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2021-02-01 13:02:47|
323|
起点商标网 专利名称：硝基安定的制备方法
技术领域：
本发明属于药物的制备方法，更具体说是硝基安定的制备方法。
硝基安定，化学名称为1.3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1.4-苯骈二氮杂 酮-2的制备方法，在《全国原料药工艺汇编》，1980年版，第801～802页作了介绍，该方法是以2-氨基-5-硝基-二苯甲酮和氯乙酰氯为原料，在苯中回流反应4小时进行酰化，得2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。然后用乌洛托品作环合剂，以乙醇作溶剂，回流20小时得硝基安定， 该方法的不足之处在于收率低酰化反应制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率只有70%，环合反应制备硝基安定的收率只有28.5-40%，且产品含杂质多，不符合英国药典标准，不能出口。
本发明的任务在于提高中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率以及提高产品硝基安定的收率和质量。
本发明所选用的溶剂、催化剂、环合剂、原料配比，反应时间以及母液中产品的回收，精制将直接影响反应的收率和质量。
本发明是用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯，在有机溶剂环乙环或是苯中回流反应进行酰化。
酰化反应时间1～3.5小时，最好为2～3小时;反应温度为回流状态;原料配比(固体克，液体毫升;以下同)为(2-氨基-5-硝基-二苯甲酮)∶氯乙酰氯∶(有机溶剂+母液)＝1∶0.32～0.97∶11～20，最好为1∶0.4～0.6∶12～14;其中所述的有机溶剂为环已烷或苯，母液为酰化反应后所分离出的环已烷或苯母液。第一次制备只用烷已烷或苯，并适用于上述原料配比。其中母液占有机溶剂和母液总量的70～90%，而新加有机溶剂和母液总量的30～10%;酰化完成后，降至室温(20～30℃)，分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮，母液供下次生产套用;套用时，母液∶新加有机溶剂＝70～90%∶30～10%。
本发明的环合是以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂，以酸作催化剂，以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行环合反应，反应式为 环合反应时间4～18小时，最好为8～12小时;反应温度为回流状态;原料配比(固体克，液体毫升)为(2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸＝1∶0.60～2.0∶15～29∶0.20～1.0，最佳原料配比为1∶0.8～1.2∶27.0～29.0∶0.3～0.5，或(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物＝1∶0.60～2.0∶15～29∶0.2～1.0∶0.2～1.0，最佳原料配比为1∶0.8～1.20∶27～29∶0.30～0.50∶0.30～0.50，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸;所述的氨的衍生物为碳酰胺(脲素)、氯化铵、碳酸氢铵。反应以后，蒸馏回收乙醇40～60%，降温至室温，过滤得硝基安定粗产品。母液处理方法①将母液用碳酸钠或氢氧化钠中和至PH＝7～8之后，再蒸馏回收乙醇40～60%，降温至室温(20～30℃)，过滤、滤饼用水洗涤，滤干。滤饼用氯仿和活性碳精制。配比为滤饼∶氯仿∶活性碳＝1∶15～30∶0.10～0.20，过滤除去活性碳，滤液用硝酸或硫酸调PH＝1～2，过滤所析出的固体，滤饼加水，打浆成悬浮状浆料，水的加入量为滤饼∶水＝1∶15～25，(注滤饼为过滤抽干的湿滤饼)。然后用碳酸钠或碳酸氢钠饱和溶液，将悬浮状浆料调整到PH＝7～8，过滤、水洗、抽干、干燥，得回收粗产品。该粗产品可单独精制或与正品一起精制。②将母液经浓缩后得到的回收品重新进行环合。
本发明的硝基安定精制是用乙醇和活性碳进行的，原料配比为硝基安定粗品∶乙醇∶活性碳＝1∶16～19∶0.10～0.20，精制温度为回流状态，精制时间1～1.5小时，脱碳之后降温至20～30℃，过滤得精制品硝基安定。将乙醇母液蒸馏回收乙醇后，降温、结晶，过滤得精制回收品，精制回收品可单独精制或与正品一起精制。
本发明与现有技术相比具有收率高、质量好的效果①酰化制2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率达91～96%，②环合制硝基安定的收率达38～48%，质量达英国药典1988版标准，达到出口要求。
实施例1、酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的操作方法将2-氨基-5-硝基-二苯甲酮与环已烷或者苯混合后，升温回流，稍降温至停止回流，搅拌下滴加氯乙酰氯，加毕回流反应1～3.5小时，降温至室温，过滤，用水洗涤至中性，滤干、干燥，得2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。母液直接套用于下一批料生产。实验结果见附表1。
2、环合制备硝基安定的操作方法将反应原料混合后，回流反应5～18小时，浓缩出40～60%的乙醇，降温至室温，过滤，滤饼用水洗涤至中性，滤干、干燥得硝基安定粗品。母液用氢氧化钠或碳酸钠中和至PH7.5后，浓缩出总体积的40～60%乙醇，降温至室温，过滤，用水洗涤滤饼至中性，滤干得母液回收品，然后按回收品∶氯仿∶活性炭＝1∶20∶0.1的配比投料，回流反应半小时，脱炭后，滤液加入氯仿用量40%的水，在室温搅拌下用硝酸调节PH值＝1，过滤，滤饼用水打浆成悬浮状，用碳酸钠或碳酸氢钠的饱和溶液调节PH值至7.5，过滤，用水洗涤滤饼至中性，滤干，干燥，得回收粗品。试验结果见附表2。
3、精制硝基安定的方法按配比投料后，回流反应1～1.5小时，趁热脱碳，滤液降温至室温、过滤、干燥，得硝基安定精品，试验结果见附表2。
说明1、酰化物指2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮，粗品、精品均指硝基安定。
2、精品质量全部达到英国药典1988版的要求。
3、原料质量规格是，酰化物熔点≥172°;乌洛托品、碳酰胺、氯化胺、乙醇均为工业品;酸为分析纯。
4、上表的碳酰胺即脲素。
权利要求
1.一种硝基安定的制备方法，包括以2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮和以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮进行环合制备硝基安定，其特征在于①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯，在有机溶剂中进行；酰化反应时间1～3.5小时；酰化反应温度为回流状态；原料配比(固体∶克，液体∶毫升，以下同)为2-氨基-5-硝基二苯甲酮∶氯乙酰氯∶(有机溶剂+母液)=1∶0.32～0.97∶11～20，其中母液占有机溶剂和母液总量的70～90%，新有机溶剂占有机溶剂和母液总量的30～10%。酰化反应完成后，降温至室温(20～30℃)，分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮，母液供下批制备时套用；②环合制备硝基安定以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂，以酸作催化剂，以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行，环合反应时间4～18小时，反应温度为回流状态；原料配比为(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0.60～2.0∶15～29∶0.2～1.0或(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0.60～2.0∶15～29∶0.20～1.0∶0.2～1.0。反应完成后，蒸馏，回收乙醇40～60%，降温至20～30℃，过滤得硝基安定粗品；该粗品用乙醇，活性炭进行精制，配料比是，粗品∶乙醇∶活性炭=1∶16～19∶0.1～0.2，回流反应时间1～1.5小时，脱炭后降温至室温结晶，过滤、干燥得硝基安定精品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的反应时间为2～3小时;原料配比为(2-氨基-5-硝基二苯甲酮)氯乙酰氯(有机溶剂+母液)＝1∶0.4～0.6∶12～14;②环合制备硝基安定的反应时间为8～12小时，原料配比为(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸＝1∶0.8～1.2∶27.0～29.0∶0.3～0.5;或(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物＝1∶0.8～1.20∶27～29∶0.3～0.50∶0.3～0.50.
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为环已烷或是苯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂酸为盐酸、硝酸、硫酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氨的衍生物为脲素、氯化铵、碳酸氢铵。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于环合反应完成后，过滤所得到的乙醇母液，加碱中和至PH＝7～7.5后进行蒸馏回收乙醇40-60%，降温至20～30℃，过滤得固体结晶，用水洗涤，滤干;滤饼用氯仿作溶剂，活性碳作脱色剂进行精制，配料比为，滤饼∶氯仿∶活性碳＝1∶15～30∶0.10～0.20，精制温度为回流状态，精制时间为0.5～1.5小时;过滤、除去活性碳，滤液用酸调PH＝1-2，过滤析出的固体，滤饼加水打浆成悬浮状浆料，水的加入量为滤饼∶水＝1∶15～25;然后用碱将悬浮液浆料调整PH＝7-8，过滤、水洗，抽干、干燥，得母液回收粗产品的硝基安定，该粗产品单独或与正品一起精制。
7.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的酸为盐酸、硝酸、硫酸，所述的碱为、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠。
全文摘要
本发明属于一种硝基安定的制备新方法，是以优化的原料配比，在有机溶剂中，用2-氨基-5-硝基二苯甲酮和氯乙酰氯，进行酰化反应制得2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮，母液循环使用；然后以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂以酸作催化剂，以氨的衍生物和乌洛托品作环合剂进行环合制得硝基安定，母液经酸碱处理，得合格产品。总收率达45％以上，质量符合一九八八年版英国药典标准，产品达到出口水平。
文档编号C07D243/24GK1098410SQ9312134
公开日1995年2月8日 申请日期1993年12月28日 优先权日1993年12月28日
发明者周庆和, 滕明清, 贺国强 申请人:湖北制药厂第八分厂
技术领域：
