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2021-02-01 13:02:58|
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起点商标网 专利名称：新的2-羟基喹啉衍生物及其制备法的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有广抗菌谱的新型2-羟基喹啉类化合物及其旋光异构体和盐类。
本发明还涉及这些2-羟基喹啉的制备方法。
商业用的2-羟基喹啉抗菌剂的典型代表包括enoxacin(依诺沙星)，norfloxacin(诺氟沙星)，ofloxacin，ciprofloxacin，和tosufloxacin。然而，人们逐渐发现这些抗菌的2-羟基喹啉遇到革兰氏阳性细菌时抗菌活性相对较低，而且常用抗2-羟基喹啉的菌株被报道。
因此，开发具有广抗菌谱的2-羟基喹啉抗菌药物是必要的。
下面详细解释本发明。
本发明的一个目的是提供式(Ⅰ)表述的新型2-羟基喹啉类的化合物及其旋光异构体和盐类的结构式
式中(Ⅰ)中A表示氮或者
;Y表示氢、卤素、较低级的烷基或烷氧基，Y也可以与R1一起形成-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH(CH3)-，-OCH2CH2-，-OCH2CH(CH3)-，-SCH2CH2-或-SCH2CH(CH3)-结构;R1如上规定，也可表示为含1至3个碳原子的直链或环状低级烷基，此烷基可被一个卤素原子或一个苯基所取代，而苯基也可被一个或两个卤素原子所取代。
R2和R3可以相同，也可以不同，单独表示氢、硝基、甲酯基(CH3OOC-)和乙酯基(C2H5OOC-)。
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基或者是一个氨基保护基团。
R5、R6、R7和R8可相同也可不同，单独表示氢、低级烷基，并可被氨基、羟基或卤素任意取代。
X表示氢、卤素、氨基或低级烷基。
较低级的烷基优选C1-6烷基，尤其趋向于选用C1-4烷基，例如甲基或乙基。酰基专指C1-6的链烷酰基，它可被苯基C1-6链烷酰基任意取代;烷基可被卤素如氟任意取代。苯基处的取代物可以在卤素、羧酸、羧酰酯、氨基、季胺、C1-6烷氧基、羟基或磷酸中间任意选择。酯类包括C1-6烷氧羰基。
Y优选氟、氯和甲氧基。R1优选乙基、环丙基或2，4-二氟苯基;R4的氨基保护基团的例子包括低级烷基如甲基、乙基和较低级的烷氧羰基如丁氧羰基。R4优选氢;R5、R6、R7和R8的例子包括氢、甲基和乙基;R5、R6、R7和R8中至少有三个要优选氢，最佳选择为都是氢。X的例子包括氢、氟、氯、氨基和甲基，其中优选氢。
本发明优选的化合物及其旋光异构体和药用盐类是1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二乙氧羰基)乙酰基-7-氧-7-H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[((+)-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-6-氟-8-氯-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二甲氧羰基)乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-乙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-(2，4-二氟)苯基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-甲基-6-硝基乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基)-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。
式(Ⅰ)所示的2-羟基喹啉类化合物可以按以下步骤制备得到步骤A
在上式中，对A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和x的规定如上所述。
按照步骤A，式Ⅰ所述的2-羟基喹啉类化合物可按下列方法制备。
a)将式(Ⅱ)所示的化合物与羰基二咪唑(CDI)或者硫代羰基二咪唑(TDI)混合于有机溶剂中，如氯仿、乙腈、四氢呋喃。混合物在80℃到100℃左右搅拌回流加热，10到16小时。
b)同时，将式(Ⅲ)所示化合物在四氢呋喃中与碱，如氢化钠、碳酸钾和碳酸钙在0℃至50℃之间反应2至4小时;
c)将步骤(a)中的反应物加至步骤(b)的反应物中所得混合物回流加热8至14小时，就可得到所需的式(Ⅰ)所示的化合物。
步骤(A)中所用的式(Ⅱ)所示的化合物作为一种起始物质是本发明人首次制备得到的，这些化合物在南朝鲜专利申请No.91-25883中被公开。
步骤(B)
在上式中，对A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和x的规定如上所述。
按照步骤B，式(Ⅰ)所示的2-羟基喹啉类化合物可以按以下方法制备。
现有技术(Cf.P.D.Fernandes，International Telesymposium on Quinolone，J.R.Prous Science，Barcelona，Spain，1-134，1989)中已知的式(Ⅳ)所示的化合物经由类似于上述步骤(A)的方法处理即可得到式(Ⅴ)所示的化合物，式(Ⅴ)所示的化合物在有合适的碱存在的情况下，再与式(Ⅵ)所示的2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯化合物在60℃至100℃的条件下反应6至14小时，即可得到所需的式(Ⅰ)所示的化合物。
