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2021-02-01 13:02:34|
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起点商标网 专利名称：内酯化合物及其制备方法
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本发明涉及用做药物且属于内酯衍生物的维生素D3。更具体讲，本发明涉及属于内酯衍生物的维生素D3，其可用做骨形成促进剂(即骨生成促进剂)，肿瘤细胞增殖抑制剂，治疗高钙血症的药物或其它药物，本发明还涉及制备该维生素D3的方法及用于制备该维生素D3的中间体。
维生素D3的代谢产物作为控制钙和磷酸酯代谢的物质在生命体中起着非常重要的作用的这一事实正通过大量披露的专利和文献而越来越广泛地被认识到。最近，其作为治疗各种疾病的药物在临床应用中正呈增长趋势，例如，发现许多物质具有诱导骨髓肿瘤细胞分化的能力。更进一步讲，最近已发现了在甾类侧链上有α-羟基内酯环的新维生素D3活性代谢物(见Arch、Biochem Biophys，204，339-391(1980);FEBS LETTERS，134，207-211(1981)。该化合物是1α，25-二羟基-维生素D3-23，26-内酯并由下面所示结构代表
1α，25-二羟基维生素D3-23，26-内酯据报道该化合物具有降低血清中钙浓度(日本未审查专利公开NO58-118516)，抑制肿瘤细胞增殖(日本未审查专利公开NO.58-210011)，促进骨形成(日本未审查专利公开NO.60-185715)等作用，并预计该化合物可作为一个治疗各种疾病的药物。
因此，本发明的目的是提供新的内酯化合物及其制备方法，该化合物可用做药物，例如骨形成促进剂，肿瘤细胞增殖抑制剂和治疗高血钙的药物。
本发明的其它目的的和优点将通过下面的描述变得显而易见。
根据本发明，提供了具有式(Ⅰ)的内酯化合物或其在23-和/或25位的立体异构体或其混合物
其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不同时为0。
根据本发明，还提供了式(Ⅱ)的1α，25-二羟基-22-高(homo)亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物或其在25-和/或25-位的立体异构体或其混合物
根据本发明，还提供了上述光学活性内酯化合物，其中在C-23位的不对称中心是(S)构型，在C-25位的不对称中心是(R)构型，或在C-23位不称中心是(R)构型，在C-25位的不对称中心是(R)构型。
根据本发明，进一步提供了制备式(Ⅰ)内酯化合物或其23-和/或25-位立体异构体或其混合物，或1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯(其C-23位的不对称中心为(R)构型，C-25位不对称中心为(S)构型，或C-23位不对称中心为(R)构型，C-25位不对称中心为(R)构型)，或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的方法，其包括(ⅰ)将(α)具式(Ⅳ)甾类化合物或其23-和/或25-位立体异构件或其任意混合物，
其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不同时为0，R1，R2和R3可相同或不同，且代表氢，三(C1-7烷基)甲硅烷基，C2-7酰基或与羟基的氧原子一起形成缩醛的基团，或(b)1α-25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(其C-23位不对称中心为(S)构型，C-25位不对称中心为(R)构型，或C-23位不对称中心为(R)构型，C-25位不对称中心为(R)构型)，或(C)1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(其C23-位不对称中心为(S)构型，C-25位不对称中心为(R)构型)进行卤代反应，随后用碱性化合物处理，当羟基用保护基保护时，除去羟基上保护基，从而得到(α)式(Ⅴ)甾类内酯化合物或其23-和/或25-位立体异构体式其任意混合物
其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不同时都为0，或(b)1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(其C-23位不对称中心为(S)构型，C-25位不对称中心为(R)构型，或C23-位不对称中心为(R)构型，C-25位不对称中心为(R)构型)，或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾5，7-二烯-23，26-内酯，和(ⅱ)将上面所得化合物进行光致异构化。
根据本发明，还提供了式(Ⅵ)甾类内酯化合物或其23-和/或25-位立体异构体或其任意混合物。
其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不同时为0，R11，R12和R13相同或不同，且代表氢原子，三(C1-7烷基)甲硅烷基，C2-7酰基，或与羟基的氧原子连在一起形成缩醛的基团，符号“-”为单键或双键。
根据本发明，还提供了含上述式(Ⅰ)化合物作为活性剂的骨形成促进剂。
本发明优选的式(Ⅰ)维生素D3内酯化合物的具体实例如下1)1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26内酯2)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯3)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯4)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲式-维生素D3-23，26-内酯5)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯6)1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯7)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯。
8)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯9)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯10)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯11)1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯12)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯13)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯14)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯15)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26，-内酯。
上述内酯化合物可望用做药物，例如骨形成促进剂，肿瘤细胞增殖抑制剂和用于治疗高血钙的药物。
综上所述，本发明内酯化合物(Ⅰ)可如下面反应路线所示，由上述化合物(Ⅳ)，通过上述化合物(Ⅴ)来制备。式(Ⅳ)化合物可如下面反应路线所示的日本未审查专利公开NO.62-175496所披露的方法来制备。
根据本发明，优选的化合物是式(Ⅱ)的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的23-和/或25-位立体异构体或其任意混合物，尤其是23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物(其C-23不对称中心为(S)构型，C-25不对称中心为(R)构型)。
在式(2)中，波线 代表……或 。在同样化合物中的波线具有相同或不同的含义，但23-位的波线优选为…，25-位波线优选为…，或23-位波线 ，25-位波线…。
这些内酯化合物可望用做药物，例如，骨形成促进剂，肿瘤细胞增殖抑制剂和用于治疗高血钙的药物。
本发明式(Ⅱ)1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物可如下制得将1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯化合物(其为式(Ⅳ-a)甾类化合物)的23-位和/或25-位立体异构体或其任意混合物
其中，R1，R2和R3相同或不同，且为氢原子，三(C1-7烃基)甲硅烷基，C2-7酰基，或与羟基的氧原子一起键合形成缩醛的基团，尤其优选的式Ⅳ-α化合物为23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯化合物或23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯化合物，进行卤化反应，然后用碱性化合物处理，当有羟基保持基时，将它们进行脱保护反应，从而得到1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯化合物(其为式(Ⅴ-a)甾类化合物)的23-位和/或25-位立体异构体或其任何比例的混合物，具体
优选23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯化合物或23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾5，7-二烯-23，26-内酯化合物，然后将它们进行光反应和异构化。
本发明式(Ⅳ-α)化合物可按下面具体的反应路线由式(Ⅷ)化合物合成。合成起始物式(Ⅷ)化合物的方法见日本未审查专利公开NO.62-175495。
在上述路线中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、三(C1-7烃基)甲硅烷基、C2-7酰基、或与羟基的氧原子一起形成缩醛的基团。
另外，根据本发明通过下列步骤可以合成化合物(Ⅴ-α)
在以上路线中，R1、R2和R3相同或不同，且为氢原子、三(C1-7烃基)甲硅烷基、C2-7)酰基、或与羟基的氧原子一起形成缩醛键的基团。
在上式(Ⅳ-α)和(Ⅴ-α)中，当R1、R2或R3代表三(C1-7烃基)甲硅烷基时，具体例子可提及三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、和叔丁基二甲基甲硅烷基和其它三(C1-4烷基)甲硅烷基;叔丁基二苯基甲硅烷基和其它二苯基(C1-4)烷基甲硅烷基;三苄基甲硅烷基、或二甲基-(2、4、6-三叔丁基苯氧基)甲硅烷基等是优选的例子。
在上式(Ⅳ)和(Ⅳ-α)中，当R1、R2、或R3代表C2-7酰基时，具体例子可提及乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基等。这些基团中，优选C2-6酰基如乙酰基、正-或异丁酰基、苯甲酰基、甲氧羰基和乙氧羰基。
在上式(Ⅳ)和(Ⅳ-α)中，当R1、R2或R3代表与羟基氧原子形成缩醛的基团时，具体例子可提及甲氧甲基、1-乙氧乙基、2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2-丙基、2-(甲氧乙氧基)甲基、苄氧甲基、2-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、4-(4-甲氧基四氢吡喃)基、5，6-二甲基-3-氧杂-2-双环〔3.1.0〕己-4-基等。这些基团中，优选甲氧甲基、(2-甲氧乙氧基)甲基、苄氧甲基和2-四氢吡喃基。
接下来解释本发明生成上式(Ⅴ-α)和(Ⅱ)化合物的方法。
(第一步)化合物(ⅩⅥ-α)通过将化合物(Ⅳ-α)用N-溴亚胺卤化，再脱卤化氢得到。可提及多种可用于卤化反应的N-溴亚胺，但优选使用N-溴琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲。卤化反应在一般有机溶剂中进行。例如可用环己烷、正己烷、四氯化碳、及它们的混合物，除此之外可用其它任何溶剂，只要它们对反应没有不利影响。对反应时间和温度没有特别限制，但通常反应在加热至50-120℃下进行10分钟到3小时。在接下来的脱卤化氢反应中，可提及多种脱卤化氢试剂如有机胺类，但优选使用S-可力丁或氟化四正丁基铵。脱卤化氢反应在一般有机溶剂中进行。例如可使用甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、或它们的混合物，但除此之外还可用任何溶剂，只要它们对反应没有不利影响。对反应时间和温度没有特别限制，但一般反应在0-160℃下进行10分钟到3小时。
(第二步)化合物(Ⅻ-α)脱除羟基保护基得到化合物(Ⅴ-α)。
当R1、R2或R3为甲硅烷基时，可用氟化氢-吡啶、氟化四正丁基铵处理得到化合物(Ⅴ-α)。对酰基的情况，可通过氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的水溶液得到目标化合物。当R1，R2或R3为与羟基氧原子一起形成缩醛的基团时，可用盐酸和其它的处理得到目标代合物。当R1、R2、或R3不同时，可结合上述几种方法得到目标化合物。此脱保护反应在一般有机溶剂中进行。例如可用乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氧甲烷及类似物和它们的混合物。可用这些溶剂以外的任何溶剂，只要它们对此反应没有不利影响。对脱保护反应的温度和时间没有特别限制，但反应可在0-60℃下进行1-48小时。
(第三步)在化合物(Ⅴ-α)的光反应中，用紫外线照射在有机溶剂中以产生反应。
对有机溶剂，可提及乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等，但并不限于这些溶剂。作为紫外光光源，可提及高压汞灯、激光(254mm、300nm、350nm)等，但本发明并不限于此。对异构化反应，可将化合物加热至室温到120℃，并搅拌1小时到几天以使其反应。
另外，本发明中提供了1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯或1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，它们是下式(Ⅵ-α)的甾类化合物及它们在23-位和/或25-位的立体异构体，或它们以任何比例的混合物
其中，R11、R12和R13相同或不同，且为氢原子、三(C1-7-烃基)甲硅烷基、C2-7酰基、或与羟基的氧原子一起形成缩醛的基团，-表示此键为单键或双键。
对于R11、R12和R13的具体例子用与上述描述的R1、R2和R3的相同例子来说明。
作为本发明式(Ⅵ-α)代表的化合物的具体例子可提及下列化合物。注意这些式(Ⅵ-α)的化合物为合成药用的式(Ⅱ)化合物的有用中间体。
1)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯2)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯3)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯4)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯5)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯
6)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯7)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯8)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯9)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚10)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚11)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚12)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚13)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚14)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚15)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚16)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚17)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚18)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚19)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚20)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚21)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚22)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚23)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚24)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚25)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯26)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯
27)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯28)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯29)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯30)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯31)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯32)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯33)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯34)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯35)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯36)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯37)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯38)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯39)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯40)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯本发明优选的化合物是具有式(Ⅲ)的1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯 其23-位和/或25-位的立体异构体或其任何混合物，尤其是在C-23位具有(S)构型的不对称中心且在C-25位具有(R)构型的不对称中心的23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物，这些内酯衍生物预计可用作维生素-D3衍生物型药物，用于促进骨骼形成等。
上述式(Ⅲ)的本发明1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯可通过以下方法获得卤化下式(Ⅶ-C)甾类化合物，1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯
其中，R1和R2相同或不同且为氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7基或与羟基的氧原子共同形成缩醛键的基团，其23-位和/或25-位的立体异构体或其任意混合物，尤其是在C-23位具有(S)构型的不对称中心且在C-25位具有(R)构型的不对称中心的23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯，然后用碱性化合物处理，当有羟基保护基时脱去保护基，从而得到1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，它们为下式(Ⅴ-C)甾类化合物
及其23-位和25-位的立体异构体或其任意混合物，尤其是在C-23位具有(S)构型的不对称中心且在C-25位具有(R)构型的不对称中心的23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，最后进行光反应和异构反应。
由上面式(Ⅶ-C)所示的本发明化合物可通过以下的反应路线由上述式(ⅩⅢ)化合物合成。起始物(ⅩⅢ)的合成方法公开于日本专利公开号62-175496。
上述路线中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子共同形成乙缩醛键的基团。
另外，按照本发明，可通过以下步骤合成化合物(Ⅴ-C)
上述路线中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子同形成缩醛键的基团。
上述式(Ⅶ-C)中，当R1或R2代表三(C1-C7烃)甲硅烷基时，其优选的具体例有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基和其它三(C1-C4烷基)甲硅烷基;叔丁基二苯基甲硅烷基和其它二苯基(C1-C4)烷基甲硅烷基;三苄基甲硅烷基或二甲基-(2，4，6-三-叔丁基苯氧基)甲硅烷基。
上面式(Ⅶ-C)中，当R1或R2代表C1-C7酰基时，其具体例子有乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基等。其中，优选的是C2-C6酰基，如乙酰基、正或异丁酰基、苯甲酰基、甲氧羰基和乙氧羰基。
上面式(Ⅶ-C)中，当R1或R2代表与羟基的氧原子共同形成缩醛键的基团时，其具体例子有甲氧甲基、1-乙氧乙基、2-甲氧-2-丙基、2-乙氧-2-丙基、(2-甲氧乙氧)甲基、苄氧甲基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、4-(4-甲氧基-四氢吡喃基)、5，6-二甲基-3-氧杂-2-双环〔3.1.0〕己-4-基等。其中，优选的是甲氧甲基、(2-甲氧乙氧)甲基、苄氧甲基和2-四氢吡喃基。
下面解释上面所提到的本发明式(Ⅴ-C)和(Ⅲ)化合物的生产方法。
在步骤1中，通过-N-溴酰亚胺卤化化合物(Ⅳ-C)，然后进行脱卤化氢而得到化合物(ⅩⅦ-C)。可用于卤化反应的N-溴酰亚胺有多种，但优选使用N-溴琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基-海因。卤化反应在常规有机溶剂中进行，例如可以使用环己烷、正己烷、四氯化碳及其混合物，也可使用除上述溶剂外的任何其它溶剂，只要它们对该反应无不利影响。对反应时间和反应温度无特别限制，但该反应一般在50-120℃加热条件下进行10分钟至3小时。在接下来的脱卤化氢反应中，所使用的试剂有多种，如有机胺，但优选使用S-可力丁或氟化四-正-丁铵。脱卤化氢反应在常规有机溶剂中进行，例如可以使用甲苯、二甲苯。四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物，但可使用除此之外的任何其它溶剂，只要它们对该反应无不利影响。对反应时间和反应温度无特别限制，但一般是于0-160℃进行10分钟至3小时。
在第2步骤中，通过除去化合物(ⅩⅦ-C)的二羟基上的保护基而得到化合物(Ⅴ-C)。当R1和R2是甲硅烷基时，可通过用氟化氢-吡啶、氟化四-正-丁铵等处理而得到。当为酰基时，可通过用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的水溶液处理而得到。当R1和R2为与羟基的氧原子共同形成缩醛键的基团时，可通过用盐酸或其它酸处理而得到。当R1和R2不同时，可通过将上述方法结合而得到。去保护反应在常规有机溶剂中进行，例如可以使用乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷等或其混合物。也可使用除此之外的任何其它溶剂，只要它们对该反应无不利影响。对去保护反应的反应时间和反应温度无特别限制，但该反应可于0-60℃进行1-48小时。
在步骤3中，在化合物(Ⅴ-C)的光反应中，紫外线被照射到有机溶剂中引起反应。可提到的有机溶剂有乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等，但并不限于这些。紫外线光源的例子有高压汞灯、激光(254nm、300nm、350nm)等，但并不限于此。对于异构反应，可将化合物于室温加热至120℃并搅拌1小时至数天，以使其反应。
另外，本发明还提供了1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，它们是具有下式(4′)的甾类化合物、其23-位和25-位的立体异构体或其任意比例的混合物
其中，R11、R21和R31相同或不同，且为氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子共同形成缩醛键的基团，符号“--”表示该键为一单键或一双键。
这里，R11、R21和R31的具体例子可与上面所述的R1、R2和R3的具体例子相同。
作为本发明式(4′)化合物的具体例子，可提到以下化合物。应当注意的是，这些化合物可用作合成可作药物的式(Ⅲ)化合物的中间体。
1)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
2)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
3)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
4)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
5)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
6)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
7)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
8)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
9)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
10)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
11)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
12)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
13)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
14)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
15)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
16)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
17)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
18)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
19)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
20)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
21)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
22)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
23)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
24)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
25)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
26)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
27)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
28)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
29)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
30)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
31)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
32)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
33)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
34)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
35)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
36)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
37)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
38)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
39)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
40)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
41)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
42)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
43)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
44)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
45)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
46)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
47)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
48)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
49)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
50)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
51)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
52)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
53)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
54)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
