得白色固体13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰)-浆果赤霉素Ⅲ(10BA)。
TLC硅胶 60;50-50EtOAc-甲苯;Rf0.38.
Mass Spec(FAB)(M+H)测定值850.3680;理论值C45H56N1O15;850.3650;m/z794，569，509，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.14(s，3H);1.27(s，3H);1.33(s，9H);1.67(s，3H);1.84(s，3H);2.24(s，3H);2.38(s，3H);3.44(d，1H);3.81(d，1H);4.17(d，1H);4.30(d，1H);4.41(m，1H);4.63(bs，1H);4.95(d，1H);5.26(bd，1H);5.43(bd，1H);5.67(d，1H);6.23(t，1H);6.28(s，1H);7.27-7.45(m，5H);7.50(t，2H);7.62(t，1H);8.11(d，2H).
制备10制备(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(6Bb)在RT和氮气下，搅拌(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(制备6;5Bb，374mg，0.84mM)的MeOH(11ml)溶液，用水(0.37ml)和碳酸钾(161mg，1.17mM)处理。2小时后，TLC表明反应进行约70%，搅拌过夜后，发现反应全部完成。蒸发溶剂，残留物溶于10ml水，冷冻干燥。得507mg松散白色固体，其中含(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(6Bb，393mg)。
TLC硅胶;20% EtOAc-80%己烷;Rf原点制备11制备7-TES-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaA)把0.12mM量的粗制(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(制备10，6Bb)分配在乙酸乙酯-5%硫酸氢钠之间，分层，水相用乙酸乙酯再提取，合并有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发。
将所得酸7Bb溶于0.8ml二氯甲烷-1.5ml甲苯，并同时加入53mg(0.076mM)7-TES-浆果赤霉素Ⅲ，(8A;参见Denis，J.-N;Greene，A.E.;Guenard，D.Gueritte-Vogelein，F.;Mangatal，L.;Potier，P.，J.Am.Chem，SOc.1988，110，5917)，6mg(0.049mM)4-二甲氨基吡啶(DMAP)和25mg(0.12mM)二环己基碳化二亚胺(DCC)。氮气下搅拌反应，加热到75℃90分钟，冷至RT过滤出脲副产品，真空蒸发滤液。
残留物在15g硅胶上色谱纯化，用30-70 EtOAc-己烷洗脱，收集7ml馏分，用TLC分析。馏分16-38含该产品，将其合并、蒸发，得白色固体7-TES-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaA)。
TLC硅胶60;30% EtOAc-70% 己烷;Rf0.33
Mass Spec(FAB，m/z)1112，1012，384，328，284，115，105，87，57.
1H NMR(CDCl3;TMS)δ0.50-0.61(m，6H);0.84-0.97(m，9H);1.08(s，9H);2.21(s，3H);3.67(d，1H);3.80(s，3H);3.90(s，3H);4.07(d，1H);4.23(d，1H);4.40(m，1H);4.53(bd，1H);4.87(d，1H);5.44(bd，1H);5.60(d，1H);6.34(s，1H);6.44(bs，1H);6.48(s，1H);7.20(bs，1H);7.30-7.50(m，7H);7.60(t，1H);8.01(d，2H).
制备12制备13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰)-浆果赤霉素Ⅲ(10BA)用0.071ml乙酰氯和9.929ml MeOH制备0.1MHCl溶液，使用前静置30分钟。
在氮气，搅拌下，把0.395ml上述甲醇化的HCl溶液加到45mg(0.040mM)7-TES-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制备11，9BbA)。用TLC表明20分钟后完成反应。
30分钟后，把反应混合物分配于乙酸乙酯-5%碳酸氢钠之间，分层，用乙酸乙酯再提取水相，合并有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发。
粗产品于5g硅胶上色谱纯化，用50-50乙酸乙酯-甲苯洗脱。收集5ml馏分，用TLC分析。馏分5-12为纯产品，合并、蒸发，得13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰)-浆果赤霉素Ⅲ(10BA)，呈白色固体。
TLC硅胶60;50-50 EtOAc-甲苯;Rf0.421H NMR(CDCl3，TMS)δ1.15(s，3H);1.27(s，3H);1.33(s，9H);1.68(s，3H);1.85(s，3H);2.25(s，3H);2.38(s，3H);3.44(d，1H);3.80(d，1H);4.17(d，1H);4.30(d，1H);4.41(m，1H);4.62(bs，1H);4.95(d，1H);5.26(bd，1H);5.43(bd，1H);5.67(d，1H);6.23(t，1H);6.29(s，1H);7.13-7.45(m，5H);7.49(t，2H);7.62(t，1H);8.11(d，2H).
制备13制备7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BaB，9BbB)将0.39mM量的(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(6Ba，6Bb)分配于乙酸乙酯-5%硫酸氢钠之间。相分离，用乙酸乙酯再提取水相，合并有相相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发。
在氮气，搅拌下，把残留酸7Ba，7Bb溶于2ml二氯甲烷-6ml甲苯中，向该溶液中加入187mg(0.245mM)7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-浆果赤霉素Ⅲ(8B，参见例Mangatal，L.;Adeline，M-T.;Guenard，D;Gueritte-Vogelein，F.;Potier，P.，Tetrahedron，1989，45，4177)，接着加入22mg(0.18mM)DMAP和80mg(0.39mM)DCC。所有加入完成以后不久变成溶液，脲副产品开始沉淀。加热至80℃70分钟，用TLC监测反应。冷至室温后，滤出固体，真空蒸发滤液。粗产品于50g硅胶上色谱纯化，用400ml 30-70，200ml 40-60，100ml 70-30乙酸乙酯-己烷洗脱，收集15ml馏分，用TLC分析，合并下述馏分，真空蒸发得白色固体。
Fr 14-20，较小极性异构体9BaBFr 21-26，混合异构体9BaB，9BbBFr 27-32，较大极性异构体9BaBFr 37-44，回收的起始醇8B
异构体9BaB的数据TLC硅胶60;40-60乙酸乙酯-己烷Rf0.67.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.26(s);1.82(s，3H);2.12(s，3H);2.19(s，3H);2.58(m，1H);3.81(s，3H);3.91(s，3H);3.97(d，1H);4.13(d，1H);4.28(d，1H);4.66(d，1H);4.92(m，2H);5.03(d，1H);5.36(d，1H);5.63(m，1H);5.67(d，1H);6.32(m，1H);6.40(s，1H);6.51(d，1H);6.69(s，1H);7.16(d，1H);7.37-7.62(m，8H);8.02(d，2H).
异构体9BbB的数据TLC硅胶60;40-60乙酸乙酯-己烷Rf0.55.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ2.17(bs);3.47(m);3.79-3.94(m);4.08(d);4.27(d);4.54(m);4.65(m);4.89(d);5.01(m);5.40(m);5.50(m);5.62(d);6.24(bs);6.49(bs);7.37-7.65(m);8.03(d).
制备14制备7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰)-浆果赤霉素Ⅲ，10BB用0.071ml乙酰氯和9.929ml MeOH制备0.1MHCl溶液，静置30分钟后再使用。
在RT和氮气下，把252mg(0.216mM)量的7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制备13;9BaB，9BbB)与2.2ml上述0.1M HCl的甲醇溶液一起搅拌。接着用TLC分析反应，因为20分钟后反应未完成，又加入0.5ml HCl溶液，反应继续15分钟。
反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5%碳酸氢钠洗。相分离，用乙酸乙酯再提取水相，合并有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发，粗产品在30g硅胶上色谱纯化，用200ml的35-65和300ml的40-60乙酸乙酯-己烷洗脱。收集5ml馏分，用TLC分析，馏分25-54含纯产品，合并，真空蒸发，得7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰)-浆果赤霉素Ⅲ 10BB，呈白色固体。
TLC硅胶60;40-60乙酸乙酯-己烷;Rf0.36Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)al 1024，1026，1028(M+H)测定值1024，2656;理论值C48H57Cl3N1O171024，26921024，968，924，743，683，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.17(s，3H);1.24(s，3H);1.34(s，9H);1.83(s，3H);1.91(s，3H);2.17(s，3H);2.39(s，3H);2.62(m，1H);3.60(d，1H);3.94(d，1H);4.16(d，1H);4.30(d，1H);4.63 and 5.04(2d，2H);4.62(bs，1H);4.95(d，1H);5.26(bd，1H);5.45-5.60(m，2H);5.66(d，1H);6.20(t，1H);6.36(s，1H);7.24-7.44(m，5H);7.49(t，2H);7.61(t，1H);8.08(d，2H).
制备15制备13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰)-浆果赤霉素Ⅲ(10BA)和其7-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ 10BG。
在RT和氮气下，13.5ml MeOH和1.5ml HOAC中150mg(0.146mM)量的7-(2，2，2-三氟乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备14，10BB)。向该溶液中加入150mg活化锌，反应加热至50℃60分钟，用TLC测定反应，加入4次，150mg以上的锌，每加入一次后，加热45分钟，过滤反应混合物，真空蒸发滤液。残留物分配在二氯甲烷-水中。相分离，用二氯甲烷再提取水相。合并有机相，于硫酸钠上干燥，蒸发。
粗产品于20g硅胶上色谱纯化，用200ml 60-40和200ml的70-30乙酸乙酯-己烷洗脱。收集馏分5ml，TLC分析之，合并下述馏分，蒸发，得白色固体。
Fr 9-13.7-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ 10BG。
Fr 14-44.13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰)-浆果赤霉素Ⅲ(10BA)。
7-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ 10BG的数据;
TLC硅胶60;50-50乙酸乙酯-己烷;Rf0.81(在此TLC系统中，.这个产品和起始原料一起展开)。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.17(s，3H);1.24(s，3H);1.35(s，9H);1.61(s，3H);1.81(s，3H);2.39(s，3H);2.52-2.68(m，1H);3.37(d，1H);3.92(d，1H);4.16(d，1H);4.32(d，1H);4.53(m，2H);4.63(bs，1H);4.95(d，1H);5.26(bd，1H);5.40(bd，1H);4.48(m，1H);5.67(d，1H);5.96(m，1H);6.20(t，1H);6.45(s，1H);7.28-7.44(m，5H);7.50(t，2H);7.62(t，1H);8.10(d，2H).
10BA数据TLC硅胶60;50-50乙酸乙酯-己烷Rf0.321H NMR(CDCl3，TMS)δ1.14(s，3H);1.24(s，3H);1.32(s，9H);1.67(s，3H);1.84(s，3H);2.23(s，3H);2.37(s，3H);2.44-2.59(m，1H);2.64(bd，1H);3.70(bs，1H);3.78(d，1H);4.15(d，1H);4.28(d，1H);4.40(m，1H);4.61(bs，1H);4.94(d，1H);5.25(bd，1H);5.57(bd，1H);5.65(d，1H);6.22(t，1H);6.29(s，1H);7.24-7.44(m，5H);7.48(t，2H);7.60(t，1H);8.08(d，2H).
制备16制备7，10-双-Troc-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BbC)粗制(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(制备10;6Bb)(0.089mM)分配于EtOAc-5%NaHSO4中。相分离，用EtOAc再提取水相，合并有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发，得(4S，5R)-N-BOS-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(7Bb)。室温和氮气下，把这个残留物在二氯甲烷(0.8ml)和甲苯(1.5ml)中搅拌。向其中加入7，10-双-Troc-10-脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ(8C，参见如Senilh，V.Gueritte-Vogelein，F.;Guenard，D.;Colin，M.;Potier，P.，C.R.Acad.Sci.Paris，1984，299，4177)，50mg 0.056mM。生成的溶液用4-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mM)和1，3-二环己烷碳化二亚胺(18mg，0.087mM)处理，并加热至75℃(25分钟)。15分钟加热后TLC分析表明反应完成。
滤出沉淀的二环己基脲。滤液载于硅胶(1g)，在硅胶(10g)上进行色谱纯化，用EtOAc-己烷(30-70)洗脱。收集4ml馏分，用TLC分析，馏分16-42含产品，将其合并、真空蒸发。得到7，10-双-Troc-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9BbC)，为白色固体。
TLC(硅胶60)40%EtOAc-60%己烷;Rf0.56Mass Spec(FAB，m/z)1304，1306，1308(M+H)，1204，875，683，384，328 284，105(碱)57.
1H NMR(CDCl3TMS)δ1.07(s，3H);1.14(s，3H);1.22(s，3H);1.79(s，3H);2.56(m，1H);3.79(d，1H);3.81(s，3H);3.89(s，3H);4.08(d，1H);4.25(d，1H);4.54(d，1H);4.59 and 4.88(2d，2H);4.78(s，2H);4.89(bt，1H);5.43(m，1H);5.50(m，1H);5.62(d，1H);6.05(bs，1H);6.12(s，1H);6.47(d，1H);6.49(s，1H);6.75(bs，1H);7.21(m，1H);7.35-7.53(m，7H);7.62(t，1H);8.01(d，2H).
制备17制备7，10-双-Troc-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10Bc)将乙酰氯(0.071ml，80mg，1.0mM)加到甲醇(10ml)中，静置溶液30分钟，得0.1N HCl溶液。把7，10-双-Troc-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-BOC-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(制备16;9BbC)(73mg，0.056mM)溶于上述甲醇化HCl溶液(0.553ml)中，静置(25分钟)。用EtOAc稀释反应，用5%碳酸氢钠洗。相分离，用EtOAc再提取水相，合并有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发。粗产品载于硅胶(1g)上用硅胶(10g)进行色谱纯化，用20% EtOAc-80%甲苯洗脱柱。收集4ml馏分，用TLC分析，发现纯产品在馏分10-20，将其合并、蒸发。把不纯产品馏分7-9按上面所述进行色谱纯化，馏分11-26含纯产品，与第一个柱得到纯产品合并，得到7，10-双-Troc-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10Bc)的白色固体。
TLC(硅胶60)30%EtOAc-70%甲苯;Rf0.59;付产品2，4-二甲氧苯甲醛展开在产品的前面，在起始原料右方。
Mass Spec(FAB，m/z)1156，1158，1160(M+H)，1100，1056，701，685，105(碱)，57.
1H NMR(CDCl3TMS)δ1.20(s，3H);1.27(s，3H);1.35(s，9H);1.85(s，3H);1.95(s，3H);2.35(s，3H);3.41(d，1H);3.90(d，1H);4.17(d，1H);4.33(d，1H);4.60 and 4.92(2d，2H);4.62(bs，1H);4.78(s，2H);4.95(d，1H);5.26(bd，1H);5.42(bd，1H);5.54(dd，1H);5.69(d，1H);6.21(t，1H);6.24(s，1H);7.12-7.42(m，6H);7.49(t，2H);7.62(t，1H);8.09(d，2H).
制备18制备7-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10BD)，10-(2，2-二氯乙氧基羰基)-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10BE)，和13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10BF，Taxotere)
室温和氮气下，搅拌在90% MeOH-10% HOAC(3ml)中的7，10-双-troc-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备17;10BC)(48mg，0.041mM)，该溶液用活化锌(85mg)处理。30分钟反应后，出现模糊不清，再加入1ml的MeOH-HOAC溶液，反应变成透明。30分钟和60分钟后的TLC看来很类似，即没有起始原料，有二个较小和一个主要的较大极性产品。70分钟反应后，滤出固体锌。真空蒸发滤液。残留物分配在二氯甲烷和水中。相分离，用二氯甲烷再提取水相，再用水洗有机相，于硫酸钠上干燥，合并，真空浓缩。粗产品混合物载于硅胶(1g)上，在硅胶(5g)上进行色谱纯化。用EtOAc-己烷40-60，50-50，60-40和70-30各100ml)洗脱柱。收集4ml馏分，TLC分析之，合并下述馏分，蒸发。
Fr，12-24，10BDFr，29-42，10BEFr，48-84，10BF10BD数据TLC(硅胶60)60%EtOAc-40%己烷;Rf0.92Mass Spec(FAB，m/z)948，950，952(M+H)，892，848，830，667，649，105(base)，57.
1H NMR(CDCl3TMS)δ1.09(s，3H);1.23(s，3H);1.34(s，9H);1.86(s，3H);1.89(s，3H);2.04(m，1H);2.29(d，2H);2.39(s，3H);3.4(bs，1H);3.99(d，1H);4.05(s，1H);4.20(d，1H);4.33(d，1H);4.48(m，2H);4.62 and 4.93(2d，2H);5.30(m，1H);5.37(s，1H);5.46(d，1H);5.68(d，1H);5.83(t，1H);6.21(t，1H);7.3-7.45(m，6H);7.50(t，2H);7.62(t，1H);8.10(d，2H).
10BE数据TLC(硅胶60)60% EtOAc-40%己烷;Rf0.65.
Mass Spec(FAB，m/z)948，950，952(M+H)，892，848，667，527，509，105(base)，57.
1H NMR(CDCl3TMS)δ1.16(s，3H);1.27(s，3H);1.33(s，9H);1.70(s，3H);1.89(s，3H);2.39(s，3H);2.57(m，1H);3.40(d，1H);3.75(d，1H);4.17(d，1H);4.33(d，1H);4.35(m，1H);4.56(dd，2H);4.64(m，1H);4.95(d，1H);5.28(m，1H);5.37(d，1H);5.68(d，1H);5.92(d，1H);6.15(s，1H);6.25(t，1H);7.20-7.45(m，6H);7.50(t，2H);7.64(t，1H);8.10(d，2H).
10BF数据TLC(硅胶60)60%EtOAc-40%己烷Rf0.23.
Mass Spec(FAB，m/z)808(M+H)，790，752，708，527，509，345，327，105(base)，57.
1H NMR(CDCl3TMS)δ1.12(s，3H);1.23(s，3H);1.33(s，9H);1.74(s，3H);1.84(s，3H);2.37(s，3H);2.56(m，1H);3.60(bs，1H);3.89(d，1H);4.18(d，1H);4.21(m，1H);4.30(d，1H);4.32(s，1H);4.62(bs，1H);4.94(d，1H);5.23(s，1H);5.28(bs，1H);5.54(d，1H);5.66(d，1H);6.20(t，1H);7.25-7.45(m，6H);7.50(t，2H);7.61(t，1H);8.09(d，2H).
制备19制备(2R，3S)-N-苄酯基-β-苯基异丝氨酸甲酯(3C)。
把含有少量DMAP的(2R，3S)-β-苯基异丝氨酸甲酯(2)(制备1，2mM)吡啶溶液在冰浴上冷却，用氯代甲酸苄酯(0.8ml)处理。室温搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应，用5%硫酸氢钠水溶液洗，干燥，蒸发。乙酸乙酯-己烷混合物通过硅胶色谱纯化得纯产品，Mp120-121℃。
NMR(CDCl3，TMS)δ3.26(m，1H);3.79(s，3H);4.47(m，1H);5.06(m，2H);5.27(d，1H);5.75(m，1H);7.20-7.50(m，10H).
