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2021-02-01 13:02:50|
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起点商标网 专利名称：含三唑类的药用组合物的制备方法
本申请是CN91100706.7的分案申请。原申请的申请日为1991年2月2日，原申请的发明名称为“三唑类抗真菌剂”。
本发明涉及具有抗真菌活性的三唑衍生物。
更具体地讲，本发明涉及可用于治疗动物(包括人)真菌感染的2-芳基-3-(3-卤代吡啶-4-基或5-卤代嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)链烷-2-醇衍生物。
在本申请人的欧洲专利申请书NO 89307920.2(EP-A-0357241)中对本发明的某些化合物作了一般公开，但没有对它们进行具体描述或举例说明。
现已发现本发明化合物抗真菌，特别是抗曲霉属真菌作用水平之高令人惊奇，这主要是由于本发明化合物的药代动力学性质之好出乎意料，以致于具有很长的半衰期(t1/2值)。
本发明提供了下式抗真菌剂及其可药用的盐 式中R是由1至3个分别独立地选自卤素、-CF3和OCF3的取代基取代的苯基;
R1是C1-4烷基;
R2是H或C1-4烷基;
X是CH或N;和Y是F或C1。
在对式(Ⅰ)化合物的上述限定中，卤素是F、C1、Br或I，C3和C4烷基可以是直链或支链烷基。优选的烷基是甲基和乙基。
R的例子包括2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，5-二氟苯基，2，4，6-三氟苯基、4-溴-2，5-二氟苯基和2-三氟甲氧基苯基。
R优选由1至3个卤素取代基，特别是由1或2个卤素取代基取代的苯基。
R特别优选由1或2个分别独立选自氟和氯的取代基取代的苯基。
优选R的具体实例包括2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基和2，4-二氯苯基。
特别优选的R是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2，4-二氯苯基。
R1优选甲基。
R2优选H或甲基。
R2特别优选H。
R1优选甲基和R2优选H或甲基。
特别优选的是R1为甲基，而R2为H。
X优选N。
Y优选F。
式(Ⅰ)化合物的可药用的盐包括由能形成无毒盐的酸生成的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。有关适宜药用盐的综述参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
如果R1与R2相同，式(Ⅰ)化合物含有一个手性中心，因此，以一对对映异构体(外消旋体)存在。
如果R1和R2不同，则式(Ⅰ)化合物含有至少两个手性中心(＊)，因此，以至少两对彼此非对映异构的对映异构体存在，即 本发明包括式(Ⅰ)化合物的各个立体异构体以及它们的混合物。采用常规方法，例如，将式(Ⅰ)化合物或其适宜盐或衍生物的非对映体混合物经分步结晶，层析或经H.P.L.C法分离，可以分离各非对映体。采用下述方法也可制得式(Ⅰ)化合物的单一对映体从相应的光学纯中间体开始进行合成，或者通过下述两个方法之一拆分外消旋体即，以适宜的手性载体通过H.P.L.C法分离外消旋体，或者使外消旋体与适宜的光学活性酸(如1R-(-)-或1S-(+)-10-樟脑磺酸)反应形成非对映的盐，然后将后者分级结晶拆分之。
当R2是H时，优选的式(Ⅰ)化合物具有2R、3S-构型，即 本发明化合物的特别优选的具体实例是2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氯苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，和2R、3S-2-(2，4-二氯苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，以及上述化合物的可药用盐。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物可由下述方法制得1)按反应式Ⅰ所示方法可以制得所有式(Ⅰ)化合物
其中，R、R1、R2、X和Y的定义如式(Ⅰ)化合物中所述。
在一般方法中，通过加入大约1当量适宜的碱(如二异丙基氨基锂、或二(三甲基硅烷基)氨基钠或钾)使式(Ⅱ)化合物去质子，然后使所得盐(优选锂、钠或钾盐)就地与式(Ⅲ)酮反应。一般在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃、甲苯或乙醚)中，在惰性气氛(如氮或氩)下，于-80℃至-50℃，优选-70℃至-60℃进行该反应。
作为起始原料的式(Ⅱ)化合物或是已知化合物(参见D.L.Comins et al，Heterocycles，22，339(1984))，或可以按已有文献的常规方法制得。作为起始原料的式(Ⅲ)化合物或是已知化合物(参见EP-A-44605、EP-A-69442或GB-A-1464224)，或可以按类似于为此所述的方法制得。
2)按反应式2所述方法也可以制得所有式(Ⅰ)化合物
反应式2 式中R、R1、R2、X和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z是适宜的离去基团，例如，氯、溴或C1-4烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基)。1H-1，2，4-三唑的适宜碱盐的实例是碱金属盐，优选钠盐和钾盐，以及四烷基铵盐，优选四正丁铵盐(参见US-A-4259505)。
最好采用式(Ⅳ)环氧化物体作为起始原料进行该反应。如果在该方法中使用式(Ⅵ)化合物，反应机理表明在该反应条件下就地形成(至少部分形成)相应的式(Ⅳ)环氧化物。因此，就此而言这一方法与采用式(Ⅳ)环氧化物作为起始原料的方法相似。
当采用1H-1，2，4-三唑的碱盐时，在适宜的有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在室温至100℃下进行该反应。如果使用1H-1，2，4-三唑的钠盐，优选约60℃的反应温度;如果采用相应的四正丁铵盐，则优选室温左右的反应温度。
另外，在适宜的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或含水丙酮)中，优选50°至100℃的反应温度，在附加的适宜碱(如Na2CO3或K2CO3)存在下，采用1H-1，2，4-三唑也可进行该反应。
按照下文反应式3和4归纳的常规方法，可以制得式(Ⅳ)和(Ⅵ)中间体反应式3
式中R、R1、R2、X和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z是离去基团，优选C1或Br。
在一般方法中，通过加入约1当量适宜的碱(如二异丙基氨基锂、或二(三甲硅烷基)氨基钠或钾)使式(Ⅱ)化合物去质子，并且，使所得有机金属中间体就地与式(Ⅴ)化合物反应。一般在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃、甲苯或乙醚)中，并且在惰性气氛(如氮或氩)中，于-80℃至-50℃，优选约-70℃进行该反应。所形成的式(Ⅵ)化合物不必分离，一般在较高温度(如室温)下搅拌一定时间后就地环合，得到式(Ⅳ)环氧乙烷。
在无水条件下，由式(Ⅳ)环氧化物与适宜的卤化氢反应，也可以制得其中Z是Cl或Br的式(Ⅵ)化合物。
反应式4
式中R、R1、R2、X和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z1是适宜的离去基团，例如，Cl、Br、I或甲磺酰氧基。
在一般方法中，由下述反应直接制得式(Ⅷ)、(Ⅸ)或(Ⅹ)化合物，即，由式(Ⅶ)的酯与有机金属中间体反应，所述有机金属中间体由下式化合物 根据需要与约1当量适宜碱(如二异丙基氨基锂或二(三甲基硅烷基)氨基钠)反应经去质子作用而制得的。一般在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，在惰性气氛(如氮或氩)中，于-80℃至-50℃、优选约-70℃下进行该反应。
另外，分别由式(Ⅷ)或(Ⅸ)化合物与约1当量适宜的碱(如氢化钠)反应，然后用适宜的烷基化剂将所得负碳离子就地烷基化，可以制得式(Ⅸ)或(Ⅹ)化合物。一般在适宜的有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在0℃至室温下进行该反应。
最好在0℃至室温(一般为室温)，在相转移条件下，例如，使用NaOH/〔CH3(CH2)3〕4N HSO4/H2O/CHCl3(C1-4烷基)Z1(其中Z1最好是碘)，将式(Ⅷ)或(Ⅸ)化合物烷基化。
采用常规方法，例如，采用二甲基氧化锍次甲基化物(dimethyloxosulphonium methylide)(参见J.A.C.S.〔1965〕，87，1353)或氯甲基锂(参见Tet.Lett.〔1986〕，795〕，使式(Ⅸ)或(Ⅹ)酮环氧化。
3)按下文反应式5所示，可以制得式中R、R1、R2和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，X是N的式(Ⅰ)化合物反应式5 式中R、R1、R2和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z2和Z3分别独立地选自H和能通过还原选择除去的基团，其前提是Z2和Z3不能同时为氢。最好Z2是能通过还原被选择性地除去的基团，而Z3是H。能通过还原被选择性地除去的基团优选卤素(即为F、Cl、Br或I)，特别优选Cl。
当所说基团是卤素(优选Cl)时，优选的还原方法是氢解。在一般方法中，采用适宜的催化剂(如钯-炭)和适宜的溶剂(如乙醇)，根据需要在其他适宜的碱(如乙酸钠)存在下，使式(Ⅺ)化合物氢解。在室温至溶剂的回流温度下，在1至5个大气压(100kPa至500kPa)下进行该反应，但是，一般在大约室温及常压下即可取得令人满意的结果。
按反应式6所示，可以方便地制得式(Ⅺ)中间体，式中，Z2和Z3之一是H，而另一个是能够通过还原被选择性除去的基团反应式6 式中R、R1、R2和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z2和Z3之一是H，而另一个是能通过还原被选择性除去的基团。按类似于方法(1)所述步骤进行该反应。
按类似于方法2所述步骤，也可制得下述式(Ⅺ)中间体，式中，Z2和Z3之一是H，而另一个是能通过还原被选择性地被除去的基团。
采用常规方法，例如，下文制备部分所述方法，可以制得式(Ⅻ)起始化合物。
采用适宜的环氧化物起始原料，按类似于方法(2)所述步骤，可以制得式中Z2和Z3均为能通过还原被选择性除去的基团的式(Ⅺ)中间体，按反应式7所示，采用常规方法，可以制得前述环氧化物起始原料
反应式7 式中R、R1、R2和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z2和Z3均为能通过还原被选择性除去的基团，Z4是氯或C1-4烷氧基。
按照先有文献及参照本文的实施例，所有上述反应都是常规反应，用于这些反应的适宜试剂和反应条件，以及用于分离所期产物的方法，对本领域普遍技术人员来说都是熟知的。
将含有游离碱的溶液与所期酸一起混合即可很方便地制备可药用的酸加成盐。该盐一般从溶液中沉淀而出，并通过过滤收集之，或者通过蒸发溶剂回收之。
