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2021-02-01 12:02:34|
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起点商标网 专利名称：噻唑并嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗血管原活性的新的噻唑并嘧啶衍生物和其盐。所述化合物用于治疗和治愈其发展可涉及血管生成的疾病，这些疾病的实例包括糖尿病视网膜病、各种慢性炎症、恶性实体瘤的生长或转移、风湿病和牛皮癣。
在此所用的术语“抗血管原”意指具有抑制新血管生成的活性。血管生成与一些病理状态如糖尿病视网膜病、实体肿瘤的生长和转移、包括风湿病、牛皮癣等的各种炎症有关。
因此，对抗血管原化合物已进行了研究并作出了报导，这些报导包括例如对鱼精蛋白(Nature，297∶307，1982)，肝素与醋酸可的松复合(Science，221∶719，1983)，烟曲霉素和其衍生物等的研究。
此外，已报导α-干扰素具有抗血管原活性并对婴儿致死血管肉瘤有有效作用。
然而，现已发现这些化合物具有活性及活性维持方面的问题，并且还具有付作用如细胞毒性、发热、出血等。
本发明的一个目的是提供具有优良抗血管原活性的新化合物。
为获得具有更优良活性和更高安全性的化合物，本发明的发明人进行了广泛的研究，并发现噻唑并嘧啶衍生物表现出良的抗血管原特性。
本发明提供了下述通式表示的化合物或其盐 其中n表示1至3的整数;
R1和R2独立地表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基;
R3表示羟基，具有1至12个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有1至6个碳原子的卤代烷基，具有2至7个碳原子的氰基烷基，具有2至12个碳原子的烷氧基烷基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至7个碳原子的羧基烷基，具有1至12个碳原子的烷氧基，具有3至6个碳原子的环烷氧基，具有2至9个碳原子的烷氧基烷氧基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷氧基，具有2至4个碳原子的羧基烷氧基，具有3至6个碳原子的链烯基烷氧基或芳基;
R4和R5独立地表示氢原子，具有1至18个碳原子的烷基，具有3至7个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至4个碳原子的羧基烷基，具有2至4个碳原子的氰基烷基，具有1至3个碳原子的羟基烷基，具有2至18个碳原子的链烯基，具有3至6个碳原子的环烷基，苯磺酰基或下式基团
-(CH2)a-Q其中a表示0至6的整数;
Q表示芳基，饱和或不饱和5至8元杂环基，苯环和杂环构成的稠环，Q可以同时或独立地具有1至3个选自下述基团的取代基卤原子、硝基、磺基、下式基团-X-(CH2)b-COOR6或下式基团-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3其中X表示单键，氧原子，硫原子，磺酰基或芳基;
Y表示单键或氧原子;R6表示氢或具有1至3个碳原子的烷基;
b和c各表示0至6的整数;如果X是芳基，则-(CH)b-，COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。
在此所用的术语“烷基”意指直链或支链烷基并包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。
在此所用的术语“环烷基”意指具有3至6个碳原子的环烷基并包括，例如，环丙基、环丁基、环己基、环戊基等。
在此所用的术语“卤代烷基”意指被卤原子取代了的烷基并包括，例如，氯甲基、溴乙基、二氯甲基、三氟甲基等。卤原子可连结到烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“氰基烷基”意指被氰基取代了的烷基。氰基可连结到烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基中的烷基可以是直链或支链的。
在此所用的术语“环烷氧基”意指可被羟基取代了的具有3至6碳原子的环烷氧基。
在此所用的术语“链烯基”意指直链或支链的链烯基包括，例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基等。
在此所用的术语“烷氧基烷基”意指被烷氧基取代了的烷基包括，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。烷氧基可连接到烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“烷氧基羰基烷基”意指被具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基取代了的烷基并包括，例如，乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基丙基等。所述烷氧基羰基可连结在烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“羧基烷基”意指被羧基取代了的烷基并包括，例如，羧基丙基等。所述羰基可连结在烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“烷氧基烷氧基”意指被烷氧基取代了的烷氧基并包括，例如，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基等。烷氧基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。
在此所用的术语“烷氧基羰基烷氧基”意指被具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基取代了的烷氧基并包括，例如，甲氧基羰基甲氧基、1-甲氧基羰基乙氧基、2-甲氧基羰基乙氧基等。所述烷氧基羰基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。
在此所用的术语“羧基烷氧基”意指被羧基取代了的烷氧基并包括，例如，羧基乙氧基、羧基丙氧基等。所述羧基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。
在此所用的术语“链烯基烷氧基”意指被链烯基取代了的烷氧基并包括，例如，乙烯基甲氧基、乙烯基乙氧基、烯丙基甲氧基、烯丙基乙氧基等。所述链烯基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。
在此所用的术语“羟基烷基”意指被羟基取代了的烷基，该羟基可连结在烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“芳基”含有6至12个碳原子并包括，例如苯基、联苯基、萘基等。
在此所用的术语“杂环基”意指由含1至4个例如氮、氧或硫杂原子的5至8元杂环衍生的取代基，包括，例如，吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。
在此所用的术语“稠环基”意指由苯环和杂环(具有如上述的相同定义)构成的稠环基衍生的取代基，并包括，例如，苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
上述的芳基、杂环基和稠环基可以被下述基团取代卤原子、硝基、磺基、式-X-(CH2)b-COOR6基团或式-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3基团，其中X表示单键、氧原子、硫原子、磺酰基或芳基;Y表示单键或氧原子;R6表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基;b和c各表示0至6的整数;如果X是芳基，则-(CH2)b-、COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置进行取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。
在此所用的术语“卤原子”包括，例如，氟、氯、溴和碘。
制备本发明化合物的反应流程以噻唑并嘧啶化合物(n＝1)为例说明如下。
根据取代基R3的性质，采用下述的不同方法是有利的。n＝2或3的化合物能按n＝1的同一方法制备。
当取代基R3是羟基或烷氧基(R1、R2、R4和R5已在上面定义。X表示卤原子)时， 缩合(Ⅶ→Ⅷ)式(Ⅷ)化合物可通过使已知的式(6)羧酸活性衍生物与式(Ⅶ)的胺反应来得到。
活性衍生物的实例包括活性酯或羧酸酰基卤。酰基卤的实例包括酰基氟、酰基氯、酰基溴和酰基碘，优选酰基氯。
卤化剂的实例包括亚硫酰氯、膦酰氯、五氯化磷、三氯化磷等。
反应在合适的溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺等中进行。反应能于0至100℃温度下进行。反应在约10分钟至10小时并通常30分钟至2小时范围内完成。
制备化合物(Ⅷ)的另一方法包括使式(6)羧酸与式(Ⅶ)胺在缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下反应。
