商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 合成α-吡咯烷酮乙酰胺的方法
2021-02-01 13:02:48|
269|
起点商标网 专利名称：合成α-吡咯烷酮乙酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及α-吡咯烷酮乙酰胺的合成方法。属于吡咯烷酮领域。
α-吡咯烷酮乙酰胺(α-pyrrolidinoneacetamide)是一种具有抗大脑皮层缺氧，活化大脑细胞，促进磷质吸收和脑蛋白合成的作用。在医疗中使用此化合物作为一种多功能的健脑药物，商品名为“脑复康”(piracetam)，用于脑震荡、脑外伤、脑动脉硬化和脑血管硬化等后遗症的治疗;还是一种增进思维和记忆的增智药物，对于老年精神衰退、痴呆和儿童智力下降等症状也有较好的疗效。
合成上述化合物的己有方法，皆需在高温、高压、高压设备和适当的催化剂等条件下进行[spaeth E.and Litner J.Ber 692727(1936);U.S.pat 4181662(1980);U.S.pat.4111952(1978);U.S.pat 3884936(1974)]，这些苛刻的条件不但使原料和设备投资较高，而且操作过程复杂，难度大。我国目前生产此化合物的主要原料完全依靠进口，而且价格昂贵，因而使成品价格较高。
本发明的目的是，提供一种采用便宜、易得的开始原料，排除在高压条件下反应，避免使用高压设备的合成路线，生产α-吡咯烷酮乙酰胺，并可降低其生产成本。
本发明的合成方法如下列反应式所示，包括
1、采用石油化工的副产品戊二酸为开始原料，使之于50-70℃，在乙酸酐或乙酰氯作用下，生成戊二酸酐(Ⅰ)。也可直接使用戊二酸酐作开始原料，实际上，它也是石油化工的副产物。
2、使戊二酸酐在200-230℃浴温下与氨水反应，生成戊二酰亚胺(Ⅱ)。该产物可不必提纯用于下一步反应。
3、使戊二酰亚胺，在0-5℃，于氢氧化钠-次氯酸纳水溶液中反应30-60分钟，然后升温至50-70℃继续反应1.5-3小时。用盐酸中和反应液，使pH等于7。将滤液浓缩至干，加入95%的乙醇使固体溶解，滤去不溶物。将滤液浓缩至干，得产物4-氨基丁酸(Ⅲ)，可不必提纯用于下一步反应。
4、将4-氨基丁酸在装有分水器的回流装置中溶于甲苯中，加热回流，分出生成的水，待无水蒸出时，反应完成。减压先蒸出甲苯，再蒸出产物α-吡咯烷酮(Ⅳ)。从戊二酸计算，化合物(Ⅳ)的总产率为45-50%。
5、于新蒸的无水甲苯中加入碱金属或其化合物，其中可选用的包括锂、钠、钾、氢化锂、氢化钠、氨基钠、氢化钾。加热、回流、搅拌，使碱金属或其化合物成粉状，冷至室温后，于其中加入溶有α-吡咯烷酮的甲苯溶液，在搅拌下，慢慢升温至60-75℃，反应30-40小时，至碱金属或其化合物反应完为止。然后，于其中慢慢滴入氯乙酸乙酯的甲苯溶液，再于70-80℃，搅拌3-6小时，冷却，过滤。先蒸去滤液中的甲苯，再减压蒸出α-吡咯烷酮乙酸乙酯(Ⅴ)。沸点83-90/40Pa，产率60%。
6、于化合物(Ⅴ)中加入氨水，在室温搅拌4-6小时，减压浓缩至干。得α-吡咯烷酮乙酰胺。熔点149.0-150.0℃。产率61%。
以上各步反应的起始原料与试剂的摩尔比为1∶(1-3)。
本发明合成方法的优点是1、采用国内现有的石油化工副产品作开始原料，不需再进口昂贵的所需原料，节省大量外汇。
2、反应不需要高压条件、高压设备以及催化剂，大大降低设备投资和生产费用，用一般的生产设备即能生产。