步骤(B)中所用的碱包括有机碱例如吡啶和二异丙基乙胺;无机碱如碳酸钾和碳酸钙;金属氧化物如氧化铝。
这些反应步骤如在极性溶剂如乙腈、吡啶、或二甲亚砜中进行则更适当。
步骤(B)中所用的式(Ⅵ)所示的化合物由本发明人首次制备得到，这些化合物在南朝鲜专利申请No.92-13212中被公开。
式(Ⅵ)所示的化合物的旋光异构体按以下方法可以分离开。
化合物(Ⅵ)与N-甲苯磺酰基-L-腈氨酰基氯化物在-20℃至30℃下反应即可得到化合物(Ⅶ)，反应介质可以是有机溶剂如二氯甲烷或氯仿;也可以是水和上述有机溶剂的混合物。且须有碱存在，可以是有机碱如三乙胺、DBU和DBN，也可以是无机碱如碳酸氢钠和碳酸钠。化合物(Ⅶ)也可以由化合物(Ⅵ)同N-保护的L-腈氨酸反应得到，反应溶剂可以是DMF，DMSO，乙腈或者氯仿，反应需要有机碱存在如三乙胺、DBU或DBN和二环己基碳二亚胺。化合物(Ⅶ)经过色谱柱和酸催化水解就可得到化合物(Ⅰa)和化合物(Ⅰa′)，反应的过程表如下所示
在上面的方程式中，对R5，R6，R7和R8的规定如上所述，R表示胺保护基团如甲苯磺酰或者t-丁氧羰基。
下述的实施例将进一步解释本发明，并不限制此发明的范围。
实施例11-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉氢氯化物的制备。
第一步将480mg丙二酸二乙酯溶于10ml THF中，再加入120mg 60%的NaH，此混合物在室温下反应3小时(反应混合物A)。将385mg 1-环丙基-6，8-二氯-7-[(N-t-丁氧羰基-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸和324mg CDI溶解于10ml氯仿中，此混合物搅拌回流加热12小时，减压浓缩蒸去溶剂，所得残留物溶于THF中(反应混合物B)。将反应混合物B加至A中，回流搅拌12小时，使溶剂减压蒸发，残余物溶于20ml水中，先用乙酸中和后再用乙酸乙酯(3×20ml)抽提，滤液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残留物用色谱柱(CHCl3∶MeOH＝900∶80)纯化，可得到1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。将此化合物加至5ml 10%HCl-甲醇溶液中，室温下搅拌4小时，再用5ml乙醚研制，得到的固体先过滤再真空干燥可得到344mg所需化合物。(得率61%)1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.21(4H，m)，1.32(6H，t)，2.06(1H，m)，2.32(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.00～4.08(7H，m)，5.81(1H，s)，6.21(1H，s)，7.80(1H，d)，8.23(2H，br s)，8.74(1H，s)第二步(1)制备1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羟基喹啉将1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸和648mg CDI加入20ml THF中，所得混合物搅拌回流加热24小时(溶液A)。将240mg 60% NaH加入480mg丙二酸二乙酯与5ml THF的混合物中，得到的混合液常温搅拌4小时，再加入溶液A，所得混合物搅拌回流加热14小时，将反应混合物冷却，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶色谱柱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化后就可得到所需化合物。
(2)制备1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉在步骤(1)所得化合物的溶液中加入310mg氧化铝，138mg 2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯和10ml乙腈。所得混合物在60℃下搅拌10小时，反应混合物真空浓缩，残留物悬浮于甲醇中，室温搅拌10分钟，将所得混合物过滤，再减压抽滤，即可得到所需化合物。
第三步将1-环丙基-3-二乙氧羰基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羟基喹啉，154mg 2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基和200mg重氮双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)溶解于10ml乙腈中，搅拌回流加热10小时，减压蒸去溶剂，在残留物中加入乙醚，将所得混合物放入冰箱14小时直至产生固体，将此固体过滤并减压干燥即可得到所需化合物。
实施例29-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-二乙氧羰基)乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪盐酸化物的制备396mg丙二酸二甲酯和383mg 9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸按实施例1所述的类似方法处理，就可得到304mg所需的化合物(得率57%)。
1H-NMR(CDCl，δ)1.34(6H，t)，1.62(3H，d)，2.11(1H，m)，2.32(1H，m)，2.95(1H，m)，3.27(1H，dxd)，3.40～3.90(5H，m)，4.0(2H，m)，4.25-4.80(4H，m)，5.75(1H，s)，6.01(1H，s)，7.72(1H，d)，8.70(1H，s).
