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2021-02-01 13:02:09|
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起点商标网 专利名称：2-氯-5-氨甲基吡啶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备2-氯-5-氨甲基吡啶的新方法。本发明具体涉及通过在氢化催化剂存在下将2-氯-5-三氯甲基吡啶、胺和氢反应从而制得2-氯-5-氨甲基吡啶的新方法。
2-氯-5-氨基甲基吡啶可用作药物和农用化学品合成中的中间体。
迄今为止，人们所知道的2-氯-5-氨甲基吡啶的制备方法是使2-氯-5-一氯甲基吡啶和胺反应(参见日本专利公开公报第171/1990号)。
但是，上述方法所用的原料2-氯-5-氯甲基吡啶是在高压下用氨基钠将3-甲基吡啶胺化得到2-氨基-5-甲基吡啶，然后将其重氮分解和氯化得到2-氯-5-氯甲基吡啶随后将其氯化而制得的。从3-甲基吡啶制备2-氯-5-一氯甲基吡啶作为一种常规过程在工业上是可行的，但需要好几个过程步骤。此外，2-氯-5-一氯甲基吡啶会引起皮肤严重过敏。因此，作为工业生产方法，上述方法并不一定好。
本发明的目的是提供一种制备2-氯-5-氨基甲基吡啶的新方法，它克服了上述常规方法的缺陷。
本发明的另一目的是提供从2-氯-5-三氯甲基吡啶制备2-氯-5-氨甲基吡啶的一步法。
本发明提供下式2-氯-5-氨甲基吡啶的制备方法
式中R1是氢原子、烷基或氨烷基基团，R2是氢原子或烷基基团;它包括在氢化催化剂存在下，使2-氯-5-三氯甲基吡啶与式(2)胺和氢反应，式(2)如下
式中R1和R2定义同上。
在式(1)和(2)中，R1，R2和氨基烷基中的烷基具有1-8个碳原子。烷基的例子有甲基、乙基、丙基、丁基等。R的氨基烷基的例子有2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基和4-氨基丁基等。
胺(2)的例子有氢、一烷基胺(如甲胺、乙胺等)、二元胺(如乙二胺、1，2-二氨基丙烷、1，4-二胺基丁烷等)、二烷基胺(如二甲胺、二乙胺等)等。这些胺可带有避免生成副产物的保持基团。胺(2)的用量通常为每摩尔2-氯-5-三氯甲基吡啶1-20mol，优选2-10mol。
在本发明方法中，释放的氯原子与氢反应生成副产物氯化氢。可以用过量胺(2)来中和氯化氢，可向反应体系中加叔胺以中和氯化氢。
2-氯-5-氨甲基吡啶(1)的优选实例是2-氯-5-氨甲基吡啶、2-氯-5-甲氨基甲基吡啶、2-氯-5-乙氨基甲基吡啶、2-氯-5-(2-氨基乙基)氨甲基吡啶、2-氯-5(2-氨基丙基)氨甲基吡啶、2-氯-5-二甲氨基甲基吡啶、2-氯-5-二乙氨基甲基吡啶等。
优选的氢化催化剂的例子有Raney催化剂(如Raney镍、Raney钴等)、贵金属催化剂(如铷/碳、铑/碳、钯/碳等)等。其中特别优选Raney镍。
当使用Raney镍作氢化催化剂时，吡啶核2位上氯取代基的还原即脱氯反应难以进行，因此，只有侧链上的三氯甲基被脱氯。
基于2-氯-5-三氯甲基吡啶的重量计，氢化催化剂的用量为1-50%(重量)，优选5-20%(重量)。
在本发明方法中，可使用溶剂。溶剂的例子有醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、极性溶剂(如水)、非极性溶剂(如苯、甲苯、二甲苯等)等。溶剂的量是每一重量份2-氯-5-三氯甲基吡啶0-20重量份，优选0-3重量份。
待反应氢气的压力是从大气压到100kg/cm2，优选大气压力到30Kg/cm2。反应温度为0-100℃，优选10-50℃。
在本发明的一个优选实施例中，将氢化催化剂和胺(2)投入反应器，然后通入氢气和2-氯-5-三氯甲基吡啶进行反应。加完2-氯-5-三氯甲基吡啶之后，继续通入氢气，直至没有氢气吸收，从而完成了反应。在导入2-氯-5-三氯甲基吡啶期间，反应温度最好不超过40℃。