55)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
56)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
57)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
58)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
59)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
60)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
61)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
62)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
63)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
64)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
65)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
66)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
67)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
68)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
69)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
70)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
71)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
72)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
73)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
74)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
75)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
76)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
77)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
78)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
79)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
80)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
本发明化合物可以各种方式给患者服用，如口服、以栓剂给药、经皮给药、经鼻给药、皮下注射、肌内注射、静脉给药或动脉给药。
对于口服给药，可将本发明的化合物配制成固体制剂或液体制剂。剂型有片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、液体、悬浮液或胶囊。当制备的是片剂时，可以常规方式使用常规添加剂，包括赋形剂，如乳糖、淀粉、碳酸钙、结晶纤维素、或硅酸;粘合剂，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、磷酸钙或聚乙烯基吡咯烷酮;崩解剂，如藻酸钠、碳酸氢钠，十二烷基硫酸钠、硬脂酸单酸甘油酯;润滑油，如甘油;吸附剂，如高岭土、胶体硅石;润滑剂，如滑石、颗粒硼酸。也可以常规方式，用类似添加剂配制丸剂、粉剂或颗粒剂。
也可以常规方式配制溶液和悬浮液形式的液体制剂。可提到的载体有甘油酯，如甘油三辛酸酯、甘油三乙酸酯。碘化鸦片酸脂肪酸酯;水;醇，如乙醇;油状基质，如液体石蜡、椰子油、豆油、芝麻油、玉米油。
以上粉剂、颗粒、液体制剂可用胶囊如明胶包裹。
这里所用的药用载体也可含有常规的和可选择性使用的助剂、调味剂、稳定剂或防腐剂。
对于经皮给药的药物制剂包括软膏、乳油、洗液、液体配方等。
作为软膏的基质可提到的有脂肪油，如蓖麻油、橄榄油、芝麻油、红花油;羊毛脂;白凡士林，兰凡士林或亲水凡士林;蜡;高级醇，如油醇、异十八烷醇、辛基十二烷醇、己基癸醇;二元醇，如甘油、二甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、1，3-丁二醇。作为本发明化合物的加溶剂，可使用乙醇、二甲基亚砜、聚乙二醇等。而且，根据需要还可使用腐剂，如对氧苯甲酸酯、苯甲酸钠、水杨酸、山梨酸、硼酸;抗氧化剂，如丁羟基茴香醚、三丁基羟基甲苯。
而且，为了促进经皮吸收，可使用乙二酸二异丙基酯、癸二酸二乙酯、己酸乙酯、月桂酸乙酯等吸收促进剂。为了稳定本发明化合物，可将其与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精一起以包含化合物的形式使用。
可以常规方式生产软膏。对于乳油制剂，优选水包油型乳油稳定本发明化合物。作为其基质，可提到的有上面所述的脂肪油、高级醇、二元醇。另外，还可以使用乳化剂，如二乙二醇、丙二醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基醚80、十二烷基硫酸钠。而且，根据需要还可加入上述防腐剂、抗氧化剂。另外，在软膏情况下，可将本发明化合物与环糊精、甲基化环糊精一起以包含化合物形式使用。浮油制剂可以常规方式制备。
对于洗液制剂，可提到的有悬浮液、乳液、溶液型洗液制剂。
悬浮液型洗液制剂可使用悬浮剂得到，如藻酸钠、黄蓍胶、羧甲基纤维素钠。并且，根据需要，还可使用抗氧化剂、防腐剂等。
乳液型洗液制剂可以常规方式利用乳化剂制得，这些乳化剂如脱水山梨醇单脂肪酸酯、多乙氧基醚80、十二烷基硫酸钠。
作为溶液型洗液制剂，优选的醇为基质的洗液，并按常规方式利用乙醇等醇类制得。解为液体制剂，是将本发明化合物溶于醇(如乙醇)溶液中，然后根据需要加入上述抗氧化剂和防腐剂。
除上述制剂形式外，还可使用皮肤糊剂、泥敷剂、气溶胶等。这类制剂也可以常规方式制得。
经鼻给药的制剂可为液体或粉状组合物形式。作为液体组合物的基质，可使用水、盐水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液，并且还可含有表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂、增粘剂。作为粉状制剂的基质，优选吸水性基质。这类基质的例子有水易溶性聚丙烯酸盐，如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵;纤维素低级烷基醚，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、直链淀粉、支链淀粉、水微溶性纤维素如结晶纤维素、α-纤维素、交联羧甲基纤维素钠;淀粉如羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、交联淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶;蛋白质、如明胶、酪蛋白、酪蛋白钠;胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶、葡甘露聚糖;交联乙烯基聚合物，如聚乙烯基聚吡咯烷酮、交联聚丙烯酸及其盐、交联聚乙烯基醇、聚羟乙基甲基丙烯酸酯。这些基质可以其任何混合物形式使用。另外，粉状制剂可根据需要含有抗氧化剂、着色剂、防腐剂、抗菌剂、矫味药等。这些液体制剂、粉状制剂可通过例如喷雾装置施用。
用于注射给药的制剂一般以无菌水溶性或非水溶性液体、悬浮液或乳液的形式提供。非水溶液或悬浮液中使用了可作药用的载体，如丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)、碘化罂粟油脂肪酸酯等。这些制剂可含有防腐剂、致湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂等，并以缓释方式释放。溶液、分散液和乳液等制剂可通过过滤(如通过细菌保留过滤器)、通过配制杀菌剂或通过照射灭菌。或者，先配制无菌固体制剂，然后在使用前将固体制剂溶于注射用无菌水或无菌溶剂中。另外，也可如上所述，将本发明化合物与α-、β-或γ-环糊精或甲基化环糊精等一起以包含化合物形式使用。此外，也可将本发明化合物以油脂形式作为注射剂使用。
给患者服用的本发明化合物的药物有效量取决于例如给药方法、患者年龄、性别和状况，但一般为约1-105μg/kg/天，优选10-104μg/kg/天。
下面通过实施例进一步说明，而不是以任何方式限定本发明。
实施例1-1合成(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯
将15ml乙腈和15ml吡啶置于200ml茄形烧瓶中并在冰冷却条件下搅拌。向其中加入30ml氟化氢-吡啶。
将458mg(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基硅烷基醚(1a)溶于5ml乙腈和3ml吡啶，并置于上述反应溶液中。在冰冷却下搅拌该混合物1小时，然后恢复至室温并搅拌1天。
将反应溶液倒入400ml乙酸乙酯及250ml水中，并用碳酸氢钠中和，然后用饱和盐水溶液洗涤有机层两次。于硫酸镁上干燥，过滤掉干燥剂，并减压蒸馏掉溶剂，得到400mg粗品。经硅胶柱(IR-60 Silica，150g己烷/乙酸乙酯＝1/2-1/3)精制后得到284mg(92%)所需(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2a)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，3H)，1.51(s，3H)，1.0-2.5(m，27H)，3.85(brs，1H)，3.9-4.1(m，1H)，4.4-4.5(m，1H)，5.60(dlike，1H)实施例1-2合成(23R，25S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯
将255mg(23R，25S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(1b)按同样方式反应，得到150mg(87%)(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2b)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，3H)，1.48(s，3H)，1.0-2.5(m，27H)，3.85(brs，1H)，3.95-4.1(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，5.59(dlike，1H)实施例1-3合成(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯
将284mg(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2a)置于烧瓶中并溶于加入的20ml二氯甲烷。加入2.11g4-二甲基氨基吡啶，然后滴加84ml氯代甲酸乙酯，并将该混合物于室温下整夜搅拌。向反应溶液中加入20ml和50ml乙酸乙酯使其萃取。依次用各10ml硫酸氢钾饱和水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水溶液洗涤有机层两次。于无水硫酸镁上干燥后过滤掉干燥剂，并减压蒸馏掉溶剂，得到370mg粗品。经硅胶柱(IR-60 Silica，100g己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制后，得到314mg(82%)所需(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.67(s，3H)，0.92(d，3H，J＝6.26Hz)，1.08(s，3H)，1.64(s，3H)，1.0-2.8(m，33H)，4.1-4.3(m，6H)，4.6-4.7(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，4.91(brs，1H)，5.56(dlike，1H)
实施例1-4(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯的合成 类似地处理150mg量的(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2b)，得到(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(3b)，其产量为202mg(产率为91%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.67(s，3H)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，1.08(s，3H)，1.60(s，3H)，1.0-2.6(m，33H)，4.1-4.3(m，6H)，4.2-4.4(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，4.91(brs，1H)，5.55(dlike，1H)
实施例1-5(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯的合成 将377mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(3a)置于烧瓶中，加热，加入7.5ml己烷和30ml四氯化碳进行溶解。加入85.4mg 1.3-二溴-5，5-二甲基-海因，然后将混合物加热并搅拌30分钟。使反应溶液冷却，然后除去不溶物并减压蒸除溶剂。将残余物溶于7.5ml四氢呋喃中。加入溶于7.5ml四氢呋喃中的479mg氟化四丁基铵，然后在室温下搅拌混合物30分钟。将反应溶液倒入80ml乙酸乙酯和30ml水中并充分混合，然后分离。有机层用20ml碳酸氢钠的饱和溶液和20ml饱和盐水溶液洗两次，然后用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，用硅胶柱(IR-60硅胶，100g己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提纯残余物，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-22高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(4a)，其产量为246mg(产率为73%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.60(s，3H)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，0.99(s，3H)，1.30(t，9H，J＝8.3Hz)，1.62(s，3H)，1.0-2.9(m，24H)，4.1-4.3(m，6H)，4.6-4.7(m，1H)，4.82(brs，1H)，4.85-4.95(m，1H)，5.3-5.45(m，1H)，5.60-5.75(m，1H)实施例1-6(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯的合成
类似地处理202mg量的(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(3b)，得到(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(4b)，产量为140mg(产率为70%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.55(s，3H)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)，0.94(s，3H)，1.54(s，3H)，1.0-2.8(m，33H)，4.05-4.20(m，6H)，4.2-4.3(m，1H)，4.78(brs，1H)，4.8-4.9(m，1H)，5.25-5.35(m，1H)，5.55-5.65(m，1H)