制备20制备(4S，5R)-N-苄酯基-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯5Cb把N-苄酯基-β-苯基异丝氨酸甲酯(制备19，3C，0.375g，1.14mM)溶于无水THF(10ml)中，用2，4-二甲氧基苯甲醛缩二甲醇(4，0.300g，1.42mM)和对-甲苯磺酸吡啶鎓(10mg)处理该溶液，加热溶液蒸出THF和甲醇。1/2的THF蒸出后，加入THF(10ml)，再蒸馏反应物至1/2体积，重复该方法三次。真空浓缩反应，残留物于75g硅胶色谱纯化，用丙酮-己烷填充和洗脱(300ml的20-80和300ml的25-75)，收集馏分20ml，用TLC分析。合并下面馏分，真空蒸发。
Fr.26-44.543mg.异构体5Cb(另一个试验说明它是有更大极性的异构体)。
5Cb数据TLC硅胶;20%丙酮-80%己烷;Rf0.191H NMR(CDCl3;TMS)δ3.51(bs，3H);3.81(bs，6H);4.56(d，1H);4.8(bd，1H);4.94(d，1H);5.54(d，1H);6.4(bs，2H);6.78(d，3H);7.05-7.50(m，9H)。
制备21制备(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐，6Cb把(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(制备20，5Cb，444mg，0.93mM)溶于10ml甲醇中。把水(400μl)和碳酸钾(200mg，1.45mM)加到溶液中，搅拌过夜后，没有留下固体，TLC表明留下很少量甲酯。真空浓缩溶剂，加水(20ml)到油中，溶液冷冻干燥，得638mg松散白色固体，其中含466mg钾盐6Cb。
TLC硅胶60;1∶4 EtOAc甲苯;Rf原点制备22制备7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯，9CbA.
粗制(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(6Cb，制备21;75mg，0.11mM)分配在CH2Cl2和5% NaHSO4溶液之间。相分离，用EtOAc提取水相，通过无水硫酸钠过滤合并的有机相，真空浓缩，得51mg(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(7Cb).
7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ(8A，50mg，0.07mM)溶于700μl甲苯中，加入全部的(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，2-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸CH2Cl2溶液。把DCC(25mg，0.11mM)和DMAP(4mg，0.04mM)加到溶液中，把溶液加热到80℃蒸出CH2Cl2。用TLC检查反应，1.5小时后，可检出很少量的7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ。冷却反应物，过滤浆状物，真空浓缩滤液，用以1∶3 EtoAC∶己烷填充7gm硅胶进行色谱纯化，用40ml 1∶3 EtoAC∶己烷和75ml 1∶2 EtoAC∶己烷洗脱柱，收集3ml馏份，所要产品在馏分17-32。
Mass Spec(FAB-High Res)理论值1146.4882实测值1146.49151H NMR(CDCl3TMS)δ0.51-0.59(m，6H);0.88-0.94(m);1.13(s，3H);1.18(s，3H);1.79-1.89(m，1H);2.17(s，3H);2.40-2.50(m1H);3.67(d，1H);3.80(brs，6H);4.07(d，1H);4.22(d，1H);4.39(m，1H);4.54(d，1H);4.77(d，1H);4.86(d，1H);4.94(d，1H);5.54(d，1H);5.61(d，1H);5.90(m，1H);6.33(s，1H);6.43(m，2H);6.78(m，3H);7.12-7.21(m，4H);7.38-7.50(m，7H);7.59(m，1H);8.01(d，2H)制备23制备13-(N-CBZ-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ 10CA和10-脱乙酰基-13-(N-CBZ-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ 10CB.
把7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9CbA，制备22;630mg，0.55mM)溶于10ml 0.1N HCl甲醇液。用甲醇稀释71μl乙酰氯到10ml，最少反应0.5小时后制得0.1N HCl溶液。用TLC检查反应，0.5小时后，没有起始原料检出。反应溶液在盐水，5% NaHCO3和EtOAc之间分配。相分离，用5% NaHCO3溶液提取有机相，用EtOAc提取合并的水相，通过无水硫酸钠过滤合并的有机相，真空浓缩溶剂，把残留物用1∶1EtOAc∶己烷填充60gm硅胶进行色谱纯化，用500ml 1∶1EtOAC∶己烷，250ml的3∶2EtOAc∶己烷，240ml的2∶1EtOAc∶己烷洗脱，收集25ml馏分。
馏分16-36，13-(N-CBZ-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ 10CA馏分44-52，10-脱乙酰基-13-(N-CBZ-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ 10CB10CA数据Mass Spec(FAB-High Res)理论值884.3493实测值884.34901H NMR(CDCl3TMS)δ1.13(s，3H);1.80(s，3H);1.86(m，1H);2.24(s，3H);2.37(s，3H);2.54(m，2H);3.43(m，1H);3.76(d，1H);4.19(d，1H);4.28(d，1H);4.39(m，1H);4.66(brs，1H);4.90-4.97(m，1H);4.94(d，1H);5.05(d，1H);5.34(d，1H);5.64(d，1H);5.75(d，1H);6.23(m，1H);6.25(s，1H);7.17(brs，2H);7.25(brs，3H);7.29-7.41(m，5H);7.50(m，2H);7.61(m，1H);8.12(d，2H)Data for 10CBMass Spec(FAB-High Res.)理论值842，3388实测值842.33641H NMR(CDCl3TMS)δ2.37(s，3H);2.57(m，1H);3.40(d，1H);3.87(d，1H);4.18-4.32(m);4.65(brs，1H);4.92(d，1H);4.95(d，1H);5.06(d，1H);5.18(s，1H);5.35(d，1H);5.65(d，1H);5.78(d，1H);6.20(m，1H);7.18(m，1H);7.22-7.46(m);7.50(m，2H);7.61(m，1H);8.11(d，2H)制备24由13-(N-CBZ-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10CA)制备13-(β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(11A)室温下搅拌405mg(0.46mM)量的13-(N-CBZ-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备23;10CA)，并在常压下用40ml无水乙醇和100mg 10%Pd/c进行加氢。用TLC监测反应，5小时后反应完成。
通过Celite过滤反应物，用乙酸乙酯洗。合并滤液，洗涤和真空蒸发，用少量乙酸乙酯和大量己烷处理残留物，再蒸发二次。得白色固体13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(11A)。
TLC硅胶60;70-30 EtOAc-己烷;Rf在起点和板顶端1/3处之间的条痕。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.13(s，3H);1.24(s，3H);1.66(s，3H);1.88(s，3H);2.23(s，3H);2.24(s，3H);2.45-2.61(m，1H);3.75(d，1H);4.14(d，1H);4.23-4.33(m，3H);4.40(m，1H);4.93(d，1H);5.63(d，1H);6.13(t，1H);6.27(s，1H);7.26(m，1H);7.39(d，4H);7.52(t，2H);7.65(t，1H);8.06(d，2H).
制备25制备(2R，3S)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-β-苯基-异丝氨酸甲酯(3D)。
按照制备19[(2R，3S)-N-苄酯基-β-苯基异丝氨酸甲酯(3C)]的常规方法，但起始原料用2，2，2-三氯乙氧基碳酰氯来酰化胺，β-苯基-异丝氨酸甲酯(2)，制得产品N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-β-苯基-异丝氨酸甲酯(3D)。
制备26制备(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯5Da和5Db。
按制备20[制备(4S，5R)-N-苄酯基-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Cb)]的常规方法，但起始原料用(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-β-苯基-异丝氨酸甲酯(3D)，制得产品(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Da，5Db)。
制备27制备(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(6Da，6Db)。
按照制备21[(4S，5R)-N-苄酯基-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐，(6Cb)]的常规方法，但起始原料用(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸甲酯(5Da，5Db)，制得产品(4S，5R)-N-(2，2.2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸钾盐(6Da，6Db)。
制备28制备7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9DaA，9DbA)按照制备22[制备7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-CBZ-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯，9CbA]的常规方法，但起始原料用(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸(6Da，6Db)，制得所需的7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9DaA，9DbA)。
制备29制备13-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10DA)按照制备23[制备13-(N-CBZ-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10CA)的常规方法，但起始原料用7-三乙基甲硅烷基-浆果赤霉素Ⅲ-13-(4S，5R)-N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-2-(2，4-二甲氧苯基)-4-苯基-5-噁唑烷羧酸酯(9DaA，9DbA)代替，制得产品3-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10DA)。
制备30由13-(N-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10DA)制备13-(β-苯基-异丝氨酰)浆果赤霉素Ⅲ(11A)把13-(N-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备29;10DA，1g)溶于甲醇(50ml)中，该溶液和锌粉(2g)及氯化铵(2g)在室温搅拌下处理。搅拌3小时后，过滤反应物，滤液真空(小于20托)蒸发。残留物分配在乙酸乙酯和5%碳酸氢钠水溶液之间。分离有机相，干燥(硫酸钠)，真空浓缩，得产品13-(β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(11A)。
制备31制备13-(N-BOC-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(10BA)。
室温和氮气下，搅拌在0.5ml无水THF中的68mg(0.09mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)。把20mg(0.092mM)二-叔-丁基-二碳酸酯的0.2ml THF溶液和0.013ml(0.093mM)三乙胺加入其中。反应24小时，5小时后的TLC表明大部分反应已完成。
反应混合物分配在乙酸乙酯-盐水之间。相分离，用乙酸乙酯再提取水相，合并有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发。
粗产品在10g硅胶上色谱纯化，用60-40乙酸乙酯-己烷洗脱。收集2ml馏分，用TLC分析。把含该产品的馏分12-30合并，真空蒸发，生成标题化合物10BA，为白色固体。
TLC硅胶60;60-40 EtOAc-己烷Rf0.46.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.15(s，3H);1.33(s，9H);1.85(s，3H);2.25(s，3H);2.30(m);2.38(s，3H);2.54(m);3.46(d，1H);3.80(d，1H);4.17(d，1H);4.31(d，1H);4.41(m，1H);4.63(bs，1H);4.95(d，1H);5.28(bd，1H);5.42(bd，1H);5.67(d，1H);6.24(t，1H);6.29(s，1H);7.18(d，1H);7.38(m，5H);7.50(t，2H);7.62(t，1H);8.10(d，2H).
制备32制备13-(N-(1-金刚烷酰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(10EA)。
在0℃和氮气下，搅拌于1ml无水吡啶中的44mg(0.06mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)。注入含13mg(0.06mM)1-金刚烷-碳酰氯的0.2ml二氯甲烷中。反应30分钟后，TLC表明反应已完全。
反应分配于1N HCl-乙酸乙酯之间。用盐水洗有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发。
残留物于5g硅胶上进行色谱纯化，用65-35 EtOAc-己烷洗脱，收集2ml馏分，用TLC分析。产品在馏分8-23，将其合并、蒸发，得33mg(60%收率)白色固体。光谱数据表明仍存在有1-金刚烷羧酸。
不纯产品溶于1ml新蒸THF中，加入过量醚化的重氮甲烷，放置反应物使其反应30分钟。然后反应物真空蒸发，如前述进行色谱纯化。纯产品在馏分6-25，得固体13-(N-(1-金刚烷酰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ 10EA。
TLC硅胶6050-50EtOAc-己烷Rf0.48，Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)测定值912.4168;理论值C51H62N1O14，912，4170;912，852，834，569，551，509，344，326，298，268，180，135，105.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.16(s);1.27(s);1.60-2.10(m);2.24(s，3H);2.30(m);2.36(s，3H);2.52(m);3.54(d，1H);3.77(d，1H);4.18(d，1H);4.29(d，1H);4.40(m，1H);4.68(m，1H);4.94(d，1H);5.56(dd，1H);5.68(d，1H);6.15(t，1H);6.28(s，1H);6.47(d，1H);7.37(m，5H);7.50(t，2H);7.61(t，1H);8.10(d，2H).
制备33制备13-(N-(3-四氢呋喃氧基羰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(10FA)。
13-(β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)，16.8mg，0.022mM用外消旋3-四氢呋喃醇琥珀酰亚胺基碳酸酯(5.0mg，0.023mM)、吡啶(5μl)和二氯甲烷(180μl)处理，室温下搅拌反应2天。用乙酸乙酯稀释，用5%硫酸氢钠水溶液和5%碳酸氢钠水溶液洗涤。有机溶液经干燥、蒸发，得非对映体混合物13-(N-(3-四氢呋喃氧基羰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(10FA)。
TLC硅胶6040-60丙酮-己烷;Rf0.16.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.16(s);1.27(s);1.68(s+m);1.83(s);1.90(m);2.25(s+m);2.37(s);2.55(m);3.7-4.0(m);4.18(d，1H);4.30(d，1H);4.43(m，1H);4.64(m，1H);4.95(dd，1H);5.09(m，1H);5.30(m，1H);5.67(m，2H);6.28(s+m，2H);7.39(m，5H);7.50(m，2H);7.62(m，1H);8.12(d，2H).
制备34制备13-(N-(3-四氢吡喃氧基羰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(10GA)。
用4-四氢吡喃醇琥珀酰亚胺基碳酸酯(3.3mg，0.014mM)、吡啶(5μl)和二氯甲烷(100μl)处理13-(β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A，10mg，0.013mM)。室温搅拌混合物过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，用5%硫酸氢钠水溶液和5%碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥和蒸发乙酸乙酯溶液，得10.3mg粗产品。在(40-60)丙酮-己烷中的硅胶柱上进行柱色谱纯化，得纯的13-(N-(4-四氢吡喃氧基羰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(10GA)。
TLC硅胶60;40-60丙酮-己烷;Rf0.171H NMR(CDCl3，TMS)δ1.15(s);1.27(s);1.5-1.8(m);1.68(s);1.84(s);1.89(m);2.1-2.4(m);2.25(s，3H);2.41(s，3H);2.49(d，1H);2.55(m，1H);3.08(m，1H);3.27(m，1H);3.33(d，1H);3.70(m，1H);3.80(d+m，2H);4.16(d，1H);4.29(d，1H);4.42(m，1H);4.66(m，2H);4.94(d，1H);5.33(m，1H);5.57(m，1H);5.65(d，1H);6.28(s+m，2H);7.37(m，5H);7.51(m，2H);7.61(m，1H);8.14(d，2H).
制备35制备13-(N-(叔-丁基乙酰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(10HA)和2′-叔-丁基乙酰基-13-(N-(叔-丁基乙酰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(12CA)。
0℃和氮气下，搅拌于1ml无水吡啶中的51mg(0.068mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)。取0.01ml(9.1mg，0.068mM)叔丁基乙酰氯，把它溶于0.1ml二氯甲烷中，将其滴加入起始原料胺中，在0℃反应3小时，冷冻器内过夜。
用乙酸乙酯稀释反应，用1N HCl和5%碳酸氢钠洗涤，水相用乙酸乙酯反萃。合并有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发。
粗产品于7g硅胶上色谱纯化，用50-50和70-30 EtOAc-己烷洗脱，收集2ml馏分，TLC分析。合并下述馏分并真空蒸发。
Fr.11-21.不纯的2′-叔-丁基乙酰基-13-(N-(叔-丁基乙酰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(12CA)。
Fr.22-45.13-(N-(叔-丁基乙酰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(10HA)，白色固体。
12CA仍不纯，于3g硅胶上再色谱纯化，用10-90丙酮-二氯甲烷洗脱，收集1ml馏分，用TLC分析。含该产品的馏分11-28经合并、真空蒸发，得纯2′-叔-丁基乙酰基-13-(N-(叔-丁基乙酰基)-β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(12CA)白色固体。
12CA的数据TLC硅胶6060-40乙酸乙酯-己烷;Rf0.70.
Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)测定值946.4618;理论值C52H68N1O15，946，4589;946，509，378，360，280，262，234，105，99，57，43.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.98(s);1.28(s，3H);2.23(s，3H);2.42(s，3H);2.53(m);3.81(d，1H);4.19(d，1H);4.31(d，1H);4.45(m，1H);4.97(d，1H);5.34(d，1H);5.69(d，1H);5.75(m，1H);6.08(d，1H);6.24(m，1H);6.31(s，1H);7.28-7.45(m，5H);7.51(t，2H);7.61(t，1H);8.11(d，2H).
10HA.的数据TLC硅胶6060-40乙酸乙酯-己烷;Rf0.27Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)测定值848，3863;理论值C46H58N1O14，848，3857;848，830，788，770，569，551，509，280，262，234，182，136，115，105，99，57，43.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.97(s);1.26(s，3H);2.24(s，3H);2.33(s，3H);2.52(m，2H);3.60(d，1H);3.78(d，1H);4.18(d，1H);4.29(d，1H);4.39(m，1H);4.65(m，1H);4.93(d，1H);5.55(dd，1H);5.67(d，1H);6.19(t，1H);6.28(s，1H);7.39(m，5H);7.50(t，2H);7.62(t，1H);8.10(d，2H).
制备36制备13-(N-新戊酰基)-β-苯基-异丝氨酰基-浆果赤霉素Ⅲ(10IA)在0℃和氮气下，搅拌在1ml无水吡啶中的44mg(0.06mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)，5分钟内向其中加入8mg(0.06mM)三甲基乙酰氯的0.2ml二氯甲烷溶液。反应30分钟后，TLC表明大部分胺已经反应。
反应分配在1N HCl-乙酸乙酯之间，用盐水洗有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发。
粗产品于5g硅胶上色谱纯化，用(65-35)EtOAc-己烷洗脱，收集2ml馏分，用TLC分析。产品在馏分10-38，将其合并、真空蒸发，得标题化合物。
光谱数据表明有少量新戊酸存在。因此，把产品溶于乙酸乙酯，用5%碳酸氢钠洗涤，于硫酸钠上干燥，真空蒸发，得白色固体10IA。
TLC硅胶60;50-50EtOAc-己烷;Rf0.29.
Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)测定值834，3712;理论值C45H56N1O14834，3700;834，816，774，569，551，509，387，327，266，248，220，190，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.16(s);1.23(s);2.23(s，3H);2.29(d，1H);2.35(s，3H);2.51(m，1H);3.77(d，1H);4.17(d，1H);4.28(d，1H);4.38(m，1H);4.68(d，1H);4.93(d，1H);5.56(dd，1H);5.66(d，1H);6.17(m，1H);6.28(s，1H);6.54(d，1H);7.35(m，5H);7.49(m，2H);7.60(m，1H);8.10(d，H).
