商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 喹啉羧酸衍生物及其制法的制作方法
2021-02-01 13:02:07|
359|
起点商标网 专利名称：喹啉羧酸衍生物及其制法的制作方法
技术领域：
本发明是涉及具有抗菌作用，可作为各种感染症治疗剂的有用的新喹啉羧酸衍生物。
现在被称作诺伏尔霉素(ノルフロキサシン)、埃诺霉素(ヱノキサシン)、奥费伏洛霉素(オフロキサシン)西布洛伏洛霉素(シプロフロキサシン)、托斯伏洛霉素(トスフロキサシン)等的新喹诺酮合成抗菌剂，被广泛地用作由细菌感染引起的疾病。
这些合成抗菌剂对于革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌具有很宽的抗菌谱，但是对于多剂抗药性成为问题的甲氧西林呈抗药性的葡萄球菌和对于喹诺酮抗药性的、甲氧西林抗药性的葡萄球菌的抗菌活性很弱。
现在，对于新喹诺酮抗药性的、甲氧西林抗药性的葡萄球菌有效的治疗药是一种万古霉素的抗生物质。可是这种药物，由于对肾的毒性很强，所以未能得到满意的效果。
另外，作为对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的有效喹诺酮系合成抗菌剂现在正在开发的有DU-6859a和BAY Y 3118，但尚未达到实用化阶段。
因此，目前的现状，对于这种由于对甲氧西林抗药性的葡萄球菌和对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的葡萄球菌所引起的感染症的治疗药可以说还没有。
可是关于6-氟硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物，在特开昭63-107990号公报、特开平1-294680号公报、特开平1-230584号公报、公表91/07412号公报、公表92/06099号公报等上有所报导。
在这些上面公开了的化合物，对于甲氧西林呈抗药性的葡萄球菌和新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的葡萄球菌都没有十分满意的抗菌活性。
因此，本发明的目的在于提供对于各种感染症，特别是由于含有对甲氧西林抗药性的葡萄球菌和对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的葡萄球菌的革兰氏阳性菌引起的感染症的治疗方面有效的新的喹啉羧酸衍生物。
进而，本发明的目的还在于，提供为了制备对感染症有效治疗的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物，其重要的中间体及旋光性中间体的制备方法。
为了达到上述的目的，本发明者们在合成并研究对各种感染症有效的6-氟硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物的过程中，偶然地发现了在1位上的氢若用亚甲基或氟烷基取代的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物，该衍生物具有极强的抗菌力，对于以往优良的抗菌剂无能为力的，对甲氧西林抗药性葡萄球菌和对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的葡萄球菌是极为有效的，而且对动物的感染症也是有效的，并是一个毒性很低的化合物群，从而完成了本发明。
本发明是涉及一种对各种感染症，特别是对于由含有甲氧西林抗药性葡萄球菌(MRSA)和对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性葡萄球菌(MRSA、PCA)的革兰氏阳性菌引起的感染症治疗方面有用的新的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物。
详细地说，本发明之是一关于用以下通式[Ⅰ]表示的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐。
式中，Z表示取代或未取代的环状氨基或苯基A表示
或
(R1表示氟代烷基)。
R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素R3表示氢或烷基。
本发明化合物的特征在于，6-氟硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物的1位上用亚甲基或氟代烷基取代的这一点。
进而，本发明是关于用下面通式[Ⅻ]表示的，为了制备对感染症治疗上有效的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物的重要中间体。
式中，A、R2及R3与上述相同。
进而是关于用下述通式[Ⅺ]表示的重要中间体化合物。
式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基。R2及R3与前述相同。R11表示羟烷基、酰氧烷基或烷氧烷基。
进而是关于用以下反应式表示的旋光性中间体的制备方法。
即，将用通式[Ⅱe]表示的基质，在具有立体选择性的、酯转移作用酶的存在下，使得基质中的一种旋光异构体加醇分解，并分离为其特征用通式[Ⅱf]及[Ⅱg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法。
式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基。R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素。R3表示烷基、R12表示酰基。n表示1～10的整数B表示羟基的保护基。
进而，本发明的之一是关于用以下反应式表示的旋光性中间体的制备方法。
即，将以通式[Ⅺe]表示的基质，在具有立体选择性的、酯转移作用酶的存在下，使得基质中的一方旋光异构体加醇分解，并分离为其特征用通式[Ⅺf]及[Ⅺg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法。
式中Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基。R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素。R3示烷基、R12表示酰基。n表示1～4的整数。
进而，本发明之一是关于用以下反应式表示的旋光性中间体的制备方法。
即，将通式[Ⅺk]表示的基质，在具有立体选择性的、酯转移作用酶的存在下与酰基供给体反应，使得基质中的一方旋光异构体酯化，并分离为其特征用通式[Ⅺg]及[Ⅺf]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法。
式中，Z0表示卤素，取代或未取代的环状氨基或苯基。R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素。R3表示烷基、R12表示酰基。n表示1～4的整数。
以下，详细叙述本发明。
本发明中的环状氨基是4～8元环，进而，构成的原子也可以含有氮、氧或硫原子。这些环状氨基可为如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、吖辛因基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、吗啉基、硫代吗啉基、3，7-二氮杂二环[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基，4，7-二氮螺旋[2，5]辛烯-7-基、7-氨基-5-氮螺旋[2，4]庚烷-5-基等。环状氨基也可以有一个以上的取代基，这些取代基可以为烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基、氨基、羟基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)甲基等。
作为苯基的取代基可为氨基、烷氨基、氨烷基、羟基、烷氧基或酰基等。
作为氟代烷基可为氟代甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、二氟甲基、2，2-二氟乙基、3，3-二氟丙基、4，4-二氟丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基等。特别是1-氟甲基最好。
作为烷基可举出直链或支链的碳原子数为1～10的烷基，优选的是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基等。
作为卤素可为如氟、氯、溴、碘等。
作为烷基可举出如直链或支链的碳原子数1-4的低级烷氧基，优选的是，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作为酰基可为直链或支链的碳原子数为1-4的烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基及碳原子数为7-8的芳酰基，如苯甲酰基、苄羰基等。
羟烷基的烷基部分、酰氧基烷基的烷基部分和酰基及烷氧烷基的烷基部分和烷氧基可以与前述列举的相同。
本发明的化合物[Ⅰ]、[Ⅺ]及[Ⅻ]含有不对称碳原子时，由此而存在旋光异构体，这些旋光异构体及其混合物也包括在本发明之内。
作为本发明化合物[Ⅰ]的盐，可为如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等的无机酸盐，甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等的有机酸的盐，钠、钾、钙等的碱金属或碱土金属的盐等。
作为本发明化合物[Ⅰ]，以及后述制备过程中涉及的实施例化合物，可以举出以下的化合物。
6-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-哌啶基-4H-[1，3]-硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-吡咯烷基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-硫代吗啉代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基哌啶基)-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-6-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-亚甲基-8-甲氧基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲氧苯基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-亚甲基-7-(4-甲羧基苯基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-氟甲基-7-(4-甲氧苯基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-7-(4-羟基苯基)-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨基-1-氮杂环丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨基-3-甲基-1-氮杂环丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨甲基-1-氮杂环丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨甲基-3-甲基-1-氮杂环丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
本发明中的化合物[Ⅰ]，例如，可按以下的方法制备。
(式中、R1、R2、ZO、Z与上述定义相同，R3表示烷基。B表示羟基的保护基。)用R3表示的烷基优选的是直链或支链的碳原子数为1-10的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基等。
用Z0表示的卤素优选的是氟或氯。
作为羟基的保护基优选的是酰基，例如可使用乙酰基、苯甲酰基等。
在溶剂中，碱的存在下，通常在室温～100℃下通过将[Ⅱ]环化可以制备[ⅩⅠⅠⅠ]。此时，同时除去保护基。作为溶剂，只要对反应不产生影响的就可以使用，例如可使用苯、甲苯等的烃类、四氢呋喃、二噁烷等的醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等的非质子性溶剂或这些溶剂的混合物。作为碱，可以使用有机酸盐(如乙酸钠、三乙胺、三丙胺、吡啶等)、无机碱(如氢氧化锂、碳酸氢钠、氢氧化钠、琥珀酰亚胺钠、α-吡咯烷酮钠盐)等。碱的用量通常是相当于[Ⅱ]的当量～10当量。反应时间，根据[Ⅱ]、碱、溶剂的种类及反应温度而不同，但通常为30分～180小时。
在1位上是氟代烷基的本发明化合物，也可以用以下方法制备。
(R2、Z0、R3、n与前述定义相同)。
将[Ⅺ]在溶剂中，与氟化剂，通常在-78℃～250℃、优选的是0℃～170℃下，反应30分～500小时，优选的是1～120小时后而得到的。作为溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非质子性溶剂。作为氟化剂可以使用二乙氨基硫化三氟(DAST)、吗啉基硫化三氟、四氟化硫、硫酰氟、硫酰氯氟、亚硫酰氟等的氟的硫化物，四氟苯基膦、三氟二苯基膦、二氟三苯基膦、-氟四丁基膦、四丁基膦氢二氟、三苯基膦三氟等的氟的膦化物，四丁基铵氟等的氟的铵化物，氟化钾、氟氢化钾、氟化铯、氟化钠、氟氢化钠等的碱金属化合物。氟化剂的使用量为1～10当量，优选的是1～5当量。为了控制氟化反应，也可使用氢氟酸、盐酸、氢溴酸等的氢卤酸，优选的是氢氟酸。
也可以用甲磺酰基、对甲磺酰基、三氟甲磺酰基或1-咪唑基磺酰基取代羟基的硫酸酯的化合物代替[Ⅺ]。此时，作为溶剂除了上述之外，还可使用甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等的醇类。
在7位上具有环状氨基的化合物[Ⅰb](Z＝环状氨基)，可使用在化合物[Ⅱ]中，7位上有卤素的化合物(Z0＝卤素)，进行同样的反应后，制备出6-氟-7-卤代硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物[ⅩⅠⅠⅠ]，而后，在碱的存在下通过与环状氨基反应而制备。这种与环状胺的反应，例如，是通过将6-氟-7-卤代体[ⅩⅠⅠⅠ]在溶剂中(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶等)，在碱的存在下(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺等)与环状胺反应，或者使用过剩的胺代替碱来进行反应的。反应温度通常为-20～100℃。对于6-氟-7-卤代体[ⅩⅠⅠⅠ]，通常胺的使用量是当量～5当量，碱的使用量为当量～10当量。
8位上的取代衍生物，可通过将上述方法得到的化合物[Ⅰb](R2＝氢)用公知的方法导入所希望的取代基来制备。
很显然，本发明中的化合物[Ⅰb]及[Ⅰd]，其中含有不对称碳原子。这些旋光异构体，可通过使用旋光柱将外消旋体分离，或者使用旋光性中间体来得到。
使用旋光性柱分离时，作为柱可以使用逆相柱(如スミキテルOA)等或顺相柱(如キテルセルOD)等)中的任何一种柱。作为洗脱液，当使用逆相柱时，可以使用甲醇、乙醇等的醇类、乙腈、水等，使用顺相柱时，可以使用正己烷、乙醇、异丙醇等。
用以上方法制备的化合物[Ⅰb](R3是烷基)，根据需要用碱处理后，可以转化成1位上是亚甲基(A是
)，3位上是羧酸(R3是氢)的化合物[Ⅰc]。加水分解及脱离反应，可在2～30倍(优选为5～10倍)的1～5%氢氧化钾或氢氧化钠水溶液中或含水醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，优选的是叔丁醇)溶液中，在室温～100℃，优选的是在溶剂的沸点下通过搅拌来进行的。另外，通过酸加水分解反应，可以转化成1位上是氟代烷基(A是
)3位上是羧酸(R3为氢)的化合物[Ⅰd]该加水分解反应是以大过量的酸(如发烟硫酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢溴酸/醋酸、氯磺酸、聚磷酸等)，优选的是10～20倍的酸作为溶剂，在室温～110℃下进行的。
另外，可将酯[Ⅰb]，在对应于要求酯的10～100倍的醇中，在催化剂量的浓硫酸存在下，在0℃～150℃，优选的是室温～110℃下，通过加热搅拌转化成所要求的酯体。
另外，在羧酸(R3为氢)的情况下，根据需要，酯化后可以转化成酯(R3为烷基)。该酯化反应可通过其本身公知的酯化，例如亚硫酰氯和醇、醇和缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺)、烷基卤化物或取代烷基卤化物和醇化物等方式进行。另外，羧酸的场合，也可按自身公知的方法，作为药学上可接受的盐形式(例如钠、钾等)后使用。
另外，在用上述方法制备的化合物中，当7位上是1-哌嗪基时，可以用公知的方法，在氮原子上导入取代基，转化成4-取代哌嗪体。例如，在无水的溶剂中，将烷基化剂或5-烷基-4-卤代甲基-1，3-二氧代-2-酮，在碱的存在下结合，可以转化成4-烷基-1-哌嗪基体或4-(5-烷基-2-氧代-1，3-二氧-4-基)甲基-1-哌嗪基体。作为溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二噁烷等。碱催化剂可以使用氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基化钠等。反应通常在0～40℃下进行。烷基化剂的使用量，通常相当于7位上是1-哌嗪基化合物的当量～5当量。
这样制备出的目的化合物，可通过自身公知的手段，例如浓缩、液性转换、转溶，溶剂萃取、结晶化、重结晶、分馏、色谱层析等方法进行离析精制。
原料化合物[Ⅱ]作为参考例如以后所述，但是按以下的反应式制备。
(式中，Z0、R1、R2、R3、B与上述定义相同。G表示S的保护基)作为硫的保护基可以使用烷氧甲基、取代苄基、2，4-二硝基苯基、作为[Ⅱ]的二聚体的二硫化物、烷基硫代甲基、取代氨基甲酰基、二苯基甲基、三苯基甲基、吡啶甲基、乙酰胺甲基、β、β、β-三氟-α-酰氨基乙基、β、β-二乙氧羰基乙基、酰基(例如，乙酰基、苯甲酰基)、苯甲酰氧羰基乙基、四氢吡喃基、苄硫甲基、异丁氧甲基等。这些保护基的代表例可为甲氧甲基、氧苄基等。
第1步用公知的方法将化合物[Ⅲ]的4位上的羟基酰化后，制备化合物[Ⅳ]。该酰化反应，可使用酰氯(如乙酰氯和苯甲酰氯)、乙酸和吡啶类的酰化剂，在0～40℃下进行。反应时间是根据使用的[Ⅲ]和酰化剂的种类及反应温度而有所不同，但通常是10分～12小时。
第2步将化合物[Ⅳ]的2位上的保护基按常规方法脱离后，得到化合物[Ⅴ]。例如，当G是甲氧甲基时，可用盐酸、浓硫酸/乙醇、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或这些酸的混合物，在冷却至室温下处理，可以脱去保护基。
第3步将化合物[Ⅴ]氟代烷基化后，制备化合物[Ⅵ]该氟代烷基化反应，是将化合物[Ⅴ]和卤化物(例如1-溴-2-氟乙烷、1-溴-3-氟丙烷、1-溴-2，2，2-三氟乙烷等)在对反应呈惰性的溶剂中，在去酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺等)的存在下，通常为0～120℃下，使其反应而进行的。作为溶剂优选的可使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜等的非质子性溶剂。二卤化物及去酸剂的使用量，对于1摩尔的[Ⅴ]使用当量以上，优选的是使用1.0～2.5摩尔。为了加速反应也可加入0.01～3.0摩尔当量的碘化钠或碘化钾进行反应。
第4步进而，将化合物[Ⅵ]氯化后，制备化合物[Ⅱ]。该氯化反应是在对反应呈惰性的溶剂中，用氯化剂氯化而制备[Ⅱ]。反应温度通常是-30℃～100℃。作为溶剂，例如可使用氯仿、二氯甲烷、四氯化碳那样的卤代烃类，己烷、二噁烷、四氢呋喃等。作为卤化剂可以使用N-氯丁二酰亚胺、硫酰氯或者分子态的氯通常氯化剂，对于化合物[Ⅵ]使用当量以上至过剩量反应时间根据化合物[Ⅵ]、氯化剂、溶剂的种类和反应温度而不同，但通常是30分钟～3小时。
重要的中间体[Ⅺ]，作为参考例在以后叙述，但它是按以下反应式制备的。
式中R2、R3、Z0、B、R12及n与上述相同。
旋光性中间体，可按以下反应式表示的阶段，使用酶立体选择地分离后而得到。
A法
式中，Z0，R2、R3、R12、B及n与上述相同。
B法
式中、Z0、R2、R3、R12及n与上述相同。
C法
式中、Z0、R2、R3、R12及n与上述相同。
A法及B法在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，将基质中的一方旋光异构体加醇分解，通过与未反应体分离，得到喹啉硫烷醇衍生物及硫氮杂丁环并喹啉硫烷醇衍生物的旋光异构体。
C法在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，将基质中的一方旋光性异构体与酰基供给体反应进行酰化，通过与未反应体分离，可以得到硫氮杂丁环并喹啉烷醇衍生物的旋光异构体。
在用酶法进行外消旋体的生化学的旋光分离中，可以进行在有机溶剂中的醇酯的不对称加醇分解反应及在有机溶剂中的不对称酯化反应。在具有立体选择性的酯交换作用酶的存在下，在有机溶剂中，将基质中的一方的旋光异构体选择性地与醇反应，通过与未反应体分离可以得到旋光异构体。作为醇可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、庚醇、辛醇、苄醇等的直链或支链的脂肪醇及苄香族取代醇。
另外，在具有立体选择性的酯交换作用酶的存在下，在有机溶剂中，将基质中的一方的旋光性异构体与酰基供给体选择性的反应，通过与未反应体分离可得到旋光性体。作为酰基供给体可使用例如，醋酸乙烯酯、丁酸乙烯醌、醋酸异丙烯酯、丁酸异丙烯酯等的脂肪族烷烯酯，醋酸苯基酯、丁酸苯基酯等的脂肪酸苯基酯、醋酸苄基酯、丁酸苄基酯等的脂肪酸苄基酯，醋酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、琥珀酸酐等的脂肪族羧酸、芳族羧酸及环状羧酸等的无水物，进而还可使用醋酸肟基酯等的肟基酯。
在有机溶剂中具有立体选择性的酯交换作用的酶，例如，可使用脂肪酶。作为本发明中所使用的酶，只要能将基质中的一方的旋光异构体进行立体选择性的反应，使用任何的酶都可以。具体的可举出来自假单细胞菌(Pseudomonas)属、假丝酵母(Candida)属、产碱杆菌(Aicaligenes)属、无色杆菌(Achromobacter)属、霉(Mucor)属等微生物的脂肪酶。这些脂肪酶可以是粉状的，或者也可固定在硅藻土、各种离子交换树脂等固定化用载体上，作为市售品可以使用脂肪酶OF、QL、QLC、QLG、PL、PLC、PLG、AL、ALC、ALG(名糖产业社制)、里泊扎姆IM、诺泊扎姆SP(ノポノルデイスクパイオインダストリ社制)、东洋其姆LIP(东洋纺社制)等。
醇或烯醇酯等的使用量，通常对于1摩尔外消旋体是0.5～200摩尔，优选的是1～100摩尔，酶的使用量，对于1g的外消旋体，通常是1～50g，优选的是2～30g。反应通常在5～90℃，优选的是在15～65℃下边振荡或边搅拌下进行1～100小时，优选的是2～70小时的反应。
作为溶剂，例如，可使用正己烷、甲苯、二异丙基醚、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、丙酮等。反应后，酶通过过滤还可再使用。通过反应生成的旋光体，用萃取、柱色谱等可容易地分离。