实施例31-环丙基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(+)-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备
420mg丙二酸二甲酯和399mg 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(+)-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述类似的方法处理可得到420mg所需化合物(得率76.6%)1H-NMR(CDCl3，δ)1.20(4H，m)，1.94(1H，m)，2.40(1H，m)，2.90(1H，m)，3.20(1H，m)，3.80(6H，s)，3.90～4.30(6H，m)，5.60(1H，s)，5.80(1H，br s)，8.80(1H，s)，9.80(1H，br s)，10.45(1H，br s).
实施例41-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备400mg丙二酸二甲酯和397mg 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环-[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述的类似方法可以制备得到373mg所需化合物(得率68.1%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8～1.33(4H，m)，1.94(1H，m)，2.40(1H，m)，2.90(1H，m)，3.15(1H，m)，3.63(3H，s)，3.73(1H，m)，3.80(6H，s)，3.93(1H，m)，4.20(2H，m)，4.60(1H，m)，5.67(1H，s)，5.93(1H，br s)，7.78(1H，d)，8.68(1H，s)，9.95(1H，br s)，10.55(1H，br s).
实施例51-环丙基-6-氟-8-氯-3-(二甲氧羰基)-乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备660mg丙二酸二甲酯和400mg 1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述的类似方法可以制备得到360mg所需化合物(得率65.5%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8～1.40(4H，m)，2.05(1H，m)，2.40(1H，m)，2.90(1H，m)，3.15(1H，m)，3.70(6H，s)，3.90～4.40(6H，m)，5.58(1H，s)，5.90(1H，br s)，7.82(1H，d)，8.76(1H，s)，9.82(1H，br s)，10.5(1H，br s).
实施例69-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二甲氧羰基)乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪盐酸化物的制备400mg丙二酸二甲酯和383mg 9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸按实施例1所述的类似方法处理可以得到392mg所需化合物(得率73.5%)1H-NMR(CDCl3，δ)1.60(3H，m)，2.10～2.50(2H，d)，2.85(1H，m)，3.18(1H，m)，3.80(6H，s)，3.90～4.70(1H，s)，5.88(1H，br s)，7.60(1H，dxd)，8.55(1H，s)，9.73(1H，br s)，10.45(1H，br s).
实施例71-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备480mg丙二酸二甲酯和401.5mg 1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1所述的类似方法可以得到377mg所需化合物(得率65%)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.20(4H，m)，1.34(6H，t)，2.00(1H，m)，2.28(1H，m)，2.95(1H，m)，3.24(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.00-4.10(7H，m)，5.81(1H，s)，5.88(1H，s)，7.82(1H，d)，8.70(1H，s)
实施例81-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备480mg丙二酸二甲酯和397mg 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述的类似方法可以得到339mg所需化合物(得率59%)1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.10～1.35(10H，m)，2.10(1H，m)，2.35(1H，m)，2.97(1H，m)，3.29(1H，m)，3.52(1H，m)，3.60(3H，s)，3.8～4.1(7H，m)，5.78(1H，s)，6.12(1H，s)，7.85(1H，d)，8.81(1H，s)下列化合物及其它们的旋光异构体和药用盐类可以按上述步骤制备1-甲基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-(2，4-二氟)苯基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-甲基-6-硝基乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双不[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基)-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。
