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起点商标网 专利名称：新的三唑并嘧啶酮，它们的制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的三唑并嘧啶酮，制备它们的方法和它们用于治疗疾病的应用。
已经公开了具有抗过敏和抗炎作用的吡唑并和三唑并喹唑啉(EP80176，US4，053，600，US4，128，644)。同时，吡唑并喹唑啉更适合治疗血栓的形成和神经失调症也是已知的(US5，153，196)。
我们现在发现了式Ⅰ的三唑并嘧啶酮具有不同的效果谱 其中A是直接键或C1-C3亚烷基链，B是能被氮、硫或氧原子断开和/或能带有稠合的芳环或脂族环的C3-C6亚烷基链X是羧基，它可以是和生理上允许的胺或金属阳离子形成的盐的形式;基团
其中R4是C1-8烷基，在环中具有3-8个碳原子的环烷基，苄基，基团-(CH2)n-O-R5或基团-(CH2)n-N 中的一个。
其中n是数2，3或4，R5和R6各自是C1-3烷基，羟基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，四唑基，四唑基氨基甲酰基，C1-4烷羰基或未取代或取代的氨基甲酰基。
可被提及的A-X取代基的实例是下列化合物的基团甲酸，乙酸，2-丙酸，3-丙酸，4-丁酸，3-丁酸，2-丁酸，5-戊酸，4-戊酸，3-戊酸，2-戊酸和它们的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，庚基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基酯或它们的酰胺，例如甲基酰胺，二甲基酰胺，乙基酰胺，二乙基酰胺，丙基酰胺，丁基酰胺，苄酰胺;羟基甲烷，羟乙烷，1-羟丙烷，2-羟丙烷，1-羟基丁烷，2-羟基丁烷，羟基戊烷，羟基庚烷;甲氧基甲烷，甲氧基乙烷，甲氧基丙烷，甲氧基丁烷，乙氧基甲烷，乙氧基丙烷，乙氧基丁烷，甲醛，乙醛，丙醛，丙酮，丁醛，2-丁酮，戊醛，2-戊酮，3-戊酮;氰基甲烷，氰基乙烷，1-氰基丙烷，2-氰基丙烷，1-氰基丁烷，2-氰基丁烷。
对于B，可特别提到下述各基团
式Ⅰ的化合物可由式Ⅱ的肼基嘧啶分子内缩合而制备 其中A，B，X和R4如式Ⅰ的定义，及Y是羟基或溴或氯原子，反应最好在脱水剂，特别是在磷酰氯，多磷酸或醋酸存在下，有或无惰性溶剂，如甲苯，氯苯，二甲苯或超量醋酸中，在50-150℃，最好在反应混合物的回流温度下进行。
用这种方法获得的酯其后能被水解及该游离酸能用胺或金属阳离子转化成生理上允许的盐。该游离酸也能还原成羟烷基化合物(X＝羟基烷基)或由普通方法转化成腈、四唑氨基和氨基甲酰基化合物。
X是羧基的式Ⅰ的化合物是由水解相应的酯制备的，最好在碱性条件下，例如在碱金属氢氧化物或碳酸氢钠存在下，在溶剂如水，低级醇，四氢呋喃或它们的混合物中进行。用这种方法获得的有机酸可被转化成适宜的生理上可按受的胺或金属盐。所谓这些化合物是指，特别是指碱金属如钠和钾的盐，碱土金属如钙的盐，其它金属如铝的盐，和有机碱如吗啉、哌啶，单，二和三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷的盐，它们通常是普通技术工作者已知的。
式Ⅰ的羧酸还可以由例如在Houben-Weyl，Vol、Iv/Ic第381页及后续各页，中所描述一般方法通过氢解相应的苄基酯而制备。反应在催化剂，如便于载于载体，如碳上的铂，钯或镍存在下，在溶剂中，如低级醇，特别是甲醇，乙酸或二烷基甲酰胺，特别是二甲基甲酰胺，在从0℃到溶剂沸点的温度下，及较好在仅稍微加压条件下进行。
X是氨基甲酰基的式Ⅰ的酰胺是在溶剂例如水，低级醇，醇的水溶液或二烷基甲酰胺中，在从0℃到系统的回流温度下由酯和氨或胺反应获得。
用脱水剂，如五氧化二磷，磷酰氯或亚硫酰氯处理伯酰胺产生式Ⅰ(X＝氰基)化合物的腈。反应通常在过量脱水剂及在混合物的回流温度下进行。该反应可以适宜地在惰性溶剂例如苯或二氯乙烷存在下进行。