3、生产、操作容易，其中有些步骤的产物不必提纯，即可用于下一步反应。
4、与现有方法相比，约可降低最终产物的成本1/3。
为了更清楚地说明本发明，列举以下实例，但其对本发明无任何限制。
实施例
1.戊二酸酐(Ⅰ)的合成在装有回流装置的100ml的三口瓶中，加入50ml的醋酸酐和26.4g(0.2mol的戊二酸，在50-60℃的水浴上加热三小时，减压蒸去过量的醋酸酐和反应中生成的醋酸，冷却后用乙醚洗涤残留物，吸滤、抽干，得化合物(I)22.2g(97.4%)，熔点56.5-57℃。
2.戊二酰亚胺的合成(Ⅱ)在250ml的蒸馏瓶中，加入100ml，25%的氨水，将22.2g的化合物(Ⅰ)分批加入其中，并使之完全溶解后，装上水冷凝管，在220-225℃的油浴上加热反应，不断有液体蒸出，直到无液体馏出时停止加热，冷至室温后于其中加入100ml水，待反应物全溶后，于水溶液中加入少量活性炭脱色，过滤，滤液经浓缩，得化合物(Ⅱ)17.2g，熔点140℃左右，此步产物无需纯化可直接用于下步反应。
3.4-氨基丁酸(Ⅲ)的合成在1000ml三口瓶中，加入713ml的水和80g的固体氢氧化钠，待溶液冷至室温(20℃)，用导管通入0.65mol氯气，制成NaOCl-NaOH溶液，将此溶液冷到0℃后，于其中分批加入33.6g(0.3mol)的戊二酰亚胺(Ⅱ)，搅拌并保持在0-10℃，反应40分钟，然后慢慢升温至55-60℃再反应2小时。
反应液用浓盐酸(约65ml)调节至中性(pH＝7)，然后蒸馏浓缩至干，冷却后加入350ml的乙醇(95%)，过滤，去掉固体不溶物，滤液浓缩后得4-氨基丁酸粗产物，可不经纯化直接用于下一步反应。
4.α-吡咯烷酮(Ⅳ)的合成在装有分水器的回流装置中，加入4-氨基丁酸粗产物和250ml甲苯，加热回流并不断分出反应生成的水，待无水蒸出时则反应完成，蒸出甲苯(可回收反复使用)，再减压蒸出产物，得12.2g，沸点，85℃/90Pa，从戊二酸计算，化合物(Ⅳ)的四步总产率48%。
5.α-吡咯烷酮乙酸乙酯(Ⅴ)的合成在250ml三口瓶中，加入100ml干燥的新蒸甲苯和2.3g(0.1ml)金属钠，加热回流并剧烈搅拌使成钠粉。冷至室温后向瓶中加入8.5g(0.1mol)的化合物(Ⅵ)(用适量的干燥甲苯溶解)，搅拌下慢慢升温至75℃左右反应36小时，直至全部金属钠反应完为止。
将13ml(0.1mol)的氯乙酸乙酯的甲苯溶液，慢慢滴加到上述反应液中，在75℃左右搅拌5小时，然后冷至室温，过滤，先蒸去滤液中的溶剂，再减压蒸出产物，得10.9g，无色液体(63.7%)，沸点，83-90℃/40Pa。
6.α-吡咯烷酮乙酰胺(Ⅵ)的合成在100ml园底烧瓶中，加入10.9g(0.63mol)的化合物(Ⅴ)和20ml氨水，在室温下搅拌5小时，然后减压浓缩至干，得白色固体，用异丙醇重结晶，得白色结晶状目标化合物(Ⅵ)5.5g(60.8%)，熔点，149.0-150.0℃。
权利要求
1.一种合成α-吡咯烷酮乙酰胺的方法，其特征在于，所述的方法是由下式所示的反应制得目标化合物(Ⅵ)，包括 (1).使乙酸酐或乙酰氯在50-70℃与戊二酸作用，产生戊二酸酐(Ⅰ)或者直接使用戊二酸酐为开始原料；(2).使戊二酸酐于200-230℃浴温下与氨水反应，生成戊二酰亚胺(Ⅱ)，该化合物可不必提纯用于下一步反应；(3).使戊二酰亚胺于0-15℃，在氢氧化钠-次氯酸钠水溶液中反应30-60分钟，然后，升温至50-70℃，继续反应1.5-3小时，用盐酸中和反应液，使pH等于7，将溶液浓缩至干，加入95%的乙醇，使固体溶解，滤出不溶物。