体外抑菌活性试验本发明的化合物的抑菌活性如表1所示。利用Muller-Hintor琼脂培养基和琼脂培养基的二倍稀释法(Hoechst 345)可以测出抑菌活性。试验菌株使用的是Hoechst标准菌株，将具有107CFU/ml的菌株接种于培养基中，在37℃中温育18小时后可观察到菌株生长，抑制物是Ciprofloxacin。
表1中Strain菌株 Substance药物Example实施例Streptococcus pyogenes生脓链球菌Streptococcus faeciurn产粪链球菌Staphylococcus aureus金黄色葡萄球菌Escherichia coli大肠杆菌Pseudomonas aeruginosa铜绿色假单胞菌Klebsiella aerogenes产气克利伯氏菌Enterobacter cloacae阴沟肠道菌Salmonella typhimarium伤寒沙门氏菌
权利要求
1.式(Ⅰ)表述的化合物及其旋光异构体和药用盐类
其中A表示氮或者
；Y表示氢、卤素、较低级的烷基或烷氧基，Y也可以与R1一起形成-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH(CH3)-，-OCH2CH2-，-OCH2CH(CH3)-，-SCH2CH2-或-SCH2CH(CH3)-结构；R1如上规定，也可表示为含1至3个碳原子的直链或环状低级烷基，此烷基可被一个卤素原子或一个苯基所取代，而苯基也可被一个或两个卤素原子所取代。R2和R3可以相同，也可以不同，单独表示氢、硝基、甲酯基(CH3OOC-)和乙酯基(C2H5OOC-)。R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基或者是一个氨基保护基团。R5、R6、R7和R8可相同也可不同，各自表示氢、低级烷基，并可被氨基、羟基或卤素任意取代。X表示氢、卤素、氨素或低级烷基。
2.权利要求1的化合物及其旋光异构体和药用盐类，其中式(Ⅰ)的化合物是下列化合物中的一种;1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二乙氧羰基)乙酰基-7-氧-7-H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;1-环丙基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[((+)-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-6-氟-8-氯-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二甲氧羰基)乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-乙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;1-(2，4-二氟)苯基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;1-环丙基-3-硝基乙酰基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-甲基-6-硝基乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基)-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。
3.制备式(Ⅰ)所示化合物及分离其旋光异构体和生成其盐类的方法(a)将式(Ⅱ)所示化合物与活性剂如羰基二咪唑和硫代羰基二咪唑在溶剂中反应;(b)将式(Ⅲ)中所示化合物与碱反应;和(c)将步骤(a)中所得反应混合物加入步骤(b)所得反应混合物中;
CH2R2R3(Ⅲ)式中对A，R1到R8和x的规定与权利要求1相同。
4.制备式(Ⅰ)所述化合物以及分离其旋光异构体和生成盐类的方法包括(a)将式(Ⅳ)所示化合物与活性剂如羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑在溶剂中反应;(b)将式(Ⅲ)所示化合物与碱反应;(c)将步骤(a)中所得反应混合物加入步骤(b)所得反应混合物中即可得到式(Ⅴ)所示的化合物;(d)在碱存在的条件下，将式(Ⅴ)所示化合物和式(Ⅵ)所示化合物在溶剂中反应;
式中，对A、R1至R8和x的定义如权利要求1中所述。
5.药物组合物，包含有效量的式(Ⅰ)化合物及其旋光异构体和可药用盐类作为活性成分。
6.权利要求1中的式(Ⅰ)所示化合物及其旋光异构体和可药用盐类用作治疗人体或动物体疾病的抗菌药物。
7.用权利要求1中式(Ⅰ)所示化合物及其旋光异构体和可药用盐类制备抗菌药物。
8.将权利要求5中所述的药物组合物，给宿主以有效药用剂量用服的治疗细菌感染的方法。
9.式(Ⅴ)所示化合物
式中A，R1到R8和x与权利要求1中的规定相同。
全文摘要
本发明涉及新型的如式(I)所示的2-羟基喹啉类化合物及其它们的旋光异构体和可药用的盐类。式中对A，R
文档编号C07D519/00GK1092069SQ9312148
公开日1994年9月14日 申请日期1993年12月29日 优先权日1992年12月29日
发明者金完柱, 朴泰镐, 朴俊圭, 金文焕, 河在斗, 尼尔·皮尔逊 申请人:韩国化学研究所, 史密斯克莱·比奇曼公司
技术领域：
本发明涉及具有广抗菌谱的新型2-羟基喹啉类化合物及其旋光异构体和盐类。
本发明还涉及这些2-羟基喹啉的制备方法。
商业用的2-羟基喹啉抗菌剂的典型代表包括enoxacin(依诺沙星)，norfloxacin(诺氟沙星)，ofloxacin，ciprofloxacin，和tosufloxacin。然而，人们逐渐发现这些抗菌的2-羟基喹啉遇到革兰氏阳性细菌时抗菌活性相对较低，而且常用抗2-羟基喹啉的菌株被报道。
因此，开发具有广抗菌谱的2-羟基喹啉抗菌药物是必要的。
下面详细解释本发明。
本发明的一个目的是提供式(Ⅰ)表述的新型2-羟基喹啉类的化合物及其旋光异构体和盐类的结构式
式中(Ⅰ)中A表示氮或者
;Y表示氢、卤素、较低级的烷基或烷氧基，Y也可以与R1一起形成-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH(CH3)-，-OCH2CH2-，-OCH2CH(CH3)-，-SCH2CH2-或-SCH2CH(CH3)-结构;R1如上规定，也可表示为含1至3个碳原子的直链或环状低级烷基，此烷基可被一个卤素原子或一个苯基所取代，而苯基也可被一个或两个卤素原子所取代。
R2和R3可以相同，也可以不同，单独表示氢、硝基、甲酯基(CH3OOC-)和乙酯基(C2H5OOC-)。
R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基或者是一个氨基保护基团。
R5、R6、R7和R8可相同也可不同，单独表示氢、低级烷基，并可被氨基、羟基或卤素任意取代。
X表示氢、卤素、氨基或低级烷基。
较低级的烷基优选C1-6烷基，尤其趋向于选用C1-4烷基，例如甲基或乙基。酰基专指C1-6的链烷酰基，它可被苯基C1-6链烷酰基任意取代;烷基可被卤素如氟任意取代。苯基处的取代物可以在卤素、羧酸、羧酰酯、氨基、季胺、C1-6烷氧基、羟基或磷酸中间任意选择。酯类包括C1-6烷氧羰基。
Y优选氟、氯和甲氧基。R1优选乙基、环丙基或2，4-二氟苯基;R4的氨基保护基团的例子包括低级烷基如甲基、乙基和较低级的烷氧羰基如丁氧羰基。R4优选氢;R5、R6、R7和R8的例子包括氢、甲基和乙基;R5、R6、R7和R8中至少有三个要优选氢，最佳选择为都是氢。X的例子包括氢、氟、氯、氨基和甲基，其中优选氢。
本发明优选的化合物及其旋光异构体和药用盐类是1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二乙氧羰基)乙酰基-7-氧-7-H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[((+)-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-6-氟-8-氯-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二甲氧羰基)乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-乙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-(2，4-二氟)苯基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-甲基-6-硝基乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基)-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。
式(Ⅰ)所示的2-羟基喹啉类化合物可以按以下步骤制备得到步骤A
在上式中，对A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和x的规定如上所述。
按照步骤A，式Ⅰ所述的2-羟基喹啉类化合物可按下列方法制备。
a)将式(Ⅱ)所示的化合物与羰基二咪唑(CDI)或者硫代羰基二咪唑(TDI)混合于有机溶剂中，如氯仿、乙腈、四氢呋喃。混合物在80℃到100℃左右搅拌回流加热，10到16小时。
b)同时，将式(Ⅲ)所示化合物在四氢呋喃中与碱，如氢化钠、碳酸钾和碳酸钙在0℃至50℃之间反应2至4小时;
c)将步骤(a)中的反应物加至步骤(b)的反应物中所得混合物回流加热8至14小时，就可得到所需的式(Ⅰ)所示的化合物。
步骤(A)中所用的式(Ⅱ)所示的化合物作为一种起始物质是本发明人首次制备得到的，这些化合物在南朝鲜专利申请No.91-25883中被公开。
步骤(B)
在上式中，对A，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和x的规定如上所述。
按照步骤B，式(Ⅰ)所示的2-羟基喹啉类化合物可以按以下方法制备。
现有技术(Cf.P.D.Fernandes，International Telesymposium on Quinolone，J.R.Prous Science，Barcelona，Spain，1-134，1989)中已知的式(Ⅳ)所示的化合物经由类似于上述步骤(A)的方法处理即可得到式(Ⅴ)所示的化合物，式(Ⅴ)所示的化合物在有合适的碱存在的情况下，再与式(Ⅵ)所示的2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯化合物在60℃至100℃的条件下反应6至14小时，即可得到所需的式(Ⅰ)所示的化合物。
步骤(B)中所用的碱包括有机碱例如吡啶和二异丙基乙胺;无机碱如碳酸钾和碳酸钙;金属氧化物如氧化铝。