制备39由7-氟-13-(N-CBZ-β-苯基-异丝氨酰基-2′-troc-浆果赤霉素Ⅲ(13BA)制备7-氟-13-(N-CBZ-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(18)。
室温，活化锌(0.153g)与7-氟-13-(N-CBZ-β-苯基-异丝氨酰基-2′-troc-浆果赤霉素Ⅲ(13BA，例3)(0.079g)的9∶1甲醇/乙酸(20ml)和乙酸乙酯(8ml)溶液一起搅拌2小时，反应完成后，粗产品用硅胶色谱纯化，用40% EtOAc-己烷洗脱得7-氟-13-(N-CBZ-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(18)MS，886，571，511，371，347，329，316，298，105，91m/z。
制备40制备7-氟-13-(β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(19)。
把23.5mg(0.027mM)量的7-氟-13-(N-CBZ-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备39;18，)溶于3ml无水乙醇中，在室温和常压下用7mg 10% Pd/c氢化处理溶液4.5小时。用TLC检查起始原料已消失。通过硅藻土过滤反应物，用乙酸乙酯洗硅藻土，合并滤液，洗涤和真空蒸发。残留物用乙酸乙酯-己烷处理二次，真空蒸发，得7-氟-13-(β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(19)白色固体。
TLC硅胶60;50-50乙酸乙酯-己烷;Rf0.11.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ2.20(s，3H);2.26(s，3H);2.54(m，1H);3.99(d，1H);4.24(d，1H);4.27-4.42(m，3H);4.55(dd，J＝48Hz，J＝5Hz，1H);4.99(d，1H);5.72(d，1H);6.11(m，1H);6.55(s，1H);7.27(s，1H);7.39(m，4H);7.51(m，2H);7.64(m，1H);8.08(d，2H).
制备41制备7-氟-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(20)和7-氟-2′-BOC-13-(N-BOC-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(13CA)在室温和氮气下，把0.027mM量的7-氟-13-(β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备40;19)搅拌溶于0.2ml新蒸THF中，加入6mg(0.027mM)二-叔-丁基二碳酸酯和0.004ml(0.029mM)三乙胺，放置反应20小时。
反应物分配在乙酸乙酯-盐水之间，相分离，用乙酸乙酯再提取水相。合并有机相，于硫酸钠上干燥，真空蒸发。
产品混合物于3g硅胶上色谱纯化，用30-70乙酸乙酯-己烷洗脱直至第一个产品出完，再换成50-50乙酸乙酯-己烷。收集馏分1ml，用TLC分析，合并下述合馏分，蒸发得白色固体。
Fr.16-30，13CAFr.32-46，2013CA数据TLC硅胶60;50-50乙酸乙酯-己烷;Rf0.83Mass Spec(FAB，m/z)952(M+H)，878，822，778，571，511，389，329，106，162，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.17(s，3H);1.24(s，3H);1.25(s，9H);1.90(s，9H);2.08(s，3H);2.22(s，3H);2.0-2.7(m，4H);4.02(d，1H);4.24(d，1H);4.36(d，1H);4.59(dd，J＝48Hz，J＝5Hz，1H);4.77(bs，1H);5.02(d，1H);5.22(bs，1H);5.68(m，1H);5.77(d，1H);6.27(m，1H);6.57(s，1H);7.27-7.70(m，9H);8.09(d，2H).
20数据TLC硅胶60;50-50乙酸乙酯-己烷;Rf0.54Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)测定值852，3638;理论值C45H55F1N1O14852，3606;852，796，752，692，674，571，511，389，347，329，105，57，43.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.17(s，3H);1.23(s，3H);1.34(s，9H);2.22(s，3H);2.39(s，3H);2.0-2.7(m，4H);3.36(m，1H);4.04(d，1H);4.28(d，1H);4.37(d，1H);4.48-4.68(m，2H);5.01(d，1H);5.30(m，1H);5.45(m，1H);5.76(d，1H);6.21(m，1H);6.56(s，1H);7.30-7.70(m，9H);8.13(d，2H)。
制备42用13-(N-苄氧基羰基-β-苯基-异丝氨酰基)-2′-troc-7-脱氧基-7β，8β-亚甲基浆果赤霉素Ⅲ(14BA)制备13-(N-苄氧基羰基-β-苯基-异丝氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基浆果赤霉素Ⅲ(21)在室温，13-(N-苄氧基羰基-β-苯基-异丝氨酰基)-2′-troc-7-脱氧基-7β，8β-亚甲基浆果赤霉素Ⅲ(14BA，例3)(0.040g)的9∶1甲醇/乙酸(10ml)的溶液与活化锌(0.144g)一起搅拌3小时，接着进行精制，粗制反应产品在硅胶上色谱纯化，用40% EtOAc-己烷洗脱，得13-(N-苯甲酰氧基羰基-β-苯基-异丝氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基浆果赤霉素Ⅲ(21)mass spectrum，测定值866.3423，C48H51NO14+H理论值866.3388，848，806，788，551，533，491，105，91m/z。
制备43制备13-(β-苯基-异丝氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基浆果赤霉素Ⅲ(22)。
把14mg(0.016mM)量的13-(N-苄氧基羰基-β-苯基-异丝氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基浆果赤霉素Ⅲ(制备42，21)溶于2ml无水乙醇。加5mg 10%Pd/c，在室温和常压下氢化6小时。用TLC检查反应，反应完成后用硅藻土过滤反应物，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗液，真空蒸发。二次加入乙酸乙酯-己烷，再蒸发，得22白色固体。储存在冷冻器内过夜，用于制备44。
TLC硅胶60;50-50 EtoAc-己烷;Rf从原点至板顶部的条痕。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ5.62(d，1H);6.11(t，1H);6.31(s，1H);7.39(m);7.53(m，2H);7.66(m，1H);8，08(d，2H)。
制备44制备13-(N-BOC-β-苯基-异丝氨酰基)-7-脱氧基-7β，8β-亚甲基浆果赤霉素Ⅲ(23)和13-(N-BOC-2′-BOC-β-苯基-异丝氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基浆果赤霉素Ⅲ(14CA)。
在氮气下，把0.016mM量的22(制备43)于0.12ml无水THF中搅拌，向其中加入3.5mg(0.016mM)二碳酸二叔丁酯的0.05ml无水THF溶液和0.0025ml(0.018mM)三乙胺的0.015ml无水THF溶液，放置反应27小时，TLC表明反应完全。
反应混合物分配在乙酸乙酯-盐水之间。相分离，用乙酸乙酯再提取水相，合并的有机相于硫酸钠上干燥，真空蒸发。
粗产品混合物在3g硅胶上色谱纯化，用30-70到50-50 EtOAc-己烷梯度洗脱，收集1ml馏分，用TLC分析，合并下述各馏分并蒸发，得白色固体。
Fr.16-30，14CAFr.33-53，2323不太纯，用1g硅胶再色谱纯化，用40-60到50-50 EtOAc-己烷梯度洗脱。收集馏分0.5ml，用TLC分析。发现纯产品在馏分11-20中，将其合并，真空蒸发，得4mg所要产品白色固体。
14CA数据TLC硅胶60;50-50EtOAc-己烷;Rf0.87.
Mass Spec(FAB，m/z)858，803，798，551，491，369，327，206，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.25(s);2.01(s，3H);2.21(s，3H);2.43(m);4.01(d，1H);4.07(d，1H);4.28(d，1H);4.70(m，2H);5.18(bs，1H);5.64(m，2H);6.25(m，1H);6.33(s，1H);7.39(m，5H);7.51(m，2H);7.64(m，1H);8.09(d，2H).
Data for 23TLC硅胶60;50-50 EtOAc-己烷Rf0.77Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)测定值832.3588;理论值C45H54N1O14，832.3544;832，814，776，732，714，696，672，551，491，105，57.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.28(s);1.37(m);1.68(m);1.85(s);2.10(m);2.21(s，3H);2.26(m);2.39(s，3H);2.47(m);3.30(m，1H);4.06(m，2H);4.31(d，1H);4.63(m，1H);4.74(d，1H);5.30(m，1H);5.36(d，1H);5.66(d，1H);6.28(m，1H);6.33(s，1H);7.37(m，5H);7.51(m，2H);7.61(m，1H);8.15(d，2H).
制备45制备13-(N-苯基脲-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ;13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ N-苯基脲(10JA)把48mg(0.064mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)溶于700μl THF，加入6.5μl(0.060mM)异氰酸苯酯。TLC表明没有残留胺。溶液用EtOAc稀释，用饱和CuSO4提取，用Na2SO4过滤有机相，真空浓缩。在1∶1 EtOAc∶己烷填充的5g硅胶上色谱纯化，用20ml 1∶1 EtOAc∶己烷，20ml的3∶2 EtOAc∶己烷和和20ml 2∶1 EtOAc∶己烷洗柱，收集3ml馏分。发现所要产品在馏分17-31。
Mass Spec(FAB-High Res.)理论值869.3496实测值869.35121H NMR(CDCl3;TMS)δ1.13(s，3H);1.19(s，3H);1.81(s，3H);2.19(s，3H);2.27(m);2.37(s，3H);2.51(m，1H);2.66(m，1H);3.76(d，1H);4.18(d，1H);4.28(d，1H);4.37(m，1H);4.67(m，1H);4.93(d，1H);5.49(dd，1H);5.67(d，1H);6.21(m，1H);6.27(s，1H);6.93(m，2H);7.07(m，2H);7.19(m，3H);7.26-7.40(m);7.48(m，1H);7.60(m，1H);8.10(d，2H)制备46制备N-脱苯甲酰基-N-(叔-丁基)氨基羰基-紫杉醇;13-(β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素ⅢN-叔-丁基脲(10KA)把N-脱苯甲酰基-N-(叔-丁基)氨基羰基-紫杉醇(51mg，0.07mM;制备24，11A)溶于700μl THF中，加入7μl(0.061mM)异氰酸叔丁酯，TLC表明仍有一些胺残留，再加3ml异氰酸叔丁酯，又重复二次直到TLC表明几乎没有胺留下(3μl和4μl)。真空浓缩溶液，在1∶1 EtOAc∶己烷填充的5g硅胶上色谱纯化，用50ml的1∶1 EtOAc∶己烷，25ml的3∶2 EtOAc∶己烷和25ml 2∶1 EtOAc∶己烷洗脱收集3ml馏分。发现所要产品在馏分21-40。
Mass Spec(FAB-High Res.)理论值849，3809实测值849.38091H NMR(CDCl3;TMS)δ1.14(s，3H);1.22(s);1.24(s);1.83(s，3H);2.23(s，3H);2.44(s，3H);2.50(m，1H);3.77(d，1H);4.17(d，1H);4.29(d，1H);4.38(m，1H);4.61(m，1H);4.94(d，1H);5.29(m，2H);5.67(d，1H);6.18(m，1H);6.29(s，1H);7.33(m，5H);7.49(m，1H);7.61(m，1H);8.09(d，2H)制备47制备13-(N-1-甲基-1-环己酰胺-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ13-(N-(1-甲基-1-环己酰基)-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10MA)把30mg(0.04mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)溶于400μl吡啶，冷却至0℃。一次加入冷却的，每毫升含300mg 1-甲基-1-环己基碳酰氯的CH2Cl2(0.037mM)溶液20μl。TLC表明有一些胺残留，再加入10μl。TLC表明几乎没有胺留下。溶液用EtOAc稀释，用饱和CuSO4提取，用Na2SO4过滤有机相，真空浓缩。用1∶1 EtOAc∶己烷填充的3g硅胶色谱纯化，用50ml 1∶1 EtOAc∶己烷和20ml的3∶2 EtOAc∶己烷洗脱收集2ml馏分。发现所要产品在馏分11-28中。
Mass Spec(FAB-High Res.)理论值874，4013实测值874，40111H NMR(CDCl3;TMS)δ1.12(s，3H);1.15(s，3H);1.26(s，3H);1.81(s，3H);1.87(m，3H);2.24(s，3H);2.36(s，3H);2.54(m，1H);3.78(d，1H);4.18(d，1H);4.29(d，1H);4.40(m，1H);4.70(d，1H);4.94(d，1H);5.61(dd，1H);5.67(d，1H);6.19(m，1H);6.28(s，1H);6.51(d，1H);7.38(m，5H);7.50(m，2H);7.61(m，1H);8.11(d，2H)制备48制备13-(N-1-苯基-1-环戊酰胺-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ;13-(N-(1-苯基-1-环戊酰基)-β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(10NA)。
26mg(0.035mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)溶于400μl吡啶，冷却至0℃。一次加入冷却的，每毫升含350mg 1-苯基-1-环戊基碳酰氯的CH2Cl2(0.033mM)溶液20μl。TLC表明有一些胺残留，再加入20μl。TLC表明无胺。溶液用EtOAc稀释，用饱和CuSO4提取，用Na2SO4过滤有机相，真空浓缩。用1∶1 EtOAc∶己烷填充的3g硅胶色谱纯化，色谱柱子用50ml 1∶1 EtOAc∶己烷和25ml 3∶2 EtOAc∶己烷洗脱收集2ml馏分。发现所要产品在馏分12-29中。
Mass Spec(FAB-High Res.)理论值922，4013实测值922，40221H NMR(CDCl3;TMS)δ1.16(s，3H);1.27(s，3H);1.77(s，3H);1.60-2.10(m);2.25(s，3H);2.35(s，3H);2.25-2.65(m);3.75(d，1H);4.19(d，1H);4.28(d，1H);4.38(m，1H);4.59(d，1H);4.92(d，1H);5.49(dd，1H);5.66(d，1H);6.10(m，2H);6.26(s，1H);7.08(m，2H);7.29(m);7.53(m，2H);7.63(m，1H);8.12(d，2H)制备49制备13-(N-邻苯二甲酰亚胺-β-苯基异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ;13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素ⅢN-邻苯二甲酰胺(10PA)把29mg(0.04mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)溶于400μl吡啶和15mg(0.07mM)乙酯基邻苯二甲酰亚胺。用TLC检查反应，72小时后无胺检出。溶液用EtOAc稀释，并用饱和CuSO4提取。用Na2SO4过滤有机相，真空浓缩。用1∶1 EtOAc∶己烷填充的4g硅胶色谱纯化，色谱柱用20ml的1∶1 EtOAc∶己烷，20ml的3∶2 EtOAc∶己烷，20ml的2∶1 EtOAc∶己烷和20ml的4∶1 EtOAc∶己烷洗脱，收集2ml馏分。发现所要产品在馏分16-28中。
1H NMR(CDCl3;TMS)δ1.09(s，3H);1.16(s，3H);1.81(s，3H);2.21(s，3H);2.44(s，3H);2.52(m，2H);3.76(d，1H);4.15(d，1H);4.28(d，1H);4.41(m，2H);4.96(d，1H);5.31(m，1H);5.61(d，1H);5.76(d，1H);6.08(m，1H);6.24(s，1H);7.23(m，1H);7.36(m，2H);7.52(m，4H);7.66(m，1H);7.80(m，4H);8.10(d，2H)制备50制备N-脱苯甲酰基-N-(叔-丁基)氨基硫代羰基-紫杉醇(10LA)
在室温和氮气下，搅拌0.2ml无水THF中的24mg(0.032mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)。加入4μl(0.032mM)叔丁基异硫氰酸酯。5小时后TLC表明反应未完成。再加4μl叔丁基异硫氰酸酯，反应静置过夜。将粗产品载于0.5g硅胶上，于3g硅胶上色谱纯化，用60-40乙酸乙酯-己烷洗脱，收集1ml馏分，用TLC分析。馏分7-20含该产品，合并，真空蒸发，得所要产品。
TLC硅胶 60;60-40 EtOAc-己烷;Rf0.40.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.14(s，3H);1.40(s，9H);1.80(s，3H);2.25(s，3H);2.40(s，3H);3.50(s，1H);3.80(d，1H);4.23(m，2H);4.40(bs，1H);4.86(s，1H);4.93(d，1H);5.66(d，1H);6.18(s，1H);6.27(s，1H);6.28-6.40(m，2H);6.59(d，1H);7.30-7.54(m，7H);7.58(t，1H);8.09(d，2H).
Mass Spec(FAB，m/z)(M+H)测定值865.3577;理论值C45H57N2O13S865.3581;865，569，509，297，279，251，133，105，77，57.
制备51从10-乙酰基Taxotere(10BA)制备Taxotere(10BF)在室温和氮气下，25mg(0.029mM)量的10-乙酰基Taxotere(制备1;10BA)于1.0ml 95%乙醇中搅拌。加2滴无水肼，放置使其反应1.5小时。TLC表明反应大部分完成。反应物分配在水-二氯甲烷中，用二氯甲烷反萃水相。合并有机相，于硫酸钠上干燥，真空浓缩。
粗产品在3g硅胶上色谱纯化，用70-30乙酸乙酯-己烷洗脱。收集馏分1ml，用TLC分析，馏分14-28含该产品，合并，真空蒸发。
TLC硅胶60;70-30 EtOAc-己烷;Rf0.33.
1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.12(s，3H);1.23(s，3H);1.34(s，9H);1.74(s，3H);1.85(s，3H);2.37(s，3H);2.56(m，1H);3.53(bs，1H);3.90(d，1H);4.18(d，1H);4.21(m，1H);4.30(d，1H);4.32(s，1H);4.62(bs，1H);4.94(d，1H);5.23(s，1H);5.28(bs，1H);5.52(d，1H);5.66(d，1H);6.20(t，1H);7.25-7.45(m，6H);7.50(t，2H);7.61(t，1H);8.11(d，2H).
制备52制备13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素ⅢN-叔-戊基尿烷(10RA)部分A制备叔戊基4-硝基苯基碳酸酯在0℃下，用氯代甲酸4-硝基苯酯(1.00g，4.97mM)处理叔-戊醇(0.54ml，5.0mM)的吡啶(1ml)溶液。加1.5ml二氯甲烷后，室温搅拌反应过夜。反应用甲苯稀释，过滤，从二氯甲烷-己烷中得到结晶的不纯物。
NMR δ 0.981(t，3H);1.54(s，6H);1.88(q，2H);7.36(d，2H);8.28(d，2H)。
部分B在室温，把29mg(0.039mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)和叔-戊基4-硝基苯基碳酸酯(13mg，0.051mM)的吡啶(0.10ml)溶液一起搅拌3天。用乙酸乙酯稀释反应，用5%硫酸氢钠水溶液洗涤。乙酸乙酯溶液于无水硫酸钠上干燥、蒸发，于硅胶柱(3g，230-400目)上色谱纯化。用乙酸乙酯-己烷混合物洗脱柱子，所得产品不完全纯，因此再在丙酮-己烷体系中色谱纯化。
NMR(CDCL3，TMS)δ0.86(t，3H);1.15(s，3H);1.27(s，3H);1.29(s，3H);1.30(s，3H);1.68(s，3H);1.85(s+m，4H);2.25(s+m，4H);2.38(s，3H);2.53(m，2H);3.37(d，1H);3.80(d，1H);4.17(d，1H);4.30(d，1H);4.41(m，1H);4.63(m，1H);4.95(d，1H);5.30(m，1H);5.40(m，1H);5.67(d，1H);6.24(m，1H);6.29(s，1H);7.31-7.68(m，8H);8.11(d，2H).