除去溶剂，得产物4-氨基丁酸(Ⅲ)，可不必提纯用于下一步反应；(4).在装有分水器的回流装置中将4-氨基丁酸溶于甲苯中，加热回流蒸出生成的水，无水蒸出时，停止反应，蒸去溶剂，减压蒸出α-吡咯烷酮(Ⅳ)；(5).于无水的甲苯中加入碱金属或其化合物，其中可选用的包括锂、钠、钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氨基钠，加热回流、搅拌使碱金属或其化合物呈粉状，冷至室温后，于其中加入α-吡咯烷酮甲苯溶液。在搅拌下，升温至60-75℃反应30-40小时，至碱金属或其化合物反应完为止。然后，于其中慢慢滴入氯乙酸乙酯的甲苯溶液，再于70-80℃搅拌3-6小时，冷却，过滤，蒸出溶剂，减压蒸出产物α-吡咯烷酮乙酸乙酯(Ⅴ)；(6).与化合物(Ⅴ)中加入氨水，在室温下搅拌4-6小时，减压浓缩至干。得固体产物α-吡咯烷酮乙酰胺；以上各反应的原料与试剂的摩尔比为1∶(1-3)。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中a.直接用戊二酸酐作开始原料进行第二步反应，无需进行第一步反应;b.第五步反应中的碱金属选用金属钠。
全文摘要
本发明涉及一种合成α-吡咯烷酮乙酰胺的方法。该化合物在医疗中用作健脑增智药物，商品名称“脑复康”。现有国内外合成此化合物的方法都需在高压条件下进行，设备投资高，操作复杂。本发明方法采用国内石油化工副产物为开始原料，并在常压下，用一般化工设备即可生产。产品质量符合药典要求，成本低。
文档编号C07D207/38GK1105357SQ9410010
公开日1995年7月19日 申请日期1994年1月13日 优先权日1994年1月13日
发明者花文廷, 蔡潮钟 申请人:北京大学
技术领域：
本发明涉及α-吡咯烷酮乙酰胺的合成方法。属于吡咯烷酮领域。
α-吡咯烷酮乙酰胺(α-pyrrolidinoneacetamide)是一种具有抗大脑皮层缺氧，活化大脑细胞，促进磷质吸收和脑蛋白合成的作用。在医疗中使用此化合物作为一种多功能的健脑药物，商品名为“脑复康”(piracetam)，用于脑震荡、脑外伤、脑动脉硬化和脑血管硬化等后遗症的治疗;还是一种增进思维和记忆的增智药物，对于老年精神衰退、痴呆和儿童智力下降等症状也有较好的疗效。
合成上述化合物的己有方法，皆需在高温、高压、高压设备和适当的催化剂等条件下进行[spaeth E.and Litner J.Ber 692727(1936);U.S.pat 4181662(1980);U.S.pat.4111952(1978);U.S.pat 3884936(1974)]，这些苛刻的条件不但使原料和设备投资较高，而且操作过程复杂，难度大。我国目前生产此化合物的主要原料完全依靠进口，而且价格昂贵，因而使成品价格较高。
本发明的目的是，提供一种采用便宜、易得的开始原料，排除在高压条件下反应，避免使用高压设备的合成路线，生产α-吡咯烷酮乙酰胺，并可降低其生产成本。
本发明的合成方法如下列反应式所示，包括
1、采用石油化工的副产品戊二酸为开始原料，使之于50-70℃，在乙酸酐或乙酰氯作用下，生成戊二酸酐(Ⅰ)。也可直接使用戊二酸酐作开始原料，实际上，它也是石油化工的副产物。
2、使戊二酸酐在200-230℃浴温下与氨水反应，生成戊二酰亚胺(Ⅱ)。该产物可不必提纯用于下一步反应。