这些反应步骤如在极性溶剂如乙腈、吡啶、或二甲亚砜中进行则更适当。
步骤(B)中所用的式(Ⅵ)所示的化合物由本发明人首次制备得到，这些化合物在南朝鲜专利申请No.92-13212中被公开。
式(Ⅵ)所示的化合物的旋光异构体按以下方法可以分离开。
化合物(Ⅵ)与N-甲苯磺酰基-L-腈氨酰基氯化物在-20℃至30℃下反应即可得到化合物(Ⅶ)，反应介质可以是有机溶剂如二氯甲烷或氯仿;也可以是水和上述有机溶剂的混合物。且须有碱存在，可以是有机碱如三乙胺、DBU和DBN，也可以是无机碱如碳酸氢钠和碳酸钠。化合物(Ⅶ)也可以由化合物(Ⅵ)同N-保护的L-腈氨酸反应得到，反应溶剂可以是DMF，DMSO，乙腈或者氯仿，反应需要有机碱存在如三乙胺、DBU或DBN和二环己基碳二亚胺。化合物(Ⅶ)经过色谱柱和酸催化水解就可得到化合物(Ⅰa)和化合物(Ⅰa′)，反应的过程表如下所示
在上面的方程式中，对R5，R6，R7和R8的规定如上所述，R表示胺保护基团如甲苯磺酰或者t-丁氧羰基。
下述的实施例将进一步解释本发明，并不限制此发明的范围。
实施例11-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉氢氯化物的制备。
第一步将480mg丙二酸二乙酯溶于10ml THF中，再加入120mg 60%的NaH，此混合物在室温下反应3小时(反应混合物A)。将385mg 1-环丙基-6，8-二氯-7-[(N-t-丁氧羰基-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸和324mg CDI溶解于10ml氯仿中，此混合物搅拌回流加热12小时，减压浓缩蒸去溶剂，所得残留物溶于THF中(反应混合物B)。将反应混合物B加至A中，回流搅拌12小时，使溶剂减压蒸发，残余物溶于20ml水中，先用乙酸中和后再用乙酸乙酯(3×20ml)抽提，滤液用无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，残留物用色谱柱(CHCl3∶MeOH＝900∶80)纯化，可得到1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。将此化合物加至5ml 10%HCl-甲醇溶液中，室温下搅拌4小时，再用5ml乙醚研制，得到的固体先过滤再真空干燥可得到344mg所需化合物。(得率61%)1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.21(4H，m)，1.32(6H，t)，2.06(1H，m)，2.32(1H，m)，2.95(1H，m)，3.25(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.00～4.08(7H，m)，5.81(1H，s)，6.21(1H，s)，7.80(1H，d)，8.23(2H，br s)，8.74(1H，s)第二步(1)制备1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羟基喹啉将1-环丙基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸和648mg CDI加入20ml THF中，所得混合物搅拌回流加热24小时(溶液A)。将240mg 60% NaH加入480mg丙二酸二乙酯与5ml THF的混合物中，得到的混合液常温搅拌4小时，再加入溶液A，所得混合物搅拌回流加热14小时，将反应混合物冷却，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶色谱柱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化后就可得到所需化合物。
(2)制备1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉在步骤(1)所得化合物的溶液中加入310mg氧化铝，138mg 2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯和10ml乙腈。所得混合物在60℃下搅拌10小时，反应混合物真空浓缩，残留物悬浮于甲醇中，室温搅拌10分钟，将所得混合物过滤，再减压抽滤，即可得到所需化合物。
第三步将1-环丙基-3-二乙氧羰基-6，7，8-三氟-4-氧-1，4-二羟基喹啉，154mg 2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基和200mg重氮双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)溶解于10ml乙腈中，搅拌回流加热10小时，减压蒸去溶剂，在残留物中加入乙醚，将所得混合物放入冰箱14小时直至产生固体，将此固体过滤并减压干燥即可得到所需化合物。
实施例29-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-二乙氧羰基)乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪盐酸化物的制备396mg丙二酸二甲酯和383mg 9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸按实施例1所述的类似方法处理，就可得到304mg所需的化合物(得率57%)。
1H-NMR(CDCl，δ)1.34(6H，t)，1.62(3H，d)，2.11(1H，m)，2.32(1H，m)，2.95(1H，m)，3.27(1H，dxd)，3.40～3.90(5H，m)，4.0(2H，m)，4.25-4.80(4H，m)，5.75(1H，s)，6.01(1H，s)，7.72(1H，d)，8.70(1H，s).
