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2021-02-01 13:02:22|
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起点商标网 专利名称：具有抗病毒作用的新的假肽的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒作用的新的假肽、它们的制备方法以及它们作为抗病毒剂、尤其是抗巨细胞病毒的用途。
从出版物Agric.Biol.Chem.41，1313-1314(1977);42，2209-2215，(1978)和43(2)，243-250，(1979)人们了解到由变黑链霉菌(Streptomyces nigrescens)WT-27产生的微生物碱性蛋白酶抑制剂(MAPI)的分离和鉴定。人们还了解到MAPI可从Streptomyces Libani S-35(指定为抑糜蛋白霉素属)[参见Agric.Biol.Chem.43，691(1979)]的发酵获得。
出版物J. Antibiot.44，1019(1991)描述了MAPI的HIV-1蛋白霉抑制作用。肽醛在公开WO 92/14696中被描述为HVI-蛋白霉抑制剂。
各种核苷和核苷酸类似物、蒽醌衍生物、钴配合物、大环内酯和酰基肽[EP 488041]是已知的几类具有抗巨细胞活性的化合物。
而本发明涉及通式(Ⅰ)的具有抗病毒作用的新的假肽(如果必要以其异构形式存在)及其盐
其中R1代表氨基保护基或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表具有3-6个碳原子的环烷基或代表具有最多达18个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被羟基、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、具有3-6个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基取代，该芳基本身又可被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氰基、羟基、卤素、具有最多达5个碳原子的全卤代烷基、或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者该烷基被式-CO2R5基团任意取代，其中R5代表氢或被苯基任意取代的直链或支链烷基或链烯基，烷基或链烯基各具有最多达8个碳原子，或者R4代表具有6-10个碳原子的芳基，该芳基任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达3次羧基、卤素、羟基、氰基、具有最多达5个碳原子的全卤代烷基或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或者代表结构式 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，
或者R6和R7一起构成5元或6元饱和碳环，或者R6代表氢或甲基，以及R7代表具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基或氢，或者代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基或被式-NR9R10或R11-OC-基团取代，其中R9和R10彼此独立地代表氢、具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基或者苯基，以及R11代表羟基、苄氧基、具有最多达6个碳原子的烷氧基或上述-NR9R10基团，或者该烷基被具有3-8个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基任意取代，该芳基本身又可被羟基、卤素、硝基、具有最多达8个碳原子的烷氧基或被基团-NR9R10取代，其中R9和R10具有上述的意义，或者该烷基被5元至6元含氮杂环或吲哚基任意取代，其中相应的-NH-官能团任意地被具有最多达6个碳原子的烷基或被氨基保护基保护，R8代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基又被羟基或具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧基任意取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢，或代表氨基保护基或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基任意地被甲基或甲氧基以相同的方式或不同的方式取代最多达4次，或R12代表下式的基团
R3代表甲酰基或羧基、或代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或羟基保护基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式HO2C H-CH2-C6H5基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式H3C-O2C H-CH2-C6H5基团。
本发明的通式(Ⅰ)化合物还可以其盐的形式存在。这里一般可被提及的是它们与有机和无机碱或酸的盐。
可以加入的酸优选包括氢卤酸，例如氢氟酸、氢氯酸和氢溴酸，特别是氢氟酸和氢氯酸，以及进一步包括磷酸、硝酸、硫酸、单和双官能羧酸和羟基羧酸，例如乙酸、马来酸、丙二酸、草酸、葡糖酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、山梨酸和乳酸，以及磺酸，如对甲苯磺酸、1，5-萘二磺酸或樟脑磺酸。
生理学上可接受的盐可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及衍生自氨或有机胺的铵盐，有机胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
上文定义的羟基保护基一般代表选自下列基团的保护基叔丁氧基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苄基、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基、苯甲酰基、苄基和甲基苄基。
本发明中的氨基保护基是用于肽化学中的普通氨基保护基。
优选地，这些基团包括苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、环己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基，金刚烷基羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、 基氧基羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亚氨基、异戊酰基、苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基和4-硝基苯基。
如通式(Ⅱ)的基团所示 本发明通式(Ⅰ)化合物至少有3个不对称碳原子(＊)，它们可以彼此独立地以D-或L-型以及R-或S-构型存在。本发明包含旋光异构体以及异构体混合物或外消旋体。
本发明通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物可以立体异构体形式存在，例如，它们可表现为镜像(对映体)，或不表现为镜像(非对映体)，或以非对映体混合物存在。本发明既涉及对映体、外消旋体和非对映体混合物，也涉及纯异构体。外消旋体，如非对映体，可按照已知方法[参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]分离为纯的立体异构成分。例如，分离为纯的立体异构化合物的过程可以这样进行通过非对映酯和酰胺的色谱法外消旋体拆分或在光学活性相上拆分。非对映的盐的结晶也是一种可能的方法。
优选的通式(Ⅰ)化合物是这样的化合物(如果必要以其异构形式存在)及其盐，其中
R1代表乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表环戊基、或环己基、或代表具有最多达16个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被羟基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、环戊基、环己基或苯基取代，该苯基本身又可被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氰基、羟基、氟、氯、溴、具有最多达4个碳原子的全卤代烷基或者是各自具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者烷基可被式-CO2R5基团任意取代，其中R5代表氢或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯基又可被苯基任意取代，或者R4代表苯基或萘基，其可任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达3次羧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、具有最多达4个碳原子的全卤代烷基或各自具有最多达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或R6和R7一起形成环戊基或环己基环，或者R6代表氢或甲基，以及R7代表环戊基、环己基、苯基或氢，或代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者该烷基被环己基、萘基或苯基取代，取代基本身又可被氟、羟基、硝基或具有最多达4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基任意地被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，相应的-NH-官能团可任意被具有最多达4个碳原子的烷基或氨基保护基保护，R8代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基，或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多达4次，或R12代表下式基团 R3代表甲酰基、羧基或代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基、乙酰基或苄基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式 基团。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是这样的化合物(如果必要以其异构形式存在)及其盐，其中R1代表乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表环戊基、环己基，或代表具有最多达14个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羟基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、环己基或苯基取代，或任意地被式-CO2R5基团取代，其中R5代表氢或各自具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基或苄基，或者R4代表苯基，该苯基可任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氟、羟基、氰基、三氟甲基、各自具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式为 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或R6和R7一起形成环己基环，或R6代表氢或甲基，以及R7代表环戊基、环己基或氢，或代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或该烷基被环己基、萘基或苯基取代，其本身又可被氟、氯或具有最多达4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基任意被咪唑基、吡啶基或吡唑基取代，相应的-NH-官能团可被甲基、苄氧基亚甲基或叔丁氧羰基(Boc)任意地保护，R8代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羟基或具有最多达3个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢，或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多达4次，或R12代表下式基团 R3代表甲酰基、羧基、或代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基或苄基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式
基团。
发明人还发现了制备本发明通式(Ⅰ)化合物的新方法，其特征在于在惰性溶剂中，并在碱存在下，通过使通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上述意义，以及R15具有上述R2的意义，但R15不代表氢，与通式(Ⅳ)化合物(其中R4具有上述意义)反应
先使通式(Ⅲ)化合物转化为通式(Ⅴ)化合物 其中R3、R4和R15具有上述意义，
以及，在其中R3＝CH2-OH的情况下，通过常规方法使通式(Ⅴ)化合物(R3＝-CO2CH3)发生反应，但优选与硼氢化钠反应，以及，在其中R3＝CHO的情况下，从羟甲基化合物(R3＝CH2-OH)出发，使通式(Ⅴ)化合物进行Swern氧化反应，以及，依基团R15的不同，使通式(Ⅴ)化合物与例如氢氟酸或三氟乙酸反应，以及，在存在氨基保护基(R1/R15)的情况下，通过肽化学中的常规方法除去该保护基，以及，在存在酸的情况下，使酯水解。
本发明方法可举例通过下列反应式(反应式1-4)说明反应式1
试剂a)4NHCl的二噁烷溶液;在室温下保持30分钟b)Boc-Val-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2;在室温下保持2小时c)Boc-Arg(Tos)-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2/DMF;在室温下保持1小时d) ，NEt3，CH2Cl2;在室温下保持30分钟e)LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分钟f)HF(无水)，对甲苯酚;在0℃下保持30分钟g)PyrxSO3，NEt3，DMSO;在室温下保持1小时反应式2
试剂a)HF(无水)，对甲苯酚;在0℃下保持30分钟b)PyrxSO3，NEt3，DMSO;在室温下保持1小时反应式3
试剂 S)-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2，DMF;在室温下保持1小时b.4N HCl的二噁烷溶液;在室温下保持30分钟 ，NEt3，CH2Cl2;在室温下保持30分钟d.HF(无水)，对甲苯酚;在0℃下保持30分钟e.LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分钟反应式4
试剂a.LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分钟b.NaBH4，LiI，THF，MeOH;在40℃下保持5小时c.HF(无水)，对甲苯酚;在0℃下保持30分钟对所有反应步骤来说，适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的普通惰性溶剂。这些溶剂优选包括有机溶剂，诸如醚，例如乙醚、乙二醇一或二甲醚、二噁烷或四氢呋喃，或者烃，如苯、对甲苯酚、甲苯、二甲苯、环己烷或石油馏分，或者卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。还可以使用上述溶剂的混合物，如果必要使用上述溶剂与水的混合物。二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷和二噁烷/水是特别优选的溶剂。
适宜的碱是有机胺，如三烷基(C1-C6)胺，例如三乙胺，或杂环化合物，例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或N-甲基吗啉。优选三乙胺和N-甲基吗啉。
在每种情况下，对每摩尔通式(Ⅲ)化合物通常使用0.1mol-5mol、优选1mol-3mol碱。
反应可在常压下进行，但也可在加压或减压(例如0.5-3巴)下进行。反应一般在常压下进行。
反应可在常压下并在0℃-100℃，优选0℃-30℃的温度范围内进行。
氨基保护基按照本身已知的方法除去。
甲苯磺酰基通常在-10℃-+30℃温度范围内，优选在0℃下在清除剂(优选对甲苯酚)存在下用氢氟酸(无水)除去，或者用氢氟酸吡啶鎓除去[参见Matsuura等人，J.C.S.Chem.Comm.(1976)，451]。
用常规方法通过在惰性溶剂中用普通碱处理酯来水解羧酸酯，再用酸处理可使开始形成的盐转化为游离羧酸。
用于水解反应的适宜碱是普通的无机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或者碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，或者碱金属醇化物例如乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化锂。
用于水解反应的适宜溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂。这些溶剂优选包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或者醚例如四氢呋喃或二噁烷，或者二甲基甲酰胺或二甲亚砜。醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇是特别优选使用的。也可以使用上述溶剂的混合物，优选使用水/四氢呋喃。
水解反应通常在0℃-+100℃、优选0℃-+40℃的温度范围内进行。
水解反应一般在常压下进行，但也可在减压或加压(例如0.5-5巴)的条件下进行。
在进行水解反应时，对每摩尔酯通常使用1-3mol优选1-1.5mol碱或酸。特别优选使用等摩尔量的反应物。
在进行反应时，在第一步形成了作为中间产物的本发明化合物的盐，该盐可被分离出来。通过用普通无机酸处理上述盐可得到本发明的酸。所述无机酸优选包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸或磷酸。在制备羧酸时，已经证明有利的做法是在第二步酸化碱性的水解反应混合物而不分离上述盐。然后可按常规方法将酸分离出来。
还原反应一般用氢在水或惰性有机溶剂如醇、醚或卤代烃或其混合物中，使用催化剂如阮内镍、钯、钯/骨碳或铂来进行，或在惰性溶剂中用氢化物或硼烷、如果必要在催化剂存在下进行。
还原反应优选使用氢化物如复合硼氢化物或复合氢化铝来进行。这里特别优选使用硼氢化钠、氢化铝锂或氰基硼氢化钠。
这里的适宜溶剂是指在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者醚例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或者酰胺如六甲基磷酸三酰胺或二甲基甲酰胺，或者乙酸。也可使用上述溶剂的混合物。优选甲醇和四氢呋喃。