本发明属于药物的制备方法，更具体说是硝基安定的制备方法。
硝基安定，化学名称为1.3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1.4-苯骈二氮杂 酮-2的制备方法，在《全国原料药工艺汇编》，1980年版，第801～802页作了介绍，该方法是以2-氨基-5-硝基-二苯甲酮和氯乙酰氯为原料，在苯中回流反应4小时进行酰化，得2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。然后用乌洛托品作环合剂，以乙醇作溶剂，回流20小时得硝基安定， 该方法的不足之处在于收率低酰化反应制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率只有70%，环合反应制备硝基安定的收率只有28.5-40%，且产品含杂质多，不符合英国药典标准，不能出口。
本发明的任务在于提高中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率以及提高产品硝基安定的收率和质量。
本发明所选用的溶剂、催化剂、环合剂、原料配比，反应时间以及母液中产品的回收，精制将直接影响反应的收率和质量。
本发明是用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯，在有机溶剂环乙环或是苯中回流反应进行酰化。
酰化反应时间1～3.5小时，最好为2～3小时;反应温度为回流状态;原料配比(固体克，液体毫升;以下同)为(2-氨基-5-硝基-二苯甲酮)∶氯乙酰氯∶(有机溶剂+母液)＝1∶0.32～0.97∶11～20，最好为1∶0.4～0.6∶12～14;其中所述的有机溶剂为环已烷或苯，母液为酰化反应后所分离出的环已烷或苯母液。第一次制备只用烷已烷或苯，并适用于上述原料配比。其中母液占有机溶剂和母液总量的70～90%，而新加有机溶剂和母液总量的30～10%;酰化完成后，降至室温(20～30℃)，分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮，母液供下次生产套用;套用时，母液∶新加有机溶剂＝70～90%∶30～10%。
本发明的环合是以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂，以酸作催化剂，以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行环合反应，反应式为 环合反应时间4～18小时，最好为8～12小时;反应温度为回流状态;原料配比(固体克，液体毫升)为(2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸＝1∶0.60～2.0∶15～29∶0.20～1.0，最佳原料配比为1∶0.8～1.2∶27.0～29.0∶0.3～0.5，或(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物＝1∶0.60～2.0∶15～29∶0.2～1.0∶0.2～1.0，最佳原料配比为1∶0.8～1.20∶27～29∶0.30～0.50∶0.30～0.50，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸;所述的氨的衍生物为碳酰胺(脲素)、氯化铵、碳酸氢铵。反应以后，蒸馏回收乙醇40～60%，降温至室温，过滤得硝基安定粗产品。母液处理方法①将母液用碳酸钠或氢氧化钠中和至PH＝7～8之后，再蒸馏回收乙醇40～60%，降温至室温(20～30℃)，过滤、滤饼用水洗涤，滤干。滤饼用氯仿和活性碳精制。配比为滤饼∶氯仿∶活性碳＝1∶15～30∶0.10～0.20，过滤除去活性碳，滤液用硝酸或硫酸调PH＝1～2，过滤所析出的固体，滤饼加水，打浆成悬浮状浆料，水的加入量为滤饼∶水＝1∶15～25，(注滤饼为过滤抽干的湿滤饼)。然后用碳酸钠或碳酸氢钠饱和溶液，将悬浮状浆料调整到PH＝7～8，过滤、水洗、抽干、干燥，得回收粗产品。该粗产品可单独精制或与正品一起精制。②将母液经浓缩后得到的回收品重新进行环合。
本发明的硝基安定精制是用乙醇和活性碳进行的，原料配比为硝基安定粗品∶乙醇∶活性碳＝1∶16～19∶0.10～0.20，精制温度为回流状态，精制时间1～1.5小时，脱碳之后降温至20～30℃，过滤得精制品硝基安定。将乙醇母液蒸馏回收乙醇后，降温、结晶，过滤得精制回收品，精制回收品可单独精制或与正品一起精制。
本发明与现有技术相比具有收率高、质量好的效果①酰化制2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率达91～96%，②环合制硝基安定的收率达38～48%，质量达英国药典1988版标准，达到出口要求。
实施例1、酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的操作方法将2-氨基-5-硝基-二苯甲酮与环已烷或者苯混合后，升温回流，稍降温至停止回流，搅拌下滴加氯乙酰氯，加毕回流反应1～3.5小时，降温至室温，过滤，用水洗涤至中性，滤干、干燥，得2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。母液直接套用于下一批料生产。实验结果见附表1。
2、环合制备硝基安定的操作方法将反应原料混合后，回流反应5～18小时，浓缩出40～60%的乙醇，降温至室温，过滤，滤饼用水洗涤至中性，滤干、干燥得硝基安定粗品。母液用氢氧化钠或碳酸钠中和至PH7.5后，浓缩出总体积的40～60%乙醇，降温至室温，过滤，用水洗涤滤饼至中性，滤干得母液回收品，然后按回收品∶氯仿∶活性炭＝1∶20∶0.1的配比投料，回流反应半小时，脱炭后，滤液加入氯仿用量40%的水，在室温搅拌下用硝酸调节PH值＝1，过滤，滤饼用水打浆成悬浮状，用碳酸钠或碳酸氢钠的饱和溶液调节PH值至7.5，过滤，用水洗涤滤饼至中性，滤干，干燥，得回收粗品。试验结果见附表2。
3、精制硝基安定的方法按配比投料后，回流反应1～1.5小时，趁热脱碳，滤液降温至室温、过滤、干燥，得硝基安定精品，试验结果见附表2。
说明1、酰化物指2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮，粗品、精品均指硝基安定。
2、精品质量全部达到英国药典1988版的要求。
3、原料质量规格是，酰化物熔点≥172°;乌洛托品、碳酰胺、氯化胺、乙醇均为工业品;酸为分析纯。
4、上表的碳酰胺即脲素。
权利要求
1.一种硝基安定的制备方法，包括以2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮和以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮进行环合制备硝基安定，其特征在于①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯，在有机溶剂中进行；酰化反应时间1～3.5小时；酰化反应温度为回流状态；原料配比(固体∶克，液体∶毫升，以下同)为2-氨基-5-硝基二苯甲酮∶氯乙酰氯∶(有机溶剂+母液)=1∶0.32～0.97∶11～20，其中母液占有机溶剂和母液总量的70～90%，新有机溶剂占有机溶剂和母液总量的30～10%。酰化反应完成后，降温至室温(20～30℃)，分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮，母液供下批制备时套用；②环合制备硝基安定以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂，以酸作催化剂，以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行，环合反应时间4～18小时，反应温度为回流状态；原料配比为(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0.60～2.0∶15～29∶0.2～1.0或(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0.60～2.0∶15～29∶0.20～1.0∶0.2～1.0。反应完成后，蒸馏，回收乙醇40～60%，降温至20～30℃，过滤得硝基安定粗品；该粗品用乙醇，活性炭进行精制，配料比是，粗品∶乙醇∶活性炭=1∶16～19∶0.1～0.2，回流反应时间1～1.5小时，脱炭后降温至室温结晶，过滤、干燥得硝基安定精品。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于①酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的反应时间为2～3小时;原料配比为(2-氨基-5-硝基二苯甲酮)氯乙酰氯(有机溶剂+母液)＝1∶0.4～0.6∶12～14;②环合制备硝基安定的反应时间为8～12小时，原料配比为(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸＝1∶0.8～1.2∶27.0～29.0∶0.3～0.5;或(2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮)∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物＝1∶0.8～1.20∶27～29∶0.3～0.50∶0.3～0.50.
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为环已烷或是苯。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂酸为盐酸、硝酸、硫酸。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的氨的衍生物为脲素、氯化铵、碳酸氢铵。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于环合反应完成后，过滤所得到的乙醇母液，加碱中和至PH＝7～7.5后进行蒸馏回收乙醇40-60%，降温至20～30℃，过滤得固体结晶，用水洗涤，滤干;滤饼用氯仿作溶剂，活性碳作脱色剂进行精制，配料比为，滤饼∶氯仿∶活性碳＝1∶15～30∶0.10～0.20，精制温度为回流状态，精制时间为0.5～1.5小时;过滤、除去活性碳，滤液用酸调PH＝1-2，过滤析出的固体，滤饼加水打浆成悬浮状浆料，水的加入量为滤饼∶水＝1∶15～25;然后用碱将悬浮液浆料调整PH＝7-8，过滤、水洗，抽干、干燥，得母液回收粗产品的硝基安定，该粗产品单独或与正品一起精制。
7.如权利要求6所述的方法，其特征是所述的酸为盐酸、硝酸、硫酸，所述的碱为、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠。
全文摘要
本发明属于一种硝基安定的制备新方法，是以优化的原料配比，在有机溶剂中，用2-氨基-5-硝基二苯甲酮和氯乙酰氯，进行酰化反应制得2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮，母液循环使用；然后以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂以酸作催化剂，以氨的衍生物和乌洛托品作环合剂进行环合制得硝基安定，母液经酸碱处理，得合格产品。总收率达45％以上，质量符合一九八八年版英国药典标准，产品达到出口水平。
文档编号C07D243/24GK1098410SQ9312134
公开日1995年2月8日 申请日期1993年12月28日 优先权日1993年12月28日
发明者周庆和, 滕明清, 贺国强 申请人:湖北制药厂第八分厂
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