在上述优选的实施方案中，2-氯-5-三氯甲基吡啶的分解受到抑制，可高产率地、安全地制得2-氯-5-氨甲基吡啶。
可用本身已知的常规方法将2-氯-5-氨甲基吡啶(1)分离提纯。例如反应完全后，过滤除去反应混合物中的氢化催化剂，将反应混合物中和，蒸去溶剂。然后向残余物中加水，然后用甲苯提取产物。分相后，浓缩甲苯层并蒸馏之。
下述实施例用来说明本发明，决不对本发明构成限定。
实施例1向装有磁搅拌器的120ml高压釜中投入2-氯-5-三氯甲基吡啶(11.5g)、(Raney镍1.15g)和70%乙胺水溶液(32.2g)。充入氢气至10kg/cm2的压力，将内温升至45℃，在相同温度下，在5-12.5Kg/cm2的氢气压力下充入氢气。开始通入氢气70分钟后，氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂。用48%氢氧化钠水溶液将滤液的pH值调至12.9，将滤液浓缩。向浓缩物里加水，产物用甲苯提取两次。分相后，浓缩甲苯层，得含2-氯-5-乙氨基甲基吡啶的浓缩物(8.0g)，用气相色谱分析知2-氯-5-氨基甲基吡啶的收率为77%。
实施例2向装有磁搅拌器的119.5ml高压釜中投入2-氯-5-三氯甲基吡啶(11.5g)、乙醇(20g)、Raney镍(1.15g)和40%甲胺水溶液(27.2g)。充入氢气至10kg/cm2的压力，将内温升至45℃，在相同温度下，在7-13Kg/cm2的氢气压力下充入氢气。开始通入氢气95分钟后，氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂。用48%氢氧化钠水溶液将滤液的pH值调至12.9，将滤液浓缩。向浓缩物里加水，产物用甲苯提取两次。分相后，浓缩甲苯层，得含2-氯-5-甲氨基甲基吡啶的浓缩物(4.9g)，用气相色谱分析知2-氯-5-氨基甲基吡啶的收率为45%。
实施例3向装有磁搅拌器的119.5ml高压釜中投入2-氯-5-三氯甲基吡啶(11.5g)、Raney镍(1.15g)、乙二胺(21.0g)和乙醇(20g)。充入氢气至10Kg/cm2的压力，将内温升至45℃，在相同温度下，在7-11.2Kg/cm2的氢气压力下充入氢气。开始通入氢气180分钟后，氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂。用48%氢氧化钠水溶液将滤液的pH值调至13.7，将滤液浓缩。浓缩物用气相色谱分析知2-氯-5-(2-氨乙基)氨基甲基吡啶的收率为10%。
实施例4向装有磁搅拌器的3000ml高压釜中投入40%甲氨水溶液(814mg)、乙醇(312g)和Raney镍(35g)。充入氢气至3kg/cm2的压力。保持温度不超过30℃和充入氢气的同时，用40分钟时间加58.8%2-氯-5-三氯甲基吡啶的甲苯溶液(589g)，加完后，将内温逐渐升至40℃。在相同温度下，通入氢气直至氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂，用高压液相色谱仪分析滤液和2-氯-5-甲氨基甲基吡啶的收率为76%。
用48%氢氧化钠水溶液中和滤液并浓缩之，向浓缩物中加甲苯，用35%盐酸提取该混合物。提取液再次用48%氢氧化钠水溶液中和，并用甲苯提取。浓缩甲苯层，得2-氯-5-甲氨基甲基吡啶，回收率为80%。
实施例5向装有磁搅拌器的3000ml高压釜中投入70%乙氨水溶液(945mg)、和Raney镍(24g)。充入氢气至3kg/cm2的压力。保持温度不超过15℃和充入氢气的同时，用3小时时间加58.8%2-氯-5-三氯甲基吡啶的甲苯溶液(825g)，加完后，将内温逐渐升至35℃。在相同温度下，通入氢气直至氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂，用高压液相色谱仪分析滤液和2-氯-5-乙氨基甲基吡啶的收率为78%。
将滤液浓缩，分离成水层和油层。油层用35%盐酸提取。提取物用48%氢氧化钠水溶液中和并用甲苯提取。浓缩甲苯层，得2-氯-5-乙氨基甲基吡啶，收率为75%。