碘化钾或碘化锂、优选碘化锂也可在还原反应中用作催化剂。
在每种情况下对每摩尔待还原的酯来说，催化剂的用量一般为0.1mol-5mol、优选1mol-3mol。
还原反应可在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)下进行，通常在常压下进行。
还原反应通常在0℃-+60℃优选+10℃-+40℃温度范围内进行。
醇基团氧化成相应的醛的反应通常在一种上述溶剂中并在一种上述碱存在下使用氧化剂来进行，所述氧化剂的实例有高锰酸钾、溴、琼斯试剂、重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶鎓、吡啶/三氧化硫配合物或草酰氯[Swern氧化反应(ClCOCOCl/DMSO/CH2Cl2/NEt3)，例如按照R.E.Ireland等人在J.Org.Chem.50，2199(1985)中所述方法进行]。氧化反应优选地在二甲亚砜中并在三乙胺存在下使用吡啶/三氧化硫配合物进行。
氧化反应一般在常压下在0℃-+50℃温度范围内(优选室温)进行。
通式(Ⅲ)化合物是新的，并可通过肽化学中的常规方法制备，例如通过下列方法制备使通式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)的氨基酸衍生物反应， 其中R3具有上述意义， 其中R15具有上述意义，并且R17代表上述的氨基保护基，优选9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基，该反应在一种上述溶剂优选二氯甲烷中并在助剂和/或碱优选HOBT和二环己基碳化二亚胺存在下进行，然后用常规方法，优选用盐酸的二噁烷溶液除去氨基保护基。
所有反应步骤都是在常压下和0℃-室温的温度范围内优选在室温下进行的。
通式(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物在大多数情况下是已知的，或者可通过常规方法制备[参见J.Chem.Res.，Synop.，(2)，62-63;DE3604 510]。
通式(Ⅴ)化合物也是已知化合物[参见US4929736]本发明化合物显示出抗逆转录病毒和代表性的Herpetoviridae类病毒、尤其是抗人类巨细胞病毒(HCMV)的抗病毒作用。
抗HCMV作用是借助于人类胚胎肺纤维细胞(HELF)细胞培养物在96-孔微滴度板中在筛选试验体系中测定的。与参比物质ganciclovir(Cymevene -钠)，即一种得到临床上认可的抗HCMV化学治疗药物相比较，测定实验物质对致细胞病变作用传播的影响。
将实验物质溶于DMSO(二甲亚砜;50mM)中，在微滴度板(96-孔)上进行研究，实验物质的最终浓度为1000-0.00048μM(微摩尔)，进行重复测定(4种物质/板)。这里还要记录实验物质的毒副作用和抑制细胞生长的作用。在微滴度板上对实验物质进行适当稀释(1∶2)后，将在伊格尔(Eagle)氏MEM(最低限度必需介质)中的50-100感染HCMV的HELF细胞悬浮液和3×104没有感染的HELF细胞悬浮液以及10%胎儿腓肠血清加入各孔中，并将该滴度板在37℃下在CO2保温室中保温6天。经过这段时间后，在不含实验物质的病毒对照组中，从50-100个感染中心开始，细胞群落(cell lawn)被HCMV的致细胞病变作用(CPE)完全破坏(100%CPE)。在用中性红染色并用福尔马林/甲醇固定后，借助投影显微镜(Plaque Viewer)对滴度板进行评估。对一些化合物的测定结果总结在下表中表抗HCMV(Davis菌株)活性和抗细胞作用实施例编号 IC50(μM)1CIC50(μM)2SI3HCMVHELF41.9562.532190.4515.635430.4562.5140467.850064540.06467690.0615.6260560.2431130750.0153.9260Cymevene -Na 2-4 125 32 -641)IC50＝导致CPE50%抑制的本发明化合物的浓度。
2)CIC50＝不显示明显抗细胞作用的最大浓度3)SI＝ (CIC50)/(IC50) ＝选择性指数现已发现本发明化合物在往往比Cymevene -钠的浓度低10-50倍的各种浓度下仍能抑制HELF细胞中HCMV的繁殖，并且具有比其高数倍的选择性指数。
因此，本发明化合物是治疗和预防由人类巨细胞病毒感染而引起的疾病的有价值的活性化合物。例如，可以提及的适应症的领域有1)治疗和预防骨髓和器官移植病人的巨细胞病毒感染，这些病人常常受到HCMV肺炎或脑炎和胃肠及全身性HCMV感染的潜在致命威胁。
2)治疗和预防艾滋病人的HCMV感染(视网膜炎、肺炎、胃肠感染)。
3)治疗和预防孕妇、新生儿和婴儿的HCMV感染。
还令人惊奇地发现，通式(Ⅰ)化合物具有抗逆转录病毒作用。这一点可由HIV特异性蛋白酶试验证明。
下边实施例的结果是通过HIV试验体系测定的，该试验体系描述于下列参考文献中[参见Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.，Sukrow，S.和Moelling，K.(1988)，EMBO Journal，第7卷，No.6，1785-1791页]纯化了的HIV蛋白酶与合成肽一起保温，该合成肽模拟Gag前体蛋白质中的切除部位并代表HIV蛋白酶的体内分裂部位。用反相高效液相色谱(RP-HPLC)分析由合成肽形成的分裂产物。所述的IC50值是指在上述试验条件下导致蛋白酶活性50%抑制的实验物质浓度。
表
通过已知方法，使用惰性、无毒、适于药用的赋形剂或溶剂可将本发明新的活性化合物转化为普通制剂，如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、悬浮剂和溶液剂。
具治疗活性的化合物在这里的每种情况下都应以占混合物总重量的约0.5-90%的浓度存在，也就是说其用量应能足以达到所述的剂量范围。
制剂可以这样制备例如，将活性化合物与溶剂和/或赋形剂搀合在一起，如果必要可使用乳化剂和/或分散剂，如在用水作稀释剂的情况下，如果必要可用有机溶剂作辅助溶剂。
给药可以常规方式进行，优选口服、非肠道或局部给药，尤其优选经舌给药或静脉内给药。
在非肠道给药的情况下，可使用活性化合物的溶液(使用适宜的液体赋形剂物质)。
通常，为了达到有效的治疗结果，业已证明下列用量是有利的在静脉内给药的情况下，给药量约为0.001-10mg/kg体重，优选约0.01-5mg/kg体重;在口服给药的情况下，剂量约为0.01-25mg/kg体重，优选0.1-10mg/kg体重。
但是，可能也有必要偏离上述剂量，尤其是使剂量随着下列因素的变化而变化;体重、给药途径的性质、病人对药物的反应、制剂的性质以及给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，低于上述最低限量也许已经足够;而在其他情况下，则必须超过上述最高限量。当给药相当大剂量时，建议将其分成几个单独剂量在一天内服用。
作为酶抑制剂，本发明化合物可用在抑制剂的通常已知的所有领域中。这句话的意思是指，例如，在用于纯化蛋白酶的亲合色谱法中作为亲合标记的应用。然而，这些化合物也可用作阐明反应机理和改善诊断方法专一性的辅助物质。
实验部分的附录Ⅰ.氨基酸氨基酸构型一般通过在氨基酸缩写词前面写上L或D来标明，并且在外消旋体的情况下，将D，L-写在氨基酸前面。但为简明起见，L-氨基酸的构型符号可以省去，仅在D-型或D，L混合物的情况下才给出明确的符号。
Arg L-精氨酸Ile L-异亮氨酸Leu L-亮氨酸Phe L-苯丙氨酸Val L-缬氨酸Ⅱ.缩写z苄氧羰基Boc叔丁氧羰基CMCT1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺N-甲-对甲苯磺酸盐DCC二环己基碳化二亚胺DMF二甲基甲酰胺HOBT1-羟基苯并三唑Ph苯基THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜Fmoc9-芴基甲氧羰基Ⅲ. 色谱法中使用的流动相混合物目录Ⅰ 二氯甲烷∶甲醇Ⅱ甲苯∶乙酸乙酯Ⅲ 乙腈∶水起始化合物实施例Ⅰ(2S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇盐酸盐 将20.10g(80.00mmol)(S)-2-(叔丁氧羰基氨基-1-苯基-丙-1-醇[J.Med.Chem.33，2707(1990)]在200ml 4N气体氯化氢的无水二噁烷溶液中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入60ml甲苯，将混合物在真空中浓缩。再重复两次这样的操作，接着用少许乙醚滴定剩余物，抽吸过滤，并在高真空下用KOH干燥，得到14.14g(理论值的94%)无色晶状的标题化合物。
熔点148-150℃(乙醚)Rf＝0.25(乙腈∶水9∶1)MS(DCI，NH3)m/z＝152(M+H)+IR(KBr)3357，2928，1571，1495，1456，1026，738，708cm-1[α]20D＝-4.2°(c＝2.94，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝2.95(d，2H，J＝7.5Hz，CH2);3.50(m，2H);3.70(m，1H);7.30(m，5H，Ph).
C9H13NO×HCl(187.67)实施例Ⅱ
(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-5-缬氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇 在搅拌下，将16.32g(79.10mmol)DDC加入到冷却至0℃的18.01g(82.90mmol)N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸和12.69g(82.90mmol)HOBT在300ml无水二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物搅拌5分钟。然后滴加14.14g(75.40mmol)得自实施例Ⅰ的化合物和20.73g(188.50mmol)N-甲基吗啉在300ml二氯甲烷中的溶液。撤去冷浴，反应混合物可在室温下搅拌2小时。用薄层色谱法确定反应的终点。过滤除去所形成的脲，滤液在真空中浓缩，粗产物用硅胶(450g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)，得到25.15g(理论值的95%)无色晶状的标题化合物。
熔点143℃Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(FAB)m/z＝351(M+H)+IR(KBr)3340，2933，1686，1657，1523，1368，1311，1246，1172，1044，698cm-1[α]20D＝-42.1°(c＝0.401，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝0.87(t，J＝7Hz，6H[CH3]2CH);1.44(s，9H，CH3-C);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.74(dd，J＝8，14Hz，1H，CH2Ph);3.92(dd，J＝6Hz，14Hz，1H CH2Ph);3.50(d，J＝6Hz，2H，CH2OH);3.79(d，J＝7Hz，1H，NCHCO);4.12(m，1H，NCH);7.23(m，5H，Ph).
C19H30N2O4(350.47)实施例Ⅲ(2S)-2-(N-S-缬氨酰)氨基-3-苯基-丙-1-醇 将180ml4N气体氯化氢的无水二噁烷溶液加到25.15g(75.6mmol)得自实施例Ⅰ的化合物在180ml无水二噁烷中的溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入150ml甲苯，并在真空中浓缩该混合物。该操作再重复两次。接着用300ml乙醚滴定剩余物，抽吸过滤，并在高真空下用KOH干燥，得到20.12g(理论值的98%)无色晶状标题化合物。
熔点＞100℃(分解)Rf＝0.19(乙腈∶水9∶1)
MS(DCI，NH3)m/z＝251(M+H)+IR(KBr)3267，2931，1670，1571，1496，1259，1120，1040，870cm-1[α]20D＝2.5°(c＝0.375，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝1.03，1.07(d，7Hz，6H，[CH3]2CH);2.20(m，1H，[CH3]2CH);2.88(AB，J＝7.5，15Hz，2H，CH2Ph);3.54(m，2H，CH2OH);3.63(d，J＝6.5Hz，1H，NCHCO);4.16(1H，NCH);7.28(m，5H，Ph).
C14H22N2O2×HCl(286.80)计算值C 58.63H 8.08N 9.77实测值C 58.7H 8.3N 9.5实施例Ⅳ(2S)-2-[Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇 在搅拌下，将8.57g(41.50mmol)DCC加到冷却至0℃的18.64g(43.51mmol)Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酸和6.66g(43.50mmol)HOBT在190ml无水二氯甲烷和19ml DMF中的溶液中，将混合物搅拌5分钟。然后滴加11.33g(39.50mmol)得自实施例Ⅲ的化合物和17.38ml(158.10mmol)N-甲基吗啉在113ml二氯甲烷和11ml DMF中的溶液。撤去冷浴，反应混合物可在室温下搅拌1小时。用薄层色谱法确定反应的终点。过滤除去所形成的脲，滤液在真空中浓缩，粗产物用硅胶(500g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到18.98g(理论值的73%)无色泡沫状标题化合物。
Rf＝0.35(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝661(M+H)+IR(KBr)3336，2967，1654，1544，1253，1168，1131，1082，676cm-1[α]20D＝-32.7°(c＝0.895，CH3OH)1H-NMR(250 MHz，CD3OD)δ＝0.89(m，6H，[CH3]2CH);1.43(s，9H，CH3-C);1.4-1.6(m，4H，CH2);1.99(m，1H，[CH3]2CH);2.38(s，3H，CH3);2.70(dd，J＝10，16Hz，1H，CH2Ph);2.90(dd，J＝7.5，15Hz，1H，CH2Ph);3.13(m，2H，CH2N);3.50(d，J＝7Hz，2H，CH2O);3.72(m，1H，NCHCO);4.0-4.2(m，2H，NCHCO，NCH);7.20(m，5H，Ph);7.30，7.73(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)C32H48N6O7S(660.85)计算值C 58.16H 7.32N 12.72实测值C 58.3H 7.4N 12.6实施例Ⅴ(2S)-2-[NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇二盐酸盐
按照实施例Ⅰ所述的方法，从18.90g(28.60mmol)实施例Ⅳ的化合物得到18.68g(理论值的99%)无色粉末状的标题化合物。
熔点161-162℃Rf＝0.36(乙腈∶水9∶1)MS(FAB)m/z＝561(M+H)+IR(KBr)2964，1655，1560，1342，1171，1090，1041，666cm-1[α]20D＝2.3°(c＝0.983，CH3OH)1H-NMR(250 MHz，CD3OD)δ＝0.96(m，6H，[CH3]2CH);1.50(m，2H，CH2);1.80(m，2H，CH2);2.03(m，1H[CH3]2CH);2.42(s，3H，CH3);2.68(dd，J＝8Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.86(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，CH2Ph);3.12(t，J＝6.5Hz，2H，CH2N);3.51(d，J＝6Hz，2H，CH2O);3.97(m，1H，NCHCO-Arg);4.07(m，1H，NCH);4.18(d，J＝7.5Hz，NCHCO-Val);7.18(m，5H，Ph);7.45，7.87(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)C27H40N6O5S×2HCl(633.66)计算值C 51.18H 6.68N 13.26实测值C 49.9H 6.8N 13.3实施例ⅥNa-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯 按照实施例Ⅳ所述的方法，从14.14g(33.00mmol)Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酸和9.02g(28.70mmol)S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯盐酸盐[EP77 029;A.Orlowska等人，Pol.J.Chem.54，2329(1980)]在室温下经3小时后得到13.66g(理论值的69%)无色泡沫状的标题化合物。
Rf＝0.33(乙酸乙酯)MS(FAB)m/z＝689(M+H)+IR(KBr)3343，2967，1740，1655，1546，1254，1169，1132，1083，676cm-1[α]20D＝-9.1°(c＝0.389，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.82(m，6H，[CH3]2CH);1.49(s，CH3-C);1.3-1.5(m，CH2)共13H，1.95(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);3.05(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.60(s，3H，COOCH3);3.89(m，1H，NCHCO);4.49(m，1H，NCHCO);7.15-7.30(m，5H，Ph);7.33，7.68(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)实施例ⅦNG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯二盐酸盐 按照实施例Ⅰ所述的方法，从11.50g(16.70mmol)实施例Ⅵ的化合物得到10.18g(理论值的92%)无色粉末状的标题化合物。
熔点＞190℃(分解)Rf＝0.18(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝589(M+H)+IR(KBr)2963，1744，1670，1549，1364，1218，1171，1086，668cm-1[α]20D＝7.6°(c＝0.493，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/CD3OD)δ＝0.97(d，J＝8Hz，6H，[CH3]2CH);1.41，1.62(m，4H，CH2);2.00(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.90-3.15(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.58(s，3H，COOCH3);3.86(m，1H，NHCHCO);4.25(m，NCHCO，在HDO峰下);4.52(m，1H，NCHCO);7.22(m，5H，Ph);7.30，7.68(AB，J＝9Hz，4H，芳族H).