实施例31-环丙基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(+)-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备
420mg丙二酸二甲酯和399mg 1-环丙基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(+)-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述类似的方法处理可得到420mg所需化合物(得率76.6%)1H-NMR(CDCl3，δ)1.20(4H，m)，1.94(1H，m)，2.40(1H，m)，2.90(1H，m)，3.20(1H，m)，3.80(6H，s)，3.90～4.30(6H，m)，5.60(1H，s)，5.80(1H，br s)，8.80(1H，s)，9.80(1H，br s)，10.45(1H，br s).
实施例41-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备400mg丙二酸二甲酯和397mg 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环-[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述的类似方法可以制备得到373mg所需化合物(得率68.1%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8～1.33(4H，m)，1.94(1H，m)，2.40(1H，m)，2.90(1H，m)，3.15(1H，m)，3.63(3H，s)，3.73(1H，m)，3.80(6H，s)，3.93(1H，m)，4.20(2H，m)，4.60(1H，m)，5.67(1H，s)，5.93(1H，br s)，7.78(1H，d)，8.68(1H，s)，9.95(1H，br s)，10.55(1H，br s).
实施例51-环丙基-6-氟-8-氯-3-(二甲氧羰基)-乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备660mg丙二酸二甲酯和400mg 1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述的类似方法可以制备得到360mg所需化合物(得率65.5%)。
1H-NMR(CDCl3，δ)0.8～1.40(4H，m)，2.05(1H，m)，2.40(1H，m)，2.90(1H，m)，3.15(1H，m)，3.70(6H，s)，3.90～4.40(6H，m)，5.58(1H，s)，5.90(1H，br s)，7.82(1H，d)，8.76(1H，s)，9.82(1H，br s)，10.5(1H，br s).
实施例69-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二甲氧羰基)乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪盐酸化物的制备400mg丙二酸二甲酯和383mg 9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸按实施例1所述的类似方法处理可以得到392mg所需化合物(得率73.5%)1H-NMR(CDCl3，δ)1.60(3H，m)，2.10～2.50(2H，d)，2.85(1H，m)，3.18(1H，m)，3.80(6H，s)，3.90～4.70(1H，s)，5.88(1H，br s)，7.60(1H，dxd)，8.55(1H，s)，9.73(1H，br s)，10.45(1H，br s).
实施例71-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备480mg丙二酸二甲酯和401.5mg 1-环丙基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1所述的类似方法可以得到377mg所需化合物(得率65%)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.20(4H，m)，1.34(6H，t)，2.00(1H，m)，2.28(1H，m)，2.95(1H，m)，3.24(1H，m)，3.60(1H，m)，3.85(1H，m)，4.00-4.10(7H，m)，5.81(1H，s)，5.88(1H，s)，7.82(1H，d)，8.70(1H，s)
实施例81-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉盐酸化物的制备480mg丙二酸二甲酯和397mg 1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉-3-羧酸按实施例1中所述的类似方法可以得到339mg所需化合物(得率59%)1H-NMR(DMSO-d6，δ)1.10～1.35(10H，m)，2.10(1H，m)，2.35(1H，m)，2.97(1H，m)，3.29(1H，m)，3.52(1H，m)，3.60(3H，s)，3.8～4.1(7H，m)，5.78(1H，s)，6.12(1H，s)，7.85(1H，d)，8.81(1H，s)下列化合物及其它们的旋光异构体和药用盐类可以按上述步骤制备1-甲基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-(2，4-二氟)苯基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-甲基-6-硝基乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双不[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基)-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羟基喹啉;
1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。
体外抑菌活性试验本发明的化合物的抑菌活性如表1所示。利用Muller-Hintor琼脂培养基和琼脂培养基的二倍稀释法(Hoechst 345)可以测出抑菌活性。试验菌株使用的是Hoechst标准菌株，将具有107CFU/ml的菌株接种于培养基中，在37℃中温育18小时后可观察到菌株生长，抑制物是Ciprofloxacin。