实施例1-7(23S，25S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯的合成 将241mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-25-三乙氧基羧酸酯(4a)置于烧瓶中并溶于20ml四氢呋喃和10ml甲醇中。加入50ml 4N氢氧化锂的水溶液并于室温下，在暗处搅拌混合物16小时。向反应溶液中加入硫酸氢钾的饱和水溶液以调节pH至大约2，然后于室温下，在暗处搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入5ml水和5ml饱和盐水溶液，然后用50ml乙酸乙酯进行萃取。有机层用15ml饱和盐水洗两次，然后用硫酸镁干燥。滤除干燥剂并减压蒸除溶剂，得到230mg粗产物。用硅胶柱(IR-60硅胶，氯仿/甲醇＝15/1)进行提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5a)，其产量为118mg(产率为70%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.63(s，3H)，0.95(s，3H)，0.96(dlike，3H)，1.51(s，3H)，1.0-2.8(m，25H)，3.77(brs，1H)，4.0-4.15(m，1H)，4.5-4.6(m，1H)，5.35-5.45(m，1H)，5.65-5.75(m，1H)实施例1-8(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯的合成
类似地处理133mg量的(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(4b)，得到(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5b)，其产量为62mg(产率为69%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.64(s，3H)，0.95(s，3H)，0.97(dlike，3H)，1.49(s，3H)，1.0-2.9(m，25H)，3.77(brs，1H)，3.95-4.1(m，1H)，4.25-4.3(m，1H)，5.35-5.45(m，1H)，5.7-5.8(m，1H)实施例1-9(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的合成
将15.8mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5a)置于石英玻璃反应容器中并加入50ml四氢呋喃进行溶解。在氩气气氛中用300nm紫外光辐射30分钟。将此反应溶液转移到200ml烧瓶中，在暗处加热回流90分钟。使反应溶液冷却，然后浓缩，得到18.2mg粗产物。经高压液相色谱(Zorbax，己烷/乙醇＝88/11)提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯(6a)，其产量为2.4mg(产率为15%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.55(s，3H)，0.94(d，3H，J＝6.27Hz)，1.1-2.9(m，29H)，4.10-4.20(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，6.01(d，1H，J＝11.22Hz)，6.38(d，1H，J＝11.22Hz)Mass(m/e)458(M+)实施例1-10(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的合成
类似地处理29mg量的(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5b)，得到目的物(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯(6b)，其产量为5.0mg(产率为17%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.55(s，3H)，0.92(d，3H，J＝6.27Hz)，1.1-2.9(m，29H)，4.10-4.30(m，2H)，4.50-4.60(m，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，6.01(d，1H，J＝11.22Hz)，6.38(d，1H，J＝11.22Hz)Mass(m/e)458(M+)实施例2-1(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯的合成
将1.2g量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-二甲氧基甲醚(1)置于烧瓶中并加入20ml四氢呋喃和10ml甲醇进行溶解。加入10ml 2N盐酸，然后将其加热至50℃并搅拌6小时。用硫酸氢钠的饱和水溶液中和反应溶液，然后加入80ml乙酸乙酯进行萃取。有机层用水和饱和盐水溶液各20ml洗两次，然后用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂并减压蒸除溶剂，得到3.5g粗产物。用硅胶柱(IR-60硅胶，150g己烷/乙酸乙酯＝1/2～1/3)提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2)，其产量为0.72g(产率为70%)。分析结果如下1H-NMR(CDCl3，δppm)0.75(s，3H)，1.01(s，3H)，1.03(d，3H，J＝5Hz)，1.30(s，3H)，1.1-2.7(m，28H)，3.79(brs，1H)，3.8-4.0(m，1H)，4.7-4.8(m，1H)，5.48(br，1H)实施例2-2(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯的合成
将1.05g量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2)置于烧瓶中并加入10ml四氢呋喃和40ml二氯甲烷进行溶解。加入7.87g 4-二甲氨基吡啶，然后滴加3.08ml氯甲酸乙酯并在室温下搅拌溶液一夜。向反应溶液中加入20ml水和20ml乙醚，然后再加入100ml乙酸乙酯进行萃取。有机层用硫酸氢钾的饱和水溶液和饱和盐水溶液各30ml洗两次，然后用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂并减压蒸除溶剂，得到2.12g粗产物。用硅胶柱(IR-60硅胶，100g己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(3)，其产量为1.33g(产率为89%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，1.01(s，3H，J＝6Hz)，1.08(s，3H)，1.39(s，3H)，1.0-2.8(m，32H)，4.0-4.2(m，4H)，4.7-4.85(m，1H)，4.8-4.9(m，1H)，4.91(brs，1H)，5.54(br，1H)实施例2-3
(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯的合成 将200mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(3)置于烧瓶中并加入5ml己烷和18ml四氯化碳进行溶解。加入57mg 1，3-二溴-5，5-二甲基-海因，然后加热混合物并搅拌30分钟。使反应溶液冷却，然后除去不溶物并减压蒸除溶剂。将残余物溶于5ml四氢呋喃。加入溶于5ml四氢呋喃中的32mg的氟化四丁基铵，然后在室温下搅拌混合物30分钟。将反应溶液倒入50ml乙酸乙酯和20ml水中并充分混合，然后分离混合物，有机层用20ml饱和盐水溶液洗两次。然后用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂并减压蒸除溶剂。用硅胶柱(IR-60硅胶，100g己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提纯残余物，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(4)，其产量为180mg(产率为90%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.63(s，3H)，0.9-1.1(m，6H)，1.39(s，3H)，1.15-2.9(m，29H)，4.0-4.2(m，4H)，4.7-4.8(m，1H)，4.85(brs，1H)，4.85-5.05(m，1H)，5.3-5.4(m，1H)，5.65-5.75(m，1H)实施例2-4(23，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-内酯的合成 将180mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(4)置于烧瓶中并溶于7ml四氢呋喃和7ml甲醇。加入30ml 4N氢氧化锂的水溶液并在室温下，在暗处搅拌混合物16小时。向反应溶液中加入硫酸氢钾的饱和水溶液以调节pH至大约2，然后在室温下，在暗处搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入5ml水和5ml饱和盐水溶液，然后用50ml乙酸乙酯进行萃取。有机层用15ml饱和盐水洗两次，然后用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂和减压蒸除溶剂，得到164mg粗产物。用硅胶柱(IR-60硅胶，50g己烷/乙酸乙酯＝1/2～0/1)提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5)，其产量为109mg(产率为82%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，0.92(s，3H)，1.06(d，3H，J＝5Hz)，1.31(s，3H)，2.53(s，2H)，1.1-2.9(m，23H)，3.7-4.1(m，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.48(d，1H，J＝5Hz)，5.62(d，1H，J＝5Hz)实施例2-5(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D2-23，26-内酯的合成 将160mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯(1)置于石英玻璃反应容器中，加入500ml量的四氢呋喃并在氩气气氛中用300ml紫外光辐射40分钟。将此反应溶液置于1升蛋形烧瓶中并在氮气气氛下，在暗处加热回流75分钟。在室温下使其冷却，然后减压蒸除溶剂，得到190mg粗产物。经高压液相色谱(Tosso硅胶柱，己烷/乙醇＝85/15)提纯，得到54mg目的物(2)。
实施例3-1(骨骼形成的评价)在5%CO2/95%空气中，于37℃，在含有10%胎牛血清的α-MEM(即，α-最低基础培养基)中培养人成骨细胞(KK-3，18PDL)。细胞汇合后，在2mM α-磷酸甘油存在下加入给定浓度的试验化合物，并继续进行14天细胞培养。用生理盐水洗细胞层，然后由415nm处的光密度确定碱性磷酸酶活性(ALP)。此后，用2N HCl(萃取钙(Ca)和磷(P)，随后进行定量测定。
结果示于表3-1中。
实施例3-2(骨骼形成的评价)在5%CO2/95%空气中，于37℃，在含有10%胎牛血清的α-MEM中培养人成骨细胞(SAM-1，20PDL)。细胞汇合后，在2mM α-磷酸甘油存在下加入给定浓度的试验化合物，继续进行18天细胞培养。用生理盐水洗细胞层，然后由415nm处的光密度确定碱性磷酸酶活性(ALP)。此后，用5%含水高氯酸萃取钙(Ca)和磷(P)，随后进行定量测定。
结果示于表3-2。
权利要求
1.一种具有式(Ⅰ)的内酯化合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，或该化合物在23位和/或25位上的立体异构体或其任何混合物。
2.一种具有式(Ⅱ)的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物 该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物。
3.如权利要求2所要求的内酯化合物，其中在C-23上的不对称中心是(S)构型，在C-25上的不对称中心是(R)构型。
4.如权利要求2所要求的内酯化合物，其中在C-23上的不对称中心是(R)构型，在C-25上的不对称中心是(R)构型。
5.一种具有式(Ⅲ)的1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯 该化合物在23-位上和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物。
6.如权利要求5所要求的内酯化合物，其中在C-23上的不对称中心是(S)构型，在C-25上的不对称中心是(R)构型。
7.一种生产具有式(Ⅰ)的内酯化合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，或该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物，或在C-23上具有(S)构型的不对称中心和在C-25上具有(R)构型的不对称中心或在C-23上具有(R)构型的不对称中心和在C-25上具有(R)构型的不对称中心的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯，或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的方法，该方法包括(ⅰ)使(α)一种内酯化合物，它是一种具有式(Ⅳ)的甾类化合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，R1、R2和R3可以是相同的或不同的且代表氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子一起形成缩醛键的基团，该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物，或(b)具有(S)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心或具有(R)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯或(C)具有(S)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心的1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯进行卤化反应，随后用一种碱性化合物进行处理，当用保护基保护羟基时，从羟基上除去保护基，由此得到(α)内酯化合物，它是一种具有式Ⅴ的甾类化合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物或(b)具有(S)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心或具有(R)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，和(ⅱ)使上述化合物进行光致异构化反应。
8.如权利要求7所要求的方法，其中卤化反应是用1，3-二溴-5，5-二甲基海因作为卤化剂进行的。
9.如权利要求7或8所要求的方法，其中碱性化合物是氟化四丁基铵。
10.一种内酯化合物，它是具有式(Ⅵ)的甾类化合物或该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或任何混合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，R11、R12和R13是相同的或不同的并代表氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子一起形成缩醛键的基团，符号“--”是单键或双键。
11.一种含有权利要求1所述的化合物作为活性剂的成骨促进剂。
全文摘要
一种可用作成骨促进剂、具有式(I)的内酯化合物，式I中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，或该化合物在23一位和/或25一位上的立体异构体或其任何混合物及其生产方法。
文档编号C07D309/30GK1108244SQ9410150