实施例Ⅷ和实施例Ⅸ(2S)-2-｛Nα-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛(＝α-MAPI)
和(2R)-2-{[Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛(＝β-MAPI) 将3.59g(22.6mmol)吡啶/三氧化硫配合物加到3.00g(5.02mmol)实施例3的化合物在45mlDMSO和6.3ml(45.20mmol)三乙胺中的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在搅拌下加到400ml乙醚中，分出了油状物。滗析出乙醚相，剩下的油状物用硅胶(500g)色谱法纯化(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸＝13∶3∶1∶1)。收集含有产物的级分，加入100ml甲苯，将混合物在真空中浓缩。剩余物溶于50ml甲苯中，并在真空中将甲苯蒸发除去。用80ml无水乙腈滴定剩余物，产生了晶状沉淀。过滤分出沉淀，用10ml乙腈洗涤，用2×10ml乙醚滴定，抽吸过滤，在高真空下干燥，得到850mg(28%)标题化合物，为非对映的醛(α，β-MAPI)的混合物。
熔点214℃(分解)
Rf＝0.29(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸13∶3∶1∶1)为了分离非对映的醛，将150ml上述混合物溶于1ml甲酸中，并将该混合物在HPLC装置(柱Dynamax -60A，21.4×250mm，Rainin Instrument Company No.83-221-C;型号C18;颗粒大小8μm;孔径大小60A;流速10ml/分;洗脱剂∶水∶甲醇1∶1+0.05%三氟乙酸)上进行色谱法纯化。收集含有产物的级分并冷冻干燥，得到56mg(2S)-异构体(α-MAPI)(Ⅷ)。
MS(FAB)m/z＝596(M+H)+，749(M+NBA+H)+IR(KBr)3380，2990，2930，1640，1546，1203，700cm-137mg 混合级分(α，β-MAPI)(Ⅷ+Ⅸ)和39mg(2R)-异构体(β-MAPI)(Ⅸ)MS(FAB)m/z＝596(M+H)+，749(M+NBA+H)+IR(KBr)3407，2998，2935，1654，1560，1204，701cm-1其1H-NMR光谱数据与从变黑链霉菌WT-27获得的非对映的醛相同(4)α-MAPI(T.Watanabe，K.Fukuhara，S.Murao，Tetra-hedron Lett.625(1979)(5)β-MAPI(T.Watanabe，K.Fukuhara，S.Murao，Tetra-hedron 38，1775(1982)实施例ⅩNa-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸
按照实施例2所述的方法，从在2mlTHF和2.2ml水的混合物中的330mg(0.52mmol)实施例8的化合物和96mg(2.26mmol)氢氧化锂水合物得到221mg(70%)无色粉末状标题化合物。
熔点＞217℃(分解)Rf＝0.29(氯仿∶甲醇7∶3)MS(FAB)m/z＝612(M+H)+IR(KBr)3310，1639，1543，1390，1219，701cm-1[α]20D＝31.6°(c＝0.0558，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.72，0.80(d，J＝6.5Hz，6H，[CH3]2CH);1.40-1.80(m，4H，CH2);1.92(m，1H，[CH3]2CH);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.91(d，J＝6.5Hz，1H，NCHCO-val);4.14(m，1H，NCHCO);4.23(m，2H，NCHCO);7.10-7.30(m，10H，Ph).
制备实施例实施例1(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲氧基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇 向搅拌着的2.00g(3.16mmol)实施例Ⅴ的化合物在60ml无水二氯甲烷中的悬浮液中加入1.01ml(7.26mmol)三乙胺，形成了澄清溶液。向上述溶液中加入712mg(3.47mmol)(2S)-2-异氰酸根合-3-苯基-丙酸甲酯[US 4929736;H.Danda等人，Chem.Express 6，261(1991)]，接着将混合物在室温下搅拌30分钟。加入40ml甲苯，在真空中浓缩反应混合物，剩余物用硅胶(220g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇92∶8)，得到2.12g(88%)无色晶状的标题化合物。
熔点153℃Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝766(M+H)+IR(KBr)3342，2980，1742，1624，1550，1269，1133，1082，674cm-1[α]20D＝-9.0°(c＝0.85，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.55(m，4H，CH2);1.88(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.60(dd，J＝9Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.86(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.92-3.10(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.32(m，2H，CH2O);3.59(s，3H，COOCH3);3.90-4.10(m，3H，NCHCO，NCH);4.40(m，1H，NCHCO);7.13-7.33(m，12H，芳族H);7.65(d，J＝10Hz，芳族H).
C38H51N7O8S(765.95)计算值C 59.59H 6.71N 12.80实测值C 59.3H 6.7N 12.8实施例2(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇 向4.96g(6.48mmol)实施例1的化合物在16mlTHF和20ml水中的溶液中加入544mg(12.96mmol)氢氧化锂水合物，将所得混合物在室温下搅拌20分钟。然后使反应混合物在100ml乙酸乙酯中摇动。分出有机相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取。在旋转蒸发仪上除去水相中的残留溶剂，并用0.5N盐酸将水相的pH值调至5.2。彻底搅拌所形成的沉淀达10分钟，滤出沉淀，在高真空下先用KOH干燥再用Sicapent干燥，得到4.14g(85%)无色粉末状标题化合物。
熔点＞140℃(分解)Rf＝0.21(乙腈∶水9∶1)MS(FAB)m/z＝732(M+H)+，774(M+Na)+IR(KBr)3346，2962，1730，1637，1549，1253，1132，1082，700cm-1[α]20D＝-5.5°(c＝0.704，DMSO)1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.75(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.60(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.61(dd，J＝7Hz，13Hz，1H，CH2Ph);2.80-3.10(m，5H，CH2Ph，CH2N);3.31(m，2H，CH2O);约4.0在HDO峰下(NCHO，NCH);4.38(m，1H，NCHCO);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.67(d，J＝10Hz，2H，芳族H)C37H49N7O8S(751.91)计算值C 59.10H 6.57N 13.04实测值C 60.1H 6.7N 12.8实施例3(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇氢氟酸盐
在0℃下将2.00g(2.66mmol)实施例2的化合物和1.00g(9.25mmol)对甲苯酚在20ml无水氢氟酸中的溶液搅拌20分钟。然后在真空中汽提氢氟酸，将剩余物溶于60ml乙酸中。将所得溶液在搅拌下加到200ml乙酸乙酯和600ml水的混合物中。分出水相并冷冻干燥，得到1.48g(94%)标题化合物，为无色的冷冻干燥物。
Rf＝0.27(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝598(M+H)+IR(KBr)3380，1655，1637，1560，1204，700cm-1[α]20D＝-4.9°(c＝0.635，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.78(s，6H，[CH3]2CH);1.45-1.65(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.61(dd，9.4Hz，15Hz，1H，CH2Ph);2.80-3.10(m，5H，CH2Ph，CH2N);3.85(m，2H，CH2O);3.95-4.15在HDO峰下(NCHCO，NCH);4.48(m，1H，NCHCO);7.15-7.35(m，10H，芳族H).
实施例4和实施例5(2R)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛
和(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 向500mg(0.65mmol)实施例1的化合物在4.8ml DMSO和0.82ml(5.87mmol)三乙胺中的溶液中加入468mg(2.94mmol)吡啶/三氧化硫配合物，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后在搅拌下将反应混合物加到50ml乙醚中。将混合物放置一小段时间，分出了油状物。倾去乙醚相，将油状物溶于20ml甲苯中。在真空中蒸发甲苯，剩余物用硅胶(250g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)得到179mg(36%)无色晶状的非极性非对映体(4)。
熔点126℃(分解)Rf＝0.39(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝764(M+H)+IR(KBr)3346，2959，1736，1637，1550，1256，1132，1082，700cm-1[α]20D＝26.4°(c＝0.489，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ＝0.65(t，J＝7Hz，6H，[CH3]2CH);1.3-1.6(m，4H，CH2);1.80(m，1H，[CH3]2CH);2.32(s，3H，CH3);2.65-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.58(s，3H，COOCH3);4.12(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);6.43(d，J＝9Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.62(d，J＝8Hz，2H，芳族H);7.28(d，J＝9Hz，1H，NH);8.46(d，J＝7.5Hz，1H，NH);9.48(s，1H，CHO).
还得到了168mg(30%)无色晶状的极性非对映体(5)熔点156℃(分解)Rf＝0.35(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝764(M+H)+IR(KBr)3357，2964，1736，1625，1550，1275，1133，1082，672cm-1[α]20D＝-7.9°(c＝0.538，DMSO)
1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.20-1.60(m，4H，CH2);1.89(m，1H，[CH3]2CH);2.32(s，3H，CH3);2.70-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.57(s，3H，COOCH3);4.10(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);6.40(d，J＝8Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.62(d，J＝8Hz，2H，芳族H);7.29(d，J＝9Hz，1H，NH);8.42(d，J＝6.5Hz，1H，NH);9.42(s，1H，CHO).
实施例6Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯 按照实施例1所述的方法，从9.85g(14.90mmol)实施例Ⅶ的化合物和3.67g(17.88mmol)(2S)-2-异氰酸根合-3-苯基-丙酸甲酯[US4929736]得到9.75g(85%)无色晶状的标题化合物。
熔点200-201℃Rf＝0.44(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝794(M+H)+
IR(KBr)3316，2968，1748，1626，1551，1276，1213，1136，1084，700，672cm-1[α]20D＝2.0°(c＝0.58，DMSO)1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(t，J＝5.5Hz，6H，[CH3]2CH);1.20-1.55(m，4H，CH2);2.32(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.55(s，3H，COOCH3);3.59(s，3H，COOCH3);4.18(m，2H，NCHCO);4.31-4.52(m，2H，NCHCO);6.41(d，J＝7.5Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，7H，芳族H);7.63(d，J＝9Hz，2H，芳族H);7.78(d，J＝9.5Hz，NH);8.42(d，J＝7Hz，NH)C39H51N7O9S(793.95)计算值C 59.00H 6.47N 12.35实测值C 58.9H 6.5N 12.3实施例7Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸
按照实施例2所述的方法，从在3.5mlTHF和4ml水的混合物中的500mg(0.63mmol)实施例6的化合物和106mg(2.52mmol)氢氧化锂水合物得到380mg(78%)无色粉末状的标题化合物。
熔点＞143℃(分解)Rf＝0.26(乙腈∶水85∶15)MS(FAB)m/z＝766(M+H)+，772(M+Li)+IR(KBr)3356，2965，1743，1638，1550，1400，1252，1131，1081，700cm-1[α]20D＝10.5°(c＝0.633，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.15-1.60m(4H，CH2);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.34(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.11(m，2H，NCHCO);4.30-4.45(m，2H，NCHCO);7.20(m，12H，芳族H);7.65(d，J＝8Hz，2H，芳族H)实施例8Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯氢氟酸盐
按照实施例3所述的方法，从1.20g(1.51mmol)实施例6的化合物出发，在1.20g(11.10mmol)对甲苯酚和12ml无水氢氟酸存在下，并对粗产物进行硅胶(20g)色谱法纯化(乙腈∶水4∶1)后，得到788mg(79%)标题化合物，为pH5.8的无色冷冻干燥物。
Rf＝0.30(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝640(M+H)+IR(KBr)3357，1741，1638，1560，1216，700cm-11H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.82(m，6H，[CH3]2CH);1.35-1.60(m，4H，CH2);1.95(m，1H，[CH3]2CH);2.60-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.59(s，3H，COOCH3);3.62(s，3H，COOCH3);4.10(m，2H，NCHCO);4.40(m，1H，NCHCO);4.50(m，1H，NCHCO);7.12-7.35(m，10H，芳族H).