X是四唑基的分子式Ⅰ的化合物是用一般方法，例如在Synth.1973，80，所述的方法合成。由酰胺和叠氮酸或它们的盐中的一种，例如与碱金属或碱土金属叠氮化物，在有或无路易氏酸，如氯化铝和氯化锡或氯化铵存在下反应合成。叠氮化钠和氯化铵是较好的。反应通常在惰性溶剂，如苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在从室温到150℃进行。四唑基化合物是强酸，能用普通的方法，由生理上允许的胺或金属阳离子转化成盐。
用已知的方法，例如使用络合金属氢化物，如氢硼化锂，在作为溶剂的醚，如四氢呋喃存在下使羧酸，特别是分子式Ⅰ的化合物的酯还原，可得到分子式Ⅰ(X＝CH2OH)的羟甲基化合物。还原反应最好在反应混合物的沸点下进行。
X为四唑氨基甲酰基(X＝CO-NH-CHN4)的式Ⅰ的化合物能由通常方法从适宜的羧酸和式Ⅲ的5-氨基四唑缩合获得
反应照例在惰性溶剂如二氯甲烷，二噁烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中最好在肽化学中已知的缩合剂存在下，如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二环己基碳化二亚胺，在从20℃-120℃下进行。
X是未取代或取代的氨基甲酰基的式Ⅰ的化合物也能从相应的酸，用类似的方法制备。
式Ⅱ的起始化合物是用一般方法由式Ⅳ的肼基吡啶酮和式Ⅴ的酰基卤或相应的酯缩合制备。
当使用酰基卤，最好是酰基氯时，反应适宜在-30℃-70℃，最好在室温下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，二噁烷，四氢呋喃或二氯甲烷中进行，反应最好在叔有机碱，如三乙基胺或吡啶存在下进行。
式Ⅳ和酯的反应能在有或无有溶剂，如甲苯，氯苯或二苯醚中，在从20°至混合物的回流温度下进行。式Ⅰ的酯能通过如在Houben-Weyl，Vol8 p526-528中所述的一般工艺用醇进行酯转移得到具有不同R4基的酯。
X是氰基、四唑基或羟甲基并是直接键合到杂环上的式Ⅰ的化合物最好用相应的酸按上述方法合成。
制备式Ⅱ起始化合物的另外方法包括使式Ⅵ的肼与其中X是离核的离去基的式Ⅶ的嘧啶进行反应
H2NNHCOAX Ⅵ 反应在从0℃-50℃，在惰性溶剂，如乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行，最好用过量的Ⅵ。
式Ⅳ的化合物适宜由式Ⅶ的化合物和肼缩合制备。此工艺按一般方法进行，即通常在从-20℃至50℃的温度，在惰性溶剂，如二噁烷，四氢呋喃，二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行。
X和Y各自是氯或溴的式Ⅶ的化合物能通过相应的嘧啶-2，4-二酮和磷酰氯或磷酰溴反应由一般方法制备，这些反应及嘧啶二酮的合成在Chemistry of Het. Compounds，The Pyrimidines，Wiley 1962，New York中有描述。
按照本发明的化合物适用于治疗中枢神经系统疾病，这些病包括具体地说是由于急性或慢性中枢神经系统的供血和/或细胞代谢失调引起的各种疾病，例如局部缺血性大脑损害，血管性脑病和产生痴呆，癫痫，帕金森病，抑郁，偏头痛和脑及脊髓的创伤性损害。
用从大鼠大脑分离的膜物质研究按照本发明化合物(Ⅰ)的化合物的药理活性。为此，在本发明化合物存在下，用能结合在特异受体(AMpA和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体)上的放射性标记物质3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(3H-AMPA)和3H-5，7-二氯犬尿烯酸，处理膜物质。其后用闪烁计数测量被处理膜的放射性。可以从结合的放射性来测定结合的3H-AMPA和3H-5，7-二氯犬尿烯酸的量，或替代的放射性示踪物质的每一种量。由此得到的离解常数K1(Ⅰ＝抑制剂)是本发明药剂的替换作用的量度，使用类似P.J. Munson和D.Rodbard(Analytical Biochem，107，220(1980)，LigandVersatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding Systems)的“配合”程序在IBM计算机上的统计分析系统(SAS)由迭代非线性回归分析测得离解常数。