13C-NMR(CDCl3，TMS)8.16，9.53，14.85，20.85，21.86，22.61，25.25，25.71，25.91，26.73，33.22，35.42，35.56，43.18，45.59，56.05，58.53，72.14，72.36，73.57，74.94，75.55，76.44，79.03，79.28，81.05，82.68，84.37，126.67，128.05，128.68，128.84，128.91，130.16，132.95，133.69，138.28，142.28，155.25，167.03，170.16，171.27，172.92，203.66.
MS(FAB)(m+H)-＝864主要离子m/z 794，569，527，509，345，327.
制备5313-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ N-新戊基尿烷(10UA)的制备部分A制备新戊基-4-硝基苯基碳酸酯将新戊醇(0.54ml，5.01mM)、吡啶(1ml)、氯甲酸4-硝基苯酯(1.00g，5.0mM)和经蒸馏的THF(2ml)的溶液在火焰干燥的烧瓶中于室温搅拌40h，反应物用己烷稀释、过滤和蒸发。产物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷混合物进行色谱分离，由柱中洗出的产物用二氯甲烷-己烷重结晶进一步纯化。
NMR(CDCl3，TMS)δ1.02(s，9H);3.99(s，2H);7.39(d，2H);8.29(d，2H)。
部分B将其量为20mg(0.027mM)的13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)和新戊基4-硝基苯基碳酸酯(7.4mg，0.031mM)在吡啶(80μl)中于室温搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释，用5%硫酸氢钠水溶液洗涤，有机溶液用无水硫酸钠干燥并浓缩，粗产品用硅胶进行二次色谱分离，第一次用丙酮-己烷，然后用乙酸乙酯-己烷混合物，得到目的产物。
NMR(CDCL3，TMS)δ0.82(s，9H);1.15(s，3H);1.26(s，3H);1.68(s，3H);1.84(s+m，4H);2.25(s+m，4H);2.38(s，3H);2.52(m，2H);3.40(d，1H);3.61(d，1H);3.72(m，1H);3.79(d，1H);4.18(d，1H);4.29(d，1H);4.41(m，1H);4.66(m，1H);4.94(d，1H);5.33(m，1H);5.59(m，1H);5.66(d，1H);6.28(s+m，2H);7.30-7.70(m，8H);8.12(d，2H).
13C-NMR(CDCl3，TMS)9.45，14.74，20.73，21.79，22.47，26.09，26.72，31.32，35.46，43.05，45.50，56.38，58.45，72.03，73.47，74.57，75.42，76.36，79.02，81.00，84.28，126.61，128.09，128.58，128.79，128.96，130.11，132.97，133.61，138.10，141.97，156.30，166.91，170.23，171.14，172.47，203.50.
MS(FAB)(m+H)+＝864主要离子m/z 569，551，509，327，296，250.
制备5413-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)尿烷(10SA)的制备部分A在干燥烧瓶中将1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.51ml，5.0mM)、氯甲酸4-硝基苯酯(0.999g，5.00mM)、吡啶(400μl，5.0mM)和THF(2ml)的溶液在室温下搅拌40h。将反应物用己烷稀释和过滤，蒸发滤液，用二氯甲烷-己烷重结晶得到目的产物。
NMR(CDCl3，TMS)δ1.64(s，6H);3.87(s，2H);7.38(d，2H);8.28(d，2H)。
部分B把28mg(0.037mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)和氯代叔丁基4-硝基苯基碳酸酯(12.0mg，0.044mM)在吡啶中(0.10ml)于室温下搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释并用5%硫酸氢钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发，粗产品用硅胶和丙酮-己烷混合物经柱色谱纯化。
NMR(CDCL3，TMS)δ0.82(s，9H);1.15(s，3H);1.26(s，3H);1.68(s，3H);1.84(s+m，4H);2.25(s+m，4H);2.38(s，3H);2.52(m，2H);3.40(d，1H);3.61(d，1H);3.72(m，1H);3.79(d，1H);4.18(d，1H);4.29(d，1H);4.41(m，1H);4.66(m，1H);4.94(d，1H);5.33(m，1H);5.59(m，1H);5.66(d，1H);6.28(s+m，2H);7.30-7.70(m，8H);8.12(d，2H).
13C-NMR(CDCl3，TMS)9.45，14.74，20.73，21.79，22.47，26.09，26.72，31.32，35.46，43.05，45.50，56.38，58.45，72.03，73.47，74.57，75.42，76.36，79.02，81.00，84.28，126.61，128.09，128.58，128.79，128.96，130.11，132.97，133.61，138.10，141.97，156.30，166.91，170.23，171.14，172.47，203.50，MS(FAB)(m+H)+＝864主要离子m/z569，551，509，327，296，250.
制备5513-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ N-(3-甲基-3-戊基)尿烷(10TA)的制备部分A3-甲基-3-戊基 4-硝基苯基碳酸酯的制备将3-甲基-3-戊醇(0.62ml，5.0mM)、4-硝基苯基氯甲酸酯(1.01g，5.0mM)、THF(2ml)和吡啶(1ml)的混合物于室温下搅拌40h，加入乙腈(2ml)，继续搅拌过夜。反应物用二氯甲烷和己烷稀释，过滤和蒸发，产品在硅胶上用乙酸乙酯-己烷混合物色谱分离。
NMR(CDCl3，TMS)δ0.95(t，6H);1.50(s，3H);1.90(m，4H);7.35(d，2H);8.27(d，2H)。
部分B把32mg(0.043mM)量的13-(β-苯基-异丝氨酰基)-浆果赤霉素Ⅲ(制备24;11A)和-3-甲基-3-戊基 4-硝基苯基碳酸酯(12.5mg，0.047mM)于吡啶(0.15ml)于室温下搅拌60h。反应物用乙酸乙酯稀释，用5%硫酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发，产品经硅胶柱，用丙酮-己烷混合物经柱色谱纯化。
NMR(CDCL3，TMS)δ0.76(t，6H);1.15(s，3H);1.24(s，3H);1.27(s，3H);1.50-1.98(3s+m，12H);2.25(s+m，5H);2.38(s，3H);2.53(m，2H);3.37(bs，1H);3.80(d，1H);4.17(d，1H);4.30(d，1H);4.41(m，1H);4.64(m，1H);4.95(d，1H);5.29(m，1H);5.42(m，1H);5.66(d，1H);6.24(m，1H);6.29(s，1H);7.30-7.70(m，8H);8.11(d，2H).
13C-NMR(CDCl3，TMS)7.61，9.27，14.58，20.58，21.63，22.35，22.58，26.46，30.18，30.26，35.15，35.29，42.91，45.31，55.68，58.26，71.88，72.13，73.27，74.71，75.29，76.31，78.78，80.79，84.10，84.95，126.38，127.77，128.41，128.58，128.81，129.90，132.71，133.41，138.06，142.03，154.86，166.70，169.88，171.00，172.68，203.40，MS(FAB)(m+H)+＝878.主要离子m/z794，569，527，509，345，327.
制备1A 2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]紫杉醇，7-甲基黄原酸酯把甲基碘(1.3当量)加入搅拌的2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]紫杉醇(1当量)的二硫化碳溶液中，加入氢化钠(2.1当量)，搅拌得到的混合物，用TLC检查黄原酸甲酯的形成。反应完成后，蒸发除去过量的二硫化碳，残余物在水和乙醚之间分配，分离各层，有机层干燥、过滤、浓缩得到标题化合物。
制备2A 2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]紫杉醇，7-甲磺酸酯在于冰浴温度下搅拌的2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]紫杉醇(1当量)和吡啶(5当量)的二氯甲烷溶液中滴加甲磺酰氯(1.2当量)，使反应混合物温热并继续搅拌到由TLC证明该反应已完成。反应混合物用冰水骤冷，用CH2Cl2萃取，这些萃取物依次用稀酸水溶液，稀NaHCO3溶液和水洗涤并干燥、过滤和浓缩而得到粗制的反应产物。粗产品用硅胶色谱分离得到纯的标题化合物。
制备3A 2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]紫杉醇，7-三氟甲磺酸酯在搅拌并冷却至-30℃的2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]紫杉醇(1当量)的吡啶溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.3当量)，使反应混合物温热并继续搅拌至TLC结果说明反应已完成。反应溶液用冰水骤冷，用CH2Cl2萃取，CH2Cl2萃取液依次用冷的稀酸溶液，稀NaHCO3溶液和水洗涤，然后干燥、过滤和浓缩得到粗制反应产物。粗产物用硅胶色谱分离得到纯的标题化合物。
制备4A 2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]-7-脱氧-7-叠氮基紫杉醇把2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]紫杉醇，7-三氟甲磺酸酯(1当量)的N，N-二甲基甲酰胺溶液与叠氮化钾(10当量)一起搅拌，搅拌并加热混合物直到TLC结果表明反应已完成。反应混合物用冷水骤冷，得到的溶液用乙醚萃取，醚萃取液用水充分洗涤、干燥、过滤和浓缩得到粗制反应产物。粗产物用硅胶色谱分离得到纯的标题化合物。
制备5A 2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]-7-脱氧-7-氨基紫杉醇把2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧基｝羰基]-7-脱氧-7-叠氮紫杉醇的乙醇溶液在氢气氛中与10%钯-碳催化剂一起搅拌。反应后，过滤除去催化剂，把滤液浓缩得到粗制反应产物，粗产物用硅胶进行色谱分离后得到纯的标题化合物。
制备6A 制备N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基｝紫杉醇，((｛2aR-[2aα，4β，4aβ，6β-9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苄氧羰基氨基)-α-｛[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基｝苯丙酸，6，12b-双(乙酰氧基)-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基(oxet-9-yl)酯))(12BA)和N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-2′，7-双｛[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基｝紫杉醇，((｛2aR-[2aα，4β，4aβ，6β-9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苄氧羰基氨基-α-[｛(2，2，2-三氯乙氧)羰基｝氧基]苯丙酸，6，12b-双(乙酰氧基)-12-苯甲酰氧基)-4-｛[(三氯乙氧基)羰基]氧基｝-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯))按照[Magri等人，J.Org.Chem.，1986，51，797]中所述制备2′-troc-紫杉醇的方法，用含吡啶(1.6ml)的CH2Cl2(11ml)中的N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基紫杉醇(0.290g，0.328mmol)和氯代甲酸2，2，2-三氯乙酯(59μl，0.091g，0.43mmol)作原料。再进行提纯，使粗产物(0.340g)在硅胶上进行色谱分离(40-63μm，Merck size B柱)，用CH2Cl2溶液作上柱材料，用40% EtOAc-己烷(90份)，60% EtOAc-己烷(30份)，和EtOAc进行柱洗脱(收集8ml馏份)。在馏份14-23洗出N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-2′-troc-紫杉醇(0.053g，13%)。在馏份139-143回收起始物(0.014g，5%)。所需N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-2′-troc-紫杉醇12BA(0.248g，0.234mmol，71%)在馏份49-80洗出，用下面的光谱数据表征1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(d，2H，aromatic)，7.62(t，1H，aromatic)，7.52(t，2H，aromatic)，7.30-7.50(m，5H，aromatic)，7.17(m，2H，aromatic)，6.26(m，1H，H13)，6.25(s，1H，H10)，5.71(m，1H，-NH-)，5.67(d，1H，H2)，5.58(m，1H，H3)，5.41(d，1H，H2)，5.08(d，1H，PhCH3HO-)，4.96(d，1H，PhCHHbO-)，4.94(m，1H，H5)，4.79(d，1H，-OCHaHCCl3)，4.68(d，1H，J＝11.8Hz，-OCHHbCCl3)，4.42(m，1H，H7)，4.31(d，1H，H20a)，4.18(d，1H，H20b)，3.78(d，1H，H3)，2.55(m，1H，H6a)，2.47(m，1H，H14a)，2.45(s，3H，-CH3)，2.31(m，1H，H14b)，2.24(s，3H，-CH3)，1.92(m，1H，H6b)，1.86(s，3H，-CH3)，1.68(s，3H，-CH3)，1.23(s，3H，-CH3)，1.14(s，3H，-CH3);
Mass Spec 1058，569，551，509，105，91m/z.
制备7A 10-去乙酰基紫杉醇把紫杉醇(0.026g，0.030mmol)和98%肼(0.035g，1.1mmol)于95%乙醇(1.0ml)中的溶液于室温搅拌2小时。将溶液倾入水和乙醚中，混合物充分振荡，分层，水层用另外的乙醚萃取。合并的醚萃取液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.021g标题化合物CDCl3中的1H NMR谱与10-去乙酰基紫杉醇的谱图(Ringel，I.，Horwitz，S.B.J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，242，692)一致，并与可信样品的谱图一致。
制备8A 10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ加热混合物制得浆果赤霉素Ⅲ(0.024g，0.041mmol)于95%乙醇(1.0ml)中的溶液。把溶液冷却至室温，加入98%肼(0.035g，1.1mmol)，在室温搅拌温液24小时。将溶液倾入水/乙醚中，充分振荡，分层，醚层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，得到0.010g标题化合物CDCl3中的1H NMR(微溶)与10-去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ的谱图一致。
制备10A N-去苯甲酰基-N-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝-2′-三乙基甲硅烷基紫杉醇在含有催化剂量的4-二甲氨基吡啶的吡啶中使N-去苯甲酰基-N-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝紫杉醇((13-[N-(2，2，2-三氯乙基羰基)-β-苯基-异丝氨酰基]-浆果赤霉素Ⅲ;10DA，制备28))与氯代三乙基甲硅烷反应进行选择性甲硅烷基化。倾入冰水使反应骤停，用CH2Cl2萃取。萃取液经干燥、过滤、浓缩，粗产物用硅胶色谱分离，得到纯标题化合物。
制备13A N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝紫杉醇(化合物12DA);((｛2aR-[2aα，4β，4aβ，6β-9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-｛[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基｝苯丙酸，6，12b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯));和N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′，7-双｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝紫杉醇，((｛2aR-[2aα，4β，4aβ，6β-9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(叔丁氧羰基氨基-α-[｛(2，2，2-三氯乙氧)羰基｝氧基]苯丙酸，6，12b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-4-｛[(三氯乙氧基)羰基]氧基｝-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯))按照制备2′-troc-紫杉醇的方法(Magri等人，J.Org.Chem.，1986，51，797)但由N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基紫杉醇(化合物10BA，1，98g，2.33mmol)和氯代甲酸酯2，2，2-三氯乙酯(405μl，0.622g，2.94mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液开始，制得产品12DA。进行精制，粗产物于硅胶上进行色谱分离(40-63μm，37×350mm，190g)，使用CH2Cl2溶液作上柱材料，先用40% EtOAc-己烷(63份)，再用75% EtOAc-己烷进行柱洗脱(收集45ml)。在馏份6洗出N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′，7-二troc-紫杉醇(0.140g)，在馏份70-78回收起始物(0.192g)。所需N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-troc-紫杉醇(化合物12DA)在馏份18-38洗出，用下述光谱数据表征
1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.12(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62(t，1H，J＝7.2Hz)，7.51(t，2H，J＝7.7Hz)，7.30-7.44(m，5H)，6.30(s，1H，H10)，6.30(t，1H，H13)，5.68(d，1H，J＝7.1Hz，H2)，5.48(d，1H，-NH-or H3.)，5.44(d，1H，H3.or-NH-)，5.36(d，1H，J＝2.2Hz，H2.)，4.98(d，1H，J＝9.3Hz，H5)，4.79(d，2H，J＝11.9Hz，2-troc-Ha)，4.70(d，2H，J＝11.8Hz，2-troc-Hb)，4.44(m，1H，H7)，4.32(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.18(d，1H，J＝8.4Hz，H20b)，3.82(d，1H，J＝6.8Hz，H3)制备14A 2′-三乙基甲硅烷基紫杉醇，7-甲基黄原酸酯把500mg(0.52mM)量的2′-三乙基甲硅烷基-紫杉醇溶于5ml蒸馏的THF，在溶液中加入50μl(0.80mM)甲基碘和155μl(2.58mM)二硫化碳。制备40mg于蒸馏的THF中的浆液(含60%氢化钠的油)，将大约一半加入前述溶液，搅拌得到的混合物，用TLC检测甲基黄原酸酯的形成。半小时后，将残余物在饱和NH4Cl溶液和EtOAc之间分配，分层，通过Na2SO4过滤有机层，浓缩后得到标题化合物。用于1∶4 EtOAc∶己烷中的60g硅胶的柱色谱纯化产物，产物以二氯甲烷溶液加入，色谱柱用400ml 1∶4，400ml 1∶3 EtOAc∶己烷，和300ml 1∶2 EtOAc∶己烷洗脱。用TLC得到含有产物的馏份，将其合并和蒸发得到2′-三乙基甲硅烷基紫杉醇，7-甲基黄原酸酯，为白色固体。
TLC硅胶60;33% EtOAc-67%己烷;Rf0.40NMR(CDCl3，TMS)δ0.44(m，6H);0.81(m);1.19(s，3H);1.22(s，3H);2.16(s，3H);2.48(s，3H);2.58(s，3H);2.94(m，1H);4.03(d，1H);4.25(d，1H);4.37(d，1H);4.70(s，1H);5.00(d，1H);5.73(m，2H);6.28(m，1H);6.32(s，1H);6.40(m，1H);7.11(d，1H);7.30-7.65(m);7.75(d，2H);8.15(d，2H).
制备15A 2′-TES-紫杉醇 7-三氟甲磺酸酯把2′-三乙基甲硅烷基紫杉醇
和无水吡啶(0.29ml)于CH2Cl2(4ml)中的溶液冷却至-20℃，加入三氟甲磺酸酐(0.17ml)。搅拌该溶液并使其温热至大约-10℃。3小时后，在反应物中加入饱和的NH4Cl，用EtOAc萃取混合物。有机萃取液用NaHSO4稀溶液，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在室温下浓缩。粗制反应产物用硅胶进行色谱分析(快速)，用含30% EtOAc的己烷洗脱色谱柱，收集5ml馏份。合并含有目的产物的馏份(4-10)，得到标题化合物(0.094g)。
制备16A 浆果赤霉素Ⅲ 7-O-三氟甲磺酸酯(24)把浆果赤霉素Ⅲ(5.25g，8.93mmol)的CH2Cl2(21ml)溶液和吡啶(18.1ml)在-30℃浴中冷却，加入三氟甲磺酸酐(3.76ml，6.31g，22.3mmol)，搅拌得到的混合物，用1小时的时间使其温热至室温。反应在4小时后完成，加入饱和NH4Cl水溶液(50ml)，用CH2Cl2萃取混合物。有机萃取液依次用1M NaHSO4水溶液(50ml)，饱和NAHCO3水溶液(2×50ml)，饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。在去除溶剂过程中小心不要使溶液高于40℃。得到浅黄色固体，将其用硅胶进行快速色谱分离(6″硅胶，75mm柱，125ml馏份)，加入柱的物料为CH2Cl2溶液，用5%CH2CN-CH2Cl2洗脱色谱柱。馏份19-35含有所需的浆果赤霉素-Ⅲ-7-O-三氟甲磺酸酯(4.837g，6.71mmol，75%)白色固体。
1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.10(d，2H，J＝7.2Hz)，7.63(t，1H，J＝7.4Hz)，7.49(t，2H，J＝7.6Hz)，6.63(s，1H，H10)，5.68(d，1H，J＝7.0Hz，H2)，5.52(dd，1H，J＝7.5，10.1Hz，H7)，4.94(d，1H，J＝8.4Hz，H5)，4.86(m，1H，H13)，4.35(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.15(d，1H，J＝8.4Hz，H20b)，4.01(d，1H，J＝7.0Hz，H3)，2.87(5 lines，H14a)，2.30(s，3H，-CH3)，2.20(s，3H，-CH3)，2.10-2.30(m，H63，H6b，H14b)，1.87(s，3H，-CH3)，1.59(s，3H，-CH3)，1.19(s，3H，-CH3)，1.05(s，3H，-CH3).