实施例9(2S)-2-｛Na-[((2S)-1-羟基-3-苯基-丙-2-基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇
向搅拌着的并加热至40℃的454mg(12.00mmol)硼氢化钠和1.61g(12.00mmol)碘化锂在30ml THF中的溶液中，在10分钟时间里分批加入3.97g(5.00mmol)实施例6的化合物。在40℃和5小时时间里向上述混合物中慢慢滴加8ml甲醇。用薄层色谱法确定反应终点，然后将反应混合物在60ml 10%浓度的柠檬酸溶液中摇动。该混合物用4×30ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用MgSO4干燥。在真空中蒸发掉溶剂后，将剩余物用硅胶(208g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到2.11g(57%)无色晶状的标题化合物。
熔点114℃Rf＝0.31(二氯甲烷∶甲醇85∶15)MS(FAB)m/z＝738(M+H)+IR(KBr)3340，2932，1642，1550，1255，1132，1081，1041，701，676cm-11H-NMR(250 MHz，DMSOd6/CD3OD)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.25-1.60(m，4H，CH2);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.60-2.90(m，4H，CH2Ph);3.08(m，2H，CH2N);3.32(m，4H，CH2O);3.76(m，1H，NCHCO);3.97(m，1H，NCHCO);4.10(m，NCHCO，在CD3OD峰下;7.10-7.35(m，12H，芳族H);7.68(d，J＝9Hz，2H，芳族H)实施例10(2S)-2-｛Na-[((2S)-1-羟基-3-苯基-丙-2-基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇氢氟酸盐 按照实施例3所述的方法，从705mg(0.96mmol)实施例9的化合物出发，并在705mg(6.52mmol)对甲苯酚和10ml无水氢氟酸存在下，经过用硅胶(16g)色谱法纯化(乙腈∶水7∶3)粗产物后，得到340mg(61%)标题化合物，为无色无定形粉末。
Rf＝0.14(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝584(M+H)+IR(KBr)3407，1638，1560，700cm-1[α]20D＝-34.5°(c＝0.503，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.76(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.65(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.62(m，2H，CH2Ph);2.82(m，2H，CH2Ph);3.10(m，2H，CH2N);3.33(m，4H，CH2O);3.76(m，1H，NCHCO);3.92(m，1H在HDO峰下，NCHCO);4.02(d，J＝6.3Hz，1H，NCHCO-val);4.12(m，1H，NCHCO);7.20(m，10H，芳族H)实施例11
(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇氢氟酸盐 按照实施例3所述的方法，在0.70g对甲苯酚和13ml无水氢氟酸存在下从1.30g(1.70mmol)实施例1的化合物得到882mg(82%)标题化合物，为无色冷冻干燥物。
Rf＝0.49(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝612(M+H)+IR(KBr)3422，1736，1654，1560，1216，746cm-1[α]20D＝-55.2°(c＝0.6，DMSO)1H-NMR(300 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.68(m，6H，[CH3]2CH);1.40-1.85(m，5H，CH2，[CH3]2CH);2.53(m，1H，在DMSO峰下，CH2Ph);2.80(m，3H，CH2Ph);2.98(m，2H，CH2N);3.16(s，3H，CO2CH3);3.30(m，2H，CH2O);3.85(m，2H，NCHCO);4.41(m，1H，NCHCO);7.05-7.30(m，10H，芳族H)实施例12
2(R，S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 按照实施例4和实施例5所述的方法，从189mg(0.31mmol)实施例11的化合物和221mg(1.39mmol)吡啶/三氧化硫配合物出发，在室温下经过1小时并用硅胶(45g)色谱法纯化(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸13∶3∶1∶1)粗产物后，得到89mg(47%)无色粉末状的标题化合物(非对映的醛的混合物)。
熔点＞157℃(分解)Rf＝0.50(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝610(M+H)+IR(KBr)3388，1736，1638，1580，700cm-11H-NMR(250 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.80(m，6H，[CH3]2CH);1.35-1.60(m，4H，CH2);1.92(m，1H，[CH3]2CH);2.7-3.2(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.20(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);7.1-7.3(m，10H，芳族H);9.45(s，1H，CHO).
实施例13
(2R，S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 按照实施例4所述的方法，从300mg(0.40mmol)实施例2的化合物和286mg(1.80mmol)吡啶/三氧化硫配合物出发，在室温下经过1小时并用硅胶(40g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇75∶25)粗产物后，得到254mg(85%)无色晶状的标题化合物(非对映的醛的混合物)。
熔点＞145℃(分解)Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇7∶3)MS(FAB)m/z＝750(M+H)+IR(KBr)3423，1740，1638，1550，1406，1253，1132，1024，700cm-11H-NMR(200 MHz，DMSO-d6/D2O)δ＝0.50-0.76(m，6H，[CH3]2CH);1.25-1.60(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.10(m，2H，NCHCO);4.41(m，1H，NCHCO);4.77(m，1H，NCHCO);7.20(m，10H，芳族H);7.30，7.64(AB，J＝8.5Hz，4H，芳族H);9.61，9.64(s，1H，CHO).
表1中所列出的产物是按照实施例1所述的方法从实施例Ⅴ的化合物和相应的异氰酸酯(R1＝NCO)得到的。
表2中所列出的产物可按照实施例2所述的方法通过水解来源于所述实施例的化合物(起始原料)而得到。
表3中所列出的产物可按照实施例3所述的方法通过使相应的起始原料在无水氢氟酸中反应而得到。
表4中所列出的化合物可以这样获得按照实施例4和5所述的方法，在DMSO中用吡啶/SO3氧化相应的起始原料，如果必要用色谱法分离非对映体。
表5中所列出的化合物可按照实施例Ⅳ所述的方法通过使来自实施例Ⅲ的化合物与相应的S-精氨酸衍生物缩合而得到。
实施例85(2S)-2-[Na-乙酰基-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇 向冷却至0℃的951mg(150mmol)实施例Ⅴ的化合物在6ml无水二甲基甲酰胺和660μl(6.00mmol)N-甲基吗啉中的溶液中滴加180μl(1.86mmol)乙酸酐。在0℃下保持15分钟后，将上述混合物倾入120ml冰冷的碳酸氢钠溶液和60ml乙酸乙酯的混合物中，并彻底搅拌所得混合物。分出有机相，水相用10ml乙酸乙酯萃取，将有机相合并，并用硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂后，使剩余物通过用10ml二氯甲烷和50ml乙醚滴定进行结晶，得到532mg(59%)无色晶状的标题化合物。
熔点160-162℃Rf＝0.10(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝603(M+H)+。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的假肽(如果必要以其异构形式存在)及其盐 其中R1代表氨基保护基或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表具有3-6个碳原子的环烷基或代表具有最多达18个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被羟基、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、具有3-6个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基取代，该芳基本身又可被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氰基、羟基、卤素、具有最多达5个碳原子的全卤代烷基、或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者该烷基被式-CO2R5基团任意取代，其中R5代表氢或被苯基任意取代的直链或支链烷基或链烯基，烷基或链烯基各具有最多达8个碳原子，或者R4代表具有6-10个碳原子的芳基，该芳基任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达3次羧基、卤素、羟基、氰基、具有最多达5个碳原子的全卤代烷基或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或者代表结构式 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或者R6和R7一起构成5元或6元饱和碳环，或者R6代表氢或甲基，以及R7代表具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基或氢，或者代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基或被式-NR9R10或R11-OC-基团取代，其中R9和R10彼此独立地代表氢、具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基或者苯基，以及R11代表羟基、苄氧基、具有最多达6个碳原子的烷氧基或上述-NR9R10基因，或者该烷基被具有3-8个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基任意取代，该芳基本身又可被羟基、卤素、硝基、具有最多达8个碳原子的烷氧基或被基团-NR9R10取代，其中R9和R10具有上述的意义，或者该烷基被5元至6元含氮杂环或吲哚基任意取代，其中相应的-NH-官能团任意地被具有最多达6个碳原子的烷基或被氨基保护基保护，R8代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基又被羟基或具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧基任意取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢，或代表氨基保护基或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基任意地被甲基或甲氧基以相同的方式或不同的方式取代最多达4次，或R12代表下式的基团 R3代表甲酰基或羧基、或代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或羟基保护基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式 基团。
2.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物(如果必要以其异构形式存在)及其盐，其中R1代表乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表环戊基、或环己基、或代表具有最多达16个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被羟基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、环戊基、环己基或苯基取代，该苯基本身又可被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氰基、羟基、氟、氯、溴、具有最多达4个碳原子的全卤代烷基或者是各自具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者烷基可被式-CO2R5基团任意取代，其中R5代表氢或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯基又可被苯基任意取代，或者R4代表苯基或萘基，其可任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达3次羧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、具有最多达4个碳原子的全卤代烷基或各自具有最多达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或R6和R7一起形成环戊基或环己基环，或者R6代表氢或甲基，以及R7代表环戊基、环己基、苯基或氢，或代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者该烷基被环己基、萘基或苯基取代，取代基本身又可被氟、羟基、硝基或具有最多达4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基任意地被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，相应的-NH-官能团可任意被具有最多达4个碳原子的烷基或氨基保护基保护，R8代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基，或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多达4次，或R12代表下式基团 R3代表甲酰基、羧基或代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基、乙酰基或苄基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式 基团。
3.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物(如果必要以其异构形式存在)及其盐，其中R1代表乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表环戊基、环己基，或代表具有最多达14个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羟基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、环已基或苯基取代，或任意地被式-CO2R5基团取代，其中R5代表氢或各自具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基或苄基，或者R4代表苯基，该苯基可任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氟、羟基、氰基、三氟甲基、各自具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式为 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或R6和R7一起形成环己基环，或R6代表氢或甲基，以及R7代表环戊基、环己基或氢，或代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或该烷基被环己基、萘基或苯基取代，其本身又可被氟、氯或具有最多达4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基任意被咪唑基、吡啶基或吡唑基取代，相应的-NH-官能团可被甲基、苄氧基亚甲基或叔丁氧羰基(Boc)任意地保护，R8代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羟基或具有最多达3个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢，或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多达4次，或R12代表下式基团 R3代表甲酰基、羧基、或代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基或苄基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式 基团。
4.制备根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物的方法其特征在于在惰性溶剂中，并在碱存在下，通过使通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上述意义，以及R15具有上述R2的意义，但R15不代表氢，与通式(Ⅳ)化合物(其中R4具有上述意义)反应先使通式(Ⅲ)化合物转化为通式(Ⅴ)化合物 其中R3、R4和R15具有上述意义，以及，在其中R3＝CH2-OH的情况下，通过常规方法使通式(Ⅴ)化合物(R3＝-CO2CH3)发生反应，但优选与硼氢化钠反应，以及，在其中R3＝CHO的情况下，从羟甲基化合物(R3＝CH2-OH)出发，使通式(Ⅴ)化合物进行Swern氧化反应，以及，依基团R15的不同，使通式(Ⅴ)化合物与例如氢氟酸或三氟乙酸反应，以及，在存在氨基保护基(R1/R15)的情况下，通过肽化学中的常规方法除去该保护基，以及，在存在酸的情况下，使酯水解。
5.含有一种或多种权利要求1至3的化合物的药物。
6.权利要求1至3的化合物用于药物的制备的用途。
7.通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有权利要求1至3中所给出的意义，以及R15具有权利要求1至3中所给出的R2的意义，但R15不代表氢。
8.制备通式(Ⅲ)化合物的方法，其特征在于使通式(Ⅵ)化合物 其中R3具有权利要求7中所给出的意义，与通式(Ⅶ)的氨基酸衍生物反应， 其中R15具有权利要求7中所给出的意义，以及R17代表一个上述的氨基保护基，优选9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)，该反应在助剂和/或碱，优选HOBT和二环己基碳化二亚胺存在下，在一种上述溶剂优选二氯甲烷中进行，然后同样通过常规方法、优选用盐酸的二噁烷溶液除去氨基保护基。
全文摘要
本发明涉及具有抗病毒作用的通式(I)的新的假肽、其制备方法及其作为抗病毒剂、尤其是抗巨细胞病毒的用途。通式(I)中的取代基的意见已在说明书中给出。
文档编号C07K5/06GK1108261SQ94101549
公开日1995年9月13日 申请日期1994年2月15日 优先权日1993年2月15日
发明者D·哈比希, M·马特茨克, K·弗罗贝尔, T·亨凯尔, H·米勒, K·H·韦伯, J·里夫施拉格, G·施特赖索尔, J·汉森, R·努曼, A·佩森斯 申请人:拜尔公司
技术领域：
本发明涉及具有抗病毒作用的新的假肽、它们的制备方法以及它们作为抗病毒剂、尤其是抗巨细胞病毒的用途。
从出版物Agric.Biol.Chem.41，1313-1314(1977);42，2209-2215，(1978)和43(2)，243-250，(1979)人们了解到由变黑链霉菌(Streptomyces nigrescens)WT-27产生的微生物碱性蛋白酶抑制剂(MAPI)的分离和鉴定。人们还了解到MAPI可从Streptomyces Libani S-35(指定为抑糜蛋白霉素属)[参见Agric.Biol.Chem.43，691(1979)]的发酵获得。
出版物J. Antibiot.44，1019(1991)描述了MAPI的HIV-1蛋白霉抑制作用。肽醛在公开WO 92/14696中被描述为HVI-蛋白霉抑制剂。
各种核苷和核苷酸类似物、蒽醌衍生物、钴配合物、大环内酯和酰基肽[EP 488041]是已知的几类具有抗巨细胞活性的化合物。
而本发明涉及通式(Ⅰ)的具有抗病毒作用的新的假肽(如果必要以其异构形式存在)及其盐
其中R1代表氨基保护基或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表具有3-6个碳原子的环烷基或代表具有最多达18个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被羟基、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、具有3-6个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基取代，该芳基本身又可被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氰基、羟基、卤素、具有最多达5个碳原子的全卤代烷基、或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者该烷基被式-CO2R5基团任意取代，其中R5代表氢或被苯基任意取代的直链或支链烷基或链烯基，烷基或链烯基各具有最多达8个碳原子，或者R4代表具有6-10个碳原子的芳基，该芳基任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达3次羧基、卤素、羟基、氰基、具有最多达5个碳原子的全卤代烷基或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或者代表结构式 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，
或者R6和R7一起构成5元或6元饱和碳环，或者R6代表氢或甲基，以及R7代表具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基或氢，或者代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基或被式-NR9R10或R11-OC-基团取代，其中R9和R10彼此独立地代表氢、具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基或者苯基，以及R11代表羟基、苄氧基、具有最多达6个碳原子的烷氧基或上述-NR9R10基团，或者该烷基被具有3-8个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基任意取代，该芳基本身又可被羟基、卤素、硝基、具有最多达8个碳原子的烷氧基或被基团-NR9R10取代，其中R9和R10具有上述的意义，或者该烷基被5元至6元含氮杂环或吲哚基任意取代，其中相应的-NH-官能团任意地被具有最多达6个碳原子的烷基或被氨基保护基保护，R8代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基又被羟基或具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧基任意取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢，或代表氨基保护基或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基任意地被甲基或甲氧基以相同的方式或不同的方式取代最多达4次，或R12代表下式的基团
R3代表甲酰基或羧基、或代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或羟基保护基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式HO2C H-CH2-C6H5基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式H3C-O2C H-CH2-C6H5基团。
本发明的通式(Ⅰ)化合物还可以其盐的形式存在。这里一般可被提及的是它们与有机和无机碱或酸的盐。
可以加入的酸优选包括氢卤酸，例如氢氟酸、氢氯酸和氢溴酸，特别是氢氟酸和氢氯酸，以及进一步包括磷酸、硝酸、硫酸、单和双官能羧酸和羟基羧酸，例如乙酸、马来酸、丙二酸、草酸、葡糖酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、山梨酸和乳酸，以及磺酸，如对甲苯磺酸、1，5-萘二磺酸或樟脑磺酸。
生理学上可接受的盐可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。特别优选的盐是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及衍生自氨或有机胺的铵盐，有机胺的例子有乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺。
上文定义的羟基保护基一般代表选自下列基团的保护基叔丁氧基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、苄基、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基和4-甲氧基苯甲酰基。优选乙酰基、苯甲酰基、苄基和甲基苄基。
本发明中的氨基保护基是用于肽化学中的普通氨基保护基。
优选地，这些基团包括苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧基羰基、乙烯基氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、环己氧羰基、1，1-二甲基乙氧羰基，金刚烷基羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯叔丁氧羰基、 基氧基羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亚氨基、异戊酰基、苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基和4-硝基苯基。
如通式(Ⅱ)的基团所示 本发明通式(Ⅰ)化合物至少有3个不对称碳原子(＊)，它们可以彼此独立地以D-或L-型以及R-或S-构型存在。本发明包含旋光异构体以及异构体混合物或外消旋体。
本发明通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物可以立体异构体形式存在，例如，它们可表现为镜像(对映体)，或不表现为镜像(非对映体)，或以非对映体混合物存在。本发明既涉及对映体、外消旋体和非对映体混合物，也涉及纯异构体。外消旋体，如非对映体，可按照已知方法[参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962]分离为纯的立体异构成分。例如，分离为纯的立体异构化合物的过程可以这样进行通过非对映酯和酰胺的色谱法外消旋体拆分或在光学活性相上拆分。非对映的盐的结晶也是一种可能的方法。
优选的通式(Ⅰ)化合物是这样的化合物(如果必要以其异构形式存在)及其盐，其中
R1代表乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表环戊基、或环己基、或代表具有最多达16个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被羟基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、环戊基、环己基或苯基取代，该苯基本身又可被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氰基、羟基、氟、氯、溴、具有最多达4个碳原子的全卤代烷基或者是各自具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者烷基可被式-CO2R5基团任意取代，其中R5代表氢或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯基又可被苯基任意取代，或者R4代表苯基或萘基，其可任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达3次羧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、具有最多达4个碳原子的全卤代烷基或各自具有最多达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或R6和R7一起形成环戊基或环己基环，或者R6代表氢或甲基，以及R7代表环戊基、环己基、苯基或氢，或代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者该烷基被环己基、萘基或苯基取代，取代基本身又可被氟、羟基、硝基或具有最多达4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基任意地被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，相应的-NH-官能团可任意被具有最多达4个碳原子的烷基或氨基保护基保护，R8代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基，或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多达4次，或R12代表下式基团 R3代表甲酰基、羧基或代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基、乙酰基或苄基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式 基团。
特别优选的通式(Ⅰ)化合物是这样的化合物(如果必要以其异构形式存在)及其盐，其中R1代表乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表环戊基、环己基，或代表具有最多达14个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羟基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、环己基或苯基取代，或任意地被式-CO2R5基团取代，其中R5代表氢或各自具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基或苄基，或者R4代表苯基，该苯基可任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氟、羟基、氰基、三氟甲基、各自具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式为 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或R6和R7一起形成环己基环，或R6代表氢或甲基，以及R7代表环戊基、环己基或氢，或代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或该烷基被环己基、萘基或苯基取代，其本身又可被氟、氯或具有最多达4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基任意被咪唑基、吡啶基或吡唑基取代，相应的-NH-官能团可被甲基、苄氧基亚甲基或叔丁氧羰基(Boc)任意地保护，R8代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羟基或具有最多达3个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢，或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多达4次，或R12代表下式基团 R3代表甲酰基、羧基、或代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基或苄基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式
基团。
发明人还发现了制备本发明通式(Ⅰ)化合物的新方法，其特征在于在惰性溶剂中，并在碱存在下，通过使通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上述意义，以及R15具有上述R2的意义，但R15不代表氢，与通式(Ⅳ)化合物(其中R4具有上述意义)反应
先使通式(Ⅲ)化合物转化为通式(Ⅴ)化合物 其中R3、R4和R15具有上述意义，
以及，在其中R3＝CH2-OH的情况下，通过常规方法使通式(Ⅴ)化合物(R3＝-CO2CH3)发生反应，但优选与硼氢化钠反应，以及，在其中R3＝CHO的情况下，从羟甲基化合物(R3＝CH2-OH)出发，使通式(Ⅴ)化合物进行Swern氧化反应，以及，依基团R15的不同，使通式(Ⅴ)化合物与例如氢氟酸或三氟乙酸反应，以及，在存在氨基保护基(R1/R15)的情况下，通过肽化学中的常规方法除去该保护基，以及，在存在酸的情况下，使酯水解。
本发明方法可举例通过下列反应式(反应式1-4)说明反应式1
试剂a)4NHCl的二噁烷溶液;在室温下保持30分钟b)Boc-Val-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2;在室温下保持2小时c)Boc-Arg(Tos)-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2/DMF;在室温下保持1小时d) ，NEt3，CH2Cl2;在室温下保持30分钟e)LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分钟f)HF(无水)，对甲苯酚;在0℃下保持30分钟g)PyrxSO3，NEt3，DMSO;在室温下保持1小时反应式2
试剂a)HF(无水)，对甲苯酚;在0℃下保持30分钟b)PyrxSO3，NEt3，DMSO;在室温下保持1小时反应式3
试剂 S)-OH，HOBT，DCC，CH2Cl2，DMF;在室温下保持1小时b.4N HCl的二噁烷溶液;在室温下保持30分钟 ，NEt3，CH2Cl2;在室温下保持30分钟d.HF(无水)，对甲苯酚;在0℃下保持30分钟e.LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分钟反应式4
试剂a.LiOH，H2O，THF;在0℃下保持20分钟b.NaBH4，LiI，THF，MeOH;在40℃下保持5小时c.HF(无水)，对甲苯酚;在0℃下保持30分钟对所有反应步骤来说，适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的普通惰性溶剂。这些溶剂优选包括有机溶剂，诸如醚，例如乙醚、乙二醇一或二甲醚、二噁烷或四氢呋喃，或者烃，如苯、对甲苯酚、甲苯、二甲苯、环己烷或石油馏分，或者卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或者二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙酸乙酯、吡啶、三乙胺或甲基吡啶。还可以使用上述溶剂的混合物，如果必要使用上述溶剂与水的混合物。二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷和二噁烷/水是特别优选的溶剂。
适宜的碱是有机胺，如三烷基(C1-C6)胺，例如三乙胺，或杂环化合物，例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或N-甲基吗啉。优选三乙胺和N-甲基吗啉。
在每种情况下，对每摩尔通式(Ⅲ)化合物通常使用0.1mol-5mol、优选1mol-3mol碱。
反应可在常压下进行，但也可在加压或减压(例如0.5-3巴)下进行。反应一般在常压下进行。
反应可在常压下并在0℃-100℃，优选0℃-30℃的温度范围内进行。
氨基保护基按照本身已知的方法除去。
甲苯磺酰基通常在-10℃-+30℃温度范围内，优选在0℃下在清除剂(优选对甲苯酚)存在下用氢氟酸(无水)除去，或者用氢氟酸吡啶鎓除去[参见Matsuura等人，J.C.S.Chem.Comm.(1976)，451]。
用常规方法通过在惰性溶剂中用普通碱处理酯来水解羧酸酯，再用酸处理可使开始形成的盐转化为游离羧酸。
用于水解反应的适宜碱是普通的无机碱。这些碱优选包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，或者碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，或者碱金属醇化物例如乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、甲醇钾或叔丁醇钾。特别优选使用氢氧化钠或氢氧化锂。
用于水解反应的适宜溶剂是水或常用于水解反应的有机溶剂。这些溶剂优选包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，或者醚例如四氢呋喃或二噁烷，或者二甲基甲酰胺或二甲亚砜。醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇是特别优选使用的。也可以使用上述溶剂的混合物，优选使用水/四氢呋喃。
水解反应通常在0℃-+100℃、优选0℃-+40℃的温度范围内进行。
水解反应一般在常压下进行，但也可在减压或加压(例如0.5-5巴)的条件下进行。
在进行水解反应时，对每摩尔酯通常使用1-3mol优选1-1.5mol碱或酸。特别优选使用等摩尔量的反应物。
在进行反应时，在第一步形成了作为中间产物的本发明化合物的盐，该盐可被分离出来。通过用普通无机酸处理上述盐可得到本发明的酸。所述无机酸优选包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸或磷酸。在制备羧酸时，已经证明有利的做法是在第二步酸化碱性的水解反应混合物而不分离上述盐。然后可按常规方法将酸分离出来。
还原反应一般用氢在水或惰性有机溶剂如醇、醚或卤代烃或其混合物中，使用催化剂如阮内镍、钯、钯/骨碳或铂来进行，或在惰性溶剂中用氢化物或硼烷、如果必要在催化剂存在下进行。