本发明的化合物作为药物给药时，可直接使用本发明化合物或者在药学上可接受的无毒性且呈惰性的载体中，例如，制成含有本发明化合物的0.1%～99.5%，优选的是0.5%～90%的药物组合物，给包括人的动物投药。
作为载体，可使用固体、半固体或液状的稀释剂、填充剂及其它一种以上的处方用助剂。药物组合物希望以给药单位形式给药。本发明的药物组合物，可经口服给药、组织内给药、局部给药(经皮肤给药)或经直肠给药。当然这些给药要适合于这些给药方法的剂型。经口服给药是特别优选的。
作为感染症治疗剂的用量，希望在考虑年龄、体重等患者的状态、给药方式、病情的性质和程度的基础上加以调节，但通常对于成人，本发明的有效成分量，每日用量是50～1000mg/人的范围，但优选的是100mg-300mg/人的范围。根据情况，在此量以下的用量也可能足够，或者相反有时需要此量以上的用量。另外最好1日分成2～3次给药。
以下通过关于本发明化合物制备的参考例，构成本发明一部分中间体的实施例(以制备例表示)，最终生成物的实施例及试验例来更详细地进一步说明本发明。
制备例16，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(1)4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯将6，7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯100g溶解在吡啶500ml中，在水冷却搅拌下，滴入苯甲酰氯46.95g，在该温度下反应2小时。向反应液中加入冰水1.5升并短暂搅拌。过滤后得到析出结晶物，水洗后将其溶解到氯仿中，用水、稀盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩。得到淡黄色固体状的目的物132g。熔点为98～99℃;
(2)4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯将4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯132g、35%浓盐酸38ml、乙醇1280ml的悬浮液在室温下反应22小时。滤取析出的结晶物，用乙醚洗涤后，干燥，得到黄色固体状的目的物102.6g。熔点为162℃;
(3)4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-(2-氟乙基)硫代喹啉-3-羧酸乙酯将4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯53.8g和碳酸钠11.61g及N，N-二甲基甲酰胺500ml的悬浮液，在室温搅拌的条件下，向其中滴入1-溴-2-氟乙烷17.54g，在该温度下反应17小时。减压浓缩反应液，加入300ml水，用氯仿萃取。水洗萃取液，并用硫酸镁干燥后，浓缩。将黄色残渣悬浮在约100ml乙醇中，回流30分钟。冷却悬浮液后，滤取析出的结晶物，用乙醇、乙醚洗涤，干燥后，得到黄色粉末状目的物34.17g。熔点为124℃;
(4)4-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟甲基)硫代-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯将4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-(2-氟乙基)硫代喹啉-3-羧酸乙酯34，17g溶解在350ml正己烷中，在40℃并搅拌下，在30分钟内向其中滴加硫酰氯的正己烷溶液(27.29g溶解在100ml中)，在该温度下反应19小时。减压浓缩反应液，残渣溶解在氯仿中，水洗溶液，用硫酸镁干燥后，浓缩。将浓缩液加在柱色谱上(C-200、氯仿)，得到褐色液体状目的物22g。
(5)6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将4-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯22g、三乙胺12，2g、四氢呋喃250ml的合并液在浴温60℃以下反应60小时。滤取析出的结晶物，用醚洗涤后，干燥，得到灰色粉末状目的物15.02g。
熔点为225℃。
元素分析值(C14H10F3NO3S)计算值(%) C51.06 H3.06 N4.25实测值(%) C51.09 H3.12 N4.25制备例26，7，8-三氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用6，7，8-三氟-4-羟基-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯，进行与制备例1相同的反应，得到目的化合物。熔点为227℃。
制备例36，7-二氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用6，7-二氟-4-羟基-8-甲氧基-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯，进行与制备例(1)～(5)同样的步骤得到目的化合物。熔点为231～233℃。
制备例46，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(用HPLC进行旋光异构体的分离)作为旋光柱使用キテルヤルOD(CHERALCEL OD/ダイセル2.0cmφ×25cmL)，将制备例1得到的外消旋体805mg以5mg/5ml(异丙醇)的比例注入，作为移动层使用正己烷和2-丙醇(75∶25)的混合溶剂，以7.6ml/分的流速，在40℃进行分离。检测用UV254nm波长进行，得到的保持时间58.917分钟的成分是364mg、保持时间74.214分钟的成分是377mg。
(+)-体熔点221-225℃。
比旋光度[α]D＝+94.52°(DMF，c＝0.493)元素分析值(C14H10F3NO3S)计算值(%) C51.06 H3.06 N4.25实测值(%) C51.86 H3.42 N4.38(-)-体熔点209-211℃。
比旋光度[α]D＝-105.82°(DMF，c＝0.429)元素分析值(C14H10F3NO3S)计算值(%) C51.06 H3.06 N4.25实测值(%) C52.84 H3.22 N4.30制备例56，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯(用HPLC进行旋光异构体分离)使用外消旋体和旋光柱，进行与制备例4同样的步骤，得到目的化合物。
(+)-体熔点185℃比旋光度[α]D＝+98.92°(DMF，c＝0.558)元素分析值(C16H10F3NO3S)计算值(%) C53.78 H3.95 N3.92实测值(%) C53.84 H4.20 N3.90(-)-体熔点186℃比旋光度[α]D＝-104.69°(DMF，c＝0.533)
元素分析值(C16H14F3NO3S)计算值(%) C53.78 H3.95 N3.92实测值(%) C54.02 H3.73 N3.87制备例66，7-二氟-8-甲氧基-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将由制备例3中得到的6，7-二氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯3.00g和1%氢氧化钾的正丁醇水溶液(1∶1)60ml的悬浮液在60℃下反应15小时。反应结束后，减压浓缩反应液，悬浮在100ml水中，用氯仿和甲醇的混合溶剂(20∶1)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥后，浓缩，残渣用柱色谱(C-200CHCl3∶MeOH＝200∶1→100∶1)精制得到目的化合物0.61g。熔点为217-218℃。
元素分析值(C15H11F2NO4S)计算值(%) C53.10 H3.27 N4.13实测值(%) C53.10 H3.27 N4.02制备例76，7-二氟-8-甲氧基-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将制备例6的水层在冰冷下边搅拌，边用10%盐酸水溶液制成酸性(pH＝3～4)，用氯仿和甲醇的混合溶剂(20∶1)萃取3次。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，浓缩得到目的化合物1.57g。熔点为237-238℃。
元素分析值(C13H17F2NO4S)计算值(%) C50.16 H2.27 N4.50实测值(%) C50.36 H2.12 N4.49制备例81-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成(1)2-(2-乙酰氧乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的合成将4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯194.69g、碳酸氢钠42.005g悬浮在1.5升的DMF中，在室温并搅拌下，在45分钟内向其中加入1-乙酰氧基-2-溴乙烷83，505g，反应30分钟。从反应液蒸馏出溶剂后，加水，用氯仿萃取，水洗萃取液，用硫酸镁干燥后，浓缩残渣用正己烷洗涤，用异丙醇重结晶后得到120.6g结晶物 熔点为97℃。
(2)2-(2-乙酰氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由(1)得到的化合物30.0g和二氯甲烷300ml的混合物在冰冷下边搅拌，边在30分钟内向其中滴入硫酰氯。滴加完毕后，在室温下搅拌4小时。反应后蒸馏出溶剂，用正己烷洗涤析出的结晶物，用异丙基醚重结晶，得到19.0g的结晶物。熔点为106～107℃。
(3)1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由(2)得到的化合物16.80g、三乙胺10.00g、水0.594g及四氢呋喃200ml的混合物在80℃下回流一夜。冷却反应液，滤取析出结晶物，水洗、干燥后，得到目的物9.6g熔点为230-231℃元素分析值(C16H13F2NO5S)计算值(%) C52.03 H3.55 N3.79实测值(%) C51.92 H3.69 N3.77制备例91-苯甲酰氧甲基-6，7-二氟喹啉-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用2-溴-1-苯甲酰氧乙烷，进行制备例8(1)～(3)同样的步骤，得到目的化合物。熔点为218～219℃。
元素分析值(C21H15F2NO5S)计算值(%) C58.47 H3.50 N3.25实测值(%) C58.63 H3.38 N3.25制备例101-乙酰氧甲基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由制备例8(3)得到的化合物1.004g和N-甲基哌嗪1.356g悬浮在20ml的DMF中，在室温下搅拌32小时。减压下浓缩反应液后，用氯仿萃取得到的残渣。萃取液用饱和食盐水洗涤后，干燥，减压浓缩。残渣用柱色谱(硅胶C-200，洗脱液∶氯仿→甲醇∶氯仿(2∶98)的混合溶剂)精制，得到无色粉末状的目的化合物340mg。熔点为223℃。
元素分析值(C21H24FN3O5S)计算值(%) C56.11 H5.38 N9.35
实测值(%) C55.82 H5.37 N9.05制备例111-苯甲酰氧甲基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用制备例9中得到的化合物和N-甲基哌嗪，进行与制备例10同样的步骤，得到无色粉末的化合物。
熔点为215-216℃。
元素分析值(C26H26FN3O5S)计算值(%) C61.04 H5.12 N8.21实测值(%) C60.98 H5.28 N8.29制备例126，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由制备例8(3)中得到的化合物12.25g和1%H2SO4/EtOH 250ml的悬浮液在80℃下反应5小时。反应终止后，将反应液加在离心分离机上，分离出上清液和结晶物，用倾析法除去上清液。结晶物用乙醇和水的混合溶剂洗涤，离心分离、倾析的操作步骤重复三次，最后用乙醇、水洗涤后，用玻璃过滤器过滤，真空干燥后，得到白色粉末9.35g
熔点为288～290℃(分解)。
元素分析值(C14H11F2NO4S)计算值(%) C51.37 H3.39 N4.28实测值(%) C51.57 H3.14 N4.31制备例136，7-二氟-1-羟基甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲酯(酯交换)将1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯554mg悬浮在15ml甲醇中，加热回流17小时。冷却后，滤取析出的结晶物，将得到的结晶物顺次用水洗3次，用甲醇洗3次、乙醚洗3次后，减压下，在60～70℃下干燥7小时。得到无色粉末状的目的化合物420mg。熔点为294～295℃(分解)。
元素分析值(C13H19F2NO4S)计算值(%) C49.84 H2.90 N4.47实测值(%) C49.70 H2.63 N4.42使用相应的醇进行同样的操作，得到以下化合物。
制备例146，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸异丙酯熔点为274～275℃。
元素分析值(C15H13F2NO4S)计算值(%) C52.78 H3.84 N4.10实测值(%) C52.99 H3.53 N4.02制备例156，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯熔点为268～271℃。
元素分析值(C15H15F2NO4S)计算值(%) C54.08 H4.25 N3.94实测值(%) C53.78 H4.37 N3.84制备例166，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环[3，2-a]喹啉-3-羧酸正戊酯熔点为237-239℃
元素分析值(C17H17F2NO4S)计算值(%) C55.28 H4.64 N3.79实测值(%) C55.63 H4.64 N3.70制备例176，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯熔点为236-238℃。
元素分析值(C20H23F2NO4S)计算值(%) C58.36 H5.63 N3.40实测值(%) C58.33 H5.72 N3.44制备例186-氟-1-羟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由制备例12得到的化合物1.004g与N-甲基哌嗪0.9436g悬浮于20mlDMF中，在55℃搅拌60小时，将减压浓缩反应液而得到的残渣，用氯仿和甲醇(80∶20)混合溶剂进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后进行干燥，减压浓缩。将所得的固体物质由乙腈重结晶，得到目的物724mg。
熔点为263-265℃。
元素分析值(C19H22FN3O4S)计算值(%) C56.01 H5.44 N10.31实测值(%) C55.97 H5.25 N10.14以同样的方法得到下面的化合物。
制备例196-氟-1-羟甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯淡黄色粉末。熔点为217-218℃(分解)。
元素分析值(C18H20FN3O4S·1/2H2O)计算值(%) C53.72 H5.26 N10.44实测值(%) C53.39 H4.98 N10.24制备例20(3S)-(-)-6-氟-1-羟甲基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯用(3S)-(-)-3-氨基-1-吡咯烷，以制备例18同样的方法得到。淡褐色粉末。熔点为165-167℃(分解)元素分析值(C18H20FN3O4S·H2O)计算值(%) C52.54 H5.39 N10.21实测值(%) C52.83 H5.23 N10.56制备例216-氟-1-羟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸盐酸盐将由制备例18得到的化合物200.4mg悬浮于1%氢氧化钾水溶液8.3ml中，在55℃搅拌16小时。过滤反应液，用1N盐酸中和滤液并收集生成的沉淀物，水洗后进行干燥，得到了无色粉末状的目的化合物107mg。熔点为252-253℃(分解)。
元素分析值(C17H18FN3O4S·HCl)计算值(%) C49.10 H4.60 N10.10实测值(%) C49.06 H4.36 N9.83用同样的方法得到了下面的化合物。
制备例226-氟-1-羟甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸淡黄色粉末，熔点为180℃(分解)。
元素分析值(C16H16FN3O4S·5/4H2O)计算值(%) C49.54 H4.80 N10.83实测值(%) C49.63 H5.09 N10.72制备例23(3S)-(-)-6-氟-1-羟甲基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸无色固体 熔点为300℃以上。
元素分析值(C15H16FN3O4S·H2O)计算值(%) C50.01 H4.73 N10.96实测值(%) C49.95 H4.82 N10.82IR(cm-1)3400，2950，1630，1600，1570，1510，1380，625制备例241-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲酯的合成将由制备例13得到的1-羟甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲酯300mg溶解于10ml吡啶中，并加入乙酸酐300mg，在室温下搅拌一夜。在减压下从反应液中蒸馏出吡啶，依次用正己烷、水、甲醇、乙醚洗涤残渣之后，在减压下，70℃干燥5小时。得到了带褐色的粉末状目的物330mg。
熔点为220.5-223.0℃(分解)元素分析值(C15H11F2NO5S)计算值(%) C50.71 H3.12 N3.94实测值(%) C50.69 H2.86 N3.95以同样的方法得到了下面的化合物。
制备例251-乙酰氧甲基-6，9-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯熔点为178～179℃。
元素分析值(C18H17F2NO5S)计算值(%) C54.40 H4.31 N3.52实测值(%) C54.63 H4.09 N3.78
用同样的方法可以得到下面的化合物。
1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸异丙基酯;
1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正戊酯;
1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯。
制备例266，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1.00g与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的悬浮液，在冰冷下，一边剧烈搅拌，一边缓慢滴入DAST0.54g的DMF溶液(5ml)。将反应混合物慢慢回升到室温，并继续拌15小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，将残渣溶解于氯仿/甲醇(20∶1)中，用水、饱和盐水洗涤后进行浓缩。残渣用硅胶柱色谱(C-200∶氯仿/甲醇∶100～50)进行精制，得到了目的化合物180mg。熔点为225℃～226℃。
元素分析值与制备例1(5)一致。
制备例276，7-二氟-1-乙酰氧甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备)。
(1a)2-(2-羟基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/A法)将外消旋的2-(2-乙酰氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯1mg溶解于1ml的THF中后，向其中添加20μl乙醇。进而，添加名糖产业(株)制的脂肪酶QL20mg，并在30℃搅拌18小时，进行了不对称加醇分解反应。
通过光学异构体分离用PHLC柱色谱，定量通过反应生成的醇体和未反应体，并计算出各自的光学纯度及转化率(%)。
HPLC的条件柱ダイセルキテルセル OD φ 4.6＊250mm移动相溶剂∶己烷∶2-丙醇＝9∶1流速0.5ml/分检测器岛津UV检测器SPD-6A，波长254nm光学纯度乙酰氧基体97.7%ee 醇体61.3%ee转换率61.4%。
(1b)将外消旋的2-(2-乙酰氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯4g溶解在320ml的乙腈中，添加80ml乙醇，并向其中再添加名糖产业(株)制的脂肪酶QL20g，在30℃搅拌5小时，进行不对称加醇分解反应。通过光学异构体分离用的HPLC柱色谱定量由反应生成的(-)-的醇体以及(+)-的未变化的乙酰氧基体，并计算出各自的光学纯度及转换率(%)。与上述同样的HPLC条件下进行测定。
转化率54.9%光学纯度乙酰氧基体99.1%ee(-)醇体81.5%ee(+)然后将该反应液用0.45微米的膜滤器(ミリポ社制)进行过滤，除去酶，并通过下面的方法进行分离精制。
(2)2-(2-乙酰氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的分离)将反应液减压浓缩，用柱色谱法(硅胶C-200，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行精制，得到(-)-乙酰氧基体900mg。羟基体在柱中分解，并回收4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯810mg。
乙酰氧基体熔点为75℃比旋光度[α]D＝-99.26°(CHCl3，c＝1.094)元素分析值(C23H18ClF2NO6S)计算值(%) C54.18 H3.56 N2.75实测值(%) C54.37 H4.08 N2.56(3)1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备)用以上述(2)得到的(-)-乙酰氧基体700mg，与实施例8(3)的步骤同样进行，得到了无色粉末状的目的化合物300mg。
熔点为246℃。
比旋光度[α]D＝+158.09°(DMF，c＝0.525)元素分析值(C16H13F2NO5S·1/2H2O)计算值(%) C50.79 H3.73 N3.70实测值(%) C51.05 H3.99 N3.74