式(Ⅰ)化合物及其盐是抗真菌剂，可用于治疗或预防动物(包括人)的真菌感染。例如，可将它们用于治疗特别是由念珠菌、发癣菌、小孢子菌或表皮癣菌引起的局部真菌感染或由白色念珠菌引起的粘膜感染(例如鹅口疮或阴道念珠菌病)。还可将它们用于治疗由下述真菌引起的全身性真菌感染，例如念珠菌(如白色念珠菌)、新型隐球菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌、球孢子菌、巴西牙生菌、组织胞浆菌或芽生菌。
现已发现本发明化合物对临床重要的曲霉菌属真菌的对抗活性之好出乎预料。这主要应归因于它们的药代动力学性质特别优越，因此，半衰期更长(t1/2值)。
通过确定最小抑制浓度(m.i.c)，即，在适宜的培养基中抑制具体微生物生长的受试化合物浓度，可以评价本发明的体外抗真菌活性。具体作法是将一系列各自掺有一具体浓度受试化合物的琼脂培养皿用例如白色念珠菌的标准培养物接种，然后将每一培养皿在37℃孵育48小时。继之检查有无真菌生长，记录适当的m.i.c.值。在该试验中可采用的其他微生物包括烟曲霉菌、发癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌、粗球孢子菌和光滑球拟酵母菌。
给小鼠接种例如白色念珠菌或烟曲霉菌菌珠，然后通过腹膜内或静脉注射，或口服，给予上述小鼠不同剂量的受试化合物，由此可以评价化合物体内活性。该活性按未经治疗的小鼠组死亡后治疗组小鼠的存活率计算。记录对感染致死效应产生50%保护时所需化合物的浓度(PD50)。对于曲霉菌属感染模型而言，在服用给定剂量受试化合物后小鼠感染治愈数可作为评价活性的另一方法。
对人类用药而言，可单独服用具有抗真菌作用的式(Ⅰ)化合物及其盐，但是，一般与根据给药途径及常规药学实践所选择的药用载体混合给药。例如，可以下述剂型口服给药含有赋形剂(如淀粉或乳糖)的片剂，只含化合物或与赋形剂混合之混合物的胶囊剂或阴道栓，或者是含有香味剂或着色剂的酏剂、溶液或混悬液。还可以通过胃肠道外注射给予这些化合物，例如静脉、肌内或皮下注射。就胃肠道外给药而言，最好以无菌水溶液的形式使用这些化合物，该溶液可以含有使之与血液等渗的其他物质，例如足量的盐或葡萄糖。
在制备适宜的药物组合物时，使式(Ⅰ)化合物与环糊精的羟烷基衍生物进行配位后，可以提高式(Ⅰ)化合物在水性介质中的溶解度。优选使用的环糊精是α-、β-或γ-环糊精，最优选的是β-环糊精。优选的羟烷基衍生物是羟丙基衍生物。
在给患者口服以及经胃肠道外给药时，无论是口服还是经胃肠道外给药，式(Ⅰ)抗真菌化合物的日剂量是0.01-20mg/kg(一次或分次剂量)。上述化合物的片剂或胶囊剂中含有5mg至0.5g活性化合物，根据需要每次服用1粒或2粒或多粒。在任何情况下，医生将确定最适合于各个患者的具体剂量，该剂量随具体患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是平均情况的范例;当然，有时也需要采用高出或低于上述剂量范围的剂量，这也属于本发明的范畴。
另外，也可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者以洗液、溶液、霜剂、软膏或粉尘剂的形式局部给药。例如，可以将它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡组成的霜剂中;或者，将它们以1-10%的浓度掺入由白蜡或白色凡士林及所需稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，它含有式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
因此，本发明还提供了药用、特别是作为抗真菌剂的式(Ⅰ)化合物或其药用盐或其组合物。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐或其组合物在制备抗真菌剂中的应用。
因此，本发明还提供了治疗动物(包括人)的方法，借以治愈或预防真菌感染，该方法包括用有效量的式(Ⅰ)化合物，或者根据需要采用式(Ⅰ)化合物的可药用盐或组合物治疗所说动物。
本发明还提供了式(Ⅳ)、(Ⅵ)和(Ⅺ)、4-乙基-5-氟嘧啶和4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶新中间体。
下列实施例说明式(Ⅰ)化合物的制备。据信对映异构对B(如果出现于任何下文实施例或制备的话)及实施例1、3、4、和5的产物(在其中的每个实施例中，只能得到两对可能对映异构对中的一对)是2R、3S-和2S、3R-对映异构体的外消旋混合物。
实施例13-(3-氯吡啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
在-60℃和氮气氛下，将浓度为1.6M正丁锂的己烷溶液(0.25ml，10mmol)滴加到二异丙胺(1.01g，10mmol)的无水THF(60ml)溶液中。该混合物温热至-20℃，然后再将其冷却至-70℃，于-70℃，在所得二异丙基氨基锂(LDA)(10mmol)的溶液中滴加3-氯-4-乙基吡啶(参见D.L.Comins et al，Heterocycles，22，339(1984))(1.41g，10mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌15分钟，然后加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(2.23g，10mmol)的THF(15ml)溶液。使该反应混合物温热至室温反应30分钟，加入水使(30ml)反应骤停，用乙酸乙酯提取(3×60ml)，合并有机提取液，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶闪层析分离标题化合物，用乙酸乙酯脱，产物经乙酸乙酯重结晶，产量0.46g，m.p.182-184℃。
元素分析实测值C，55.76;H，4.15;N，15.23;C17H15ClF2N4O计算值C，55.98;H，4.14;N，15.36%.
实施例22-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
按类似于实施例1的方法进行反应，采用4-乙基-3-氟吡啶(见制备1)代替3-氯-4-乙基吡啶作起始原料。该反应的粗产物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为第一洗脱剂洗脱，合并并蒸发适宜的级份，得到标题化合物，经1H-NMR 谱定性为对映异构对A，m.p.178-181℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(d，3H)，3.95(q，1H)，4.7和5.15(AB q，2H)，5.1(s，1H(OH))，6.5(m，1H)，6.7(m，1H)，6.95(m，1H)，7.45(t，1H)，7.8(s，1H)，7.95(s，1H)，8.15(s，1H)，8.25(d，1H)ppm.
用95∶5乙酸乙酯/甲醇进一步洗脱，合并适宜的级份，蒸发，得到含杂质的标题化合物，对映异构对B。进一步经硅胶柱层析纯化，用93∶7∶1二氯甲烷/甲醇/0.880氨水洗脱，合并适宜的级份、蒸发，得到标题化合物，对映异构对B，m.p.188-9℃。
元素分析实测值C，57.63;H，4.32; N，15.71;C17H15F3N4O.O.25H2O计算值C，57.87;H，4.43; N，15.88%.
采用手性载体(CHIRACEL OG)经H.P.L.C拆分对映异构对B，并用1∶1异丙醇/己烷洗脱。合并适宜的级份，蒸发，得到经拆分的各对映体，各自均被手性载体污染。
将各含杂质的对映体进一步用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，合并适宜的级份，蒸发，用己烷/乙醚研制后，得到纯的对映异构体单体。
其中一个对映体，m.p.57-59℃〔α〕25D-59°(C＝1mg/ml，甲醇)，而另一个则m.p.56-57℃，〔α〕25D+57℃(C＝1mg/ml，甲醇)。
实施例3-6按照类似于实施例1的方法，采用适宜的4-乙基-3-卤吡啶和(1-卤苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮作为起始原料，制得了下表列出的下述通式化合物
(1)采用硅胶柱层析纯化，先用2∶1乙酸乙酯/二氯甲烷，再用乙酸乙酯进行梯度洗脱。将所得固体用乙醚研制，得到所期产物。
(2)起始原料参见实施例1。
(3)起始原料参见制备1。
(4)采用硅胶柱层析纯化，先用2∶1乙酸乙酯/二氯甲烷，再用乙酸乙酯进行梯度洗脱。合并、蒸发适宜的级份，将所得物质进一步用硅胶柱层析纯化，用93∶7∶1二氯甲烷/甲醇/0.880氨水洗脱，合并适宜的级份，蒸发，用乙醚研制残留物，得到所期产物。
(5)采用类似于实施例2所述方法，用H.P.L.C.法拆分所得对映异构对。由此得到各对映体，其中之一m.p.83-84℃，〔α〕25D-80°，(C＝1mg/ml，甲醇)，而另一个m.p.78-79℃，〔α〕25D+82°(C＝1mg/ml，甲醇)。
(6)采用硅胶柱层析纯化，用80∶20∶1.5己烷/异丙醇/0.880氨水洗脱。合并适宜的级份，蒸发，将所得物质进一步用硅胶柱层析纯化，用97∶3乙酸乙酯/乙醇洗脱，合并适宜的级份，蒸发，得到分离的对映异构对，用乙醚研制每一对映异构对，得到所期产物。
(7)采用类似于实施例2的方法，通过H.P.L.C.拆分所得对映异构对。
实施例72-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对B(见制备2(ⅲ))(0.307g，0.8mmol)的乙醇(20ml)溶液在常压、室温下，在10%钯-炭(30mg)和乙酸钠(0.082g，1mmol)存在下进行氢化。5小时后，再加入10mg10%钯-炭，氢化1小时。滤除催化剂，减压浓缩滤液，残留物经硅胶闪层析纯化，用97∶3乙酸乙酯/甲醇洗脱，合并适宜的级份，蒸发，用乙醚研制，得到标题化合物，对映异构对B，(0.249g，89%)m.p.127℃。
元素分析实测值C，55.08;H，4.00;N，19.96;C16H14F3N5O计算值C，55.01;H，4.01;N，20.05%.
将标题化合物、对映异构对B样品(0.105g，0.3mmol)和1R-(-)-10-樟脑磺酸(0.07g，0.3mmol)溶解在甲醇(4ml)中，然后在0℃冷却2小时。过滤收集所得结晶固体，得到2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇1R-(-)-10-樟脑磺酸盐半甲醇合物(0.06g)，m.p.176℃，〔α〕25D-49.5°(C＝2mg/ml，甲醇)。
元素分析实测值C，53.09;H，5.36;N，11.43;C26H30F3N5O5S.0.5 CH3OH计算值C，53.27;H，5.36;N，11.73%.
经单晶X-衍射分析确认该化合物的绝对构型。
减压蒸发结晶滤液，并使之在二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(5ml)之间分配，用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残留物与1S-(+)-10-樟脑磺酸(0.46g，0.2mmol)溶解在甲醇(3ml)中，然后在0℃冷却2小时，过滤收集固体结晶，得到2S，3R-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇1S-(+)-10-樟脑磺酸盐半甲醇合物(0.052g)，m.p.176℃，〔α〕25D+54.5°(C＝2mg/ml，甲醇)。
元素分析实测值C，53.27;H，5.31;N，11.64;C26H30F3N5O5S.0.5 CH3OH计算值C，53.27;H，5.36;N，11.73%.
将按前述方法制得的1R-(-)-10-樟脑磺酸盐(1.22g，2.1mmol)在二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)之间分配，用水(5ml)洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，得到2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.64g)，m.p.127℃，〔α〕25D-62°(C＝1mg/ml，甲醇)。
按类似于前述处理1R-(-)-10-樟脑磺酸盐的方法处理前述方法所得1S-(+)-10-樟脑磺酸盐(1.17g，2.0mmol)的样品，得到2S、3R-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.63g)，m.p.127℃，〔α〕25D+59.5°(C＝2mg/ml，甲醇)。
实施例82-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，对映异构对B。
将二(三甲基硅烷基)氨基钠(79ml，1.0M的四氢呋喃溶液)加到THF(200ml)中，并在氮气氛下将该溶液冷却至-65℃。用30分钟，加入4-乙基-5-氟嘧啶(10g)(参见制备8)的THF(100ml)溶液。在-65℃搅拌3小时后，用30分钟滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(17.7g)的THF(100ml)溶液，使之与前述稀浆液反应。将该溶液在-65℃再搅拌1小时，然后用乙酸(20ml)处理之。温热至-20℃后，用水(200ml)洗涤该溶液，分离有机层，并用乙酸乙酯(200ml)反提水相，合并有机层，减压浓缩，得到-固体，用乙醚(230ml)研制，过滤收集之。将滤液减压浓缩，经硅胶层析纯化，用1∶1乙醚/乙酸乙酯洗脱，合并含有标题化合物的级份，减压浓缩，残留物经硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，合并所期级份，减压蒸发，得到经过纯化的标题化合物(0.82g)，m.p.125-127℃。
元素分析实测值C，54.89;H，4.06;N，19.66;C16H14F3N5O计算值C，55.01;H，4.01;N，20.05%.
实施例92-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对A采用3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对A(参见制备2(ⅲ))作为起始原料，按照类似于实施例7采用的方法，制得了标题化合物，产物m.p.137℃。
元素分析实测值C，54.89;H，4.06;N，19.82;C16H14F3N5O计算值C，55.01;H，4.01;N，20.05%.
实施例103-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对B 将3-(4，5-二氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对B(参见制备6(ⅲ))(0.58g，1.46mmol)溶解在乙醇(20ml)中，在10%钯-炭(45mg)和乙酸钠(122mg，1.5mmol)存在下，于常压、室温下将上述溶液氢化7小时。然后滤除催化剂，减压浓缩滤液。残留物经硅胶闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，合并适宜的级份，蒸发，得到标题化合物(0.35g，72%)，m.p.128℃。
元素分析实测值C，51.68;H，3.89;N，18.58;C16H14ClF2N50.0.3H2O计算值C，51.76;H，3.94;N，18.87%.
实施例113-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对A
采用3-(4，5-二氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对A(参见制备6(ⅲ))作为起始原料，按类似于实施例10采用的方法，制得了标题化合物。该产物为胶状物，并经1H-NMR谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50(d，3H)，4.4(q，1H)，4.67和4.82(AB q，2H)，6.35(s，1H(OH))，6.45(m，1H)，6.62(m，1H)，7.07(m，1H)，7.6(s，1H)，8.05(s，1H)，8.5(s，1H)，8.8(s，1H)ppm.
(1)硅胶柱层析纯化，用96∶4乙酸乙酯/甲醇洗脱。
(2)硅胶柱层析纯化，用异丁基甲基酮洗脱。
(3)起始原料参见制备3。
(4)起始原料参见制备4。
(5)起始原料参见制备5。
(6)采用类似于实施例2所述方法，通过H.P.L.C.拆分所得对映异构对。
实施例172R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇和羟丙基-β-环糊精的盐水溶液。
将羟丙基-β-环糊精(摩尔取代＝0.41，1g)放在体积为10ml的烧瓶中，并将其溶解在蒸馏水(约7ml)中。加入氯化钠(90mg)，并将其溶解在该溶液中，加入蒸馏水使总体积达10ml。将所得溶液加到在一玻璃瓶中的2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(100mg)(参见实施例7)中，将该混合物超声振荡处理15分钟，然后在该瓶中再机械搅拌混合两天，然后再加入羟丙基-β-环糊精(200mg)，在该瓶中将该混合物机械搅拌1小时，得到标题溶液。
下列制备说明用于实施例的某些新的起始原料的制备方法。
制备14-乙基-3-氟吡啶
将LDA(200mmol)溶解在无水THF(400ml)中(按类似于实施例1采用的方法制备LDA)，在氮气氛中，于-70℃，搅拌下，向该溶液中滴加3-氟吡啶(20g，200mmol)。在该温度下反应30分钟后，向反应物滴加碘乙烷(60g，370mmol)，使该混合物缓慢地温热到-10℃至-5℃之间，出现放热现象，反应温度升至15至20℃。将该混合物再搅拌30分钟，然后加入水(50ml)使反应骤停，分离有机相，用乙醚(3×50ml)提取水相，合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得液体进行常压蒸馏，得到标题化合物(13g)，b.p.154-158℃，后者经1H-NMR谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H，J＝10Hz)，2.65(q，2H，J＝10Hz)，7.1(t，1H，J＝8Hz)，8.3(d，1H，J＝8Hz)，8.33(s，1H)ppm.
制备23-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(ⅰ)6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮在0℃下，将α-氟代丙酰基乙酸乙酯(参见E.D.Bergmann et al.，J.Chem.Soc.，1959，3278和D.J.Burton et al.，Tet.Lett.，30，6113(1989))(12.96g，80mmol)和甲脒乙酸盐(8.32g，80mmol)的甲醇(50ml)溶液加到甲醇钠(8.64g，160mmol)的甲醇(50ml)溶液中，将所得混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌过夜，最后回流反应30分钟。将该混合物冷却，加入冰乙酸(10g)中和过量的甲醇钠。将反应物减压浓缩，并将残留物溶解在热乙酸乙酯中，滤除不溶的乙酸钠，将滤液减压浓缩，残留物经硅胶闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，合并、蒸发适宜的级份，用乙醚研制，得到标题化合物(5.5g，48%)。m.p.105-106℃。
元素分析实测值C，50.38;H，4.85;N，19.63;C6H7FN2O计算值C，50.70;H，4.93;N，19.72%.
按制备7所述也可以制得标题化合物。
(ⅱ)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶将(ⅰ)的产物(6.4g，45mmol)和三氯氧磷(30ml)的混合物加热回流3小时，减压蒸馏除去过量的三氯氧磷，并将残留物倒入冰-水中，用二氯甲烷(3×50ml)抽提所得混合物，合并有机提取液，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，将所得油进行减压蒸馏，得到标题化合物(4.81g，66%)，b.p.74℃/22mmHg，并经1H-NMR 谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(t，3H，J＝10Hz)，2.9(q，2H，J＝10Hz)，8.68(s，1H)ppm.
(ⅲ)3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇在氮气氛下，于-70℃，用15分钟，将(ⅱ)的产物(3.2g，20mmol)的THF1(30ml)溶液滴加到LDA(20mmol)的THF1(50ml)溶液中(按类似于实施例1采用的方法制备LDA)。将所得混合物在该温度下搅拌3小时，然后向该溶液中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(4.46g，20mmol)的THF(50ml)溶液，将该混合物在-70℃维持反应1小时，然后在-50℃再反应1小时，加入冰乙酸(1.2g)的水(10ml)溶液使反应骤停，使该混合物温热至室温，分离有机层，用乙酸乙酯(20ml)抽提水相，合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，用3∶2乙酸乙酯/乙醚洗脱，合并、蒸发适宜的级份，用乙醚研制，得到标题化合物，对映异构对B(0.94g，12%)，m.p.92℃。
元素分析实测值C，49.93;H，3.57;N，18.17;C16H13ClF3N5O计算值C，50.06;H，3.39;N，18.25%.
进一步洗脱，合并、蒸发适宜的级份，得到标题化合物，对映异构对A(被起始原料酮污染)。经几次用乙醚重结晶纯化，得到产物，m.p.132℃。
元素分析实测值C，49.93;H，3.58;N，18.23;C16H13ClF3N5O计算值C，50.06;H，3.39;N，18.25%.
(1)可用甲苯代替THF。
制备3至5按照类似于制备2(ⅲ)所述方法，采用4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶和适宜的1-芳基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮为起始原料，制得了下列表中给出的下述通式化合物
制备63-(4，5-二氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(ⅰ)6-乙基嘧啶-4(3H)-酮将甲醇钠(4.19kg，77.6mol)和甲脒乙酸盐(3.0kg，28.8mol)溶解在甲醇(45L)中，然后在5-10℃缓慢地加入丙酰基乙酸甲酯(2.5kg，19.2mol)的甲醇(10L)溶液，在整个滴加过程中将温度维持在20℃以下，将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入浓盐酸将pH调至7，将该反应混合物减压浓缩至大约10升体积，用水(10L)稀释，用2-丁酮(2×30L)提取，合并有机提取液，减压浓缩至约2升体积，用乙酸乙酯(4L)稀释，所期产物从该溶液中结晶(2.4kg，70%)，用异丙醇重结晶，得到产物，m.p.132-134℃。
元素分析实测值C，58.45;H，6.37;N，22.41;C6H8N2O计算值C，58.05;H，6.50;N，22.57%.
(ⅱ)4，5-二氯-6-乙基嘧啶将6-乙基嘧啶-4-(3H-酮〔(ⅰ)的产物〕(18.6g，150mmol)溶于浓盐酸(120ml)中，在30-40℃，用30分钟滴加浓度为30wt.%的过氧化氢水溶液(18ml)(出现轻微的放热现象)，将所得混合物在40℃下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，将残留物混悬/溶解在甲苯中，减压除去甲苯。将残留物溶解在三氯氧磷(150ml)中，加热回流3小时，然后减压除去过量的三氯氧磷。将残留物倒入冰/水中，用二氯甲烷(3×50ml)提取之，合并有机提取液，用水(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，将所得油状物进行减压蒸馏，得到标题化合物(5.4g，20%)，b.p.104℃/22mmHg，经1H-NMR 谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(t，3H，J＝10Hz)，3.04(q，2H，J＝10Hz)，8.75(s，1H)ppm.
(ⅲ)3-(4，5-二氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇将按类似于实施例1所采用的方法制备的LDA(13.6mmol)溶解在THF(50ml)中，于-70℃，滴加4，5-二氯-6-乙基嘧啶〔(ⅱ)的产物〕(2.37g，13.3mmol)，在该温度下将所得溶液搅拌10分钟，然后，将1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(2.97g，13.3mmol)的THF(50ml)溶液加到上述混合物中，加入速度应将反应温度维持在-50℃以下。于-70℃搅拌1小时后，再在-50℃搅拌1小时，加入浓度为10%的乙酸水溶液(11ml)使反应骤停，分离有机相，用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相，合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂后，用乙醚(25ml)研制残留物，过滤除去未反应的起始原料酮(1.7g)，将滤液减压蒸馏，残留物经硅胶闪层析纯化，用65∶35乙酸乙酯/乙醚洗脱，合并、蒸发适宜的级份，用乙醚研制，得到固体状标题化合物，对映异构对B(670mg，13%)，m.p.124℃。
元素分析实测值C，47.78;H，3.33;N，17.13;C16H13Cl2F2N5O计算值C，48.00;H，3.25;N，17.50%.
进一步洗脱，合并、蒸发适宜的级份，用乙醚研制，得到标题化合物(固体)，对映异构对A(527mg，10%)，m.p.137℃。
元素分析实测值C，48.02;H，3.30;N，17.39;C16H13Cl2F2N5O计算值C，48.00;H，3.25;N，17.50%.
制备76-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮
(ⅰ)2，4-二氯-5-氟嘧啶在25℃，将粉状5-氟尿嘧啶(20g)加到三氯氧磷(141.4g)中，将所得浆液加热至90℃，用1小时加入N，N-二甲基苯胺(37.3g)。然后将反应物加热回流5小时，蒸馏除去70g三氯氧磷，将该混合物冷却至25℃，在0℃用1小时分次加入到3N HCl(200ml)中使反应骤停，用二氯甲烷(2×70ml)从该混合物中提取标题化合物，合并二氯甲烷层，用水(50ml)洗涤，减压浓缩，得到油状物(24g)，后者经1H-NMR和质谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.5(s，1H)ppm.
质谱m/e＝166.
(ⅱ)2，4-二氯-1，6-二氢-6-乙基-5-氟嘧啶将镁屑(4.27g)置于四氢呋喃(56ml)中，用5小时加入溴乙烷(19g)的THF(19ml)溶液。在0℃，用1小时向该浆液中加入(ⅰ)的产物(24g)的1，2-二甲氧基乙烷(70ml)溶液。在10℃，采用冰乙酸(10g)使反应骤停，得到标题化合物的溶液，直接用于下一步反应。
(ⅲ)2，4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶将高锰酸钾(23g)的水(260ml)溶液用2小时加到前述所得(ⅱ)的产物的溶液中，加入速度应将反应温度维持在20℃以下，继之加入5N盐酸(30ml)，最后加入保险粉(14g)的水(42ml)溶液。将该混合物脱色后，将产物提入乙酸乙酯(250ml)，然后减压浓缩有机层，得到油状物。将该油状物在二氯甲烷(50ml)和2N氢氧化钠(105ml)之间分配，用5%盐水(100ml)洗涤有机层，将有机层减压浓缩，得到标题化合物的溶液，直接用于下一步反应。
(ⅳ)2-氯-6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮在前述所得(ⅲ)的产物溶液中加入水(6ml)。在80℃搅拌该混合物，用2小时慢慢地加入4N氢氧化钠(45ml)。然后将该反应物冷却，用二氯甲烷(15ml)洗涤，然后将水层加到二氯甲烷(60ml)中，用浓盐酸将pH调至1，分离有机层，用浓氨水将pH调至3。滤除氯化铵沉淀，然后将滤液浓缩至15ml体积，用乙酸乙酯(150ml)稀释，将该溶液浓缩至30ml体积，过滤收集形成的标题化合物结晶，干燥(8g)，然后用1H-NMR和质谱定性。
1H-NMR(dmso-d6)δ＝7.3(可交换的)，2.4(m，2H)，1.1(t，3H)ppm.
质谱m/e＝176.
(ⅴ)6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮将前述(ⅳ)的产物(6g)溶于乙醇(60ml)中，加入乙酸钠(5.5g)和5%钯-炭(0.6g)，在3个大气压下将该混合物氢化8小时，滤除催化剂，将滤液浓缩至10ml体积，然后与水(2ml)和二氯甲烷(80ml)混合，加入甲苯(32ml)，将该溶液浓缩至5-6ml体积，然后再次与甲苯(8ml)混合，过滤分离结晶出的标题化合物，用1H-NMR和质谱定性(产量＝3.9g)。
1H-NMR(dmso-d6)δ＝8.0(s，1H)，2.5(m，2H)，1.15(t，3H)ppm.
质谱m/e＝142.
制备84-乙基-5-氟嘧啶 将2，4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶(10g)(参见制备7(ⅲ)，乙酸钠(8.83g)，5%钯-炭(“湿度”50%，2g)及甲醇(30ml)的混合物在50℃、3个大气压下氢化5小时。小心地将所得浆液通过纤维基质滤垫过滤，用甲醇(5ml)进一步洗涤该滤垫，将所得橙色滤液在64℃进行常压蒸馏，得到无色蒸馏液，使之在水(300ml)和乙醚(40ml)之间分配，分离两相，用水(4×50ml)洗涤有机相，用MgSO4干燥，于室温下减压除去溶剂，得到浅黄色液体状标题化合物(2.2g)。
制备92-氯-4-乙基-5-氟嘧啶
(ⅰ)2-甲基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1，3-丙二酸二乙酯使氢化钠(60%油分散体，2.8g)和甲基丙二酸二乙酯(6g)在-10℃，在THF(200ml)中进行反应。30分钟后，在-10℃，用30分钟时间加入2，4-二氯-5-氟嘧啶(5g)(见制备7)的THF(25ml)溶液，使该反应物在二氯甲烷(200ml)和水(200ml)之间分配，用乙酸酸化，分层。减压浓缩有机层，得到一油状物，后者经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，合并、蒸发适宜的级份，得到标题化合物(9g)，并经1H-NMR和质谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.5(d，1H)，4.6(m，4H)，1.9(s，3H)，1.3(t，3H)ppm.
质谱m/e＝304.
(ⅱ)2-氯-4-乙基-5-氟嘧啶将(ⅰ)的产物(3.2g)溶解在乙酸(25ml)中，用5N HCl(10ml)稀释。先将该混合物在100℃加热16小时，然后冷却，使之在水(30ml)和二氯甲烷(45ml)之间分配，分离二氯甲烷层，干燥，减压浓缩，得到一油状物，采用硅胶层析分离标题化合物，用二氯甲烷洗脱，产物经1H-NMR和质谱定性(产量＝350mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.4(s，1H)，2.9(m，2H)，1.3(t，3H)ppm.
质谱m/e＝160.
在小鼠身上评价对抗烟曲霉菌的体内活性采用本说明书第14页归纳的一般试验法，给一组小鼠接种烟曲霉菌菌珠。然后按20mg/kg的标准剂量用受试化合物处理每只小鼠(b.i.d.)，连续给药5天，在第10天评价小鼠。
按未治疗组小鼠死亡后处理组小鼠的存活率，以及感染小鼠治愈数计算活性。
采用本说明书具体实施例中所述的两个化合物及欧洲专利申请NO.89307920.2(EP-A-0357241)中具体实施例所述的两个化合物，通过比较实验所得结果列于下表
权利要求
1.制备药物组合物的方法，其特征在于先用下述方法制备式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐，再将所说化合物或其盐与药用稀释剂或载体混合，式(Ⅰ)为 式中R是由1或2个卤素取代的苯基；R1是C1-4烷基；R2是H；X是CH或N；和Y是F或Cl；所说制备式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的方法包括(a)使1′-去质子形式的式(Ⅱ)化合物与下式(Ⅲ)化合物反应， 式中R1、R2、X和Y的定义如前述， 式中R的定义如前述，在该反应之后，根据需要，可将式(Ⅰ)化合物转化为它的可药用盐；(b)使下述式(Ⅳ)或(Ⅵ)化合物或者与1H-1，2，4-三唑的碱盐或者在附加的碱存在下与1H-1，2，4-三唑反应， 式中R、R1、R2、X和Y的定义如前述，Z是离去基团；在该反应之后，根据需要，可将式(Ⅰ)化合物转化为它的可药用盐；或(c)将下式(Ⅺ)化合物还原 式中，R、R1、R2和Y的定认如前述，Z2和Z3分别独立地选自H和可通过还原反应选择性地除去的基团，其前提是Z2和Z3不能同时为氢；在该反应之后，根据需要，可将式(ⅠA)化合物转化为它的可药用盐。
2.按权利要求1所述方法，其中，所述去质子形式是式(Ⅱ)化合物的锂盐、钠盐钾盐。
3.按权利要求1所述方法，其中，Z是氯、溴或C1-4烷磺酰氧基。
4.按权利要求1所述方法，其中，使用的制备化合物的原料是式(Ⅳ)化合物。
5.按权利要求1、3和4中任一项所述方法，其中，所述1H-1，2，4-三唑的碱盐既可以是钠盐、钾盐，也可以是四正丁铵盐。
6.按权利要求1、3和4中任一项所述方法，其中，所述附加碱是碳酸钠或碳酸钾。
7.按权利要求1所述方法，其中，Z2是可以通过还原反应选择性地除去的基团，Z3是H。
8.按权利要求7所述方法，其中，所述可通过还原反应选择性地除去的基团是卤素。
9.按权利要求8所述方法，其中，卤素基团是氯。
10.按权利要求1和7-9中任一项所述方法，其中，采用钯-炭催化剂通过氢解法进行所述还原反应。
11.按权利要求10所述方法，其中，还存在有乙酸钠。
12.按权利要求1所述方法，其中R是由1或2个分别独立选自氟和氯的取代基取代的苯基。
13.按权利要求12所述方法，其中，R是2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2，4-二氯苯基;R1是甲基;和R2是H。
14.按权利要求13所述方法，其中，R是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2，4-二氯苯基;R1是甲基;R2是H;和Y是F。
15.按权利要求1所述方法，其中由化合物制备方法制得的化合物是式中R2是H，而且其构型为2R、3S的式(Ⅰ)化合物，即
16.按权利要求15所述方法，其中化合物制备方法制得的化合物或其可药用盐为2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氯苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，或2R、3S-2-(2，4-二氯苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
17.按权利要求1所述方法，其中，将式(Ⅰ)化合物与环糊精的羟烷基衍生物制成配合物。
18.按权利要求17所述方法，其中，所述羟烷基衍生物是羟丙基衍生物，所述环糊精是α-或β-环糊精。
全文摘要
本发明提供了含式(I)抗真菌化合物及其可药用盐的组合物的制备方法，式中R是由1至3个取代基取代的苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、-CF
文档编号C07D401/10GK1100421SQ9410235
公开日1995年3月22日 申请日期1994年2月26日 优先权日1990年2月2日
发明者史蒂文·J·雷, 肯尼思·理查德逊 申请人:美国辉瑞有限公司
本申请是CN91100706.7的分案申请。原申请的申请日为1991年2月2日，原申请的发明名称为“三唑类抗真菌剂”。
本发明涉及具有抗真菌活性的三唑衍生物。
更具体地讲，本发明涉及可用于治疗动物(包括人)真菌感染的2-芳基-3-(3-卤代吡啶-4-基或5-卤代嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)链烷-2-醇衍生物。
在本申请人的欧洲专利申请书NO 89307920.2(EP-A-0357241)中对本发明的某些化合物作了一般公开，但没有对它们进行具体描述或举例说明。
现已发现本发明化合物抗真菌，特别是抗曲霉属真菌作用水平之高令人惊奇，这主要是由于本发明化合物的药代动力学性质之好出乎意料，以致于具有很长的半衰期(t1/2值)。
本发明提供了下式抗真菌剂及其可药用的盐 式中R是由1至3个分别独立地选自卤素、-CF3和OCF3的取代基取代的苯基;
R1是C1-4烷基;
R2是H或C1-4烷基;
X是CH或N;和Y是F或C1。
在对式(Ⅰ)化合物的上述限定中，卤素是F、C1、Br或I，C3和C4烷基可以是直链或支链烷基。优选的烷基是甲基和乙基。
R的例子包括2-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、2-碘苯基、2-三氟甲基苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、2，5-二氟苯基，2，4，6-三氟苯基、4-溴-2，5-二氟苯基和2-三氟甲氧基苯基。
R优选由1至3个卤素取代基，特别是由1或2个卤素取代基取代的苯基。
R特别优选由1或2个分别独立选自氟和氯的取代基取代的苯基。
优选R的具体实例包括2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基和2，4-二氯苯基。
特别优选的R是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2，4-二氯苯基。
R1优选甲基。
R2优选H或甲基。
R2特别优选H。
R1优选甲基和R2优选H或甲基。
特别优选的是R1为甲基，而R2为H。
X优选N。
Y优选F。
式(Ⅰ)化合物的可药用的盐包括由能形成无毒盐的酸生成的酸加成盐，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。有关适宜药用盐的综述参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
如果R1与R2相同，式(Ⅰ)化合物含有一个手性中心，因此，以一对对映异构体(外消旋体)存在。
如果R1和R2不同，则式(Ⅰ)化合物含有至少两个手性中心(＊)，因此，以至少两对彼此非对映异构的对映异构体存在，即 本发明包括式(Ⅰ)化合物的各个立体异构体以及它们的混合物。采用常规方法，例如，将式(Ⅰ)化合物或其适宜盐或衍生物的非对映体混合物经分步结晶，层析或经H.P.L.C法分离，可以分离各非对映体。采用下述方法也可制得式(Ⅰ)化合物的单一对映体从相应的光学纯中间体开始进行合成，或者通过下述两个方法之一拆分外消旋体即，以适宜的手性载体通过H.P.L.C法分离外消旋体，或者使外消旋体与适宜的光学活性酸(如1R-(-)-或1S-(+)-10-樟脑磺酸)反应形成非对映的盐，然后将后者分级结晶拆分之。
当R2是H时，优选的式(Ⅰ)化合物具有2R、3S-构型，即 本发明化合物的特别优选的具体实例是2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氯苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，和2R、3S-2-(2，4-二氯苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，以及上述化合物的可药用盐。
本发明提供的式(Ⅰ)化合物可由下述方法制得1)按反应式Ⅰ所示方法可以制得所有式(Ⅰ)化合物
其中，R、R1、R2、X和Y的定义如式(Ⅰ)化合物中所述。
在一般方法中，通过加入大约1当量适宜的碱(如二异丙基氨基锂、或二(三甲基硅烷基)氨基钠或钾)使式(Ⅱ)化合物去质子，然后使所得盐(优选锂、钠或钾盐)就地与式(Ⅲ)酮反应。一般在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃、甲苯或乙醚)中，在惰性气氛(如氮或氩)下，于-80℃至-50℃，优选-70℃至-60℃进行该反应。
作为起始原料的式(Ⅱ)化合物或是已知化合物(参见D.L.Comins et al，Heterocycles，22，339(1984))，或可以按已有文献的常规方法制得。作为起始原料的式(Ⅲ)化合物或是已知化合物(参见EP-A-44605、EP-A-69442或GB-A-1464224)，或可以按类似于为此所述的方法制得。
2)按反应式2所述方法也可以制得所有式(Ⅰ)化合物
反应式2 式中R、R1、R2、X和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z是适宜的离去基团，例如，氯、溴或C1-4烷磺酰氧基(如甲磺酰氧基)。1H-1，2，4-三唑的适宜碱盐的实例是碱金属盐，优选钠盐和钾盐，以及四烷基铵盐，优选四正丁铵盐(参见US-A-4259505)。
最好采用式(Ⅳ)环氧化物体作为起始原料进行该反应。如果在该方法中使用式(Ⅵ)化合物，反应机理表明在该反应条件下就地形成(至少部分形成)相应的式(Ⅳ)环氧化物。因此，就此而言这一方法与采用式(Ⅳ)环氧化物作为起始原料的方法相似。
当采用1H-1，2，4-三唑的碱盐时，在适宜的有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在室温至100℃下进行该反应。如果使用1H-1，2，4-三唑的钠盐，优选约60℃的反应温度;如果采用相应的四正丁铵盐，则优选室温左右的反应温度。
另外，在适宜的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、甲醇或含水丙酮)中，优选50°至100℃的反应温度，在附加的适宜碱(如Na2CO3或K2CO3)存在下，采用1H-1，2，4-三唑也可进行该反应。
按照下文反应式3和4归纳的常规方法，可以制得式(Ⅳ)和(Ⅵ)中间体反应式3
式中R、R1、R2、X和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z是离去基团，优选C1或Br。
在一般方法中，通过加入约1当量适宜的碱(如二异丙基氨基锂、或二(三甲硅烷基)氨基钠或钾)使式(Ⅱ)化合物去质子，并且，使所得有机金属中间体就地与式(Ⅴ)化合物反应。一般在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃、甲苯或乙醚)中，并且在惰性气氛(如氮或氩)中，于-80℃至-50℃，优选约-70℃进行该反应。所形成的式(Ⅵ)化合物不必分离，一般在较高温度(如室温)下搅拌一定时间后就地环合，得到式(Ⅳ)环氧乙烷。
在无水条件下，由式(Ⅳ)环氧化物与适宜的卤化氢反应，也可以制得其中Z是Cl或Br的式(Ⅵ)化合物。
反应式4
式中R、R1、R2、X和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z1是适宜的离去基团，例如，Cl、Br、I或甲磺酰氧基。
在一般方法中，由下述反应直接制得式(Ⅷ)、(Ⅸ)或(Ⅹ)化合物，即，由式(Ⅶ)的酯与有机金属中间体反应，所述有机金属中间体由下式化合物 根据需要与约1当量适宜碱(如二异丙基氨基锂或二(三甲基硅烷基)氨基钠)反应经去质子作用而制得的。一般在适宜的有机溶剂(如四氢呋喃或乙醚)中，在惰性气氛(如氮或氩)中，于-80℃至-50℃、优选约-70℃下进行该反应。
另外，分别由式(Ⅷ)或(Ⅸ)化合物与约1当量适宜的碱(如氢化钠)反应，然后用适宜的烷基化剂将所得负碳离子就地烷基化，可以制得式(Ⅸ)或(Ⅹ)化合物。一般在适宜的有机溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中，在0℃至室温下进行该反应。
最好在0℃至室温(一般为室温)，在相转移条件下，例如，使用NaOH/〔CH3(CH2)3〕4N HSO4/H2O/CHCl3(C1-4烷基)Z1(其中Z1最好是碘)，将式(Ⅷ)或(Ⅸ)化合物烷基化。
采用常规方法，例如，采用二甲基氧化锍次甲基化物(dimethyloxosulphonium methylide)(参见J.A.C.S.〔1965〕，87，1353)或氯甲基锂(参见Tet.Lett.〔1986〕，795〕，使式(Ⅸ)或(Ⅹ)酮环氧化。
3)按下文反应式5所示，可以制得式中R、R1、R2和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，X是N的式(Ⅰ)化合物反应式5 式中R、R1、R2和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z2和Z3分别独立地选自H和能通过还原选择除去的基团，其前提是Z2和Z3不能同时为氢。最好Z2是能通过还原被选择性地除去的基团，而Z3是H。能通过还原被选择性地除去的基团优选卤素(即为F、Cl、Br或I)，特别优选Cl。
当所说基团是卤素(优选Cl)时，优选的还原方法是氢解。在一般方法中，采用适宜的催化剂(如钯-炭)和适宜的溶剂(如乙醇)，根据需要在其他适宜的碱(如乙酸钠)存在下，使式(Ⅺ)化合物氢解。在室温至溶剂的回流温度下，在1至5个大气压(100kPa至500kPa)下进行该反应，但是，一般在大约室温及常压下即可取得令人满意的结果。
按反应式6所示，可以方便地制得式(Ⅺ)中间体，式中，Z2和Z3之一是H，而另一个是能够通过还原被选择性除去的基团反应式6 式中R、R1、R2和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z2和Z3之一是H，而另一个是能通过还原被选择性除去的基团。按类似于方法(1)所述步骤进行该反应。
按类似于方法2所述步骤，也可制得下述式(Ⅺ)中间体，式中，Z2和Z3之一是H，而另一个是能通过还原被选择性地被除去的基团。
采用常规方法，例如，下文制备部分所述方法，可以制得式(Ⅻ)起始化合物。
采用适宜的环氧化物起始原料，按类似于方法(2)所述步骤，可以制得式中Z2和Z3均为能通过还原被选择性除去的基团的式(Ⅺ)中间体，按反应式7所示，采用常规方法，可以制得前述环氧化物起始原料
反应式7 式中R、R1、R2和Y的定义如对式(Ⅰ)化合物所述，Z2和Z3均为能通过还原被选择性除去的基团，Z4是氯或C1-4烷氧基。
按照先有文献及参照本文的实施例，所有上述反应都是常规反应，用于这些反应的适宜试剂和反应条件，以及用于分离所期产物的方法，对本领域普遍技术人员来说都是熟知的。
将含有游离碱的溶液与所期酸一起混合即可很方便地制备可药用的酸加成盐。该盐一般从溶液中沉淀而出，并通过过滤收集之，或者通过蒸发溶剂回收之。
式(Ⅰ)化合物及其盐是抗真菌剂，可用于治疗或预防动物(包括人)的真菌感染。例如，可将它们用于治疗特别是由念珠菌、发癣菌、小孢子菌或表皮癣菌引起的局部真菌感染或由白色念珠菌引起的粘膜感染(例如鹅口疮或阴道念珠菌病)。还可将它们用于治疗由下述真菌引起的全身性真菌感染，例如念珠菌(如白色念珠菌)、新型隐球菌、黄曲霉菌、烟曲霉菌、球孢子菌、巴西牙生菌、组织胞浆菌或芽生菌。
现已发现本发明化合物对临床重要的曲霉菌属真菌的对抗活性之好出乎预料。这主要应归因于它们的药代动力学性质特别优越，因此，半衰期更长(t1/2值)。