3、使戊二酰亚胺，在0-5℃，于氢氧化钠-次氯酸纳水溶液中反应30-60分钟，然后升温至50-70℃继续反应1.5-3小时。用盐酸中和反应液，使pH等于7。将滤液浓缩至干，加入95%的乙醇使固体溶解，滤去不溶物。将滤液浓缩至干，得产物4-氨基丁酸(Ⅲ)，可不必提纯用于下一步反应。
4、将4-氨基丁酸在装有分水器的回流装置中溶于甲苯中，加热回流，分出生成的水，待无水蒸出时，反应完成。减压先蒸出甲苯，再蒸出产物α-吡咯烷酮(Ⅳ)。从戊二酸计算，化合物(Ⅳ)的总产率为45-50%。
5、于新蒸的无水甲苯中加入碱金属或其化合物，其中可选用的包括锂、钠、钾、氢化锂、氢化钠、氨基钠、氢化钾。加热、回流、搅拌，使碱金属或其化合物成粉状，冷至室温后，于其中加入溶有α-吡咯烷酮的甲苯溶液，在搅拌下，慢慢升温至60-75℃，反应30-40小时，至碱金属或其化合物反应完为止。然后，于其中慢慢滴入氯乙酸乙酯的甲苯溶液，再于70-80℃，搅拌3-6小时，冷却，过滤。先蒸去滤液中的甲苯，再减压蒸出α-吡咯烷酮乙酸乙酯(Ⅴ)。沸点83-90/40Pa，产率60%。
6、于化合物(Ⅴ)中加入氨水，在室温搅拌4-6小时，减压浓缩至干。得α-吡咯烷酮乙酰胺。熔点149.0-150.0℃。产率61%。
以上各步反应的起始原料与试剂的摩尔比为1∶(1-3)。
本发明合成方法的优点是1、采用国内现有的石油化工副产品作开始原料，不需再进口昂贵的所需原料，节省大量外汇。
2、反应不需要高压条件、高压设备以及催化剂，大大降低设备投资和生产费用，用一般的生产设备即能生产。
3、生产、操作容易，其中有些步骤的产物不必提纯，即可用于下一步反应。
4、与现有方法相比，约可降低最终产物的成本1/3。
为了更清楚地说明本发明，列举以下实例，但其对本发明无任何限制。
实施例
1.戊二酸酐(Ⅰ)的合成在装有回流装置的100ml的三口瓶中，加入50ml的醋酸酐和26.4g(0.2mol的戊二酸，在50-60℃的水浴上加热三小时，减压蒸去过量的醋酸酐和反应中生成的醋酸，冷却后用乙醚洗涤残留物，吸滤、抽干，得化合物(I)22.2g(97.4%)，熔点56.5-57℃。
2.戊二酰亚胺的合成(Ⅱ)在250ml的蒸馏瓶中，加入100ml，25%的氨水，将22.2g的化合物(Ⅰ)分批加入其中，并使之完全溶解后，装上水冷凝管，在220-225℃的油浴上加热反应，不断有液体蒸出，直到无液体馏出时停止加热，冷至室温后于其中加入100ml水，待反应物全溶后，于水溶液中加入少量活性炭脱色，过滤，滤液经浓缩，得化合物(Ⅱ)17.2g，熔点140℃左右，此步产物无需纯化可直接用于下步反应。
3.4-氨基丁酸(Ⅲ)的合成在1000ml三口瓶中，加入713ml的水和80g的固体氢氧化钠，待溶液冷至室温(20℃)，用导管通入0.65mol氯气，制成NaOCl-NaOH溶液，将此溶液冷到0℃后，于其中分批加入33.6g(0.3mol)的戊二酰亚胺(Ⅱ)，搅拌并保持在0-10℃，反应40分钟，然后慢慢升温至55-60℃再反应2小时。
反应液用浓盐酸(约65ml)调节至中性(pH＝7)，然后蒸馏浓缩至干，冷却后加入350ml的乙醇(95%)，过滤，去掉固体不溶物，滤液浓缩后得4-氨基丁酸粗产物，可不经纯化直接用于下一步反应。
4.α-吡咯烷酮(Ⅳ)的合成在装有分水器的回流装置中，加入4-氨基丁酸粗产物和250ml甲苯，加热回流并不断分出反应生成的水，待无水蒸出时则反应完成，蒸出甲苯(可回收反复使用)，再减压蒸出产物，得12.2g，沸点，85℃/90Pa，从戊二酸计算，化合物(Ⅳ)的四步总产率48%。