公开日1995年9月13日 申请日期1994年2月5日 优先权日1993年2月5日
发明者田部昌泰, 真锅健次, 富森浩二, 羽里笃夫, 竹之内修美, 东由明 申请人:帝人株式会社
技术领域：
本发明涉及用做药物且属于内酯衍生物的维生素D3。更具体讲，本发明涉及属于内酯衍生物的维生素D3，其可用做骨形成促进剂(即骨生成促进剂)，肿瘤细胞增殖抑制剂，治疗高钙血症的药物或其它药物，本发明还涉及制备该维生素D3的方法及用于制备该维生素D3的中间体。
维生素D3的代谢产物作为控制钙和磷酸酯代谢的物质在生命体中起着非常重要的作用的这一事实正通过大量披露的专利和文献而越来越广泛地被认识到。最近，其作为治疗各种疾病的药物在临床应用中正呈增长趋势，例如，发现许多物质具有诱导骨髓肿瘤细胞分化的能力。更进一步讲，最近已发现了在甾类侧链上有α-羟基内酯环的新维生素D3活性代谢物(见Arch、Biochem Biophys，204，339-391(1980);FEBS LETTERS，134，207-211(1981)。该化合物是1α，25-二羟基-维生素D3-23，26-内酯并由下面所示结构代表
1α，25-二羟基维生素D3-23，26-内酯据报道该化合物具有降低血清中钙浓度(日本未审查专利公开NO58-118516)，抑制肿瘤细胞增殖(日本未审查专利公开NO.58-210011)，促进骨形成(日本未审查专利公开NO.60-185715)等作用，并预计该化合物可作为一个治疗各种疾病的药物。
因此，本发明的目的是提供新的内酯化合物及其制备方法，该化合物可用做药物，例如骨形成促进剂，肿瘤细胞增殖抑制剂和治疗高血钙的药物。
本发明的其它目的的和优点将通过下面的描述变得显而易见。
根据本发明，提供了具有式(Ⅰ)的内酯化合物或其在23-和/或25位的立体异构体或其混合物
其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不同时为0。
根据本发明，还提供了式(Ⅱ)的1α，25-二羟基-22-高(homo)亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物或其在25-和/或25-位的立体异构体或其混合物
根据本发明，还提供了上述光学活性内酯化合物，其中在C-23位的不对称中心是(S)构型，在C-25位的不对称中心是(R)构型，或在C-23位不称中心是(R)构型，在C-25位的不对称中心是(R)构型。
根据本发明，进一步提供了制备式(Ⅰ)内酯化合物或其23-和/或25-位立体异构体或其混合物，或1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯(其C-23位的不对称中心为(R)构型，C-25位不对称中心为(S)构型，或C-23位不对称中心为(R)构型，C-25位不对称中心为(R)构型)，或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的方法，其包括(ⅰ)将(α)具式(Ⅳ)甾类化合物或其23-和/或25-位立体异构件或其任意混合物，
其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不同时为0，R1，R2和R3可相同或不同，且代表氢，三(C1-7烷基)甲硅烷基，C2-7酰基或与羟基的氧原子一起形成缩醛的基团，或(b)1α-25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(其C-23位不对称中心为(S)构型，C-25位不对称中心为(R)构型，或C-23位不对称中心为(R)构型，C-25位不对称中心为(R)构型)，或(C)1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(其C23-位不对称中心为(S)构型，C-25位不对称中心为(R)构型)进行卤代反应，随后用碱性化合物处理，当羟基用保护基保护时，除去羟基上保护基，从而得到(α)式(Ⅴ)甾类内酯化合物或其23-和/或25-位立体异构体式其任意混合物
其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不同时都为0，或(b)1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(其C-23位不对称中心为(S)构型，C-25位不对称中心为(R)构型，或C23-位不对称中心为(R)构型，C-25位不对称中心为(R)构型)，或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾5，7-二烯-23，26-内酯，和(ⅱ)将上面所得化合物进行光致异构化。
根据本发明，还提供了式(Ⅵ)甾类内酯化合物或其23-和/或25-位立体异构体或其任意混合物。
其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不同时为0，R11，R12和R13相同或不同，且代表氢原子，三(C1-7烷基)甲硅烷基，C2-7酰基，或与羟基的氧原子连在一起形成缩醛的基团，符号“-”为单键或双键。
根据本发明，还提供了含上述式(Ⅰ)化合物作为活性剂的骨形成促进剂。
本发明优选的式(Ⅰ)维生素D3内酯化合物的具体实例如下1)1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26内酯2)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯3)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯4)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲式-维生素D3-23，26-内酯5)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯6)1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯7)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯。
8)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯9)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯10)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯11)1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯12)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯13)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯14)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯15)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-维生素D3-23，26，-内酯。
上述内酯化合物可望用做药物，例如骨形成促进剂，肿瘤细胞增殖抑制剂和用于治疗高血钙的药物。
综上所述，本发明内酯化合物(Ⅰ)可如下面反应路线所示，由上述化合物(Ⅳ)，通过上述化合物(Ⅴ)来制备。式(Ⅳ)化合物可如下面反应路线所示的日本未审查专利公开NO.62-175496所披露的方法来制备。
根据本发明，优选的化合物是式(Ⅱ)的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的23-和/或25-位立体异构体或其任意混合物，尤其是23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物(其C-23不对称中心为(S)构型，C-25不对称中心为(R)构型)。
在式(2)中，波线 代表……或 。在同样化合物中的波线具有相同或不同的含义，但23-位的波线优选为…，25-位波线优选为…，或23-位波线 ，25-位波线…。
这些内酯化合物可望用做药物，例如，骨形成促进剂，肿瘤细胞增殖抑制剂和用于治疗高血钙的药物。
本发明式(Ⅱ)1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物可如下制得将1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯化合物(其为式(Ⅳ-a)甾类化合物)的23-位和/或25-位立体异构体或其任意混合物
其中，R1，R2和R3相同或不同，且为氢原子，三(C1-7烃基)甲硅烷基，C2-7酰基，或与羟基的氧原子一起键合形成缩醛的基团，尤其优选的式Ⅳ-α化合物为23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯化合物或23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯化合物，进行卤化反应，然后用碱性化合物处理，当有羟基保持基时，将它们进行脱保护反应，从而得到1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯化合物(其为式(Ⅴ-a)甾类化合物)的23-位和/或25-位立体异构体或其任何比例的混合物，具体
优选23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯化合物或23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾5，7-二烯-23，26-内酯化合物，然后将它们进行光反应和异构化。
本发明式(Ⅳ-α)化合物可按下面具体的反应路线由式(Ⅷ)化合物合成。合成起始物式(Ⅷ)化合物的方法见日本未审查专利公开NO.62-175495。
在上述路线中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、三(C1-7烃基)甲硅烷基、C2-7酰基、或与羟基的氧原子一起形成缩醛的基团。
另外，根据本发明通过下列步骤可以合成化合物(Ⅴ-α)
在以上路线中，R1、R2和R3相同或不同，且为氢原子、三(C1-7烃基)甲硅烷基、C2-7)酰基、或与羟基的氧原子一起形成缩醛键的基团。
在上式(Ⅳ-α)和(Ⅴ-α)中，当R1、R2或R3代表三(C1-7烃基)甲硅烷基时，具体例子可提及三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、和叔丁基二甲基甲硅烷基和其它三(C1-4烷基)甲硅烷基;叔丁基二苯基甲硅烷基和其它二苯基(C1-4)烷基甲硅烷基;三苄基甲硅烷基、或二甲基-(2、4、6-三叔丁基苯氧基)甲硅烷基等是优选的例子。
在上式(Ⅳ)和(Ⅳ-α)中，当R1、R2、或R3代表C2-7酰基时，具体例子可提及乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基等。这些基团中，优选C2-6酰基如乙酰基、正-或异丁酰基、苯甲酰基、甲氧羰基和乙氧羰基。
在上式(Ⅳ)和(Ⅳ-α)中，当R1、R2或R3代表与羟基氧原子形成缩醛的基团时，具体例子可提及甲氧甲基、1-乙氧乙基、2-甲氧基-2-丙基、2-乙氧基-2-丙基、2-(甲氧乙氧基)甲基、苄氧甲基、2-四氢呋喃基、2-四氢吡喃基、4-(4-甲氧基四氢吡喃)基、5，6-二甲基-3-氧杂-2-双环〔3.1.0〕己-4-基等。这些基团中，优选甲氧甲基、(2-甲氧乙氧基)甲基、苄氧甲基和2-四氢吡喃基。
接下来解释本发明生成上式(Ⅴ-α)和(Ⅱ)化合物的方法。
(第一步)化合物(ⅩⅥ-α)通过将化合物(Ⅳ-α)用N-溴亚胺卤化，再脱卤化氢得到。可提及多种可用于卤化反应的N-溴亚胺，但优选使用N-溴琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲。卤化反应在一般有机溶剂中进行。例如可用环己烷、正己烷、四氯化碳、及它们的混合物，除此之外可用其它任何溶剂，只要它们对反应没有不利影响。对反应时间和温度没有特别限制，但通常反应在加热至50-120℃下进行10分钟到3小时。在接下来的脱卤化氢反应中，可提及多种脱卤化氢试剂如有机胺类，但优选使用S-可力丁或氟化四正丁基铵。脱卤化氢反应在一般有机溶剂中进行。例如可使用甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、或它们的混合物，但除此之外还可用任何溶剂，只要它们对反应没有不利影响。对反应时间和温度没有特别限制，但一般反应在0-160℃下进行10分钟到3小时。
(第二步)化合物(Ⅻ-α)脱除羟基保护基得到化合物(Ⅴ-α)。
当R1、R2或R3为甲硅烷基时，可用氟化氢-吡啶、氟化四正丁基铵处理得到化合物(Ⅴ-α)。对酰基的情况，可通过氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的水溶液得到目标化合物。当R1，R2或R3为与羟基氧原子一起形成缩醛的基团时，可用盐酸和其它的处理得到目标代合物。当R1、R2、或R3不同时，可结合上述几种方法得到目标化合物。此脱保护反应在一般有机溶剂中进行。例如可用乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氧甲烷及类似物和它们的混合物。可用这些溶剂以外的任何溶剂，只要它们对此反应没有不利影响。对脱保护反应的温度和时间没有特别限制，但反应可在0-60℃下进行1-48小时。
(第三步)在化合物(Ⅴ-α)的光反应中，用紫外线照射在有机溶剂中以产生反应。
对有机溶剂，可提及乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等，但并不限于这些溶剂。作为紫外光光源，可提及高压汞灯、激光(254mm、300nm、350nm)等，但本发明并不限于此。对异构化反应，可将化合物加热至室温到120℃，并搅拌1小时到几天以使其反应。
另外，本发明中提供了1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯或1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，它们是下式(Ⅵ-α)的甾类化合物及它们在23-位和/或25-位的立体异构体，或它们以任何比例的混合物
其中，R11、R12和R13相同或不同，且为氢原子、三(C1-7-烃基)甲硅烷基、C2-7酰基、或与羟基的氧原子一起形成缩醛的基团，-表示此键为单键或双键。
对于R11、R12和R13的具体例子用与上述描述的R1、R2和R3的相同例子来说明。
作为本发明式(Ⅵ-α)代表的化合物的具体例子可提及下列化合物。注意这些式(Ⅵ-α)的化合物为合成药用的式(Ⅱ)化合物的有用中间体。
1)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯2)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯3)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯4)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯5)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯
6)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯7)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯8)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯9)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚10)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚11)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚12)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚13)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚14)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚15)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚16)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-叔丁基二甲基甲硅烷基醚17)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚18)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚19)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚20)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚21)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚22)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚23)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚24)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-甲氧甲基醚25)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯26)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯
27)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯28)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯29)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯30)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯31)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯32)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙酸酯33)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯34)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯35)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯36)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯37)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯38)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯39)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯40)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三-乙氧羧酸酯本发明优选的化合物是具有式(Ⅲ)的1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯 其23-位和/或25-位的立体异构体或其任何混合物，尤其是在C-23位具有(S)构型的不对称中心且在C-25位具有(R)构型的不对称中心的23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物，这些内酯衍生物预计可用作维生素-D3衍生物型药物，用于促进骨骼形成等。
上述式(Ⅲ)的本发明1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯可通过以下方法获得卤化下式(Ⅶ-C)甾类化合物，1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯
其中，R1和R2相同或不同且为氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7基或与羟基的氧原子共同形成缩醛键的基团，其23-位和/或25-位的立体异构体或其任意混合物，尤其是在C-23位具有(S)构型的不对称中心且在C-25位具有(R)构型的不对称中心的23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯，然后用碱性化合物处理，当有羟基保护基时脱去保护基，从而得到1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，它们为下式(Ⅴ-C)甾类化合物
及其23-位和25-位的立体异构体或其任意混合物，尤其是在C-23位具有(S)构型的不对称中心且在C-25位具有(R)构型的不对称中心的23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，最后进行光反应和异构反应。
由上面式(Ⅶ-C)所示的本发明化合物可通过以下的反应路线由上述式(ⅩⅢ)化合物合成。起始物(ⅩⅢ)的合成方法公开于日本专利公开号62-175496。
上述路线中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子共同形成乙缩醛键的基团。
另外，按照本发明，可通过以下步骤合成化合物(Ⅴ-C)
上述路线中，R1和R2相同或不同，且为氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子同形成缩醛键的基团。
上述式(Ⅶ-C)中，当R1或R2代表三(C1-C7烃)甲硅烷基时，其优选的具体例有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基和其它三(C1-C4烷基)甲硅烷基;叔丁基二苯基甲硅烷基和其它二苯基(C1-C4)烷基甲硅烷基;三苄基甲硅烷基或二甲基-(2，4，6-三-叔丁基苯氧基)甲硅烷基。
上面式(Ⅶ-C)中，当R1或R2代表C1-C7酰基时，其具体例子有乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基等。其中，优选的是C2-C6酰基，如乙酰基、正或异丁酰基、苯甲酰基、甲氧羰基和乙氧羰基。
上面式(Ⅶ-C)中，当R1或R2代表与羟基的氧原子共同形成缩醛键的基团时，其具体例子有甲氧甲基、1-乙氧乙基、2-甲氧-2-丙基、2-乙氧-2-丙基、(2-甲氧乙氧)甲基、苄氧甲基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、4-(4-甲氧基-四氢吡喃基)、5，6-二甲基-3-氧杂-2-双环〔3.1.0〕己-4-基等。其中，优选的是甲氧甲基、(2-甲氧乙氧)甲基、苄氧甲基和2-四氢吡喃基。
下面解释上面所提到的本发明式(Ⅴ-C)和(Ⅲ)化合物的生产方法。
在步骤1中，通过-N-溴酰亚胺卤化化合物(Ⅳ-C)，然后进行脱卤化氢而得到化合物(ⅩⅦ-C)。可用于卤化反应的N-溴酰亚胺有多种，但优选使用N-溴琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基-海因。卤化反应在常规有机溶剂中进行，例如可以使用环己烷、正己烷、四氯化碳及其混合物，也可使用除上述溶剂外的任何其它溶剂，只要它们对该反应无不利影响。对反应时间和反应温度无特别限制，但该反应一般在50-120℃加热条件下进行10分钟至3小时。在接下来的脱卤化氢反应中，所使用的试剂有多种，如有机胺，但优选使用S-可力丁或氟化四-正-丁铵。脱卤化氢反应在常规有机溶剂中进行，例如可以使用甲苯、二甲苯。四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物，但可使用除此之外的任何其它溶剂，只要它们对该反应无不利影响。对反应时间和反应温度无特别限制，但一般是于0-160℃进行10分钟至3小时。
在第2步骤中，通过除去化合物(ⅩⅦ-C)的二羟基上的保护基而得到化合物(Ⅴ-C)。当R1和R2是甲硅烷基时，可通过用氟化氢-吡啶、氟化四-正-丁铵等处理而得到。当为酰基时，可通过用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的水溶液处理而得到。当R1和R2为与羟基的氧原子共同形成缩醛键的基团时，可通过用盐酸或其它酸处理而得到。当R1和R2不同时，可通过将上述方法结合而得到。去保护反应在常规有机溶剂中进行，例如可以使用乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷等或其混合物。也可使用除此之外的任何其它溶剂，只要它们对该反应无不利影响。对去保护反应的反应时间和反应温度无特别限制，但该反应可于0-60℃进行1-48小时。
在步骤3中，在化合物(Ⅴ-C)的光反应中，紫外线被照射到有机溶剂中引起反应。可提到的有机溶剂有乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等，但并不限于这些。紫外线光源的例子有高压汞灯、激光(254nm、300nm、350nm)等，但并不限于此。对于异构反应，可将化合物于室温加热至120℃并搅拌1小时至数天，以使其反应。
另外，本发明还提供了1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，它们是具有下式(4′)的甾类化合物、其23-位和25-位的立体异构体或其任意比例的混合物
其中，R11、R21和R31相同或不同，且为氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子共同形成缩醛键的基团，符号“--”表示该键为一单键或一双键。
这里，R11、R21和R31的具体例子可与上面所述的R1、R2和R3的具体例子相同。
作为本发明式(4′)化合物的具体例子，可提到以下化合物。应当注意的是，这些化合物可用作合成可作药物的式(Ⅲ)化合物的中间体。
1)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
2)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
3)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
4)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
5)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
6)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
7)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
8)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
9)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
10)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
11)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
12)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
13)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
14)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
15)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
16)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
17)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
18)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
19)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
20)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
21)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
22)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
23)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
24)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
25)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
26)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
27)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
28)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
29)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
30)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
31)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
32)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
33)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
34)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
35)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
36)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
37)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
38)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
39)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
40)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
41)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
42)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
43)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
44)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯;
45)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
46)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
47)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
48)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯;
49)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
50)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
51)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
52)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
53)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
54)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
55)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
56)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚;
57)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
58)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
59)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
60)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
61)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
62)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
63)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
64)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-甲氧甲基醚;
65)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
66)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
67)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
68)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
69)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
70)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
71)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
72)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙酸酯;
73)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
74)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
75)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
76)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
77)23(S)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
78)23(R)，25(R)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
79)23(S)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
80)23(R)，25(S)-1α，25-二羟基-22，26-二高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-双-乙氧基羧酸酯;
本发明化合物可以各种方式给患者服用，如口服、以栓剂给药、经皮给药、经鼻给药、皮下注射、肌内注射、静脉给药或动脉给药。
对于口服给药，可将本发明的化合物配制成固体制剂或液体制剂。剂型有片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、液体、悬浮液或胶囊。当制备的是片剂时，可以常规方式使用常规添加剂，包括赋形剂，如乳糖、淀粉、碳酸钙、结晶纤维素、或硅酸;粘合剂，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、磷酸钙或聚乙烯基吡咯烷酮;崩解剂，如藻酸钠、碳酸氢钠，十二烷基硫酸钠、硬脂酸单酸甘油酯;润滑油，如甘油;吸附剂，如高岭土、胶体硅石;润滑剂，如滑石、颗粒硼酸。也可以常规方式，用类似添加剂配制丸剂、粉剂或颗粒剂。
也可以常规方式配制溶液和悬浮液形式的液体制剂。可提到的载体有甘油酯，如甘油三辛酸酯、甘油三乙酸酯。碘化鸦片酸脂肪酸酯;水;醇，如乙醇;油状基质，如液体石蜡、椰子油、豆油、芝麻油、玉米油。
以上粉剂、颗粒、液体制剂可用胶囊如明胶包裹。
这里所用的药用载体也可含有常规的和可选择性使用的助剂、调味剂、稳定剂或防腐剂。
对于经皮给药的药物制剂包括软膏、乳油、洗液、液体配方等。
作为软膏的基质可提到的有脂肪油，如蓖麻油、橄榄油、芝麻油、红花油;羊毛脂;白凡士林，兰凡士林或亲水凡士林;蜡;高级醇，如油醇、异十八烷醇、辛基十二烷醇、己基癸醇;二元醇，如甘油、二甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、1，3-丁二醇。作为本发明化合物的加溶剂，可使用乙醇、二甲基亚砜、聚乙二醇等。而且，根据需要还可使用腐剂，如对氧苯甲酸酯、苯甲酸钠、水杨酸、山梨酸、硼酸;抗氧化剂，如丁羟基茴香醚、三丁基羟基甲苯。
而且，为了促进经皮吸收，可使用乙二酸二异丙基酯、癸二酸二乙酯、己酸乙酯、月桂酸乙酯等吸收促进剂。为了稳定本发明化合物，可将其与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精一起以包含化合物的形式使用。
可以常规方式生产软膏。对于乳油制剂，优选水包油型乳油稳定本发明化合物。作为其基质，可提到的有上面所述的脂肪油、高级醇、二元醇。另外，还可以使用乳化剂，如二乙二醇、丙二醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多乙氧基醚80、十二烷基硫酸钠。而且，根据需要还可加入上述防腐剂、抗氧化剂。另外，在软膏情况下，可将本发明化合物与环糊精、甲基化环糊精一起以包含化合物形式使用。浮油制剂可以常规方式制备。
对于洗液制剂，可提到的有悬浮液、乳液、溶液型洗液制剂。
悬浮液型洗液制剂可使用悬浮剂得到，如藻酸钠、黄蓍胶、羧甲基纤维素钠。并且，根据需要，还可使用抗氧化剂、防腐剂等。
乳液型洗液制剂可以常规方式利用乳化剂制得，这些乳化剂如脱水山梨醇单脂肪酸酯、多乙氧基醚80、十二烷基硫酸钠。
作为溶液型洗液制剂，优选的醇为基质的洗液，并按常规方式利用乙醇等醇类制得。解为液体制剂，是将本发明化合物溶于醇(如乙醇)溶液中，然后根据需要加入上述抗氧化剂和防腐剂。
除上述制剂形式外，还可使用皮肤糊剂、泥敷剂、气溶胶等。这类制剂也可以常规方式制得。
经鼻给药的制剂可为液体或粉状组合物形式。作为液体组合物的基质，可使用水、盐水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液，并且还可含有表面活性剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂、增粘剂。作为粉状制剂的基质，优选吸水性基质。这类基质的例子有水易溶性聚丙烯酸盐，如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾、聚丙烯酸铵;纤维素低级烷基醚，如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、直链淀粉、支链淀粉、水微溶性纤维素如结晶纤维素、α-纤维素、交联羧甲基纤维素钠;淀粉如羟丙基淀粉、羧甲基淀粉、交联淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶;蛋白质、如明胶、酪蛋白、酪蛋白钠;胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶、葡甘露聚糖;交联乙烯基聚合物，如聚乙烯基聚吡咯烷酮、交联聚丙烯酸及其盐、交联聚乙烯基醇、聚羟乙基甲基丙烯酸酯。这些基质可以其任何混合物形式使用。另外，粉状制剂可根据需要含有抗氧化剂、着色剂、防腐剂、抗菌剂、矫味药等。这些液体制剂、粉状制剂可通过例如喷雾装置施用。
用于注射给药的制剂一般以无菌水溶性或非水溶性液体、悬浮液或乳液的形式提供。非水溶液或悬浮液中使用了可作药用的载体，如丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)、碘化罂粟油脂肪酸酯等。这些制剂可含有防腐剂、致湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂等，并以缓释方式释放。溶液、分散液和乳液等制剂可通过过滤(如通过细菌保留过滤器)、通过配制杀菌剂或通过照射灭菌。或者，先配制无菌固体制剂，然后在使用前将固体制剂溶于注射用无菌水或无菌溶剂中。另外，也可如上所述，将本发明化合物与α-、β-或γ-环糊精或甲基化环糊精等一起以包含化合物形式使用。此外，也可将本发明化合物以油脂形式作为注射剂使用。
给患者服用的本发明化合物的药物有效量取决于例如给药方法、患者年龄、性别和状况，但一般为约1-105μg/kg/天，优选10-104μg/kg/天。
下面通过实施例进一步说明，而不是以任何方式限定本发明。
实施例1-1合成(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯
将15ml乙腈和15ml吡啶置于200ml茄形烧瓶中并在冰冷却条件下搅拌。向其中加入30ml氟化氢-吡啶。
将458mg(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基硅烷基醚(1a)溶于5ml乙腈和3ml吡啶，并置于上述反应溶液中。在冰冷却下搅拌该混合物1小时，然后恢复至室温并搅拌1天。
将反应溶液倒入400ml乙酸乙酯及250ml水中，并用碳酸氢钠中和，然后用饱和盐水溶液洗涤有机层两次。于硫酸镁上干燥，过滤掉干燥剂，并减压蒸馏掉溶剂，得到400mg粗品。经硅胶柱(IR-60 Silica，150g己烷/乙酸乙酯＝1/2-1/3)精制后得到284mg(92%)所需(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2a)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，3H)，1.51(s，3H)，1.0-2.5(m，27H)，3.85(brs，1H)，3.9-4.1(m，1H)，4.4-4.5(m，1H)，5.60(dlike，1H)实施例1-2合成(23R，25S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯
将255mg(23R，25S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-双-叔丁基二甲基甲硅烷基醚(1b)按同样方式反应，得到150mg(87%)(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2b)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.04(s，3H)，1.48(s，3H)，1.0-2.5(m，27H)，3.85(brs，1H)，3.95-4.1(m，1H)，4.2-4.3(m，1H)，5.59(dlike，1H)实施例1-3合成(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯
将284mg(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2a)置于烧瓶中并溶于加入的20ml二氯甲烷。加入2.11g4-二甲基氨基吡啶，然后滴加84ml氯代甲酸乙酯，并将该混合物于室温下整夜搅拌。向反应溶液中加入20ml和50ml乙酸乙酯使其萃取。依次用各10ml硫酸氢钾饱和水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水溶液洗涤有机层两次。于无水硫酸镁上干燥后过滤掉干燥剂，并减压蒸馏掉溶剂，得到370mg粗品。经硅胶柱(IR-60 Silica，100g己烷/乙酸乙酯＝4/1)精制后，得到314mg(82%)所需(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.67(s，3H)，0.92(d，3H，J＝6.26Hz)，1.08(s，3H)，1.64(s，3H)，1.0-2.8(m，33H)，4.1-4.3(m，6H)，4.6-4.7(m，1H)，4.75-4.95(m，1H)，4.91(brs，1H)，5.56(dlike，1H)
实施例1-4(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯的合成 类似地处理150mg量的(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2b)，得到(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(3b)，其产量为202mg(产率为91%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.67(s，3H)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，1.08(s，3H)，1.60(s，3H)，1.0-2.6(m，33H)，4.1-4.3(m，6H)，4.2-4.4(m，1H)，4.75-4.9(m，1H)，4.91(brs，1H)，5.55(dlike，1H)
实施例1-5(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯的合成 将377mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(3a)置于烧瓶中，加热，加入7.5ml己烷和30ml四氯化碳进行溶解。加入85.4mg 1.3-二溴-5，5-二甲基-海因，然后将混合物加热并搅拌30分钟。使反应溶液冷却，然后除去不溶物并减压蒸除溶剂。将残余物溶于7.5ml四氢呋喃中。加入溶于7.5ml四氢呋喃中的479mg氟化四丁基铵，然后在室温下搅拌混合物30分钟。将反应溶液倒入80ml乙酸乙酯和30ml水中并充分混合，然后分离。有机层用20ml碳酸氢钠的饱和溶液和20ml饱和盐水溶液洗两次，然后用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸除溶剂，用硅胶柱(IR-60硅胶，100g己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提纯残余物，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-22高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(4a)，其产量为246mg(产率为73%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.60(s，3H)，0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，0.99(s，3H)，1.30(t，9H，J＝8.3Hz)，1.62(s，3H)，1.0-2.9(m，24H)，4.1-4.3(m，6H)，4.6-4.7(m，1H)，4.82(brs，1H)，4.85-4.95(m，1H)，5.3-5.45(m，1H)，5.60-5.75(m，1H)实施例1-6(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯的合成
类似地处理202mg量的(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(3b)，得到(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(4b)，产量为140mg(产率为70%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.55(s，3H)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)，0.94(s，3H)，1.54(s，3H)，1.0-2.8(m，33H)，4.05-4.20(m，6H)，4.2-4.3(m，1H)，4.78(brs，1H)，4.8-4.9(m，1H)，5.25-5.35(m，1H)，5.55-5.65(m，1H)
