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2021-02-01 13:02:23|
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起点商标网 专利名称：烷氧亚氨基乙酰胺类化合物的生产方法
技术领域：
本发明涉及烷氧亚氨基乙酰胺类化合物的生产方法，特别涉及生产用作农用杀真菌剂的烷氧亚氨基乙酰胺类化合物的工业生产方法，并涉及该方法中的新的中间体化合物及其生产方法。
迄今，许多年来，本发明人一直研究开发农用杀真菌剂。结果已经发现式(Ⅰ)的烷氧亚氨基乙酰胺化合物对多种植物病原体存在有效的防治活性，并对有用植物如谷物、蔬菜、果树等几乎不引起损害(参见美国专利号5185342和JP-A-4-182461)。
其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基;B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基;R为低级烷基;R1和R2各自独立地为氢或低级烷基;且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)的化学结构的特征在于在苯环邻位乙酸部分的羧基被转化成可任选取代的氨基甲酰基，且烷氧亚氨基被引入到α-位。基于这些特征，化合物(Ⅰ)一般比其中羧酸部分的羧基被转化成烷氧羰基的相应的烷氧亚氨基乙酸烷基酯具有更好的杀真菌活性。烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)存在E或Z-异构体，通常，E-异构体比Z-异构体具有较优越的杀真菌活性。
本发明的主要目的是提供一种生产烷氧亚氨基乙酰胺类化合物的工业用方法，特别是生产高纯度烷氧亚氨基乙酰胺类化合物的E-异构体的方法。
本发明的另一个目的是提供用于上述方法的新中间体化合物。
对本领域的技术人员来说，本发明的这些目的以及其它目的和优点，通过下述说明将更加明显。
如上所述，本发明人已发现式(Ⅰ)的烷氧亚氨基乙酰胺类化合物，特别是它们的E-异构体，具有作为农用杀真菌剂的高度实用性。基于此发现，他们研究了生产这些化合物工业方法，结果本发明得以完成。
即，本发明提供了(1)生产式(Ⅰ)烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法，其中包括卤化式(Ⅲ)化合物，获得式(Ⅳ)化合物，使式(Ⅳ)化合物与式HNR1R2的胺反应，并且可任选地用酸处理所得化合物;
其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基;B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基;R为低级烷基;R1和R2各自独立地为氢或低级烷基;且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。
其中的各种符号如上述定义;
其中X为卤素且其它符号如上述定义;
HNR1R2中R1和R2如上述定义;
(2)生产式(Ⅰ)烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法，其中包括使式(Ⅳ)化合物与式HNR1R2的胺反应，并用酸处理所得化合物;
其中的各种符号如上述(1)中的定义;
其中的各种符号如上述(1)中的定义;
HNR1R2中的各种符号如上述(1)中的定义;
(3)式(Ⅲ)的化合物 其中的各种符号如式(Ⅰ)中的定义;
(4)生产式(Ⅲ)化合物的方法，其中包括使式(Ⅱ)化合物与碱反应;
其中的各种符号如式(Ⅰ)中的定义;
其中的各种符号如式(Ⅰ)中的定义;
(5)式(Ⅳ)化合物 其中X为卤素且其它符号如式(Ⅰ)中的定义;且(6)生产式(Ⅳ)化合物的方法，其中包括卤化式(Ⅲ)化合物;
其中的各种符号如上述(5)中的定义;
其中的各种符号如式(Ⅰ)中的定义。
分子式定义中采用的术语“低级”一词，除非另外指明，意为具有不多于8个碳原子，优选不多于6个碳原子，更优选不多4个碳原子。
由R、R1、R2、R3和A代表的低级烷基的实例包括具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
由A代表的低级链烯基的实例包括具有2至8个碳原子，优选3至6个碳原子的链烯基，例如，烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等等。
由A代表的低级链炔基的实例包括具有2至6个碳原子、优选2至4个碳原子的链炔基，例如，炔丙基、乙炔基、丁炔基等。
由A代表的低级烷氧基的实例包括具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
由A代表的环(低级)烷基的实例包括具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环戊基、环己基等。
由A代表的环(低级)烯基的实例包括具有3至8个碳原子、优选5至7个碳原子的环烯基，例如，环戊烯基、环己烯基等。
由A代表的可任选取代的苯基包括未取代的苯基和取代的苯基。
由A代表的可任选取代的杂环基包括未取代的杂环基和取代的杂环基。未取代的杂环基是例如，在环中含有1至3个选自氧、硫和氮杂原子的5至6元杂环基，该杂环基可与碳环或其它杂环形成稠合环体系。未取代的杂环基的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、喹啉基等。
由A代表的取代苯基或取代的杂环基上的取代基的实例包括低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)，低级链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、丁烯基等)，低级链炔基(例如，乙炔基、炔丙基、丁炔基等)，环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基等)，环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基等)，低级烷酰基(例如，乙酰基、丙酰基、异丁酰基等)，低级烷基甲硅烷基(例如，甲基甲硅烷基、乙基甲硅烷基、丙基甲硅烷基、丁基甲硅烷基等)，卤代低级烷基(例如，三氟甲基、氯代甲基、2-溴乙基、1，2-二氯丙基等)，二(低级)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基等)，苯基，苯基(低级)烷基(例如，苄基、苯乙基等)，苯基(低级)链烯基(例如，苯乙烯基、肉桂基等)，呋喃基(低级)烷基(例如，3-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基等)，呋喃基(低级)链烯基(例如，3-呋喃基乙烯基、2-呋喃烯丙基等)，卤素(例如，氟、氯、溴、碘)，硝基，氰基，-OR4[其中R4为氢，低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)，低级链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、丁烯基等)，低级链炔基(例如，乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基等)，低级烷酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，苯基，低级烷氧苯基(例如，3-甲氧苯基、4-乙氧苯基等)，硝基苯基(例如，3-硝基苯基、4-硝基苯基等)，苯基(低级)烷基(例如，苄基、苯乙基、苯基丙基等)，氰苯基(低级)烷基(例如，3-氰苯基甲基，4-氰苯基乙基等)，苯甲酰基，四氢吡喃基，吡啶基，三氟甲基吡啶基，嘧啶基，苯并噻唑基，喹啉基，苯甲酰基(低级)烷基(例如，苯甲酰基甲基、苯甲酰基乙基等)，苯磺酰基或低级烷基苯磺酰基(例如，甲苯磺酰基等)]和-CH2-Z-R5[其中Z为-O-、-S-或-NR6-(其中R6为氢或低级烷基)，R5为苯基、卤代苯基(例如，2-氯苯基、4-氟苯基等)、低级烷氧苯基(例如，2-甲氧苯基、4-乙氧苯基等)、吡啶基或嘧啶基]。
由A代表的苯基或杂环基上的这些取代基可在环上的任何可能位置且可以相同或不同。取代基的数目是1至5，优选1至4，更优选1至3。
由X代表的卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本发明方法中，A优选为可任选取代的苯基如未取代的苯基或被低级烷基和/或卤素取代的苯基;或为可任选取代的杂环基，如未取代的吡啶基或被卤素和/或卤代低级烷基取代的吡啶基。B优选为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
在本发明方法中，更优选的A为被一或二个甲基和/或氯或氟取代的苯基(例如，2-甲基苯基，2，5-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基等)或可被氯和/或三氟甲基任选取代的吡啶基(例如，吡啶基、2-氯吡啶基、3，5-二氯吡啶基、2-三氟甲基吡啶基、3-三氟甲基吡啶基、5-三氟甲基吡啶基、2-氯-3-三氟甲基吡啶基、2-氯-5-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-三氟甲基吡啶基、3-氯-5-三氟甲基吡啶基、6-氯-3-三氟甲基吡啶基等)。更优选的B为-O-或-OCH2-。R优选为甲基。R1优选为氢。R2优选为甲基。
化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)可任意为其E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体的混合物。在分子式中用破折号(～)表示之。优选的化合物(Ⅰ)为E-异构体。
以下描述了所需的烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)的具体实例(参见美国专利号5185342和JP-A-4-182461)。下述化合物各自包括其(E)-异构体和(Z)-异构体，但(E)-异构体是优选的。
N-甲基-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
2-(2-苯氧基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N，N-二甲基-2-(2-苯氧基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯氧基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-硝基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-溴苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-叔丁基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-三甲基甲硅烷基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-碘苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二异丙基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-异丙基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苯氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二氯-5-苯氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯甲氧基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯氧甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-溴苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苯乙烯基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苯甲酰基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-叔丁基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氰基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-三氟甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-二甲氨基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-溴苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-硝基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-异丙氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯硫基甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯亚磺酰基甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，3-二氯-2-丙烯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-嘧啶基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-吡啶基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯硫基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-羟基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-四氢吡喃-2-基氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-嘧啶-2-基氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(3-甲氧基苯氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-硝基苯氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-喹啉-2-基氧苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯并噻唑-2-基氧苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯甲酰甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲苯磺酰氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-乙酰氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯甲酰氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-氰基苄氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-丙炔氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯乙烯氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-呋喃-2-基乙烯基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-羟基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苄氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苄氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯硫基甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(N-甲基苯胺基甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-吡啶氧甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(苯亚磺酰甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(嘧啶-2-基氧甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(4-甲氧基苯氧甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(4-溴苯氧甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯氧甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-(E)-苯乙烯基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-(Z)-苯乙烯基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2′-[(1″S＊，2″R＊)-1″，2″-环氧基-2″-苯基乙基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2′-[(1″R＊，2″R＊)-1″，2″-环氧基-2″-苯基乙基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯基乙基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(α-羟苄基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯甲酰基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-苯基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苯基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-异丙氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-异丙氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[2-(2-丙炔氧基)苯氧甲基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-丙炔氧基)苯氧甲基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[4-(2-丙炔氧基)苯氧甲基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N，N-二甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N，N-二甲基-2-[2-(3-氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-三氟甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-三氟甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，6-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二氢化茚-5-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，5-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，6-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，5-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，6-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3-乙基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-氯-5-甲氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，5-三甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，6-三甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4，6-三甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4，5-三氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4，6-三氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，5-三氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，6-三氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，5，6-四氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二氯吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-氯吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-氯-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-苯并噻唑基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-苯并噁唑基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(7-香豆素基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(1-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-1-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-溴-2-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-甲基-1-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(1-溴-2-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-烯丙氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-氰甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，5-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，6-二氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(5-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲硫基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-异丙氧基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲氧基-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲硫基-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-异丙氧基-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲氧基-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-异丙氧基-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲硫基-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-氯吡啶-3-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺。
在本发明的优选方法中，可根据下述步骤制备化合物(Ⅰ)。
步骤1将化合物(Ⅱ)转化成为化合物(Ⅲ)在溶剂中用碱处理化合物(Ⅱ)得到化合物(Ⅲ)的盐。
碱的实例包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾等)，碱金属醇盐或碱土金属醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等等。对每mol化合物(Ⅱ)，碱的使用量通常为1至20mol，优选为1至3mol。
溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯、环己烷等)，醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)，水等。这些溶剂可单独或以其混合物的形式使用。
反应温度通常为20至200℃，优选为50至180℃。反应时间为0.5至100小时，优选为1至48小时。
在下一个步骤中，由此获得的化合物(Ⅲ)的盐，可以反应混合物或粗产物使用，或通过常规方法纯化后使用。如果需要，化合物(Ⅲ)可从其盐中分离，例如，可任选地在用适合的有机溶剂洗涤盐而除去杂质后，用适当的酸处理该盐。酸的实例包括氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸等)，硫酸，磺酸(例如，三氟甲磺酸、甲苯磺酸等)等等。
步骤2将化合物(Ⅲ)转化成为化合物(Ⅳ)在不存在溶剂，或在适当溶剂中存在或不存在催化剂时，使卤化剂与化合物(Ⅲ)反应，得到化合物(Ⅳ)。
卤化剂的实例包括亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、光气、亚硫酰溴、磷酰溴、五溴化磷、三溴化磷、草酰氯等。对每mol的化合物(Ⅲ)，卤化剂的使用量通常为1至10mol，优选为1至3mol。缓慢加入卤化剂是优选的，因为这样增加E-异构体的含量。
催化剂不是必需使用的，当使用催化剂时，催化剂可适当地选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、吡啶、三乙胺、碘、氯化锌、Vilsmeyer试剂等。对每mol化合物(Ⅲ)，催化剂的使用量通常为0.005至10mol，优选为0.01至1mol。
溶剂不是必需使用的。当使用溶剂时，可单独使用下述溶剂或其混合物，上述溶剂为烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯、己烷、环己烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷、二氯乙烷等)。
反应温度通常为-50至160℃，优选为0至120℃。反应时间通常为0.2至48小时，优选为0.5至24小时。
由此获得的化合物(Ⅳ)可在下一个步骤中，以反应混合物或粗产物使用，或通过常规方法纯化后使用。
步骤3将化合物(Ⅳ)转化成为化合物(Ⅰ)在不存在溶剂，或在适当溶剂中存在或不存在碱时，使化合物(Ⅳ)与胺反应，得到化合物(Ⅰ)。
胺为式HNR1R2化合物(其中R1和R2如上述定义)，且胺可以是伯胺、仲胺或氨。伯胺或仲胺的实例包括各自均具有上述R1和R2所述的低级烷级的低级烷基胺或二(低级)烷基胺。对每mol化合物(Ⅳ)，可使用胺的量通常为1至20mol，优选为1至5mol。
可用碱俘获所得的酸。或者过量的作为试剂的上述胺可用来替代碱。当使用碱时，碱可选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。对每mol化合物(Ⅳ)，可使用的碱量通常为1至20mol，优选为1至3mol。
当使用溶剂时，溶剂可适当地选自烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷、二氯乙烷等)，醚类(例如，四氢呋喃、二噁烷等，水等。这些溶剂可单独使用或以其混合物形式使用。当上述胺或碱为液体时，也可用作溶剂。
反应温度通常为-50至160℃，优选为0至120℃。反应时间通常为0.1至24小时，优选为0.5至12小时。
由此获得的烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)，通常为E-和Z-异构体的混合物。此混合物可用作农用杀真菌剂。通常由于E-异构体比Z异构体具有更优越的杀真菌活性，因此优选增加E-异构体的含量。通常，在酸性条件下，进行Z-异构体变成E-异构体的异构化作用。在上述任何步骤的酸性条件下，可能有时或多或少会发生上述异构化作用。可是，如果需要，在最后一步获得的化合物(Ⅰ)，可以任选地用酸处理进行异构化作用以提高E-异构体的含量。本发明的优选的方案是用酸进行处理。如果需要，在异构化之前，可从反应混合物中分离和纯化化合物(Ⅰ)。
通过用酸在适当溶剂中处理化合物(Ⅰ)，可进行与酸的异构化作用。酸的实例包括氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸等)，卤化氢(例如，氯化氢、溴化氢等)，磺酸(例如，甲苯磺酸等)，亚硫酰氯，草酰氯，氯化铝，溴化铝，三氯化钛，四氯化钛等等。可单独使用这些酸或以其混合物形式使用。对每mol化合物(Ⅰ)，酸的用量通常为0.001至20mol，优选为0.01至2mol。溶剂的实例包括烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯)，卤代烃类(例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)，醚类(例如，四氢呋喃、二噁烷等)，酮类(例如，丙酮、丁酮等)。在它们之中，烃类(例如，苯等)和卤代烃类(例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)是优选的溶剂。反应温度通常为0至150℃，优选为20至110℃，反应时间通常为0.5至72小时，优选为1至24小时。
在上述步骤1中用作原料的化合物(Ⅱ)，可根据在日本专利申请号5-273556中叙述的方法制备。例如，其中B为-OCH2-的化合物(Ⅱ)，可根据下述反应流程的方法得到。
其中每个符号如上述定义。
首先，在适当溶剂中，在溶剂中存在碱并且存在或不存在相转移催化剂时，化合物(Ⅴ)与过量α，α′-二卤代邻二甲苯(Ⅵ)反应。
使用的α，α′-二卤代邻二甲苯的实例包括α，α′-二氯邻二甲苯、α，α′-二溴邻二甲苯、α，α′-二碘邻二甲苯等等。对每mol化合物(Ⅴ)，α，α′-二卤代邻二甲苯的用量为1至10mol，优选为3至5mol。当不采用过量α，α′-二卤代邻二甲苯(Ⅵ)进行反应时，大量生成下列式(Ⅹ)化合物 其中每个符号如上述定义。
使用的溶剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的溶剂。这些溶剂可单独使用，或以其混合物形式使用。
使用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。对每mol化合物(Ⅴ)，碱的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
相转移催化剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的相转移催化剂。对每mol化合物(Ⅴ)，相转移催化剂的用量为0.01至0.2mol，优选为0.05至0.1mol。
反应温度为0至120℃，优选为20至100℃。反应时间为20分钟至12小时，优选为30分钟至3小时。
从由此获得的粗苄基卤化合物(Ⅶ)中除去残余的2，2′-二卤代邻二甲苯(Ⅵ)。所得残余物可直接或用常规方法提纯后用于下一个步骤中。
然后，在适当溶剂中，存在或不存在相转移催化剂时，使苄基卤化合物(Ⅶ)与碱金属氰化物反应以获得苯乙腈化合物(Ⅷ)。
使用的碱金属氰化物的实例包括氰化钠、氰化钾等，对每mol的苄基卤化合物(Ⅶ)，碱金属氰化物的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
使用的溶剂的实例包括丙酮、乙腈、丁酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃(THF)，二噁烷、水等。这些溶剂可单独使用或以其组合物形式使用。
相转移催化剂的实例包括氯化四正丁基铵、溴化四正丁基铵、硫酸氢四正丁基铵、溴化四甲基铵、氯化苄基·三乙基铵、三(3，6-二噁庚基)胺等。对每mol苄基卤化合物(Ⅶ)，相转移催化剂的用量为0.01至0.2mol，优选为0.05至0.1mol。
反应温度为0至120℃，优选为20至100℃，反应时间为10分钟至24小时，优选为30分钟至5小时。
由此获得的苯乙腈化合物(Ⅷ)可以反应混合物，或粗产物的形式，或在用常规方法提纯后，用于下一个步骤。
随后，在适当的溶剂中，在溶剂中存在碱并且存在或不存在相转移催化剂时，使上述苯乙腈化合物(Ⅶ)与亚硝酸烷基酯(用于形成肟)反应以获得α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)。
使用的亚硝酸烷基酯的实例包括亚硝酸甲基酯、亚硝酸乙基酯、亚硝酸丙基酯、亚硝酸异丙基酯、亚硝酸丁基酯、亚硝酸异戊基酯等。对每mol的苯乙腈化合物(Ⅷ)，亚硝酸烷基酯的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
使用的溶剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的溶剂。这些溶剂可单独或以其组合物形式使用。
使用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。对每mol的苯乙腈化合物(Ⅷ)，碱的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
相转移催化剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的相转移催化剂。对每mol的化合物(Ⅷ)，相转移催化剂的用量为0.01至0.2mol，优选为0.05至0.1mol。
反应温度为0至120℃，优选为20至50℃。反应时间为5分钟至12小时，优选为30分钟至3小时。
由此获得的α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)，可以反应混合物或粗产物的形式，或在通过常规方法纯化后，用于下一步骤。
随后，在适当溶剂中，在溶剂中存在碱并且存在或不存在相转移催化剂时，使上述α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)与烷基化试剂反应，以获得α-烷氧亚氨基苯乙腈化合物(Ⅱ′)。
使用的烷基化试剂的实例包括硫酸二烷基酯类(例如，硫酸二甲基酯等)，烷基卤类(例如，氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷等)等。对每mol的α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)，烷基化试剂的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
使用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。对每mol的α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)，碱的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
使用的溶剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的溶剂。这些溶剂可单独或以其组合物形式使用。
相转移催化剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的相转移催化剂。对每mol的α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)，相转移催化剂的用量为0.01至0.2mol，优选为0.05至0.1mol。
反应温度为0至120℃，优选为0至30℃。反应时间为5分钟至12小时，优选为15分钟至2小时。
或者，在所述的使化合物(Ⅷ)转化成为化合物(Ⅸ)的相同反应条件下，使苯乙腈化合物(Ⅷ)与亚硝酸烷基酯反应。然后，将烷基化试剂加入到反应混合物中进行烷基化作用。因此，通过一勺烩合成法可获得α-烷氧亚氨基苯乙腈化合物(Ⅱ′)。
由此获得的α-烷氧亚氨基苯乙腈化合物，可以反应混合物或粗产物的形式，或在通过常规方法提纯后，用于下一步骤。
通过本发明方法获得的烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)，例如，可根据美国专利号5185342所述的方法，用作农用杀菌剂。
如本文前述，根据本发明，提供了生产烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)的方法。该方法能得到高产率的化合物。而且，由于所需化合物的含量，特别是E-异构体的含量在终产物中高，因此，该化合物可易于提纯并具有极好的杀真菌活性。
下述实施例进一步详细地说明本发明，但不构成对本发明范围的限制。
实施例12-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯的合成将碳酸钾(55.28g，0.4mol)、α，α′-二氯邻二甲苯(175.06g，1.0mol)和丙酮(200ml)加入到2，5-二甲苯酚(24.43g，0.2mol)中。加热回流混合物8小时。反应完成后，除去所得不溶物，且减压下蒸发过量的α，α′-二氯邻二甲苯以获得无色油状的2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯(53.20g，产率88.5%，纯度86.8%)。
实施例22-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯的合成将95%氢氧化钠(13.89g，0.33mol)和水(60ml)加入到2，5-二甲苯酚(36.65g，0.3mol)中并加热使之溶解。然后减压下蒸发水。将α，α′-二氯邻二甲苯(105.04g，0.6mol)的丙酮(150ml)加入到所得钠盐中，且使混合物加热回流1小时。反应完成后，除去所得不溶物。减压蒸馏后，获得无色结晶状的2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯(39.07g，产率49.9%)。
bp 145-147℃/0.6mmHg，mp 46.5-48.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.21(s，3H)，2.34(s，3H)，4.74(s，2H)，5.18(s，2H)，6.71-7.54(m，7H).
实施例32-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯乙腈的合成加入2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯(纯度86.8%，1.50g，5mmol)、95%氰化钠(0.31g，6mmol)、氯化三乙基·苄基铵(0.06g，0.25mmol)、丙酮(4ml)和水(2ml)。加热回流混合物5小时。反应完成后，加入水(100ml)。用乙醚(100ml)萃取所得混合物，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯乙腈(1.23g，产率97.8%)。
mp 51.5-53℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.18(s，3H)，2.34(s，3H)，3.89(s，2H)，5.05(s，2H)，6.72-7.52(m，7H).
实施例42-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-羟亚氨基苯乙腈的合成将85%氢氧化钠(0.40g，6mmol)、甲苯(5ml)和亚硝酸丁基酯(0.62g，6mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯乙腈(1.26g，5mmol)中。在室温下搅拌混合物8小时，反应完成后，加入水(100ml)。用盐酸中和混合物，用乙醚(100ml)萃取，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-羟亚氨基苯乙腈(1.30g，产率92.8%，E/Z＝15/85)。
取出一部分上述化合物，分离成E-和Z-异构体，并测定物理性质。
E-异构体mp 114-115℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.23(s，3H)，2.31(s，3H)，5.06(s，2H)，6.65-7.66(m，7H)，8.41(s，1H).
Z-异构体mp 150.5-151.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.24(s，3H)，2.31(s，3H)，5.24(s，2H)，6.64-7.79(m，7H)，8.68(s，1H).
实施例52-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈的合成将碳酸钾(3.32g，0.024mol)和丙酮(200ml)加入到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-羟亚氨基苯乙腈(E/Z＝15/85)(5.61g，0.02mol)中。搅拌混合物5分钟，然后加入硫酸二甲基酯(3.03g，0.024mol)，在室温下搅拌混合物18小时，反应完成后，除去所得不溶物，向在减压蒸发后所得剩余物中，加入甲苯(50ml)和1N氢氧化钠水溶液(50ml)，搅拌混合物1小时。搅拌后，加入水(150ml)。用乙醚(150ml)萃取混合物，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(5.44g，产率92.4%，E/Z＝15/85)。
取出一部分产物并分离成E-和Z-异构体，并测定其物理性质。
E-异构体无色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.23(s，3H)，2.31(s，3H)，4.04(s，3H)，5.01(s，2H)，6.63-7.63(m，7H).
Z-异构体无色结晶mp 107-108℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.24(s，3H)，2.30(s，3H)，4.13(s，2H)，5.26(s，2H)，6.62-7.76(m，7H).
实施例62-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈的合成将95%氢氧化钠(0.32g，7.5mmol)，丙酮(5ml)和亚硝酸丁基酯(0.62g，6mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯乙腈(1.26g，5mmol)中。在室温下搅拌混合物2小时。加入硫酸二甲基酯(0.95g，7.5mmol)，并在冰冷却下搅拌混合物10分钟，在室温下搅拌1小时。反应完成后，加入甲苯(10ml)和1N氢氧化钠水溶液(10ml)，并在室温下搅拌混合物1小时。搅拌后，加入水(100ml)，用乙醚(100ml)萃取混合物，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(1.29g，产率87.6%，E/Z＝13/87)。
实施例7(Z)-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸的合成向(Z)-2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(0.59g，2mmol)中加入85%氢氧化钾(0.26g，4mmol)、丁醇(4ml)和水(0.4ml)。回流下搅拌混合物7小时。反应完成后，加入水(100ml)。通过加入6N盐酸溶液，将所得混合物调节至pH不大于3，用二氯甲烷(50ml)萃取两次，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到结晶(0.60g)，然后将上述结晶从正己烷中重结晶得到(Z)-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸(0.42g，产率67.0%)。
mp112.5-113.5℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，2.65(1H，brs)，4.09(3H，s)，5.20(2H，s)，6.64-7.63(7H，m).
实施例82-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸的合成向2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-2-甲氧亚氨基苯乙腈(E/Z＝13/87)2.94g，10mmol)中加入96.7%氢氧化钾(1.16g，20mol)、丁醇(20ml)和水(2ml)。在回流下搅拌混合物13小时。完成反应后，加入1N盐酸水溶液(150ml)。用甲苯(150ml)萃取混合物，用水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸(2.99g，产率95.5%，Z＝至少99%)。
实施例92-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的合成将甲苯(10ml)、亚硫酰氯(1.36g，11mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(0.1ml)加入到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸(Z＝至少99%)(2.99g，9.5mmol)中，在70℃搅拌混合物1.5小时。反应完成后，浓缩混合物得到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰氯(E/Z＝75/25)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.18(2.25H，s)，2.27(0.75H，s)，2.29(2.25H，s)，2.32(0.75H，s)，4.04(0.75H，s)，4.12(2.25H，s)，4.88(1.5H，s)，5.26(0.5H，s)，6.67-7.57(7H，m).
将所得粗产物溶于无水甲苯(10ml)中，将上述溶液在冰冷却下，用20分钟，滴加到40%甲胺水溶液(2.96g，38mmol)和甲苯(10ml)的悬浮液中，并在室温搅拌混合物2小时。反应完成后，加入水(100ml)。通过加入6N盐酸水溶液，将所得混合物调节pH值至不大于3，用乙醚(150ml)萃取，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺(2.64g，产率84.8%，E/Z＝75/25)。
实施例10(E)-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的合成将甲苯(3ml)和浓盐酸(0.61g，6mmol)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.98g，E/Z＝75/25)，并在80℃搅拌混合物2小时，反应完成后，加入水(150ml)。用二氯甲烷(50ml)萃取混合物二次，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩得到粗品结晶(1.01g，E/Z＝95/5)。从甲苯中重结晶此结晶得到(E)-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.72g，产率71.5%)，为无色结晶。
mp136-137℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，2.88(3H，d，J＝4.9Hz)，3.95(3H，s)，4.92(2H，s)，6.62-7.57(8H，m).
实施例11至142-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸的合成向2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(E/Z＝13/87)(2.94g，10mmol)中，加入96.7%氢氧化钾(1.16g，20mmol)和表1中所示溶剂，在表1所示条件下使混合物进行反应。反应完成后，加入1N盐酸水溶液(150ml)。用甲苯(150ml)萃取混合物，用水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩得到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸。将粗产物进行HPLC分析以计算产率。
表1实施例 溶剂 反应 产率 E/Z(升/mol) 条件 (%) 比率11 PhMe(2.0)/ 回流 13小时 52 59/41MeOH(0.2)PhMe(2.0)/12 H2O(0.2)/ 回流 20小时 76 26/74MeOH(0.2)13 MeOH(1.0)/ 回流 22小时 90 10/90H2O(0.5)(内部的温度:74℃)PhMe(0.3)/ 回流 21小时14 H2O(0.5)/ 93 24/76MeOH(0.7) (内部的温度:74℃)实施例152-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的合成将2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸(9.40g，30mmol，E/Z＝20/80)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(0.11g，1.5mmol)和甲苯(20ml)中。在60℃，用5小时滴加95%亚硫酰氯(4.13g，33mmol)和甲苯(10ml)的溶液。在60℃搅拌混合物5小时。反应完成后，减压浓缩混合物至总量为30g，得到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰氯。
将由此获得的一半量的粗产物，在20至25℃用1小时滴加入40%甲胺水溶液(2.8g，36.1mmol)、水(10g)和甲苯(10g)的悬浮液中。在20至25℃用1小时分别同时加入另一半粗产物和28.8%氢氧化钾水溶液(4.2g，30mmol)。在20至25℃搅拌混合物1.5小时。反应完成后，加入1N盐酸水溶液(10ml)酸化混合物，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用饱和盐水(150ml)洗涤乙酸乙酯层二次，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的结晶(纯度95.4%，用HPLC分析测定)(根据纯产物的产率9.81g;95.6%E/Z＝93/7)。
实施例162-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺的异构化作用(1)将甲苯(5ml)和亚硫酰氯(0.12g，1mmol)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(1.56g，5mmol，E/Z＝9/91)中。在80℃搅拌混合物8小时，反应完成后，加入水(50ml)。用甲苯(50ml)萃取所得混合物两次，用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压条件下蒸发溶剂得到无色结晶(1.53g)(产率98%，E/Z＝97/3)。
(2)将甲苯(5ml)和三氯化钛(25%稀盐酸溶液)(0.15g，0.25mmol)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(1.56g，5mmol，E/Z＝9/91)中。在80℃搅拌混合物8小时，反应完成后，加入水(50ml)。用甲苯(50ml)萃取所得混合物两次，用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂，得到浅桔黄色结晶(1.51g)(产率97%，E/Z＝96/4)。
(3)将甲苯(5ml)和四氯化钛(47mg，0.25mmol)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(1.56g，5mmol)，E/Z＝9/91)中，在80℃搅拌混合物24小时。反应完成后，加入水(50ml)。用甲苯(50ml)萃取所得混合物二次，用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂得到浅绿色结晶(1.56g)(产率100%，E/Z＝97/3)。
(4)将甲苯(5ml)，四氯化钛(47mg，0.25mmol)和5N盐酸(0.1ml)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(1.56g，5mmol，E/Z＝9/91)中。在80℃搅拌混合物2小时。反应完成后，加入水(50ml)。用甲苯(50ml)萃取所得混合物二次，用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂得到浅棕色结晶(1.55g)(产率99%，E/Z＝97/3)。
实施例17(E)-2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙酸的合成将甲醇(2ml)和50%氢氧化钾(0.07g，0.66mmol)水溶液加入到(E)-2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(0.11g，0.33mmol)中。搅拌回流混合物6小时。反应完成后，加入水(100ml)，且所得混合物用二氯甲烷(50ml)洗涤。加入盐酸(1N，1ml)，并用二氯甲烷(50ml)萃取反应混合物两次。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，并在减压下蒸发至干得到(E)-2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙酸(0.05g，42.8%)，为无色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.21(3H，s)，5.11(2H，s)，7.11-7.52(6H，m)，7.98-8.00(1H，m).
实施例18(E)-2-[2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的合成将1，2-二氯乙烷(1ml)、亚硫酰氯(0.03g，0.28mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(0.01ml)加入到(E)-2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙酸(0.05g，0.14mmol)中。搅拌回流混合物1小时。在冰冷却下对反应混合物中加入40%甲胺/甲醇溶液(1ml)。在0℃搅拌混合物1小时。反应完成后，加入水(100ml)，并用二氯甲烷(50ml)萃取混合物两次。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到(E)-2-[2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.02g，42.8%)，为无色结晶。
使一部分产物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到结晶(m.p.128-129℃)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.90(3H，d，J＝5.5)，3.94(3H，s)，5.10(2H，s)，6.84(1H，brs)，7.11-7.53(6H，m)，7.95-7.97(1H，m).
权利要求
1.生产式(Ⅰ)烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法，其中包括卤化式(Ⅲ)化合物，获得式(Ⅳ)化合物，使式(Ⅳ)化合物与式HNR1R2的胺反应，并且可任选地用酸处理所得化合物； 其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基；B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH=CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基；R为低级烷基；R1和R2各自独立地为氢或低级烷基；且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。 其中的各种符号如上述定义； 其中X为卤素且其它符号如上述定义；HNR1R2中R1和R2如上述定义；
2.根据权利要求1的方法，其中用酸进行处理。
3.根据权利要求1的方法，其中通过式(Ⅱ)化合物与碱反应获得式(Ⅲ)化合物， 式中的各种符号如权利要求1中的定义。
4.根据权利要求3的方法，其中用酸进行处理。
5.根据权利要求1的方法，其中A是可任选取代的苯基。
6.根据权利要求5的方法，其中A是未取代的苯基。
7.根据权利要求5的方法，其中A是被低级烷基和/或卤素取代的苯基。
8.根据权利要求7的方法，其中A是被单甲基或二甲基和/或氯或氟取代的苯基。
9.根据权利要求8的方法，其中A是2，5-二甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基或3，5-二甲基苯基。
10.根据权利要求1的方法，其中A是可任选取代的杂环基。
11.根据权利要求10的方法，其中A是可任选取代的吡啶基。
12.根据权利要求11的方法，其中A是被卤素和/或卤代低级烷基取代的吡啶基。
13.根据权利要求12的方法，其中A是被氯和/或三氟甲基取代的吡啶基。
14.根据权利要求13的方法，其中A是5-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-三氟甲基吡啶基或6-氯-3-三氟甲基吡啶基。
15.根据权利要求1的方法，其中B为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
16.根据权利要求1的方法，其中A是苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二甲基苯基或3，5-二甲基苯基;B是-O-;R是甲基;R1是氢;且R2是甲基。
17.根据权利要求1的方法，其中A是2-甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二甲基苯基或4-氯-2-甲基苯基;B为-OCH2-;R为甲基;R1为氢;且R2为甲基。
18.根据权利要求1的方法，其中A为5-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-三氟甲基吡啶基或6-氯-3-三氟甲基吡啶基;B为-OCH2-;R为甲基;R1为氢;且R2为甲基。
19.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物是其E-异构体。
20.生产式(Ⅰ)烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法，其中包括使式(Ⅳ)化合物与式HNR1R2(其中每个符号如权利要求1中定义)的胺反应，并用酸处理所得化合物， 其中每个符号如权利要求1中定义， 其中每个符号如权利要求1中定义。
21.式(Ⅲ)化合物 其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基;B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基;R为低级烷基;且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。
22.生产式(Ⅲ)化合物的方法，其中包括使式(Ⅱ)化合物与碱反应， 其中的每个符号如权利要求21中定义， 其中的每个符号如上述定义。
23.式(Ⅳ)化合物 其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基;B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基;R为低级烷基;X为卤素;且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。
24.生产式(Ⅳ)化合物的方法，其中包括卤化式(Ⅲ)化合物， 其中的每个符号如权利要求23中定义， 其中的每个符号如权利要求20中定义。
全文摘要
本发明公开了生产可用作农用杀真菌剂的烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法。还公开了用于上述方法中的新的中间体化合物和它们的生产方法。
文档编号C07D307/42GK1097734SQ94102908
公开日1995年1月25日 申请日期1994年3月16日 优先权日1993年3月16日
发明者高濑晃, 甲斐浩幸, 桝井盛泰, 上田和生, 岩川恒男 申请人:盐野义制药株式会社
技术领域：
本发明涉及烷氧亚氨基乙酰胺类化合物的生产方法，特别涉及生产用作农用杀真菌剂的烷氧亚氨基乙酰胺类化合物的工业生产方法，并涉及该方法中的新的中间体化合物及其生产方法。
迄今，许多年来，本发明人一直研究开发农用杀真菌剂。结果已经发现式(Ⅰ)的烷氧亚氨基乙酰胺化合物对多种植物病原体存在有效的防治活性，并对有用植物如谷物、蔬菜、果树等几乎不引起损害(参见美国专利号5185342和JP-A-4-182461)。
其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基;B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基;R为低级烷基;R1和R2各自独立地为氢或低级烷基;且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)的化学结构的特征在于在苯环邻位乙酸部分的羧基被转化成可任选取代的氨基甲酰基，且烷氧亚氨基被引入到α-位。基于这些特征，化合物(Ⅰ)一般比其中羧酸部分的羧基被转化成烷氧羰基的相应的烷氧亚氨基乙酸烷基酯具有更好的杀真菌活性。烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)存在E或Z-异构体，通常，E-异构体比Z-异构体具有较优越的杀真菌活性。
本发明的主要目的是提供一种生产烷氧亚氨基乙酰胺类化合物的工业用方法，特别是生产高纯度烷氧亚氨基乙酰胺类化合物的E-异构体的方法。
本发明的另一个目的是提供用于上述方法的新中间体化合物。
对本领域的技术人员来说，本发明的这些目的以及其它目的和优点，通过下述说明将更加明显。
如上所述，本发明人已发现式(Ⅰ)的烷氧亚氨基乙酰胺类化合物，特别是它们的E-异构体，具有作为农用杀真菌剂的高度实用性。基于此发现，他们研究了生产这些化合物工业方法，结果本发明得以完成。
即，本发明提供了(1)生产式(Ⅰ)烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法，其中包括卤化式(Ⅲ)化合物，获得式(Ⅳ)化合物，使式(Ⅳ)化合物与式HNR1R2的胺反应，并且可任选地用酸处理所得化合物;
其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基;B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基;R为低级烷基;R1和R2各自独立地为氢或低级烷基;且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。
其中的各种符号如上述定义;
其中X为卤素且其它符号如上述定义;
HNR1R2中R1和R2如上述定义;
(2)生产式(Ⅰ)烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法，其中包括使式(Ⅳ)化合物与式HNR1R2的胺反应，并用酸处理所得化合物;
其中的各种符号如上述(1)中的定义;
其中的各种符号如上述(1)中的定义;
HNR1R2中的各种符号如上述(1)中的定义;
(3)式(Ⅲ)的化合物 其中的各种符号如式(Ⅰ)中的定义;
(4)生产式(Ⅲ)化合物的方法，其中包括使式(Ⅱ)化合物与碱反应;
其中的各种符号如式(Ⅰ)中的定义;
其中的各种符号如式(Ⅰ)中的定义;
(5)式(Ⅳ)化合物 其中X为卤素且其它符号如式(Ⅰ)中的定义;且(6)生产式(Ⅳ)化合物的方法，其中包括卤化式(Ⅲ)化合物;
其中的各种符号如上述(5)中的定义;
其中的各种符号如式(Ⅰ)中的定义。
分子式定义中采用的术语“低级”一词，除非另外指明，意为具有不多于8个碳原子，优选不多于6个碳原子，更优选不多4个碳原子。
由R、R1、R2、R3和A代表的低级烷基的实例包括具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
由A代表的低级链烯基的实例包括具有2至8个碳原子，优选3至6个碳原子的链烯基，例如，烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等等。
由A代表的低级链炔基的实例包括具有2至6个碳原子、优选2至4个碳原子的链炔基，例如，炔丙基、乙炔基、丁炔基等。
由A代表的低级烷氧基的实例包括具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
由A代表的环(低级)烷基的实例包括具有3至8个碳原子、优选3至6个碳原子的环烷基，例如，环丙基、环戊基、环己基等。
由A代表的环(低级)烯基的实例包括具有3至8个碳原子、优选5至7个碳原子的环烯基，例如，环戊烯基、环己烯基等。
由A代表的可任选取代的苯基包括未取代的苯基和取代的苯基。
由A代表的可任选取代的杂环基包括未取代的杂环基和取代的杂环基。未取代的杂环基是例如，在环中含有1至3个选自氧、硫和氮杂原子的5至6元杂环基，该杂环基可与碳环或其它杂环形成稠合环体系。未取代的杂环基的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、喹啉基等。
由A代表的取代苯基或取代的杂环基上的取代基的实例包括低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)，低级链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、丁烯基等)，低级链炔基(例如，乙炔基、炔丙基、丁炔基等)，环烷基(例如，环丙基、环戊基、环己基等)，环烯基(例如，环戊烯基、环己烯基等)，低级烷酰基(例如，乙酰基、丙酰基、异丁酰基等)，低级烷基甲硅烷基(例如，甲基甲硅烷基、乙基甲硅烷基、丙基甲硅烷基、丁基甲硅烷基等)，卤代低级烷基(例如，三氟甲基、氯代甲基、2-溴乙基、1，2-二氯丙基等)，二(低级)烷基氨基(例如，二甲基氨基、二乙基氨基等)，苯基，苯基(低级)烷基(例如，苄基、苯乙基等)，苯基(低级)链烯基(例如，苯乙烯基、肉桂基等)，呋喃基(低级)烷基(例如，3-呋喃基甲基、2-呋喃基乙基等)，呋喃基(低级)链烯基(例如，3-呋喃基乙烯基、2-呋喃烯丙基等)，卤素(例如，氟、氯、溴、碘)，硝基，氰基，-OR4[其中R4为氢，低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)，低级链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、丁烯基等)，低级链炔基(例如，乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基等)，低级烷酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，苯基，低级烷氧苯基(例如，3-甲氧苯基、4-乙氧苯基等)，硝基苯基(例如，3-硝基苯基、4-硝基苯基等)，苯基(低级)烷基(例如，苄基、苯乙基、苯基丙基等)，氰苯基(低级)烷基(例如，3-氰苯基甲基，4-氰苯基乙基等)，苯甲酰基，四氢吡喃基，吡啶基，三氟甲基吡啶基，嘧啶基，苯并噻唑基，喹啉基，苯甲酰基(低级)烷基(例如，苯甲酰基甲基、苯甲酰基乙基等)，苯磺酰基或低级烷基苯磺酰基(例如，甲苯磺酰基等)]和-CH2-Z-R5[其中Z为-O-、-S-或-NR6-(其中R6为氢或低级烷基)，R5为苯基、卤代苯基(例如，2-氯苯基、4-氟苯基等)、低级烷氧苯基(例如，2-甲氧苯基、4-乙氧苯基等)、吡啶基或嘧啶基]。
由A代表的苯基或杂环基上的这些取代基可在环上的任何可能位置且可以相同或不同。取代基的数目是1至5，优选1至4，更优选1至3。
由X代表的卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本发明方法中，A优选为可任选取代的苯基如未取代的苯基或被低级烷基和/或卤素取代的苯基;或为可任选取代的杂环基，如未取代的吡啶基或被卤素和/或卤代低级烷基取代的吡啶基。B优选为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
在本发明方法中，更优选的A为被一或二个甲基和/或氯或氟取代的苯基(例如，2-甲基苯基，2，5-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基等)或可被氯和/或三氟甲基任选取代的吡啶基(例如，吡啶基、2-氯吡啶基、3，5-二氯吡啶基、2-三氟甲基吡啶基、3-三氟甲基吡啶基、5-三氟甲基吡啶基、2-氯-3-三氟甲基吡啶基、2-氯-5-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-三氟甲基吡啶基、3-氯-5-三氟甲基吡啶基、6-氯-3-三氟甲基吡啶基等)。更优选的B为-O-或-OCH2-。R优选为甲基。R1优选为氢。R2优选为甲基。
化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)可任意为其E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体的混合物。在分子式中用破折号(～)表示之。优选的化合物(Ⅰ)为E-异构体。
以下描述了所需的烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)的具体实例(参见美国专利号5185342和JP-A-4-182461)。下述化合物各自包括其(E)-异构体和(Z)-异构体，但(E)-异构体是优选的。
N-甲基-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
2-(2-苯氧基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N，N-二甲基-2-(2-苯氧基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯氧基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-硝基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-硝基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-乙酰基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-溴苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-叔丁基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-三甲基甲硅烷基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-碘苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二异丙基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-异丙基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二氯苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苯氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二氯-5-苯氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯甲氧基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯氧甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-溴苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苯乙烯基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苯甲酰基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-叔丁基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氰基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-三氟甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-二甲氨基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-溴苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-硝基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-异丙氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯硫基甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯亚磺酰基甲基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲基-2-丁烯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，3-二氯-2-丙烯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-嘧啶基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-吡啶基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯硫基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-羟基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-四氢吡喃-2-基氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-嘧啶-2-基氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(3-甲氧基苯氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-硝基苯氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-喹啉-2-基氧苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯并噻唑-2-基氧苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯甲酰甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲苯磺酰氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-乙酰氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯甲酰氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-氰基苄氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-丙炔氧基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯乙烯氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-呋喃-2-基乙烯基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-羟基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苄氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苄氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯硫基甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(N-甲基苯胺基甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-吡啶氧甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(苯亚磺酰甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(嘧啶-2-基氧甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(4-甲氧基苯氧甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(4-溴苯氧甲基)苯氧基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯氧甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-(E)-苯乙烯基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-(Z)-苯乙烯基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2′-[(1″S＊，2″R＊)-1″，2″-环氧基-2″-苯基乙基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2′-[(1″R＊，2″R＊)-1″，2″-环氧基-2″-苯基乙基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯基乙基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(α-羟苄基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-(2-苯甲酰基苯基)-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-苯基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-苯基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-苯基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-异丙氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-异丙氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[2-(2-丙炔氧基)苯氧甲基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[3-(2-丙炔氧基)苯氧甲基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-｛2-[4-(2-丙炔氧基)苯氧甲基]苯基｝-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N，N-二甲基-2-[2-(4-三氟甲硫基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N，N-二甲基-2-[2-(3-氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-三氟甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-三氟甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，6-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二氢化茚-5-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，5-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，6-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，5-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，6-二氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-2-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3-乙基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-氯-5-甲氧基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，5-三甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，6-三甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4，6-三甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4，5-三氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4，6-三氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，5-三氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，6-三氯苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-氯-4，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，5，6-四氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，4，5，6-五氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二氯吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-氯吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-氯-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-苯并噻唑基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-苯并噁唑基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(7-香豆素基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(1-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-1-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-溴-2-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-甲基-1-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(1-溴-2-萘基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-烯丙氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-氰甲氧基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，5-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，5-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，3，4-三甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，4，5-三甲基苯氧基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(4-氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2，4-二氟苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3，6-二氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(5-氯-3-三氟甲基-吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲硫基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-异丙氧基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲氧基-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲硫基-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-异丙氧基-3-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲氧基-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-异丙氧基-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(6-甲硫基-5-三氟甲基吡啶-2-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺;
N-甲基-2-[2-(2-氯吡啶-3-基氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺。
在本发明的优选方法中，可根据下述步骤制备化合物(Ⅰ)。
步骤1将化合物(Ⅱ)转化成为化合物(Ⅲ)在溶剂中用碱处理化合物(Ⅱ)得到化合物(Ⅲ)的盐。
碱的实例包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾等)，碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾等)，碱金属醇盐或碱土金属醇盐(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)等等。对每mol化合物(Ⅱ)，碱的使用量通常为1至20mol，优选为1至3mol。
溶剂的实例包括N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯、环己烷等)，醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)，水等。这些溶剂可单独或以其混合物的形式使用。
反应温度通常为20至200℃，优选为50至180℃。反应时间为0.5至100小时，优选为1至48小时。
在下一个步骤中，由此获得的化合物(Ⅲ)的盐，可以反应混合物或粗产物使用，或通过常规方法纯化后使用。如果需要，化合物(Ⅲ)可从其盐中分离，例如，可任选地在用适合的有机溶剂洗涤盐而除去杂质后，用适当的酸处理该盐。酸的实例包括氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸等)，硫酸，磺酸(例如，三氟甲磺酸、甲苯磺酸等)等等。
步骤2将化合物(Ⅲ)转化成为化合物(Ⅳ)在不存在溶剂，或在适当溶剂中存在或不存在催化剂时，使卤化剂与化合物(Ⅲ)反应，得到化合物(Ⅳ)。
卤化剂的实例包括亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷、三氯化磷、光气、亚硫酰溴、磷酰溴、五溴化磷、三溴化磷、草酰氯等。对每mol的化合物(Ⅲ)，卤化剂的使用量通常为1至10mol，优选为1至3mol。缓慢加入卤化剂是优选的，因为这样增加E-异构体的含量。
催化剂不是必需使用的，当使用催化剂时，催化剂可适当地选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、吡啶、三乙胺、碘、氯化锌、Vilsmeyer试剂等。对每mol化合物(Ⅲ)，催化剂的使用量通常为0.005至10mol，优选为0.01至1mol。
溶剂不是必需使用的。当使用溶剂时，可单独使用下述溶剂或其混合物，上述溶剂为烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯、己烷、环己烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷、二氯乙烷等)。
反应温度通常为-50至160℃，优选为0至120℃。反应时间通常为0.2至48小时，优选为0.5至24小时。
由此获得的化合物(Ⅳ)可在下一个步骤中，以反应混合物或粗产物使用，或通过常规方法纯化后使用。
步骤3将化合物(Ⅳ)转化成为化合物(Ⅰ)在不存在溶剂，或在适当溶剂中存在或不存在碱时，使化合物(Ⅳ)与胺反应，得到化合物(Ⅰ)。
胺为式HNR1R2化合物(其中R1和R2如上述定义)，且胺可以是伯胺、仲胺或氨。伯胺或仲胺的实例包括各自均具有上述R1和R2所述的低级烷级的低级烷基胺或二(低级)烷基胺。对每mol化合物(Ⅳ)，可使用胺的量通常为1至20mol，优选为1至5mol。
可用碱俘获所得的酸。或者过量的作为试剂的上述胺可用来替代碱。当使用碱时，碱可选自吡啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。对每mol化合物(Ⅳ)，可使用的碱量通常为1至20mol，优选为1至3mol。
当使用溶剂时，溶剂可适当地选自烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷、二氯乙烷等)，醚类(例如，四氢呋喃、二噁烷等，水等。这些溶剂可单独使用或以其混合物形式使用。当上述胺或碱为液体时，也可用作溶剂。
反应温度通常为-50至160℃，优选为0至120℃。反应时间通常为0.1至24小时，优选为0.5至12小时。
由此获得的烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)，通常为E-和Z-异构体的混合物。此混合物可用作农用杀真菌剂。通常由于E-异构体比Z异构体具有更优越的杀真菌活性，因此优选增加E-异构体的含量。通常，在酸性条件下，进行Z-异构体变成E-异构体的异构化作用。在上述任何步骤的酸性条件下，可能有时或多或少会发生上述异构化作用。可是，如果需要，在最后一步获得的化合物(Ⅰ)，可以任选地用酸处理进行异构化作用以提高E-异构体的含量。本发明的优选的方案是用酸进行处理。如果需要，在异构化之前，可从反应混合物中分离和纯化化合物(Ⅰ)。
通过用酸在适当溶剂中处理化合物(Ⅰ)，可进行与酸的异构化作用。酸的实例包括氢卤酸(例如，盐酸、氢溴酸等)，卤化氢(例如，氯化氢、溴化氢等)，磺酸(例如，甲苯磺酸等)，亚硫酰氯，草酰氯，氯化铝，溴化铝，三氯化钛，四氯化钛等等。可单独使用这些酸或以其混合物形式使用。对每mol化合物(Ⅰ)，酸的用量通常为0.001至20mol，优选为0.01至2mol。溶剂的实例包括烃类(例如，苯、甲苯、二甲苯)，卤代烃类(例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)，醚类(例如，四氢呋喃、二噁烷等)，酮类(例如，丙酮、丁酮等)。在它们之中，烃类(例如，苯等)和卤代烃类(例如，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)是优选的溶剂。反应温度通常为0至150℃，优选为20至110℃，反应时间通常为0.5至72小时，优选为1至24小时。
在上述步骤1中用作原料的化合物(Ⅱ)，可根据在日本专利申请号5-273556中叙述的方法制备。例如，其中B为-OCH2-的化合物(Ⅱ)，可根据下述反应流程的方法得到。
其中每个符号如上述定义。
首先，在适当溶剂中，在溶剂中存在碱并且存在或不存在相转移催化剂时，化合物(Ⅴ)与过量α，α′-二卤代邻二甲苯(Ⅵ)反应。
使用的α，α′-二卤代邻二甲苯的实例包括α，α′-二氯邻二甲苯、α，α′-二溴邻二甲苯、α，α′-二碘邻二甲苯等等。对每mol化合物(Ⅴ)，α，α′-二卤代邻二甲苯的用量为1至10mol，优选为3至5mol。当不采用过量α，α′-二卤代邻二甲苯(Ⅵ)进行反应时，大量生成下列式(Ⅹ)化合物 其中每个符号如上述定义。
使用的溶剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的溶剂。这些溶剂可单独使用，或以其混合物形式使用。
使用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。对每mol化合物(Ⅴ)，碱的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
相转移催化剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的相转移催化剂。对每mol化合物(Ⅴ)，相转移催化剂的用量为0.01至0.2mol，优选为0.05至0.1mol。
反应温度为0至120℃，优选为20至100℃。反应时间为20分钟至12小时，优选为30分钟至3小时。
从由此获得的粗苄基卤化合物(Ⅶ)中除去残余的2，2′-二卤代邻二甲苯(Ⅵ)。所得残余物可直接或用常规方法提纯后用于下一个步骤中。
然后，在适当溶剂中，存在或不存在相转移催化剂时，使苄基卤化合物(Ⅶ)与碱金属氰化物反应以获得苯乙腈化合物(Ⅷ)。
使用的碱金属氰化物的实例包括氰化钠、氰化钾等，对每mol的苄基卤化合物(Ⅶ)，碱金属氰化物的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
使用的溶剂的实例包括丙酮、乙腈、丁酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃(THF)，二噁烷、水等。这些溶剂可单独使用或以其组合物形式使用。
相转移催化剂的实例包括氯化四正丁基铵、溴化四正丁基铵、硫酸氢四正丁基铵、溴化四甲基铵、氯化苄基·三乙基铵、三(3，6-二噁庚基)胺等。对每mol苄基卤化合物(Ⅶ)，相转移催化剂的用量为0.01至0.2mol，优选为0.05至0.1mol。
反应温度为0至120℃，优选为20至100℃，反应时间为10分钟至24小时，优选为30分钟至5小时。
由此获得的苯乙腈化合物(Ⅷ)可以反应混合物，或粗产物的形式，或在用常规方法提纯后，用于下一个步骤。
随后，在适当的溶剂中，在溶剂中存在碱并且存在或不存在相转移催化剂时，使上述苯乙腈化合物(Ⅶ)与亚硝酸烷基酯(用于形成肟)反应以获得α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)。
使用的亚硝酸烷基酯的实例包括亚硝酸甲基酯、亚硝酸乙基酯、亚硝酸丙基酯、亚硝酸异丙基酯、亚硝酸丁基酯、亚硝酸异戊基酯等。对每mol的苯乙腈化合物(Ⅷ)，亚硝酸烷基酯的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
使用的溶剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的溶剂。这些溶剂可单独或以其组合物形式使用。
使用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。对每mol的苯乙腈化合物(Ⅷ)，碱的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
相转移催化剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的相转移催化剂。对每mol的化合物(Ⅷ)，相转移催化剂的用量为0.01至0.2mol，优选为0.05至0.1mol。
反应温度为0至120℃，优选为20至50℃。反应时间为5分钟至12小时，优选为30分钟至3小时。
由此获得的α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)，可以反应混合物或粗产物的形式，或在通过常规方法纯化后，用于下一步骤。
随后，在适当溶剂中，在溶剂中存在碱并且存在或不存在相转移催化剂时，使上述α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)与烷基化试剂反应，以获得α-烷氧亚氨基苯乙腈化合物(Ⅱ′)。
使用的烷基化试剂的实例包括硫酸二烷基酯类(例如，硫酸二甲基酯等)，烷基卤类(例如，氯代甲烷、溴代甲烷、碘代甲烷等)等。对每mol的α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)，烷基化试剂的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
使用的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。对每mol的α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)，碱的用量为1至5mol，优选为1至2mol。
使用的溶剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的溶剂。这些溶剂可单独或以其组合物形式使用。
相转移催化剂的实例包括与上述使用碱金属氰化物的反应中使用的那些相同的相转移催化剂。对每mol的α-羟亚氨基苯乙腈化合物(Ⅸ)，相转移催化剂的用量为0.01至0.2mol，优选为0.05至0.1mol。
反应温度为0至120℃，优选为0至30℃。反应时间为5分钟至12小时，优选为15分钟至2小时。
或者，在所述的使化合物(Ⅷ)转化成为化合物(Ⅸ)的相同反应条件下，使苯乙腈化合物(Ⅷ)与亚硝酸烷基酯反应。然后，将烷基化试剂加入到反应混合物中进行烷基化作用。因此，通过一勺烩合成法可获得α-烷氧亚氨基苯乙腈化合物(Ⅱ′)。
由此获得的α-烷氧亚氨基苯乙腈化合物，可以反应混合物或粗产物的形式，或在通过常规方法提纯后，用于下一步骤。
通过本发明方法获得的烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)，例如，可根据美国专利号5185342所述的方法，用作农用杀菌剂。
如本文前述，根据本发明，提供了生产烷氧亚氨基乙酰胺化合物(Ⅰ)的方法。该方法能得到高产率的化合物。而且，由于所需化合物的含量，特别是E-异构体的含量在终产物中高，因此，该化合物可易于提纯并具有极好的杀真菌活性。
下述实施例进一步详细地说明本发明，但不构成对本发明范围的限制。
实施例12-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯的合成将碳酸钾(55.28g，0.4mol)、α，α′-二氯邻二甲苯(175.06g，1.0mol)和丙酮(200ml)加入到2，5-二甲苯酚(24.43g，0.2mol)中。加热回流混合物8小时。反应完成后，除去所得不溶物，且减压下蒸发过量的α，α′-二氯邻二甲苯以获得无色油状的2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯(53.20g，产率88.5%，纯度86.8%)。
实施例22-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯的合成将95%氢氧化钠(13.89g，0.33mol)和水(60ml)加入到2，5-二甲苯酚(36.65g，0.3mol)中并加热使之溶解。然后减压下蒸发水。将α，α′-二氯邻二甲苯(105.04g，0.6mol)的丙酮(150ml)加入到所得钠盐中，且使混合物加热回流1小时。反应完成后，除去所得不溶物。减压蒸馏后，获得无色结晶状的2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯(39.07g，产率49.9%)。
bp 145-147℃/0.6mmHg，mp 46.5-48.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.21(s，3H)，2.34(s，3H)，4.74(s，2H)，5.18(s，2H)，6.71-7.54(m，7H).
实施例32-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯乙腈的合成加入2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苄基氯(纯度86.8%，1.50g，5mmol)、95%氰化钠(0.31g，6mmol)、氯化三乙基·苄基铵(0.06g，0.25mmol)、丙酮(4ml)和水(2ml)。加热回流混合物5小时。反应完成后，加入水(100ml)。用乙醚(100ml)萃取所得混合物，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯乙腈(1.23g，产率97.8%)。
mp 51.5-53℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.18(s，3H)，2.34(s，3H)，3.89(s，2H)，5.05(s，2H)，6.72-7.52(m，7H).
实施例42-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-羟亚氨基苯乙腈的合成将85%氢氧化钠(0.40g，6mmol)、甲苯(5ml)和亚硝酸丁基酯(0.62g，6mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯乙腈(1.26g，5mmol)中。在室温下搅拌混合物8小时，反应完成后，加入水(100ml)。用盐酸中和混合物，用乙醚(100ml)萃取，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-羟亚氨基苯乙腈(1.30g，产率92.8%，E/Z＝15/85)。
取出一部分上述化合物，分离成E-和Z-异构体，并测定物理性质。
E-异构体mp 114-115℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.23(s，3H)，2.31(s，3H)，5.06(s，2H)，6.65-7.66(m，7H)，8.41(s，1H).
Z-异构体mp 150.5-151.5℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.24(s，3H)，2.31(s，3H)，5.24(s，2H)，6.64-7.79(m，7H)，8.68(s，1H).
实施例52-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈的合成将碳酸钾(3.32g，0.024mol)和丙酮(200ml)加入到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-羟亚氨基苯乙腈(E/Z＝15/85)(5.61g，0.02mol)中。搅拌混合物5分钟，然后加入硫酸二甲基酯(3.03g，0.024mol)，在室温下搅拌混合物18小时，反应完成后，除去所得不溶物，向在减压蒸发后所得剩余物中，加入甲苯(50ml)和1N氢氧化钠水溶液(50ml)，搅拌混合物1小时。搅拌后，加入水(150ml)。用乙醚(150ml)萃取混合物，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(5.44g，产率92.4%，E/Z＝15/85)。
取出一部分产物并分离成E-和Z-异构体，并测定其物理性质。
E-异构体无色油。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.23(s，3H)，2.31(s，3H)，4.04(s，3H)，5.01(s，2H)，6.63-7.63(m，7H).
Z-异构体无色结晶mp 107-108℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.24(s，3H)，2.30(s，3H)，4.13(s，2H)，5.26(s，2H)，6.62-7.76(m，7H).
实施例62-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈的合成将95%氢氧化钠(0.32g，7.5mmol)，丙酮(5ml)和亚硝酸丁基酯(0.62g，6mmol)加入到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯乙腈(1.26g，5mmol)中。在室温下搅拌混合物2小时。加入硫酸二甲基酯(0.95g，7.5mmol)，并在冰冷却下搅拌混合物10分钟，在室温下搅拌1小时。反应完成后，加入甲苯(10ml)和1N氢氧化钠水溶液(10ml)，并在室温下搅拌混合物1小时。搅拌后，加入水(100ml)，用乙醚(100ml)萃取混合物，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(1.29g，产率87.6%，E/Z＝13/87)。
实施例7(Z)-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸的合成向(Z)-2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(0.59g，2mmol)中加入85%氢氧化钾(0.26g，4mmol)、丁醇(4ml)和水(0.4ml)。回流下搅拌混合物7小时。反应完成后，加入水(100ml)。通过加入6N盐酸溶液，将所得混合物调节至pH不大于3，用二氯甲烷(50ml)萃取两次，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到结晶(0.60g)，然后将上述结晶从正己烷中重结晶得到(Z)-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸(0.42g，产率67.0%)。
mp112.5-113.5℃1H-NMR(CDCl3)δppm2.21(3H，s)，2.29(3H，s)，2.65(1H，brs)，4.09(3H，s)，5.20(2H，s)，6.64-7.63(7H，m).
实施例82-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸的合成向2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-2-甲氧亚氨基苯乙腈(E/Z＝13/87)2.94g，10mmol)中加入96.7%氢氧化钾(1.16g，20mol)、丁醇(20ml)和水(2ml)。在回流下搅拌混合物13小时。完成反应后，加入1N盐酸水溶液(150ml)。用甲苯(150ml)萃取混合物，用水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸(2.99g，产率95.5%，Z＝至少99%)。
实施例92-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的合成将甲苯(10ml)、亚硫酰氯(1.36g，11mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(0.1ml)加入到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸(Z＝至少99%)(2.99g，9.5mmol)中，在70℃搅拌混合物1.5小时。反应完成后，浓缩混合物得到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰氯(E/Z＝75/25)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.18(2.25H，s)，2.27(0.75H，s)，2.29(2.25H，s)，2.32(0.75H，s)，4.04(0.75H，s)，4.12(2.25H，s)，4.88(1.5H，s)，5.26(0.5H，s)，6.67-7.57(7H，m).
将所得粗产物溶于无水甲苯(10ml)中，将上述溶液在冰冷却下，用20分钟，滴加到40%甲胺水溶液(2.96g，38mmol)和甲苯(10ml)的悬浮液中，并在室温搅拌混合物2小时。反应完成后，加入水(100ml)。通过加入6N盐酸水溶液，将所得混合物调节pH值至不大于3，用乙醚(150ml)萃取，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。用硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺(2.64g，产率84.8%，E/Z＝75/25)。
实施例10(E)-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的合成将甲苯(3ml)和浓盐酸(0.61g，6mmol)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.98g，E/Z＝75/25)，并在80℃搅拌混合物2小时，反应完成后，加入水(150ml)。用二氯甲烷(50ml)萃取混合物二次，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩得到粗品结晶(1.01g，E/Z＝95/5)。从甲苯中重结晶此结晶得到(E)-2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.72g，产率71.5%)，为无色结晶。
mp136-137℃.
1H-NMR(CDCl3)δppm2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，2.88(3H，d，J＝4.9Hz)，3.95(3H，s)，4.92(2H，s)，6.62-7.57(8H，m).
实施例11至142-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸的合成向2-(2，5-二甲基苯氧甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(E/Z＝13/87)(2.94g，10mmol)中，加入96.7%氢氧化钾(1.16g，20mmol)和表1中所示溶剂，在表1所示条件下使混合物进行反应。反应完成后，加入1N盐酸水溶液(150ml)。用甲苯(150ml)萃取混合物，用水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩得到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸。将粗产物进行HPLC分析以计算产率。
表1实施例 溶剂 反应 产率 E/Z(升/mol) 条件 (%) 比率11 PhMe(2.0)/ 回流 13小时 52 59/41MeOH(0.2)PhMe(2.0)/12 H2O(0.2)/ 回流 20小时 76 26/74MeOH(0.2)13 MeOH(1.0)/ 回流 22小时 90 10/90H2O(0.5)(内部的温度:74℃)PhMe(0.3)/ 回流 21小时14 H2O(0.5)/ 93 24/76MeOH(0.7) (内部的温度:74℃)实施例152-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的合成将2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酸(9.40g，30mmol，E/Z＝20/80)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(0.11g，1.5mmol)和甲苯(20ml)中。在60℃，用5小时滴加95%亚硫酰氯(4.13g，33mmol)和甲苯(10ml)的溶液。在60℃搅拌混合物5小时。反应完成后，减压浓缩混合物至总量为30g，得到粗品2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰氯。
将由此获得的一半量的粗产物，在20至25℃用1小时滴加入40%甲胺水溶液(2.8g，36.1mmol)、水(10g)和甲苯(10g)的悬浮液中。在20至25℃用1小时分别同时加入另一半粗产物和28.8%氢氧化钾水溶液(4.2g，30mmol)。在20至25℃搅拌混合物1.5小时。反应完成后，加入1N盐酸水溶液(10ml)酸化混合物，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。用饱和盐水(150ml)洗涤乙酸乙酯层二次，用无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩得到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的结晶(纯度95.4%，用HPLC分析测定)(根据纯产物的产率9.81g;95.6%E/Z＝93/7)。
实施例162-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺的异构化作用(1)将甲苯(5ml)和亚硫酰氯(0.12g，1mmol)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(1.56g，5mmol，E/Z＝9/91)中。在80℃搅拌混合物8小时，反应完成后，加入水(50ml)。用甲苯(50ml)萃取所得混合物两次，用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压条件下蒸发溶剂得到无色结晶(1.53g)(产率98%，E/Z＝97/3)。
(2)将甲苯(5ml)和三氯化钛(25%稀盐酸溶液)(0.15g，0.25mmol)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(1.56g，5mmol，E/Z＝9/91)中。在80℃搅拌混合物8小时，反应完成后，加入水(50ml)。用甲苯(50ml)萃取所得混合物两次，用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，减压下蒸发溶剂，得到浅桔黄色结晶(1.51g)(产率97%，E/Z＝96/4)。
(3)将甲苯(5ml)和四氯化钛(47mg，0.25mmol)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(1.56g，5mmol)，E/Z＝9/91)中，在80℃搅拌混合物24小时。反应完成后，加入水(50ml)。用甲苯(50ml)萃取所得混合物二次，用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂得到浅绿色结晶(1.56g)(产率100%，E/Z＝97/3)。
(4)将甲苯(5ml)，四氯化钛(47mg，0.25mmol)和5N盐酸(0.1ml)加入到2-[2-(2，5-二甲基苯氧甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基乙酰胺(1.56g，5mmol，E/Z＝9/91)中。在80℃搅拌混合物2小时。反应完成后，加入水(50ml)。用甲苯(50ml)萃取所得混合物二次，用1N氢氧化钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压下蒸发溶剂得到浅棕色结晶(1.55g)(产率99%，E/Z＝97/3)。
实施例17(E)-2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙酸的合成将甲醇(2ml)和50%氢氧化钾(0.07g，0.66mmol)水溶液加入到(E)-2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙腈(0.11g，0.33mmol)中。搅拌回流混合物6小时。反应完成后，加入水(100ml)，且所得混合物用二氯甲烷(50ml)洗涤。加入盐酸(1N，1ml)，并用二氯甲烷(50ml)萃取反应混合物两次。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层，并在减压下蒸发至干得到(E)-2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙酸(0.05g，42.8%)，为无色结晶。
1H-NMR(CDCl3)δppm4.21(3H，s)，5.11(2H，s)，7.11-7.52(6H，m)，7.98-8.00(1H，m).
实施例18(E)-2-[2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺的合成将1，2-二氯乙烷(1ml)、亚硫酰氯(0.03g，0.28mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)(0.01ml)加入到(E)-2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)-α-甲氧亚氨基苯乙酸(0.05g，0.14mmol)中。搅拌回流混合物1小时。在冰冷却下对反应混合物中加入40%甲胺/甲醇溶液(1ml)。在0℃搅拌混合物1小时。反应完成后，加入水(100ml)，并用二氯甲烷(50ml)萃取混合物两次。用无水硫酸镁干燥二氯甲烷层并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/正己烷)纯化所得剩余物，得到(E)-2-[2-(2-氯-3-吡啶基氧基甲基)苯基]-2-甲氧亚氨基-N-甲基乙酰胺(0.02g，42.8%)，为无色结晶。
使一部分产物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到结晶(m.p.128-129℃)。
1H-NMR(CDCl3)δppm2.90(3H，d，J＝5.5)，3.94(3H，s)，5.10(2H，s)，6.84(1H，brs)，7.11-7.53(6H，m)，7.95-7.97(1H，m).
权利要求
1.生产式(Ⅰ)烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法，其中包括卤化式(Ⅲ)化合物，获得式(Ⅳ)化合物，使式(Ⅳ)化合物与式HNR1R2的胺反应，并且可任选地用酸处理所得化合物； 其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基；B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH=CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基；R为低级烷基；R1和R2各自独立地为氢或低级烷基；且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。 其中的各种符号如上述定义； 其中X为卤素且其它符号如上述定义；HNR1R2中R1和R2如上述定义；
2.根据权利要求1的方法，其中用酸进行处理。
3.根据权利要求1的方法，其中通过式(Ⅱ)化合物与碱反应获得式(Ⅲ)化合物， 式中的各种符号如权利要求1中的定义。
4.根据权利要求3的方法，其中用酸进行处理。
5.根据权利要求1的方法，其中A是可任选取代的苯基。
6.根据权利要求5的方法，其中A是未取代的苯基。
7.根据权利要求5的方法，其中A是被低级烷基和/或卤素取代的苯基。
8.根据权利要求7的方法，其中A是被单甲基或二甲基和/或氯或氟取代的苯基。
9.根据权利要求8的方法，其中A是2，5-二甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、2-氯苯基、2-甲基-4-氯苯基或3，5-二甲基苯基。
10.根据权利要求1的方法，其中A是可任选取代的杂环基。
11.根据权利要求10的方法，其中A是可任选取代的吡啶基。
12.根据权利要求11的方法，其中A是被卤素和/或卤代低级烷基取代的吡啶基。
13.根据权利要求12的方法，其中A是被氯和/或三氟甲基取代的吡啶基。
14.根据权利要求13的方法，其中A是5-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-三氟甲基吡啶基或6-氯-3-三氟甲基吡啶基。
15.根据权利要求1的方法，其中B为-O-、-CH2O-或-OCH2-。
16.根据权利要求1的方法，其中A是苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、3，4-二甲基苯基或3，5-二甲基苯基;B是-O-;R是甲基;R1是氢;且R2是甲基。
17.根据权利要求1的方法，其中A是2-甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2，5-二甲基苯基或4-氯-2-甲基苯基;B为-OCH2-;R为甲基;R1为氢;且R2为甲基。
18.根据权利要求1的方法，其中A为5-三氟甲基吡啶基、5-氯-3-三氟甲基吡啶基或6-氯-3-三氟甲基吡啶基;B为-OCH2-;R为甲基;R1为氢;且R2为甲基。
19.根据权利要求1的方法，其中式(Ⅰ)化合物是其E-异构体。
20.生产式(Ⅰ)烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法，其中包括使式(Ⅳ)化合物与式HNR1R2(其中每个符号如权利要求1中定义)的胺反应，并用酸处理所得化合物， 其中每个符号如权利要求1中定义， 其中每个符号如权利要求1中定义。
21.式(Ⅲ)化合物 其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基;B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基;R为低级烷基;且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。
22.生产式(Ⅲ)化合物的方法，其中包括使式(Ⅱ)化合物与碱反应， 其中的每个符号如权利要求21中定义， 其中的每个符号如上述定义。
23.式(Ⅳ)化合物 其中A为氢，低级烷基，低级链烯基，低级链炔基，低级烷氧基，环(低级)烷基，环(低级)烯基，可任选取代的苯基或可任选取代的杂环基;B为-CH2-，-O-，-S-，-CH(OH)-，-CO-，-NR3-(其中R3为氢或低级烷基)，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(O)-，-OCH2-，-SCH2-，-S(O)CH2-或环氧基;R为低级烷基;X为卤素;且键～代表任何构型的E-异构体、Z-异构体或E-和Z-异构体混合物。
24.生产式(Ⅳ)化合物的方法，其中包括卤化式(Ⅲ)化合物， 其中的每个符号如权利要求23中定义， 其中的每个符号如权利要求20中定义。
全文摘要
本发明公开了生产可用作农用杀真菌剂的烷氧亚氨基乙酰胺化合物的方法。还公开了用于上述方法中的新的中间体化合物和它们的生产方法。
文档编号C07D307/42GK1097734SQ94102908
公开日1995年1月25日 申请日期1994年3月16日 优先权日1993年3月16日
发明者高濑晃, 甲斐浩幸, 桝井盛泰, 上田和生, 岩川恒男 申请人:盐野义制药株式会社
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