5.α-吡咯烷酮乙酸乙酯(Ⅴ)的合成在250ml三口瓶中，加入100ml干燥的新蒸甲苯和2.3g(0.1ml)金属钠，加热回流并剧烈搅拌使成钠粉。冷至室温后向瓶中加入8.5g(0.1mol)的化合物(Ⅵ)(用适量的干燥甲苯溶解)，搅拌下慢慢升温至75℃左右反应36小时，直至全部金属钠反应完为止。
将13ml(0.1mol)的氯乙酸乙酯的甲苯溶液，慢慢滴加到上述反应液中，在75℃左右搅拌5小时，然后冷至室温，过滤，先蒸去滤液中的溶剂，再减压蒸出产物，得10.9g，无色液体(63.7%)，沸点，83-90℃/40Pa。
6.α-吡咯烷酮乙酰胺(Ⅵ)的合成在100ml园底烧瓶中，加入10.9g(0.63mol)的化合物(Ⅴ)和20ml氨水，在室温下搅拌5小时，然后减压浓缩至干，得白色固体，用异丙醇重结晶，得白色结晶状目标化合物(Ⅵ)5.5g(60.8%)，熔点，149.0-150.0℃。
权利要求
1.一种合成α-吡咯烷酮乙酰胺的方法，其特征在于，所述的方法是由下式所示的反应制得目标化合物(Ⅵ)，包括 (1).使乙酸酐或乙酰氯在50-70℃与戊二酸作用，产生戊二酸酐(Ⅰ)或者直接使用戊二酸酐为开始原料；(2).使戊二酸酐于200-230℃浴温下与氨水反应，生成戊二酰亚胺(Ⅱ)，该化合物可不必提纯用于下一步反应；(3).使戊二酰亚胺于0-15℃，在氢氧化钠-次氯酸钠水溶液中反应30-60分钟，然后，升温至50-70℃，继续反应1.5-3小时，用盐酸中和反应液，使pH等于7，将溶液浓缩至干，加入95%的乙醇，使固体溶解，滤出不溶物。除去溶剂，得产物4-氨基丁酸(Ⅲ)，可不必提纯用于下一步反应；(4).在装有分水器的回流装置中将4-氨基丁酸溶于甲苯中，加热回流蒸出生成的水，无水蒸出时，停止反应，蒸去溶剂，减压蒸出α-吡咯烷酮(Ⅳ)；(5).于无水的甲苯中加入碱金属或其化合物，其中可选用的包括锂、钠、钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氨基钠，加热回流、搅拌使碱金属或其化合物呈粉状，冷至室温后，于其中加入α-吡咯烷酮甲苯溶液。在搅拌下，升温至60-75℃反应30-40小时，至碱金属或其化合物反应完为止。然后，于其中慢慢滴入氯乙酸乙酯的甲苯溶液，再于70-80℃搅拌3-6小时，冷却，过滤，蒸出溶剂，减压蒸出产物α-吡咯烷酮乙酸乙酯(Ⅴ)；(6).与化合物(Ⅴ)中加入氨水，在室温下搅拌4-6小时，减压浓缩至干。得固体产物α-吡咯烷酮乙酰胺；以上各反应的原料与试剂的摩尔比为1∶(1-3)。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法中a.直接用戊二酸酐作开始原料进行第二步反应，无需进行第一步反应;b.第五步反应中的碱金属选用金属钠。
全文摘要
本发明涉及一种合成α-吡咯烷酮乙酰胺的方法。该化合物在医疗中用作健脑增智药物，商品名称“脑复康”。现有国内外合成此化合物的方法都需在高压条件下进行，设备投资高，操作复杂。本发明方法采用国内石油化工副产物为开始原料，并在常压下，用一般化工设备即可生产。产品质量符合药典要求，成本低。
文档编号C07D207/38GK1105357SQ9410010
公开日1995年7月19日 申请日期1994年1月13日 优先权日1994年1月13日
发明者花文廷, 蔡潮钟 申请人:北京大学
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips