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2021-02-01 13:02:05|
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起点商标网 专利名称：福麦茨康的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及福麦茨康的合成方法，由1-(2-巯基-5-甲基苯基)-3-烯-2-戊酮(II)经胺化、内环化和不对称氧化反应制得中间体6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并〔e〕噻嗪(III)。又以α，β-苯丙炔酸和乙二醇为原料，经双酯化和双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(IV)，最后由III和IV经双取代反应生成S(+)I。
关于福麦茨康的合成方法，在国内和国外都还未见报道。
J.Am.chem..Soc.1997，119，9913-9914，介绍使用不对称合成法制备特丁基苯磺酰胺的方法。
J.Org.Chem.Soc.1992，57，6387-6389，介绍将苯磺酰胺的不对称合成方法应用于β-氨基酸和α-羟基-β-氨基酸的合成。
美国专利U S 5668271，介绍合成一类吡喃并吲哚和咔唑衍生物，其具有抗肿瘤活性。
美国专利U S 5905073，介绍合成一类2-羟基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物，其可以作为结肠癌的化学防预剂及化学治疗剂。
美国专利U S 6538009，介绍一类吡唑衍生物，其可以作为抗炎或止痛剂，且可以治疗结肠癌。
本发明是关于福麦茨康的合成方法，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得中间体III，又经双酯化和双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(IV)最后由III和IV经双取代反应生成S(+)I。
α，β-炔酯先经水解，制得α，β-炔酸，再由α，β-炔酸与乙二醇或聚乙二醇发生双酯化反应，而生成α，β-炔酸双酯。α，β-炔酸的水解必须在中性条件下进行，否则因为在强酸条件下，对甲苯磺酰胺基团要裂解。在双酯化中，使用二氯乙烷作溶剂，二(2-氧代-3-恶唑烷基)亚膦酰氯(BOP-Cl)作为偶合剂，同时必须有三乙胺助剂的存在，双酯化反应才能进行。双酯化反应的条件是常压和加热回流20～25h。
由芳香族硫化物经胺化制得氨硫基化合物。胺化要在无水和低温下进行，反应温度一般为-25℃～-40℃。用二氯甲烷作为溶剂，N-甲基二硫代氨基甲酸铵(NCS)作为反应的助剂。反应完成后，要缓慢地升温至室温后，加水进行分离，所得中间体可用正丁烷重结晶来提纯。
氨硫基化合物的内环化，要以钛酸四乙酯作为脱水剂，甲磺酰(MS)作为助剂，在二氯甲烷溶剂中进行。内环化需要较低的温度，一般为-25℃～-40℃。
含苯并〔e〕噻嗪基团的中间体，以不对称氧化生成唯一的对映体。反应需要钒催化剂，二氯甲烷为溶剂，使用3，5-二特丁基水杨醛和叔-亮氨酸的缩合物作为手性配体。如果无手性配体，氧化所生成的为外消旋物质。钒催化剂有偏钒酸铵和三氯化钒。
α，β-苯炔酸乙酯与呋喃铜酸锂发生双Micheal不对称加成反应，需要组合溶剂，较好的组合为乙醚∶二氯甲烷按体积比1∶1。反应要在较低的温度下进行，一般反应温度为0℃～-80℃。
双Micheal不对称加成反应所生成的亚稳定物称作Allenolate中间体。该中间体不需分离即可与6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并〔e〕噻嗪发生双取代反应生成目标产物福麦茨康。Micheal不对称加成反应条件为常压和反应温度30℃～-35℃，反应时间3～10h。
双取代反应要在二氯甲烷溶剂中进行，以三氯化钌作为催化剂，阿仑尼乌斯酸作助催化剂，较适用的助催化剂为Et2AlCl、EtAlCl2等。双取代反应在常压和温度40℃～-40℃下进行。
本合成过程中，中间体和目标产物，都可以使用手性柱来加以分离，产品还可以使用手性溶剂重结晶来提纯。适宜的手性柱有chiralcel OD和chiralpakAD。手性溶剂为diascetone-D-葡萄糖。