实施例6向装有磁搅拌器的500ml高压釜中投入乙二胺(105g)、乙醇(115g)和Raney镍(115g)。充入氢气至3kg/cm2的压力。保持温度不超过20℃和充入氢气的同时，用3小时时间加58.8%2-氯-5-三氯甲基吡啶的甲苯溶液(98g)，加完后，将内温逐渐升至35℃。在相同温度下，通入氢气直至氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂和副产物，用高压液相色谱仪分析滤液知2-氯-5-(2-氨乙基)氨基甲基吡啶的收率为66%。
根据本发明，2-氯-5-氨甲基吡啶(1)可通过一步法从工业上易得的2-氯-5-三氯甲基吡啶制得。因此，如果都从3-甲基吡啶出发，则本发明方法较之常规方法能用较少的步骤制得2-氯-5-氨甲基吡啶(1)。
由于本发明方法不使用刺激皮肤的2-氯-5-一氯甲基吡啶，因此安全性很好。
权利要求
1.本发明提供下式2-氯-5-氨甲基吡啶的制备方法
式中R1是氢原子、烷基或氨烷基基团，R2是氢原子或烷基基团；它包括在氢化催化剂存在下，使2-氯-5-三氯甲基吡啶与式(2)胺和氢反应，式(2)如下
式中R1和R2定义同上。
2.按照权利要求1的方法，其中氢化催化剂是Raney镍。
3.按照权利要求1的方法，其中反应在向所述胺(2)中加入氢和2-氯-5-三氯甲基吡啶的同时进行。
4.按照权利要求3的方法，其中在加入氢和2-氯-5-三氯甲基吡啶期间反应温度不超过40℃。
5.按照权利要求1的方法，其中所述胺与2-氯-5-三氯甲基吡啶的摩尔比为1∶1到20∶1。
6.按照权利要求1的方法，其中所述氢化催化剂的用量为2-氯-5-三氯甲基吡啶的1-50%(重量)。
7.按照权利要求1的方法，其中氢气压力为大气压到100Kg/cm2。
全文摘要
在氢化催化剂存在下，将2—氯—5—三氯甲基吡啶与胺和氢一步反应制备2—氯—5—氨甲基吡啶的方法。
文档编号C07D213/61GK1096294SQ9410168
公开日1994年12月14日 申请日期1994年1月31日 优先权日1993年2月1日
发明者家野胜博, 川波誉大 申请人:广荣化学工业株式会社
技术领域：
本发明涉及一种制备2-氯-5-氨甲基吡啶的新方法。本发明具体涉及通过在氢化催化剂存在下将2-氯-5-三氯甲基吡啶、胺和氢反应从而制得2-氯-5-氨甲基吡啶的新方法。
2-氯-5-氨基甲基吡啶可用作药物和农用化学品合成中的中间体。
迄今为止，人们所知道的2-氯-5-氨甲基吡啶的制备方法是使2-氯-5-一氯甲基吡啶和胺反应(参见日本专利公开公报第171/1990号)。
但是，上述方法所用的原料2-氯-5-氯甲基吡啶是在高压下用氨基钠将3-甲基吡啶胺化得到2-氨基-5-甲基吡啶，然后将其重氮分解和氯化得到2-氯-5-氯甲基吡啶随后将其氯化而制得的。从3-甲基吡啶制备2-氯-5-一氯甲基吡啶作为一种常规过程在工业上是可行的，但需要好几个过程步骤。此外，2-氯-5-一氯甲基吡啶会引起皮肤严重过敏。因此，作为工业生产方法，上述方法并不一定好。
本发明的目的是提供一种制备2-氯-5-氨基甲基吡啶的新方法，它克服了上述常规方法的缺陷。
本发明的另一目的是提供从2-氯-5-三氯甲基吡啶制备2-氯-5-氨甲基吡啶的一步法。
本发明提供下式2-氯-5-氨甲基吡啶的制备方法
式中R1是氢原子、烷基或氨烷基基团，R2是氢原子或烷基基团;它包括在氢化催化剂存在下，使2-氯-5-三氯甲基吡啶与式(2)胺和氢反应，式(2)如下
式中R1和R2定义同上。
在式(1)和(2)中，R1，R2和氨基烷基中的烷基具有1-8个碳原子。烷基的例子有甲基、乙基、丙基、丁基等。R的氨基烷基的例子有2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基和4-氨基丁基等。
胺(2)的例子有氢、一烷基胺(如甲胺、乙胺等)、二元胺(如乙二胺、1，2-二氨基丙烷、1，4-二胺基丁烷等)、二烷基胺(如二甲胺、二乙胺等)等。这些胺可带有避免生成副产物的保持基团。胺(2)的用量通常为每摩尔2-氯-5-三氯甲基吡啶1-20mol，优选2-10mol。
在本发明方法中，释放的氯原子与氢反应生成副产物氯化氢。可以用过量胺(2)来中和氯化氢，可向反应体系中加叔胺以中和氯化氢。
2-氯-5-氨甲基吡啶(1)的优选实例是2-氯-5-氨甲基吡啶、2-氯-5-甲氨基甲基吡啶、2-氯-5-乙氨基甲基吡啶、2-氯-5-(2-氨基乙基)氨甲基吡啶、2-氯-5(2-氨基丙基)氨甲基吡啶、2-氯-5-二甲氨基甲基吡啶、2-氯-5-二乙氨基甲基吡啶等。
优选的氢化催化剂的例子有Raney催化剂(如Raney镍、Raney钴等)、贵金属催化剂(如铷/碳、铑/碳、钯/碳等)等。其中特别优选Raney镍。
当使用Raney镍作氢化催化剂时，吡啶核2位上氯取代基的还原即脱氯反应难以进行，因此，只有侧链上的三氯甲基被脱氯。
基于2-氯-5-三氯甲基吡啶的重量计，氢化催化剂的用量为1-50%(重量)，优选5-20%(重量)。
在本发明方法中，可使用溶剂。溶剂的例子有醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、极性溶剂(如水)、非极性溶剂(如苯、甲苯、二甲苯等)等。溶剂的量是每一重量份2-氯-5-三氯甲基吡啶0-20重量份，优选0-3重量份。
待反应氢气的压力是从大气压到100kg/cm2，优选大气压力到30Kg/cm2。反应温度为0-100℃，优选10-50℃。
在本发明的一个优选实施例中，将氢化催化剂和胺(2)投入反应器，然后通入氢气和2-氯-5-三氯甲基吡啶进行反应。加完2-氯-5-三氯甲基吡啶之后，继续通入氢气，直至没有氢气吸收，从而完成了反应。在导入2-氯-5-三氯甲基吡啶期间，反应温度最好不超过40℃。
在上述优选的实施方案中，2-氯-5-三氯甲基吡啶的分解受到抑制，可高产率地、安全地制得2-氯-5-氨甲基吡啶。
可用本身已知的常规方法将2-氯-5-氨甲基吡啶(1)分离提纯。例如反应完全后，过滤除去反应混合物中的氢化催化剂，将反应混合物中和，蒸去溶剂。然后向残余物中加水，然后用甲苯提取产物。分相后，浓缩甲苯层并蒸馏之。
下述实施例用来说明本发明，决不对本发明构成限定。
实施例1向装有磁搅拌器的120ml高压釜中投入2-氯-5-三氯甲基吡啶(11.5g)、(Raney镍1.15g)和70%乙胺水溶液(32.2g)。充入氢气至10kg/cm2的压力，将内温升至45℃，在相同温度下，在5-12.5Kg/cm2的氢气压力下充入氢气。开始通入氢气70分钟后，氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂。用48%氢氧化钠水溶液将滤液的pH值调至12.9，将滤液浓缩。向浓缩物里加水，产物用甲苯提取两次。分相后，浓缩甲苯层，得含2-氯-5-乙氨基甲基吡啶的浓缩物(8.0g)，用气相色谱分析知2-氯-5-氨基甲基吡啶的收率为77%。
实施例2向装有磁搅拌器的119.5ml高压釜中投入2-氯-5-三氯甲基吡啶(11.5g)、乙醇(20g)、Raney镍(1.15g)和40%甲胺水溶液(27.2g)。充入氢气至10kg/cm2的压力，将内温升至45℃，在相同温度下，在7-13Kg/cm2的氢气压力下充入氢气。开始通入氢气95分钟后，氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂。用48%氢氧化钠水溶液将滤液的pH值调至12.9，将滤液浓缩。向浓缩物里加水，产物用甲苯提取两次。分相后，浓缩甲苯层，得含2-氯-5-甲氨基甲基吡啶的浓缩物(4.9g)，用气相色谱分析知2-氯-5-氨基甲基吡啶的收率为45%。
实施例3向装有磁搅拌器的119.5ml高压釜中投入2-氯-5-三氯甲基吡啶(11.5g)、Raney镍(1.15g)、乙二胺(21.0g)和乙醇(20g)。充入氢气至10Kg/cm2的压力，将内温升至45℃，在相同温度下，在7-11.2Kg/cm2的氢气压力下充入氢气。开始通入氢气180分钟后，氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂。用48%氢氧化钠水溶液将滤液的pH值调至13.7，将滤液浓缩。浓缩物用气相色谱分析知2-氯-5-(2-氨乙基)氨基甲基吡啶的收率为10%。
实施例4向装有磁搅拌器的3000ml高压釜中投入40%甲氨水溶液(814mg)、乙醇(312g)和Raney镍(35g)。充入氢气至3kg/cm2的压力。保持温度不超过30℃和充入氢气的同时，用40分钟时间加58.8%2-氯-5-三氯甲基吡啶的甲苯溶液(589g)，加完后，将内温逐渐升至40℃。在相同温度下，通入氢气直至氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂，用高压液相色谱仪分析滤液和2-氯-5-甲氨基甲基吡啶的收率为76%。
用48%氢氧化钠水溶液中和滤液并浓缩之，向浓缩物中加甲苯，用35%盐酸提取该混合物。提取液再次用48%氢氧化钠水溶液中和，并用甲苯提取。浓缩甲苯层，得2-氯-5-甲氨基甲基吡啶，回收率为80%。
实施例5向装有磁搅拌器的3000ml高压釜中投入70%乙氨水溶液(945mg)、和Raney镍(24g)。充入氢气至3kg/cm2的压力。保持温度不超过15℃和充入氢气的同时，用3小时时间加58.8%2-氯-5-三氯甲基吡啶的甲苯溶液(825g)，加完后，将内温逐渐升至35℃。在相同温度下，通入氢气直至氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂，用高压液相色谱仪分析滤液和2-氯-5-乙氨基甲基吡啶的收率为78%。
将滤液浓缩，分离成水层和油层。油层用35%盐酸提取。提取物用48%氢氧化钠水溶液中和并用甲苯提取。浓缩甲苯层，得2-氯-5-乙氨基甲基吡啶，收率为75%。
实施例6向装有磁搅拌器的500ml高压釜中投入乙二胺(105g)、乙醇(115g)和Raney镍(115g)。充入氢气至3kg/cm2的压力。保持温度不超过20℃和充入氢气的同时，用3小时时间加58.8%2-氯-5-三氯甲基吡啶的甲苯溶液(98g)，加完后，将内温逐渐升至35℃。在相同温度下，通入氢气直至氢气的吸收停止。反应完全后，将高压釜冷却至室温，从反应混合物中滤除催化剂和副产物，用高压液相色谱仪分析滤液知2-氯-5-(2-氨乙基)氨基甲基吡啶的收率为66%。
根据本发明，2-氯-5-氨甲基吡啶(1)可通过一步法从工业上易得的2-氯-5-三氯甲基吡啶制得。因此，如果都从3-甲基吡啶出发，则本发明方法较之常规方法能用较少的步骤制得2-氯-5-氨甲基吡啶(1)。
由于本发明方法不使用刺激皮肤的2-氯-5-一氯甲基吡啶，因此安全性很好。
权利要求
1.本发明提供下式2-氯-5-氨甲基吡啶的制备方法
式中R1是氢原子、烷基或氨烷基基团，R2是氢原子或烷基基团；它包括在氢化催化剂存在下，使2-氯-5-三氯甲基吡啶与式(2)胺和氢反应，式(2)如下
式中R1和R2定义同上。
2.按照权利要求1的方法，其中氢化催化剂是Raney镍。
3.按照权利要求1的方法，其中反应在向所述胺(2)中加入氢和2-氯-5-三氯甲基吡啶的同时进行。
4.按照权利要求3的方法，其中在加入氢和2-氯-5-三氯甲基吡啶期间反应温度不超过40℃。
5.按照权利要求1的方法，其中所述胺与2-氯-5-三氯甲基吡啶的摩尔比为1∶1到20∶1。
6.按照权利要求1的方法，其中所述氢化催化剂的用量为2-氯-5-三氯甲基吡啶的1-50%(重量)。
7.按照权利要求1的方法，其中氢气压力为大气压到100Kg/cm2。
全文摘要
在氢化催化剂存在下，将2—氯—5—三氯甲基吡啶与胺和氢一步反应制备2—氯—5—氨甲基吡啶的方法。
文档编号C07D213/61GK1096294SQ9410168
公开日1994年12月14日 申请日期1994年1月31日 优先权日1993年2月1日
发明者家野胜博, 川波誉大 申请人:广荣化学工业株式会社
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