表1中Strain菌株 Substance药物Example实施例Streptococcus pyogenes生脓链球菌Streptococcus faeciurn产粪链球菌Staphylococcus aureus金黄色葡萄球菌Escherichia coli大肠杆菌Pseudomonas aeruginosa铜绿色假单胞菌Klebsiella aerogenes产气克利伯氏菌Enterobacter cloacae阴沟肠道菌Salmonella typhimarium伤寒沙门氏菌
权利要求
1.式(Ⅰ)表述的化合物及其旋光异构体和药用盐类
其中A表示氮或者
；Y表示氢、卤素、较低级的烷基或烷氧基，Y也可以与R1一起形成-CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH(CH3)-，-OCH2CH2-，-OCH2CH(CH3)-，-SCH2CH2-或-SCH2CH(CH3)-结构；R1如上规定，也可表示为含1至3个碳原子的直链或环状低级烷基，此烷基可被一个卤素原子或一个苯基所取代，而苯基也可被一个或两个卤素原子所取代。R2和R3可以相同，也可以不同，单独表示氢、硝基、甲酯基(CH3OOC-)和乙酯基(C2H5OOC-)。R4表示氢、低级烷基、低级烷氧基或者是一个氨基保护基团。R5、R6、R7和R8可相同也可不同，各自表示氢、低级烷基，并可被氨基、羟基或卤素任意取代。X表示氢、卤素、氨素或低级烷基。
2.权利要求1的化合物及其旋光异构体和药用盐类，其中式(Ⅰ)的化合物是下列化合物中的一种;1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二乙氧羰基)乙酰基-7-氧-7-H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;1-环丙基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[((+)-2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-6-氟-8-氯-3-(二甲氧羰基)乙酰基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-6-(二甲氧羰基)乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-(二乙氧羰基)乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-乙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;1-(2，4-二氟)苯基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二氢-1，8-二氮杂萘;1-环丙基-3-硝基乙酰基-5，8-二氯-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-氯-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;9-氟-10-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-2，3-二氢-3-甲基-6-硝基乙酰基-7-氧-7H-吡啶[1，2，3-脱][1，4]苯并噁嗪;1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-氨基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-5-甲基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-8-甲氧基-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-3-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6-氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-5-甲基)-8-基]-8-甲氧基-4-氧-1，4-二羟基喹啉;1-环丙基-3-硝基乙酰基-6，8-二氟-7-[(2，8-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯-2-甲基)-8-基]-4-氧-1，4-二羟基喹啉。
3.制备式(Ⅰ)所示化合物及分离其旋光异构体和生成其盐类的方法(a)将式(Ⅱ)所示化合物与活性剂如羰基二咪唑和硫代羰基二咪唑在溶剂中反应;(b)将式(Ⅲ)中所示化合物与碱反应;和(c)将步骤(a)中所得反应混合物加入步骤(b)所得反应混合物中;
CH2R2R3(Ⅲ)式中对A，R1到R8和x的规定与权利要求1相同。
4.制备式(Ⅰ)所述化合物以及分离其旋光异构体和生成盐类的方法包括(a)将式(Ⅳ)所示化合物与活性剂如羰基二咪唑或硫代羰基二咪唑在溶剂中反应;(b)将式(Ⅲ)所示化合物与碱反应;(c)将步骤(a)中所得反应混合物加入步骤(b)所得反应混合物中即可得到式(Ⅴ)所示的化合物;(d)在碱存在的条件下，将式(Ⅴ)所示化合物和式(Ⅵ)所示化合物在溶剂中反应;
式中，对A、R1至R8和x的定义如权利要求1中所述。
5.药物组合物，包含有效量的式(Ⅰ)化合物及其旋光异构体和可药用盐类作为活性成分。
6.权利要求1中的式(Ⅰ)所示化合物及其旋光异构体和可药用盐类用作治疗人体或动物体疾病的抗菌药物。
7.用权利要求1中式(Ⅰ)所示化合物及其旋光异构体和可药用盐类制备抗菌药物。
8.将权利要求5中所述的药物组合物，给宿主以有效药用剂量用服的治疗细菌感染的方法。
9.式(Ⅴ)所示化合物
式中A，R1到R8和x与权利要求1中的规定相同。
全文摘要
本发明涉及新型的如式(I)所示的2-羟基喹啉类化合物及其它们的旋光异构体和可药用的盐类。式中对A，R
文档编号C07D519/00GK1092069SQ9312148
公开日1994年9月14日 申请日期1993年12月29日 优先权日1992年12月29日
发明者金完柱, 朴泰镐, 朴俊圭, 金文焕, 河在斗, 尼尔·皮尔逊 申请人:韩国化学研究所, 史密斯克莱·比奇曼公司
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