使用x射线衍射法来测定中间体和产物的绝对结构，使用HPC法来测定产品的含量，使用241MC旋光仪来测定物质的旋光度。
实例
1-(2-巯基-5-甲基苯基)-3-烯-2-戊酮(I)4.12g 20mmol二氯乙烷(CH2Cl2) 35mlN-甲基二硫代氨基甲酸铵(NCS) 3.410g 22mmol水 30ml操作于100ml配有磁力搅拌和氩气入口管的三口颈瓶中，加入CH2Cl2.(I)和NCS。在氩气保护下，搅拌冷却至-35℃，然后通入干燥的氨气，恒温搅拌3h。用氩气赶走多余的氨后，放置，让其自然升温至室温。滴加30ml水，分离油和水层，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)水层。有机层用MgSO4干燥、浓缩得固体。将固体用正己烷重结晶，得到3.62g(82％)(II)，mp142℃。
讨论1.该反应为无水反应，投料前注意仪器和试剂等应干燥无水。
2.通氨时，内温迅速上升，因此，既要注意通氨速度，又要加强冷却。
3.反应完成后，需将多余的氨气吹出体系，然后自然升温或缓慢加热升温。
如果体系中留有氨，则会影响产物(II)的稳定性。
4.终点判断用TLC法，展开系统为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝20∶6。原料与产物性质接近，需3～4次的展开，才能判断准确。
1-(2-氨硫基-5-甲基苯基)-3-烯-2-戊酮3.62g16.4mmol二氯乙烷(CH2Cl2)150ml钛酸四乙酯[Ti(OEt)4] 0.45g甲磺酰(MS) 1.92g 30mmol操作在250ml装有磁力搅拌和氩气入口管的三口圆底烧瓶中，放入CH2Cl2和MS。于室温下搅拌至全溶解，然后冷却至-25℃，滴加10％Ti(OET)4的乙醇溶液。滴加完毕后，于-25℃～-20℃温度下，持续12h，用TLC监控。放置，升至室温，反应混合物加30ml水骤冷到0℃。溶液抽滤后，静置分层。水相用CH2Cl2(3×20ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得2.23g(67％)，mp68～39℃。
讨论1.该反应体系不能有水，否则Ti(OEt)4将会失去作用。而反应完成后，又要加水破坏Ti(OEt)4，且便于分离。
2.抽滤前，抽滤器要用CH2Cl2洗涤干净，抽滤后残渣也要用CH2Cl2洗涤。
3.反应采用TLC跟踪，展开剂为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝20∶5。且要多次展开，方能准确。
6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1、2-苯并[e]噻嗪2.23g11mmol二氯甲烷(CH2Cl2)30ml乙醚(Et2O) 20ml偏钒酸铵(NH4VO3)0.2g过氧化氢(H2O2)(18％)10g3，5-二特丁基水杨醛和叔-亮氨酸缩合物(缩合物)3.3g操作在100ml装有磁力搅拌的三口烧瓶中，加入CH2Cl2和(III)，搅拌溶解，加热至35℃。加入偏钒酸铵的乙醚溶液，保持温度25～35℃。冷却至10℃加入缩合物后，滴加H2O2。加完后继续搅拌3h，用TCL监控。加入稀盐酸坏多余的H2O2。向反应混合物中，加水20ml，骤冷至0℃。溶液静置分层，水相用CH2Cl2提取(3×15ml)。有机层用Na2SO4干燥、浓缩，得(+)-4粗品。将粗品溶于10％的乙酸乙酯正乙烷溶液，使用Chiralcel OD手性柱分离，正乙烷-异丙醇(1/10，v/v)为洗脱液，得1.35g(56％)(S)-(+)-4。mp95～96℃，[α]20D113.2(C1.2，CHCl3)。
讨论1.以H2O2作为氧化剂，在较低的温度下，选择性地氧化S原子，而不氧化N原子，但当温度升高时，比如超过30℃，则S和N可同时被氧化，因此必须严格控制反应温度。
2.尽管上述反应只得到一个对映异构体，但为了去除其它非光学性的杂质，还必须使用手性柱加以分离。手性柱为25.0×0.46cm(内径)Chiralcel OD，洗脱液为正乙烷-异丙醇(1/10，v/v)。
3.采用TLC法跟踪，展开剂为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝20∶5，需多次展开。