(4)(+)-1-羟甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备)将由上述(3)得到的(+)-乙酰氧基体进行加水分解，得到目的化合物。熔点为293-296℃(分解)比旋光度[α]D＝+133.95(DMSO，c＝0.745)元素分析值(C14H11F2NO4S)计算值(%) C51.37 H3.39 N4.28实测值(%) C51.68 H3.49 N4.33制备例28a6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯以及1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/B法)(1a)将外消旋的1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1mg溶解在1mlTHF中，并向其中添加20μl乙醇进一步添加20mg脂肪酶QL(名糖产业(株)制)，在30℃搅拌3小时进行了不对称加醇分解反应。
通过旋光异构体分离用的HPLC柱色谱，定量由反应生成羟基体和乙酰氧基体，并计算出各自的光学纯度及转化率(%)。
HPLC的条件柱住化スミキテルOAφ4.0＊250mm移动相溶剂∶乙腈∶水＝25∶75流速1ml/分检测器日立UV检测器L-4200，波长254nm光学纯度羟基体63.8%ee 乙酰氧基体97.8%ee转化率60.5%。
(1b)将外消旋的6，7-二氟-1-乙酰氧甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯4g溶解在3780ml1，4-二噁烷中，并添加正辛醇220ml，然后向其中添加名糖产业(株)制的脂肪酶QL20g，在30℃搅拌27小时，进行了不对称加醇分解反应。通过旋光异构体分离用HPLC柱色谱，定量由反应生成(-)-的醇体以及(+)-的乙酰氧基体，并计算出各自的光学纯度和转化率(%)。在与上述相同的HPLC条件下进行测定。
转化率59.8%光学纯度乙酰氧基体98.3%ee(+) 醇体66.1%ee(-)
然后将该反应液用0.45微米的膜滤器(ミリポア社制)进行过滤，除去酶，并通过下述(2)的方法进行分离精制。
(2)减压浓缩反应液。用柱色谱法(硅胶C-200，氯仿∶甲醇＝100∶1→10∶1)精制残渣，得到了(-)-羟基体1.57g和(+)-乙酰氧基体1.43g。
(-)-羟基体 熔点为285-286℃比旋光度[α]D＝-98.80°(DMF，c＝0.500)(+)-乙酰氧基体 熔点为250-251℃比旋光度[α]D＝+153.77°(DMF，c＝1.034)元素分析值(C16H13F2NO5S·1/3H2O)计算值(%) C51.20 H3.67 N3.73实测值(%) C51.20 H3.64 N3.64(3)(+)-6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将由上述(2)得到的(+)-乙酰氧基体1.30g悬浮于25ml的乙醇中，在80℃搅拌8小时。收集生成的沉淀物，并用50%乙醇水溶液洗涤，得到(+)-羟基体0.95g
(+)-羟基体熔点为292～293℃(分解)比旋光度[α]D＝+145.09°(DMSO，c＝0.550)元素分析值(C14H11F2NO4S)计算值(%) C51.37 H3.39 N4.28实测值(%) C51.49 H3.45 N4.17制备例28b6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯以及1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/B法)(1C)将外消旋的1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1g，溶解在980ml四氢呋喃中，添加20ml乙醇，再向其中添加名糖产业(株)制脂肪酶PL15g，在30℃搅拌59小时，进行不对称加醇分解反应。通过旋光异构体分离用的HPLC柱色谱定量由反应生成(+)-醇体以及(-)-乙酰氧基体，并计算出各自的光学纯度以及转化率(%)。HPLC条件与前面记载的条件相同。
转化率73.89%光学纯度乙酰氧基体99.51%ee(-)醇体35.17%ee(+)然后用0.45微米的膜滤器(ミリポア社制)过滤反应液，除去酶，并通过下述(2)的方法进行分离精制。
(2)将由上述制备例28b(1)得到的反应液，按照制备例28a(2)同样方法进行处理，得到(-)-乙酰氧基体259.4mg、(+)-羟基体427mg。(-)-乙酰氧基体∶熔点为251-252℃比旋光度[α]D＝-176.88°(DMF，C＝0.623)元素分析值(C16H13F2NO5S)计算值(%) C52.03 H3.55 N3.79实测值(%) C52.42 H3.79 N3.80(+)-羟基体熔点285℃(分解)(3)(-)-6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯用上述(2)得到的(-)-乙酰氧基体，与制备例28a(3)同样处理步骤，得到(-)-羟基体(-)-羟基体熔点为292～293℃(分解)比旋光度[α]D＝-156.55°(DMSO，C＝0.732)
制备例29a6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯以及1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/C法)(1a)将外消旋的6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯1mg溶解在1mlTHF中，向其中添加乙酸乙烯酯20μl，粉末分子筛2.5mg，进而，添加20mg的リポザイムIM(ノボルデイスバイオインダストリ-(株)制)，在30℃搅拌25.6小时，进行不对称酯化反应。
通过旋光异构体分离用HPLC柱色谱定量由反应生成乙酰氧基体和羟基体，并计算出各自的光学纯度以及转化率(%)HPLC的条件柱住化スシキテルOAφ4.0＊250mm移动相溶剂∶乙腈∶水＝40∶60流速1ml/分检测器日立UV检测器 L-4200，波长254nm光学纯度(-)-乙酰氧基体 88.1%ee(+)-羟基体 77.8%ee转化率46.9%
(1b)将外消旋的6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯4g溶解在720ml四氢呋喃中，添加80ml乙酸乙烯酯，ナカテイテスク(株)制的粉末分子筛(4A)8g，并向其中再添加ニれにノボイルデイスクバイオインダストリ-(株)制的リポザイムIM 80g，在30℃搅拌8小时，进行不对称酯化转移反应。通过与(1a)同样的条件定量由反应生成(-)-乙酰氧基体以及(+)-的羟基体，并算出各自的光学纯度以及转化率(%)。
光学纯度(-)-乙酰氧基体73.1%ee(+)-羟基体99.5%ee转化率57.6%然后用0.45微米的膜滤器(シリポア社制)过滤反应液，除去酶，通过(2)的方法进行分离精制。减压浓缩(2)反应液，并将残渣溶解在氯仿和甲醇的混合溶剂(5∶1)中，然后加入20g硅胶(C-200)，进行减压浓缩。将其载持在柱(C-200)上，用氯仿和甲醇的混合溶剂(100∶1→50∶1)进行分离。将馏分1浓缩而得到结晶物，由甲醇重结晶，进行真空干燥，得到羟基体1.63g馏分2浓缩而得到结晶物，用乙醚洗涤之后，进行真空干燥得到乙酰氧基体1.49g。
(+)-羟基体 熔点为251～252℃比旋光度[α]D＝+101.88°(DMF.c＝0.689)元素分析值(C20H23F2NO4S)计算值(%) C58.38 H5.63 N3.40实测值(%) C58.69 H5.71 N3.50(-)-乙酰氧基体熔点为112～113℃。
比旋光度[α]D＝-107.95℃(DMF，c＝0.830)元素分析值(C22H23F2NO5S)计算值(%) C58.27 H5.56 N3.09实测值(%) C58.32 H5.35 N3.13制备例29b6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁辛酯以及1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯(旋光异构体的制备/C法)(1)将外消旋的6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯700mg溶解在686ml的四氢呋喃中，，并添加乙酸乙烯酯14ml，(ナカテイテスク(株)制)粉末分子筛(4A)1.75g，然后向其中添加名糖产业(株)制的脂肪酶PL21g，在30℃搅拌3.5小时，进行不对称酯化反应。通过旋光异构体分离用HPLC柱色谱定量由反应生成乙酰氧基体和羟基体，并计算出各自的光学纯度以及转化率(%)。
HPLC的条件柱住化スシキテルOA φ4.0＊250mm移动相溶剂∶乙腈∶水＝35∶66流速1ml/分检测器日立UV检测器 L-4200，波长254nm光学纯度(+)-乙酰氧基体26.1%ee(-)-羟基体98.3%ee转化率79.0%然后将反应液用0.45微米的膜滤器(シリポア社制)进行过滤，除去酶，并通过以下的(2)方法进行分离精制。
(2)对由制备例29b(1)得到的外消旋体，进行与制备例29a(2)同样地操作，得到(+)-乙酰氧基体490mg，(-)-羟基体120mg。
(+)-乙酰氧基体熔点为184～186℃比旋光度[α]D＝+42.22°(DMF，c＝0.990)元素分析值(C18H17F2NO5S)
计算值(%) C54.40 H4.31 N3.52实测值(%) C54.50 H4.37 N3.50(-)-羟基体熔点为271～274℃比旋光度[α]D＝-133.74°(DMF，c＝0.966)元素分析值(C16H15F2NO4S)计算值(%) C54.08 H4.25 N3.94实测值(%) C54.21 H4.16 N3.86制备例301-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H[1，3]硫氮杂丁环并[3、2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯体以及6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3、2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯体(旋光异构体的制备/D法)(1)将由上述制备例29a(2)得到的乙酰氧基体1g，溶解在180ml的四氢呋喃中，添加20ml乙醇，并向其中再添加名糖产业(株)制的脂肪酶PL20g，在30℃搅拌51小时，进行了不对称加醇分解反应。通过旋光异构体分离用HPLC柱色谱，定量由反应生成(+)-的醇体以及(-)-的乙酰氧基体并计算出各自的光学纯度以及转化率(%)在与制造例29(1a)相同的HPLC条件下进行测定光学纯度(+)-羟基体 50.4%ee(-)-乙酰氧基体100%ee转化率35.2%(2)然后用0.45微米膜滤器(シリポア社制)进行过滤，除去酶，通过用制备例28(2)方法进行分离精制。得到了无色粉末状的目的物610mg。熔点为124～126℃。
比旋光度[α]D＝-146.06°(DMF，c＝0.990)元素分析值(C22H25F2NO5S)计算值(%) C58.27 H5.56 N3.09实测值(%) C57.95 H5.81 N3.01制备例316，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/C法)将由制备例29a(2)得到的(+)-6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酸1.20g与1.0%硫酸醇的悬浮液，在80℃反应15小时，并与制备例12同样地步骤进行后处理，得到目的化合物740mg。熔点293～296℃(分解)比旋光度、NMR、IR以及元素分析值，与制备例27(4)一致。
参考例14-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-(4-三氟乙酰胺基苯基)喹啉-3-羧酯乙酯用6-氟-4-羟基-2-甲氧基甲硫基-9-(4-三氟乙酰胺基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯，以制造例1(1)～(4)同样的方法，得到呈淡黄色固体的目的化合物。
参考例24-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-苯基喹啉-3-羧酸乙酯用6-氟-4-羟基-2-甲氧基甲硫基-7-苯基喹啉-3-羧酸乙酯，并用与参考例1同样方法得到了目的化合物。熔体为145℃。
参考例36，7-二氟-1-二氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯用以制备例1(2)得到的4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯和1-溴代-2，2-二氟乙烷，并用与制备例1(3)～(5)同样方法，得到了目的化合物。
熔点为184℃参考例44-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-(4-三氟乙酰胺基甲基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯。
用6-氟-4-羟基-2-甲氧基甲硫基-7-(4-三氟乙酰胺基甲基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯，并以与制备例1(1)～(4)同样地步骤得到了目的化合物。熔点为188～189℃。
实施例16-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酯乙酯将由制备例1中得到的6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯8.2g，碳酸钾6.88g，N，N-二甲基酰胺80ml，哌嗪4.29g的悬浮液，在60℃反应3小时。减压浓缩反应液，并在残渣中加入100ml水进行短暂搅拌，滤取析出的结晶物用水、乙醇、乙醚洗涤，进行干燥得到目的物2.94g。熔点为187℃。
元素分析值(C18H19F2N3O3S·1/2H2O)
计算值(%) C53.46 H4.98 N10.39实测值(%) C53.55 H4.94 N10.45实施例26-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将由实施例1中得到的6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1.90g悬浮在1%氢氧化钾的叔丁醇和水的混合溶剂100ml中，在室温反应54小时。从反应液中滤除不溶物，用乙酸中和母液滤取析出的结晶物，再用乙醇、醚洗涤、干燥，得到目的物1.6g。
熔点为300℃以上(分解)元素分析值(C16H14FN3O3S·H2O)计算值(%) C52.60 H4.41N11.50实测值(%) C52.33 H4.23N11.39IR cm-13400，3000，1720，1610，1495，1360，1250，1200，1100，820，790实施例3
6-氟-1-亚甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二间氧-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将由实施例2中得到的6-氟-1-亚甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸180mg，碳酸氢钾98mg，N，N-二甲基甲酰胺3ml，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二间氧-2-酮0.79g的丙酮溶液进行悬浮，在室温反应3小时。反应液中加入10ml水，滤取析出的结晶物，用水、乙醇、醚洗涤后进行干燥。将所得的粉末溶于氯仿和甲醇的混合溶剂100ml中，滤除不溶物。将母液浓缩为10ml，滤取析出的结晶物，用乙醚洗涤之后干燥，得到呈淡黄色固体的目的物70mg。熔点为199℃。
元素分析值(C21H18FN3O6S)计算值(%) C54.90 H3.95N9.15实测值(%) C54.60 H4.20N9.52实施例46-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(4-三氟乙酰胺基苯基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将由参考例1得到的4-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-(4-4-三氟乙酰胺基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯4.0g，四氢呋喃40ml，三乙胺3.17g混合在一起的溶液，在浴温80℃以下回流156小时。冷却反应液，滤取析出的结晶物，用四氢呋喃洗涤得到灰色粉末。将其溶解于约1升的氯仿与甲醇的混合溶剂中，并水洗后用硫酸镁进行干燥后，进行浓缩。将浓缩用柱色谱精制，得到目的物2.9g。熔点为272℃。
元素分析值(C22H15F5N2O4S)计算值(%) C53.01 H3.03N5.62实测值(%) C53.39 H3.41N5.75实施例57-(4-氨基苯基)-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将由实施例4得到的化合物500mg悬浮在1%氢氧化钾的叔丁醇·水溶液25ml中，在室温下反应7小时，进而在50℃反应2小时。用乙酸中和反应液，加入50ml水并用氯仿和甲醇的混合溶剂进行萃取。水洗萃取液，用硫酸镁干燥后浓缩，得到黄色固体状的目的物270mg。
熔点为300℃以上(分解)元素分析值(C18H11FN2O3S·3/4H2O)计算值(%) C58.77 H3.42N7.61实测值(%) C58.92 H3.21N7.26IR cm-13450，3350，1920，1630，1490，1360，1290，1190，1115，1020，790以实施例1～5同样的方法合成以下化合物。
实施例66，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为259℃。
元素分析值(C18H18F3N3O3S·H2O)计算值(%) C50.11 H4.67N9.74实测值(%) C50.38 H4.61N9.63实施例7
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酯乙酯熔点为241～242℃。
元素分析值(C20H15F2NO3S)计算值(%) C62.00 H3.90N3.62实测值(%) C61.70 H3.87N3.65实施例86-氯-1-亚甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为265-266℃(分解)元素分析值(C18H10FNO3S)计算值(%) C63.71 H2.97N4.13实测值(%) C63.40 H3.14N4.03实施例97-(4-氨基哌啶基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酯乙酯熔点为230℃(分解)
元素分析值(C19H21F2N3O3S·1/2H2O)计算值(%) C54.53 H5.30N10.04实测值(%) C54.14 H5.00N9.67实施例107-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C18H18FN3O3S)计算值(%) C57.82 H4.83N11.19实测值(%) C58.82 H4.90N11.27IR cm-13350，2900，1720，1630，1595，1510，1370，1320，1100，890，800实施例116-氟-1-氟甲基-7-吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为273～274℃。
元素分析值(C18H18F2N2O4S)计算值(%) C54.54 H4.58N7.07实测值(%) C54.54 H4.58N7.07实施例126-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为251℃元素分析值(C19H21F2N3O3S)计算值(%) C55.73 H5.17N10.26实测值(%) C55.62 H5.28N10.10实施例136-氟-1-亚甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为207℃元素分析值(C17H16FN3O3S·H2O)计算值(%) C53.81 H4.78
N11.08实测值(%) C54.02 H4.37N11.65实施例146-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-吡咯烷基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为274℃元素分析值(C18H18F2N2O3S)计算值(%) C56.83 H4.77N7.36实测值(%) C56.60 H4.72N7.05实施例156-氟-1-亚甲基-4-氧代-7(1-吡咯烷基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为285～286℃(分解)元素分析值(C16H13FN2O3S·3/2H2O)计算值(%) C53.47 H4.49N7.79实测值(%) C53.41 H4.04
N7.54实施例166-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为173～175℃(分解)。
元素分析值(C19H21F2N3O4S·1/2H2O)计算值(%) C52.52 H5.10N9.67实测值(%) C52.31 H5.04N9.28实施例176-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将在2.5ml的35%甲醛中溶解252.9mg实施例16的化合物的溶液1.3ml的甲酸的混合物，加热回流30分钟。冷却后，将反应液倾入碳酸氢钠水溶液中，并用氯仿进行萃取。干燥有机层后，减压浓缩，得到229mg的固体。将其用硅胶柱色谱(展开溶剂/甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，得到179.2mg的目的化合物熔点为212-213℃(分解)元素分析值(C20H23F2N3O4S)计算值(%) C54.66 H5.27N9.56实测值(%) C54.82 H4.87N9.66实施例186-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将实施例17的化合物87.4mg，用发烟硫酸，通过常规方法进行加水分解，得到目的化合物32.7mg。熔点为200～201℃(分解)元素分析值(C18H19F2N3O4S)计算值(%) C52.55 H4.65N10.21实测值(%) C52.32 H4.34N10.21以实施例1～18同样的方法合成以下的化合物实施例196-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-哌啶子基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为244～245℃元素分析值(C19H20F2N2O3)计算值(%) C57.86 H5.11N7.10实测值(%) C57.86 H5.13N7.02实施例206-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-哌啶子基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
熔点为246℃(分解)。
元素分析值(C17H15FN2O3S)计算值(%) C55.73 H4.40N7.65实测值(%) C56.37 H4.01N7.58实施例216-氟-1-亚甲基-7-吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为276～277℃(分解)元素分析值(C16H13FN2O4S·H2O)计算值(%) C52.45 H4.13
N7.65实测值(%) C52.64 H3.98N7.66实施例226，8-二氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为217℃。
元素分析值(C19H20F3N3O3S)计算值(%) C53.39 H4.72N9.83实测值(%) C53.26 H4.64N9.95实施例236，8-二氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为226℃。
元素分析值(C17H16F3N3O3S)计算值(%) C51.12 H4.04N10.52实测值(%) C51.40 H3.89N10.33
实施例246，8-二氟-1-亚甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为151℃元素分析值(C19H19F2N3O3S)计算值(%) C56.01 H4.70N10.32实测值(%) C55.75 H5.02N10.54实施例256-氟-1-氟甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为214℃。
元素分析值(C19H21F2N3O3S)计算值(%) C55.73 H5.17N10.26实测值(%) C55.50 H5.12N10.10实施例267-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸用(3R)-3-氨基-1-吡咯烷和6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，并以与实施例1以及实施例2同样方法，得到了目的物。熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C16H14FN3O3S·H2O)计算值(%) C52.60 H4.41N11.50实测值(%) C52.42 H4.43N11.16IR cm-13400，3000，1630，1510，1360，1230，790实施例277-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸用(3S)-3-氨基-1-吡咯烷和6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，以与实施例26同样方法得到目的物。
熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C16H14FN3O3S·H2O)
计算值(%) C52.60 H4.41N11.50实测值(%) C52.90 H4.80N11.87IR(cm-1)3400，3000，1630，1510，1360，1230，790与实施例1～29同样方法合成了以下的化合物实施例286-氟-1-亚甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为285℃。
元素分析值(C17H16FN3O3S)计算值(%) C50.24 H5.21N10.34实测值(%) C50.28 H4.88N10.16实施例296-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为232～235℃(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S)
计算值(%) C53.09 H4.36N10.83实测值(%) C53.31 H4.13N10.73实施例306-氟-1-氟甲基-7-吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为239℃。
元素分析值(C16H14F2N2O4S)计算值(%) C52.17 H3.83N7.60实测值(%) C52.61 H3.73N7.51实施例317[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为265～270℃(分解)元素分析值(C1.16H15F2N3O3S·H2O)计算值(%) C47.64 H4.75N10.42实测值(%) C47.43 H4.83
N10.83实施例327-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为220℃元素分析值(C18H19F2N3O3S·H2O)计算值(%) C52.29 H5.12N10.16实测值(%) C52.44 H5.48N10.38实施例338-氯-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸盐酸盐将6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸320mg与磺酰氯125mg悬浮在3ml的二氯甲烷中，并在室温反应3小时从反应液滤取析出的结晶物，依次用乙醇，乙醚洗涤之后，进行干燥，得到了250mg呈淡褐色粉末状的目的物。
熔点230～235℃(分解)
元素分析值(C17H16ClF2N3O3S·HCl.1/2H2O)计算值(%) C44.26 H3.71 N9.11实测值(%) C44.10 H3.68 N8.93与实施例1～33同样的方法，合成了以下的化合物实施例346-氟-1-氟甲基-7-(4-羟基哌啶子基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，熔点为245～248℃(分解)元素分析值(C17H16F2N2O4S)计算值(%) C53.40 H4.22 N7.33实测值(%) C53.58 H4.00 N7.60实施例356-氟-1-氟甲基-7-硫代吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为231～234℃(分解)元素分析值(C16H14F2N2O3S2)计算值(%) C49.99 H3.67 N7.29实测值(%) C50.29 H3.86 N7.29
实施例361-二氟甲基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为232℃。
元素分析值(C19H20F3N3O3S)计算值(%) C53.39 H4.27 N9.83实测值(%) C53.49 H4.43 N9.75实施例376-氟-1-氟甲基-7-(4-羟甲基哌啶子基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为234～236℃(分解)元素分析值(C18H18F2N2O4S)计算值(%) C54.54 H4.58 N7.07实测值(%) C54.53 H4.81 N7.16实施例386-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸盐酸盐熔点为270～272℃(分解)元素分析值(C16H15F2N3O3S·HCl)计算值(%) C47.59 H3.74 N10.41实测值(%) C47.70 H3.95 N10.34实施例397-(4-氨基哌啶子基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸盐酸盐熔点为300℃以上(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S·HCl·H2O)计算值(%) C46.84 H4.62 N9.64实测值(%) C47.02 H4.56 N9.46IR(cm-1)2950，1700，1630，1600，1510，1390，1260，800实施例407-(4-氨基甲基哌啶子基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸 盐酸盐熔点为253～257℃(分解)
元素分析值(C18H19F2N3O3S·HCl)计算值(%) C50.06 H4.67 N9.73实测值(%) C50.34 H4.68 N9.58实施例416-氟-1-氟甲基-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C15H12F2N2O4S·2H2O·1/4异丙OH)计算值(%) C46.66 H4.48 N6.91实测值(%) C46.42 H4.01 N6.54IR(cm-1)3300，1700，1630，1540，1450，1390，1240，810实施例427-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C18H17F2N3O3S·1/2H2O)计算值(%) C53.72 H4.51 N10.44
实测值(%) C53.96 H4.54 N10.48IR(cm-1)3600，2750，1630，1470，1430，1100实施例437-(3，7-二氮杂二环[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯熔点为242～243℃(分解)元素分析值(C20H18F2N3O3S·1/4H2O)计算值(%) C56.66 H4.64 N9.91实测值(%) C56.41 H4.33 N9.94实施例446-氟-1-氟甲基-7-[7-甲基-3，7-二氮杂二环[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为250～252℃(分解)元素分析值(C21H21F2N3O3S·H2O)计算值(%) C55.87 H5.13 N9.31
实测值(%) C55.86 H4.98 N9.13实施例457-[4，7-二氮杂螺[2，5]辛烷-7-基]-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为198～200℃。
元素分析值(C20H21F2N3O3S·3/2H20)计算值(%) C53.56 H5.39 N9.37实测值(%) C53.12 H4.86 N9.83实施例466，8-二氟-1-氟甲基-70吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为227～228℃元素分析值(C18H17F3N2O4S)计算值(%) C52.17 H4.14 N6.76实测值(%) C52.19 H4.01 N6.50实施例477-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为196～197℃。
元素分析值(C20H22F3N3O3S)计算值(%) C54.41 H5.02 N9.52实测值(%) C54.68 H4.73 N9.34实施例481-二氟甲基-6-氟-7-吗啉代-4-氧代-4H[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为252℃元素分析值(C18H17F3N2O4S)计算值(%) C52.17 H4.14 N6.76实测值(%) C52.02 H4.23 N6.94实施例491-二氟甲基-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为239℃元素分析值(C20H22F3N3O3S)
计算值(%) C54.41 H5.02 N9.52实测值(%) C54.72 H4.66 N9.66实施例508-氯-6-氟-1-氟甲基-7-吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为253～254℃。
元素分析值(C18H17ClF2N2O4S)计算值(%) C50.18 H3.98 N6.50实测值(%) C50.60 H3.76 N6.13实施例516-氟-1-氟甲基-4-氧代-70(4-三氟乙酰胺基甲基苯基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为276～278℃。
元素分析值(C23H18F5N2O4S)计算值(%) C53.80 H3.53 N5.46实测值(%) C53.83 H3.21 N5.43实施例527-(4，7-二氮杂螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为179～181℃。
元素分析值(C20H20F3N3O3S·1/2H2O)计算值(%) C53.56 H4.72 N9.37实测值(%) C53.58 H4.75 N9.70实施例536-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2，5]辛烷-7-基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为226～227℃元素分析值(C21H23F2N3O3S·1/2H2O)计算值(%) C55.61 H5.56 N9.26实测值(%) C55.20 H5.49 N9.80实施例546，8-二氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2，5]辛烷-7-基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为202～203℃。
元素分析值(C21H22F3N3O3S·1/4H2O)计算值(%) C55.07 H4.95 N9.18实测值(%) C54.74 H4.59 N9.59实施例556-氟-1-氟甲基-7-(7-甲基-3，7-二氮杂二环[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸硫酸盐熔点为250℃(分解)元素分析值(C19H17F2N3O3S·H2SO4·H2O)计算值(%) C43.76 H4.05 N8.06实测值(%) C44.05 H4.08 N8.06实施例566-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的制备将6-氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯85.6mg悬浮在4ml的二氯甲烷的溶液中，在0℃加入DAST86.0mg，然后恢复至室温。搅拌3小时后，将反应混合物倾入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿和甲醇的混合溶剂(4∶1)进行萃取。干燥有机层，并用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝95∶5)精制减压浓缩而得的残渣，得到了27.2mg的目的化合物。
熔点为249～251℃。
元素分析值与实施例12一致。
实施例57(+)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的制备(旋光异构体的合成)将与实施例4同样的方法得到的旋光性的(+)-6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯345mg，4-甲基哌嗪231mg，DMF7ml的溶液，在室温下反应17小时。反应液中加入30ml乙醚，滤取析出的结晶物，然后溶解在氯仿中水洗，并用硫酸镁干燥后进行浓缩。
熔点为232℃。
比旋光度(α)20＝+67.60°(DMF，c＝0.707)
元素分析值(C19H21F2N3O3S)计算值(%) C55.73 H5.17 N10.26实测值(%) C55.34 H5.09 N9.90实施例58(-)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的制备(旋光异构体的合成)用制备例4中得到的(-)-体，以与实施例57同样方法制备。
熔点为238-240℃比旋光度(α)20＝-82.59°(DMF，c＝1.00)元素分析值(C19H21F2N3O3S)计算值(%) C55.73 H5.17 N10.26实测值(%) C55.79 H4.95 N10.10实施例59(+)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的旋光异构体的制备将由实施例57中得到的(+)-酯体250mg与发烟硫酸2.5ml的混合物，在冰冷条件下反应19小时，将反应液倾入30ml冰水中后滤取析出的结晶物，用水、乙醇、乙醚洗涤之后，进行干燥，得到195mg无色粉末。熔点为262℃(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S·1/2H2SO4·3/2H2O)计算值(%) C44.63 H4.63 N9.19实测值(%) C44.30 H4.24 N9.20比旋光度(α)20＝+73.38°(DMSO，c＝0.278)实施例60(-)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的旋光异构体的制备用实施例58中得到的化合物，以与实施例59同样方法得到(-)一体。
熔点为260-261℃(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S·1/2H2SO4·H2O)计算值(%) C45.53 H4.49 N9.36实测值(%) C45.11 H4.05 N9.21比旋光度(α)20＝-50.16°(DMSO，c＝0.307)以同样的方法可以得到下面的化合物。
6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(4-三氟乙酰胺基苯基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
7-(4-氨基苯基)-6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(4-三氟乙酰胺基甲基-1-苯基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1S)(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1S)(3R)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1R)(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1R)(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯。
下面对本发明化合物的代表例表示其有用性的药理试验结果。
1、最小发育阻止浓度(MIC)测定试验法按照日本化学疗法学会标准法(参照日本化学疗法学会法29∶76～79(1981))，用琼脂平板稀释法测定MIC。也就是，将用测定感受性用的肉汤培养基，在37℃培养18小时的菌液，用该相同培养基稀释成106CFU/ml。将该菌液用微型植入器接种到含药剂的感受性测定用的琼脂培养基上，在37℃培养18小时后，测定MIC作为对照物，使用西布洛伏洛霉素(CPFX)和托斯伏洛霉素(TFLX)。其结果示于表1-表3中。
2、对小鼠感染的治疗效果试验法将葡萄球菌(S.aureus Smith)2.5×106CFU/小鼠抗喹诺酮性、抗甲氧西林性葡萄球菌(S.aureus KC 5879)5.0×106CFU/小鼠，绿脓菌(P.aeruginosa E-2)2.5×105CFU/小鼠，悬浮于5%粘蛋白中，并接种到ddy雄性小鼠(体重约20g、4周龄，1组5-7只)的腹腔内。药物是在接种菌的2小时后，一次经口服给药，根据1周后的生存率，以机率单位法求出ED50作为对照药物使用CPFX结果示于表4-表5中。
表1 对各种细菌的抗菌力
MRSA;抗甲氧西林性金黄色葡萄球菌PCAr;抗新喹诺酮性菌表2 对各种细菌的抗菌力
表3 对各种细菌的抗菌力
权利要求
1.用通式(Ⅰ)
表示的喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，式中，Z表示取代或未取代的环状氨基或苯基，A表示
或
(R1是氟代烷基)，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基。
2.根据权利要求1记载的化合物，其中A是
(R1是表示氟代烷基)。
3.根据权利要求2记载的化合物，其中R1是氟代甲基。
4.根据权利要求1记载的化合物，其中的Z是4-取代或未取代的哌嗪基。
5.根据权利要求4记载的化合物，其中Z是4-甲基哌嗪基。
6.用通式(Ⅻ)
表示的喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，式中，A表示
或
(R1是氟代烷基)，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基。
7.根据权利要求6记载的化合物，其中A是
CHR1(R1表示氟代烷基)。
8.根据权利要求6记载的化合物，其中R1是氟代甲基。
9.用通式[Ⅺ]
表示的喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基，R11表示羟烷基、酰氧烷基或烷氧烷基。
10.用通式[Ⅱf]及[Ⅱg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法，其特征是将用通式[Ⅱe]
表示的基质，在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，使得基质中的一方旋光异构体加醇分解，并且分离而得到的，式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基，R12表示酰基。
11.用通式[Ⅺf]及[Ⅺg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法，其特征是将用通式[Ⅺe]
表示的基质，在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，使得基质的一方旋光异构体加醇分解，并且分离而得到的，式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基，R12表示酰基
12.用通式[Ⅺg]及[Ⅺf]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法，其特征是将通式[Ⅺk]
表示的基质中的一方旋光异构体，在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，选择性地与酰基供给体反应，并分离出未反应体而得到的，式中，Z0表示卤素，取代或未取代的环状氨基或苯基，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基，R12表示酰基。
全文摘要
本发明是涉及用下式(I)表示的喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，式中，Z表示取代式未取代的环状氨基或苯基，A表示RR本发明的化合物，对于各种感染症是有效的，特别是对含有甲氧西林抗药性的葡萄球菌、对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的革兰氏阳性菌引起的感染症治疗方面特别有效。
文档编号C07D513/04GK1093709SQ93121470
公开日1994年10月19日 申请日期1993年12月28日 优先权日1992年12月28日
发明者濑川纯, 松冈正人, 富井由文 申请人:日本新药株式会社
技术领域：