实施例1-7(23S，25S)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯的合成 将241mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-25-三乙氧基羧酸酯(4a)置于烧瓶中并溶于20ml四氢呋喃和10ml甲醇中。加入50ml 4N氢氧化锂的水溶液并于室温下，在暗处搅拌混合物16小时。向反应溶液中加入硫酸氢钾的饱和水溶液以调节pH至大约2，然后于室温下，在暗处搅拌混合物1小时。向反应溶液中加入5ml水和5ml饱和盐水溶液，然后用50ml乙酸乙酯进行萃取。有机层用15ml饱和盐水洗两次，然后用硫酸镁干燥。滤除干燥剂并减压蒸除溶剂，得到230mg粗产物。用硅胶柱(IR-60硅胶，氯仿/甲醇＝15/1)进行提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5a)，其产量为118mg(产率为70%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.63(s，3H)，0.95(s，3H)，0.96(dlike，3H)，1.51(s，3H)，1.0-2.8(m，25H)，3.77(brs，1H)，4.0-4.15(m，1H)，4.5-4.6(m，1H)，5.35-5.45(m，1H)，5.65-5.75(m，1H)实施例1-8(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯的合成
类似地处理133mg量的(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3，25-三乙氧基羧酸酯(4b)，得到(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5b)，其产量为62mg(产率为69%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.64(s，3H)，0.95(s，3H)，0.97(dlike，3H)，1.49(s，3H)，1.0-2.9(m，25H)，3.77(brs，1H)，3.95-4.1(m，1H)，4.25-4.3(m，1H)，5.35-5.45(m，1H)，5.7-5.8(m，1H)实施例1-9(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的合成
将15.8mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5a)置于石英玻璃反应容器中并加入50ml四氢呋喃进行溶解。在氩气气氛中用300nm紫外光辐射30分钟。将此反应溶液转移到200ml烧瓶中，在暗处加热回流90分钟。使反应溶液冷却，然后浓缩，得到18.2mg粗产物。经高压液相色谱(Zorbax，己烷/乙醇＝88/11)提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯(6a)，其产量为2.4mg(产率为15%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.55(s，3H)，0.94(d，3H，J＝6.27Hz)，1.1-2.9(m，29H)，4.10-4.20(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.40-4.50(m，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，6.01(d，1H，J＝11.22Hz)，6.38(d，1H，J＝11.22Hz)Mass(m/e)458(M+)实施例1-10(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的合成
类似地处理29mg量的(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5b)，得到目的物(23R，25R)-1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯(6b)，其产量为5.0mg(产率为17%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.55(s，3H)，0.92(d，3H，J＝6.27Hz)，1.1-2.9(m，29H)，4.10-4.30(m，2H)，4.50-4.60(m，1H)，5.00(s，1H)，5.33(s，1H)，6.01(d，1H，J＝11.22Hz)，6.38(d，1H，J＝11.22Hz)Mass(m/e)458(M+)实施例2-1(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯的合成
将1.2g量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-二甲氧基甲醚(1)置于烧瓶中并加入20ml四氢呋喃和10ml甲醇进行溶解。加入10ml 2N盐酸，然后将其加热至50℃并搅拌6小时。用硫酸氢钠的饱和水溶液中和反应溶液，然后加入80ml乙酸乙酯进行萃取。有机层用水和饱和盐水溶液各20ml洗两次，然后用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂并减压蒸除溶剂，得到3.5g粗产物。用硅胶柱(IR-60硅胶，150g己烷/乙酸乙酯＝1/2～1/3)提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2)，其产量为0.72g(产率为70%)。分析结果如下1H-NMR(CDCl3，δppm)0.75(s，3H)，1.01(s，3H)，1.03(d，3H，J＝5Hz)，1.30(s，3H)，1.1-2.7(m，28H)，3.79(brs，1H)，3.8-4.0(m，1H)，4.7-4.8(m，1H)，5.48(br，1H)实施例2-2(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯的合成
将1.05g量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯(2)置于烧瓶中并加入10ml四氢呋喃和40ml二氯甲烷进行溶解。加入7.87g 4-二甲氨基吡啶，然后滴加3.08ml氯甲酸乙酯并在室温下搅拌溶液一夜。向反应溶液中加入20ml水和20ml乙醚，然后再加入100ml乙酸乙酯进行萃取。有机层用硫酸氢钾的饱和水溶液和饱和盐水溶液各30ml洗两次，然后用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂并减压蒸除溶剂，得到2.12g粗产物。用硅胶柱(IR-60硅胶，100g己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(3)，其产量为1.33g(产率为89%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，1.01(s，3H，J＝6Hz)，1.08(s，3H)，1.39(s，3H)，1.0-2.8(m，32H)，4.0-4.2(m，4H)，4.7-4.85(m，1H)，4.8-4.9(m，1H)，4.91(brs，1H)，5.54(br，1H)实施例2-3
(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯的合成 将200mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(3)置于烧瓶中并加入5ml己烷和18ml四氯化碳进行溶解。加入57mg 1，3-二溴-5，5-二甲基-海因，然后加热混合物并搅拌30分钟。使反应溶液冷却，然后除去不溶物并减压蒸除溶剂。将残余物溶于5ml四氢呋喃。加入溶于5ml四氢呋喃中的32mg的氟化四丁基铵，然后在室温下搅拌混合物30分钟。将反应溶液倒入50ml乙酸乙酯和20ml水中并充分混合，然后分离混合物，有机层用20ml饱和盐水溶液洗两次。然后用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂并减压蒸除溶剂。用硅胶柱(IR-60硅胶，100g己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1)提纯残余物，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(4)，其产量为180mg(产率为90%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.63(s，3H)，0.9-1.1(m，6H)，1.39(s，3H)，1.15-2.9(m，29H)，4.0-4.2(m，4H)，4.7-4.8(m，1H)，4.85(brs，1H)，4.85-5.05(m，1H)，5.3-5.4(m，1H)，5.65-5.75(m，1H)实施例2-4(23，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-内酯的合成 将180mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯-1，3-二乙氧基羧酸酯(4)置于烧瓶中并溶于7ml四氢呋喃和7ml甲醇。加入30ml 4N氢氧化锂的水溶液并在室温下，在暗处搅拌混合物16小时。向反应溶液中加入硫酸氢钾的饱和水溶液以调节pH至大约2，然后在室温下，在暗处搅拌混合物2小时。向反应溶液中加入5ml水和5ml饱和盐水溶液，然后用50ml乙酸乙酯进行萃取。有机层用15ml饱和盐水洗两次，然后用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂和减压蒸除溶剂，得到164mg粗产物。用硅胶柱(IR-60硅胶，50g己烷/乙酸乙酯＝1/2～0/1)提纯，得到目的物(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯(5)，其产量为109mg(产率为82%)。
1H-NMR(CDCl3，δppm)0.69(s，3H)，0.92(s，3H)，1.06(d，3H，J＝5Hz)，1.31(s，3H)，2.53(s，2H)，1.1-2.9(m，23H)，3.7-4.1(m，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.48(d，1H，J＝5Hz)，5.62(d，1H，J＝5Hz)实施例2-5(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D2-23，26-内酯的合成 将160mg量的(23S，25R)-1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯(1)置于石英玻璃反应容器中，加入500ml量的四氢呋喃并在氩气气氛中用300ml紫外光辐射40分钟。将此反应溶液置于1升蛋形烧瓶中并在氮气气氛下，在暗处加热回流75分钟。在室温下使其冷却，然后减压蒸除溶剂，得到190mg粗产物。经高压液相色谱(Tosso硅胶柱，己烷/乙醇＝85/15)提纯，得到54mg目的物(2)。
实施例3-1(骨骼形成的评价)在5%CO2/95%空气中，于37℃，在含有10%胎牛血清的α-MEM(即，α-最低基础培养基)中培养人成骨细胞(KK-3，18PDL)。细胞汇合后，在2mM α-磷酸甘油存在下加入给定浓度的试验化合物，并继续进行14天细胞培养。用生理盐水洗细胞层，然后由415nm处的光密度确定碱性磷酸酶活性(ALP)。此后，用2N HCl(萃取钙(Ca)和磷(P)，随后进行定量测定。
结果示于表3-1中。
实施例3-2(骨骼形成的评价)在5%CO2/95%空气中，于37℃，在含有10%胎牛血清的α-MEM中培养人成骨细胞(SAM-1，20PDL)。细胞汇合后，在2mM α-磷酸甘油存在下加入给定浓度的试验化合物，继续进行18天细胞培养。用生理盐水洗细胞层，然后由415nm处的光密度确定碱性磷酸酶活性(ALP)。此后，用5%含水高氯酸萃取钙(Ca)和磷(P)，随后进行定量测定。
结果示于表3-2。
权利要求
1.一种具有式(Ⅰ)的内酯化合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，或该化合物在23位和/或25位上的立体异构体或其任何混合物。
2.一种具有式(Ⅱ)的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯化合物 该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物。
3.如权利要求2所要求的内酯化合物，其中在C-23上的不对称中心是(S)构型，在C-25上的不对称中心是(R)构型。
4.如权利要求2所要求的内酯化合物，其中在C-23上的不对称中心是(R)构型，在C-25上的不对称中心是(R)构型。
5.一种具有式(Ⅲ)的1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯 该化合物在23-位上和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物。
6.如权利要求5所要求的内酯化合物，其中在C-23上的不对称中心是(S)构型，在C-25上的不对称中心是(R)构型。
7.一种生产具有式(Ⅰ)的内酯化合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，或该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物，或在C-23上具有(S)构型的不对称中心和在C-25上具有(R)构型的不对称中心或在C-23上具有(R)构型的不对称中心和在C-25上具有(R)构型的不对称中心的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯，或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-维生素D3-23，26-内酯的方法，该方法包括(ⅰ)使(α)一种内酯化合物，它是一种具有式(Ⅳ)的甾类化合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，R1、R2和R3可以是相同的或不同的且代表氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子一起形成缩醛键的基团，该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物，或(b)具有(S)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心或具有(R)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯或(C)具有(S)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心的1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5-烯-23，26-内酯进行卤化反应，随后用一种碱性化合物进行处理，当用保护基保护羟基时，从羟基上除去保护基，由此得到(α)内酯化合物，它是一种具有式Ⅴ的甾类化合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或其任何混合物或(b)具有(S)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心或具有(R)构型的C-23上的不对称中心和(R)构型的C-25上的不对称中心的1α，25-二羟基-22-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯或1α，25-二羟基-26-高亚甲基-胆甾-5，7-二烯-23，26-内酯，和(ⅱ)使上述化合物进行光致异构化反应。
8.如权利要求7所要求的方法，其中卤化反应是用1，3-二溴-5，5-二甲基海因作为卤化剂进行的。
9.如权利要求7或8所要求的方法，其中碱性化合物是氟化四丁基铵。
10.一种内酯化合物，它是具有式(Ⅵ)的甾类化合物或该化合物在23-位和/或25-位上的立体异构体或任何混合物 其中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，R11、R12和R13是相同的或不同的并代表氢原子、三(C1-C7烃)甲硅烷基、C2-C7酰基或与羟基的氧原子一起形成缩醛键的基团，符号“--”是单键或双键。
11.一种含有权利要求1所述的化合物作为活性剂的成骨促进剂。
全文摘要
一种可用作成骨促进剂、具有式(I)的内酯化合物，式I中n为0或1，m为0或1，条件是n和m不能同时为0，或该化合物在23一位和/或25一位上的立体异构体或其任何混合物及其生产方法。
文档编号C07D309/30GK1108244SQ9410150
公开日1995年9月13日 申请日期1994年2月5日 优先权日1993年2月5日
发明者田部昌泰, 真锅健次, 富森浩二, 羽里笃夫, 竹之内修美, 东由明 申请人:帝人株式会社
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