α，β-苯丙炔酸 11.68g 80mmol乙二醇 2.4g38.7mmol二(2-氧代-3-恶唑烷基)亚磷酰氯(BOP-Cl)3.6g三乙胺(TEA) 2.02g 20mmol二氯乙烷 35ml操作在一个100ml装有搅拌器和回流装置的三口烧瓶中，加入CH2Cl2、三乙胺和BOP-Cl，加热30-45℃溶解后，加入α，β-苯丙炔酸，继续加热搅拌至全溶解。加热回流，同时滴加乙二醇，保持回20h，用TLC监控。加入20ml水，快速冷却至室温。静置分层，水相用CH2Cl2(3×20ml)提取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到9.54g(75％)α，β-苯丙炔乙二酯。
讨论1.该双酯化反应进行较慢，需要较长的反应时间，同时要保持强烈地回流。
2.有机层与水层不易分清，因此要求较低的温度方可分开。
3.采用TLC法跟踪时，展开剂为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝10∶10，需几次展开，方能判断准确。
苯丙炔酸乙酯(V) 6.36g 20mmol呋喃铜酸锂 8.2g 42mmol乙醚/二氯乙烷 20ml/20ml6-甲基-3丙烯基-4-氢代-1-氧代-1，2-苯并[e]噻嗪[(+)-4]8.78g 40mmol三氯化钌(RuCl3)0.2g氯化二乙基铝(Et2AlCl) 1.2g操作在100ml装有磁力搅拌、氩气入口管的三口圆底烧瓶中，加入Et2O/CH2Cl2混合溶剂，加入α，β-苯丙炔酸乙二酯，于20～30℃下搅拌溶解后，冷却至-78℃。在氩气保护下，滴加呋喃铜酸锂的CH2Cl2溶液。滴完后于-78℃下搅拌2h，然后慢慢升温至0℃，用TLC监控，制得Allenolate中间体(S)-(+)-6。
将上述所制得的Allenolate中间体溶液，放置，温度降至-15℃。保持-15℃的温度，滴加RuCl3的乙醚溶液和Et2AlCl的CH2Cl2溶液。滴加完毕后，降温至-20℃，搅拌26h。用TLC监控。放置，自然升至室温后，倾入300ml冰水中。
静置分离，水层用CH2Cl2提取(3×20ml)。有机层用MgSO4干燥，浓缩得固体。将该固体物质溶于10％乙酸乙酯的正乙烷中，使用手性柱Chiralcel OD进行分离，正己烷—异丙醇体系为洗脱液。经分离得11.95g(67％)(S)-(+)-7.mp122℃，[α]20D120.3°。不对称立体选择性90％。该物质的绝对结构，使用单晶X射线衍射法测定，含量使用HPC法测定，旋光度使用241MC旋光仪(Perkin-Elmer)测定。同时，又检测了UV、IR、H-NMR等。
讨论1.本操作包括二个反应过程，第一个反应过程为双Michael不对称加成反应，生成Alloneoate中间体。不需分离接着进行第二个反应过程，即双取代反应生成目标产物福麦茨康。二个反应过程中，特别是Alloneoate中间体属于亚稳定体，因此要求在较低的温度下进行，否则会破坏该中间体。
2.由于作用物质的难溶解性，因此使用Et2O与CH2Cl2组合溶剂(1/1，v/v)来解决此问题，因此所加二溶剂的总量应符合比例。
3.目标产物(S)-(+)-7的提纯也可用重结晶法，但必须使用手性溶剂。比较好的手性溶剂为Diascetone-D-葡萄糖，其效果要比手性柱分离得好。
4.反应完成后，反应液倒入冰水中要小心，防止因残存的(Et2AlCl)与水激烈反应而溶液溅出。
5.反应终点采用TCL法跟踪，展开剂为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝20∶10，且仍需多次展开。
权利要求
本发明是关于福麦茨康(S(+)I)的合成方法，以1-(2-巯基-5-甲基苯基)-3-烯-2-戊酮(II)为起原料，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并e噻嗪(III)，又以α、β-苯丙炔酸(IV)为原料，经双酯化、双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(V)，最后由III和IV在三氯化钌催化剂和二乙基氯化铝助催化剂作用下，进行双取代反应生成S(+)I。