本发明是涉及具有抗菌作用，可作为各种感染症治疗剂的有用的新喹啉羧酸衍生物。
现在被称作诺伏尔霉素(ノルフロキサシン)、埃诺霉素(ヱノキサシン)、奥费伏洛霉素(オフロキサシン)西布洛伏洛霉素(シプロフロキサシン)、托斯伏洛霉素(トスフロキサシン)等的新喹诺酮合成抗菌剂，被广泛地用作由细菌感染引起的疾病。
这些合成抗菌剂对于革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌具有很宽的抗菌谱，但是对于多剂抗药性成为问题的甲氧西林呈抗药性的葡萄球菌和对于喹诺酮抗药性的、甲氧西林抗药性的葡萄球菌的抗菌活性很弱。
现在，对于新喹诺酮抗药性的、甲氧西林抗药性的葡萄球菌有效的治疗药是一种万古霉素的抗生物质。可是这种药物，由于对肾的毒性很强，所以未能得到满意的效果。
另外，作为对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的有效喹诺酮系合成抗菌剂现在正在开发的有DU-6859a和BAY Y 3118，但尚未达到实用化阶段。
因此，目前的现状，对于这种由于对甲氧西林抗药性的葡萄球菌和对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的葡萄球菌所引起的感染症的治疗药可以说还没有。
可是关于6-氟硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物，在特开昭63-107990号公报、特开平1-294680号公报、特开平1-230584号公报、公表91/07412号公报、公表92/06099号公报等上有所报导。
在这些上面公开了的化合物，对于甲氧西林呈抗药性的葡萄球菌和新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的葡萄球菌都没有十分满意的抗菌活性。
因此，本发明的目的在于提供对于各种感染症，特别是由于含有对甲氧西林抗药性的葡萄球菌和对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的葡萄球菌的革兰氏阳性菌引起的感染症的治疗方面有效的新的喹啉羧酸衍生物。
进而，本发明的目的还在于，提供为了制备对感染症有效治疗的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物，其重要的中间体及旋光性中间体的制备方法。
为了达到上述的目的，本发明者们在合成并研究对各种感染症有效的6-氟硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物的过程中，偶然地发现了在1位上的氢若用亚甲基或氟烷基取代的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物，该衍生物具有极强的抗菌力，对于以往优良的抗菌剂无能为力的，对甲氧西林抗药性葡萄球菌和对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的葡萄球菌是极为有效的，而且对动物的感染症也是有效的，并是一个毒性很低的化合物群，从而完成了本发明。
本发明是涉及一种对各种感染症，特别是对于由含有甲氧西林抗药性葡萄球菌(MRSA)和对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性葡萄球菌(MRSA、PCA)的革兰氏阳性菌引起的感染症治疗方面有用的新的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物。
详细地说，本发明之是一关于用以下通式[Ⅰ]表示的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐。
式中，Z表示取代或未取代的环状氨基或苯基A表示
或
(R1表示氟代烷基)。
R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素R3表示氢或烷基。
本发明化合物的特征在于，6-氟硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物的1位上用亚甲基或氟代烷基取代的这一点。
进而，本发明是关于用下面通式[Ⅻ]表示的，为了制备对感染症治疗上有效的硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物的重要中间体。
式中，A、R2及R3与上述相同。
进而是关于用下述通式[Ⅺ]表示的重要中间体化合物。
式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基。R2及R3与前述相同。R11表示羟烷基、酰氧烷基或烷氧烷基。
进而是关于用以下反应式表示的旋光性中间体的制备方法。
即，将用通式[Ⅱe]表示的基质，在具有立体选择性的、酯转移作用酶的存在下，使得基质中的一种旋光异构体加醇分解，并分离为其特征用通式[Ⅱf]及[Ⅱg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法。
式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基。R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素。R3表示烷基、R12表示酰基。n表示1～10的整数B表示羟基的保护基。
进而，本发明的之一是关于用以下反应式表示的旋光性中间体的制备方法。
即，将以通式[Ⅺe]表示的基质，在具有立体选择性的、酯转移作用酶的存在下，使得基质中的一方旋光异构体加醇分解，并分离为其特征用通式[Ⅺf]及[Ⅺg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法。
式中Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基。R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素。R3示烷基、R12表示酰基。n表示1～4的整数。
进而，本发明之一是关于用以下反应式表示的旋光性中间体的制备方法。
即，将通式[Ⅺk]表示的基质，在具有立体选择性的、酯转移作用酶的存在下与酰基供给体反应，使得基质中的一方旋光异构体酯化，并分离为其特征用通式[Ⅺg]及[Ⅺf]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法。
式中，Z0表示卤素，取代或未取代的环状氨基或苯基。R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素。R3表示烷基、R12表示酰基。n表示1～4的整数。
以下，详细叙述本发明。
本发明中的环状氨基是4～8元环，进而，构成的原子也可以含有氮、氧或硫原子。这些环状氨基可为如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、吖辛因基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯基、吗啉基、硫代吗啉基、3，7-二氮杂二环[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基，4，7-二氮螺旋[2，5]辛烯-7-基、7-氨基-5-氮螺旋[2，4]庚烷-5-基等。环状氨基也可以有一个以上的取代基，这些取代基可以为烷基、羟烷基、氨基烷基、酰基、氨基、羟基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)甲基等。
作为苯基的取代基可为氨基、烷氨基、氨烷基、羟基、烷氧基或酰基等。
作为氟代烷基可为氟代甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、二氟甲基、2，2-二氟乙基、3，3-二氟丙基、4，4-二氟丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基等。特别是1-氟甲基最好。
作为烷基可举出直链或支链的碳原子数为1～10的烷基，优选的是，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基等。
作为卤素可为如氟、氯、溴、碘等。
作为烷基可举出如直链或支链的碳原子数1-4的低级烷氧基，优选的是，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作为酰基可为直链或支链的碳原子数为1-4的烷酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基及碳原子数为7-8的芳酰基，如苯甲酰基、苄羰基等。
羟烷基的烷基部分、酰氧基烷基的烷基部分和酰基及烷氧烷基的烷基部分和烷氧基可以与前述列举的相同。
本发明的化合物[Ⅰ]、[Ⅺ]及[Ⅻ]含有不对称碳原子时，由此而存在旋光异构体，这些旋光异构体及其混合物也包括在本发明之内。
作为本发明化合物[Ⅰ]的盐，可为如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸等的无机酸盐，甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等的有机酸的盐，钠、钾、钙等的碱金属或碱土金属的盐等。
作为本发明化合物[Ⅰ]，以及后述制备过程中涉及的实施例化合物，可以举出以下的化合物。
6-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-哌啶基-4H-[1，3]-硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-吡咯烷基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-硫代吗啉代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基哌啶基)-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-[(R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-6-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6-氟-1-亚甲基-8-甲氧基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(4-氨基苯基)-8-氯-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲氧苯基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-1-亚甲基-7-(4-甲羧基苯基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-氟甲基-7-(4-甲氧苯基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
8-氯-6-氟-7-(4-羟基苯基)-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨基-1-氮杂环丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨基-3-甲基-1-氮杂环丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨甲基-1-氮杂环丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
7-(3-氨甲基-3-甲基-1-氮杂环丁基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
本发明中的化合物[Ⅰ]，例如，可按以下的方法制备。
(式中、R1、R2、ZO、Z与上述定义相同，R3表示烷基。B表示羟基的保护基。)用R3表示的烷基优选的是直链或支链的碳原子数为1-10的烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基等。
用Z0表示的卤素优选的是氟或氯。
作为羟基的保护基优选的是酰基，例如可使用乙酰基、苯甲酰基等。
在溶剂中，碱的存在下，通常在室温～100℃下通过将[Ⅱ]环化可以制备[ⅩⅠⅠⅠ]。此时，同时除去保护基。作为溶剂，只要对反应不产生影响的就可以使用，例如可使用苯、甲苯等的烃类、四氢呋喃、二噁烷等的醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜等的非质子性溶剂或这些溶剂的混合物。作为碱，可以使用有机酸盐(如乙酸钠、三乙胺、三丙胺、吡啶等)、无机碱(如氢氧化锂、碳酸氢钠、氢氧化钠、琥珀酰亚胺钠、α-吡咯烷酮钠盐)等。碱的用量通常是相当于[Ⅱ]的当量～10当量。反应时间，根据[Ⅱ]、碱、溶剂的种类及反应温度而不同，但通常为30分～180小时。
在1位上是氟代烷基的本发明化合物，也可以用以下方法制备。
(R2、Z0、R3、n与前述定义相同)。
将[Ⅺ]在溶剂中，与氟化剂，通常在-78℃～250℃、优选的是0℃～170℃下，反应30分～500小时，优选的是1～120小时后而得到的。作为溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等非质子性溶剂。作为氟化剂可以使用二乙氨基硫化三氟(DAST)、吗啉基硫化三氟、四氟化硫、硫酰氟、硫酰氯氟、亚硫酰氟等的氟的硫化物，四氟苯基膦、三氟二苯基膦、二氟三苯基膦、-氟四丁基膦、四丁基膦氢二氟、三苯基膦三氟等的氟的膦化物，四丁基铵氟等的氟的铵化物，氟化钾、氟氢化钾、氟化铯、氟化钠、氟氢化钠等的碱金属化合物。氟化剂的使用量为1～10当量，优选的是1～5当量。为了控制氟化反应，也可使用氢氟酸、盐酸、氢溴酸等的氢卤酸，优选的是氢氟酸。
也可以用甲磺酰基、对甲磺酰基、三氟甲磺酰基或1-咪唑基磺酰基取代羟基的硫酸酯的化合物代替[Ⅺ]。此时，作为溶剂除了上述之外，还可使用甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等的醇类。
在7位上具有环状氨基的化合物[Ⅰb](Z＝环状氨基)，可使用在化合物[Ⅱ]中，7位上有卤素的化合物(Z0＝卤素)，进行同样的反应后，制备出6-氟-7-卤代硫氮杂丁环并喹啉羧酸衍生物[ⅩⅠⅠⅠ]，而后，在碱的存在下通过与环状氨基反应而制备。这种与环状胺的反应，例如，是通过将6-氟-7-卤代体[ⅩⅠⅠⅠ]在溶剂中(如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、吡啶等)，在碱的存在下(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、吡啶、三乙胺等)与环状胺反应，或者使用过剩的胺代替碱来进行反应的。反应温度通常为-20～100℃。对于6-氟-7-卤代体[ⅩⅠⅠⅠ]，通常胺的使用量是当量～5当量，碱的使用量为当量～10当量。
8位上的取代衍生物，可通过将上述方法得到的化合物[Ⅰb](R2＝氢)用公知的方法导入所希望的取代基来制备。
很显然，本发明中的化合物[Ⅰb]及[Ⅰd]，其中含有不对称碳原子。这些旋光异构体，可通过使用旋光柱将外消旋体分离，或者使用旋光性中间体来得到。
使用旋光性柱分离时，作为柱可以使用逆相柱(如スミキテルOA)等或顺相柱(如キテルセルOD)等)中的任何一种柱。作为洗脱液，当使用逆相柱时，可以使用甲醇、乙醇等的醇类、乙腈、水等，使用顺相柱时，可以使用正己烷、乙醇、异丙醇等。
用以上方法制备的化合物[Ⅰb](R3是烷基)，根据需要用碱处理后，可以转化成1位上是亚甲基(A是
)，3位上是羧酸(R3是氢)的化合物[Ⅰc]。加水分解及脱离反应，可在2～30倍(优选为5～10倍)的1～5%氢氧化钾或氢氧化钠水溶液中或含水醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，优选的是叔丁醇)溶液中，在室温～100℃，优选的是在溶剂的沸点下通过搅拌来进行的。另外，通过酸加水分解反应，可以转化成1位上是氟代烷基(A是
)3位上是羧酸(R3为氢)的化合物[Ⅰd]该加水分解反应是以大过量的酸(如发烟硫酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢溴酸/醋酸、氯磺酸、聚磷酸等)，优选的是10～20倍的酸作为溶剂，在室温～110℃下进行的。
另外，可将酯[Ⅰb]，在对应于要求酯的10～100倍的醇中，在催化剂量的浓硫酸存在下，在0℃～150℃，优选的是室温～110℃下，通过加热搅拌转化成所要求的酯体。
另外，在羧酸(R3为氢)的情况下，根据需要，酯化后可以转化成酯(R3为烷基)。该酯化反应可通过其本身公知的酯化，例如亚硫酰氯和醇、醇和缩合剂(例如二环己基碳化二亚胺)、烷基卤化物或取代烷基卤化物和醇化物等方式进行。另外，羧酸的场合，也可按自身公知的方法，作为药学上可接受的盐形式(例如钠、钾等)后使用。
另外，在用上述方法制备的化合物中，当7位上是1-哌嗪基时，可以用公知的方法，在氮原子上导入取代基，转化成4-取代哌嗪体。例如，在无水的溶剂中，将烷基化剂或5-烷基-4-卤代甲基-1，3-二氧代-2-酮，在碱的存在下结合，可以转化成4-烷基-1-哌嗪基体或4-(5-烷基-2-氧代-1，3-二氧-4-基)甲基-1-哌嗪基体。作为溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、二噁烷等。碱催化剂可以使用氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、氨基化钠等。反应通常在0～40℃下进行。烷基化剂的使用量，通常相当于7位上是1-哌嗪基化合物的当量～5当量。
这样制备出的目的化合物，可通过自身公知的手段，例如浓缩、液性转换、转溶，溶剂萃取、结晶化、重结晶、分馏、色谱层析等方法进行离析精制。
原料化合物[Ⅱ]作为参考例如以后所述，但是按以下的反应式制备。
(式中，Z0、R1、R2、R3、B与上述定义相同。G表示S的保护基)作为硫的保护基可以使用烷氧甲基、取代苄基、2，4-二硝基苯基、作为[Ⅱ]的二聚体的二硫化物、烷基硫代甲基、取代氨基甲酰基、二苯基甲基、三苯基甲基、吡啶甲基、乙酰胺甲基、β、β、β-三氟-α-酰氨基乙基、β、β-二乙氧羰基乙基、酰基(例如，乙酰基、苯甲酰基)、苯甲酰氧羰基乙基、四氢吡喃基、苄硫甲基、异丁氧甲基等。这些保护基的代表例可为甲氧甲基、氧苄基等。
第1步用公知的方法将化合物[Ⅲ]的4位上的羟基酰化后，制备化合物[Ⅳ]。该酰化反应，可使用酰氯(如乙酰氯和苯甲酰氯)、乙酸和吡啶类的酰化剂，在0～40℃下进行。反应时间是根据使用的[Ⅲ]和酰化剂的种类及反应温度而有所不同，但通常是10分～12小时。
第2步将化合物[Ⅳ]的2位上的保护基按常规方法脱离后，得到化合物[Ⅴ]。例如，当G是甲氧甲基时，可用盐酸、浓硫酸/乙醇、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或这些酸的混合物，在冷却至室温下处理，可以脱去保护基。
第3步将化合物[Ⅴ]氟代烷基化后，制备化合物[Ⅵ]该氟代烷基化反应，是将化合物[Ⅴ]和卤化物(例如1-溴-2-氟乙烷、1-溴-3-氟丙烷、1-溴-2，2，2-三氟乙烷等)在对反应呈惰性的溶剂中，在去酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺等)的存在下，通常为0～120℃下，使其反应而进行的。作为溶剂优选的可使用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、环丁砜等的非质子性溶剂。二卤化物及去酸剂的使用量，对于1摩尔的[Ⅴ]使用当量以上，优选的是使用1.0～2.5摩尔。为了加速反应也可加入0.01～3.0摩尔当量的碘化钠或碘化钾进行反应。
第4步进而，将化合物[Ⅵ]氯化后，制备化合物[Ⅱ]。该氯化反应是在对反应呈惰性的溶剂中，用氯化剂氯化而制备[Ⅱ]。反应温度通常是-30℃～100℃。作为溶剂，例如可使用氯仿、二氯甲烷、四氯化碳那样的卤代烃类，己烷、二噁烷、四氢呋喃等。作为卤化剂可以使用N-氯丁二酰亚胺、硫酰氯或者分子态的氯通常氯化剂，对于化合物[Ⅵ]使用当量以上至过剩量反应时间根据化合物[Ⅵ]、氯化剂、溶剂的种类和反应温度而不同，但通常是30分钟～3小时。
重要的中间体[Ⅺ]，作为参考例在以后叙述，但它是按以下反应式制备的。
式中R2、R3、Z0、B、R12及n与上述相同。
旋光性中间体，可按以下反应式表示的阶段，使用酶立体选择地分离后而得到。
A法
式中，Z0，R2、R3、R12、B及n与上述相同。
B法
式中、Z0、R2、R3、R12及n与上述相同。
C法
式中、Z0、R2、R3、R12及n与上述相同。
A法及B法在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，将基质中的一方旋光异构体加醇分解，通过与未反应体分离，得到喹啉硫烷醇衍生物及硫氮杂丁环并喹啉硫烷醇衍生物的旋光异构体。
C法在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，将基质中的一方旋光性异构体与酰基供给体反应进行酰化，通过与未反应体分离，可以得到硫氮杂丁环并喹啉烷醇衍生物的旋光异构体。
在用酶法进行外消旋体的生化学的旋光分离中，可以进行在有机溶剂中的醇酯的不对称加醇分解反应及在有机溶剂中的不对称酯化反应。在具有立体选择性的酯交换作用酶的存在下，在有机溶剂中，将基质中的一方的旋光异构体选择性地与醇反应，通过与未反应体分离可以得到旋光异构体。作为醇可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、庚醇、辛醇、苄醇等的直链或支链的脂肪醇及苄香族取代醇。
另外，在具有立体选择性的酯交换作用酶的存在下，在有机溶剂中，将基质中的一方的旋光性异构体与酰基供给体选择性的反应，通过与未反应体分离可得到旋光性体。作为酰基供给体可使用例如，醋酸乙烯酯、丁酸乙烯醌、醋酸异丙烯酯、丁酸异丙烯酯等的脂肪族烷烯酯，醋酸苯基酯、丁酸苯基酯等的脂肪酸苯基酯、醋酸苄基酯、丁酸苄基酯等的脂肪酸苄基酯，醋酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、琥珀酸酐等的脂肪族羧酸、芳族羧酸及环状羧酸等的无水物，进而还可使用醋酸肟基酯等的肟基酯。
在有机溶剂中具有立体选择性的酯交换作用的酶，例如，可使用脂肪酶。作为本发明中所使用的酶，只要能将基质中的一方的旋光异构体进行立体选择性的反应，使用任何的酶都可以。具体的可举出来自假单细胞菌(Pseudomonas)属、假丝酵母(Candida)属、产碱杆菌(Aicaligenes)属、无色杆菌(Achromobacter)属、霉(Mucor)属等微生物的脂肪酶。这些脂肪酶可以是粉状的，或者也可固定在硅藻土、各种离子交换树脂等固定化用载体上，作为市售品可以使用脂肪酶OF、QL、QLC、QLG、PL、PLC、PLG、AL、ALC、ALG(名糖产业社制)、里泊扎姆IM、诺泊扎姆SP(ノポノルデイスクパイオインダストリ社制)、东洋其姆LIP(东洋纺社制)等。
醇或烯醇酯等的使用量，通常对于1摩尔外消旋体是0.5～200摩尔，优选的是1～100摩尔，酶的使用量，对于1g的外消旋体，通常是1～50g，优选的是2～30g。反应通常在5～90℃，优选的是在15～65℃下边振荡或边搅拌下进行1～100小时，优选的是2～70小时的反应。
作为溶剂，例如，可使用正己烷、甲苯、二异丙基醚、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、丙酮等。反应后，酶通过过滤还可再使用。通过反应生成的旋光体，用萃取、柱色谱等可容易地分离。
本发明的化合物作为药物给药时，可直接使用本发明化合物或者在药学上可接受的无毒性且呈惰性的载体中，例如，制成含有本发明化合物的0.1%～99.5%，优选的是0.5%～90%的药物组合物，给包括人的动物投药。
作为载体，可使用固体、半固体或液状的稀释剂、填充剂及其它一种以上的处方用助剂。药物组合物希望以给药单位形式给药。本发明的药物组合物，可经口服给药、组织内给药、局部给药(经皮肤给药)或经直肠给药。当然这些给药要适合于这些给药方法的剂型。经口服给药是特别优选的。
作为感染症治疗剂的用量，希望在考虑年龄、体重等患者的状态、给药方式、病情的性质和程度的基础上加以调节，但通常对于成人，本发明的有效成分量，每日用量是50～1000mg/人的范围，但优选的是100mg-300mg/人的范围。根据情况，在此量以下的用量也可能足够，或者相反有时需要此量以上的用量。另外最好1日分成2～3次给药。
以下通过关于本发明化合物制备的参考例，构成本发明一部分中间体的实施例(以制备例表示)，最终生成物的实施例及试验例来更详细地进一步说明本发明。
制备例16，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(1)4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯将6，7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯100g溶解在吡啶500ml中，在水冷却搅拌下，滴入苯甲酰氯46.95g，在该温度下反应2小时。向反应液中加入冰水1.5升并短暂搅拌。过滤后得到析出结晶物，水洗后将其溶解到氯仿中，用水、稀盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤，浓缩。得到淡黄色固体状的目的物132g。熔点为98～99℃;
(2)4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯将4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯132g、35%浓盐酸38ml、乙醇1280ml的悬浮液在室温下反应22小时。滤取析出的结晶物，用乙醚洗涤后，干燥，得到黄色固体状的目的物102.6g。熔点为162℃;
(3)4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-(2-氟乙基)硫代喹啉-3-羧酸乙酯将4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯53.8g和碳酸钠11.61g及N，N-二甲基甲酰胺500ml的悬浮液，在室温搅拌的条件下，向其中滴入1-溴-2-氟乙烷17.54g，在该温度下反应17小时。减压浓缩反应液，加入300ml水，用氯仿萃取。水洗萃取液，并用硫酸镁干燥后，浓缩。将黄色残渣悬浮在约100ml乙醇中，回流30分钟。冷却悬浮液后，滤取析出的结晶物，用乙醇、乙醚洗涤，干燥后，得到黄色粉末状目的物34.17g。熔点为124℃;
(4)4-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟甲基)硫代-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯将4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-(2-氟乙基)硫代喹啉-3-羧酸乙酯34，17g溶解在350ml正己烷中，在40℃并搅拌下，在30分钟内向其中滴加硫酰氯的正己烷溶液(27.29g溶解在100ml中)，在该温度下反应19小时。减压浓缩反应液，残渣溶解在氯仿中，水洗溶液，用硫酸镁干燥后，浓缩。将浓缩液加在柱色谱上(C-200、氯仿)，得到褐色液体状目的物22g。
(5)6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将4-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯22g、三乙胺12，2g、四氢呋喃250ml的合并液在浴温60℃以下反应60小时。滤取析出的结晶物，用醚洗涤后，干燥，得到灰色粉末状目的物15.02g。
熔点为225℃。
元素分析值(C14H10F3NO3S)计算值(%) C51.06 H3.06 N4.25实测值(%) C51.09 H3.12 N4.25制备例26，7，8-三氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用6，7，8-三氟-4-羟基-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯，进行与制备例1相同的反应，得到目的化合物。熔点为227℃。
制备例36，7-二氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用6，7-二氟-4-羟基-8-甲氧基-2-甲氧甲基硫代喹啉-3-羧酸乙酯，进行与制备例(1)～(5)同样的步骤得到目的化合物。熔点为231～233℃。
制备例46，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(用HPLC进行旋光异构体的分离)作为旋光柱使用キテルヤルOD(CHERALCEL OD/ダイセル2.0cmφ×25cmL)，将制备例1得到的外消旋体805mg以5mg/5ml(异丙醇)的比例注入，作为移动层使用正己烷和2-丙醇(75∶25)的混合溶剂，以7.6ml/分的流速，在40℃进行分离。检测用UV254nm波长进行，得到的保持时间58.917分钟的成分是364mg、保持时间74.214分钟的成分是377mg。
(+)-体熔点221-225℃。
比旋光度[α]D＝+94.52°(DMF，c＝0.493)元素分析值(C14H10F3NO3S)计算值(%) C51.06 H3.06 N4.25实测值(%) C51.86 H3.42 N4.38(-)-体熔点209-211℃。
比旋光度[α]D＝-105.82°(DMF，c＝0.429)元素分析值(C14H10F3NO3S)计算值(%) C51.06 H3.06 N4.25实测值(%) C52.84 H3.22 N4.30制备例56，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯(用HPLC进行旋光异构体分离)使用外消旋体和旋光柱，进行与制备例4同样的步骤，得到目的化合物。
(+)-体熔点185℃比旋光度[α]D＝+98.92°(DMF，c＝0.558)元素分析值(C16H10F3NO3S)计算值(%) C53.78 H3.95 N3.92实测值(%) C53.84 H4.20 N3.90(-)-体熔点186℃比旋光度[α]D＝-104.69°(DMF，c＝0.533)
元素分析值(C16H14F3NO3S)计算值(%) C53.78 H3.95 N3.92实测值(%) C54.02 H3.73 N3.87制备例66，7-二氟-8-甲氧基-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将由制备例3中得到的6，7-二氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯3.00g和1%氢氧化钾的正丁醇水溶液(1∶1)60ml的悬浮液在60℃下反应15小时。反应结束后，减压浓缩反应液，悬浮在100ml水中，用氯仿和甲醇的混合溶剂(20∶1)萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥后，浓缩，残渣用柱色谱(C-200CHCl3∶MeOH＝200∶1→100∶1)精制得到目的化合物0.61g。熔点为217-218℃。
元素分析值(C15H11F2NO4S)计算值(%) C53.10 H3.27 N4.13实测值(%) C53.10 H3.27 N4.02制备例76，7-二氟-8-甲氧基-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将制备例6的水层在冰冷下边搅拌，边用10%盐酸水溶液制成酸性(pH＝3～4)，用氯仿和甲醇的混合溶剂(20∶1)萃取3次。萃取液用饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥后，浓缩得到目的化合物1.57g。熔点为237-238℃。
元素分析值(C13H17F2NO4S)计算值(%) C50.16 H2.27 N4.50实测值(%) C50.36 H2.12 N4.49制备例81-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成(1)2-(2-乙酰氧乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的合成将4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯194.69g、碳酸氢钠42.005g悬浮在1.5升的DMF中，在室温并搅拌下，在45分钟内向其中加入1-乙酰氧基-2-溴乙烷83，505g，反应30分钟。从反应液蒸馏出溶剂后，加水，用氯仿萃取，水洗萃取液，用硫酸镁干燥后，浓缩残渣用正己烷洗涤，用异丙醇重结晶后得到120.6g结晶物 熔点为97℃。
(2)2-(2-乙酰氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由(1)得到的化合物30.0g和二氯甲烷300ml的混合物在冰冷下边搅拌，边在30分钟内向其中滴入硫酰氯。滴加完毕后，在室温下搅拌4小时。反应后蒸馏出溶剂，用正己烷洗涤析出的结晶物，用异丙基醚重结晶，得到19.0g的结晶物。熔点为106～107℃。
(3)1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由(2)得到的化合物16.80g、三乙胺10.00g、水0.594g及四氢呋喃200ml的混合物在80℃下回流一夜。冷却反应液，滤取析出结晶物，水洗、干燥后，得到目的物9.6g熔点为230-231℃元素分析值(C16H13F2NO5S)计算值(%) C52.03 H3.55 N3.79实测值(%) C51.92 H3.69 N3.77制备例91-苯甲酰氧甲基-6，7-二氟喹啉-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用2-溴-1-苯甲酰氧乙烷，进行制备例8(1)～(3)同样的步骤，得到目的化合物。熔点为218～219℃。
元素分析值(C21H15F2NO5S)计算值(%) C58.47 H3.50 N3.25实测值(%) C58.63 H3.38 N3.25制备例101-乙酰氧甲基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由制备例8(3)得到的化合物1.004g和N-甲基哌嗪1.356g悬浮在20ml的DMF中，在室温下搅拌32小时。减压下浓缩反应液后，用氯仿萃取得到的残渣。萃取液用饱和食盐水洗涤后，干燥，减压浓缩。残渣用柱色谱(硅胶C-200，洗脱液∶氯仿→甲醇∶氯仿(2∶98)的混合溶剂)精制，得到无色粉末状的目的化合物340mg。熔点为223℃。
元素分析值(C21H24FN3O5S)计算值(%) C56.11 H5.38 N9.35
实测值(%) C55.82 H5.37 N9.05制备例111-苯甲酰氧甲基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯使用制备例9中得到的化合物和N-甲基哌嗪，进行与制备例10同样的步骤，得到无色粉末的化合物。
熔点为215-216℃。
元素分析值(C26H26FN3O5S)计算值(%) C61.04 H5.12 N8.21实测值(%) C60.98 H5.28 N8.29制备例126，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由制备例8(3)中得到的化合物12.25g和1%H2SO4/EtOH 250ml的悬浮液在80℃下反应5小时。反应终止后，将反应液加在离心分离机上，分离出上清液和结晶物，用倾析法除去上清液。结晶物用乙醇和水的混合溶剂洗涤，离心分离、倾析的操作步骤重复三次，最后用乙醇、水洗涤后，用玻璃过滤器过滤，真空干燥后，得到白色粉末9.35g
熔点为288～290℃(分解)。
元素分析值(C14H11F2NO4S)计算值(%) C51.37 H3.39 N4.28实测值(%) C51.57 H3.14 N4.31制备例136，7-二氟-1-羟基甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲酯(酯交换)将1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯554mg悬浮在15ml甲醇中，加热回流17小时。冷却后，滤取析出的结晶物，将得到的结晶物顺次用水洗3次，用甲醇洗3次、乙醚洗3次后，减压下，在60～70℃下干燥7小时。得到无色粉末状的目的化合物420mg。熔点为294～295℃(分解)。
元素分析值(C13H19F2NO4S)计算值(%) C49.84 H2.90 N4.47实测值(%) C49.70 H2.63 N4.42使用相应的醇进行同样的操作，得到以下化合物。
制备例146，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸异丙酯熔点为274～275℃。
元素分析值(C15H13F2NO4S)计算值(%) C52.78 H3.84 N4.10实测值(%) C52.99 H3.53 N4.02制备例156，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯熔点为268～271℃。
元素分析值(C15H15F2NO4S)计算值(%) C54.08 H4.25 N3.94实测值(%) C53.78 H4.37 N3.84制备例166，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环[3，2-a]喹啉-3-羧酸正戊酯熔点为237-239℃
元素分析值(C17H17F2NO4S)计算值(%) C55.28 H4.64 N3.79实测值(%) C55.63 H4.64 N3.70制备例176，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯熔点为236-238℃。
元素分析值(C20H23F2NO4S)计算值(%) C58.36 H5.63 N3.40实测值(%) C58.33 H5.72 N3.44制备例186-氟-1-羟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的合成将由制备例12得到的化合物1.004g与N-甲基哌嗪0.9436g悬浮于20mlDMF中，在55℃搅拌60小时，将减压浓缩反应液而得到的残渣，用氯仿和甲醇(80∶20)混合溶剂进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后进行干燥，减压浓缩。将所得的固体物质由乙腈重结晶，得到目的物724mg。
熔点为263-265℃。
元素分析值(C19H22FN3O4S)计算值(%) C56.01 H5.44 N10.31实测值(%) C55.97 H5.25 N10.14以同样的方法得到下面的化合物。
制备例196-氟-1-羟甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯淡黄色粉末。熔点为217-218℃(分解)。
元素分析值(C18H20FN3O4S·1/2H2O)计算值(%) C53.72 H5.26 N10.44实测值(%) C53.39 H4.98 N10.24制备例20(3S)-(-)-6-氟-1-羟甲基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯用(3S)-(-)-3-氨基-1-吡咯烷，以制备例18同样的方法得到。淡褐色粉末。熔点为165-167℃(分解)元素分析值(C18H20FN3O4S·H2O)计算值(%) C52.54 H5.39 N10.21实测值(%) C52.83 H5.23 N10.56制备例216-氟-1-羟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸盐酸盐将由制备例18得到的化合物200.4mg悬浮于1%氢氧化钾水溶液8.3ml中，在55℃搅拌16小时。过滤反应液，用1N盐酸中和滤液并收集生成的沉淀物，水洗后进行干燥，得到了无色粉末状的目的化合物107mg。熔点为252-253℃(分解)。
元素分析值(C17H18FN3O4S·HCl)计算值(%) C49.10 H4.60 N10.10实测值(%) C49.06 H4.36 N9.83用同样的方法得到了下面的化合物。
制备例226-氟-1-羟甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸淡黄色粉末，熔点为180℃(分解)。
元素分析值(C16H16FN3O4S·5/4H2O)计算值(%) C49.54 H4.80 N10.83实测值(%) C49.63 H5.09 N10.72制备例23(3S)-(-)-6-氟-1-羟甲基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸无色固体 熔点为300℃以上。
元素分析值(C15H16FN3O4S·H2O)计算值(%) C50.01 H4.73 N10.96实测值(%) C49.95 H4.82 N10.82IR(cm-1)3400，2950，1630，1600，1570，1510，1380，625制备例241-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲酯的合成将由制备例13得到的1-羟甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸甲酯300mg溶解于10ml吡啶中，并加入乙酸酐300mg，在室温下搅拌一夜。在减压下从反应液中蒸馏出吡啶，依次用正己烷、水、甲醇、乙醚洗涤残渣之后，在减压下，70℃干燥5小时。得到了带褐色的粉末状目的物330mg。
熔点为220.5-223.0℃(分解)元素分析值(C15H11F2NO5S)计算值(%) C50.71 H3.12 N3.94实测值(%) C50.69 H2.86 N3.95以同样的方法得到了下面的化合物。
制备例251-乙酰氧甲基-6，9-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯熔点为178～179℃。
元素分析值(C18H17F2NO5S)计算值(%) C54.40 H4.31 N3.52实测值(%) C54.63 H4.09 N3.78
用同样的方法可以得到下面的化合物。
1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸异丙基酯;
1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正戊酯;
1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯。
制备例266，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1.00g与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的悬浮液，在冰冷下，一边剧烈搅拌，一边缓慢滴入DAST0.54g的DMF溶液(5ml)。将反应混合物慢慢回升到室温，并继续拌15小时。反应结束后，在减压下浓缩反应液，将残渣溶解于氯仿/甲醇(20∶1)中，用水、饱和盐水洗涤后进行浓缩。残渣用硅胶柱色谱(C-200∶氯仿/甲醇∶100～50)进行精制，得到了目的化合物180mg。熔点为225℃～226℃。
元素分析值与制备例1(5)一致。
制备例276，7-二氟-1-乙酰氧甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备)。
(1a)2-(2-羟基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/A法)将外消旋的2-(2-乙酰氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯1mg溶解于1ml的THF中后，向其中添加20μl乙醇。进而，添加名糖产业(株)制的脂肪酶QL20mg，并在30℃搅拌18小时，进行了不对称加醇分解反应。
通过光学异构体分离用PHLC柱色谱，定量通过反应生成的醇体和未反应体，并计算出各自的光学纯度及转化率(%)。
HPLC的条件柱ダイセルキテルセル OD φ 4.6＊250mm移动相溶剂∶己烷∶2-丙醇＝9∶1流速0.5ml/分检测器岛津UV检测器SPD-6A，波长254nm光学纯度乙酰氧基体97.7%ee 醇体61.3%ee转换率61.4%。
(1b)将外消旋的2-(2-乙酰氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯4g溶解在320ml的乙腈中，添加80ml乙醇，并向其中再添加名糖产业(株)制的脂肪酶QL20g，在30℃搅拌5小时，进行不对称加醇分解反应。通过光学异构体分离用的HPLC柱色谱定量由反应生成的(-)-的醇体以及(+)-的未变化的乙酰氧基体，并计算出各自的光学纯度及转换率(%)。与上述同样的HPLC条件下进行测定。
转化率54.9%光学纯度乙酰氧基体99.1%ee(-)醇体81.5%ee(+)然后将该反应液用0.45微米的膜滤器(ミリポ社制)进行过滤，除去酶，并通过下面的方法进行分离精制。
(2)2-(2-乙酰氧基-1-氯乙基)硫代-4-苯甲酰氧基-6，7-二氟代喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的分离)将反应液减压浓缩，用柱色谱法(硅胶C-200，正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)进行精制，得到(-)-乙酰氧基体900mg。羟基体在柱中分解，并回收4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯810mg。
乙酰氧基体熔点为75℃比旋光度[α]D＝-99.26°(CHCl3，c＝1.094)元素分析值(C23H18ClF2NO6S)计算值(%) C54.18 H3.56 N2.75实测值(%) C54.37 H4.08 N2.56(3)1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备)用以上述(2)得到的(-)-乙酰氧基体700mg，与实施例8(3)的步骤同样进行，得到了无色粉末状的目的化合物300mg。
熔点为246℃。
比旋光度[α]D＝+158.09°(DMF，c＝0.525)元素分析值(C16H13F2NO5S·1/2H2O)计算值(%) C50.79 H3.73 N3.70实测值(%) C51.05 H3.99 N3.74
(4)(+)-1-羟甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备)将由上述(3)得到的(+)-乙酰氧基体进行加水分解，得到目的化合物。熔点为293-296℃(分解)比旋光度[α]D＝+133.95(DMSO，c＝0.745)元素分析值(C14H11F2NO4S)计算值(%) C51.37 H3.39 N4.28实测值(%) C51.68 H3.49 N4.33制备例28a6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯以及1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/B法)(1a)将外消旋的1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1mg溶解在1mlTHF中，并向其中添加20μl乙醇进一步添加20mg脂肪酶QL(名糖产业(株)制)，在30℃搅拌3小时进行了不对称加醇分解反应。