制备18A 7-脱氧-7β，8β-亚甲基-浆果赤霉素Ⅲ(26)把7-三氟甲磺酰基-浆果赤霉素Ⅲ(24.87mg，0.12mM)于蒸馏的二噁烷(1.5ml)中的溶液用叠氮化钠水溶液(0.10g，1.5mM NaN3于0.30ml水中)处理。反应物在氮气氛中回流1小时，混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。产品用25%乙酸乙酯-二氯甲烷中的硅胶60进行柱色谱纯化得到56%产率(39mg)的白色晶体7-脱氧-7β，8β-亚甲基-浆果赤霉素Ⅲ。
NMR(CDCl3，TMS)δ1.10(s，3H);1.22(s，3H);1.35(m，1H);1.64(m，1H);1.78(s，1H);2.03(s+m，4H);2.21(s，3H);2.26(s，3H);2.20-2.55(m，5H);4.04(d，1H，J＝8.5Hz);4.18(d，1H，J＝7.5Hz);4.30(d，1H，J＝8.5Hz);4.74(d，1H);4.83(m，1H);5.63(d，1H，J＝7.5Hz);6.35(s，1H);7.49(m，2H);7.62(m，1H);8.13(m，2H)，13C-NMR(CDCl3，TMS)15.15，15.28，20.43，20.82，21.99，25.90，26.35，31.63，35.19，38.57，38.76，42.20，67.51，75.30，76.20，76.49，79.23，79.91，84.73，128.50，129.33，129.99，132.59，133.54，144.19，167.20，169.63，170.00，202.08.
制备19A 7-脱氧-7α-叠氮基-浆果赤霉素Ⅲ(27)在惰性气氛中将1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮(1.0ml)中的7-三氟甲磺酰基-浆果赤霉素Ⅲ(24，102mg，0.14mM)、叠氮化钠(13mg，0.20mM)和18-冠醚-6(32mg，0.12mM)混合物在室温下搅拌过夜。反应物在乙酸乙酯和水之间分配，有机层用硫酸钠干燥和蒸发。粗制品用15%乙酸乙酯-二氯甲烷中的硅胶60进行柱色谱纯化，产物用二氯甲烷-己烷结晶进一步纯化给出37mg 7-脱氧-7α-叠氮基-浆果赤霉素Ⅲ。
NMR(DMSO-d6，TMS)δ0.96(s，6H);1.59(s，3H);1.91(s，3H);2.13(s，3H);2.25(s，3H);2.10-2.35(m，4H);2.47(m，1H);3.80(m，2H);4.07(d，1H，J＝8.0Hz);4.33(d，1H，J＝8.0Hz);4.60(s+m，2H);4.99(dd，1H);5.35(d，1H);5.48(d，1H，J＝7.2Hz);6.79(s，1H);7.59(m，2H);7.69(m，1H);8.05(m，2H).
13C-NMR(DMSO-d6，TMS)15.40，17.31，20.67，22.20，25.93，29.81，39.22，40.63，41.73，55.57，64.28，65.91，75.33，76.91，77.33，78.22，80.44，80.94，128.77，129.58，129.98，130.28，133.33，145.43，165.30，168.75，169.09，207.11.
下面的实施例进一步说明了本发明的主题。
实施例1制备2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基｝-7-脱氧-7-氟代紫杉醇，(化合物13AA;Ⅲa)，((｛2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苄氧羰基氨基)-α-｛[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基｝苯丙酸，6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯));和
2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基｝7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇，(化合物14AA)，((｛2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苄氧羰基氨基-α-[｛(2，2，2-三氯乙氧)羰基｝氧基]苯丙酸，6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-4-｛[(三氯乙氧基)羰基]氧基｝-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯))通过注射将二甲氨基硫三氟化物(甲基DAST)(250μl，0.340g，2.56mmol)一次加入搅拌和冷却的(丙酮-干冰浴)2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基｝紫杉醇12AA[Magri，N.F.;Kingston，D.G.I.，J.Org.Chem.，1986，51，797](1.60g，1.55mmol)的CH2Cl2(180ml)溶液中。移去冷却浴，使反应物至室温，搅拌反应，通过TLC结果判断70分内起始物完全消耗。加入水使反应停止，另加入CH2Cl2将其转移至分液漏斗中，分层，有机层用水洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩给出白色固体(1.65g)。残余物用硅胶进行色谱分离(40-63μm，195g，3.7×35cm柱，40ml馏份)，用CH2Cl2溶液作上柱物料，用含25%丙酮的己烷洗柱。
馏份32-39含有至少是两种化合物的混合物。
馏份40-42含有包括一些化合物14AA的混合物。
馏份43-49(0.391g)基本上含有化合物14AA(Rf＝0.22，含30%丙酮的己烷)，同时含有二种少量的其它组分。
馏份50-54含有0.162g 14AA和13AA的混合物。此混合物用硅胶再次色谱分离(Merck Lobar size B柱，8ml馏份)。用CH2Cl2溶液作上柱材料，用25%丙酮-己烷洗柱。
馏份58-70含0.056g 14AA，把它与前述由馏份43-49得到的0.391g合并(库A)(总量0.447g);以及馏份76-92含0.053g13AA。
库A中的两个少量的组分之一由混合物用硅胶再次色谱分离(Merck Lobar size B柱，9ml馏份)得到纯化合物。该混合物在CH2Cl2中上柱，色谱柱用25% EtOAc-己烷洗脱至馏份72，30% EtOAc-己烷洗至馏份180，其后用40% EtOAc-己烷洗。
馏份195-215(0.373g)含有14AA和第二种少量的组分，该组分一直到去除troc保护基之后才分离出来。尽管存在有少量组分，但通过缓慢蒸发溶剂化合物14AA可形成漂亮的晶体并记录到下面的光谱数据FAB mass spectruzn峰在1012，1010，551，533，511，491，460，and 442质量单位1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.19(d，2H，J＝7.1Hz)，7.71(d，2H，J＝7.2Hz)，7.59(t，1H)，7.48(m)，7.36(m)，6.98(d，1H，-NH-)，6.57(s，1H，H10)，6.28(t，1H，J＝8.7Hz，H13)，6.08(dd，1H，J＝9.5，2.7Hz，H35.67(d，1H，J＝7.6Hz，H2)，5.54(d，1H，J＝2.8Hz，H2.)，4.77(dd，2H，2-troc-CH2-)，4.74(1H，H5)，4.32(d，1H，J＝8.6Hz，H20a)，4.69(d，1H，J＝8.6Hz，H20b)，4.07(1H，H3)，2.47(s，3H，-CH3)，2.23(dd，1H，JH-7＝9.9Hz，JH-19a＝5.3Hz，H19b)，2.19(s，3H，-CH3)，1.90(d，3H，J＝1.3Hz，-CH3)，1.67(dd，1H，JH-7＝7.2，JH-19a＝5.3Hz，H19b)，1.38(m，1H，H7)，1.26(s，3H，-CH3)，and 1.21(s，3H，-CH3);13C NMR(CDCl3，TMS)201.88，169.64，169.59，167.45，167.03，166.96，153.24，140.41，136.43，133.89，133.61，133.36，132.05，130.31，129.25，129.15，129.07，128.95，128.75，128.68，128.59，127.17，126.49，93.82，84.83，80.11，79.56，79.47，77.78，77.23，75.66，75.41，72.17，52.58，42.85，38.57，35.93，35.04，32.26，26.05，22.30，21.60，20.83，15.82，14.56ppm.
馏份55-65(0.480g)得到纯化合物13AA，与上述混合馏份再色谱分离得到的13AA合到一起，得到无色晶状固体13AARf＝0.19，于30%丙酮-己烷;
FAB mass spectrum峰在1034，1032，1030，571，511，460，442，210，and 105质量单位，1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.18(dd，2H，J＝7.0，1.5Hz)，7.76(dd，2H，J＝7.0，1.5Hz)，7.62(t，1H)，7.50(m)，7.43(m)，6.95(d，1H，-NH-)，6.57(s，1H，H10)，6.27(t，1H，H13)，6.08(dd，1H，J＝9.5，2.6Hz，H3)，5.78(d，1H，J＝7.3Hz，H2)，5.55(d，1H，J＝2.7Hz，H2)，5.05(d，1H，J＝7.5Hz，H5)，4.78(d，1H，J＝11.8Hz，H20a)，4.74(d，1H，J＝11.8Hz，H20b)，4.48(dd，1H，JF＝48Hz，H7)，4.40(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.31(d，1H，J＝8.2Hz，H20b)，4.04(d，1H，7.2Hz，H3)，2.63-2.45(m)，2.49(s，3H)，2.27-2.10(m)，2.20(s，3H)，1.91(s，3H)，1.74(s，3H)，1.20(s，3H)，and 1.17(s，3H);13C NMR(CDCl3，TMS)206.0，169.9，168.8，167.2，167.17，153.2，140.9，136.4，133.7，133.5，132.1，130.3，129.3，129.2，128.8，128.7，128.6，127.2，126.5，96.2，93.9，81.9，80.8，78.8，77.9，77.8，77.4，77.2，75.0，72.1，56.8(d，J＝18Hz)，52.7，42.7，40.1，35.7，33.9，33.6，25.8，22.6，21.3，20.8，14.6，14.4ppm.
实施例3制备N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基｝-7-脱氧-7-氟代紫杉醇，(化合物13BA)，((｛2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苄氧羰基氨基)-α-｛[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基｝苯丙酸，6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4-氟-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯));和N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧基]羰基｝-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇，(化合物14BA)，((｛2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苄氧羰基氨基-α-[｛(2，2，2-三氯乙氧)羰基｝氧基]苯丙酸，6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-4-｛[(三氯乙氧基)羰基]氧基｝-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯));
按照用甲基DAST处理2′-troc-紫杉醇的方法(实施例1)，在-78℃，氮气中，用CH2Cl2(20ml)中的N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-2′-troc-紫杉醇(12BA)，制备6A;0.223g，0.21mmol)和二甲氨基硫三氟化物(甲基DAST，49μl，49μl，0.066g，总计0.50mmol，分二批加入)。接着进行精制，将粗制反应产物混合(0.211g，白色固体)于硅胶上进行色谱分离(40-63μm，二个Merok sije B柱)，上柱物料使用CH2Cl2溶液，用25%丙酮-己烷洗柱。收集8ml体积馏分。馏份107-118含有二种组分的混合物(0.065g)，按下面所述进行第二次色谱分离，馏份128-140含有化合物13BA(0.081g，0.076mmol，36%)，用下面的光谱数据表征
1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.16(d，2H，J＝7.2Hz，aromatic)，7.63(t，1H，J＝7.5Hz，aromatic)，7.53(t，2H，J＝7.6Hz，aromatic)，7.30-7.45(m，5H，aromatic)，7.24(m，aromatic)，7.12-7.19(m，2H，aromatic)，6.56(s，1H，H10)，6.24(t，1H，H13)，5.74(d，1H，J＝7.4Hz，H2)，5.74(1H，-NH-)，5.62(d，1H，H3.)，5.44(d，1H，H2.)，5.09(d，1H，J＝12.5Hz，PhCHaHO-)，5.03(d，1H，H5)，4.97(d，1H，PhCHHbO-)，4.77(d，1H，J＝11.9Hz，-OCHaHCCl3)，4.68(d，1H，J＝11.9Hz，OCHHbCCl3)，4.56(dd，1H，JF＝50Hz，H7)，4.37(d，1H，H20a)，4.30(d，1H，H20b)，4.00(d，1H，J＝7.3Hz，H3，2.57(m，1H，H6a)，2.46(s，3H，-CH3)，2.40(m，1H，H14a)，2.21(s，3H，-CH3)，2.15(m，1H，H14b)，1.89(s，3H，-CH3)，1.85(m，1H，H6b)，1.74(s，3H，CH3)，1.19(s，3H，-CH3)，1.16(s，3H，-CH3);
mass spectrum(FAB)1060，2466，C51H53Cl3FNO16+H理论值1060，2492，571，553，511，472，389，347，329，105，91m/z.
从前柱收集的馏份107-118(0.065g)用硅胶进行再次色谱分离(40-63μm，一个Merck size B柱)，用CH2Cl2上柱，10% MeCN-CH2Cl2洗柱。收集8ml体积馏分。
馏份96-120含有0.043g(0.041mmol，20%)化合物14BA1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.17(d，2H，J＝7.1Hz，aromatic)，7.59(t，1H，aromatic)，7.52(t，2H，aromatic)，7.31-7.46(m，5H，aromatic)，7.24(m，aromatic)，7.09(m，2H，aromatic)，6.32(s，1H，H10)，6.28(t，1H，J＝8.6Hz，H13)，5.75(d，1H，J＝10.0Hz，-NH-)，5.64(d，1H，J＝7.8Hz，H2)，5.59(d，1H，H3.)，5.41(d，1H，J＝2.6Hz，H2.)，5.00(d，1H，J＝12.5Hz，ArCHaHO-)，4.91(d，1H，J＝12.6Hz，ArCHHbO-)，4.76(d，1H，J＝9.8Hz，-OCHaCCl3)，4.73(d，1H，H5)，4.68(d，1H，J＝9.9Hz，-OCHHbCCl3)，4.30(d，1H，J＝8.6Hz，H20a)，4.07(d，1H，H3)，4.05(d，1H，H20b)，2.50(m，1H，H14a)，2.43(s，3H，-CH3)，2.36(m，1H，H6a)，2.24(m，1H，H19a)，2.20(s，3H，-CH3)，2.10(d，1H，J＝16.1Hz，H14b)，1.88(s，3H，-CH3)，1.66(m，1H，H19b)，1.38(m，1H，H7)，1.26(s，3H，-CH3)，1.21(s，3H，-CH3);
mass spectrum(FAB)1040，2416，C51H52Cl3NO16+H理论值1040，2430，980，962，551，491，369，105，91m/z.
实施例10制备[2aR-｛2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα｝]-β-(苯甲酰氨基)-α-[｛(2，2，2-三氯乙氧)羰基｝氧基]苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4-氟-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯;2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-氟紫杉醇(化合物13AA，Ⅲa)在搅拌和冷却(丙酮-干冰浴)的，于3ml Reacti-Vial
内的CH2Cl2(0.5ml)之中的二甲氨基硫三氟化物(DAST)(2μl，0.014mmol)溶液中，在5分钟内用注射器加入2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]紫杉醇[Magri，N.F.;Kingston D.G.I.;J.Org.Chem.，1986，51，797](0.021g，0.020mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液。15分钟后移去冷却浴，使反应内容物达到室温。搅拌反应，并再次将溶液于丙酮-干冰浴中冷却，向其中再加入DAST(4μl，0.028mmol)CH2Cl2溶液，15分钟后移去冷却浴，90分钟后，加入CH2Cl2稀释反应溶液，然后用水洗涤。分层，有机层经干燥(Na2SO4)、过滤和滤缩给出残余物(0.017g)。残余物用硅胶(40-60μm，60g)进行色谱分析，用CH2Cl2溶液上柱，用含30%丙酮的己烷洗柱，得到Rf＝0.19的标题产物(30%丙酮-己烷)
FAB mass spectrum峰在1034，1032，1030，571，511，460，442，210，和105质量单位，1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.18(dd，2H)，7.76(dd，2H)，7.62(t，1H)，7.50(m)，7.43(m)，6.95(d，1H)，6.57(s，1H)，6.27(t，1H)，6.08(dd，1H)，5.78(d，1H)，5.55(d，1H)，5.05(d，1H)，4.78 and 4.76(d，2H)，4.66(d，0.5H)，4.50(d，0.5H)，4.40(d，1H)，4.31(d，1H)，4.04(d，1H)，2.63-2.45(m)，2.49(s，3H)，2.27-2.10(m)，2.20(s，3H)，1.91(s，3H)，1.74(s，3H)，1.20(s，3H)，and 1.17(s，3H);13C NMR(CDCl3，TMS)206.0，169.9，168.8，167.2，167.17，153.2，140.9，136.4，133.7，133.5，132.1，130.3，129.3，129.2，128.8，128.7，128.6，127.2，126.5，96.2，93.9，81.9，80.8，78.8，77.9，77.8，77.4，77.2，75.0，72.1，56.8d，J＝18Hz)，52.7，42.7，40.1，35.7，33.9，33.6，25.8，22.6，21.3，20.8，14.6，14.4ppm.
实施例11制备[2aR-｛2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα｝]-β-(苯甲酰氨基)-α-[｛(2，2，2-三氯乙氧)羰基｝氧基]苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4-氟-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯;7-脱氧-7-氟紫杉醇(化合物Ⅲb)室温下将2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-氟紫杉醇(化合物13A，Ⅲa;0.010g，0.0097mmol)于9∶1甲醇/乙酸(1.0ml)中的溶液与活化锌金属(0.012g)一起搅拌。90分钟后，过滤移去锌而结束反应，减压浓缩滤液。将残余物溶于CH2Cl2，此溶液用0.1N HCl水溶液，5%NaHCO3水溶液和水洗涤。水层用CH2Cl2反萃取，合并的有机萃取液经干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩得到残余物(0.009g)。残余物用硅胶进行色谱分离(40-63μm，8mm×250mm柱)，残余物以CH2Cl2溶液上柱，色谱柱先用60ml 20% EtOAc-己烷，再用40% EtOAc-己烷洗脱。得到固体目的产物(化合物Ⅲb)FAB mass spectrum 856，571，511，286，268，240，210，105质量单位，1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(dd，2H)，7.75(dd，2H)，7.63(t，1H)，7.50(m)，7.38(m)，7.06(d，1H)，6.53(s，1H)，6.18(t，1H)，5.83(dd，1H)，5.76(d，1H)，5.02(d，1H)，4.80(t，1H)，4.65(d，0.5H)，4.50(d，0.5H)，4.38(d，1H)，4.29(d，1H)，4.04(d，1H)，3.55(d，1H)，2.70-2.40(m)，2.40(s，3H)，2.37-2.25(m)，2.21(s，3H)，1.75(3H)，1.62(s，3H)，1.20(s，3H)，1.18(s，3H);13C NMR(CDCl3，TMS)205.7，172.4，169.5，169.4，167.1，166.9，140.4，138.0，133.8，133.7，132.4，131.9，130.2，129.2，129.0，128.75，128.71，128.3，127.02，126.98，81.9，81.0，78.6，77.2，74.8，73.2，72.1，57.0(J＝17Hz)，54.7，42.6，39.9，35.8，16.0，22.5，21.0，20.8，14.7，14.2ppm.