在适宜的反应条件下，可获得S(+)I的得率≥60％，不对称选择性≥90％，S(+)I的化学名称为3-(α-呋喃基-2-[2-(6-甲基-1-氧化-3-丙烯基-1，2，3，4-四氢化-1，2-苯并e 噻嗪)-3-苯基丙烯酸乙二酯。1、一种合成福麦茨康的方法，是以1-(2-巯基-5-甲基苯基-3-烯-2-戊酮(II)为原料，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并e)噻嗪(III)，又以α，β-苯丙炔酸为原料，经双酯化、双不对称加成生成Allenolate中间体(V)，最后由III和IV在三氯化钌催化剂和二乙基氯化铝助催化剂作用下，经双取代反应生成S(+)I。2、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以1-(2-巯基-5-甲基苯基-3-烯-2-戊酮(II)为原料，发生胺化反应，反应的条件为常压和温度-25℃～-35℃。二氯甲烷作溶剂，NCS为催化剂，通入干燥的氨气，原料的摩尔比为II∶NCS＝1∶1.0～1.1。3、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以胺化产品为原料，经内环化反应生成环胺化中间体，反应的条件为常压和温度-15℃～-30℃，使用钛酸四乙基酯为催化剂，MS为助催化剂，二氯甲烷作溶剂，原料的摩尔比为胺化中间体∶MS＝1.0∶1.5～2.0。4、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以内环化物为原料，经不对称氧化而生成6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并e噻嗪(III)，反应的条件为常压和反应温度45℃～10℃，以偏钒酸铵为催化剂，3，5-二特丁基水杨醛和叔-亮氨酸的缩合物为手性配体，双氧水为氧化剂，二氯甲烷为溶剂，原料的摩尔比为III∶H2O2＝1.0∶2.0～5.0。5、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以α、β-苯丙炔酸和乙二醇为原料，经双酯化反应生成苯丙炔酸乙二酯(IV)。反应的条件是常压和温度20℃～45℃，加热回流20～25h，以二氯乙烷为溶剂，在三乙胺和BOP-Cl的复合催化剂，原料的摩尔比α、β-苯丙炔酸∶乙二醇∶三乙胺＝3.5～4.5∶1.5～2.2∶1.06、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于由中间体IV与呋喃铜酸锂发生双Micheal不对称加成反应，生成Allenolate中间体V，反应的条件为常压和温度30℃～-30℃，以乙醚和二氯甲烷按体积比1∶1为溶剂，呋喃铜酸锂溶于二氯甲烷中，原料的摩尔比为IV∶呋喃铜酸锂＝1.0∶2.0～2.5。7、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于Allenolate和中间体与III发生双取代反应生成S(+)I。反应的条件是常压和反应温度30℃～-45℃。三氯化钌催化剂，氯化二乙基铝为助催化剂，二氯甲烷为溶剂，，原料的摩尔比为V∶III＝1.0∶1.8～2.2。8、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于反应产物S(+)I可以使用手性溶剂重结晶，或手性柱分离来提纯，手性为Diascetone-D-葡萄糖；手性柱为Chiralcel OD或Chiralpak AD，使用正己烷-异丙醇为洗脱液，配比为V/V＝80/20。
全文摘要
本发明是关于福麦茨康(S(+)I)的合成方法以1－(2－巯基－5－甲基苯基)－3－烯－2－戊酮(II)为原料，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得6－甲基－3－丙烯基－4－氢代－1－氧化－1，2－苯并〔e〕噻嗪(III)。又以α，β－苯丙炔酸(IV)为原料，经双酯化、双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(V)。最后由III和V在三氯化钌催化剂和二乙基氯化铝助催化剂作用下，进行双取代反应生成S(+)I。在适宜的反应条件下，可获得率≥60％，不对称选择性≥90％。S(+)I可以使用手性溶剂重结晶或手性柱分离的方法来提纯。S(+)I的化学名称为3－(2－呋喃基)－2－[2－(6－甲基－1－氧代－丙烯基－1，2，3，4－四氢化－苯并〔e)噻嗪)]－3－苯基丙烯酸乙二酯。
文档编号C07D417/06GK1537851SQ0311319
公开日2004年10月20日 申请日期2003年4月14日 优先权日2003年4月14日
发明者李桂根, 王玉成, 胡晓, 薛冬, 王理想, 李伟伟, 宗春燕, 赵红 申请人:徐州瑞赛科技实业有限公司
技术领域：
本发明涉及福麦茨康的合成方法，由1-(2-巯基-5-甲基苯基)-3-烯-2-戊酮(II)经胺化、内环化和不对称氧化反应制得中间体6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并〔e〕噻嗪(III)。又以α，β-苯丙炔酸和乙二醇为原料，经双酯化和双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(IV)，最后由III和IV经双取代反应生成S(+)I。
关于福麦茨康的合成方法，在国内和国外都还未见报道。
J.Am.chem..Soc.1997，119，9913-9914，介绍使用不对称合成法制备特丁基苯磺酰胺的方法。
J.Org.Chem.Soc.1992，57，6387-6389，介绍将苯磺酰胺的不对称合成方法应用于β-氨基酸和α-羟基-β-氨基酸的合成。
美国专利U S 5668271，介绍合成一类吡喃并吲哚和咔唑衍生物，其具有抗肿瘤活性。
美国专利U S 5905073，介绍合成一类2-羟基-5-苯基偶氮苯甲酸衍生物，其可以作为结肠癌的化学防预剂及化学治疗剂。
美国专利U S 6538009，介绍一类吡唑衍生物，其可以作为抗炎或止痛剂，且可以治疗结肠癌。
本发明是关于福麦茨康的合成方法，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得中间体III，又经双酯化和双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(IV)最后由III和IV经双取代反应生成S(+)I。
α，β-炔酯先经水解，制得α，β-炔酸，再由α，β-炔酸与乙二醇或聚乙二醇发生双酯化反应，而生成α，β-炔酸双酯。α，β-炔酸的水解必须在中性条件下进行，否则因为在强酸条件下，对甲苯磺酰胺基团要裂解。在双酯化中，使用二氯乙烷作溶剂，二(2-氧代-3-恶唑烷基)亚膦酰氯(BOP-Cl)作为偶合剂，同时必须有三乙胺助剂的存在，双酯化反应才能进行。双酯化反应的条件是常压和加热回流20～25h。
由芳香族硫化物经胺化制得氨硫基化合物。胺化要在无水和低温下进行，反应温度一般为-25℃～-40℃。用二氯甲烷作为溶剂，N-甲基二硫代氨基甲酸铵(NCS)作为反应的助剂。反应完成后，要缓慢地升温至室温后，加水进行分离，所得中间体可用正丁烷重结晶来提纯。
氨硫基化合物的内环化，要以钛酸四乙酯作为脱水剂，甲磺酰(MS)作为助剂，在二氯甲烷溶剂中进行。内环化需要较低的温度，一般为-25℃～-40℃。
含苯并〔e〕噻嗪基团的中间体，以不对称氧化生成唯一的对映体。反应需要钒催化剂，二氯甲烷为溶剂，使用3，5-二特丁基水杨醛和叔-亮氨酸的缩合物作为手性配体。如果无手性配体，氧化所生成的为外消旋物质。钒催化剂有偏钒酸铵和三氯化钒。
α，β-苯炔酸乙酯与呋喃铜酸锂发生双Micheal不对称加成反应，需要组合溶剂，较好的组合为乙醚∶二氯甲烷按体积比1∶1。反应要在较低的温度下进行，一般反应温度为0℃～-80℃。
双Micheal不对称加成反应所生成的亚稳定物称作Allenolate中间体。该中间体不需分离即可与6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并〔e〕噻嗪发生双取代反应生成目标产物福麦茨康。Micheal不对称加成反应条件为常压和反应温度30℃～-35℃，反应时间3～10h。
双取代反应要在二氯甲烷溶剂中进行，以三氯化钌作为催化剂，阿仑尼乌斯酸作助催化剂，较适用的助催化剂为Et2AlCl、EtAlCl2等。双取代反应在常压和温度40℃～-40℃下进行。
本合成过程中，中间体和目标产物，都可以使用手性柱来加以分离，产品还可以使用手性溶剂重结晶来提纯。适宜的手性柱有chiralcel OD和chiralpakAD。手性溶剂为diascetone-D-葡萄糖。
使用x射线衍射法来测定中间体和产物的绝对结构，使用HPC法来测定产品的含量，使用241MC旋光仪来测定物质的旋光度。
实例
1-(2-巯基-5-甲基苯基)-3-烯-2-戊酮(I)4.12g 20mmol二氯乙烷(CH2Cl2) 35mlN-甲基二硫代氨基甲酸铵(NCS) 3.410g 22mmol水 30ml操作于100ml配有磁力搅拌和氩气入口管的三口颈瓶中，加入CH2Cl2.(I)和NCS。在氩气保护下，搅拌冷却至-35℃，然后通入干燥的氨气，恒温搅拌3h。用氩气赶走多余的氨后，放置，让其自然升温至室温。滴加30ml水，分离油和水层，用乙酸乙酯萃取(3×20ml)水层。有机层用MgSO4干燥、浓缩得固体。将固体用正己烷重结晶，得到3.62g(82％)(II)，mp142℃。
讨论1.该反应为无水反应，投料前注意仪器和试剂等应干燥无水。
2.通氨时，内温迅速上升，因此，既要注意通氨速度，又要加强冷却。
3.反应完成后，需将多余的氨气吹出体系，然后自然升温或缓慢加热升温。
如果体系中留有氨，则会影响产物(II)的稳定性。
4.终点判断用TLC法，展开系统为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝20∶6。原料与产物性质接近，需3～4次的展开，才能判断准确。
1-(2-氨硫基-5-甲基苯基)-3-烯-2-戊酮3.62g16.4mmol二氯乙烷(CH2Cl2)150ml钛酸四乙酯[Ti(OEt)4] 0.45g甲磺酰(MS) 1.92g 30mmol操作在250ml装有磁力搅拌和氩气入口管的三口圆底烧瓶中，放入CH2Cl2和MS。于室温下搅拌至全溶解，然后冷却至-25℃，滴加10％Ti(OET)4的乙醇溶液。滴加完毕后，于-25℃～-20℃温度下，持续12h，用TLC监控。放置，升至室温，反应混合物加30ml水骤冷到0℃。溶液抽滤后，静置分层。水相用CH2Cl2(3×20ml)萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得2.23g(67％)，mp68～39℃。
讨论1.该反应体系不能有水，否则Ti(OEt)4将会失去作用。而反应完成后，又要加水破坏Ti(OEt)4，且便于分离。
2.抽滤前，抽滤器要用CH2Cl2洗涤干净，抽滤后残渣也要用CH2Cl2洗涤。
3.反应采用TLC跟踪，展开剂为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝20∶5。且要多次展开，方能准确。
6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1、2-苯并[e]噻嗪2.23g11mmol二氯甲烷(CH2Cl2)30ml乙醚(Et2O) 20ml偏钒酸铵(NH4VO3)0.2g过氧化氢(H2O2)(18％)10g3，5-二特丁基水杨醛和叔-亮氨酸缩合物(缩合物)3.3g操作在100ml装有磁力搅拌的三口烧瓶中，加入CH2Cl2和(III)，搅拌溶解，加热至35℃。加入偏钒酸铵的乙醚溶液，保持温度25～35℃。冷却至10℃加入缩合物后，滴加H2O2。加完后继续搅拌3h，用TCL监控。加入稀盐酸坏多余的H2O2。向反应混合物中，加水20ml，骤冷至0℃。溶液静置分层，水相用CH2Cl2提取(3×15ml)。有机层用Na2SO4干燥、浓缩，得(+)-4粗品。将粗品溶于10％的乙酸乙酯正乙烷溶液，使用Chiralcel OD手性柱分离，正乙烷-异丙醇(1/10，v/v)为洗脱液，得1.35g(56％)(S)-(+)-4。mp95～96℃，[α]20D113.2(C1.2，CHCl3)。
讨论1.以H2O2作为氧化剂，在较低的温度下，选择性地氧化S原子，而不氧化N原子，但当温度升高时，比如超过30℃，则S和N可同时被氧化，因此必须严格控制反应温度。
2.尽管上述反应只得到一个对映异构体，但为了去除其它非光学性的杂质，还必须使用手性柱加以分离。手性柱为25.0×0.46cm(内径)Chiralcel OD，洗脱液为正乙烷-异丙醇(1/10，v/v)。
3.采用TLC法跟踪，展开剂为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝20∶5，需多次展开。
α，β-苯丙炔酸 11.68g 80mmol乙二醇 2.4g38.7mmol二(2-氧代-3-恶唑烷基)亚磷酰氯(BOP-Cl)3.6g三乙胺(TEA) 2.02g 20mmol二氯乙烷 35ml操作在一个100ml装有搅拌器和回流装置的三口烧瓶中，加入CH2Cl2、三乙胺和BOP-Cl，加热30-45℃溶解后，加入α，β-苯丙炔酸，继续加热搅拌至全溶解。加热回流，同时滴加乙二醇，保持回20h，用TLC监控。加入20ml水，快速冷却至室温。静置分层，水相用CH2Cl2(3×20ml)提取。有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到9.54g(75％)α，β-苯丙炔乙二酯。
讨论1.该双酯化反应进行较慢，需要较长的反应时间，同时要保持强烈地回流。
2.有机层与水层不易分清，因此要求较低的温度方可分开。
3.采用TLC法跟踪时，展开剂为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝10∶10，需几次展开，方能判断准确。
苯丙炔酸乙酯(V) 6.36g 20mmol呋喃铜酸锂 8.2g 42mmol乙醚/二氯乙烷 20ml/20ml6-甲基-3丙烯基-4-氢代-1-氧代-1，2-苯并[e]噻嗪[(+)-4]8.78g 40mmol三氯化钌(RuCl3)0.2g氯化二乙基铝(Et2AlCl) 1.2g操作在100ml装有磁力搅拌、氩气入口管的三口圆底烧瓶中，加入Et2O/CH2Cl2混合溶剂，加入α，β-苯丙炔酸乙二酯，于20～30℃下搅拌溶解后，冷却至-78℃。在氩气保护下，滴加呋喃铜酸锂的CH2Cl2溶液。滴完后于-78℃下搅拌2h，然后慢慢升温至0℃，用TLC监控，制得Allenolate中间体(S)-(+)-6。
将上述所制得的Allenolate中间体溶液，放置，温度降至-15℃。保持-15℃的温度，滴加RuCl3的乙醚溶液和Et2AlCl的CH2Cl2溶液。滴加完毕后，降温至-20℃，搅拌26h。用TLC监控。放置，自然升至室温后，倾入300ml冰水中。
静置分离，水层用CH2Cl2提取(3×20ml)。有机层用MgSO4干燥，浓缩得固体。将该固体物质溶于10％乙酸乙酯的正乙烷中，使用手性柱Chiralcel OD进行分离，正己烷—异丙醇体系为洗脱液。经分离得11.95g(67％)(S)-(+)-7.mp122℃，[α]20D120.3°。不对称立体选择性90％。该物质的绝对结构，使用单晶X射线衍射法测定，含量使用HPC法测定，旋光度使用241MC旋光仪(Perkin-Elmer)测定。同时，又检测了UV、IR、H-NMR等。
讨论1.本操作包括二个反应过程，第一个反应过程为双Michael不对称加成反应，生成Alloneoate中间体。不需分离接着进行第二个反应过程，即双取代反应生成目标产物福麦茨康。二个反应过程中，特别是Alloneoate中间体属于亚稳定体，因此要求在较低的温度下进行，否则会破坏该中间体。
2.由于作用物质的难溶解性，因此使用Et2O与CH2Cl2组合溶剂(1/1，v/v)来解决此问题，因此所加二溶剂的总量应符合比例。
3.目标产物(S)-(+)-7的提纯也可用重结晶法，但必须使用手性溶剂。比较好的手性溶剂为Diascetone-D-葡萄糖，其效果要比手性柱分离得好。
4.反应完成后，反应液倒入冰水中要小心，防止因残存的(Et2AlCl)与水激烈反应而溶液溅出。
5.反应终点采用TCL法跟踪，展开剂为CH2Cl2∶(CH3)2CHOH＝20∶10，且仍需多次展开。
权利要求
本发明是关于福麦茨康(S(+)I)的合成方法，以1-(2-巯基-5-甲基苯基)-3-烯-2-戊酮(II)为起原料，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并e噻嗪(III)，又以α、β-苯丙炔酸(IV)为原料，经双酯化、双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(V)，最后由III和IV在三氯化钌催化剂和二乙基氯化铝助催化剂作用下，进行双取代反应生成S(+)I。在适宜的反应条件下，可获得S(+)I的得率≥60％，不对称选择性≥90％，S(+)I的化学名称为3-(α-呋喃基-2-[2-(6-甲基-1-氧化-3-丙烯基-1，2，3，4-四氢化-1，2-苯并e 噻嗪)-3-苯基丙烯酸乙二酯。1、一种合成福麦茨康的方法，是以1-(2-巯基-5-甲基苯基-3-烯-2-戊酮(II)为原料，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并e)噻嗪(III)，又以α，β-苯丙炔酸为原料，经双酯化、双不对称加成生成Allenolate中间体(V)，最后由III和IV在三氯化钌催化剂和二乙基氯化铝助催化剂作用下，经双取代反应生成S(+)I。2、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以1-(2-巯基-5-甲基苯基-3-烯-2-戊酮(II)为原料，发生胺化反应，反应的条件为常压和温度-25℃～-35℃。二氯甲烷作溶剂，NCS为催化剂，通入干燥的氨气，原料的摩尔比为II∶NCS＝1∶1.0～1.1。3、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以胺化产品为原料，经内环化反应生成环胺化中间体，反应的条件为常压和温度-15℃～-30℃，使用钛酸四乙基酯为催化剂，MS为助催化剂，二氯甲烷作溶剂，原料的摩尔比为胺化中间体∶MS＝1.0∶1.5～2.0。4、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以内环化物为原料，经不对称氧化而生成6-甲基-3-丙烯基-4-氢代-1-氧化-1，2-苯并e噻嗪(III)，反应的条件为常压和反应温度45℃～10℃，以偏钒酸铵为催化剂，3，5-二特丁基水杨醛和叔-亮氨酸的缩合物为手性配体，双氧水为氧化剂，二氯甲烷为溶剂，原料的摩尔比为III∶H2O2＝1.0∶2.0～5.0。5、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于以α、β-苯丙炔酸和乙二醇为原料，经双酯化反应生成苯丙炔酸乙二酯(IV)。反应的条件是常压和温度20℃～45℃，加热回流20～25h，以二氯乙烷为溶剂，在三乙胺和BOP-Cl的复合催化剂，原料的摩尔比α、β-苯丙炔酸∶乙二醇∶三乙胺＝3.5～4.5∶1.5～2.2∶1.06、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于由中间体IV与呋喃铜酸锂发生双Micheal不对称加成反应，生成Allenolate中间体V，反应的条件为常压和温度30℃～-30℃，以乙醚和二氯甲烷按体积比1∶1为溶剂，呋喃铜酸锂溶于二氯甲烷中，原料的摩尔比为IV∶呋喃铜酸锂＝1.0∶2.0～2.5。7、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于Allenolate和中间体与III发生双取代反应生成S(+)I。反应的条件是常压和反应温度30℃～-45℃。三氯化钌催化剂，氯化二乙基铝为助催化剂，二氯甲烷为溶剂，，原料的摩尔比为V∶III＝1.0∶1.8～2.2。8、按照权利要求1所述福麦茨康的合成方法，其特征在于反应产物S(+)I可以使用手性溶剂重结晶，或手性柱分离来提纯，手性为Diascetone-D-葡萄糖；手性柱为Chiralcel OD或Chiralpak AD，使用正己烷-异丙醇为洗脱液，配比为V/V＝80/20。
全文摘要
本发明是关于福麦茨康(S(+)I)的合成方法以1－(2－巯基－5－甲基苯基)－3－烯－2－戊酮(II)为原料，经胺化、内环化和不对称氧化反应制得6－甲基－3－丙烯基－4－氢代－1－氧化－1，2－苯并〔e〕噻嗪(III)。又以α，β－苯丙炔酸(IV)为原料，经双酯化、双Micheal不对称加成生成Allenolate中间体(V)。最后由III和V在三氯化钌催化剂和二乙基氯化铝助催化剂作用下，进行双取代反应生成S(+)I。在适宜的反应条件下，可获得率≥60％，不对称选择性≥90％。S(+)I可以使用手性溶剂重结晶或手性柱分离的方法来提纯。S(+)I的化学名称为3－(2－呋喃基)－2－[2－(6－甲基－1－氧代－丙烯基－1，2，3，4－四氢化－苯并〔e)噻嗪)]－3－苯基丙烯酸乙二酯。
文档编号C07D417/06GK1537851SQ0311319
公开日2004年10月20日 申请日期2003年4月14日 优先权日2003年4月14日
发明者李桂根, 王玉成, 胡晓, 薛冬, 王理想, 李伟伟, 宗春燕, 赵红 申请人:徐州瑞赛科技实业有限公司
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