进行下述的离体试验。
1、3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(3H-AMPA)的结合。
为了制备膜物质，将刚取出的大鼠的大脑和约15倍体积的缓冲液A(由30mMα，α，α-三(羟基甲基)甲胺盐酸(TRIS-HCl)和0.5mM乙二胺四酯酸(EDTA)组成)，PH7.4，一起用Ultra-TURRAX均化。悬浮液在48，000g离心20分钟。除去上清液后，存在沉淀中的含蛋白质的膜材料悬浮在缓冲液A中然后每次48，000g离心20分钟。洗涤三次然后把膜材料悬浮在15倍体积的缓冲液A中并在37℃下保温30分钟。然后通过离心和悬浮洗涤蛋白质材料二次，储存在-70℃直到使用。
为了进行结合分析，在37℃下融化蛋白质材料。并在48，000g(20分钟)离心作用下洗涤二次，其后悬浮在由50mM TRIS-HCl，0.1M硫氰酸钾和2.5mM氯化钙组成的缓冲液B中，其PH为7.1。其后把0.25mg膜材料，0.1μcl3H-AMPA(60cl/毫摩尔)和化合物Ⅰ溶解在1ml缓冲液B中，并在冰上保温60分钟。将该保温的溶液通过预先已用0.5%聚乙烯亚胺浓水溶液处理至少2小时的CF/B过滤器(由Whatman供应)过滤。为了把结合的和游离的3H-AMPA分离开，其后用5ml冷缓冲液B洗涤滤器。在由闪烁计数测定结合在膜材料上的3H-AMPA的放射性后，由位移曲线的回归分析确定K1。
此实验的结果如下实施例号的物质 AMPA的结合K1[μM]3 1.510 1.711 1.021 1.72.3H-5，7-二氯犬尿烯酸为了制备膜材料，用刚刚取出的大鼠的大脑和约10倍体积的由50mM TRIS-HCl和10mMEDTA组成的缓冲液A，其PH为7.4一起均化，悬浮液在48，000g离心20分钟。除去上清液体后，将含有膜材料的沉淀在缓冲液A′中悬浮。然后每次离心20分钟，洗涤两次再把膜材料重新悬浮在缓冲液A′中并用液氮冰冻后，悬浮液在37℃下再次融化，再次洗涤后，在37℃保温15分钟，随后蛋白质材料通过离心和悬浮洗涤4次，在-70℃下存储直到应用。
为了进行结合分析，在37℃下融化的该蛋白质材料通过48，000g的离心(20分钟)，其后悬浮在由50mM TRIS-HCl，PH为7.4组成的缓冲液B′中。洗涤二次随后将0.15mg膜材料，0.3μcl3H-5，7-二氯犬尿烯酸(16cl/毫摩尔)和化合物Ⅰ溶解在1ml缓冲液B′中并在冰上保温30分钟。该保温的溶液在150，000g离心2分钟。除去上清液后，将沉淀物在1.5ml冷缓冲液B′中悬浮两次。测定结合到沉淀中的膜中的3H-5，7-二氯犬尿烯酸的放射性后，由位移曲线的回归分析得到K1。
此实验的结果如下
实施例号的物质二氯犬尿烯酸的结合K1[μM]2 0.23 1.26 1.67 0.48 0.29 0.6510 0.311 0.112 1.615 2.018 0.821 2.6用一般方法可制备药物组合物，例如和普通的赋形剂和稀释剂混合。
能用各种方式施用该药物组合物，如口服，非肠道，皮下，腹膜内和局部。因此可能存在的形式为片剂，乳剂，输液和注射用溶液，膏剂，软膏剂，凝胶剂，霜剂，洗液，粉剂和喷雾剂。
按本发明的药物组合物除含一般辅剂外，含有治疗有效量的式Ⅰ的化合物。为了局部外用，例如粉剂和软膏剂，此药剂能以常规浓缩形式存在。按常规，药剂的量从0.001-5%重量，最好0.01-0.5%重量。
在内服使用中，施用的制剂的单剂量每公斤体重为0.1-50mg，最好0.1-10mg。每天可服用一个或几个剂量，这取决于疾病的性质和严重程度。按规定日剂量为每公斤体重口服0.1-100mg，每公斤体重非肠道用药为0.01-10mg/公斤体重。
按本发明的药物组合物，为了适于所需的服用形式，除药物本身外还含有赋形剂和稀释剂。对于局部外部应用，可使用的药物辅助物质如乙醇，异丙醇，乙氧基化的蓖麻油，乙氧基化的氢化蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，乙氧基化脂肪醇，液体链烷烃，石油和羊毛脂是可能的，适于内用的是乳糖，丙二醇，乙醇，淀粉，滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
还可以存在抗氧化剂，如生育酚和丁基化的羟基苯甲醚及丁基化羟基甲苯，矫味剂，稳定剂，乳化剂和润滑剂。
除药剂外，药物组合物中存在的各种物质以及用于制备药物组合物的各种物质必须是毒性可接受的与该特定的药剂相容的。
实施例Ⅰ一些中间体的合成A2-氯-4-肼基-7，8，9，10-四氢喹唑啉把113g2，4-二氯-7，8，9，10-四氢喹唑啉溶解在1升二氯甲烷中，在20℃下加入113ml肼水合物。将溶液搅拌过夜。用蒸馏的方法除去溶剂，用水搅拌残余物，干燥并用甲基叔丁基醚处理。收率90.2g。
B2-氯-4-(N′-乙基草酰基肼基)-7，8，9，10-四氢喹唑啉。
将1.5g实施例A在50ml CH2Cl2中与1.2ml三乙基胺和1.2g乙基草酰氯混合。混合物在室温下搅拌过夜，挥发掉溶剂，用水搅拌残余物并干燥。产率1.8g
Ⅱ本发明的化合物的合成实施例17，8，9，10-四氢-1，2，4三唑并[1-5-c]喹唑啉-5-酮-2-羧酸乙酯35g 2-氯-4(N′-乙基草酰基肼基)-7，8，9，10-四氢喹唑啉在250ml乙酸中回流2.5小时。用蒸馏的方法除去溶剂，用MTB搅拌残余物，抽滤并干燥。
产率25.5g，熔点266-268℃实施例27，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮-2-羧酸5g实施例1的酯在120ml 1N NaOH中，在室温下搅拌4小时。用MTB萃取溶液并酸化，抽滤出沉淀，用水洗涤并干燥。产率3.2g，熔点188℃。
实施例37，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[1.5-c]喹唑啉-5-酮-2-羧酸苄酰胺。
1.4g实施例2的酸在20ml二氯甲烷中与0.75gN-羟基琥珀酰亚胺和1.25g二环已基碳化二亚胺混合。混合物在室温下搅拌过夜，抽滤出固体，用二氯甲烷彻底洗涤，重新悬浮在50ml二氯甲烷中，其后加入0.63g苄胺，混合物在室温下搅拌过夜，抽滤出固体，并用热乙醇萃取。产率0.9g。
熔点255-259℃。
下列分子式Ⅰ的化合物用实施例1-3的类似方法制备
权利要求
1.分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮 其中A是直接键或C1-C3亚烷基链；B是能被氮、硫或氧原子断开的和/或能带有稠合芳环或脂族环的C3-C6亚烷基链；X是羧基，它可以是和生理上允许的胺或金属阳离子形成的盐的形式；基团 其中R4是C1-8烷基，在环中有3-8个碳原子的环烷基，苄基，基团-(CH2)n-O-R5或基团 其中的一个，其中n是2，3或4和R5和R6各自为C1-3-烷基，羟基-C1-4-烷基，氰基-C1-4-烷基，四唑基，四唑氨基甲酰基，C1-4烷基羰基或未取代或取代的氨基甲酰基。
2.按照权利要求1的分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于包括将式Ⅱ的肼基嘧啶 其中A，B，X和R4如上定义，进行分子内缩合，生成式Ⅰ(X＝CO-OR4)的化合物;接着进行适宜的还原或水解，产生的游离酸适宜于转化成它生理上允许的盐或还原成醇或转化成腈，四唑氨基或氨基甲酰基化合物。
3.用于控制疾病的按照权利要求1的定义的分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮。
4.治疗具有中枢神经系统疾病的病人的方法，其包括给这些病人服用有效剂量的如权利要求1定义的分子式Ⅰ化合物。
全文摘要
式I的化合物，其中A，B和X的定义如说明书中所述，和它们的制备方法，新化合物适用于治疗疾病。
文档编号C07D495/14GK1098414SQ93121679
公开日1995年2月8日 申请日期1993年12月10日 优先权日1992年12月10日
发明者R·施列克, H·-J·特赖伯, B·贝尔, H·P·霍夫曼 申请人:Basf公司
技术领域：
本发明涉及新的三唑并嘧啶酮，制备它们的方法和它们用于治疗疾病的应用。
已经公开了具有抗过敏和抗炎作用的吡唑并和三唑并喹唑啉(EP80176，US4，053，600，US4，128，644)。同时，吡唑并喹唑啉更适合治疗血栓的形成和神经失调症也是已知的(US5，153，196)。
我们现在发现了式Ⅰ的三唑并嘧啶酮具有不同的效果谱 其中A是直接键或C1-C3亚烷基链，B是能被氮、硫或氧原子断开和/或能带有稠合的芳环或脂族环的C3-C6亚烷基链X是羧基，它可以是和生理上允许的胺或金属阳离子形成的盐的形式;基团
其中R4是C1-8烷基，在环中具有3-8个碳原子的环烷基，苄基，基团-(CH2)n-O-R5或基团-(CH2)n-N 中的一个。
其中n是数2，3或4，R5和R6各自是C1-3烷基，羟基-C1-4烷基，氰基-C1-4烷基，四唑基，四唑基氨基甲酰基，C1-4烷羰基或未取代或取代的氨基甲酰基。
可被提及的A-X取代基的实例是下列化合物的基团甲酸，乙酸，2-丙酸，3-丙酸，4-丁酸，3-丁酸，2-丁酸，5-戊酸，4-戊酸，3-戊酸，2-戊酸和它们的甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，戊基，己基，庚基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基酯或它们的酰胺，例如甲基酰胺，二甲基酰胺，乙基酰胺，二乙基酰胺，丙基酰胺，丁基酰胺，苄酰胺;羟基甲烷，羟乙烷，1-羟丙烷，2-羟丙烷，1-羟基丁烷，2-羟基丁烷，羟基戊烷，羟基庚烷;甲氧基甲烷，甲氧基乙烷，甲氧基丙烷，甲氧基丁烷，乙氧基甲烷，乙氧基丙烷，乙氧基丁烷，甲醛，乙醛，丙醛，丙酮，丁醛，2-丁酮，戊醛，2-戊酮，3-戊酮;氰基甲烷，氰基乙烷，1-氰基丙烷，2-氰基丙烷，1-氰基丁烷，2-氰基丁烷。
对于B，可特别提到下述各基团
式Ⅰ的化合物可由式Ⅱ的肼基嘧啶分子内缩合而制备 其中A，B，X和R4如式Ⅰ的定义，及Y是羟基或溴或氯原子，反应最好在脱水剂，特别是在磷酰氯，多磷酸或醋酸存在下，有或无惰性溶剂，如甲苯，氯苯，二甲苯或超量醋酸中，在50-150℃，最好在反应混合物的回流温度下进行。
用这种方法获得的酯其后能被水解及该游离酸能用胺或金属阳离子转化成生理上允许的盐。该游离酸也能还原成羟烷基化合物(X＝羟基烷基)或由普通方法转化成腈、四唑氨基和氨基甲酰基化合物。
X是羧基的式Ⅰ的化合物是由水解相应的酯制备的，最好在碱性条件下，例如在碱金属氢氧化物或碳酸氢钠存在下，在溶剂如水，低级醇，四氢呋喃或它们的混合物中进行。用这种方法获得的有机酸可被转化成适宜的生理上可按受的胺或金属盐。所谓这些化合物是指，特别是指碱金属如钠和钾的盐，碱土金属如钙的盐，其它金属如铝的盐，和有机碱如吗啉、哌啶，单，二和三乙醇胺或三(羟甲基)氨基甲烷的盐，它们通常是普通技术工作者已知的。
式Ⅰ的羧酸还可以由例如在Houben-Weyl，Vol、Iv/Ic第381页及后续各页，中所描述一般方法通过氢解相应的苄基酯而制备。反应在催化剂，如便于载于载体，如碳上的铂，钯或镍存在下，在溶剂中，如低级醇，特别是甲醇，乙酸或二烷基甲酰胺，特别是二甲基甲酰胺，在从0℃到溶剂沸点的温度下，及较好在仅稍微加压条件下进行。
X是氨基甲酰基的式Ⅰ的酰胺是在溶剂例如水，低级醇，醇的水溶液或二烷基甲酰胺中，在从0℃到系统的回流温度下由酯和氨或胺反应获得。
用脱水剂，如五氧化二磷，磷酰氯或亚硫酰氯处理伯酰胺产生式Ⅰ(X＝氰基)化合物的腈。反应通常在过量脱水剂及在混合物的回流温度下进行。该反应可以适宜地在惰性溶剂例如苯或二氯乙烷存在下进行。
X是四唑基的分子式Ⅰ的化合物是用一般方法，例如在Synth.1973，80，所述的方法合成。由酰胺和叠氮酸或它们的盐中的一种，例如与碱金属或碱土金属叠氮化物，在有或无路易氏酸，如氯化铝和氯化锡或氯化铵存在下反应合成。叠氮化钠和氯化铵是较好的。反应通常在惰性溶剂，如苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，在从室温到150℃进行。四唑基化合物是强酸，能用普通的方法，由生理上允许的胺或金属阳离子转化成盐。
用已知的方法，例如使用络合金属氢化物，如氢硼化锂，在作为溶剂的醚，如四氢呋喃存在下使羧酸，特别是分子式Ⅰ的化合物的酯还原，可得到分子式Ⅰ(X＝CH2OH)的羟甲基化合物。还原反应最好在反应混合物的沸点下进行。
X为四唑氨基甲酰基(X＝CO-NH-CHN4)的式Ⅰ的化合物能由通常方法从适宜的羧酸和式Ⅲ的5-氨基四唑缩合获得
反应照例在惰性溶剂如二氯甲烷，二噁烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中最好在肽化学中已知的缩合剂存在下，如N，N′-羰基二咪唑或N，N′-二环己基碳化二亚胺，在从20℃-120℃下进行。
X是未取代或取代的氨基甲酰基的式Ⅰ的化合物也能从相应的酸，用类似的方法制备。
式Ⅱ的起始化合物是用一般方法由式Ⅳ的肼基吡啶酮和式Ⅴ的酰基卤或相应的酯缩合制备。
当使用酰基卤，最好是酰基氯时，反应适宜在-30℃-70℃，最好在室温下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺，二噁烷，四氢呋喃或二氯甲烷中进行，反应最好在叔有机碱，如三乙基胺或吡啶存在下进行。
式Ⅳ和酯的反应能在有或无有溶剂，如甲苯，氯苯或二苯醚中，在从20°至混合物的回流温度下进行。式Ⅰ的酯能通过如在Houben-Weyl，Vol8 p526-528中所述的一般工艺用醇进行酯转移得到具有不同R4基的酯。
X是氰基、四唑基或羟甲基并是直接键合到杂环上的式Ⅰ的化合物最好用相应的酸按上述方法合成。
制备式Ⅱ起始化合物的另外方法包括使式Ⅵ的肼与其中X是离核的离去基的式Ⅶ的嘧啶进行反应
H2NNHCOAX Ⅵ 反应在从0℃-50℃，在惰性溶剂，如乙醇，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行，最好用过量的Ⅵ。
式Ⅳ的化合物适宜由式Ⅶ的化合物和肼缩合制备。此工艺按一般方法进行，即通常在从-20℃至50℃的温度，在惰性溶剂，如二噁烷，四氢呋喃，二氯甲烷或二甲基甲酰胺中进行。
X和Y各自是氯或溴的式Ⅶ的化合物能通过相应的嘧啶-2，4-二酮和磷酰氯或磷酰溴反应由一般方法制备，这些反应及嘧啶二酮的合成在Chemistry of Het. Compounds，The Pyrimidines，Wiley 1962，New York中有描述。
按照本发明的化合物适用于治疗中枢神经系统疾病，这些病包括具体地说是由于急性或慢性中枢神经系统的供血和/或细胞代谢失调引起的各种疾病，例如局部缺血性大脑损害，血管性脑病和产生痴呆，癫痫，帕金森病，抑郁，偏头痛和脑及脊髓的创伤性损害。
用从大鼠大脑分离的膜物质研究按照本发明化合物(Ⅰ)的化合物的药理活性。为此，在本发明化合物存在下，用能结合在特异受体(AMpA和NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体)上的放射性标记物质3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(3H-AMPA)和3H-5，7-二氯犬尿烯酸，处理膜物质。其后用闪烁计数测量被处理膜的放射性。可以从结合的放射性来测定结合的3H-AMPA和3H-5，7-二氯犬尿烯酸的量，或替代的放射性示踪物质的每一种量。由此得到的离解常数K1(Ⅰ＝抑制剂)是本发明药剂的替换作用的量度，使用类似P.J. Munson和D.Rodbard(Analytical Biochem，107，220(1980)，LigandVersatile Computerized Approach for Characterization of Ligand Binding Systems)的“配合”程序在IBM计算机上的统计分析系统(SAS)由迭代非线性回归分析测得离解常数。
进行下述的离体试验。
1、3H-2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(3H-AMPA)的结合。
为了制备膜物质，将刚取出的大鼠的大脑和约15倍体积的缓冲液A(由30mMα，α，α-三(羟基甲基)甲胺盐酸(TRIS-HCl)和0.5mM乙二胺四酯酸(EDTA)组成)，PH7.4，一起用Ultra-TURRAX均化。悬浮液在48，000g离心20分钟。除去上清液后，存在沉淀中的含蛋白质的膜材料悬浮在缓冲液A中然后每次48，000g离心20分钟。洗涤三次然后把膜材料悬浮在15倍体积的缓冲液A中并在37℃下保温30分钟。然后通过离心和悬浮洗涤蛋白质材料二次，储存在-70℃直到使用。
为了进行结合分析，在37℃下融化蛋白质材料。并在48，000g(20分钟)离心作用下洗涤二次，其后悬浮在由50mM TRIS-HCl，0.1M硫氰酸钾和2.5mM氯化钙组成的缓冲液B中，其PH为7.1。其后把0.25mg膜材料，0.1μcl3H-AMPA(60cl/毫摩尔)和化合物Ⅰ溶解在1ml缓冲液B中，并在冰上保温60分钟。将该保温的溶液通过预先已用0.5%聚乙烯亚胺浓水溶液处理至少2小时的CF/B过滤器(由Whatman供应)过滤。为了把结合的和游离的3H-AMPA分离开，其后用5ml冷缓冲液B洗涤滤器。在由闪烁计数测定结合在膜材料上的3H-AMPA的放射性后，由位移曲线的回归分析确定K1。
此实验的结果如下实施例号的物质 AMPA的结合K1[μM]3 1.510 1.711 1.021 1.72.3H-5，7-二氯犬尿烯酸为了制备膜材料，用刚刚取出的大鼠的大脑和约10倍体积的由50mM TRIS-HCl和10mMEDTA组成的缓冲液A，其PH为7.4一起均化，悬浮液在48，000g离心20分钟。除去上清液体后，将含有膜材料的沉淀在缓冲液A′中悬浮。然后每次离心20分钟，洗涤两次再把膜材料重新悬浮在缓冲液A′中并用液氮冰冻后，悬浮液在37℃下再次融化，再次洗涤后，在37℃保温15分钟，随后蛋白质材料通过离心和悬浮洗涤4次，在-70℃下存储直到应用。
为了进行结合分析，在37℃下融化的该蛋白质材料通过48，000g的离心(20分钟)，其后悬浮在由50mM TRIS-HCl，PH为7.4组成的缓冲液B′中。洗涤二次随后将0.15mg膜材料，0.3μcl3H-5，7-二氯犬尿烯酸(16cl/毫摩尔)和化合物Ⅰ溶解在1ml缓冲液B′中并在冰上保温30分钟。该保温的溶液在150，000g离心2分钟。除去上清液后，将沉淀物在1.5ml冷缓冲液B′中悬浮两次。测定结合到沉淀中的膜中的3H-5，7-二氯犬尿烯酸的放射性后，由位移曲线的回归分析得到K1。
此实验的结果如下
实施例号的物质二氯犬尿烯酸的结合K1[μM]2 0.23 1.26 1.67 0.48 0.29 0.6510 0.311 0.112 1.615 2.018 0.821 2.6用一般方法可制备药物组合物，例如和普通的赋形剂和稀释剂混合。
能用各种方式施用该药物组合物，如口服，非肠道，皮下，腹膜内和局部。因此可能存在的形式为片剂，乳剂，输液和注射用溶液，膏剂，软膏剂，凝胶剂，霜剂，洗液，粉剂和喷雾剂。
按本发明的药物组合物除含一般辅剂外，含有治疗有效量的式Ⅰ的化合物。为了局部外用，例如粉剂和软膏剂，此药剂能以常规浓缩形式存在。按常规，药剂的量从0.001-5%重量，最好0.01-0.5%重量。
在内服使用中，施用的制剂的单剂量每公斤体重为0.1-50mg，最好0.1-10mg。每天可服用一个或几个剂量，这取决于疾病的性质和严重程度。按规定日剂量为每公斤体重口服0.1-100mg，每公斤体重非肠道用药为0.01-10mg/公斤体重。
按本发明的药物组合物，为了适于所需的服用形式，除药物本身外还含有赋形剂和稀释剂。对于局部外部应用，可使用的药物辅助物质如乙醇，异丙醇，乙氧基化的蓖麻油，乙氧基化的氢化蓖麻油，聚丙烯酸，聚乙二醇，聚乙二醇硬脂酸酯，乙氧基化脂肪醇，液体链烷烃，石油和羊毛脂是可能的，适于内用的是乳糖，丙二醇，乙醇，淀粉，滑石和聚乙烯吡咯烷酮。
还可以存在抗氧化剂，如生育酚和丁基化的羟基苯甲醚及丁基化羟基甲苯，矫味剂，稳定剂，乳化剂和润滑剂。
除药剂外，药物组合物中存在的各种物质以及用于制备药物组合物的各种物质必须是毒性可接受的与该特定的药剂相容的。
实施例Ⅰ一些中间体的合成A2-氯-4-肼基-7，8，9，10-四氢喹唑啉把113g2，4-二氯-7，8，9，10-四氢喹唑啉溶解在1升二氯甲烷中，在20℃下加入113ml肼水合物。将溶液搅拌过夜。用蒸馏的方法除去溶剂，用水搅拌残余物，干燥并用甲基叔丁基醚处理。收率90.2g。
B2-氯-4-(N′-乙基草酰基肼基)-7，8，9，10-四氢喹唑啉。
将1.5g实施例A在50ml CH2Cl2中与1.2ml三乙基胺和1.2g乙基草酰氯混合。混合物在室温下搅拌过夜，挥发掉溶剂，用水搅拌残余物并干燥。产率1.8g
Ⅱ本发明的化合物的合成实施例17，8，9，10-四氢-1，2，4三唑并[1-5-c]喹唑啉-5-酮-2-羧酸乙酯35g 2-氯-4(N′-乙基草酰基肼基)-7，8，9，10-四氢喹唑啉在250ml乙酸中回流2.5小时。用蒸馏的方法除去溶剂，用MTB搅拌残余物，抽滤并干燥。
产率25.5g，熔点266-268℃实施例27，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[1，5-c]喹唑啉-5-酮-2-羧酸5g实施例1的酯在120ml 1N NaOH中，在室温下搅拌4小时。用MTB萃取溶液并酸化，抽滤出沉淀，用水洗涤并干燥。产率3.2g，熔点188℃。
实施例37，8，9，10-四氢-1，2，4-三唑并[1.5-c]喹唑啉-5-酮-2-羧酸苄酰胺。
1.4g实施例2的酸在20ml二氯甲烷中与0.75gN-羟基琥珀酰亚胺和1.25g二环已基碳化二亚胺混合。混合物在室温下搅拌过夜，抽滤出固体，用二氯甲烷彻底洗涤，重新悬浮在50ml二氯甲烷中，其后加入0.63g苄胺，混合物在室温下搅拌过夜，抽滤出固体，并用热乙醇萃取。产率0.9g。
熔点255-259℃。
下列分子式Ⅰ的化合物用实施例1-3的类似方法制备
权利要求
1.分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮 其中A是直接键或C1-C3亚烷基链；B是能被氮、硫或氧原子断开的和/或能带有稠合芳环或脂族环的C3-C6亚烷基链；X是羧基，它可以是和生理上允许的胺或金属阳离子形成的盐的形式；基团 其中R4是C1-8烷基，在环中有3-8个碳原子的环烷基，苄基，基团-(CH2)n-O-R5或基团 其中的一个，其中n是2，3或4和R5和R6各自为C1-3-烷基，羟基-C1-4-烷基，氰基-C1-4-烷基，四唑基，四唑氨基甲酰基，C1-4烷基羰基或未取代或取代的氨基甲酰基。
2.按照权利要求1的分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮的制备方法，其特征在于包括将式Ⅱ的肼基嘧啶 其中A，B，X和R4如上定义，进行分子内缩合，生成式Ⅰ(X＝CO-OR4)的化合物;接着进行适宜的还原或水解，产生的游离酸适宜于转化成它生理上允许的盐或还原成醇或转化成腈，四唑氨基或氨基甲酰基化合物。
3.用于控制疾病的按照权利要求1的定义的分子式Ⅰ的三唑嘧啶酮。
4.治疗具有中枢神经系统疾病的病人的方法，其包括给这些病人服用有效剂量的如权利要求1定义的分子式Ⅰ化合物。
全文摘要
式I的化合物，其中A，B和X的定义如说明书中所述，和它们的制备方法，新化合物适用于治疗疾病。
文档编号C07D495/14GK1098414SQ93121679
公开日1995年2月8日 申请日期1993年12月10日 优先权日1992年12月10日
发明者R·施列克, H·-J·特赖伯, B·贝尔, H·P·霍夫曼 申请人:Basf公司
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