按照Magri和Kingston所述制备2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]紫杉醇的方法制备7-表紫杉醇的2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]衍生物[参见Ringe，I.;Horwitz，S.B.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1987，242，692;优选Chaudhary等，J.Org.Chem.，1993，58，3798)。
实施例122′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-表氟代紫杉醇按照实施例10的方法制备标题化合物，但以2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-表氟紫杉醇代替2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-紫杉醇。标题化合物名称中的术语7-脱氧-7-表氟代紫杉醇仅用来指明氟取代基的构型是2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-氟代紫杉醇(化合物13AA，Ⅲa;实施例1)构型的差向异构体，并不是指与7-表紫杉醇类似的构型。
实施例137-脱氧-7-表氟代紫杉醇按照实施例11的方法制备标题化合物，但以2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-表氟代紫杉醇代替2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-氟紫杉醇。标题化合物名称中的术语7-脱氧-7-表氟代紫杉醇仅用来表示氟取代基的构型是2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-表氟代紫杉醇(化合物Ⅲb;实施例11)的差向异构体，而不表示构型类似于7-表紫杉醇。
实施例142′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]紫杉醇，7-甲磺酸酯将甲磺酰氯(1.2当量)滴加到在冰浴中搅拌的2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]紫杉醇(1当量)和吡啶(5当量)的CH2Cl2溶液中，使反应混合物升温并继续搅拌直至TLC结果表明反应已完成。用冰水使反应混合物停止并用CH2Cl2萃取，萃取液依次用稀酸水溶液、稀NaHCO3水溶液和水洗涤，然后干燥、过滤、浓缩，得到粗制反应产物，将其用硅胶进行色谱分离得到纯标题化合物。
实施例152′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7α-氯代紫杉醇把2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]紫杉醇，7-甲磺酸酯(1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液与氯化钾(10当量)一起搅拌。加入相转移催化剂，加热反应混合物以提高反应速度。反应过程用TLC监测。在反应混合物中加水，用CH2Cl2萃取，有机萃取液经干燥、过滤和浓缩，粗制反应产物残余物用硅胶进行谱分离得到纯标题化合物。
实施例167-脱氧-7α-氯代紫杉醇按照实施例11的方法制备标题化合物，但用2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-氯代紫杉醇代替2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-氟紫杉醇。
实施例177-脱氧-7β-氯代紫杉醇按照实施例14和15的方法，但由2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-表紫杉醇起始制备标题化合物。
按照实施例15和11的通用方法，但在实施例15的方法中使用适当的金属盐，例如溴化钠或溴化钾和碘化钠或碘化钾，制备下面的化合物7-脱氧-7α-溴代紫杉醇;
7-脱氧-7β-溴代紫杉醇;
7-脱氧-7α-碘代紫杉醇;
7-脱氧-7β-碘代紫杉醇;
X为氯、溴或碘的式Ⅲ化合物也可通过适当保护的前体(例如Ⅰ，其中R1＝-C6H5;R2＝-NHC(O)C6H5;R3＝H;R4＝-OTROC;R5＝H;R10＝-COCH3;以及X＝OH)与(C6H5)3P/X2;(C6H5)3P/CX4;或(C6H5O)3P/X2反应制备，例如，按照Castro，B.R.，Organic Reactions，1983，29，pp1-162中的几个实例和反应条件进行。
2′-羟基被酯化的7-脱氧-7-卤代紫杉醇衍生物可直接由所需的7-脱氧-7-卤代紫杉醇按下述文献给出的方法制备Mathew，A.E.等人，J.Med.Chem.，1992，35，145;USP4，960，790;USP 4，942，184;USP 5，059，699。
按照Mathew等人的一般方法(例如参见USP 4，960，790;USP 4，942，184;USP 5，059，699)，但代之以适当的7-脱氧-7-卤代紫杉醇类似物，制备下述化合物2′-琥珀酰基-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(β-丙氨酰基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇甲酸酯;
2′-戊二酰基-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(β-磺基丙酰基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(2-磺基乙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(3-磺基丙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(三乙基甲硅烷基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(叔丁基甲基甲硅烷基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-甘氨酰基-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(L-丙氨酰)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(L-亮氨酰)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(L-异亮氨酰)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(L-缬氨酰)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(L-苯丙氨酰)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(L-脯氨酰)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(L-赖氨酰)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(L-谷氨酰)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
2′-(L-精氨酰)-7-脱氧-7-氟代紫杉醇;
7-脱氧-7-氟代taxotere;
2′-琥珀酰基-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(β-丙氨酰基)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇甲酸酯;
2′-戊二酰基-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(β-磺基丙酰基)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(2-磺基乙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(2-磺基丙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(三乙基甲硅烷基)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(叔丁烷基二甲基甲硅烷基)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(甘氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(L-丙氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(L-亮氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(L-异亮氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(L-缬氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(L-苯丙氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(L-脯氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(L-赖氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(L-谷氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
2′-(L-精氨酰)-7-脱氧-7-氯代紫杉醇;
7-脱氧-7-氯代taxotere;
2′-琥珀酰基-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(β-丙氨酰基)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇甲酸酯;
2′-戊二酰基-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(β-磺基丙酰基)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(2-磺基乙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(3-磺基丙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(三乙基甲硅烷基)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(叔丁基甲基甲硅烷基)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(甘氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(L-丙氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(L-亮氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(L-异亮氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(L-缬氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(L-苯丙氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(L-脯氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(L-赖氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(L-谷氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
2′-(L-精氨酰)-7-脱氧-7-溴代紫杉醇;
7-脱氧-7-溴代taxotere2′-琥珀酰基-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(β-丙氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇甲酸酯;
2′-戊二酰基-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(β-磺基丙酰基)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(2-磺基乙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(3-磺基丙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(三乙基甲硅烷基)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(甘氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(L-丙氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(L-亮氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(L-异亮氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(L-缬氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(L-苯丙氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(L-脯氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(L-赖氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(L-谷氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
2′-(L-精氨酰)-7-脱氧-7-碘代紫杉醇;
7-脱氧-7-碘代taxotere;以及当化合物含有酸性或碱性官能团时它们的药学上可接受的盐。
实施例18制备｛2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苯甲酰氨基)-α-｛[(2，2，2-三氯乙氧)羰基]氧基｝苯丙酸，6，12b-二乙酰氧基-12-苯甲酰氧基-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a;二亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯;2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝-7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇(化合物14AA，Ⅱa)用注射器在5分钟内把2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝紫杉醇[Magri，N.F.;Kingston，D.G.I.，J.Org.Chem.，1986，51，797](0.021g，0.020mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液加入装于3ml Reacti-vial
中的，搅拌和冷却的(丙酮-干冰浴)二甲氨基硫三氟化物(DAST)(2μl，0.014mol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液。15分钟后移去冷却浴，使反应物升至室温，搅拌进行反应，将溶液在丙酮-干冰浴中再次冷却，在反应物中再加入DAST(4μl，0.028mmol)CH2Cl2溶液。15分钟后移去冷浴，90分钟后用另外的CH2Cl2稀释反应溶液，然后用水洗涤。分层，有机层经干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩给出残余物(0.017g)。残余物用硅胶(40-63μm，60g)色谱分离，用CH2Cl2溶液上柱，用30%丙酮-己烷洗柱。所要的标题化合物的Rf＝0.22(30%丙酮-己烷)，由丙酮-己烷结晶，为无色针状物FAB mass spectrum峰在1012，1010，551，533，511，491，460，和442-质量单位1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.19(d，2H)，7.71(d，2H)，7.59(t，1H)，7.48(m)，7.36(m)，6.98(d，1H)，6.57(s，1H)，6.28(t，1H)，6.08(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.54(d，1H)，4.77(dd，2H)，4.74，4.32(d，1H)，4.09(d，1H)，4.07，2.47(s，3H)，2.19(s，3H)，1.90(s，3H)，1.67(dd，1H)，1.38(m，1H)，1.26(s，3H)，and 1.21(s，3H)13C NMR(CDCl3，TMS)201.88，169.64，169.59，167.45，167.03，166.96，153.24，140.41，136.43，133.89，133.61，133.36，132.05，130.31，129.25，129.15，129.07，128.95，128.75，128.68，128.59，127.17，126.49，93.82，84.83，80.11，79.56，79.47，77.78，77.23，75.66，75.41，72.17，52.58，42.85，38.57，35.93，35.04，32.26，26.05，22.30，21.60，20.83，15.82，14.56ppm.
实施例19制备｛2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苯甲酰氨基)-α-羟基苯丙酸，6，12b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a;7，11-双亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯;7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇(化合物11b)室温下将2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝-7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇(化合物14AA，Ⅱa;0.008g，0.0079mmol)于9∶1甲醇/乙酸(1.0ml)中的溶液与活化的锌金属(0.010g)一起搅拌，60分钟后再加入另外的锌(0.010g)，并继续搅拌30分钟。从反应混合物中过滤移去固体，滤液经减压浓缩。把如此得到的残余物溶于CH2Cl2，溶液依次用0.1N HCl水溶液，5% NaHCO3和水洗涤。有机层用(Na2SO4)干燥、过滤、浓缩，残余物在硅胶上色谱分离(40-63μm，8×250mm柱，以CH2Cl2溶液使用，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脱)。标题化合物为无色固体。
FAB质谱显示峰值为836，776，758，551，533，491，286，240和105质量单位;
1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.19(d，2H)，7.69(d，2H)，7.60(t，1H)，7.60-7.35(m)，6.95(d，1H)，6.31(s，1H)，6.25(t，1H)，5.82(d，1H)，5.66(d，1H)，4.78(dd，1H)，4.72(d，1H)，4.31(d，1H)，4.07(d，1H)，4.06(m，1H)，2.40(s，3H)，2.20(s，3H)，1.60(s，3H)，1.38(m，1H)，1.26(s，3H)，and1.22(s，3H)13C NMR(CDCl3，TMS)204.45，201.81，172.74，169.87，169.56，167.41，166.96，140.12，138.04，134.07，133.53，131.93，130.33，129.28，129.04，128.74，128.55，128.32，127.04，126.86，84.86，80.03，79.57，79.40，77.21，75.66，75.46，73.22，72.28，54.79，42.86，38.54，36.07，35.09，32.15，26.11，22.27，21.49，20.88，15.77.和14.59ppm.
实施例20由2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-氨基紫杉醇制备2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇(化合物14AA，Ⅱa)把冰冷却的亚硝酸的溶液(1.5当量)分批加入剧烈搅拌的、冰冷却的2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7-氨基紫杉醇(1当量)的乙醚溶液与硫酸水溶液的两相混合物中，在添加后将混合物在冰浴温度下搅拌数小时，然后加入尿素水溶液使过量亚硝酸全部耗尽。小心加入碳酸钠使混合物的水层达到接近pH为中性，分离各层，将水层用醚萃取。合并的醚层经干燥、过滤和浓缩给出粗制反应产物，粗产品经硅胶色谱分离得到14AA纯化合物。
实施例21由2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]紫杉醇7-三氟甲基磺酸酯制备2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇(化合物14AA，Ⅱa)把2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]紫杉醇7-三氟甲基磺酸酯于80%乙醇-水中的溶液加热，用TLC控制反应。反应完成后，用碳酸氢钠中和反应溶液，减压蒸出过量的乙醇，水相用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥、过滤和浓缩得到粗制反应产物，该粗产物经硅胶柱色谱分离给出纯化合物14AA。
实施例22N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-7-脱氧-7-氟代紫杉醇(化合物18);((｛2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苄氧羰基氨基)-α-羟基苯丙酸，6，12b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4-氟-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯))按照实施例11的通用方法[2′-troc-7-脱氧-7-氟代紫杉醇与活化锌反应]，但使用CH3OH-HOAc(9∶1，16ml)和EtOAc(8ml)中的N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝-7-脱氧-7-氟代紫杉醇(实施例3，化合物13BA;0.079g，0.074mmol)和活化的锌金属(0.153g)，制得目的产物18。接着进行制备(2小时反应时间)和粗产品的色谱分离(硅胶，40% EtOAc-己烷，8ml馏份)，目的产物18在馏份59-76洗出，为固体，其特征以下述分析数据为基础1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.14(d，2H，J＝7.4Hz)，7.62(t，1H，J＝7.4Hz)，7.52(t，2H，J＝7.75，7.30Hz)，7.30-7.42(m，5H)，7.17(m，2H)，6.53(s，1H，H10)，6.18(t，1H，H13)，5.75(d，1H，-NH-)，5.73(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.38(d，1H，H3.)，5.09(d，1H，J＝12.5Hz，-OCHaHPh)，4.99(d，1H，H5)，4.96(d，1H，J＝12.3Hz，-OCHHbPh)，4.66(d，1H，H2.)，4.57(dd，1H，JF＝54Hz，H7)，4.36(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.29(d，1H，H20b)，3.41(d，1H，J＝7.3Hz，H3)，2.63-2.46(7lines，1H)，2.38(s，3H，-CH3)，2.43-2.30(m，1H)，2.28-2.10(m，1H)，2.22(s，3H，-CH3)，2.01(m，1H)，1.77(s，3H，-CH3)，1.73(s，3H，-CH3)，1.19(s，3H，-CH3)，1.16(s，3H，-CH3);
13C NMR(CDCl3，TMS)，206，172，169.5，169.3，166.9，156，140.5，138，137，133.7，132，130.2，129.3，128.8，128.7，128.4，128.0，127.6，126.7，96.93，81.9，80.9，78.6，78，74.8，73.6，71.8，66.8，57.56，42.5，39.9，35.9，34.34，25.9，22.4，21.0，20.8，14.5，14ppmmass spectrum 886，571，511，371，347，329，316，298，105，91m/z.
实施例23N-去苯甲酰基-N-苄氧羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇(化合物21);((｛2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(苄氧羰基氨基)-α-羟基苯丙酸，6，12b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a;7，11-二亚甲基-1H-环癸并[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯))按照实施例11的通用方法[2′-troc-7-脱氧-7-氟代紫杉醇与活化锌反应]，但使用CH3OH-HOAc(9∶1，10ml)中的N-脱苯甲酰基-N-苄氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝-7-脱氧-7-氟代紫杉醇(14BA;0.040g，0.038mmol)和活化的锌金属(0.072g，接着再加入另外的0.072g)制备目的产物21。反应3小时后进行精制和色谱分离(硅胶，40% EtOAc-己烷，8ml馏份)，粗产物，起始物在(0.007g)在馏份30-37中回收目的产物(21，0.020g，0.023mmol，61%)于馏份75-100中洗出，为固体，其特征以下述分析数据1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.17(d，2H，J＝7.3Hz)，7.58(m，1H)，7.50(t，2H)，7.42-7.30(m，5H)，7.24(m)，7.08(m，2H)，6.31(s，1H，H10)，6.26(t，1H，J＝8.6Hz，H13)，5.70(d，1H，J＝9.6Hz，-NH-)，5.64(d，1H，J＝7.7Hz，H2)，5.38(d，1H，J＝8.1Hz，H3.)，4.98(d，1H，J＝12.5Hz，-OCHaHPh)，4.88(d，1H，J＝12.5Hz，-OCHHbPh)，4.71(d，1H，J＝3.7Hz，H5)，4.65(s，1H，H2.)，4.28(d，1H，J＝8.6Hz，H20a)，4.07(d，1H，H3)，4.05(d，1H，H20b)，2.49-2.34(m，1H)，2.38(s，3H，-CH3)，2.23(m)，2.21(s，3H，-CH3)，2.08(m)，1.94(m)，1.82(s，3H，-CH3)，1.37(m，1H，H7)，1.25(s，3H，-CH3)，1.21(s，3H，-CH3);
13C NMR(CDCl3，TMS)202，172.5，169.2，169.1，167，155.5，149.5，138，136，133.5，133，130.0，128.6，128.4，128.1，127.7，127.2，126.3，84.5，79.9，79.2，79.0，75.3，75.2，73，71.7，66.5，56，42.5，38.2，36，34.7，32，25.7，21.5，21，20.5，15.5，14.2ppm;
mass spectrum866，3423，C48H51NO14+H理论值866，3388，848，806，788，551，533，491，105，91m/z.
实施例24N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝-7-脱氧-7-氟代紫杉醇(化合物13DA);((｛2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-｛[(2，2，2-三氯乙基)羰基]氧基｝苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4-氟-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯));和N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝-7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇(化合物14DA);((｛2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-｛[(2，2，2-三氯乙基)羰基]氧基｝苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a;7，11-二亚甲基-1H-环癸[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯));
按照实施例10的一般方法(2′-troc-紫杉醇与甲基DAST反应)，但在氮气中，-78℃，用CH2Cl2(120ml)中的N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-troc-紫杉醇(化合物12DA;1.800g，1.75mmol)和二甲氨基硫三氟化物(甲基DAST，286μl，0.390g，2.93mmol)。接着进行精制，将粗产品混合物(1.77g)在硅胶上进行色谱分离(40-63μm，191g于37×350mm柱，45μl馏份)，用CH2Cl2溶液作柱材料，先用20%丙酮-己烷(1.5L)，再用25%丙酮-己烷洗柱。含有14DA(0.511g)的混合物于馏份41-46洗出，馏份47-48(0.085g)含有产物的混合物，馏份49-61(0.814g)含有纯13DA。将混合馏份47-48再色谱分离得到附加量的含14DA的混合物和纯13DA。
得到的13DA是固体，其特征以下述分析数据为基础
1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(d，2H，J＝7.2Hz)，7.62(t，1H，J＝7.2Hz)，7.51(t，2H，J＝7.7Hz)，7.25-7.44(m，5H)，6.58(s，1H，H16)，6.28(t，1H，J＝8.7Hz，H13)，5.77(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.51(d，1H，-NH-)，5.48(d，1H，J＝10.0Hz，H3)，5.40(d，1H，J＝2.0Hz，H2.)，5.05(d，1H，J＝8.1Hz，H5)，4.77(d，1H，J＝11.8Hz，troc-Ha)，4.68(d，1H，J＝11.8Hz，troc-Hb)，4.58(dd，1H，J＝4.6，46.9Hz，H7)，4.39(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.27(d，1H，J＝8.4Hz，H20b)，4.04(d，1H，J＝7.1Hz，H3)，2.57(m，1H，H6a)，2.48(s，3H，-CH3)，2.21(s，3H，-CH3)，1.91(s，3H，-CH3)，1.73(s，3H，-CH3)，1.34(s，9H，Me3C-)，1.23(s，3H，-CH3)，1.17(s，3H，-CH3)mass spectrum实测值1026，2660，C48H55Cl3FNO16+H理论值1026，2648，970，571，511，407，389，347，329，105，57m/z.
合并所有含14DA混合物的馏份，并于硅胶上再色谱分离(二个Size B MercK Lobar柱，9ml馏份)，用CH2Cl2溶液作柱材料，先用10% CH3CN-CH2Cl2(68份馏份)，再用15% CH3CN-CH2Cl2洗柱。
固体的纯化合物14DA在馏份100-131洗出，其特征以下面分析数据为基础说明1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(d，2H，J＝7.1Hz)，7.61(t，1H，J＝7.3Hz)，7.51(t，2H，J＝7.5Hz)，7.30-7.44(m，5H)，6.34(s，1H，H10)，6.30(t，1H，J＝8.6Hz，H13)，5.67(d，1H，J＝7.6Hz，H2)，5.54(d，1H，-NH-)，5.45(d，1H，J＝10.1Hz，H3)，5.38(d，1H，J＝2.3Hz，H2.)，4.76(d，1H，J＝11.8Hz，troc-Ha)，4.76(1H，H5)，4.69(d，1H，J＝11.8Hz，troc-Hb)，4.33(d，1H，J＝8.6Hz，H20a)，4.09(d，1H，J＝7.5Hz，H3)，4.04(d，1H，J＝8.7Hz，H20b)，2.48(m，1H，H14a)，2.44(s，3H，-CH3)，2.37(m，1H，H6a)，2.24(m，1H，H19a)，2.20(s，3H，-CH3)，2.11(d，1H，J＝16.0Hz，H14b)，1.90(s，3H，-CH3)，1.66(m，1H，H19b)，1.37(m，1H，H7)，1.28(s，9H，Me3C-)，1.27(s，3H，-CH3)，1.25(s，3H，-CH3);
mass spectrum实测值1006，2560，C48H54Cl3NO16+H理论值1006，2486，950，551，533，491，369，327，105，57m/c.
实施例25N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-7-脱氧-7-氟代紫杉醇(化合物20);((｛2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-羟基苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4-氟-11-羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯))按照实施例11的一般方法[2′-troc-7-脱氧-7-氟代紫杉醇与活化锌反应]，但用CH3OH-HOAc(9∶1，10ml)中的N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝-7-脱氧-7-氟代紫杉醇(13DA;0.100g，0.097mmol)和活化的锌金属(0.183g，然后再加入0.050g)。反应1小时后，将反应混合物于-33℃夜，然后进行操作，粗产品经色谱分离(硅胶，40% EtOAc-己烷，8ml馏份)，在馏份53-76给出目的产物20固体，其特征用下面分析数据说明1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.13(d，2H，J＝7.2Hz)，7.62(t，1H，J＝7.4Hz)，7.51(t，2H，J＝7.5Hz)，7.30-7.42(m，5H)，6.56(s，1H，H10)，6.21(t，1H，H13)，5.76(d，1H，J＝7.2Hz，H2)，5.42(d，1H，J＝9.7Hz，-NH-)，5.29(d，1H，H3.)，5.01(d，1H，J＝7.5Hz，H5)，4.63(m，1H，H2)，4.57(dd，1H，J＝48.46.8Hz，H7)，4.37(d，1H，J＝8.4Hz，H20a)，4.27(d，1H，J＝8.4Hz，H20b)，4.04(d，1H，J＝7.1Hz，H3)，2.56(seven lines，1H，H6a)，2.39(s，3H，-CH3)，2.31(m，1H)，2.25(m，1H)，2.22(s，3H，-CH3)，2.14(dd，1H)，1.81(s，3H，-CH3)，1.73(s，3H，-CH3)，1.34(s，9H，Me3C-)，1.23(s，3H，-CH3)，1.18(s，3H，-CH3);
实施例26N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇(化合物23)，((｛2aR-[2aα，4aβ，6β，9α，(αR＊，βS＊)，11α，12α，12aα，12bα]｝-β-(叔丁氧羰基氨基)-α-羟基苯丙酸，6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-11-羟基-8，13，13-三甲基-5-氧代-4，4a;7，11-二亚甲基-1H-环癸[3，4]苯并[1，2-b]-氧杂环丁烷-9-基酯))按照实施例11的一般方法[2′-troc-7-脱氧-7-氟代紫杉醇与活化锌反应]，但用CH3OH-HOAc(9∶1，10ml)中的N-去苯甲酰基-N-叔丁氧羰基-2′-｛[(2，2，2-三氯乙基)氧]羰基｝-7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇(14BA;0.100g，0.099mmol)和活化的锌金属(0.200g，然后再加入0.050g)。在3小时反应时间后进行加工，得到粗产物进行色谱分离(硅胶，40% EtOAc-己烷，8ml馏份)，在馏份58-86洗出的是目的产物23为固体，并用下面分析数据为基础来表征1H NMR(CDCl3，TMS)δ8.15(d，2H，J＝7.2Hz)，7.61(t，1H，J＝7.3Hz)，7.51(t，2H，J＝7.7Hz)，7.28-7.45(m，5H)，6.33(s，1H，H10)，6.27(t，1H，H13)，5.67(d，1H，J＝7.6Hz，H2)，5.36(d，1H，J＝9.5Hz，H3.)，5.30(m，1H，-NH-)，4.73(d，1H，J＝3.7Hz，H2.)，4.62(m，1H，H5)，4.31(d，1H，J＝8.6Hz，H20a)，4.09(d，1H，J＝7.5Hz，H3)，4.04(d，1H，J＝8.7Hz，H20b)，2.46(deft，1H，J＝4.3，16.1Hz，H6a)，2.38(s，3H，-CH3)，2.24(m，1H)，2.21(s，3H，-CH3)，2.10(d，1H，J＝16.0Hz)，1.85(s，3H，-CH3)，1.67(dd，1H，J＝7.1，5.2Hz)，1.36(m，1H，H7)，1.28(s，12H，Me3C-，CH3-)，1.25(s，3H，-CH3);
实施例292′-TES-7-脱氧-7α-氯代紫杉醇将2′-TES-紫杉醇7-三氟甲磺酸酯(制备15A;1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)与氯化钾(10当量)一起搅拌，加入相转移催化剂，加热反应混合物以提高反应速度，反应过程由TLC监测。反应混合物中加入水，并用CH2Cl2萃取，有机萃取物经干燥、过滤和浓缩，把粗制反应产物用硅胶进行色谱分离，得到纯的标题化合物。
实施例307-脱氧-7α-氯代紫杉醇按照制备12A的方法，但由2′-TES-7-脱氧-7α-氯代紫杉醇开始制备标题化合物。
按照实施例29和30的一般方法，但在实施例29方法中使用适当的金属盐，例如溴化钠或钾，碘化钠或钾，制备下面的化合物7-脱氧-7α-溴代紫杉醇;
7-脱氧-7β-溴代紫杉醇;
7-脱氧-7α-碘代紫杉醇;
7-脱氧-7β-碘代紫杉醇。
实施例31制备N-去苯甲酰基-N-(叔丁基)氨基羰基-7-脱氧-7-氟-紫杉醇;化合物28将N-去苯甲酰基-N-Chz-7-脱氧-7-氟-紫杉醇18(60mg，0.07mM;制备39)溶于3ml绝对乙醇并加入20mg 10%Pd-c，在大气压下氢化0小时。当TLC显示无起始物后将反应物用Celite过滤并真空浓缩。残余物，即13-(β-苯基-异丝氨酰)-7-氟-浆果赤霉素Ⅲ(19.52mg，0.07mM;制备40)溶于700μlTHF，冷却至0℃，再加入7μl(0.061mM)异氰酸叔丁基酯。TLC说明仍留有部分胺，因此再加入7μl。20小时后，真空浓缩反应物，以1∶2 EtOAc∶己烷填充的6g硅胶进行色谱分离，色谱柱用30ml 1∶2 EtOAc∶己烷，60ml 2∶3 EtOAc∶己烷，50ml 1∶1 EtOAc∶己烷和20ml 2∶1 EtOAc∶己烷洗脱，收集3ml馏份。在馏份35-52得到所需的N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基羰基-7-脱氧-7-氟-紫杉醇。
Mass Spec(FAB-High Res.)理论值851，3766测定值851，37921H NMR(CDCl3TMS)δ1.16(s，3H);1.20(s);1.72(s，3H);1.80(s，3H);2.15-2.60(m);2.19(s，3H);2.52(s，3H);4.02(d，1H);4.28(d，1H);4.35(d，1H);4.55(dd，1H);4.59(d，1H);4.88(brs，1H);4.99(d，1H);5.34(m，2H);5.76(d，1H);6.13(m，1H);6.55(s，1H);7.32(m);7.49(m，2H);7.61(m，1H);8.11(d，2H)实施例32制备N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;化合物29把N-去苯甲酰基-N-Chz-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇21(60mg，0.07mM;制备42)溶于3ml绝对乙醇并加入20mg 10%Pd-c，在大气压下氢化5.5小时。当TLC表明无原料存在时用Celite过滤并其空浓缩。
残余物，就是13-(β-苯基-异丝氨酰)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-浆果赤霉素Ⅲ(22，52mg，0.07mM;制备43)溶于1ml THF，加入7ml(0.07mM)异氰酸叔丁基酯。TLC表明尚有一些胺存在，因此把反应物冷却至0℃，再加入7ml异氰酸叔丁酯。仍有胺存在，再加入7ml，和加入3×5ml，每二次加入之间用TLC检查。反应中加水使之停止，将溶液在酸性盐水和EtOAc之间分配。分层，有机层通过Na2SO4过滤，真空浓缩，用以1∶2 EtOAc∶己烷填充的6g硅胶进行色谱分离，色谱柱用30ml 1∶2 EtOAc∶己烷，50ml2∶3 EtOAc∶己烷，和80ml 1∶1 EtOAc∶己烷，收集3ml馏份。所需的N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇于馏份29-48检出。
Mass Spec(FAB-High Res.)理论值831.3704，实测值831.3717。
1H NMR(CDCl3;TMS)δ1.18(s);1.23(s，3H);1.26(s，3H);1.66(m);1.82(s，3H);1.98-2.48(m);2.20(s，3H);2.38(s，3H);4.05(m，2H);4.30(d，1H);4.50(m，1H);4.60(d，1H);4.73(m，1H);5.33(m，1H);5.66(d，1H);6.19(m，1H);6.31(s，1H);7.32(m);7.51(m，2H);7.61(m，1H);8.13(d，2H)2′-羟基被酯化的7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇衍生物可用合适的7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇通过下述文献给出的方法直接酯化制备Mathew，A.E.，J.Med.Chem.，1992，35，145;USP 4，960，790，USP 4，942，184，USP 5，059，699。
按照Mathew等人的一般方法(例如参见USP 4，960，790;USP 4，924，184和5，059，699)，但代之以适当的7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇类似物，制备下面代合物2′-琥珀酰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(β-丙氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇甲酸酯;
2′-戊二酰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(β-磺基丙酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(2-磺基乙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(3-磺基丙酰氨基)琥珀酰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(三乙基甲硅烷基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-甘氨酰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-丙氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-亮氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-异亮氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-缬氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-苯丙氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-脯氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-赖氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-谷氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
2′-(L-精氨酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;
7-脱氧-7β，8β-亚甲基-taxotere;以及在化合物含有酸性或碱性官能团时它们的药学上可接受的盐。
紫杉醇和其它的原料紫杉醇类似物是已知的，或可用已知方法方便地制得。参见The Chemistrg of Taxol，Pharmac.Ther.，Vol52，PP1-34，1991，以及USP 4，814，470;4，857，653;4，942，184;4，924，011;4，924012;4，960，790;5，015，744;5，059，699;5，136，060;5，157，049;4，876，399;5，227，400和PCT公开号WO92/09589，欧洲专利申请90305845.1(公开号400 971 A2);89400935.6(公开号366 841 A2)和90402333.0(公开号414 610 A1)，87401669.4(253 739 A1)，92308608.6(534 708 A1)，92308609.4(534 709 A1)和PCT公开号WO 91/17977，WO 91/17976，WO 91/13066;WO 91/13053，以上都被引用作为参考。
本发明化合物可以化合物本身制成药物制剂，也可以药学上可接受的盐，特别是以无毒的药学上可接受加成盐或以可接受的碱式盐的形式制剂。这些盐类可用常规的化学方法由含有酸性或碱性基团的本发明化合物制备。
通常，使游离碱或酸与化学计量或过量的能形成目的盐的无机或有机酸在适当的溶剂或各种溶剂混合物中反应可制得上述盐类。例如，将游离碱溶于适当酸的水溶液并用常规方法，如蒸发溶液来回收盐。另外，把游离碱溶于有机溶剂如低级烷醇、醚、烷基酯，或它们的混合物，例如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸乙酯-乙醚溶液等等，然后用适当的酸处理以形成相应的盐。盐可用标准回收技术回收，例如过滤出由溶液中自然分离出的盐，或者加入盐的非溶剂使之沉淀出来并由其中回收。
由于本发明的紫杉醇的细胞毒性，抗肿瘤活性，它们可被用于治疗癌症。新化合物可被制剂成片剂、丸剂、粉剂混合物、肿囊、注射剂、溶液、栓剂、乳剂、悬浮剂、食物预混物的形式以及其它适当的形式。含有这些化合物的药物制剂通常是以每剂量单位大约0.01mg到2500mg或更多的化合物方便地与无毒药物有机载体或无毒药物无机载体相混合，优选50-500mg。典型的药学上可接受的载体是例如甘露糖醇、尿素、葡聚糖、乳糖、马铃薯或玉米淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸钙、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苯酯、碳酸钠、明胶、碳酸钾、硅酸和其它常用的可接受载体。药物制剂还可含有无毒辅助物质，例如乳化剂、防腐剂、湿润剂等，如脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、三棕榈酸甘油酯、二辛基硫代琥珀酸钠等。
制备含有活性剂的片剂的典型方法的实例是首先将活性剂无毒粘合剂，如明胶、金合欢胶、乙基纤维素或类似物混合，混合适于用标准V-混合器并且一般在无水条件下进行。下一步，把刚制得的混合物用常规片剂成形机械为条状并将制得的条成片。新制成的片剂可进行包复，或者保持未包复状态。有代表性的适宜包复剂是无毒包复剂包括虫胶、甲基纤维素、巴西棕榈腊、苯乙烯-马来酸共聚物等。根据上述公开和现有技术中本已知的制造技术以及如Remington′s Pharmaceutical science，第39章，Mack Publishing Co.，1965所述可制成含有0.01mg，5mg，25mg，50mg，500mg等，和高至2500mg的压制片剂。
为制成片剂，把活性化合物、玉米淀粉、乳糖、磷酸二钙和碳酸钙在干燥条件下于常用的V-混合器中均匀搅合至到各组分均匀混合在一起;下一步，制备10%玉米淀粉糊剂并把它与刚制得的混合物一起掺合一直到得到均一的混合物;然后，使混合物通过标准粗筛目筛，在无水气氛中干燥，再与硬脂酸钙混合，压成片剂以及在需要时进行包复。其它含有10、50、100、150mgs等等的其它片剂用同样方式制备。
下面的制剂Ⅰ是含有本发明化合物的片剂的举例。
制剂Ⅰ组分 每片含量mg活性代合物 50.0玉米淀粉 15.0玉米淀粉糊 4.5碳酸钙 15.0乳糖 67.0硬脂酸钙 2.0磷酸二钙 50.0制造含有10mg至2500mg的口服用胶囊基本上包括把活性化合物与无毒载体混合以及把混合物装入聚合物壳，通常是明胶等的胶囊中。在现有技术中胶囊可以是软胶囊形式，可把于内部分散剂中的化合物装入可食用的、相容的载体中而制成;或者是硬质胶囊，基本由与无毒固体如滑石、硬脂酸钙、碳酸钙或类似物混合的新化合物组成。可制备含有25mg、75mg、125mg等新化合物，为单一化合物或是二种或多种新化合物的混合物的胶囊，例如，见下表
制剂Ⅱ组分 每个胶囊中含量mg活性代合物 50.0碳酸钙 100.0乳糖，U.S.P. 200.0淀粉 130.0硬脂酸镁 4.5将上述组分在标准混合器中一起混合，然后将其装入购得的胶囊中。如用更大浓度活性剂时可相应减少乳糖的量。
如果需要，也可以将本发明化合物冻干，再与其它药学上可接受的赋形剂结合制成适于非肠道使用的、注射用药的制剂。对于此类制剂，也可以在水(标准用水、盐水)或在水与有机溶剂如丙二醇、乙醇等的混合物中再配制而成。
用药剂量，不论是一次剂量，多次剂量或日剂量，当然都要随所用本发明的特定化合物而变化，因为化合物效力不同，还要随选择的用药途径、受药者的大小以及患者的症状而变化。用药剂量没有一定的限制，但通常是有效剂量，或是根据活性药物代谢释放能从剂量制剂中产生出与药物活性游离形式的摩尔量相当的数量，以达到所需的药物和生理效果。
本发明的典型化合物可以每个患者每个疗程1-500mg的剂量制成静脉注射液，优选剂量2-100mg，确切剂量取决于患者的年龄、体重和症状。适宜注射剂的实例是使用聚山梨酸醇酯(polysorbate alcohol)和无水酒精(例如1∶1)混合物中的本发明化合物溶液，在输注和注射前再用5%葡萄糖稀释。
式Ⅰ(包括式Ⅱ和Ⅲ)用于紫杉醇具有活性的相同癌症，包括人体卵巢肿瘤、乳房肿瘤和恶性黑素瘤、肺部肿瘤、胃肿瘤、结胶肿瘤、体部和颈部肿瘤，以及白血病，参见例如Eric K.Rowinsky和Ross C.Donehowcr综合的紫杉醇临床药理学，癌症化疗中抗微管剂的临床药理与应用，Pharmac.Ther.，Vol52，PP35-84，1991，William J.Slichenmyer和Daniel d.Von Hoff总结的紫杉醇的临床和临床前研究一种新的有效的抗癌药，Anti-cancer Drugs，Vol.2，pp519-530，1991。
用已知方法已确认本发明的7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇化合物(式Ⅱ)的生物活性。在L1210小鼠白血病癌细胞培养中比较7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇(化合物Ⅱb，实施例19产物)和紫杉醇本身的细胞毒性指出，7-脱氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇的IC90(抑制90%生长的浓度)为0.025mg/ml，紫杉醇为0.06mg/ml。在体外微管蛋白聚合试验中，按F.Gaskin等人，J.Mol.Biol.，89∶737，1974的方式进行，7-脱氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇在20℃能以与紫杉醇非常相似的方式诱导体外的微管蛋白聚合。
用已知方法已经确证本发明的7-脱氧-7-卤代紫杉酚(式Ⅲ)化合物的生物活性。例如，在A2780(人体卵巢癌)细胞培养中对7-脱氧-7-氟代紫杉醇(化合物Ⅲb;实施例11产物)和紫杉醇本身进行比较指出，7-脱氧-7-氟代紫杉醇的IC90(抑制90%生长的浓度)为0.016mg/ml，而紫杉醇为0.007mg/ml。在体外微管蛋白聚合试验中，按F.Gaskin等人，J.Mol.Biol.，89∶737，1974的方式进行，7-脱氧-7-氟代紫杉醇能在20℃以与紫杉醇非常相似的方式诱导体外微管蛋白聚合。在此试验中，7-脱氧-7-氟代紫杉醇的效能接近紫杉醇的一半。
本发明化合物对L1210白血病的生物活性用已知方法进一步确证，结果列于表1。结果用已知标准方法获得(Li，L.H.，Kuentzel，S.L.;Murch L.L.，Pschigoga，L.M.;和W.C.Krueger“Comparative biological and biochemical effects of nogalamycin and its analogs on L1210 leukemia”，Cancer Res.，39∶4816-4822(1979))，结果用IC50值表示，即抑制相对于未处理对照组细胞增殖的50%时所需药物浓度。数值越低说明活性越高。
表Ⅰ化合物No. L1210(IC50ug/ml)13AA 0.05414AA >0.1IIIb 0.010IIb 0.01213DA 0.01514DA 0.01220 0.003823 0.004628 0.005529 0.006Taxol 0.015Taxotere 0.004
流程图A-Ⅰ
流程图A-Ⅱ
流程图A-Ⅲ
流程图A
流程图B
流程图B-Ⅱ
流程图B-Ⅲ
流程图C
结构式
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权利要求
1.式Ⅰ化合物，如果化合物中含有酸性或碱性官能团，包括其药学上可接受的盐
其中R1选自下列基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷基硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亚甲基二氧基苯基；R2选自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基-NHC(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)=CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)0-3-四氢呋喃基，-NHC(O)0-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)NHPh，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基取代的-NHC(O)NHPh，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二(甲)酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NHPh；R3选自-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，总的条件是，R2和R3之一是-H，但R2和R3两者不同时为-H；R4为-H或选自基团-OH，-OAc(-OC (O)CH3)，-OC(O)OCH2C(Cl)3，-OCOCH2NH3+HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其药物上可接受的盐，-OCO(CH2)3COOH和其药物上可接受的盐，以及-OC(O)-Z-C(O)-R′[这里Z为亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH=CH=，1，2-环己基或1，2亚苯基，R′为-OH，-OH碱，-NR′2R′3，-OR′3，-SR′3，-OCH2C(O)NR′4R′5，其中R′2为-H或CH3，R′3是-(CH2)nNR′6R′7或(CH2)nN+R′6R′7R′8X-，这里n为1-3，R4为-H-或-C1-C4烷基，R′5为-H，-C1-C4烷基，苄基，羟乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R′6和R′7为-CH3，-CH2CH3，苄基或R′6和R′7与NR′6与R′7的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，码啉代基，或N-甲基哌嗪基；R′8为-CH3，-CH2CH3或苄基，X-为卤离子，碱为NH3，(HOC2H4)3N，N(CH3)3，CH3N(C2H4)2NH，NH2(CH2)6NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH或KOH]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n为1-3，R2为-H或-C1-C3烷基和R3为-H或-C1-C3烷基]-OC(O)CH(R″)NH2[其中R″选自基团-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2苯基，-(CH2)4NH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(=NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的残基，-OC(O)CH=CH2，-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO-3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO3Y+，其中Y+为Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH；R5为-H或OH，条件是当R5为-OH时，R4为-H；进一步的条件是当R5是-H时，R4不是-H；R6为-H∶-H，若R7为α-R7∶β-R72，此处R71和R72之一为-H，R71和R72中的另一个为-X，此外X为卤原子，而且R8为-CH3。当R7为α-H∶β-R74时，此外R74和R8一起形成环丙烷环，R6为-H∶-H；R10为-H或-C(O)CH3；以及当化合物或者含有酸性或碱性官能团时，并含其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2为-NHC(O)C6H5，R4为羟基，R3和R5为-H，R1为苯基或取代苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R2为-NHC(O)OC(CH3)3，R1为苯基或取代苯基，R4为羟基，R3和R5为-H。
4.根据权利要求1的化合物，其中当R7是α-R71∶β-R72时，R6是-H∶H，这里R71和R72中的一个是-H，R71和R72中的另一个为-X，此处X为卤素，R8是-CH3。
5.根据权利要求4的化合物，其中选自7-去氧-7α-氟紫杉醇，7-去氧-7β-氟紫杉酚，2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]7-去氧-7α-氟紫杉醇和2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]7-去氧-7β-氟紫杉醇。
6.根据权利要求1的化合物，其中当R7为α-H∶β-R74时，这里R74和R8一起形成环丙烷基，R6为-H∶-H;
7.根据权利要求6的化合物，其中它选自7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇和2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇
8.根据权利要求1的化合物，选自7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-琥珀酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(β-丙氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇甲酸酯;2′-戊二酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(β-磺基丙酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(2-磺基乙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(3-磺基丙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(甘氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(L-丙氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(L-亮氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(L-异亮氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(L-缬氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(L-苯基丙氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(L-脯氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(L-赖氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(L-谷氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;2′-(L-精氨酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-四氢吡喃-4-基氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-新戊酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-n-己氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(叔丁基)氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;7-去氧-7α-氟紫杉醇;7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-琥珀酰基-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(β-丙氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-戊二酰基-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(β-磺基丙酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(2-磺基乙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(3-磺基丙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(甘氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(L-丙氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(L-亮氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(L-异亮氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(L-缬氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(L-苯基丙氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(L-脯氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(L-赖氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(L-谷氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-(L-精氨酰基)-7-去氧-7α-氟紫杉醇;2′-琥珀酰基-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(β-丙氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇甲酸酯;2′-戊二酰基-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(β-磺基丙酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(2-磺基乙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(3-磺基丙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(甘氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(L-丙氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(L-亮氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(L-异亮氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(L-缬氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(L-苯基丙氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(L-脯氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(L-赖氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(L-谷氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;2′-(L-精氨酰基)-7-去氧-7β-氟紫杉醇;7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-[｛(2，2，2-三氯乙基)氧｝羰基]7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-琥珀酰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(β-丙氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇甲酸酯;2′-戊二酰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-[-C(O)(CH2)3C(O)NH(CH2)3N(CH3)2]-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(β-磺基丙酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(2-磺基乙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(3-磺基丙酰基氨基)琥珀酰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(三乙基甲硅烷基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(N，N-二乙氨基丙酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(N，N-二甲基甘氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(甘氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(L-丙氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(L-亮氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(L-异亮氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(L-缬氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(L-苯基丙氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(L-脯氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(L-赖氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(L-谷氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;2′-(L-精氨酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;7-去氧-7β，7β-亚甲基-taxotere;N-去苯甲酰基-N-四氢呋喃-3-基氧羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(1-金刚酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-苯氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;
9.一种药物组合物，包含至少一种抗癌有效量的式Ⅰ化合物，如果化合物中含有酸性和碱性官能团，则含有其药学上可接受的盐。
其中R1选自下列基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亚甲基二氧基苯基;R2选自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基-NHC(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)NHPh，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基取代的-NHC(O)NH Ph，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二(甲)酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲基-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NH Ph;R3选自-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，总的条件是，R2和R3之一是-H，但R2和R3两者不同时为-H;R4为-H或选自基团-OH，-OAc(-OC(O)CH3)，-OC(O)OCH2C(Cl)3，-OCOCH2CH2NH+3HCOO-，-NHC(O)苯基，-NHC(O)OC(CH3)3，-OCOCH2CH2COOH和其药物上可接受的盐，-OCO(CH2)3COOH和其药物上可接受的盐，以及-OC(O)-Z-C(O)-R′[这里Z为亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基(-CH2CH2CH2-)，-CH＝CH-，1，2-环己基或1，2亚苯基，R′为-OH，-OH碱，-NR′2R′3，-SR′3，-OCH2C(O)NR′4R′5，其中R′2为-H或-CH3，R3是-(CH2)nNR′6R′7或(CH2)nN+R′6R′7R′8X-，这里n为1-3，R′4为-H或-C1-C4烷基，R′5为-H，-C1-C4烷基，苄基，羟乙基，-CH2COOH或二甲氨基乙基，R′6和R′7为-CH3，-CH2CH3，苄基或R′6和R′7与NR′6R′7的氮一起形成吡咯烷基，哌啶子基，码啉代基，或N-甲基哌嗪基;R′8为-CH3，-CH2CH3或苄基，X-为卤离子，碱为NH3，(HOC2H4)3N，N(CH3)3，CH3N(C2H4)2NH，NH2(CH2)6NH2，N-甲基葡糖胺，NaOH或KOH]，-OC(O)(CH2)nNR2R3[其中n为1-3，R2为-H或-C1-C3烷基和R3为-H或-C1-C3烷基]，-OC(O)CH(R″)NH2[其中R″选自基团-H，-CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)CH2，-CH2苯基，-(CH2)4NH2，-CH2CH2COOH，-(CH2)3NHC(＝NH)NH2]，氨基酸脯氨酸的残基，-OC(O)CH＝CH2，-C(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2SO-3Y+，-OC(O)CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2SO-3Y+，其中Y+为Na+或N+(Bu)4，-OC(O)CH2CH2C(O)OCH2CH2OH;R5为-H或OH，条件是当R5为-OH时，R4为-H;进一步的条件是当R5是-H时，R4不是-H;R6为-H∶-H，若R7为α-R71∶β-R72，此处R71和R72之一为-H，R71和R72中的另一个为-X，此处X为卤原子，而且R8为-CH3。当R7为α-H∶β-R74时，此处R74和R8一起形成环丙烷环，R6为-H∶-H;R10为-H或-C(O)CH3;
10.制备式5噁唑烷的方法
R1选自下列基团-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亚甲基二氧基苯基;R9选自C1-C6烷基;R11为被其中n为1-3的-(OC1-C2烷基)n取代的苯基;R12选自基团-C(O)H，-C(O)C1-C10烷基，-C(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-C(O)苯基，-C(O)C(CH3)＝CHCH3，-C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH2苯基，-SO2-4-甲基苯基，-C(O)(CH2)3COOH，-C(O)-4-(SO3H)苯基，-C(O)-1-金刚烷基，-C(O)O-3-四氢呋喃基，-C(O)O-4-四氢吡喃基，-C(O)CH2C(CH3)3，-C(O)O(CH3)3，-C(O)OC1-C10烷基，-C(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)NH Ph，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基取代的-NHC(O)NH Ph，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二(甲)酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NH Ph;包括以式3的羟胺
其中R1和R9定义同上;R2选自-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基-NHC(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基或硝基任意取代的-NHC(O)NH Ph，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二(甲)酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲基-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NH Ph;R3选自-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，总的条件是，R2和R3之一是-H，但R2和R3两者不同时为-H;与(1)式4的苯甲醛反应
或与(2)式4A的乙缩醛反应
其中的n为1-3。
11.根据权利要求9的方法，其中苯甲醛选自2-甲氧基苯甲醛，3-甲氧基苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛，2，4-二甲氧基苯甲醛，3，5-二甲氧基苯甲醛，2，5-二甲氧基苯甲醛，2，4，6-三甲氧基苯甲醛，4-甲氧基苯甲醛或4-乙氧基苯甲醛。
12.根据权利要求9的方法，其中以式3的羟胺与2，4-二甲氧基苯甲醛二甲基乙缩醛反应。
13.制备下式化合物的方法
其中R1选自-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亚甲基二氧基苯基;R10为-H或-C(O)CH3;R11为被其中n为1-3的-(OC1-C2烷基)n取代的苯基;R12选自基团-C(O)H，-C(O)C1-C10烷基，-C(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-C(O)苯基，-C(O)C(CH3)＝CHCH3，-C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH2苯基，-SO2-4-甲基苯基，-C(O)(CH2)3COOH，-C(O)-4-(SO3H)苯基，-C(O)-1-金刚烷基，-C(O)O-3-四氢呋喃基，-C(O)O-4-四氢吡喃基，-C(O)CH2C(CH3)3，-C(O)C(CH3)3，-C(O)OC1-C10烷基，-C(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)NH Ph，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，或硝基取代的-NHC(O)NH Ph，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲基-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NH Ph;R14选自基团-C(O)C1-C6烷基，-C(O)OC1-C6烷基，-C(O)OCH2CX3，其中X为卤素，-C(O)OCH2CH2SiR20(其中R20为C1-C6烷基)，或-Si(R20)3;包括，以式7的噁唑烷的游离酸
其中R1，R11R12同上定义;与式8的浆果赤霉素化合物
其中R10和R14定义同上;在脱水剂存在下反应
14.制备下式化合物的方法
其中R1选自-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亚甲基二氧基苯基;R2选自基团-H，-NHC(O)H，-NHC(O)C1-C10烷基-NHC(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-NHC(O)苯基，-NHC(O)C(CH3)＝CHCH3，-NHC(O)OC(CH3)3，-NHC(O)OCH2苯基，-NH2，-NHSO2-4-甲基苯基，-NHC(O)(CH2)3COOH，-NHC(O)-4-(SO3H)苯基，-OH，-NHC(O)-1-金刚烷基，-NHC(O)O-3-四氢呋喃基，-NHC(O)O-4-四氢吡喃基，-NHC(O)CH2C(CH3)3，-NHC(O)C(CH3)3，-NHC(O)OC1-C10烷基，-NHC(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)NH Ph，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷氨基，或硝基取代的-NHC(O)NH Ph，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲基-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NH Ph;R3选自基团-H，-NHC(O)苯基或-NHC(O)OC(CH3)3，条件是R2和R3之一是-H，但R2和R3不同时为-H;Bz为-C(O)苯基;和Ac为C(O)CH3;包括，以下式化合物
其中R1，R2，Bz和Ac定义同上;与肼反应。
15.下式化合物的制备方法
其中Bz为C(O)苯基和Ac为C(O)CH3;包括以下式化合物
16.根据权利要求1化合物，选自10-乙酰基-7-去氧-7-氟taxotere或10-乙酰基-7β，8β-亚甲基-taxotere
17.根据权利要求1化合物，选自N-去苯甲酰基-N-四氢呋喃-3-基氧羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(1-金刚酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-苯氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(1-甲基-1-环己基羰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(1-苯基-1-环戊基羰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-苯二酰亚氨基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基硫代羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-叔戊氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-新戊氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)氧基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(3-甲基-3-戊基)氧羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-四氢吡喃-4-基氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-新戊酰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-n-己氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(1-甲基-1-环己基羰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(1-苯基-1-环戊基羰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-苯二酰亚氨基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-叔丁氨基硫代羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-叔戊氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-新戊氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(2-氯-1，1-二甲基乙基)氧基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(3-甲基-3-戊基)氧羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇。N-去苯甲酰基-N-(叔丁基)氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇。
18.根据权利要求1的化合物，选自3′-去苯基-3′-(2-呋喃基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(2-噻吩基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(1-萘基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(2-萘基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-溴苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(3，4-亚甲基二氧苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基-紫杉醇;3′-去苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-硝基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇;3′-去苯基-3′-(2-呋喃基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(2-噻吩基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(1-萘基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(2-萘基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-溴苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(3，4-亚甲基二氧苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(3，4-二甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-硝基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氟苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氯苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-氟苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-氯苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-溴苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-叔丁基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;N-去苯甲酰基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)-3′-去苯基-3′-(4-甲氧基苯基)-7-去氧-7-氟紫杉醇;
19.根据权利要求1化合物，其中R2为-NHC(O)NHC(CH3)3，R4为羟基，R3和R5为-H，R1为苯基或取代苯基。
20.根据权利要求1化合物，选自N-去苯甲酰基-N-(叔丁基)氨基羰基-7-去氧-7β，8β-亚甲基紫杉醇或N-去苯甲酰基-N-(叔丁基)氨基羰基-7-去氧-7-氟紫杉醇。
21.下式化合物
其中R1选自-CH3，-C6H5或被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的苯基;-2-呋喃基，2-噻吩基，1-萘基，2-萘基或3，4-亚甲基二氧基苯基;R10为-H或-C(O)CH3;R11为被其中n为1-3的-(OC1-C2烷基)n取代的苯基;R12选自基团-C(O)H，-C(O)C1-C10烷基，-C(O)苯基，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，羟基或硝基取代的-C(O)苯基，-C(O)C(CH3)＝CHCH3，-C(O)OC(CH3)3，-C(O)OCH2苯基，-SO2-4-甲基苯基，-C(O)(CH2)3COOH，-C(O)-4-(SO3H)苯基，-C(O)-1-金刚烷基，-C(O)O-3-四氢呋喃基，-C(O)O-4-四氢吡喃基，-C(O)CH2C(CH3)3，-C(O)C(CH3)3，-C(O)OC1-C10烷基，-C(O)NHC1-C10烷基，-NHC(O)NH Ph，被1，2或3个C1-C4烷基，C1-C3烷氧基，卤素，C1-C3烷硫基，三氟甲基，C2-C6二烷基氨基，或硝基取代的-NHC(O)NH Ph，-NHC(O)C3-C8环烷基，-NHC(O)C(CH2CH3)2CH3，-NHC(O)C(CH3)2CH2Cl，-NHC(O)C(CH3)2CH2CH3，苯二酰亚氨基，-NHC(O)-1-苯基-1-环戊基，-NHC(O)-1-甲基-1-环己基，-NHC(S)NHC(CH3)3，-NHC(O)NHCC(CH3)3或-NHC(O)NH Ph;以及R14选自基团-C(O)C1-C6烷基，-C(O)OC1-C6烷基，-C(O)OCH2CX3，其中X为卤素，-C(O)OCH2CH2SiR20(其中R20为C1-C6烷基)，或-Si(R20)3。
全文摘要
本发明提供了式I的7-去氧紫杉醇类似物式I(包括式II或III)化合物用于紫杉醇显示活性同样的癌症，包括人类卵巢癌，乳腺癌，和恶性黑瘤以及肺癌，胃癌，结肠癌，头部和颈部癌，以及白血病。
文档编号C07F7/18GK1095377SQ93121129
公开日1994年11月23日 申请日期1993年12月15日 优先权日1992年12月15日
发明者R·A·约翰逊, R·C·凯利, H·I·施库尔尼克, E·G·奈迪, 小·J·B·黑斯特 申请人:厄普约翰公司

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