通过旋光异构体分离用的HPLC柱色谱，定量由反应生成羟基体和乙酰氧基体，并计算出各自的光学纯度及转化率(%)。
HPLC的条件柱住化スミキテルOAφ4.0＊250mm移动相溶剂∶乙腈∶水＝25∶75流速1ml/分检测器日立UV检测器L-4200，波长254nm光学纯度羟基体63.8%ee 乙酰氧基体97.8%ee转化率60.5%。
(1b)将外消旋的6，7-二氟-1-乙酰氧甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯4g溶解在3780ml1，4-二噁烷中，并添加正辛醇220ml，然后向其中添加名糖产业(株)制的脂肪酶QL20g，在30℃搅拌27小时，进行了不对称加醇分解反应。通过旋光异构体分离用HPLC柱色谱，定量由反应生成(-)-的醇体以及(+)-的乙酰氧基体，并计算出各自的光学纯度和转化率(%)。在与上述相同的HPLC条件下进行测定。
转化率59.8%光学纯度乙酰氧基体98.3%ee(+) 醇体66.1%ee(-)
然后将该反应液用0.45微米的膜滤器(ミリポア社制)进行过滤，除去酶，并通过下述(2)的方法进行分离精制。
(2)减压浓缩反应液。用柱色谱法(硅胶C-200，氯仿∶甲醇＝100∶1→10∶1)精制残渣，得到了(-)-羟基体1.57g和(+)-乙酰氧基体1.43g。
(-)-羟基体 熔点为285-286℃比旋光度[α]D＝-98.80°(DMF，c＝0.500)(+)-乙酰氧基体 熔点为250-251℃比旋光度[α]D＝+153.77°(DMF，c＝1.034)元素分析值(C16H13F2NO5S·1/3H2O)计算值(%) C51.20 H3.67 N3.73实测值(%) C51.20 H3.64 N3.64(3)(+)-6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将由上述(2)得到的(+)-乙酰氧基体1.30g悬浮于25ml的乙醇中，在80℃搅拌8小时。收集生成的沉淀物，并用50%乙醇水溶液洗涤，得到(+)-羟基体0.95g
(+)-羟基体熔点为292～293℃(分解)比旋光度[α]D＝+145.09°(DMSO，c＝0.550)元素分析值(C14H11F2NO4S)计算值(%) C51.37 H3.39 N4.28实测值(%) C51.49 H3.45 N4.17制备例28b6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯以及1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/B法)(1C)将外消旋的1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1g，溶解在980ml四氢呋喃中，添加20ml乙醇，再向其中添加名糖产业(株)制脂肪酶PL15g，在30℃搅拌59小时，进行不对称加醇分解反应。通过旋光异构体分离用的HPLC柱色谱定量由反应生成(+)-醇体以及(-)-乙酰氧基体，并计算出各自的光学纯度以及转化率(%)。HPLC条件与前面记载的条件相同。
转化率73.89%光学纯度乙酰氧基体99.51%ee(-)醇体35.17%ee(+)然后用0.45微米的膜滤器(ミリポア社制)过滤反应液，除去酶，并通过下述(2)的方法进行分离精制。
(2)将由上述制备例28b(1)得到的反应液，按照制备例28a(2)同样方法进行处理，得到(-)-乙酰氧基体259.4mg、(+)-羟基体427mg。(-)-乙酰氧基体∶熔点为251-252℃比旋光度[α]D＝-176.88°(DMF，C＝0.623)元素分析值(C16H13F2NO5S)计算值(%) C52.03 H3.55 N3.79实测值(%) C52.42 H3.79 N3.80(+)-羟基体熔点285℃(分解)(3)(-)-6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯用上述(2)得到的(-)-乙酰氧基体，与制备例28a(3)同样处理步骤，得到(-)-羟基体(-)-羟基体熔点为292～293℃(分解)比旋光度[α]D＝-156.55°(DMSO，C＝0.732)
制备例29a6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯以及1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/C法)(1a)将外消旋的6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯1mg溶解在1mlTHF中，向其中添加乙酸乙烯酯20μl，粉末分子筛2.5mg，进而，添加20mg的リポザイムIM(ノボルデイスバイオインダストリ-(株)制)，在30℃搅拌25.6小时，进行不对称酯化反应。
通过旋光异构体分离用HPLC柱色谱定量由反应生成乙酰氧基体和羟基体，并计算出各自的光学纯度以及转化率(%)HPLC的条件柱住化スシキテルOAφ4.0＊250mm移动相溶剂∶乙腈∶水＝40∶60流速1ml/分检测器日立UV检测器 L-4200，波长254nm光学纯度(-)-乙酰氧基体 88.1%ee(+)-羟基体 77.8%ee转化率46.9%
(1b)将外消旋的6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯4g溶解在720ml四氢呋喃中，添加80ml乙酸乙烯酯，ナカテイテスク(株)制的粉末分子筛(4A)8g，并向其中再添加ニれにノボイルデイスクバイオインダストリ-(株)制的リポザイムIM 80g，在30℃搅拌8小时，进行不对称酯化转移反应。通过与(1a)同样的条件定量由反应生成(-)-乙酰氧基体以及(+)-的羟基体，并算出各自的光学纯度以及转化率(%)。
光学纯度(-)-乙酰氧基体73.1%ee(+)-羟基体99.5%ee转化率57.6%然后用0.45微米的膜滤器(シリポア社制)过滤反应液，除去酶，通过(2)的方法进行分离精制。减压浓缩(2)反应液，并将残渣溶解在氯仿和甲醇的混合溶剂(5∶1)中，然后加入20g硅胶(C-200)，进行减压浓缩。将其载持在柱(C-200)上，用氯仿和甲醇的混合溶剂(100∶1→50∶1)进行分离。将馏分1浓缩而得到结晶物，由甲醇重结晶，进行真空干燥，得到羟基体1.63g馏分2浓缩而得到结晶物，用乙醚洗涤之后，进行真空干燥得到乙酰氧基体1.49g。
(+)-羟基体 熔点为251～252℃比旋光度[α]D＝+101.88°(DMF.c＝0.689)元素分析值(C20H23F2NO4S)计算值(%) C58.38 H5.63 N3.40实测值(%) C58.69 H5.71 N3.50(-)-乙酰氧基体熔点为112～113℃。
比旋光度[α]D＝-107.95℃(DMF，c＝0.830)元素分析值(C22H23F2NO5S)计算值(%) C58.27 H5.56 N3.09实测值(%) C58.32 H5.35 N3.13制备例29b6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁辛酯以及1-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯(旋光异构体的制备/C法)(1)将外消旋的6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正丁酯700mg溶解在686ml的四氢呋喃中，，并添加乙酸乙烯酯14ml，(ナカテイテスク(株)制)粉末分子筛(4A)1.75g，然后向其中添加名糖产业(株)制的脂肪酶PL21g，在30℃搅拌3.5小时，进行不对称酯化反应。通过旋光异构体分离用HPLC柱色谱定量由反应生成乙酰氧基体和羟基体，并计算出各自的光学纯度以及转化率(%)。
HPLC的条件柱住化スシキテルOA φ4.0＊250mm移动相溶剂∶乙腈∶水＝35∶66流速1ml/分检测器日立UV检测器 L-4200，波长254nm光学纯度(+)-乙酰氧基体26.1%ee(-)-羟基体98.3%ee转化率79.0%然后将反应液用0.45微米的膜滤器(シリポア社制)进行过滤，除去酶，并通过以下的(2)方法进行分离精制。
(2)对由制备例29b(1)得到的外消旋体，进行与制备例29a(2)同样地操作，得到(+)-乙酰氧基体490mg，(-)-羟基体120mg。
(+)-乙酰氧基体熔点为184～186℃比旋光度[α]D＝+42.22°(DMF，c＝0.990)元素分析值(C18H17F2NO5S)
计算值(%) C54.40 H4.31 N3.52实测值(%) C54.50 H4.37 N3.50(-)-羟基体熔点为271～274℃比旋光度[α]D＝-133.74°(DMF，c＝0.966)元素分析值(C16H15F2NO4S)计算值(%) C54.08 H4.25 N3.94实测值(%) C54.21 H4.16 N3.86制备例301-乙酰氧甲基-6，7-二氟-4-氧代-4H[1，3]硫氮杂丁环并[3、2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯体以及6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3、2-a]喹啉-3-羧酸正辛酯体(旋光异构体的制备/D法)(1)将由上述制备例29a(2)得到的乙酰氧基体1g，溶解在180ml的四氢呋喃中，添加20ml乙醇，并向其中再添加名糖产业(株)制的脂肪酶PL20g，在30℃搅拌51小时，进行了不对称加醇分解反应。通过旋光异构体分离用HPLC柱色谱，定量由反应生成(+)-的醇体以及(-)-的乙酰氧基体并计算出各自的光学纯度以及转化率(%)在与制造例29(1a)相同的HPLC条件下进行测定光学纯度(+)-羟基体 50.4%ee(-)-乙酰氧基体100%ee转化率35.2%(2)然后用0.45微米膜滤器(シリポア社制)进行过滤，除去酶，通过用制备例28(2)方法进行分离精制。得到了无色粉末状的目的物610mg。熔点为124～126℃。
比旋光度[α]D＝-146.06°(DMF，c＝0.990)元素分析值(C22H25F2NO5S)计算值(%) C58.27 H5.56 N3.09实测值(%) C57.95 H5.81 N3.01制备例316，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(旋光异构体的制备/C法)将由制备例29a(2)得到的(+)-6，7-二氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸正辛酸1.20g与1.0%硫酸醇的悬浮液，在80℃反应15小时，并与制备例12同样地步骤进行后处理，得到目的化合物740mg。熔点293～296℃(分解)比旋光度、NMR、IR以及元素分析值，与制备例27(4)一致。
参考例14-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-(4-三氟乙酰胺基苯基)喹啉-3-羧酯乙酯用6-氟-4-羟基-2-甲氧基甲硫基-9-(4-三氟乙酰胺基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯，以制造例1(1)～(4)同样的方法，得到呈淡黄色固体的目的化合物。
参考例24-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-苯基喹啉-3-羧酸乙酯用6-氟-4-羟基-2-甲氧基甲硫基-7-苯基喹啉-3-羧酸乙酯，并用与参考例1同样方法得到了目的化合物。熔体为145℃。
参考例36，7-二氟-1-二氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯用以制备例1(2)得到的4-苯甲酰氧基-6，7-二氟-2-巯基喹啉-3-羧酸乙酯和1-溴代-2，2-二氟乙烷，并用与制备例1(3)～(5)同样方法，得到了目的化合物。
熔点为184℃参考例44-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-(4-三氟乙酰胺基甲基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯。
用6-氟-4-羟基-2-甲氧基甲硫基-7-(4-三氟乙酰胺基甲基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯，并以与制备例1(1)～(4)同样地步骤得到了目的化合物。熔点为188～189℃。
实施例16-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酯乙酯将由制备例1中得到的6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯8.2g，碳酸钾6.88g，N，N-二甲基酰胺80ml，哌嗪4.29g的悬浮液，在60℃反应3小时。减压浓缩反应液，并在残渣中加入100ml水进行短暂搅拌，滤取析出的结晶物用水、乙醇、乙醚洗涤，进行干燥得到目的物2.94g。熔点为187℃。
元素分析值(C18H19F2N3O3S·1/2H2O)
计算值(%) C53.46 H4.98 N10.39实测值(%) C53.55 H4.94 N10.45实施例26-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将由实施例1中得到的6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯1.90g悬浮在1%氢氧化钾的叔丁醇和水的混合溶剂100ml中，在室温反应54小时。从反应液中滤除不溶物，用乙酸中和母液滤取析出的结晶物，再用乙醇、醚洗涤、干燥，得到目的物1.6g。
熔点为300℃以上(分解)元素分析值(C16H14FN3O3S·H2O)计算值(%) C52.60 H4.41N11.50实测值(%) C52.33 H4.23N11.39IR cm-13400，3000，1720，1610，1495，1360，1250，1200，1100，820，790实施例3
6-氟-1-亚甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二间氧-4-基)甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将由实施例2中得到的6-氟-1-亚甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸180mg，碳酸氢钾98mg，N，N-二甲基甲酰胺3ml，4-溴甲基-5-甲基-1，3-二间氧-2-酮0.79g的丙酮溶液进行悬浮，在室温反应3小时。反应液中加入10ml水，滤取析出的结晶物，用水、乙醇、醚洗涤后进行干燥。将所得的粉末溶于氯仿和甲醇的混合溶剂100ml中，滤除不溶物。将母液浓缩为10ml，滤取析出的结晶物，用乙醚洗涤之后干燥，得到呈淡黄色固体的目的物70mg。熔点为199℃。
元素分析值(C21H18FN3O6S)计算值(%) C54.90 H3.95N9.15实测值(%) C54.60 H4.20N9.52实施例46-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(4-三氟乙酰胺基苯基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将由参考例1得到的4-苯甲酰氧基-2-(1-氯-2-氟乙基)硫代-6-氟-7-(4-4-三氟乙酰胺基苯基)喹啉-3-羧酸乙酯4.0g，四氢呋喃40ml，三乙胺3.17g混合在一起的溶液，在浴温80℃以下回流156小时。冷却反应液，滤取析出的结晶物，用四氢呋喃洗涤得到灰色粉末。将其溶解于约1升的氯仿与甲醇的混合溶剂中，并水洗后用硫酸镁进行干燥后，进行浓缩。将浓缩用柱色谱精制，得到目的物2.9g。熔点为272℃。
元素分析值(C22H15F5N2O4S)计算值(%) C53.01 H3.03N5.62实测值(%) C53.39 H3.41N5.75实施例57-(4-氨基苯基)-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将由实施例4得到的化合物500mg悬浮在1%氢氧化钾的叔丁醇·水溶液25ml中，在室温下反应7小时，进而在50℃反应2小时。用乙酸中和反应液，加入50ml水并用氯仿和甲醇的混合溶剂进行萃取。水洗萃取液，用硫酸镁干燥后浓缩，得到黄色固体状的目的物270mg。
熔点为300℃以上(分解)元素分析值(C18H11FN2O3S·3/4H2O)计算值(%) C58.77 H3.42N7.61实测值(%) C58.92 H3.21N7.26IR cm-13450，3350，1920，1630，1490，1360，1290，1190，1115，1020，790以实施例1～5同样的方法合成以下化合物。
实施例66，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为259℃。
元素分析值(C18H18F3N3O3S·H2O)计算值(%) C50.11 H4.67N9.74实测值(%) C50.38 H4.61N9.63实施例7
6-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-苯基-4H[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酯乙酯熔点为241～242℃。
元素分析值(C20H15F2NO3S)计算值(%) C62.00 H3.90N3.62实测值(%) C61.70 H3.87N3.65实施例86-氯-1-亚甲基-4-氧代-7-苯基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为265-266℃(分解)元素分析值(C18H10FNO3S)计算值(%) C63.71 H2.97N4.13实测值(%) C63.40 H3.14N4.03实施例97-(4-氨基哌啶基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酯乙酯熔点为230℃(分解)
元素分析值(C19H21F2N3O3S·1/2H2O)计算值(%) C54.53 H5.30N10.04实测值(%) C54.14 H5.00N9.67实施例107-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C18H18FN3O3S)计算值(%) C57.82 H4.83N11.19实测值(%) C58.82 H4.90N11.27IR cm-13350，2900，1720，1630，1595，1510，1370，1320，1100，890，800实施例116-氟-1-氟甲基-7-吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为273～274℃。
元素分析值(C18H18F2N2O4S)计算值(%) C54.54 H4.58N7.07实测值(%) C54.54 H4.58N7.07实施例126-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为251℃元素分析值(C19H21F2N3O3S)计算值(%) C55.73 H5.17N10.26实测值(%) C55.62 H5.28N10.10实施例136-氟-1-亚甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为207℃元素分析值(C17H16FN3O3S·H2O)计算值(%) C53.81 H4.78
N11.08实测值(%) C54.02 H4.37N11.65实施例146-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-吡咯烷基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为274℃元素分析值(C18H18F2N2O3S)计算值(%) C56.83 H4.77N7.36实测值(%) C56.60 H4.72N7.05实施例156-氟-1-亚甲基-4-氧代-7(1-吡咯烷基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为285～286℃(分解)元素分析值(C16H13FN2O3S·3/2H2O)计算值(%) C53.47 H4.49N7.79实测值(%) C53.41 H4.04
N7.54实施例166-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为173～175℃(分解)。
元素分析值(C19H21F2N3O4S·1/2H2O)计算值(%) C52.52 H5.10N9.67实测值(%) C52.31 H5.04N9.28实施例176-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯将在2.5ml的35%甲醛中溶解252.9mg实施例16的化合物的溶液1.3ml的甲酸的混合物，加热回流30分钟。冷却后，将反应液倾入碳酸氢钠水溶液中，并用氯仿进行萃取。干燥有机层后，减压浓缩，得到229mg的固体。将其用硅胶柱色谱(展开溶剂/甲醇∶氯仿＝2∶98)精制，得到179.2mg的目的化合物熔点为212-213℃(分解)元素分析值(C20H23F2N3O4S)计算值(%) C54.66 H5.27N9.56实测值(%) C54.82 H4.87N9.66实施例186-氟-1-氟甲基-8-甲氧基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸将实施例17的化合物87.4mg，用发烟硫酸，通过常规方法进行加水分解，得到目的化合物32.7mg。熔点为200～201℃(分解)元素分析值(C18H19F2N3O4S)计算值(%) C52.55 H4.65N10.21实测值(%) C52.32 H4.34N10.21以实施例1～18同样的方法合成以下的化合物实施例196-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-哌啶子基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为244～245℃元素分析值(C19H20F2N2O3)计算值(%) C57.86 H5.11N7.10实测值(%) C57.86 H5.13N7.02实施例206-氟-1-亚甲基-4-氧代-7-哌啶子基-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。
熔点为246℃(分解)。
元素分析值(C17H15FN2O3S)计算值(%) C55.73 H4.40N7.65实测值(%) C56.37 H4.01N7.58实施例216-氟-1-亚甲基-7-吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为276～277℃(分解)元素分析值(C16H13FN2O4S·H2O)计算值(%) C52.45 H4.13
N7.65实测值(%) C52.64 H3.98N7.66实施例226，8-二氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为217℃。