通过确定最小抑制浓度(m.i.c)，即，在适宜的培养基中抑制具体微生物生长的受试化合物浓度，可以评价本发明的体外抗真菌活性。具体作法是将一系列各自掺有一具体浓度受试化合物的琼脂培养皿用例如白色念珠菌的标准培养物接种，然后将每一培养皿在37℃孵育48小时。继之检查有无真菌生长，记录适当的m.i.c.值。在该试验中可采用的其他微生物包括烟曲霉菌、发癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌、粗球孢子菌和光滑球拟酵母菌。
给小鼠接种例如白色念珠菌或烟曲霉菌菌珠，然后通过腹膜内或静脉注射，或口服，给予上述小鼠不同剂量的受试化合物，由此可以评价化合物体内活性。该活性按未经治疗的小鼠组死亡后治疗组小鼠的存活率计算。记录对感染致死效应产生50%保护时所需化合物的浓度(PD50)。对于曲霉菌属感染模型而言，在服用给定剂量受试化合物后小鼠感染治愈数可作为评价活性的另一方法。
对人类用药而言，可单独服用具有抗真菌作用的式(Ⅰ)化合物及其盐，但是，一般与根据给药途径及常规药学实践所选择的药用载体混合给药。例如，可以下述剂型口服给药含有赋形剂(如淀粉或乳糖)的片剂，只含化合物或与赋形剂混合之混合物的胶囊剂或阴道栓，或者是含有香味剂或着色剂的酏剂、溶液或混悬液。还可以通过胃肠道外注射给予这些化合物，例如静脉、肌内或皮下注射。就胃肠道外给药而言，最好以无菌水溶液的形式使用这些化合物，该溶液可以含有使之与血液等渗的其他物质，例如足量的盐或葡萄糖。
在制备适宜的药物组合物时，使式(Ⅰ)化合物与环糊精的羟烷基衍生物进行配位后，可以提高式(Ⅰ)化合物在水性介质中的溶解度。优选使用的环糊精是α-、β-或γ-环糊精，最优选的是β-环糊精。优选的羟烷基衍生物是羟丙基衍生物。
在给患者口服以及经胃肠道外给药时，无论是口服还是经胃肠道外给药，式(Ⅰ)抗真菌化合物的日剂量是0.01-20mg/kg(一次或分次剂量)。上述化合物的片剂或胶囊剂中含有5mg至0.5g活性化合物，根据需要每次服用1粒或2粒或多粒。在任何情况下，医生将确定最适合于各个患者的具体剂量，该剂量随具体患者的年龄、体重和反应而异。上述剂量是平均情况的范例;当然，有时也需要采用高出或低于上述剂量范围的剂量，这也属于本发明的范畴。
另外，也可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者以洗液、溶液、霜剂、软膏或粉尘剂的形式局部给药。例如，可以将它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡组成的霜剂中;或者，将它们以1-10%的浓度掺入由白蜡或白色凡士林及所需稳定剂和防腐剂组成的软膏中。
因此，本发明还提供了一种药物组合物，它含有式(Ⅰ)化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂或载体。
因此，本发明还提供了药用、特别是作为抗真菌剂的式(Ⅰ)化合物或其药用盐或其组合物。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物，或其可药用盐或其组合物在制备抗真菌剂中的应用。
因此，本发明还提供了治疗动物(包括人)的方法，借以治愈或预防真菌感染，该方法包括用有效量的式(Ⅰ)化合物，或者根据需要采用式(Ⅰ)化合物的可药用盐或组合物治疗所说动物。
本发明还提供了式(Ⅳ)、(Ⅵ)和(Ⅺ)、4-乙基-5-氟嘧啶和4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶新中间体。
下列实施例说明式(Ⅰ)化合物的制备。据信对映异构对B(如果出现于任何下文实施例或制备的话)及实施例1、3、4、和5的产物(在其中的每个实施例中，只能得到两对可能对映异构对中的一对)是2R、3S-和2S、3R-对映异构体的外消旋混合物。
实施例13-(3-氯吡啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
在-60℃和氮气氛下，将浓度为1.6M正丁锂的己烷溶液(0.25ml，10mmol)滴加到二异丙胺(1.01g，10mmol)的无水THF(60ml)溶液中。该混合物温热至-20℃，然后再将其冷却至-70℃，于-70℃，在所得二异丙基氨基锂(LDA)(10mmol)的溶液中滴加3-氯-4-乙基吡啶(参见D.L.Comins et al，Heterocycles，22，339(1984))(1.41g，10mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌15分钟，然后加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(2.23g，10mmol)的THF(15ml)溶液。使该反应混合物温热至室温反应30分钟，加入水使(30ml)反应骤停，用乙酸乙酯提取(3×60ml)，合并有机提取液，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，经硅胶闪层析分离标题化合物，用乙酸乙酯脱，产物经乙酸乙酯重结晶，产量0.46g，m.p.182-184℃。
元素分析实测值C，55.76;H，4.15;N，15.23;C17H15ClF2N4O计算值C，55.98;H，4.14;N，15.36%.
实施例22-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
按类似于实施例1的方法进行反应，采用4-乙基-3-氟吡啶(见制备1)代替3-氯-4-乙基吡啶作起始原料。该反应的粗产物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯作为第一洗脱剂洗脱，合并并蒸发适宜的级份，得到标题化合物，经1H-NMR 谱定性为对映异构对A，m.p.178-181℃。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.6(d，3H)，3.95(q，1H)，4.7和5.15(AB q，2H)，5.1(s，1H(OH))，6.5(m，1H)，6.7(m，1H)，6.95(m，1H)，7.45(t，1H)，7.8(s，1H)，7.95(s，1H)，8.15(s，1H)，8.25(d，1H)ppm.
用95∶5乙酸乙酯/甲醇进一步洗脱，合并适宜的级份，蒸发，得到含杂质的标题化合物，对映异构对B。进一步经硅胶柱层析纯化，用93∶7∶1二氯甲烷/甲醇/0.880氨水洗脱，合并适宜的级份、蒸发，得到标题化合物，对映异构对B，m.p.188-9℃。
元素分析实测值C，57.63;H，4.32; N，15.71;C17H15F3N4O.O.25H2O计算值C，57.87;H，4.43; N，15.88%.
采用手性载体(CHIRACEL OG)经H.P.L.C拆分对映异构对B，并用1∶1异丙醇/己烷洗脱。合并适宜的级份，蒸发，得到经拆分的各对映体，各自均被手性载体污染。
将各含杂质的对映体进一步用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，合并适宜的级份，蒸发，用己烷/乙醚研制后，得到纯的对映异构体单体。
其中一个对映体，m.p.57-59℃〔α〕25D-59°(C＝1mg/ml，甲醇)，而另一个则m.p.56-57℃，〔α〕25D+57℃(C＝1mg/ml，甲醇)。
实施例3-6按照类似于实施例1的方法，采用适宜的4-乙基-3-卤吡啶和(1-卤苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮作为起始原料，制得了下表列出的下述通式化合物
(1)采用硅胶柱层析纯化，先用2∶1乙酸乙酯/二氯甲烷，再用乙酸乙酯进行梯度洗脱。将所得固体用乙醚研制，得到所期产物。
(2)起始原料参见实施例1。
(3)起始原料参见制备1。
(4)采用硅胶柱层析纯化，先用2∶1乙酸乙酯/二氯甲烷，再用乙酸乙酯进行梯度洗脱。合并、蒸发适宜的级份，将所得物质进一步用硅胶柱层析纯化，用93∶7∶1二氯甲烷/甲醇/0.880氨水洗脱，合并适宜的级份，蒸发，用乙醚研制残留物，得到所期产物。
(5)采用类似于实施例2所述方法，用H.P.L.C.法拆分所得对映异构对。由此得到各对映体，其中之一m.p.83-84℃，〔α〕25D-80°，(C＝1mg/ml，甲醇)，而另一个m.p.78-79℃，〔α〕25D+82°(C＝1mg/ml，甲醇)。
(6)采用硅胶柱层析纯化，用80∶20∶1.5己烷/异丙醇/0.880氨水洗脱。合并适宜的级份，蒸发，将所得物质进一步用硅胶柱层析纯化，用97∶3乙酸乙酯/乙醇洗脱，合并适宜的级份，蒸发，得到分离的对映异构对，用乙醚研制每一对映异构对，得到所期产物。
(7)采用类似于实施例2的方法，通过H.P.L.C.拆分所得对映异构对。
实施例72-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
将3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对B(见制备2(ⅲ))(0.307g，0.8mmol)的乙醇(20ml)溶液在常压、室温下，在10%钯-炭(30mg)和乙酸钠(0.082g，1mmol)存在下进行氢化。5小时后，再加入10mg10%钯-炭，氢化1小时。滤除催化剂，减压浓缩滤液，残留物经硅胶闪层析纯化，用97∶3乙酸乙酯/甲醇洗脱，合并适宜的级份，蒸发，用乙醚研制，得到标题化合物，对映异构对B，(0.249g，89%)m.p.127℃。
元素分析实测值C，55.08;H，4.00;N，19.96;C16H14F3N5O计算值C，55.01;H，4.01;N，20.05%.
将标题化合物、对映异构对B样品(0.105g，0.3mmol)和1R-(-)-10-樟脑磺酸(0.07g，0.3mmol)溶解在甲醇(4ml)中，然后在0℃冷却2小时。过滤收集所得结晶固体，得到2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇1R-(-)-10-樟脑磺酸盐半甲醇合物(0.06g)，m.p.176℃，〔α〕25D-49.5°(C＝2mg/ml，甲醇)。
元素分析实测值C，53.09;H，5.36;N，11.43;C26H30F3N5O5S.0.5 CH3OH计算值C，53.27;H，5.36;N，11.73%.
经单晶X-衍射分析确认该化合物的绝对构型。
减压蒸发结晶滤液，并使之在二氯甲烷(10ml)和饱和碳酸氢钠溶液(5ml)之间分配，用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残留物与1S-(+)-10-樟脑磺酸(0.46g，0.2mmol)溶解在甲醇(3ml)中，然后在0℃冷却2小时，过滤收集固体结晶，得到2S，3R-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇1S-(+)-10-樟脑磺酸盐半甲醇合物(0.052g)，m.p.176℃，〔α〕25D+54.5°(C＝2mg/ml，甲醇)。
元素分析实测值C，53.27;H，5.31;N，11.64;C26H30F3N5O5S.0.5 CH3OH计算值C，53.27;H，5.36;N，11.73%.
将按前述方法制得的1R-(-)-10-樟脑磺酸盐(1.22g，2.1mmol)在二氯甲烷(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)之间分配，用水(5ml)洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，得到2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.64g)，m.p.127℃，〔α〕25D-62°(C＝1mg/ml，甲醇)。
按类似于前述处理1R-(-)-10-樟脑磺酸盐的方法处理前述方法所得1S-(+)-10-樟脑磺酸盐(1.17g，2.0mmol)的样品，得到2S、3R-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(0.63g)，m.p.127℃，〔α〕25D+59.5°(C＝2mg/ml，甲醇)。
实施例82-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，对映异构对B。
将二(三甲基硅烷基)氨基钠(79ml，1.0M的四氢呋喃溶液)加到THF(200ml)中，并在氮气氛下将该溶液冷却至-65℃。用30分钟，加入4-乙基-5-氟嘧啶(10g)(参见制备8)的THF(100ml)溶液。在-65℃搅拌3小时后，用30分钟滴加1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(17.7g)的THF(100ml)溶液，使之与前述稀浆液反应。将该溶液在-65℃再搅拌1小时，然后用乙酸(20ml)处理之。温热至-20℃后，用水(200ml)洗涤该溶液，分离有机层，并用乙酸乙酯(200ml)反提水相，合并有机层，减压浓缩，得到-固体，用乙醚(230ml)研制，过滤收集之。将滤液减压浓缩，经硅胶层析纯化，用1∶1乙醚/乙酸乙酯洗脱，合并含有标题化合物的级份，减压浓缩，残留物经硅胶层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，合并所期级份，减压蒸发，得到经过纯化的标题化合物(0.82g)，m.p.125-127℃。
元素分析实测值C，54.89;H，4.06;N，19.66;C16H14F3N5O计算值C，55.01;H，4.01;N，20.05%.
实施例92-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对A采用3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对A(参见制备2(ⅲ))作为起始原料，按照类似于实施例7采用的方法，制得了标题化合物，产物m.p.137℃。
元素分析实测值C，54.89;H，4.06;N，19.82;C16H14F3N5O计算值C，55.01;H，4.01;N，20.05%.
实施例103-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对B 将3-(4，5-二氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对B(参见制备6(ⅲ))(0.58g，1.46mmol)溶解在乙醇(20ml)中，在10%钯-炭(45mg)和乙酸钠(122mg，1.5mmol)存在下，于常压、室温下将上述溶液氢化7小时。然后滤除催化剂，减压浓缩滤液。残留物经硅胶闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，合并适宜的级份，蒸发，得到标题化合物(0.35g，72%)，m.p.128℃。
元素分析实测值C，51.68;H，3.89;N，18.58;C16H14ClF2N50.0.3H2O计算值C，51.76;H，3.94;N，18.87%.
实施例113-(5-氯嘧啶-4-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对A
采用3-(4，5-二氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇对映异构对A(参见制备6(ⅲ))作为起始原料，按类似于实施例10采用的方法，制得了标题化合物。该产物为胶状物，并经1H-NMR谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50(d，3H)，4.4(q，1H)，4.67和4.82(AB q，2H)，6.35(s，1H(OH))，6.45(m，1H)，6.62(m，1H)，7.07(m，1H)，7.6(s，1H)，8.05(s，1H)，8.5(s，1H)，8.8(s，1H)ppm.
(1)硅胶柱层析纯化，用96∶4乙酸乙酯/甲醇洗脱。
(2)硅胶柱层析纯化，用异丁基甲基酮洗脱。
(3)起始原料参见制备3。
(4)起始原料参见制备4。
(5)起始原料参见制备5。
(6)采用类似于实施例2所述方法，通过H.P.L.C.拆分所得对映异构对。
实施例172R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇和羟丙基-β-环糊精的盐水溶液。
将羟丙基-β-环糊精(摩尔取代＝0.41，1g)放在体积为10ml的烧瓶中，并将其溶解在蒸馏水(约7ml)中。加入氯化钠(90mg)，并将其溶解在该溶液中，加入蒸馏水使总体积达10ml。将所得溶液加到在一玻璃瓶中的2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇(100mg)(参见实施例7)中，将该混合物超声振荡处理15分钟，然后在该瓶中再机械搅拌混合两天，然后再加入羟丙基-β-环糊精(200mg)，在该瓶中将该混合物机械搅拌1小时，得到标题溶液。
下列制备说明用于实施例的某些新的起始原料的制备方法。
制备14-乙基-3-氟吡啶
将LDA(200mmol)溶解在无水THF(400ml)中(按类似于实施例1采用的方法制备LDA)，在氮气氛中，于-70℃，搅拌下，向该溶液中滴加3-氟吡啶(20g，200mmol)。在该温度下反应30分钟后，向反应物滴加碘乙烷(60g，370mmol)，使该混合物缓慢地温热到-10℃至-5℃之间，出现放热现象，反应温度升至15至20℃。将该混合物再搅拌30分钟，然后加入水(50ml)使反应骤停，分离有机相，用乙醚(3×50ml)提取水相，合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩。将所得液体进行常压蒸馏，得到标题化合物(13g)，b.p.154-158℃，后者经1H-NMR谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.25(t，3H，J＝10Hz)，2.65(q，2H，J＝10Hz)，7.1(t，1H，J＝8Hz)，8.3(d，1H，J＝8Hz)，8.33(s，1H)ppm.
制备23-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(ⅰ)6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮在0℃下，将α-氟代丙酰基乙酸乙酯(参见E.D.Bergmann et al.，J.Chem.Soc.，1959，3278和D.J.Burton et al.，Tet.Lett.，30，6113(1989))(12.96g，80mmol)和甲脒乙酸盐(8.32g，80mmol)的甲醇(50ml)溶液加到甲醇钠(8.64g，160mmol)的甲醇(50ml)溶液中，将所得混合物在0℃搅拌1小时，在室温搅拌过夜，最后回流反应30分钟。将该混合物冷却，加入冰乙酸(10g)中和过量的甲醇钠。将反应物减压浓缩，并将残留物溶解在热乙酸乙酯中，滤除不溶的乙酸钠，将滤液减压浓缩，残留物经硅胶闪层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，合并、蒸发适宜的级份，用乙醚研制，得到标题化合物(5.5g，48%)。m.p.105-106℃。
元素分析实测值C，50.38;H，4.85;N，19.63;C6H7FN2O计算值C，50.70;H，4.93;N，19.72%.
按制备7所述也可以制得标题化合物。
(ⅱ)4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶将(ⅰ)的产物(6.4g，45mmol)和三氯氧磷(30ml)的混合物加热回流3小时，减压蒸馏除去过量的三氯氧磷，并将残留物倒入冰-水中，用二氯甲烷(3×50ml)抽提所得混合物，合并有机提取液，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，将所得油进行减压蒸馏，得到标题化合物(4.81g，66%)，b.p.74℃/22mmHg，并经1H-NMR 谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(t，3H，J＝10Hz)，2.9(q，2H，J＝10Hz)，8.68(s，1H)ppm.
(ⅲ)3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇在氮气氛下，于-70℃，用15分钟，将(ⅱ)的产物(3.2g，20mmol)的THF1(30ml)溶液滴加到LDA(20mmol)的THF1(50ml)溶液中(按类似于实施例1采用的方法制备LDA)。将所得混合物在该温度下搅拌3小时，然后向该溶液中加入1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(4.46g，20mmol)的THF(50ml)溶液，将该混合物在-70℃维持反应1小时，然后在-50℃再反应1小时，加入冰乙酸(1.2g)的水(10ml)溶液使反应骤停，使该混合物温热至室温，分离有机层，用乙酸乙酯(20ml)抽提水相，合并有机层，用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化，用3∶2乙酸乙酯/乙醚洗脱，合并、蒸发适宜的级份，用乙醚研制，得到标题化合物，对映异构对B(0.94g，12%)，m.p.92℃。
元素分析实测值C，49.93;H，3.57;N，18.17;C16H13ClF3N5O计算值C，50.06;H，3.39;N，18.25%.
进一步洗脱，合并、蒸发适宜的级份，得到标题化合物，对映异构对A(被起始原料酮污染)。经几次用乙醚重结晶纯化，得到产物，m.p.132℃。
元素分析实测值C，49.93;H，3.58;N，18.23;C16H13ClF3N5O计算值C，50.06;H，3.39;N，18.25%.
(1)可用甲苯代替THF。
制备3至5按照类似于制备2(ⅲ)所述方法，采用4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶和适宜的1-芳基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮为起始原料，制得了下列表中给出的下述通式化合物
制备63-(4，5-二氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇
(ⅰ)6-乙基嘧啶-4(3H)-酮将甲醇钠(4.19kg，77.6mol)和甲脒乙酸盐(3.0kg，28.8mol)溶解在甲醇(45L)中，然后在5-10℃缓慢地加入丙酰基乙酸甲酯(2.5kg，19.2mol)的甲醇(10L)溶液，在整个滴加过程中将温度维持在20℃以下，将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入浓盐酸将pH调至7，将该反应混合物减压浓缩至大约10升体积，用水(10L)稀释，用2-丁酮(2×30L)提取，合并有机提取液，减压浓缩至约2升体积，用乙酸乙酯(4L)稀释，所期产物从该溶液中结晶(2.4kg，70%)，用异丙醇重结晶，得到产物，m.p.132-134℃。
元素分析实测值C，58.45;H，6.37;N，22.41;C6H8N2O计算值C，58.05;H，6.50;N，22.57%.
(ⅱ)4，5-二氯-6-乙基嘧啶将6-乙基嘧啶-4-(3H-酮〔(ⅰ)的产物〕(18.6g，150mmol)溶于浓盐酸(120ml)中，在30-40℃，用30分钟滴加浓度为30wt.%的过氧化氢水溶液(18ml)(出现轻微的放热现象)，将所得混合物在40℃下搅拌过夜。将该混合物减压浓缩，将残留物混悬/溶解在甲苯中，减压除去甲苯。将残留物溶解在三氯氧磷(150ml)中，加热回流3小时，然后减压除去过量的三氯氧磷。将残留物倒入冰/水中，用二氯甲烷(3×50ml)提取之，合并有机提取液，用水(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，减压除去溶剂，将所得油状物进行减压蒸馏，得到标题化合物(5.4g，20%)，b.p.104℃/22mmHg，经1H-NMR 谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.3(t，3H，J＝10Hz)，3.04(q，2H，J＝10Hz)，8.75(s，1H)ppm.
(ⅲ)3-(4，5-二氯嘧啶-6-基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇将按类似于实施例1所采用的方法制备的LDA(13.6mmol)溶解在THF(50ml)中，于-70℃，滴加4，5-二氯-6-乙基嘧啶〔(ⅱ)的产物〕(2.37g，13.3mmol)，在该温度下将所得溶液搅拌10分钟，然后，将1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(2.97g，13.3mmol)的THF(50ml)溶液加到上述混合物中，加入速度应将反应温度维持在-50℃以下。于-70℃搅拌1小时后，再在-50℃搅拌1小时，加入浓度为10%的乙酸水溶液(11ml)使反应骤停，分离有机相，用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相，合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂后，用乙醚(25ml)研制残留物，过滤除去未反应的起始原料酮(1.7g)，将滤液减压蒸馏，残留物经硅胶闪层析纯化，用65∶35乙酸乙酯/乙醚洗脱，合并、蒸发适宜的级份，用乙醚研制，得到固体状标题化合物，对映异构对B(670mg，13%)，m.p.124℃。
元素分析实测值C，47.78;H，3.33;N，17.13;C16H13Cl2F2N5O计算值C，48.00;H，3.25;N，17.50%.
进一步洗脱，合并、蒸发适宜的级份，用乙醚研制，得到标题化合物(固体)，对映异构对A(527mg，10%)，m.p.137℃。
元素分析实测值C，48.02;H，3.30;N，17.39;C16H13Cl2F2N5O计算值C，48.00;H，3.25;N，17.50%.
制备76-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮
(ⅰ)2，4-二氯-5-氟嘧啶在25℃，将粉状5-氟尿嘧啶(20g)加到三氯氧磷(141.4g)中，将所得浆液加热至90℃，用1小时加入N，N-二甲基苯胺(37.3g)。然后将反应物加热回流5小时，蒸馏除去70g三氯氧磷，将该混合物冷却至25℃，在0℃用1小时分次加入到3N HCl(200ml)中使反应骤停，用二氯甲烷(2×70ml)从该混合物中提取标题化合物，合并二氯甲烷层，用水(50ml)洗涤，减压浓缩，得到油状物(24g)，后者经1H-NMR和质谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.5(s，1H)ppm.
质谱m/e＝166.
(ⅱ)2，4-二氯-1，6-二氢-6-乙基-5-氟嘧啶将镁屑(4.27g)置于四氢呋喃(56ml)中，用5小时加入溴乙烷(19g)的THF(19ml)溶液。在0℃，用1小时向该浆液中加入(ⅰ)的产物(24g)的1，2-二甲氧基乙烷(70ml)溶液。在10℃，采用冰乙酸(10g)使反应骤停，得到标题化合物的溶液，直接用于下一步反应。
(ⅲ)2，4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶将高锰酸钾(23g)的水(260ml)溶液用2小时加到前述所得(ⅱ)的产物的溶液中，加入速度应将反应温度维持在20℃以下，继之加入5N盐酸(30ml)，最后加入保险粉(14g)的水(42ml)溶液。将该混合物脱色后，将产物提入乙酸乙酯(250ml)，然后减压浓缩有机层，得到油状物。将该油状物在二氯甲烷(50ml)和2N氢氧化钠(105ml)之间分配，用5%盐水(100ml)洗涤有机层，将有机层减压浓缩，得到标题化合物的溶液，直接用于下一步反应。
(ⅳ)2-氯-6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮在前述所得(ⅲ)的产物溶液中加入水(6ml)。在80℃搅拌该混合物，用2小时慢慢地加入4N氢氧化钠(45ml)。然后将该反应物冷却，用二氯甲烷(15ml)洗涤，然后将水层加到二氯甲烷(60ml)中，用浓盐酸将pH调至1，分离有机层，用浓氨水将pH调至3。滤除氯化铵沉淀，然后将滤液浓缩至15ml体积，用乙酸乙酯(150ml)稀释，将该溶液浓缩至30ml体积，过滤收集形成的标题化合物结晶，干燥(8g)，然后用1H-NMR和质谱定性。
1H-NMR(dmso-d6)δ＝7.3(可交换的)，2.4(m，2H)，1.1(t，3H)ppm.
质谱m/e＝176.
(ⅴ)6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮将前述(ⅳ)的产物(6g)溶于乙醇(60ml)中，加入乙酸钠(5.5g)和5%钯-炭(0.6g)，在3个大气压下将该混合物氢化8小时，滤除催化剂，将滤液浓缩至10ml体积，然后与水(2ml)和二氯甲烷(80ml)混合，加入甲苯(32ml)，将该溶液浓缩至5-6ml体积，然后再次与甲苯(8ml)混合，过滤分离结晶出的标题化合物，用1H-NMR和质谱定性(产量＝3.9g)。
1H-NMR(dmso-d6)δ＝8.0(s，1H)，2.5(m，2H)，1.15(t，3H)ppm.
质谱m/e＝142.
制备84-乙基-5-氟嘧啶 将2，4-二氯-6-乙基-5-氟嘧啶(10g)(参见制备7(ⅲ)，乙酸钠(8.83g)，5%钯-炭(“湿度”50%，2g)及甲醇(30ml)的混合物在50℃、3个大气压下氢化5小时。小心地将所得浆液通过纤维基质滤垫过滤，用甲醇(5ml)进一步洗涤该滤垫，将所得橙色滤液在64℃进行常压蒸馏，得到无色蒸馏液，使之在水(300ml)和乙醚(40ml)之间分配，分离两相，用水(4×50ml)洗涤有机相，用MgSO4干燥，于室温下减压除去溶剂，得到浅黄色液体状标题化合物(2.2g)。
制备92-氯-4-乙基-5-氟嘧啶
(ⅰ)2-甲基-2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1，3-丙二酸二乙酯使氢化钠(60%油分散体，2.8g)和甲基丙二酸二乙酯(6g)在-10℃，在THF(200ml)中进行反应。30分钟后，在-10℃，用30分钟时间加入2，4-二氯-5-氟嘧啶(5g)(见制备7)的THF(25ml)溶液，使该反应物在二氯甲烷(200ml)和水(200ml)之间分配，用乙酸酸化，分层。减压浓缩有机层，得到一油状物，后者经硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，合并、蒸发适宜的级份，得到标题化合物(9g)，并经1H-NMR和质谱定性。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.5(d，1H)，4.6(m，4H)，1.9(s，3H)，1.3(t，3H)ppm.
质谱m/e＝304.
(ⅱ)2-氯-4-乙基-5-氟嘧啶将(ⅰ)的产物(3.2g)溶解在乙酸(25ml)中，用5N HCl(10ml)稀释。先将该混合物在100℃加热16小时，然后冷却，使之在水(30ml)和二氯甲烷(45ml)之间分配，分离二氯甲烷层，干燥，减压浓缩，得到一油状物，采用硅胶层析分离标题化合物，用二氯甲烷洗脱，产物经1H-NMR和质谱定性(产量＝350mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝8.4(s，1H)，2.9(m，2H)，1.3(t，3H)ppm.
质谱m/e＝160.
在小鼠身上评价对抗烟曲霉菌的体内活性采用本说明书第14页归纳的一般试验法，给一组小鼠接种烟曲霉菌菌珠。然后按20mg/kg的标准剂量用受试化合物处理每只小鼠(b.i.d.)，连续给药5天，在第10天评价小鼠。
按未治疗组小鼠死亡后处理组小鼠的存活率，以及感染小鼠治愈数计算活性。
采用本说明书具体实施例中所述的两个化合物及欧洲专利申请NO.89307920.2(EP-A-0357241)中具体实施例所述的两个化合物，通过比较实验所得结果列于下表
权利要求
1.制备药物组合物的方法，其特征在于先用下述方法制备式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐，再将所说化合物或其盐与药用稀释剂或载体混合，式(Ⅰ)为 式中R是由1或2个卤素取代的苯基；R1是C1-4烷基；R2是H；X是CH或N；和Y是F或Cl；所说制备式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的方法包括(a)使1′-去质子形式的式(Ⅱ)化合物与下式(Ⅲ)化合物反应， 式中R1、R2、X和Y的定义如前述， 式中R的定义如前述，在该反应之后，根据需要，可将式(Ⅰ)化合物转化为它的可药用盐；(b)使下述式(Ⅳ)或(Ⅵ)化合物或者与1H-1，2，4-三唑的碱盐或者在附加的碱存在下与1H-1，2，4-三唑反应， 式中R、R1、R2、X和Y的定义如前述，Z是离去基团；在该反应之后，根据需要，可将式(Ⅰ)化合物转化为它的可药用盐；或(c)将下式(Ⅺ)化合物还原 式中，R、R1、R2和Y的定认如前述，Z2和Z3分别独立地选自H和可通过还原反应选择性地除去的基团，其前提是Z2和Z3不能同时为氢；在该反应之后，根据需要，可将式(ⅠA)化合物转化为它的可药用盐。
2.按权利要求1所述方法，其中，所述去质子形式是式(Ⅱ)化合物的锂盐、钠盐钾盐。
3.按权利要求1所述方法，其中，Z是氯、溴或C1-4烷磺酰氧基。
4.按权利要求1所述方法，其中，使用的制备化合物的原料是式(Ⅳ)化合物。
5.按权利要求1、3和4中任一项所述方法，其中，所述1H-1，2，4-三唑的碱盐既可以是钠盐、钾盐，也可以是四正丁铵盐。
6.按权利要求1、3和4中任一项所述方法，其中，所述附加碱是碳酸钠或碳酸钾。
7.按权利要求1所述方法，其中，Z2是可以通过还原反应选择性地除去的基团，Z3是H。
8.按权利要求7所述方法，其中，所述可通过还原反应选择性地除去的基团是卤素。
9.按权利要求8所述方法，其中，卤素基团是氯。
10.按权利要求1和7-9中任一项所述方法，其中，采用钯-炭催化剂通过氢解法进行所述还原反应。
11.按权利要求10所述方法，其中，还存在有乙酸钠。
12.按权利要求1所述方法，其中R是由1或2个分别独立选自氟和氯的取代基取代的苯基。
13.按权利要求12所述方法，其中，R是2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2，4-二氯苯基;R1是甲基;和R2是H。
14.按权利要求13所述方法，其中，R是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氯苯基或2，4-二氯苯基;R1是甲基;R2是H;和Y是F。
15.按权利要求1所述方法，其中由化合物制备方法制得的化合物是式中R2是H，而且其构型为2R、3S的式(Ⅰ)化合物，即
16.按权利要求15所述方法，其中化合物制备方法制得的化合物或其可药用盐为2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氯苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2-氟苯基)-3-(3-氟吡啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，2R、3S-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇，或2R、3S-2-(2，4-二氯苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁-2-醇。
17.按权利要求1所述方法，其中，将式(Ⅰ)化合物与环糊精的羟烷基衍生物制成配合物。
18.按权利要求17所述方法，其中，所述羟烷基衍生物是羟丙基衍生物，所述环糊精是α-或β-环糊精。
全文摘要
本发明提供了含式(I)抗真菌化合物及其可药用盐的组合物的制备方法，式中R是由1至3个取代基取代的苯基，所述取代基分别独立地选自卤素、-CF
文档编号C07D401/10GK1100421SQ9410235
公开日1995年3月22日 申请日期1994年2月26日 优先权日1990年2月2日
发明者史蒂文·J·雷, 肯尼思·理查德逊 申请人:美国辉瑞有限公司
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