还原反应优选使用氢化物如复合硼氢化物或复合氢化铝来进行。这里特别优选使用硼氢化钠、氢化铝锂或氰基硼氢化钠。
这里的适宜溶剂是指在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂优选包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，或者醚例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二甲醚，或者酰胺如六甲基磷酸三酰胺或二甲基甲酰胺，或者乙酸。也可使用上述溶剂的混合物。优选甲醇和四氢呋喃。
碘化钾或碘化锂、优选碘化锂也可在还原反应中用作催化剂。
在每种情况下对每摩尔待还原的酯来说，催化剂的用量一般为0.1mol-5mol、优选1mol-3mol。
还原反应可在常压、加压或减压(例如0.5-5巴)下进行，通常在常压下进行。
还原反应通常在0℃-+60℃优选+10℃-+40℃温度范围内进行。
醇基团氧化成相应的醛的反应通常在一种上述溶剂中并在一种上述碱存在下使用氧化剂来进行，所述氧化剂的实例有高锰酸钾、溴、琼斯试剂、重铬酸吡啶、氯铬酸吡啶鎓、吡啶/三氧化硫配合物或草酰氯[Swern氧化反应(ClCOCOCl/DMSO/CH2Cl2/NEt3)，例如按照R.E.Ireland等人在J.Org.Chem.50，2199(1985)中所述方法进行]。氧化反应优选地在二甲亚砜中并在三乙胺存在下使用吡啶/三氧化硫配合物进行。
氧化反应一般在常压下在0℃-+50℃温度范围内(优选室温)进行。
通式(Ⅲ)化合物是新的，并可通过肽化学中的常规方法制备，例如通过下列方法制备使通式(Ⅵ)化合物与式(Ⅶ)的氨基酸衍生物反应， 其中R3具有上述意义， 其中R15具有上述意义，并且R17代表上述的氨基保护基，优选9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基，该反应在一种上述溶剂优选二氯甲烷中并在助剂和/或碱优选HOBT和二环己基碳化二亚胺存在下进行，然后用常规方法，优选用盐酸的二噁烷溶液除去氨基保护基。
所有反应步骤都是在常压下和0℃-室温的温度范围内优选在室温下进行的。
通式(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物在大多数情况下是已知的，或者可通过常规方法制备[参见J.Chem.Res.，Synop.，(2)，62-63;DE3604 510]。
通式(Ⅴ)化合物也是已知化合物[参见US4929736]本发明化合物显示出抗逆转录病毒和代表性的Herpetoviridae类病毒、尤其是抗人类巨细胞病毒(HCMV)的抗病毒作用。
抗HCMV作用是借助于人类胚胎肺纤维细胞(HELF)细胞培养物在96-孔微滴度板中在筛选试验体系中测定的。与参比物质ganciclovir(Cymevene -钠)，即一种得到临床上认可的抗HCMV化学治疗药物相比较，测定实验物质对致细胞病变作用传播的影响。
将实验物质溶于DMSO(二甲亚砜;50mM)中，在微滴度板(96-孔)上进行研究，实验物质的最终浓度为1000-0.00048μM(微摩尔)，进行重复测定(4种物质/板)。这里还要记录实验物质的毒副作用和抑制细胞生长的作用。在微滴度板上对实验物质进行适当稀释(1∶2)后，将在伊格尔(Eagle)氏MEM(最低限度必需介质)中的50-100感染HCMV的HELF细胞悬浮液和3×104没有感染的HELF细胞悬浮液以及10%胎儿腓肠血清加入各孔中，并将该滴度板在37℃下在CO2保温室中保温6天。经过这段时间后，在不含实验物质的病毒对照组中，从50-100个感染中心开始，细胞群落(cell lawn)被HCMV的致细胞病变作用(CPE)完全破坏(100%CPE)。在用中性红染色并用福尔马林/甲醇固定后，借助投影显微镜(Plaque Viewer)对滴度板进行评估。对一些化合物的测定结果总结在下表中表抗HCMV(Davis菌株)活性和抗细胞作用实施例编号 IC50(μM)1CIC50(μM)2SI3HCMVHELF41.9562.532190.4515.635430.4562.5140467.850064540.06467690.0615.6260560.2431130750.0153.9260Cymevene -Na 2-4 125 32 -641)IC50＝导致CPE50%抑制的本发明化合物的浓度。
2)CIC50＝不显示明显抗细胞作用的最大浓度3)SI＝ (CIC50)/(IC50) ＝选择性指数现已发现本发明化合物在往往比Cymevene -钠的浓度低10-50倍的各种浓度下仍能抑制HELF细胞中HCMV的繁殖，并且具有比其高数倍的选择性指数。
因此，本发明化合物是治疗和预防由人类巨细胞病毒感染而引起的疾病的有价值的活性化合物。例如，可以提及的适应症的领域有1)治疗和预防骨髓和器官移植病人的巨细胞病毒感染，这些病人常常受到HCMV肺炎或脑炎和胃肠及全身性HCMV感染的潜在致命威胁。
2)治疗和预防艾滋病人的HCMV感染(视网膜炎、肺炎、胃肠感染)。
3)治疗和预防孕妇、新生儿和婴儿的HCMV感染。
还令人惊奇地发现，通式(Ⅰ)化合物具有抗逆转录病毒作用。这一点可由HIV特异性蛋白酶试验证明。
下边实施例的结果是通过HIV试验体系测定的，该试验体系描述于下列参考文献中[参见Hansen，J.，Billich，S.，Schulze，T.，Sukrow，S.和Moelling，K.(1988)，EMBO Journal，第7卷，No.6，1785-1791页]纯化了的HIV蛋白酶与合成肽一起保温，该合成肽模拟Gag前体蛋白质中的切除部位并代表HIV蛋白酶的体内分裂部位。用反相高效液相色谱(RP-HPLC)分析由合成肽形成的分裂产物。所述的IC50值是指在上述试验条件下导致蛋白酶活性50%抑制的实验物质浓度。
表
通过已知方法，使用惰性、无毒、适于药用的赋形剂或溶剂可将本发明新的活性化合物转化为普通制剂，如片剂、包衣片剂、丸剂、粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、悬浮剂和溶液剂。
具治疗活性的化合物在这里的每种情况下都应以占混合物总重量的约0.5-90%的浓度存在，也就是说其用量应能足以达到所述的剂量范围。
制剂可以这样制备例如，将活性化合物与溶剂和/或赋形剂搀合在一起，如果必要可使用乳化剂和/或分散剂，如在用水作稀释剂的情况下，如果必要可用有机溶剂作辅助溶剂。
给药可以常规方式进行，优选口服、非肠道或局部给药，尤其优选经舌给药或静脉内给药。
在非肠道给药的情况下，可使用活性化合物的溶液(使用适宜的液体赋形剂物质)。
通常，为了达到有效的治疗结果，业已证明下列用量是有利的在静脉内给药的情况下，给药量约为0.001-10mg/kg体重，优选约0.01-5mg/kg体重;在口服给药的情况下，剂量约为0.01-25mg/kg体重，优选0.1-10mg/kg体重。
但是，可能也有必要偏离上述剂量，尤其是使剂量随着下列因素的变化而变化;体重、给药途径的性质、病人对药物的反应、制剂的性质以及给药的时间或间隔。因此，在某些情况下，低于上述最低限量也许已经足够;而在其他情况下，则必须超过上述最高限量。当给药相当大剂量时，建议将其分成几个单独剂量在一天内服用。
作为酶抑制剂，本发明化合物可用在抑制剂的通常已知的所有领域中。这句话的意思是指，例如，在用于纯化蛋白酶的亲合色谱法中作为亲合标记的应用。然而，这些化合物也可用作阐明反应机理和改善诊断方法专一性的辅助物质。
实验部分的附录Ⅰ.氨基酸氨基酸构型一般通过在氨基酸缩写词前面写上L或D来标明，并且在外消旋体的情况下，将D，L-写在氨基酸前面。但为简明起见，L-氨基酸的构型符号可以省去，仅在D-型或D，L混合物的情况下才给出明确的符号。
Arg L-精氨酸Ile L-异亮氨酸Leu L-亮氨酸Phe L-苯丙氨酸Val L-缬氨酸Ⅱ.缩写z苄氧羰基Boc叔丁氧羰基CMCT1-环己基-3-(2-吗啉代乙基)碳化二亚胺N-甲-对甲苯磺酸盐DCC二环己基碳化二亚胺DMF二甲基甲酰胺HOBT1-羟基苯并三唑Ph苯基THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜Fmoc9-芴基甲氧羰基Ⅲ. 色谱法中使用的流动相混合物目录Ⅰ 二氯甲烷∶甲醇Ⅱ甲苯∶乙酸乙酯Ⅲ 乙腈∶水起始化合物实施例Ⅰ(2S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇盐酸盐 将20.10g(80.00mmol)(S)-2-(叔丁氧羰基氨基-1-苯基-丙-1-醇[J.Med.Chem.33，2707(1990)]在200ml 4N气体氯化氢的无水二噁烷溶液中的溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入60ml甲苯，将混合物在真空中浓缩。再重复两次这样的操作，接着用少许乙醚滴定剩余物，抽吸过滤，并在高真空下用KOH干燥，得到14.14g(理论值的94%)无色晶状的标题化合物。
熔点148-150℃(乙醚)Rf＝0.25(乙腈∶水9∶1)MS(DCI，NH3)m/z＝152(M+H)+IR(KBr)3357，2928，1571，1495，1456，1026，738，708cm-1[α]20D＝-4.2°(c＝2.94，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝2.95(d，2H，J＝7.5Hz，CH2);3.50(m，2H);3.70(m，1H);7.30(m，5H，Ph).
C9H13NO×HCl(187.67)实施例Ⅱ
(2S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-5-缬氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇 在搅拌下，将16.32g(79.10mmol)DDC加入到冷却至0℃的18.01g(82.90mmol)N-(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸和12.69g(82.90mmol)HOBT在300ml无水二氯甲烷中的溶液中，并将该混合物搅拌5分钟。然后滴加14.14g(75.40mmol)得自实施例Ⅰ的化合物和20.73g(188.50mmol)N-甲基吗啉在300ml二氯甲烷中的溶液。撤去冷浴，反应混合物可在室温下搅拌2小时。用薄层色谱法确定反应的终点。过滤除去所形成的脲，滤液在真空中浓缩，粗产物用硅胶(450g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇95∶5)，得到25.15g(理论值的95%)无色晶状的标题化合物。
熔点143℃Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇 95∶5)MS(FAB)m/z＝351(M+H)+IR(KBr)3340，2933，1686，1657，1523，1368，1311，1246，1172，1044，698cm-1[α]20D＝-42.1°(c＝0.401，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝0.87(t，J＝7Hz，6H[CH3]2CH);1.44(s，9H，CH3-C);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.74(dd，J＝8，14Hz，1H，CH2Ph);3.92(dd，J＝6Hz，14Hz，1H CH2Ph);3.50(d，J＝6Hz，2H，CH2OH);3.79(d，J＝7Hz，1H，NCHCO);4.12(m，1H，NCH);7.23(m，5H，Ph).
C19H30N2O4(350.47)实施例Ⅲ(2S)-2-(N-S-缬氨酰)氨基-3-苯基-丙-1-醇 将180ml4N气体氯化氢的无水二噁烷溶液加到25.15g(75.6mmol)得自实施例Ⅰ的化合物在180ml无水二噁烷中的溶液中，将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入150ml甲苯，并在真空中浓缩该混合物。该操作再重复两次。接着用300ml乙醚滴定剩余物，抽吸过滤，并在高真空下用KOH干燥，得到20.12g(理论值的98%)无色晶状标题化合物。
熔点＞100℃(分解)Rf＝0.19(乙腈∶水9∶1)
MS(DCI，NH3)m/z＝251(M+H)+IR(KBr)3267，2931，1670，1571，1496，1259，1120，1040，870cm-1[α]20D＝2.5°(c＝0.375，CH3OH)1H-NMR(300 MHz，CD3OD)δ＝1.03，1.07(d，7Hz，6H，[CH3]2CH);2.20(m，1H，[CH3]2CH);2.88(AB，J＝7.5，15Hz，2H，CH2Ph);3.54(m，2H，CH2OH);3.63(d，J＝6.5Hz，1H，NCHCO);4.16(1H，NCH);7.28(m，5H，Ph).
C14H22N2O2×HCl(286.80)计算值C 58.63H 8.08N 9.77实测值C 58.7H 8.3N 9.5实施例Ⅳ(2S)-2-[Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇 在搅拌下，将8.57g(41.50mmol)DCC加到冷却至0℃的18.64g(43.51mmol)Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酸和6.66g(43.50mmol)HOBT在190ml无水二氯甲烷和19ml DMF中的溶液中，将混合物搅拌5分钟。然后滴加11.33g(39.50mmol)得自实施例Ⅲ的化合物和17.38ml(158.10mmol)N-甲基吗啉在113ml二氯甲烷和11ml DMF中的溶液。撤去冷浴，反应混合物可在室温下搅拌1小时。用薄层色谱法确定反应的终点。过滤除去所形成的脲，滤液在真空中浓缩，粗产物用硅胶(500g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到18.98g(理论值的73%)无色泡沫状标题化合物。
Rf＝0.35(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝661(M+H)+IR(KBr)3336，2967，1654，1544，1253，1168，1131，1082，676cm-1[α]20D＝-32.7°(c＝0.895，CH3OH)1H-NMR(250 MHz，CD3OD)δ＝0.89(m，6H，[CH3]2CH);1.43(s，9H，CH3-C);1.4-1.6(m，4H，CH2);1.99(m，1H，[CH3]2CH);2.38(s，3H，CH3);2.70(dd，J＝10，16Hz，1H，CH2Ph);2.90(dd，J＝7.5，15Hz，1H，CH2Ph);3.13(m，2H，CH2N);3.50(d，J＝7Hz，2H，CH2O);3.72(m，1H，NCHCO);4.0-4.2(m，2H，NCHCO，NCH);7.20(m，5H，Ph);7.30，7.73(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)C32H48N6O7S(660.85)计算值C 58.16H 7.32N 12.72实测值C 58.3H 7.4N 12.6实施例Ⅴ(2S)-2-[NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇二盐酸盐
按照实施例Ⅰ所述的方法，从18.90g(28.60mmol)实施例Ⅳ的化合物得到18.68g(理论值的99%)无色粉末状的标题化合物。
熔点161-162℃Rf＝0.36(乙腈∶水9∶1)MS(FAB)m/z＝561(M+H)+IR(KBr)2964，1655，1560，1342，1171，1090，1041，666cm-1[α]20D＝2.3°(c＝0.983，CH3OH)1H-NMR(250 MHz，CD3OD)δ＝0.96(m，6H，[CH3]2CH);1.50(m，2H，CH2);1.80(m，2H，CH2);2.03(m，1H[CH3]2CH);2.42(s，3H，CH3);2.68(dd，J＝8Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.86(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，CH2Ph);3.12(t，J＝6.5Hz，2H，CH2N);3.51(d，J＝6Hz，2H，CH2O);3.97(m，1H，NCHCO-Arg);4.07(m，1H，NCH);4.18(d，J＝7.5Hz，NCHCO-Val);7.18(m，5H，Ph);7.45，7.87(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)C27H40N6O5S×2HCl(633.66)计算值C 51.18H 6.68N 13.26实测值C 49.9H 6.8N 13.3实施例ⅥNa-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯 按照实施例Ⅳ所述的方法，从14.14g(33.00mmol)Na-(叔丁氧羰基)-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酸和9.02g(28.70mmol)S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯盐酸盐[EP77 029;A.Orlowska等人，Pol.J.Chem.54，2329(1980)]在室温下经3小时后得到13.66g(理论值的69%)无色泡沫状的标题化合物。
Rf＝0.33(乙酸乙酯)MS(FAB)m/z＝689(M+H)+IR(KBr)3343，2967，1740，1655，1546，1254，1169，1132，1083，676cm-1[α]20D＝-9.1°(c＝0.389，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.82(m，6H，[CH3]2CH);1.49(s，CH3-C);1.3-1.5(m，CH2)共13H，1.95(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);3.05(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.60(s，3H，COOCH3);3.89(m，1H，NCHCO);4.49(m，1H，NCHCO);7.15-7.30(m，5H，Ph);7.33，7.68(AB，J＝10Hz，4H，芳族H)实施例ⅦNG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯二盐酸盐 按照实施例Ⅰ所述的方法，从11.50g(16.70mmol)实施例Ⅵ的化合物得到10.18g(理论值的92%)无色粉末状的标题化合物。
熔点＞190℃(分解)Rf＝0.18(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝589(M+H)+IR(KBr)2963，1744，1670，1549，1364，1218，1171，1086，668cm-1[α]20D＝7.6°(c＝0.493，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/CD3OD)δ＝0.97(d，J＝8Hz，6H，[CH3]2CH);1.41，1.62(m，4H，CH2);2.00(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.90-3.15(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.58(s，3H，COOCH3);3.86(m，1H，NHCHCO);4.25(m，NCHCO，在HDO峰下);4.52(m，1H，NCHCO);7.22(m，5H，Ph);7.30，7.68(AB，J＝9Hz，4H，芳族H).
实施例Ⅷ和实施例Ⅸ(2S)-2-｛Nα-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛(＝α-MAPI)
和(2R)-2-{[Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛(＝β-MAPI) 将3.59g(22.6mmol)吡啶/三氧化硫配合物加到3.00g(5.02mmol)实施例3的化合物在45mlDMSO和6.3ml(45.20mmol)三乙胺中的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在搅拌下加到400ml乙醚中，分出了油状物。滗析出乙醚相，剩下的油状物用硅胶(500g)色谱法纯化(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸＝13∶3∶1∶1)。收集含有产物的级分，加入100ml甲苯，将混合物在真空中浓缩。剩余物溶于50ml甲苯中，并在真空中将甲苯蒸发除去。用80ml无水乙腈滴定剩余物，产生了晶状沉淀。过滤分出沉淀，用10ml乙腈洗涤，用2×10ml乙醚滴定，抽吸过滤，在高真空下干燥，得到850mg(28%)标题化合物，为非对映的醛(α，β-MAPI)的混合物。
熔点214℃(分解)
Rf＝0.29(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸13∶3∶1∶1)为了分离非对映的醛，将150ml上述混合物溶于1ml甲酸中，并将该混合物在HPLC装置(柱Dynamax -60A，21.4×250mm，Rainin Instrument Company No.83-221-C;型号C18;颗粒大小8μm;孔径大小60A;流速10ml/分;洗脱剂∶水∶甲醇1∶1+0.05%三氟乙酸)上进行色谱法纯化。收集含有产物的级分并冷冻干燥，得到56mg(2S)-异构体(α-MAPI)(Ⅷ)。
MS(FAB)m/z＝596(M+H)+，749(M+NBA+H)+IR(KBr)3380，2990，2930，1640，1546，1203，700cm-137mg 混合级分(α，β-MAPI)(Ⅷ+Ⅸ)和39mg(2R)-异构体(β-MAPI)(Ⅸ)MS(FAB)m/z＝596(M+H)+，749(M+NBA+H)+IR(KBr)3407，2998，2935，1654，1560，1204，701cm-1其1H-NMR光谱数据与从变黑链霉菌WT-27获得的非对映的醛相同(4)α-MAPI(T.Watanabe，K.Fukuhara，S.Murao，Tetra-hedron Lett.625(1979)(5)β-MAPI(T.Watanabe，K.Fukuhara，S.Murao，Tetra-hedron 38，1775(1982)实施例ⅩNa-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸
按照实施例2所述的方法，从在2mlTHF和2.2ml水的混合物中的330mg(0.52mmol)实施例8的化合物和96mg(2.26mmol)氢氧化锂水合物得到221mg(70%)无色粉末状标题化合物。
熔点＞217℃(分解)Rf＝0.29(氯仿∶甲醇7∶3)MS(FAB)m/z＝612(M+H)+IR(KBr)3310，1639，1543，1390，1219，701cm-1[α]20D＝31.6°(c＝0.0558，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.72，0.80(d，J＝6.5Hz，6H，[CH3]2CH);1.40-1.80(m，4H，CH2);1.92(m，1H，[CH3]2CH);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.91(d，J＝6.5Hz，1H，NCHCO-val);4.14(m，1H，NCHCO);4.23(m，2H，NCHCO);7.10-7.30(m，10H，Ph).
制备实施例实施例1(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲氧基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇 向搅拌着的2.00g(3.16mmol)实施例Ⅴ的化合物在60ml无水二氯甲烷中的悬浮液中加入1.01ml(7.26mmol)三乙胺，形成了澄清溶液。向上述溶液中加入712mg(3.47mmol)(2S)-2-异氰酸根合-3-苯基-丙酸甲酯[US 4929736;H.Danda等人，Chem.Express 6，261(1991)]，接着将混合物在室温下搅拌30分钟。加入40ml甲苯，在真空中浓缩反应混合物，剩余物用硅胶(220g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇92∶8)，得到2.12g(88%)无色晶状的标题化合物。
熔点153℃Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝766(M+H)+IR(KBr)3342，2980，1742，1624，1550，1269，1133，1082，674cm-1[α]20D＝-9.0°(c＝0.85，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.55(m，4H，CH2);1.88(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.60(dd，J＝9Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.86(dd，J＝6Hz，14Hz，1H，CH2Ph);2.92-3.10(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.32(m，2H，CH2O);3.59(s，3H，COOCH3);3.90-4.10(m，3H，NCHCO，NCH);4.40(m，1H，NCHCO);7.13-7.33(m，12H，芳族H);7.65(d，J＝10Hz，芳族H).
C38H51N7O8S(765.95)计算值C 59.59H 6.71N 12.80实测值C 59.3H 6.7N 12.8实施例2(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇 向4.96g(6.48mmol)实施例1的化合物在16mlTHF和20ml水中的溶液中加入544mg(12.96mmol)氢氧化锂水合物，将所得混合物在室温下搅拌20分钟。然后使反应混合物在100ml乙酸乙酯中摇动。分出有机相，水相再用30ml乙酸乙酯萃取。在旋转蒸发仪上除去水相中的残留溶剂，并用0.5N盐酸将水相的pH值调至5.2。彻底搅拌所形成的沉淀达10分钟，滤出沉淀，在高真空下先用KOH干燥再用Sicapent干燥，得到4.14g(85%)无色粉末状标题化合物。
熔点＞140℃(分解)Rf＝0.21(乙腈∶水9∶1)MS(FAB)m/z＝732(M+H)+，774(M+Na)+IR(KBr)3346，2962，1730，1637，1549，1253，1132，1082，700cm-1[α]20D＝-5.5°(c＝0.704，DMSO)1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.75(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.60(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.61(dd，J＝7Hz，13Hz，1H，CH2Ph);2.80-3.10(m，5H，CH2Ph，CH2N);3.31(m，2H，CH2O);约4.0在HDO峰下(NCHO，NCH);4.38(m，1H，NCHCO);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.67(d，J＝10Hz，2H，芳族H)C37H49N7O8S(751.91)计算值C 59.10H 6.57N 13.04实测值C 60.1H 6.7N 12.8实施例3(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇氢氟酸盐
在0℃下将2.00g(2.66mmol)实施例2的化合物和1.00g(9.25mmol)对甲苯酚在20ml无水氢氟酸中的溶液搅拌20分钟。然后在真空中汽提氢氟酸，将剩余物溶于60ml乙酸中。将所得溶液在搅拌下加到200ml乙酸乙酯和600ml水的混合物中。分出水相并冷冻干燥，得到1.48g(94%)标题化合物，为无色的冷冻干燥物。
Rf＝0.27(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝598(M+H)+IR(KBr)3380，1655，1637，1560，1204，700cm-1[α]20D＝-4.9°(c＝0.635，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.78(s，6H，[CH3]2CH);1.45-1.65(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.61(dd，9.4Hz，15Hz，1H，CH2Ph);2.80-3.10(m，5H，CH2Ph，CH2N);3.85(m，2H，CH2O);3.95-4.15在HDO峰下(NCHCO，NCH);4.48(m，1H，NCHCO);7.15-7.35(m，10H，芳族H).
实施例4和实施例5(2R)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛
和(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 向500mg(0.65mmol)实施例1的化合物在4.8ml DMSO和0.82ml(5.87mmol)三乙胺中的溶液中加入468mg(2.94mmol)吡啶/三氧化硫配合物，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后在搅拌下将反应混合物加到50ml乙醚中。将混合物放置一小段时间，分出了油状物。倾去乙醚相，将油状物溶于20ml甲苯中。在真空中蒸发甲苯，剩余物用硅胶(250g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)得到179mg(36%)无色晶状的非极性非对映体(4)。
熔点126℃(分解)Rf＝0.39(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝764(M+H)+IR(KBr)3346，2959，1736，1637，1550，1256，1132，1082，700cm-1[α]20D＝26.4°(c＝0.489，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ＝0.65(t，J＝7Hz，6H，[CH3]2CH);1.3-1.6(m，4H，CH2);1.80(m，1H，[CH3]2CH);2.32(s，3H，CH3);2.65-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.58(s，3H，COOCH3);4.12(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);6.43(d，J＝9Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.62(d，J＝8Hz，2H，芳族H);7.28(d，J＝9Hz，1H，NH);8.46(d，J＝7.5Hz，1H，NH);9.48(s，1H，CHO).
还得到了168mg(30%)无色晶状的极性非对映体(5)熔点156℃(分解)Rf＝0.35(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝764(M+H)+IR(KBr)3357，2964，1736，1625，1550，1275，1133，1082，672cm-1[α]20D＝-7.9°(c＝0.538，DMSO)
1H-NMR(250 MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.20-1.60(m，4H，CH2);1.89(m，1H，[CH3]2CH);2.32(s，3H，CH3);2.70-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.57(s，3H，COOCH3);4.10(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);6.40(d，J＝8Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，12H，芳族H);7.62(d，J＝8Hz，2H，芳族H);7.29(d，J＝9Hz，1H，NH);8.42(d，J＝6.5Hz，1H，NH);9.42(s，1H，CHO).
实施例6Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯 按照实施例1所述的方法，从9.85g(14.90mmol)实施例Ⅶ的化合物和3.67g(17.88mmol)(2S)-2-异氰酸根合-3-苯基-丙酸甲酯[US4929736]得到9.75g(85%)无色晶状的标题化合物。
熔点200-201℃Rf＝0.44(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝794(M+H)+
IR(KBr)3316，2968，1748，1626，1551，1276，1213，1136，1084，700，672cm-1[α]20D＝2.0°(c＝0.58，DMSO)1H-NMR(200 MHz，DMSO-d6)δ＝0.78(t，J＝5.5Hz，6H，[CH3]2CH);1.20-1.55(m，4H，CH2);2.32(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，4H，CH2Ph，CH2N);3.55(s，3H，COOCH3);3.59(s，3H，COOCH3);4.18(m，2H，NCHCO);4.31-4.52(m，2H，NCHCO);6.41(d，J＝7.5Hz，1H，NH);7.10-7.30(m，7H，芳族H);7.63(d，J＝9Hz，2H，芳族H);7.78(d，J＝9.5Hz，NH);8.42(d，J＝7Hz，NH)C39H51N7O9S(793.95)计算值C 59.00H 6.47N 12.35实测值C 58.9H 6.5N 12.3实施例7Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸
按照实施例2所述的方法，从在3.5mlTHF和4ml水的混合物中的500mg(0.63mmol)实施例6的化合物和106mg(2.52mmol)氢氧化锂水合物得到380mg(78%)无色粉末状的标题化合物。
熔点＞143℃(分解)Rf＝0.26(乙腈∶水85∶15)MS(FAB)m/z＝766(M+H)+，772(M+Li)+IR(KBr)3356，2965，1743，1638，1550，1400，1252，1131，1081，700cm-1[α]20D＝10.5°(c＝0.633，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.15-1.60m(4H，CH2);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.34(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.11(m，2H，NCHCO);4.30-4.45(m，2H，NCHCO);7.20(m，12H，芳族H);7.65(d，J＝8Hz，2H，芳族H)实施例8Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰-S-苯丙氨酸甲酯氢氟酸盐
按照实施例3所述的方法，从1.20g(1.51mmol)实施例6的化合物出发，在1.20g(11.10mmol)对甲苯酚和12ml无水氢氟酸存在下，并对粗产物进行硅胶(20g)色谱法纯化(乙腈∶水4∶1)后，得到788mg(79%)标题化合物，为pH5.8的无色冷冻干燥物。
Rf＝0.30(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝640(M+H)+IR(KBr)3357，1741，1638，1560，1216，700cm-11H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.82(m，6H，[CH3]2CH);1.35-1.60(m，4H，CH2);1.95(m，1H，[CH3]2CH);2.60-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);3.59(s，3H，COOCH3);3.62(s，3H，COOCH3);4.10(m，2H，NCHCO);4.40(m，1H，NCHCO);4.50(m，1H，NCHCO);7.12-7.35(m，10H，芳族H).
实施例9(2S)-2-｛Na-[((2S)-1-羟基-3-苯基-丙-2-基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇
向搅拌着的并加热至40℃的454mg(12.00mmol)硼氢化钠和1.61g(12.00mmol)碘化锂在30ml THF中的溶液中，在10分钟时间里分批加入3.97g(5.00mmol)实施例6的化合物。在40℃和5小时时间里向上述混合物中慢慢滴加8ml甲醇。用薄层色谱法确定反应终点，然后将反应混合物在60ml 10%浓度的柠檬酸溶液中摇动。该混合物用4×30ml乙酸乙酯萃取，合并萃取液并用MgSO4干燥。在真空中蒸发掉溶剂后，将剩余物用硅胶(208g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到2.11g(57%)无色晶状的标题化合物。
熔点114℃Rf＝0.31(二氯甲烷∶甲醇85∶15)MS(FAB)m/z＝738(M+H)+IR(KBr)3340，2932，1642，1550，1255，1132，1081，1041，701，676cm-11H-NMR(250 MHz，DMSOd6/CD3OD)δ＝0.78(m，6H，[CH3]2CH);1.25-1.60(m，4H，CH2);1.93(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.60-2.90(m，4H，CH2Ph);3.08(m，2H，CH2N);3.32(m，4H，CH2O);3.76(m，1H，NCHCO);3.97(m，1H，NCHCO);4.10(m，NCHCO，在CD3OD峰下;7.10-7.35(m，12H，芳族H);7.68(d，J＝9Hz，2H，芳族H)实施例10(2S)-2-｛Na-[((2S)-1-羟基-3-苯基-丙-2-基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇氢氟酸盐 按照实施例3所述的方法，从705mg(0.96mmol)实施例9的化合物出发，并在705mg(6.52mmol)对甲苯酚和10ml无水氢氟酸存在下，经过用硅胶(16g)色谱法纯化(乙腈∶水7∶3)粗产物后，得到340mg(61%)标题化合物，为无色无定形粉末。
Rf＝0.14(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝584(M+H)+IR(KBr)3407，1638，1560，700cm-1[α]20D＝-34.5°(c＝0.503，DMSO)1H-NMR(250 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.76(m，6H，[CH3]2CH);1.30-1.65(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.62(m，2H，CH2Ph);2.82(m，2H，CH2Ph);3.10(m，2H，CH2N);3.33(m，4H，CH2O);3.76(m，1H，NCHCO);3.92(m，1H在HDO峰下，NCHCO);4.02(d，J＝6.3Hz，1H，NCHCO-val);4.12(m，1H，NCHCO);7.20(m，10H，芳族H)实施例11
(2S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醇氢氟酸盐 按照实施例3所述的方法，在0.70g对甲苯酚和13ml无水氢氟酸存在下从1.30g(1.70mmol)实施例1的化合物得到882mg(82%)标题化合物，为无色冷冻干燥物。
Rf＝0.49(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝612(M+H)+IR(KBr)3422，1736，1654，1560，1216，746cm-1[α]20D＝-55.2°(c＝0.6，DMSO)1H-NMR(300 MHz，DMSOd6/D2O)δ＝0.68(m，6H，[CH3]2CH);1.40-1.85(m，5H，CH2，[CH3]2CH);2.53(m，1H，在DMSO峰下，CH2Ph);2.80(m，3H，CH2Ph);2.98(m，2H，CH2N);3.16(s，3H，CO2CH3);3.30(m，2H，CH2O);3.85(m，2H，NCHCO);4.41(m，1H，NCHCO);7.05-7.30(m，10H，芳族H)实施例12
2(R，S)-2-｛Na-[((1S)-1-甲氧羰基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 按照实施例4和实施例5所述的方法，从189mg(0.31mmol)实施例11的化合物和221mg(1.39mmol)吡啶/三氧化硫配合物出发，在室温下经过1小时并用硅胶(45g)色谱法纯化(氯仿∶甲醇∶水∶乙酸13∶3∶1∶1)粗产物后，得到89mg(47%)无色粉末状的标题化合物(非对映的醛的混合物)。
熔点＞157℃(分解)Rf＝0.50(乙腈∶水4∶1)MS(FAB)m/z＝610(M+H)+IR(KBr)3388，1736，1638，1580，700cm-11H-NMR(250 MHz，DMSO-d6，D2O)δ＝0.80(m，6H，[CH3]2CH);1.35-1.60(m，4H，CH2);1.92(m，1H，[CH3]2CH);2.7-3.2(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.20(m，2H，NCHCO);4.38(m，2H，NCHCO);7.1-7.3(m，10H，芳族H);9.45(s，1H，CHO).
实施例13
(2R，S)-2-｛Na-[((1S)-1-羧基-2-苯基-乙基)氨基羰基]-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰｝氨基-3-苯基-丙-1-醛 按照实施例4所述的方法，从300mg(0.40mmol)实施例2的化合物和286mg(1.80mmol)吡啶/三氧化硫配合物出发，在室温下经过1小时并用硅胶(40g)色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇75∶25)粗产物后，得到254mg(85%)无色晶状的标题化合物(非对映的醛的混合物)。
熔点＞145℃(分解)Rf＝0.33(二氯甲烷∶甲醇7∶3)MS(FAB)m/z＝750(M+H)+IR(KBr)3423，1740，1638，1550，1406，1253，1132，1024，700cm-11H-NMR(200 MHz，DMSO-d6/D2O)δ＝0.50-0.76(m，6H，[CH3]2CH);1.25-1.60(m，4H，CH2);1.90(m，1H，[CH3]2CH);2.35(s，3H，CH3);2.80-3.10(m，6H，CH2Ph，CH2N);4.10(m，2H，NCHCO);4.41(m，1H，NCHCO);4.77(m，1H，NCHCO);7.20(m，10H，芳族H);7.30，7.64(AB，J＝8.5Hz，4H，芳族H);9.61，9.64(s，1H，CHO).
表1中所列出的产物是按照实施例1所述的方法从实施例Ⅴ的化合物和相应的异氰酸酯(R1＝NCO)得到的。
表2中所列出的产物可按照实施例2所述的方法通过水解来源于所述实施例的化合物(起始原料)而得到。
表3中所列出的产物可按照实施例3所述的方法通过使相应的起始原料在无水氢氟酸中反应而得到。
表4中所列出的化合物可以这样获得按照实施例4和5所述的方法，在DMSO中用吡啶/SO3氧化相应的起始原料，如果必要用色谱法分离非对映体。
表5中所列出的化合物可按照实施例Ⅳ所述的方法通过使来自实施例Ⅲ的化合物与相应的S-精氨酸衍生物缩合而得到。
实施例85(2S)-2-[Na-乙酰基-NG-(4-甲基-苯磺酰基)-S-精氨酰-S-缬氨酰]氨基-3-苯基-丙-1-醇 向冷却至0℃的951mg(150mmol)实施例Ⅴ的化合物在6ml无水二甲基甲酰胺和660μl(6.00mmol)N-甲基吗啉中的溶液中滴加180μl(1.86mmol)乙酸酐。在0℃下保持15分钟后，将上述混合物倾入120ml冰冷的碳酸氢钠溶液和60ml乙酸乙酯的混合物中，并彻底搅拌所得混合物。分出有机相，水相用10ml乙酸乙酯萃取，将有机相合并，并用硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂后，使剩余物通过用10ml二氯甲烷和50ml乙醚滴定进行结晶，得到532mg(59%)无色晶状的标题化合物。
熔点160-162℃Rf＝0.10(二氯甲烷∶甲醇9∶1)MS(FAB)m/z＝603(M+H)+。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的假肽(如果必要以其异构形式存在)及其盐 其中R1代表氨基保护基或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表具有3-6个碳原子的环烷基或代表具有最多达18个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被羟基、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、具有3-6个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基取代，该芳基本身又可被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氰基、羟基、卤素、具有最多达5个碳原子的全卤代烷基、或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者该烷基被式-CO2R5基团任意取代，其中R5代表氢或被苯基任意取代的直链或支链烷基或链烯基，烷基或链烯基各具有最多达8个碳原子，或者R4代表具有6-10个碳原子的芳基，该芳基任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达3次羧基、卤素、羟基、氰基、具有最多达5个碳原子的全卤代烷基或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或者代表结构式 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或者R6和R7一起构成5元或6元饱和碳环，或者R6代表氢或甲基，以及R7代表具有3-8个碳原子的环烷基或具有6-10个碳原子的芳基或氢，或者代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基或被式-NR9R10或R11-OC-基团取代，其中R9和R10彼此独立地代表氢、具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基或者苯基，以及R11代表羟基、苄氧基、具有最多达6个碳原子的烷氧基或上述-NR9R10基因，或者该烷基被具有3-8个碳原子的环烷基或被具有6-10个碳原子的芳基任意取代，该芳基本身又可被羟基、卤素、硝基、具有最多达8个碳原子的烷氧基或被基团-NR9R10取代，其中R9和R10具有上述的意义，或者该烷基被5元至6元含氮杂环或吲哚基任意取代，其中相应的-NH-官能团任意地被具有最多达6个碳原子的烷基或被氨基保护基保护，R8代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷基，该烷基又被羟基或具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧基任意取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢，或代表氨基保护基或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基任意地被甲基或甲氧基以相同的方式或不同的方式取代最多达4次，或R12代表下式的基团 R3代表甲酰基或羧基、或代表具有最多达8个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或羟基保护基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式 基团。
2.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物(如果必要以其异构形式存在)及其盐，其中R1代表乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表环戊基、或环己基、或代表具有最多达16个碳原子的直链或支链烷基，该烷基任意地被羟基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、环戊基、环己基或苯基取代，该苯基本身又可被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氰基、羟基、氟、氯、溴、具有最多达4个碳原子的全卤代烷基或者是各自具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基或烷氧羰基，或者烷基可被式-CO2R5基团任意取代，其中R5代表氢或各自具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，该烷基或链烯基又可被苯基任意取代，或者R4代表苯基或萘基，其可任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达3次羧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、具有最多达4个碳原子的全卤代烷基或各自具有最多达5个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或R6和R7一起形成环戊基或环己基环，或者R6代表氢或甲基，以及R7代表环戊基、环己基、苯基或氢，或代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或者该烷基被环己基、萘基或苯基取代，取代基本身又可被氟、羟基、硝基或具有最多达4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基任意地被吲哚基、咪唑基、吡啶基、三唑基或吡唑基取代，相应的-NH-官能团可任意被具有最多达4个碳原子的烷基或氨基保护基保护，R8代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意被羟基或具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或者代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢、苄氧羰基、叔丁氧羰基，或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多达4次，或R12代表下式基团 R3代表甲酰基、羧基或代表具有最多达6个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基、乙酰基或苄基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式 基团。
3.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物(如果必要以其异构形式存在)及其盐，其中R1代表乙酰基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Z)或9-芴基甲氧羰基(Fmoc)，或代表式R4-NH-CO-基团，其中R4代表环戊基、环己基，或代表具有最多达14个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羟基、甲氧基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、环已基或苯基取代，或任意地被式-CO2R5基团取代，其中R5代表氢或各自具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基或链烯基或苄基，或者R4代表苯基，该苯基可任意地被下列基团以相同方式或不同方式取代最多达两次羧基、氟、羟基、氰基、三氟甲基、各自具有最多达4个碳原子的直链或支链酰基、烷氧基、烷氧羰基或乙烯基烷氧羰基，或代表式为 的氨基酸基团，其中R6和R7是相同或不同的，并代表氢或甲基，或R6和R7一起形成环己基环，或R6代表氢或甲基，以及R7代表环戊基、环己基或氢，或代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被甲硫基、羟基、巯基、胍基、氨基、羧基或H2N-CO-取代，或该烷基被环己基、萘基或苯基取代，其本身又可被氟、氯或具有最多达4个碳原子的烷氧基取代，或该烷基任意被咪唑基、吡啶基或吡唑基取代，相应的-NH-官能团可被甲基、苄氧基亚甲基或叔丁氧羰基(Boc)任意地保护，R8代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基可任意地被羟基或具有最多达3个碳原子的直链或支链烷氧基取代，或代表羧基、烯丙氧基羰基、具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧羰基或苄氧羰基，R2代表氢，或代表式-SO2-R12基团，其中R12代表甲基或苯基，该苯基可任意地被甲基或甲氧基以相同方式或不同方式取代最多达4次，或R12代表下式基团 R3代表甲酰基、羧基、或代表具有最多达4个碳原子的直链或支链烷氧羰基，或代表式-CH2-OR13或-CH(OR14)2基团，其中R13和R14是相同或不同的，并代表氢、具有最多达3个碳原子的直链或支链烷基或苄基，条件是如果R2代表氢及R3代表甲酰基或羧基，那么R4不能代表式 基团，以及如果R2代表氢及R3代表-CH(OCH3)2-基团，那么R4不能代表式 基团。
4.制备根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物的方法其特征在于在惰性溶剂中，并在碱存在下，通过使通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有上述意义，以及R15具有上述R2的意义，但R15不代表氢，与通式(Ⅳ)化合物(其中R4具有上述意义)反应先使通式(Ⅲ)化合物转化为通式(Ⅴ)化合物 其中R3、R4和R15具有上述意义，以及，在其中R3＝CH2-OH的情况下，通过常规方法使通式(Ⅴ)化合物(R3＝-CO2CH3)发生反应，但优选与硼氢化钠反应，以及，在其中R3＝CHO的情况下，从羟甲基化合物(R3＝CH2-OH)出发，使通式(Ⅴ)化合物进行Swern氧化反应，以及，依基团R15的不同，使通式(Ⅴ)化合物与例如氢氟酸或三氟乙酸反应，以及，在存在氨基保护基(R1/R15)的情况下，通过肽化学中的常规方法除去该保护基，以及，在存在酸的情况下，使酯水解。
5.含有一种或多种权利要求1至3的化合物的药物。
6.权利要求1至3的化合物用于药物的制备的用途。
7.通式(Ⅲ)化合物 其中R3具有权利要求1至3中所给出的意义，以及R15具有权利要求1至3中所给出的R2的意义，但R15不代表氢。
8.制备通式(Ⅲ)化合物的方法，其特征在于使通式(Ⅵ)化合物 其中R3具有权利要求7中所给出的意义，与通式(Ⅶ)的氨基酸衍生物反应， 其中R15具有权利要求7中所给出的意义，以及R17代表一个上述的氨基保护基，优选9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)，该反应在助剂和/或碱，优选HOBT和二环己基碳化二亚胺存在下，在一种上述溶剂优选二氯甲烷中进行，然后同样通过常规方法、优选用盐酸的二噁烷溶液除去氨基保护基。
全文摘要
本发明涉及具有抗病毒作用的通式(I)的新的假肽、其制备方法及其作为抗病毒剂、尤其是抗巨细胞病毒的用途。通式(I)中的取代基的意见已在说明书中给出。
文档编号C07K5/06GK1108261SQ94101549
公开日1995年9月13日 申请日期1994年2月15日 优先权日1993年2月15日
发明者D·哈比希, M·马特茨克, K·弗罗贝尔, T·亨凯尔, H·米勒, K·H·韦伯, J·里夫施拉格, G·施特赖索尔, J·汉森, R·努曼, A·佩森斯 申请人:拜尔公司
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