元素分析值(C19H20F3N3O3S)计算值(%) C53.39 H4.72N9.83实测值(%) C53.26 H4.64N9.95实施例236，8-二氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为226℃。
元素分析值(C17H16F3N3O3S)计算值(%) C51.12 H4.04N10.52实测值(%) C51.40 H3.89N10.33
实施例246，8-二氟-1-亚甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为151℃元素分析值(C19H19F2N3O3S)计算值(%) C56.01 H4.70N10.32实测值(%) C55.75 H5.02N10.54实施例256-氟-1-氟甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为214℃。
元素分析值(C19H21F2N3O3S)计算值(%) C55.73 H5.17N10.26实测值(%) C55.50 H5.12N10.10实施例267-[(3R)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸用(3R)-3-氨基-1-吡咯烷和6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，并以与实施例1以及实施例2同样方法，得到了目的物。熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C16H14FN3O3S·H2O)计算值(%) C52.60 H4.41N11.50实测值(%) C52.42 H4.43N11.16IR cm-13400，3000，1630，1510，1360，1230，790实施例277-[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸用(3S)-3-氨基-1-吡咯烷和6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，以与实施例26同样方法得到目的物。
熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C16H14FN3O3S·H2O)
计算值(%) C52.60 H4.41N11.50实测值(%) C52.90 H4.80N11.87IR(cm-1)3400，3000，1630，1510，1360，1230，790与实施例1～29同样方法合成了以下的化合物实施例286-氟-1-亚甲基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为285℃。
元素分析值(C17H16FN3O3S)计算值(%) C50.24 H5.21N10.34实测值(%) C50.28 H4.88N10.16实施例296-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为232～235℃(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S)
计算值(%) C53.09 H4.36N10.83实测值(%) C53.31 H4.13N10.73实施例306-氟-1-氟甲基-7-吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为239℃。
元素分析值(C16H14F2N2O4S)计算值(%) C52.17 H3.83N7.60实测值(%) C52.61 H3.73N7.51实施例317[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]-6-氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为265～270℃(分解)元素分析值(C1.16H15F2N3O3S·H2O)计算值(%) C47.64 H4.75N10.42实测值(%) C47.43 H4.83
N10.83实施例327-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为220℃元素分析值(C18H19F2N3O3S·H2O)计算值(%) C52.29 H5.12N10.16实测值(%) C52.44 H5.48N10.38实施例338-氯-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸盐酸盐将6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸320mg与磺酰氯125mg悬浮在3ml的二氯甲烷中，并在室温反应3小时从反应液滤取析出的结晶物，依次用乙醇，乙醚洗涤之后，进行干燥，得到了250mg呈淡褐色粉末状的目的物。
熔点230～235℃(分解)
元素分析值(C17H16ClF2N3O3S·HCl.1/2H2O)计算值(%) C44.26 H3.71 N9.11实测值(%) C44.10 H3.68 N8.93与实施例1～33同样的方法，合成了以下的化合物实施例346-氟-1-氟甲基-7-(4-羟基哌啶子基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，熔点为245～248℃(分解)元素分析值(C17H16F2N2O4S)计算值(%) C53.40 H4.22 N7.33实测值(%) C53.58 H4.00 N7.60实施例356-氟-1-氟甲基-7-硫代吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为231～234℃(分解)元素分析值(C16H14F2N2O3S2)计算值(%) C49.99 H3.67 N7.29实测值(%) C50.29 H3.86 N7.29
实施例361-二氟甲基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为232℃。
元素分析值(C19H20F3N3O3S)计算值(%) C53.39 H4.27 N9.83实测值(%) C53.49 H4.43 N9.75实施例376-氟-1-氟甲基-7-(4-羟甲基哌啶子基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为234～236℃(分解)元素分析值(C18H18F2N2O4S)计算值(%) C54.54 H4.58 N7.07实测值(%) C54.53 H4.81 N7.16实施例386-氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸盐酸盐熔点为270～272℃(分解)元素分析值(C16H15F2N3O3S·HCl)计算值(%) C47.59 H3.74 N10.41实测值(%) C47.70 H3.95 N10.34实施例397-(4-氨基哌啶子基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸盐酸盐熔点为300℃以上(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S·HCl·H2O)计算值(%) C46.84 H4.62 N9.64实测值(%) C47.02 H4.56 N9.46IR(cm-1)2950，1700，1630，1600，1510，1390，1260，800实施例407-(4-氨基甲基哌啶子基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸 盐酸盐熔点为253～257℃(分解)
元素分析值(C18H19F2N3O3S·HCl)计算值(%) C50.06 H4.67 N9.73实测值(%) C50.34 H4.68 N9.58实施例416-氟-1-氟甲基-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C15H12F2N2O4S·2H2O·1/4异丙OH)计算值(%) C46.66 H4.48 N6.91实测值(%) C46.42 H4.01 N6.54IR(cm-1)3300，1700，1630，1540，1450，1390，1240，810实施例427-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸熔点为300℃以上(分解)。
元素分析值(C18H17F2N3O3S·1/2H2O)计算值(%) C53.72 H4.51 N10.44
实测值(%) C53.96 H4.54 N10.48IR(cm-1)3600，2750，1630，1470，1430，1100实施例437-(3，7-二氮杂二环[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并3，2-a)喹啉-3-羧酸乙酯熔点为242～243℃(分解)元素分析值(C20H18F2N3O3S·1/4H2O)计算值(%) C56.66 H4.64 N9.91实测值(%) C56.41 H4.33 N9.94实施例446-氟-1-氟甲基-7-[7-甲基-3，7-二氮杂二环[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为250～252℃(分解)元素分析值(C21H21F2N3O3S·H2O)计算值(%) C55.87 H5.13 N9.31
实测值(%) C55.86 H4.98 N9.13实施例457-[4，7-二氮杂螺[2，5]辛烷-7-基]-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为198～200℃。
元素分析值(C20H21F2N3O3S·3/2H20)计算值(%) C53.56 H5.39 N9.37实测值(%) C53.12 H4.86 N9.83实施例466，8-二氟-1-氟甲基-70吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为227～228℃元素分析值(C18H17F3N2O4S)计算值(%) C52.17 H4.14 N6.76实测值(%) C52.19 H4.01 N6.50实施例477-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为196～197℃。
元素分析值(C20H22F3N3O3S)计算值(%) C54.41 H5.02 N9.52实测值(%) C54.68 H4.73 N9.34实施例481-二氟甲基-6-氟-7-吗啉代-4-氧代-4H[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为252℃元素分析值(C18H17F3N2O4S)计算值(%) C52.17 H4.14 N6.76实测值(%) C52.02 H4.23 N6.94实施例491-二氟甲基-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6-氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为239℃元素分析值(C20H22F3N3O3S)
计算值(%) C54.41 H5.02 N9.52实测值(%) C54.72 H4.66 N9.66实施例508-氯-6-氟-1-氟甲基-7-吗啉代-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为253～254℃。
元素分析值(C18H17ClF2N2O4S)计算值(%) C50.18 H3.98 N6.50实测值(%) C50.60 H3.76 N6.13实施例516-氟-1-氟甲基-4-氧代-70(4-三氟乙酰胺基甲基苯基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为276～278℃。
元素分析值(C23H18F5N2O4S)计算值(%) C53.80 H3.53 N5.46实测值(%) C53.83 H3.21 N5.43实施例527-(4，7-二氮杂螺[2，5]辛烷-7-基)-6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为179～181℃。
元素分析值(C20H20F3N3O3S·1/2H2O)计算值(%) C53.56 H4.72 N9.37实测值(%) C53.58 H4.75 N9.70实施例536-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2，5]辛烷-7-基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为226～227℃元素分析值(C21H23F2N3O3S·1/2H2O)计算值(%) C55.61 H5.56 N9.26实测值(%) C55.20 H5.49 N9.80实施例546，8-二氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-4，7-二氮杂螺[2，5]辛烷-7-基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯熔点为202～203℃。
元素分析值(C21H22F3N3O3S·1/4H2O)计算值(%) C55.07 H4.95 N9.18实测值(%) C54.74 H4.59 N9.59实施例556-氟-1-氟甲基-7-(7-甲基-3，7-二氮杂二环[3，3，0]辛-1(5)-烯-3-基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸硫酸盐熔点为250℃(分解)元素分析值(C19H17F2N3O3S·H2SO4·H2O)计算值(%) C43.76 H4.05 N8.06实测值(%) C44.05 H4.08 N8.06实施例566-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的制备将6-氟-1-羟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯85.6mg悬浮在4ml的二氯甲烷的溶液中，在0℃加入DAST86.0mg，然后恢复至室温。搅拌3小时后，将反应混合物倾入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿和甲醇的混合溶剂(4∶1)进行萃取。干燥有机层，并用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝95∶5)精制减压浓缩而得的残渣，得到了27.2mg的目的化合物。
熔点为249～251℃。
元素分析值与实施例12一致。
实施例57(+)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的制备(旋光异构体的合成)将与实施例4同样的方法得到的旋光性的(+)-6，7-二氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯345mg，4-甲基哌嗪231mg，DMF7ml的溶液，在室温下反应17小时。反应液中加入30ml乙醚，滤取析出的结晶物，然后溶解在氯仿中水洗，并用硫酸镁干燥后进行浓缩。
熔点为232℃。
比旋光度(α)20＝+67.60°(DMF，c＝0.707)
元素分析值(C19H21F2N3O3S)计算值(%) C55.73 H5.17 N10.26实测值(%) C55.34 H5.09 N9.90实施例58(-)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯的制备(旋光异构体的合成)用制备例4中得到的(-)-体，以与实施例57同样方法制备。
熔点为238-240℃比旋光度(α)20＝-82.59°(DMF，c＝1.00)元素分析值(C19H21F2N3O3S)计算值(%) C55.73 H5.17 N10.26实测值(%) C55.79 H4.95 N10.10实施例59(+)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的旋光异构体的制备将由实施例57中得到的(+)-酯体250mg与发烟硫酸2.5ml的混合物，在冰冷条件下反应19小时，将反应液倾入30ml冰水中后滤取析出的结晶物，用水、乙醇、乙醚洗涤之后，进行干燥，得到195mg无色粉末。熔点为262℃(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S·1/2H2SO4·3/2H2O)计算值(%) C44.63 H4.63 N9.19实测值(%) C44.30 H4.24 N9.20比旋光度(α)20＝+73.38°(DMSO，c＝0.278)实施例60(-)-6-氟-1-氟甲基-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的旋光异构体的制备用实施例58中得到的化合物，以与实施例59同样方法得到(-)一体。
熔点为260-261℃(分解)元素分析值(C17H17F2N3O3S·1/2H2SO4·H2O)计算值(%) C45.53 H4.49 N9.36实测值(%) C45.11 H4.05 N9.21比旋光度(α)20＝-50.16°(DMSO，c＝0.307)以同样的方法可以得到下面的化合物。
6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(4-三氟乙酰胺基苯基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
7-(4-氨基苯基)-6，8-二氟-1-亚甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸;
6，8-二氟-1-氟甲基-4-氧代-7-(4-三氟乙酰胺基甲基-1-苯基)-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1S)(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1S)(3R)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1R)(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯;
(1R)(3S)-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6-氟-1-氟甲基-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂丁环并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯。
下面对本发明化合物的代表例表示其有用性的药理试验结果。
1、最小发育阻止浓度(MIC)测定试验法按照日本化学疗法学会标准法(参照日本化学疗法学会法29∶76～79(1981))，用琼脂平板稀释法测定MIC。也就是，将用测定感受性用的肉汤培养基，在37℃培养18小时的菌液，用该相同培养基稀释成106CFU/ml。将该菌液用微型植入器接种到含药剂的感受性测定用的琼脂培养基上，在37℃培养18小时后，测定MIC作为对照物，使用西布洛伏洛霉素(CPFX)和托斯伏洛霉素(TFLX)。其结果示于表1-表3中。
2、对小鼠感染的治疗效果试验法将葡萄球菌(S.aureus Smith)2.5×106CFU/小鼠抗喹诺酮性、抗甲氧西林性葡萄球菌(S.aureus KC 5879)5.0×106CFU/小鼠，绿脓菌(P.aeruginosa E-2)2.5×105CFU/小鼠，悬浮于5%粘蛋白中，并接种到ddy雄性小鼠(体重约20g、4周龄，1组5-7只)的腹腔内。药物是在接种菌的2小时后，一次经口服给药，根据1周后的生存率，以机率单位法求出ED50作为对照药物使用CPFX结果示于表4-表5中。
表1 对各种细菌的抗菌力
MRSA;抗甲氧西林性金黄色葡萄球菌PCAr;抗新喹诺酮性菌表2 对各种细菌的抗菌力
表3 对各种细菌的抗菌力
权利要求
1.用通式(Ⅰ)
表示的喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，式中，Z表示取代或未取代的环状氨基或苯基，A表示
或
(R1是氟代烷基)，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基。
2.根据权利要求1记载的化合物，其中A是
(R1是表示氟代烷基)。
3.根据权利要求2记载的化合物，其中R1是氟代甲基。
4.根据权利要求1记载的化合物，其中的Z是4-取代或未取代的哌嗪基。
5.根据权利要求4记载的化合物，其中Z是4-甲基哌嗪基。
6.用通式(Ⅻ)
表示的喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，式中，A表示
或
(R1是氟代烷基)，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基。
7.根据权利要求6记载的化合物，其中A是
CHR1(R1表示氟代烷基)。
8.根据权利要求6记载的化合物，其中R1是氟代甲基。
9.用通式[Ⅺ]
表示的喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基，R11表示羟烷基、酰氧烷基或烷氧烷基。
10.用通式[Ⅱf]及[Ⅱg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法，其特征是将用通式[Ⅱe]
表示的基质，在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，使得基质中的一方旋光异构体加醇分解，并且分离而得到的，式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基，R12表示酰基。
11.用通式[Ⅺf]及[Ⅺg]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法，其特征是将用通式[Ⅺe]
表示的基质，在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，使得基质的一方旋光异构体加醇分解，并且分离而得到的，式中，Z0表示卤素、取代或未取代的环状氨基或苯基，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基，R12表示酰基
12.用通式[Ⅺg]及[Ⅺf]表示的旋光性喹啉羧酸衍生物的制备方法，其特征是将通式[Ⅺk]
表示的基质中的一方旋光异构体，在具有立体选择性的酯转移作用酶的存在下，选择性地与酰基供给体反应，并分离出未反应体而得到的，式中，Z0表示卤素，取代或未取代的环状氨基或苯基，R2表示氢、烷基、烷氧基、氨基或卤素，R3表示氢或烷基，R12表示酰基。
全文摘要
本发明是涉及用下式(I)表示的喹啉羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，式中，Z表示取代式未取代的环状氨基或苯基，A表示RR本发明的化合物，对于各种感染症是有效的，特别是对含有甲氧西林抗药性的葡萄球菌、对新喹诺酮抗药性、甲氧西林抗药性的革兰氏阳性菌引起的感染症治疗方面特别有效。
文档编号C07D513/04GK1093709SQ93121470
公开日1994年10月19日 申请日期1993年12月28日 优先权日1992年12月28日
发明者濑川纯, 松冈正人, 富井由文 申请人:日本新药株式会社
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips