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2021-02-01 13:02:21|
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起点商标网 专利名称：制备5-氰基-4-低级烷基噁唑的方法
技术领域：
本发明涉及生产5-氰基-4-低级烷基噁唑的新方法。上述噁唑是一组重要的物质，例如5-氰基-4-甲基噁唑是合成吡哆素(维生素B6)的重要中间体。
许多以5-氨甲酰基-4-甲基噁唑脱水生产5-氰基-4-甲基噁唑的方法已有报道。脱水是(例如)在五氧化二磷存在下发生的。但这种方法的缺点是产率低，这是因为在反应中很容易发生碳化。
一种改进的方法是在作为溶剂的喹啉存在下将5-氨甲酰基-4-甲基噁唑与五氧化二磷反应(US3，222，374)。此方法也因喹啉的毒性、臭味和热不稳定性而产生一些缺点，而且喹啉相对说来是价格较高的溶剂。再者，喹啉的再生，使用五氧化二磷的化学计量、五氧化二磷副产品的处理以及它们按环境保护法则的处置均是有问题的。
生产5-氰基-4-甲基噁唑的另一方法是将5-氨甲酰基-4-甲基噁唑与一低级烷酸酐反应，并将反应混合物或分出的4-甲基-5-(N-低级烷酰基羰基)噁唑进行热解(EP0，010，607)。但其最后的热解步骤有某些缺点，特别是反应器材料的腐蚀问题和副产品的再利用。
另外一个方法(US4，026，902)包括在固体载体上在五氧化二磷存在下加热，将5-氨甲酰基-4-甲基噁唑脱水生成5-氰基-4-甲基噁唑。这个方法的缺点是5-氨甲酰基-4-甲基噁唑的处理问题，特别是它有很高的升华性以及与升华性相关的挥发性原料的固体定量给料问题。
US4，77，718叙述了5-甲酸乙酯基-4-甲基噁唑至5-氰基-4-甲基噁唑的一步转化。在此方法中，相应的噁唑酯在气相中在氨和氧化锆或氧化铪催化剂的存在下转化成5-氰基-4-甲基噁唑。但是这个方法使用昂贵的催化剂，而且为了达到最佳反应过程，需要保持很窄的反应条件，这些都是不利的。
最后，欧洲专利申请EP0，492，233叙述了5-氨甲酰基-4-甲基噁唑转变成5-氰基-4-甲基噁唑的气相脱水方法，该方法的缺点是需要有400-500℃的反应温度并须在50至约300KPa的压力下进行。
本发明的目的是提供一种生产5-氰基-4-甲基噁唑的方法，这种方法削除了上述各已知方法中存在的缺点，用此方法可在很短的时间里和温和的条件下以高产率得到5-氰基-4-低级烷基噁唑。
这一目的可用本发明的方法来达到，它包括用氰尿酰氯和-N，N-二取代甲酰胺(也可在另加的溶剂存在下)将5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑进行脱水。
“低级烷基”一词在本发明范围内是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、已基等、特别是如甲基和乙基之类的直链烷基是优先选择的。
N，N-二取代甲酰胺在本发明范围内可是开链甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、胺N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二正丙基甲酰胺等以及取代物的一部分是环的甲酰胺，例如N-甲酰基吗啉、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶等。优选N，N-二甲基甲酰胺。
本发明范围内适合的溶剂可以是甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、叔戊基醚、叔戊基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二正丙基甲酰胺、N-甲酰基吗啉、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶等。优选甲基叔丁基醚。
脱水反应可在约0℃至约50℃的温度范围内进行。优选约为室温的温度。
按照本发明，5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑可悬浮于纯的N，N-二取代甲酰胺或含N，N-二取代甲酰胺的上述一种溶剂中，优选悬浮于纯N，N-二甲基甲酰胺中，在上述的一种溶剂中与氰尿酰氯的反应的5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑/氰尿酰氯摩尔比为约3∶1-3∶10，优选约3∶1-1∶1，特别是约2∶1。所用的反应物的次序不是关键的，上述的次序比较方便。
反应混合物中和以后，可用(例如)溶剂提取法将粗产品变成5-氰基-4-低级烷基噁唑，所用的溶剂如甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、叔戊基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丁基甲基酮、戊烷、已烷、二氯甲烷等。特别优选用甲基叔丁基醚提取。如NaOH、Na2CO3等之类的无机碱以及如胺之类的有机碱是适合中和使用的。乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶等是适合的胺。
按照本发明的方法几乎可以定量地将5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑转变成5-氰基-4-低级烷基噁唑。
下面的制备5-氰基-4-低级烷基噁唑的实例说明了按本发明方法的特别有利的具体实施方案，但无论如何不意味对本发明进行限制。
实例在室温下将22.88g(198mmol)5-氨甲酰基-4-甲基噁唑悬浮于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后在250ml甲基叔丁基醚中在15分钟内用18.31g(99.3mmol)氰尿酰氯进行处理。在室温下将此混合物搅拌1小时，此后最初的黄色悬浮液转变成橙色。其后用50ml饱和Na2CO3水溶液中和。分离各相，水相用甲基叔丁基醚提取2次，每次150ml。合并有机相，用250ml蒸馏水洗涤。有机相以Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到橙色液体粗产品，5-氰基-4-甲基噁唑的产率为理论产率的99.4%(气相色谱法测定)。
权利要求
1.一种制备5-氰基-4-低级烷基噁唑的方法，该方法包括用氰尿酰氯和-N，N-二取代甲酰胺使5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑脱水；还可以在附加的溶剂存在下进行反应。
2.权利要求1的方法，其中以N，N-二甲基甲酰胺用作N，N-二取代基甲酰胺。
3.权利要求1或2的方法，其中脱水反应是在约0-50℃的温度下进行的，优选室温。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中脱水反应的5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑/氰尿酰氯摩尔比为约3∶1-3∶10，优选约3∶1至1∶1，特别是约2∶1。
5.权利要求1至4任一项的方法，其中用氰尿酰氯和-N，N-二取代甲酰胺的脱水反应是在附加溶剂甲基叔丁基醚的存在下进行的。
全文摘要
叙述了制备5-氰基-4-低级烷基噁唑的方法，是在温和条件下用氰尿酰氯和N，N-二甲基甲酰胺使5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑脱水；还可以在附加溶剂存在下进行反应。
文档编号C07D263/34GK1104213SQ9410216
公开日1995年6月28日 申请日期1994年2月24日 优先权日1993年2月25日
发明者W·博拉斯, R·卡格, H·鲍令 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及生产5-氰基-4-低级烷基噁唑的新方法。上述噁唑是一组重要的物质，例如5-氰基-4-甲基噁唑是合成吡哆素(维生素B6)的重要中间体。
许多以5-氨甲酰基-4-甲基噁唑脱水生产5-氰基-4-甲基噁唑的方法已有报道。脱水是(例如)在五氧化二磷存在下发生的。但这种方法的缺点是产率低，这是因为在反应中很容易发生碳化。
一种改进的方法是在作为溶剂的喹啉存在下将5-氨甲酰基-4-甲基噁唑与五氧化二磷反应(US3，222，374)。此方法也因喹啉的毒性、臭味和热不稳定性而产生一些缺点，而且喹啉相对说来是价格较高的溶剂。再者，喹啉的再生，使用五氧化二磷的化学计量、五氧化二磷副产品的处理以及它们按环境保护法则的处置均是有问题的。
生产5-氰基-4-甲基噁唑的另一方法是将5-氨甲酰基-4-甲基噁唑与一低级烷酸酐反应，并将反应混合物或分出的4-甲基-5-(N-低级烷酰基羰基)噁唑进行热解(EP0，010，607)。但其最后的热解步骤有某些缺点，特别是反应器材料的腐蚀问题和副产品的再利用。
另外一个方法(US4，026，902)包括在固体载体上在五氧化二磷存在下加热，将5-氨甲酰基-4-甲基噁唑脱水生成5-氰基-4-甲基噁唑。这个方法的缺点是5-氨甲酰基-4-甲基噁唑的处理问题，特别是它有很高的升华性以及与升华性相关的挥发性原料的固体定量给料问题。
US4，77，718叙述了5-甲酸乙酯基-4-甲基噁唑至5-氰基-4-甲基噁唑的一步转化。在此方法中，相应的噁唑酯在气相中在氨和氧化锆或氧化铪催化剂的存在下转化成5-氰基-4-甲基噁唑。但是这个方法使用昂贵的催化剂，而且为了达到最佳反应过程，需要保持很窄的反应条件，这些都是不利的。
最后，欧洲专利申请EP0，492，233叙述了5-氨甲酰基-4-甲基噁唑转变成5-氰基-4-甲基噁唑的气相脱水方法，该方法的缺点是需要有400-500℃的反应温度并须在50至约300KPa的压力下进行。
本发明的目的是提供一种生产5-氰基-4-甲基噁唑的方法，这种方法削除了上述各已知方法中存在的缺点，用此方法可在很短的时间里和温和的条件下以高产率得到5-氰基-4-低级烷基噁唑。
这一目的可用本发明的方法来达到，它包括用氰尿酰氯和-N，N-二取代甲酰胺(也可在另加的溶剂存在下)将5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑进行脱水。
“低级烷基”一词在本发明范围内是指含1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、已基等、特别是如甲基和乙基之类的直链烷基是优先选择的。
N，N-二取代甲酰胺在本发明范围内可是开链甲酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、胺N，N-二乙基甲酰胺，N，N-二正丙基甲酰胺等以及取代物的一部分是环的甲酰胺，例如N-甲酰基吗啉、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶等。优选N，N-二甲基甲酰胺。
本发明范围内适合的溶剂可以是甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、叔戊基醚、叔戊基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二正丙基甲酰胺、N-甲酰基吗啉、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶等。优选甲基叔丁基醚。
脱水反应可在约0℃至约50℃的温度范围内进行。优选约为室温的温度。
按照本发明，5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑可悬浮于纯的N，N-二取代甲酰胺或含N，N-二取代甲酰胺的上述一种溶剂中，优选悬浮于纯N，N-二甲基甲酰胺中，在上述的一种溶剂中与氰尿酰氯的反应的5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑/氰尿酰氯摩尔比为约3∶1-3∶10，优选约3∶1-1∶1，特别是约2∶1。所用的反应物的次序不是关键的，上述的次序比较方便。
反应混合物中和以后，可用(例如)溶剂提取法将粗产品变成5-氰基-4-低级烷基噁唑，所用的溶剂如甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、叔戊基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丁基甲基酮、戊烷、已烷、二氯甲烷等。特别优选用甲基叔丁基醚提取。如NaOH、Na2CO3等之类的无机碱以及如胺之类的有机碱是适合中和使用的。乙胺、二乙胺、三乙胺、吡啶等是适合的胺。
按照本发明的方法几乎可以定量地将5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑转变成5-氰基-4-低级烷基噁唑。
下面的制备5-氰基-4-低级烷基噁唑的实例说明了按本发明方法的特别有利的具体实施方案，但无论如何不意味对本发明进行限制。
实例在室温下将22.88g(198mmol)5-氨甲酰基-4-甲基噁唑悬浮于100mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后在250ml甲基叔丁基醚中在15分钟内用18.31g(99.3mmol)氰尿酰氯进行处理。在室温下将此混合物搅拌1小时，此后最初的黄色悬浮液转变成橙色。其后用50ml饱和Na2CO3水溶液中和。分离各相，水相用甲基叔丁基醚提取2次，每次150ml。合并有机相，用250ml蒸馏水洗涤。有机相以Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到橙色液体粗产品，5-氰基-4-甲基噁唑的产率为理论产率的99.4%(气相色谱法测定)。
权利要求
1.一种制备5-氰基-4-低级烷基噁唑的方法，该方法包括用氰尿酰氯和-N，N-二取代甲酰胺使5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑脱水；还可以在附加的溶剂存在下进行反应。
2.权利要求1的方法，其中以N，N-二甲基甲酰胺用作N，N-二取代基甲酰胺。
3.权利要求1或2的方法，其中脱水反应是在约0-50℃的温度下进行的，优选室温。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中脱水反应的5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑/氰尿酰氯摩尔比为约3∶1-3∶10，优选约3∶1至1∶1，特别是约2∶1。
5.权利要求1至4任一项的方法，其中用氰尿酰氯和-N，N-二取代甲酰胺的脱水反应是在附加溶剂甲基叔丁基醚的存在下进行的。
全文摘要
叙述了制备5-氰基-4-低级烷基噁唑的方法，是在温和条件下用氰尿酰氯和N，N-二甲基甲酰胺使5-氨甲酰基-4-低级烷基噁唑脱水；还可以在附加溶剂存在下进行反应。
文档编号C07D263/34GK1104213SQ9410216
公开日1995年6月28日 申请日期1994年2月24日 优先权日1993年2月25日
发明者W·博拉斯, R·卡格, H·鲍令 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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