卤化(Ⅷ→Ⅸ)式(Ⅸ)化合物可通过用硫酰氯或N-氯代琥珀酰亚胺氯化或用溴溴化式(Ⅷ)化合物来得到。
反应在合适的溶剂如乙醚、四氯化碳等中进行。反应可于0℃至室温下进行。通常，反应于约15分至6小时范围内完成。
优选使用的卤化剂的量为式(Ⅷ)化合物的1.0至1.5当量。可用已知的方法纯化式(Ⅸ)化合物，如萃取、重结晶或柱色谱法，但在许多情况下无需纯化就可将其用于下述反应中。
缩合关环反应(Ⅸ→Ⅰ)在R3上具有羟基的式(Ⅰ)化合物可通过使式(Ⅸ)化合物和式(Ⅳ)嘧啶-2-硫醇或其互变异构体进行缩合关环反应来得到。
反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。这样的溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯、二甲苯;醇例如甲醇、乙醇、丙醇;甲乙酮;二噁烷等。反应可于室温至180℃下进行。通常，反应在约1小时至48小时范围内完成。
在R3上具有烷氧基的式(Ⅰ)化合物可通过使R3上具有羟基的式(Ⅰ)化合物在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的配合物存在下与醇反应来得到。
优选反应在对反应惰性的溶剂存在下进行。这种溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯、二甲苯;醚如二噁烷、乙醚、四氢呋喃等。反应可在-80℃至室温下进行。通常，在约30分钟至12小时范围内完成反应。
具有羧基的本发明化合物，其中R3是羧基烷基或羧基烷基，R4和R5是羧基烷基或R6是氢原子，可在无机碱存在下，使用溶剂，水解具有酯残基的相应化合物来得到。
无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾等。
所用无机碱对酯化合物的量为2至10摩尔当量。
溶剂的实例包括低级醇如甲醇、乙醇等。
反应可在室温至180℃温度下进行，优选80℃至100℃。通常，反应在约1小时至24小时内完成。
反应也可在使用盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等的酸性条件下，于0℃至100℃，在1小时至48小时完成。
当取代基R3不是羟基或烷氧基(R1、R2、R4和R5已在上面定义。R′表示烷基)时，R3COCH2CO2R’ ( )/() R3COCHClCO2R'(Ⅱ) (Ⅲ)
氯化(Ⅱ→Ⅲ)通式(Ⅲ)化合物可通过用氯化剂如硫酰氯或N-氯化琥珀酰亚胺使式(Ⅱ)β-酮酯进行氯化反应得到。
反应在合适的溶剂如乙醚、四氯化碳等中进行。反应可于0℃至室温下进行。通常，反应在约15分至6小时内完成。
可使用的氯化剂对式(Ⅱ)化合物的量为1.0至1.5当量。所得的式(Ⅲ)化合物可用已知的方法如萃取、重结晶或柱色谱法纯化，但在许多情况下无需纯化可将其用于下述反应。
缩合关环反应(Ⅲ→Ⅴ)和水解(Ⅴ→Ⅵ)(式Ⅴ)噻唑并嘧啶-2-羧酸酯可通过使式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)嘧啶-2-硫醇或其互变异构体进行缩合关环反应来得到。
反应产物式(Ⅴ)噻唑并嘧啶-2-羧酸酯可按实施例11中所述进行分离和纯化。
式(Ⅵ)噻唑并嘧啶-2-羧酸酯可通过水解式(Ⅴ)噻唑并嘧啶-2-羧酸酯来制备。
缩合关环反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。这种溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯、二甲苯;醇如甲醇、乙醇、丙醇;甲乙酮;二噁烷等。
缩合关环反应可在室温至180℃下进行，通常反应在约1小时至48小时内完成。
水解反应可在碱性条件下进行，使用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，或在酸性条件下进行，使用盐酸、氢溴酸等。
制备式(Ⅵ)噻唑并嘧啶-2-羧酸的另一方法包括在溶剂中，氯化氢或溴化氢存在下，使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)嘧啶-2-硫醇反应。
在此条件下，缩合关环反应和接着的水解可同时进行。
这种溶剂的实例包括低级醇如甲醇、乙醇、丙醇;二噁烷等。
在此情况下，反应可于室温至100℃下进行。通常，反应在约1小时至12小时内完成。
缩合(Ⅵ-Ⅰ)本发明化合物可通过使从式(Ⅵ)羧酸得到的反应活性衍生物与式(Ⅶ)胺反应来得到。
活性衍生物的实例包括活性酯或羧酸的酰基卤。
优选反应在无水条件下进行。所使用的溶剂是吡啶，但根据酰卤的性质，可使用吡啶和二甲基甲酰胺或乙腈的混合溶剂。
反应在催化剂如二甲基氨基吡啶存在下，于室温至180℃，优选80至100℃，并在1小时至48小时范围内进行。
酰基卤的实例包括酰基氟、酰基氯、酰基溴和酰基碘，优选酰基氯。
卤化剂的实例包括亚硫酰氯、膦酰氯、五氯化磷和三氯化磷。
制备本发明式(Ⅰ)化合物的另一方法包括使式(Ⅵ)羧酸与式(Ⅶ)胺在缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下反应。
在上述的一系列反应中，各反应所得产物可用已知的方法如萃取、重结晶或柱色谱法分离或纯化。
式(Ⅰ)化合物的游离形式可以通过用合适量的无机碱中和所述方法中所得化合物的盐来得到。
无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠等。
如果需要，可以使用盐酸、氢溴酸、磷酸、草酸、柠檬酸、苹果酸等将此化合物的盐转化为相应的药学上可接受的酸加成盐。
在许多情况下式(Ⅱ)起始化合物(R3定义如上，不是羟基或烷氧基，R′已在上述定义)是已知化合物，且可按照已知的方法由反应得到(J.Org.Chem.Vol.1.43，2087(1978)或J.Med.Chem，Vol.1.32，1571(1898))。
式(Ⅳ)起始物质(R1和R2已在上面定义)包括已知化合物并可用已知方法(Org.Soc.Coll.Vol.3，394或J.Med.Chem.18，(5)447(1975))得到。
式(Ⅶ)的许多胺(R4和R5已在上面定义)是已知的化合物。式(Ⅶ)联苯化合物可按已知方法(Tetrahedron Letter，Vol.26，No.49，5997(1985))通过反应得到。
本发明化合物表现出抗血管原活性并用作各种炎症、实体瘤的生长和转移、风湿病、牛皮癣、糖尿病视网膜病、晶状体后纤维组织形成与角膜形成术和动脉硬化有关的血管形成的预防药。
根据给药途径可合适地选择含本发明化合物的药物制剂的剂型并可用常规方法制备。口服剂型的实例包括片剂、粉剂、粒剂、胶囊、溶液、糖浆剂、酏剂、油或水悬浮剂。
可注射制剂可含有辅剂，如稳定剂、防腐剂和助溶剂。可将含这些辅剂的可注射溶液置入容器中并用例如冻干法将其固化，以制备使用时将其溶解的固体制剂。容器可含或者单剂量或者多剂量。
外用制剂包括溶液、悬浮剂、乳剂、软膏、凝胶、乳膏、洗剂、喷雾剂。
固体制剂除活性化合物外可含有药学上可接受的添加剂。例如，根据需要活性化合物与选择出的添加剂混合并制成固体制剂，添加剂有填充物、扩充剂、粘结剂、崩解剂、吸收促进剂、湿润剂、润滑剂。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。它们可含有辅剂，如悬浮剂、乳化剂等等。
这些化合物和制剂可与其它具有抗血管原活性的化合物一起使用。
这种其它化合物的实例包括硫酸化多糖如DS-4152等;具有抗血管原活性甾族化合物及烟曲霉素衍生物。
本发明化合物可以每日成人每m2人体表面积1至300mg剂量使用。虽然根据疾病和症状要变得更多或更少。
本发明将在下面进一步用下述实施例和参考例说明。然而本发明并不限于此。
参考例13-环丁基-3-氧代丙酸叔丁酯 在100ml二氯甲烷和15ml吡啶的混合物中溶解12.2g meldrum酸。冰冷却下，将10.0g环丁烷甲酰氯滴加到溶液中，接着于室温搅拌2小时，减压除去溶剂并将水加入残留物中。将混合物用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂。将残留物溶于100ml叔丁醇中并回流加热5小时。减压除去溶剂并将残留物用100g硅胶进行柱色谱分离。从氯仿洗脱液得到油状标题化合物(7.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.47(9H，s)，1.80-2.25(6H，m)，3.30(2H，s).
参考例23-氧代壬酸叔丁酯 在100ml二氯甲烷和32ml吡啶的混合物中溶解25.0g meldrum酸。冰冷却下，将10.0g己酰氯滴加到该溶液中，接着于室温下搅拌1小时。除去溶剂并向残留物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，用1N盐酸洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂并将残留物溶于100ml叔丁醇中，接着回流加热3小时。减压除去溶剂。将残留物进行减压蒸馏，得到22.0g油状标题化合物。
沸点90-95℃(3mmHg)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t)，1.49(9H，s)，1.25-2.53(8H，m)，3.34(2H，s).
参考例34-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯 在85ml二氯甲烷和40ml吡啶的混合物中溶解33.8g meldrum酸。冰冷却下，将25.0g氯代异丁烷滴加入该溶液中，接着于室温搅拌1小时。减压除去溶剂并向残留物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。用1N盐酸洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂并将残留物溶于100ml叔丁醇中，接着加热回流4小时。减压除去溶剂。将残留物进行减压蒸馏，得到32.5g油状标题化合物。
沸点68-76℃(4mmHg)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.13(6H，d)，1.47(9H，s)，2.27(1H，m)，3.40(2H，s).
参考例45-乙氧羰基-3-氧代戊酸叔丁酯 在400ml二氯甲烷中溶解16.7g 5-乙氧基羰基丙酸，16.47g meldrum酸和20.94g 3，5-二甲基氨基吡啶。冰冷却下，向混合物中加入25.94g N，N-二环己基碳化二亚氨，接着于室温下搅拌2小时，过滤除去不溶解的物质。减压除去溶剂并向残留物中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂。将所得物质溶于250ml叔丁醇中，接着回流加热12小时。减压除去溶剂。将残留物进行柱色谱分离(硅胶250g)。从正己烷-乙酸乙酯(5∶1v/v)洗脱馏分中得到油状标题化合物(24.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(3H，t)，1.49(9H，s)，2.26(2H，t)，2.88(2H，t)，3.42(2H，s)，4.16(2H，q).
参考例5N-(2-乙氧基羰基乙基)-3，5-二氯苯胺 在20ml二甲基甲酰胺中溶解5g 3，5-二氯苯胺。向该溶液中加入6.16g 3-溴丙酸乙酯，接着回流加热6小时。浓缩反应混合物并用乙酸乙酯萃取浓缩液。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液∶氯仿∶己烷＝1∶1)，产出3.98g白色结晶标题化合物。
熔点72-74℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(3H，t)，2.58(2H，t)，3.40(2H，t)，4.12(2H，q)，6.46(2H，d)，6.67(1H，t).
参考例64-正庚基硫代苯胺
在100ml乙腈中溶解5.90g 4-氨基苯硫酚。向该溶液中加入6.57ml三乙胺和8.44g正庚基溴，接着于室温搅拌18小时，过滤收集沉淀出的结晶，接着除去溶剂。向残留物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。顺序用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水碳酸钾上干燥。除去溶剂后，用50g硅胶将残留物进行硅胶柱色谱分离并使用氯仿洗脱液，得到6.06g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.8-0.95(3H，m)，0.9-1.7(10H，m)，2.76(2H，t)，3.61(2H，brs)，6.59(2H，dd)，7.21(2H，dd).
参考例74-正庚基磺酰基苯胺 在50ml二氯甲烷中溶解2.17g在参考例6中所得的4-正庚基硫代苯胺。在冰冷却下，向该溶液中按限定量加入5.53g间氯过苯甲酸，接着于室温搅拌6.5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水碳酸钾上干燥，接着除去溶剂。用30g硅胶将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.97g标题化合物。
熔点91-92℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.7-1.0(3H，m)，1.0-1.8(10H，m)，2.9-3.2(2H，m)，4.4(2H，brs)，6.69(2H，d)，7.60(2H，d).
参考例83′-硝基-联苯基-4-羧酸甲酯 在60ml甲苯中溶解6.4g 4-溴苯基乙酸。向该溶液中加入1.04g四三苯基膦钯和30ml 2M碳酸钠水溶液。于氮气流下向该混合物中加入5.0g 3-硝基苯基硼酸的15ml甲醇溶液，接着于80℃搅拌1小时。用氯仿稀释该反应混合物并通过硅藻土过滤。分离有机层并用2M碳酸钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥。除去溶剂后，加热下，将残留物溶于甲醇。用活性碳处理该混合物并冷却以沉淀出晶体。过滤并收集晶体并在无水硫酸镁上干燥，产出3.8g标题化合物。
熔点136-141℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.96(3H，s)，7.65(1H，t)，7.70(2H，d)，7.95(1H，m)，8.16(2H，d)，8.25(1H，m)，8.47(1H，m).
C14H11NO4元素分析计算值C，65.37;H，4.31;N，5.45.
实测值C，65.36;H，4.30;N，5.60.
参考例93′-氨基-联苯基-4-羧酸甲酯 在100ml四氢呋喃中溶解2.70g由参考例8得到的3′-硝基-联苯基-4-羧酸甲酯。向该溶液中加入1.0g 10%钯/碳并使该混合物进行催化还原2小时。滤去催化剂后，减压除去溶剂，得到2.34g标题化合物。
熔点145-148℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.93(3H，s)，6.73(1H，m)，6.93(1H，m)，7.03-7.34(2H，m)，7.63(2H，m)，8.08(2H，m).
C14H13NO2元素分析计算值C，73.99;H，5.77;N，6.16.
实测值C，74.04;H，5.93;N，6.19.
参考例102-(3，5-二氯苯基氨基羰基)乙酸乙酯
在200ml二氯甲烷中溶解5.0g丙二酸单乙酯和6.12g 3，5-二氯苯胺。冰冷却下，向该溶液中加入8.57g N，N-二环己基碳化二亚胺，接着于室温下搅拌5小时。滤除不溶物。用乙酸乙酯稀释滤液并用1N盐酸洗涤，在无水硫酸镁上干燥。通过使用250g硅胶的硅胶柱色谱纯化残留物并用氯仿-丙酮(体积比20∶1)作洗脱液，得到6.57g油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t)，3.47(2H，s)，4.26(2H，q)，7.10(1H，t)，7.53(2H，d).
实施例13-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 在100ml干燥乙醚中溶解10g在参考例1中得到的3-环丁基-3-氧代丙酸叔丁酯。冰冷却下，向该溶液中滴加6.8ml硫酰氯。于室温搅拌30分钟后，将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中并分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥并减压除去溶剂，产出油状残留物。无需纯化就将其用于下一步骤。将9.4g该残留物溶于200ml异丙醇中。向该溶液加入5g3，4，5，6-四氢-2-嘧啶-硫醇并将该混合物加热回流3小时。向该混合物中加入100ml饱和氯化氢异丙醇溶液，接着加热搅拌2小时。冷却后，向反应混合物中加入乙醚进行沉淀。滤出结晶，用丙酮洗涤，得到7.8g标题化合物。
熔点198-200℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.60-2.30(6H，m)，2.20(2H，t)，3.50，4.15(each 2H，t).
C11H14N2O2S·HCl的元素分析计算值C，48.03;H，5.50;N，10.20.
实测值C，48.36;H，5.31;N，9.94.
实施例2N-(3，5-二氯苯基)-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
向20ml亚硫酰氯中悬浮5.0g在实施例1中所得的3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸，接着回流加热30分钟。冷却下，向反应混合物中滴加入无水乙醚以进行沉淀。滤出结晶并用无水乙醚洗涤，产出5.4g 3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯为浅黄色晶体。向60ml吡啶和20ml二甲基甲酰胺的混合物中悬浮2.7g晶体。向该混合物中加入1.5g 3，5-二氯苯胺和60mg二甲基氨基吡啶，接着于70℃搅拌17小时。减压除去溶剂，得到残留物。向残留物中加入水引起沉淀出结晶，滤出晶体。用冷甲醇洗涤后，将结晶悬浮到饱和氯化氢乙醇溶液中。用乙醚洗涤后，过滤收集晶体，得到1.2g标题化合物。
熔点305-307℃1H-NMR(DMSO-d6CDCl3(20∶1))δ(ppm)1.70-2.50(6H，m)，2.28(2H，t)，3.00(2H，t)，3.60，4.00(each 2H，t)，3.80(1H，m)，7.40-7.80(3H，m).
C17H17N3OSCl2·HCl的元素分析计算值C，48.75;H，4.33;N，10.03.
实测值C，48.71;H，4.27;N，10.33.
下述实施例3至10的化合物用类似参考例1，实施例1和实施例2中所述的类似方法制备。
实施例3N-(3，5-二氯苯基)-3-环己基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点288-293℃C19H21Cl2N3O3S·HCl的元素分析计算值C，51.07;H，4.96;N，9.40.
实测值C，50.96;H，4.82;N，9.13.
实施例4N-(3，5-二氯苯基)-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃以上C15H15N3OSCl2·HCl·0.3H2O的元素分析计算值C，46.86;H，4.08;N，10.25.
实测值C，46.86;H，3.68;N，9.71.
实施例5N-(4-辛基苯基)-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点263-267℃C24H33N3OS·HCl的元素分析计算值C，64.34;H，7.65;N，9.38.
实测值C，63.96;H，7.47;N，9.25.
实施例6N-(3，5-二甲氧基苯基)-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃以上(分解)C18H21N3O3S·HCl的元素分析计算值C，54.61;H，5.60;N，10.61.
实测值C，54.36;H，5.60;N，10.72.
实施例7N-(4-癸基苯基)-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点273-277℃C27H31N3OS·HCl的元素分析计算值C，66.16;H，8.23;N，8.57.
实测值C，66.03;H，8.46;N，8.95.
实施例8N-(4-辛基苯基)-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点280-285℃C25H35N3OS·HCl的元素分析计算值C，64.98;H，7.86;N，9.09.
实测值C，64.97;H，7.67;N，9.34.
实施例9N-(3，5-二氯苯基)-3-环戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点280-285℃C18H19Cl2N3OS·HCl的元素分析计算值C，49.95;H，4.66;N，9.71.
实测值C，50.13;H，4.59;N，9.47.
实施例10N-(3，5-二氯苯基)-3-苯基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃以上C19H15N3OSCl2·0.5H2O的元素分析计算值C，50.73;H，3.81;N，9.34.
实测值C，50.87;H，3.88;N，9.34.
实施例113-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯氢氯化物 在50ml无水乙醚中溶解10ml丁酰乙酸乙酯，冰冷却下向该溶液中滴加入6ml硫酰氯。将反应混合物的温度缓慢升至室温，接着搅拌90分钟。将反应混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液中并分离有机层。用水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。无需分离，将油状残留物用于下一步骤。将12.1g该残留物溶于200ml甲乙酮中。向该溶液加入5g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，接着回流加热12小时。冷却反应混合物后，过滤收集沉淀出的结晶并用丙酮洗涤，产生13g标题化合物。
熔点189-191℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.68(2H，q)，2.28(2H，t)，3.08，3.64，4.20(each 2H，t)，3.40(2H，q).
C12H18N2O2S·HCl·0.2H2O的元素分析计算值C，48.95;H，6.64;N，9.52.
实测值C，48.97;H，6.57;N，9.77.
实施例123-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 在110ml 1N氢氧化钠水溶液中悬浮在实施例11中得到的9.96g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯氢氯化物，接着回流加热90分钟。冷却后，用浓盐酸使反应混合物呈酸性。过滤收集沉淀出的晶体并用丙酮洗涤，得到5.3g标题化合物。
熔点225-227℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.10(3H，t)，1.74(2H，q)，2.34(2H，t)，3.16(2H，t)，3.72，4.24(each 2H，t).
C10H14N2O2S·HCl的元素分析计算值C，45.71;H，5.75;N，10.66.
实测值C，45.76;H，5.76;N，10.64.
实施例13N-(3，5-二氯苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 在35ml亚硫酰氯中悬浮实施例12中得到的5.3g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，接着回流加热40分钟。用冰冷却该反应混合物，并倾入干燥的乙醚中。过滤收集沉淀出的结晶产出5.78g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯为无色粉末。将此粉末悬浮于200ml吡啶和20ml二甲基甲酰胺的混合物中。向该混合物中加入3.38g 3，5-二氯苯胺和250mg3，5-二甲基-氨基吡啶，接着于60℃搅拌18小时。浓缩反应混合物并向该混合物中加入水。过滤收集沉淀出的结晶，顺序用水和冷甲醇洗涤并悬浮于醇中。向该混合物中加入饱和氯化氢乙醚。过滤收集生成的结晶并从乙醇中重结晶，得到3.65g标题化合物。
熔点269-272℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.00(3H，t)，1.68(2H，q)，2.28(2H，t)，3.00(2H，t)，3.68，4.20(each 2H，t)，7.40-7.65(3H，m).
C15H17N3OSCl2·HCl的元素分析计算值C，47.24;H，4.46;N，10.33.
实测值C，47.22;H，4.51;N，10.17.
用类似实施例11至13中所述的方法制备下述实施例14至25的化合物。
实施例14N-(3，5-二甲氧苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点262-265℃C18H23N3O3S·HCl的元素分析计算值C，54.33;H，6.08;N，10.56.
实测值C，54.30;H，6.10;N，10.58.
实施例15N-(4-硝基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点278-282℃C16H18N4O3S·HCl的元素分析计算值C，50.19;H，5.00;N，14.63.
实测值C，50.05;H，4.85;N，14.14.
实施例16N-(4-叔丁基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点267-270℃C20H27N3OS·HCl的元素分析计算值C，60.97;H，7.16;N，10.67.
实测值C，60.84;H，7.21;N，10.73.
实施例17N-(4-甲氧基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点251-252℃C17H21N3O2S·HCl· 2/3 H2O的元素分析计算值C，53.75;H，6.19;N，11.06.
实测值C，53.73;H，6.09;N，10.78.
实施例18N-(4-甲氧苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点266-270℃元素分析C17H21N3O2S·HCl·0.52H2O计算值C，54.18;H，6.15;N，11.15.
实测值C，54.48;H，6.12;N，11.02.
实施例19N-(4-正辛基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点243-245℃元素分析C24H35N3OS·HCl计算值C，64.05;H，8.06;N，9.34.
实测值C，63.98;H，7.98;N，9.27.
实施例20N-(2，5-二氯-4-磺苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃元素分析C16H16Cl2N3NaO4S2·HCl·2/5 H2O计算值C，40.07;H，3.53;N，8.76.
实测值C，40.18;H，4.03;N，8.49.
实施例21N-(4-癸基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点239-240℃元素分析C26H39N3OS·HCl计算值C，65.31;H，8.43;N，8.79.
实测值C，65.36;H，8.48;N，8.74.
实施例22N-(4-丁基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点270-277℃(分解)元素分析C20H27N3OS·HCl计算值C，60.97;H，7.16;N，10.67.
实测值C，60.69;H，7.10;N，10.63.
实施例23N-(4-己基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点244-252℃元素分析C22H31N3OS·HCl
计算值C，62.61;H，7.64;N，9.96.
实测值C，62.26;H，7.54;N，10.23.
实施例24N-(4-丙基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点276-280℃元素分析C19H25N3OS·HCl·0.25H2O计算值C，59.36;H，6.95;N，10.93.
实测值C，59.53;H，7.20;N，10.91.
实施例25N-苯基-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点253-257℃元素分析C16H19N3OS·HCl计算值C，56.88;H，5.97;N，12.44.
实测值C，56.88;H，5.90;N，12.10.
实施例263-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物 在300ml无水乙醚中溶解31.6g乙酰乙酸叔丁基酯并于冰冷却下往混合物中滴加17.6ml硫酰氯，室温搅拌30分钟后，将反应混合物加到冰冷却的5%碳酸钠水溶液中，有机层用水洗，分离有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂得37.8g油状残留物。将该残留物溶于500ml甲乙酮中，并往溶液中加18.2g3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，于加热下回流12小时。冷却反应混合物后，过滤收集沉出的结晶，将晶体连续用乙醚和丙酮洗涤，并悬浮于300ml异丙醇中，将悬浮液加热回流12小时，减压除去溶剂，往残留物中加乙醚，过滤收集沉出的结晶，结晶用丙酮洗涤，得43.6g标题化合物。
熔点232-233℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.60(9H，s)，2.24(2H，t)，2.60(3H，s)，3.64，4.12(each 2H，t).
实施例273-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于400ml2N盐酸中悬浮实施例26中得到的3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物，随后于室温搅拌18小时，过滤收集沉出的结晶，连续用乙醚和丙酮洗涤得27.5g标题化合物。
熔点237-239℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.28(2H，t)，2.64(3H，s)，3.64，4.12(each 2H，t).
实施例28N-(3，5-二甲苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于75ml亚硫酰氯中悬浮10.0g 3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物(由实施例27得到)，加热回流30分钟，完全溶解后使反应混合物冷却。于冰冷却下往反应混合物中加无水乙醚，过滤收集形成的结晶并于减压下干燥，得到10.7g 3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物。于5ml吡啶中溶490mg上述结晶和0.2ml 3，5-二甲基苯胺于室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩并向浓缩物中加5%碳酸氢钠水溶液，过滤收集沉出的晶体并用乙醚洗涤。将所得粉末悬浮于乙醚中，往悬浮液中加0.5ml饱和氯化氢水溶液，随后于室温下搅拌，过滤收集沉出的结晶，再用乙醇重结晶得216mg标题化合物。
熔点312-316℃
1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.28(2H，t)，2.38(6H，s)，2.56(3H，s)，3.64，4.12(each 2H，t)，7.00-7.40(3H，m).
元素分析C16H19N3OS·HCl·0.7H2O计算值C，54.83;H，6.15;N，11.99.
实测值C，54.70;H，5.84;N，11.89.
实施例29-35的下述化合物依和实施例26-28中所述类似方法制备。
实施例29N-(4-丁基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点244-251℃元素分析C18H23N3OS·HCl·1.2H2O计算值C，55.79;H，6.87;N，10.84.
实测值C，55.79;H，6.60;N，11.06.
实施例30N-(4-甲基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点256-261℃元素分析C15H17N3OS·HCl·1.5 H2O计算值C，51.35;H，6.03;N，11.98.
实测值C，51.90;H，5.68;N，11.73.
实施例31N-(4-乙基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点228-233℃元素分析C16H19N3OS·HCl·H2O计算值C，54.00;H，6.18;N，11.81.
实测值C，54.03;H，6.32;N，11.23.
实施例32N-(4-正丙基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点228-233℃元素分析C17H21N3OS·HCl·1.25 H2O计算值C，54.53;H，6.60;N，11.22.
实测值C，54.51;H，6.60;N，11.02.
实施例33N-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点312-318℃元素分析C14H13N3OSF2·HCl计算值C，48.62;H，4.08;N，12.15.
实测值C，48.76;H，3.99;N，11.85.
实施例34N-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点275-278℃元素分析C14H14N3OSCl·HCl·0.5H2O
计算值C，47.66;H，4.57;N，11.91.
实测值C，47.80;H，4.58;N，11.94.
实施例35N-(4-溴苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点289-292℃元素分析C14H14N3OSBr·HCl计算值C，43.26;H，3.89;N，10.81.
实测值C，43.24;H，3.99;N，10.81.
实施例363-戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于100ml无水乙醚中溶解参考实例2中得到的10.7g 3-氧代壬酸叔丁酯，于冰冷却下往该溶液中加4.0ml硫酰氯，随后于室温下搅拌45分钟，将反应混合物加到冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物用乙醚萃取，使水层碱化，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得10.8g无色油状残留物。将残留物溶于250ml异丙醇中，往混合物中加4.3g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，加热回流16小时，往反应混合物中加150ml用氯化氢饱和的异丙醇溶液，于80℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩至150ml，冷后将乙醚加到该混合物中，过滤收集沉出的结晶，结晶连续用乙醚和丙酮洗涤，得9.8g标题化合物。
熔点212-215℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.73(3H，t)，0.99-1.45，2.85(8H，t)，2.06(2H，t)，3.45，3.95(each 2H，t).
实施例37N-(3，5-二氯苯基)-3-戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml亚硫酰氯中悬浮实施例36中得到的5.0g 3-戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，加热回流45分钟，往反应混合物中滴加无水乙醚至冷却下出现结晶，过滤收集晶体，用无水乙醚洗，于减压下干燥得5.2g浅黄色晶体。于60ml吡啶和10ml二甲基甲酰胺混合物中悬浮1.5g上述晶体，往该混合物中加790mg 3，5-二氯苯胺，于60℃下搅拌24小时，减压除去溶剂，往残留物中加水，过滤收集沉出的结晶，连续用石油醚和冷甲醇洗涤。将晶体溶在甲醇中，随后用活性炭处理，往混合物中加用HCl饱和的乙醚溶液，于室温下搅拌。过滤收集沉出的结晶再用乙醚洗涤，得350mg标题化合物。
熔点256-260℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.85(3H，t)，1.31-1.68(6H，m)，2.24(2H，t)，2.97(2H，t)，3.62，4.16(each 2H，t)，7.40-7.50(3H，m).
元素分析C18H21N3OSCl2·HCl计算值C，49.71;H，5.10;N，9.65.
实测值C，49.93;H，5.04;N，9.53.
下述实施例38-45的化合物依和实施例36-37及类似的方法制备。
实施例38N-(3，5-二氯苯基)-3-丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点248-253℃元素分析C17H19N3O3SCl2·HCl计算值C，48.52;H，4.79;N，9.99.
实测值C，48.66;H，4.81;N，9.94.
实施例39N-(3，5-二氟苯基)-3-丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点252-257℃元素分析C17H19N3OSF2·HCl计算值C，52.64;H，5.20;N，10.83.
实测值C，52.38;H，5.18;N，10.54.
实施例40N-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点280℃元素分析C15H15N3OSF2·HCl计算值C，50.07;H，4.48;N，11.68.
实测值C，49.66;H，4.50;N，11.14.
实施例41N-(3，5-二氯苯基)-3-乙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点270-275℃元素分析C15H15N3O3SCl2·HCl计算值C，45.87;H，4.10;N，10.70.
实测值C，45.87;H，4.17;N，10.64.
实施例42N-(4-辛基苯基)-3-乙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点204-206℃元素分析C23H33N3OS·HCl计算值C，63.35;H，7.86;N，9.64.
实测值C，62.95;H，8.19;N，9.75.
实施例43N-(4-庚基苯基)-3-乙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点208-209℃元素分析C22H31N3OS·HCl计算值C，62.61;H，7.64;N，9.95.
实测值C，62.27;H，7.94;N，9.93.
实施例443-十三烷基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物元素分析C20H34N2O2S·HCl计算值C，59.60;H，8.75;N，6.95.
实测值C，59.59;H，8.59;N，7.07.
实施例45N-(3，5-二氯苯基)-3-十三烷基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点124-125℃实施例463-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于250ml无水乙醚中溶解20g参考实例3中得到的4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，于冰冷却下往溶液中滴加9.4ml硫酰氯，于同样温度下搅拌30分钟，将反应混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，残留物溶在500ml异丙醇中，往该溶液中加10.8g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，加热回流48小时。往反应混合物中加100ml用氯化氢饱和的二噁烷溶液，加热回流12小时。浓缩混合物，过滤收集沉出的结晶，用乙醚洗涤后得17.3g标题化合物。
熔点213-221℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.38(3H，s)，1.40(3H，s)，2.24(2H，m)，3.58(2H，t)，4.19(1H，m)，4.27(2H，t).
元素分析C10H14N2O2S·HCl计算值C，45.71;H，5.75;N，10.66.
实测值C，45.75;H，5.73;N，10.66.
实施例47N-(2，5-二甲氧苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
于50ml亚硫酰氯中悬浮6.5g实施例46中得到的3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，加热回流1小时，往反应混合物中加热无水乙醚，过滤收集沉出的结晶，用乙醚洗涤得7.0g 3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物。在5ml吡啶和5ml二甲基甲酰胺的混合物中溶解500mg上述化合物。往溶液中加291mg 2，5-二甲氧基苯胺，随后于80üA下搅拌12小时，减压除去溶剂，残留物从异丙醇和乙醚中结晶，再用异丙醇和氯化氢饱和的乙醚溶液重结晶，得200mg标题化合物。
熔点235-245℃(？)1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.42(6H，d)，2.32(2H，m)，3.40(1H，m)，3.62(2H，m)，3.86(3H，s)，3.63(2H，m)，3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，4.23(2H，m).
元素分析C18H23N3O3S·HCl计算值C，54.33;H，6.08;N，10.56.
实测值C，54.24;H，6.14;N，10.52.
下述实施例48-51的化合物依和实施例46和47所述的类似方法制备。
实施例48N-(3，5-二氯苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点220-226℃
1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.34(6H，d)，1.99(2H，q)，3.51(2H，t)，3.91(2H，t)，4.04(1H，s)，7.09(1H，t)，7.55(2H，q).
元素分析C16H17Cl2N3OS·HCl计算值C，51.90;H，4.63;N，11.35.
实测值C，51.64;H，4.43;N，11.31.
实施例49N-(4-甲氧基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点255℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.40(6H，d)，2.22(2H，m)，3.39(1H，m)，3.58(2H，m)，3.90(3H，s)，4.18(2H，m)，7.10(2H，m)，7.42(2H，m).
元素分析C17H21N3O2S·HCl计算值C，55.50;H，6.03;N，11.42.
实测值C，55.45;H，5.95;N，11.31.
实施例50N-(2-甲氧苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点245-255℃(分解)1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.38(6H，d)，2.24(2H，q)，3.45(2H，t)，3.58(2H，t)，3.89(3H，s)，4.19(2H，t)，7.08(1H，t)，7.18(1H，d).
元素分析C17H21N3O2S·HCl·0.7H2O计算值C，53.66;H，6.20;N，11.04.
实测值C，53.57;H，6.27;N，11.14.
实施例51N-(3，5-二氯苯基)-3-异丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点285℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.76(6H，d)，1.75(1H，br)，2.06(2H，br)，2.68(2H，br)，3.43(2H，t)，3.97(2H，t)，7.22(1H，t)，7.30(2H，br).
元素分析C17H19Cl2N3OS·HCl计算值C，48.53;H，4.79;N，9.99.
实测值C，48.39;H，4.80;N，9.84.
实施例52N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于30ml吡啶和3ml二甲基甲酰胺的混合物中悬浮938mg 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)，往悬浮液中加587mg N-甲基-3，5-二氯苯胺和40mg二甲氨基吡啶，随后于70℃搅拌18小时。浓缩反应混合物，再往混合物中加水。有机层用氯仿萃取，萃取液用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物溶于乙醇中。往溶液中加用氯化氢饱和的乙醚溶液，于室温下搅拌混合物，随后于减压下除去溶剂，残留物用柱色谱法提纯(硅胶45g)，用氯仿和甲醇的混合溶剂(体积比20∶1)洗脱。所得物质用氯化氢饱和的乙醚溶液处理并从乙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶，得461mg标题化合物。
熔点228-230℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.80(3H，t)，1.37(2H，m)，1.97(2H，t)，2.53(2H，t)，3.24(3H，s)，3.34，3.87(each 2H，t)，7.25(2H，s)，7.26(1H，s).
元素分析C17H19Cl2N3OS·HCl·0.5H2O计算值C，47.51;H，4.92;N，9.78.
实测值C，47.48;H，4.94;N，9.73.
下述实施例53-56的化合物依和实施例52中所述的类似方法制备。
实施例53N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点275℃
1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.73(2H，br)，1.14(2H，br)，2.14(2H，br)，3.10(0.5H，s)，3.18(0.5H，s)，3.47(3H，s)，3.51(2H，br)，4.09(2H，br)，7.41(2H，d)，7.53(1H，br).
元素分析C17H17Cl2N3OS·HCl·H2O计算值C，46.75;H，4.62;N，9.62.
实测值C，46.87;H，4.67;N，9.76.
实施例54N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点233-236℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.77(3H，t)，1.2-1.3(4H，m)，1.98(2H，ddd)，2.56(2H，t)，3.25(3H，s)，3.35，3.88(each 2H，t)，7.25(2H，d)，7.38(1H，s).
元素分析C18H21Cl2N3OS·HCl计算值C，49.72;H，5.10;N，9.66.
实测值C，49.50;H，5.12;N，9.55.
实施例55N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-环己基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点277-283℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.1-1.8(10H，m)，2.07(2H，m)，2.76(1H，m)，3.34(3H，s)，3.45，4.04(each 2H，t)，7.58(3H，s)元素分析C20H23Cl2N3OS·HCl计算值C，52.13;H，5.25;N，9.12.
实测值C，52.21;H，5.22;N，8.88.
实施例56N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点241-245℃元素分析C19H23Cl2N3OS·HCl计算值C，50.84;H，5.39;N，9.36.
实测值C，50.85;H，5.58;N，9.19.
实施例57N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于30ml吡啶和3ml二甲基甲酰胺的混合物中悬浮1.09g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)。往该悬浮液中加1.02g参考实施例5中得到的1.02g N-(2-乙氧羰基乙基)-3，5-二氯苯胺及47.4mg 3，5-二甲氨基吡啶，于70℃搅拌20小时，将反应混合物浓缩并往混合物中加饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用氯仿萃取，萃取液用水洗涤并干燥，随后除去溶剂。残留物溶于乙醇中，往溶液中加用氯化氢饱和乙醚溶液。于室温下搅拌混合物并于减压下除去溶剂，残留物用柱色谱法提纯，用氯仿和甲醇的混合溶剂(体积比10∶1)作洗脱剂。所得物质用甲醇和乙醚的混合溶剂进行结晶，产生的晶体再用甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得109mg标题化合物。
熔点149-150℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(3H，t)，1.25(3H，t)，1.64(2H，ddd)，2.17(2H，m)，2.59，2.62(each 1H，d)，2.82(2H，m)，4.05(2H，t)，4.10(2H，q)，7.12(2H，m)，7.41(1H，t).
元素分析C21H25N3O3SCl2·HCl·0.25H2O计算值C，49.32;H，5.22;N，8.22.
实测值C，48.94;H，4.75;N，8.32.
实施例58N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-羧乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
往54.8mg实施例57得到的N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物中加5ml浓盐酸，于90℃搅拌1小时。冷后减压下除去溶剂。残留物悬浮于异丙醇中并往悬浮液中加乙醚。过滤收集形成的粉末，将该粉末从甲醇和乙醚的混合溶剂中重结晶得41.9mg标题化合物。
熔点224-225℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.83(3H，t)，1.40(2H，ddd)，1.97(2H，m)，2.51(2H，t)，2.56(2H，t)，3.33，3.85(each 2H，t)，4.00(2H，t)，7.26(2H，d)，7.43(1H，t).
元素分析C19H21N3O3SCl2·HCl·0.5H2O计算值C，46.78;H，4.75;N，8.61.
实测值C，46.87;H，4.64;N，8.39.
下述实施例59-60化合物依和实施例57-58中所述类似方法制备。
实施例59N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点189-190℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.91(3H，t)，1.53(2H，ddd)，2.10(2H，m)，2.98(2H，t)，3.44(2H，q)，3.52，4.08(each 2H，t)，4.37(2H，t)，6.53(1H，t)，6.60(2H，s).
元素分析C18H21N3O2SCl2·HCl计算值C，47.96;H，4.91;N，9.32.
实测值C，47.94;H，4.77;N，9.17.
实施例60N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-氰基乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点202-204℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.97(3H，t)，1.48(2H，ddd)，2.03(2H，m)，2.78(2H，t)，2.83(2H，t)，3.44，4.03(each 2H，t)，4.04(2H，t)，7.60(2H，d)，7.68(1H，t).
元素分析C19H20N4OSCl2·HCl·2/3H2O计算值C，48.37;H，4.77;N，11.87.
实测值C，48.16;H，4.60;N，11.38.
实施例613-甲基-N-(2-吡啶基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于20ml吡啶中溶200mg 3-氨基吡啶，往该溶液中加50mg二甲氨基吡啶和600mg 3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例28)，随后于室温搅拌20小时。浓缩反应混合物并往混合物中加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物，萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物溶在乙醇中，往溶液中加饱和的氯化氢乙醚溶液，过滤收集生成的结晶，再用乙醇和乙醚的混合溶剂进行重结晶，得300mg标题化合物。
熔点245-249℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.28(2H，t)，2.62(3H，s)，3.67，4.18(each 2H，t)，7.48-8.60(4H，m).
元素分析C13H14N4OS·2HCl·0.25H2O计算值C，44.39;H，4.73;N，15.93.
实测值C，44.13;H，4.87;N，15.94.
下述实施例62-72的化合物依和实施例61所述类似方法制备。
实施例623-甲基-N-(3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点246-251℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.24(2H，t)，2.58(3H，s)，3.64，4.14(each 2H，t)，8.00-9.36(4H，m).
元素分析C13H14N4OS·2HCl·H2O计算值C，42.74;H，4.97;N，15.34.
实测值C，42.84;H，4.90;N，15.34.
实施例633-甲基-N-[2-(1-吡啶基)乙基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点257-261℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.40-2.08(6H，br)，2.24(2H，t)，2.50(3H，s)，2.80-3.88，4.10(each 10H，2H，m).
元素分析C15H24N4OS·2HCl·3/4H2O计算值C，45.62;H，7.02;N，14.19.
实测值C，45.77;H，7.24;N，13.87.
实施例643-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点254-258℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.24(2H，t)，2.42(3H，s)，3.40，3.62，3.84，4.08(each 2H，t).
元素分析C15H18N4OS·2HCl·3/4H2O计算值C，46.27;H，5.57;N，14.39.
实测值C，46.48;H，5.55;N，13.98.
实施例653-甲基-N-(2-吡咯烷基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点168-173℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.68-2.20(6H，m)，2.50(3H，s)，2.80-3.90，4.10(each 2H，t).
元素分析C14H22N4OS·2HCl·1.2H2O计算值C，43.23;H，6.84;N，14.40.
实测值C，46.13;H，6.94;N，14.07.
实施例663-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点248-253℃
1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.20(2H，t)，2.48(3H，s)，3.00-4.20(16H，m).
元素分析C14H22N4OS·2HCl·0.5H2O计算值C，42.85;H，6.42;N，14.28.
实测值C，42.87;H，6.50;N，14.30.
实施例673-甲基-N-(2-噻唑基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点280-293℃元素分析C11H12N4OS·HCl计算值C，41.70;H，4.14;N，17.69.
实测值C，41.67;H，4.14;N，17.68.
实施例683-甲基-N-[2-(1，3，4-噻二唑基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点295-298℃元素分析C10H11N5OS2·HCl计算值C，37.79;H，3.81;N，22.04.
实测值C，37.78;H，3.90;N，21.57.
实施例69N-(2-苯并噻唑基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃以上元素分析C15H14N4OS2·HCl
计算值C，49.10;H，4.12;N，15.27.
实测值C，48.96;H，4.15;N，15.31.
实施例70N-[2-(5-氯苯并噁唑基)]-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点297-298℃元素分析C15H13N4OS2Cl·HCl计算值C，46.76;H，3.66;N，14.54.
实测值C，46.60;H，3.71;N，14.50.
实施例71N-(顺-9-十八碳烯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于30ml吡啶和3ml二甲基甲酰胺的混合物中悬浮849mg 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)，往悬浮液中加807mg油胺和36mg 3，5-二甲氨基吡啶，随后于70℃搅拌20小时，浓缩反应混合物并往浓缩物中加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液，用无水硫酸钠干燥并用活性炭处理。减压除去溶剂，残留物溶于乙醇中并向溶液中加饱和和氯化氢乙醚溶液，于室温搅拌。除去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶150g)，用氯仿和甲醇(体积比为20∶1)的混合溶剂洗脱。将提纯后的物质加到饱和的氯化氢乙醚溶液中，于室温下搅拌。减压除去溶剂，残留物用己烷-乙醚进行结晶。得203mg标题化合物。
熔点133-134℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.03(3H，t)，1.25-1.30(22H，m)，1.55-1.65(3H，m)，1.93-2.0(5H，m)，2.23(2H，m)，2.99(2H，t)，3.31(2H，t)，3.68，4.07(each 2H，t)，5.3-5.4(2H，m)，7.27(1H，brs).
元素分析C28H47N3OS·HCl·1.5H2O计算值C，62.36;H，9.91;N，7.79.
实测值C，62.32;H，9.63;N，7.95.
下述的实施例72-76化合物按照类似于实施例71所述方法制备。
实施例72N-(顺-9-十八碳烯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点91-92℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.1-1.4(25H，m)，1.53(2H，ddd)，1.95-2.05(4H，m)，2.43(3H，s)，3.30(2H，q)，3.50，3.71(each 2H，t)，5.3-5.4(2H，m).
元素分析C26H45N3OS·HCl·0.5H2O
计算值C，68.37;H，10.15;N，9.20.
实测值C，68.25;H，10.35;N，9.36.
实施例73N-(顺-9-十八碳烯基)-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点172-178℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.86(2H，d)，0.88(3H，t)，1.1-1.4(26H，m)，1.65(2H，m)，1.7-2.3(5H，m)，3.37(2H，m)，3.52，4.24(each2H，t)，5.3-5.4(2H，m)，7.27(1H，brs).
元素分析C28H47N3OS·HCl计算值C，65.91;H，9.48;N，8.24.
实测值C，65.49;H，9.74;N，8.27.
实施例743-甲基-N-正十八烷基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点124-125℃元素分析C26H47N3OS·HCl计算值C，64.22;H，9.95;N，8.64.
实测值C，64.11;H，10.33;N，8.61.
实施例753-甲基-N-叔辛基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点230-231℃元素分析C16H27N3OS·HCl计算值C，55.55;H，8.16;N，12.15.
实测值C，55.46;H，8.13;N，12.24.
实施例763-甲基-N-正辛基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点134-139℃元素分析C16H27N3OS·HCl计算值C，55.55;H，8.16;N，12.15.
实测值C，55.20;H，8.18;N，12.12.
实施例773-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物 于200ml无水乙醚中溶解13.0g参考实施例4得到的6-乙氧羰基-3-氧代戊酸叔丁酯，于冰冷却下往溶液中滴加4.28ml硫酰氯，室温下搅拌反应混合物30分钟并加到冷的碳酸氢钠水溶液中，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残留物溶于300ml异丙醇中，往溶液中加5.22g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，随后加热回流12小时，冷却混合物后减压除去异丙醇，往残留物中加乙醚至出现结晶，得13.7g标题化合物的晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(3H，t)，1.53(9H，s)，2.24(2H，m)，2.77(2H，t)，3.21(2H，t)，3.70，4.24(each 2H，t).
实施例783-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于饱和的氯化氢乙醇溶液中悬浮13.4g实施例77得到的3-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯，于室温下搅拌18小时，过滤收集沉出的结晶，用乙醚洗涤，得5.63g标题化合物。
熔点213-216℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.09(3H，t)，2.08(2H，m)，2.58(2H，m)，3.21(2H，t)，3.44，3.99(each 2H，m)，4.01(2H，t).
元素分析C12H16N2O4S·HCl计算值C，44.93;H，5.34;N，8.73.
实测值C，44.96;H，5.04;N，8.59.
实施例79N-(4-辛基苯基)-3-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于15ml亚硫酰氯中悬浮3.0g实施例78得到的3-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，加热回流20分钟。冷后将无水乙醚加到混合物中至出现结晶，倾了出无水乙醚，残留物用乙醚洗涤后再倾去乙醚。减压干燥后，将3.26g沉出的晶体悬浮于80ml吡啶和8ml二甲基甲酰胺的混合物中。往悬浮液中加1.92g 4-辛基苯胺和114mg3，5-二甲氨基吡啶，于70℃下搅拌18小时，冷后将反应混合物浓缩并加到饱和碳酸氢钠水溶液中，随后用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥，再用活性炭处理，减压除去溶剂，将残留物溶在乙醇中并往溶液中加饱和的氯化氯乙醚溶液，随后搅拌1小时，除去溶剂后残留物用硅胶柱色谱法提纯，用氯仿和甲醇(体积比10∶1)的混合溶剂洗脱，往所得物质中加饱和的氯化氢乙醚溶液，混合物从甲醇-乙醚中重结晶，得2.31g标题化合物。
熔点225-226℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.25(3H，t)，1.20-1.35(10H，m)，1.57(2H，m)，2.25(2H，m)，2.55(2H，t)，2.83(2H，m)，3.28(2H，t)，3.62，4.23(each 2H，m)，4.14(2H，q)，7.10(2H，d)，7.52(2H，d).
元素分析C26H37N3O3S·HCl·0.5H2O计算值C，60.39;H，7.60;N，8.13.
实测值C，60.38;H，7.34;N，8.15.
实施例80N-(4-辛基苯基)-3-(2-羧乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于30ml乙醇中溶解720mg实施例79得到的N-(4-辛基苯基)-3-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物往溶液中加3.5ml 1N氢氧化钠水溶液，随后于室温搅拌16小时，减压除去溶剂，往残留物中加1N盐酸使其酸化，沉出的结晶用乙醚洗得628mg标题化合物。
熔点147-153℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.86(3H，t)，1.2-1.3(10H，m)，1.55(2H，m)，2.12(2H，m)，2.54(2H，t)，2.67(2H，t)，3.19(2H，t)，3.53，4.13(each 2H，m)，7.15(2H，d)，7.52(2H，d)，10.50(1H，brs).
元素分析C24H33N3O3S·HCl计算值C，60.05;H，7.14;N，8.75.
实测值C，59.69;H，7.33;N，8.59.
下述实施例81-83化合物依类似于实施例77-80所述方法制备。
实施例81N-(4-辛基苯基)-3-(3-羧丙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点205-206℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.86(3H，t)，1.2-1.3(10H，m)，1.54(2H，m)，1.79(2H，m)，2.10(2H，m)，2.35(2H，t)，2.54(2H，t)，3.00(2H，t)，3.51，4.10(each 2H，m)，7.14(2H，d)，7.50(2H，d)，11.57(1H，brs).
实施例82N-(4-辛基苯基)-3-(2-氰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点136-137℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)
0.88(3H，t)，1.2-1.35(10H，m)，1.5-1.6(3H，m)，2.01(2H，m)，2.60(2H，t)，2.83(2H，t)，3.20(2H，t)，3.54，3.87(each 2H，m)，7.15(2H，d)，7.34(2H，d).
实施例83N-(4-辛基苯基)-3-(3-氰基丙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点83-84℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.2-1.35(10H，m)，1.5-1.6(3H，m)，2.01(2H，m)，2.22(2H，t)，2.53(2H，t)，3.12(2H，t)，3.64，4.11(each 2H，m)，7.07(2H，d)，7.56(2H，d).
实施例84N-(4-正庚基硫苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml吡啶和5ml二甲基甲酰胺混合物中悬浮1.07g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)，往悬浮液中加850mg参考实施例6得到的4-正庚基硫苯胺及56mg3，5-二甲氨基吡啶，于70℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩，往浓缩液中加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥，用活性炭处理，减压除去溶剂，残留物溶在乙醇中，往混合物中加饱和的氯化氢乙醚溶液，于室温下搅拌，减压除去溶剂，残留物从乙醇-乙醚中沉出并过滤收集，沉出的粉末用甲醇-乙醚重结晶得992mg标题化合物。
熔点206-207℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.00(3H，t)，1.2-1.35(4H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.55-1.7(6H，m)，2.15-2.22(2H，m)，2.87(2H，t)，2.98(2H，t)，3.56，4.04(each 2H，t)，7.27(2H，d)，7.66(2H，d).
元素分析C23H33N3OS2·HCl计算值C，59.01;H，7.32;N，8.98.
实测值C，58.95;H，7.36;N，9.26.
实施例85N-(4-正庚基磺酰基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml吡啶和5ml二甲基甲酰胺混合物中悬浮1.04g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)。往悬浮液中加940mg参考实施例7得到的4-正庚基磺酰基苯胺后45mg3，5-二甲氨基吡啶，于70℃搅拌17小时，将反应混合物浓缩，往浓缩物中加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥，减压除去溶剂，残留物溶于乙醇中，往混合物中加饱和氯化氢乙醚溶液，于室温下搅拌，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，用氯仿和甲醇(体积比10∶1)的混合溶剂洗脱。往所得物质中加饱和氯化氢乙醚溶液，减压除去溶剂，残留物从甲醇-乙醚中重结晶，得559mg标题化合物。
熔点231-236℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.86(3H，t)，1.02(3H，t)，1.2-1.4(8H，m)，1.55-1.7(4H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.76(1H，brs)，2.90(2H，t)，3.03(2H，t)，3.64，4.05(each 2H，t)，7.77(2H，d)，8.11(2H，d).
元素分析C23H33N3O3S2·HCl计算值C，55.24;H，6.85;N，8.40.
实测值C，55.30;H，7.06;N，8.31.
以下实施例86-88化合物依类似于实施例84和85中所述方法制备。
实施例86N-[4-(2-正丁氧乙基磺酰基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点238-245℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.78(3H，t)，0.94(3H，t)，1.05-1.15(2H，m)，1.2-1.3(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，2.18-2.28(2H，m)，2.98(2H，t)，3.20，3.54(each 2H，t)，3.55，4.12(each 2H，t)，3.64(2H，t)，7.85(2H，d)，7.90(2H，d).
元素分析C22H31N3O4S2·HCl计算值C，52.63;H，6.42;N，8.37.
实测值C，52.80;H，6.13;N，8.14.
实施例87N-[4-(2-正丁氧乙氧基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点208-210℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.88(3H，t)，0.93(3H，t)，1.28-1.38(2H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，2.12(2H，m)，2.97(2H，t)，3.45(2H，t)，3.53，4.10(each 2H，t)，3.68(2H，t)，4.06(2H，t)，6.92(2H，d)，7.50(2H，d).
元素分析C77H31N3O3S·HCl·1/3H2O计算值C，57.44;H，7.16;N，9.13.
实测值C，57.11;H，6.71;N，8.95.
实施例88N-(4-庚氧苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点239-240℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(3H，t)，0.98(3H，t)，1.2-1.4(6H，m)，1.4-1.5(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，2.02(1H，brs)，2.16(2H，m)，2.97(2H，m)，3.56，4.06(each 2H，t)，3.90(2H，t)，6.81(2H，d)，7.61(2H，d).
元素分析C23H33N3O2S·HCl计算值C，61.11;H，7.58;N，9.30.
实测值C，60.87;H，7.56;N，9.40.
实施例89N-[4-(5-乙氧羰基戊硫基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml吡啶和5ml二甲基甲酰胺混合物中悬浮0.95g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)。往该悬浮液加1.0g依类似参考实施例7方法制备的4-(5-乙氧羰基戊硫)苯胺及43.4mg二甲氨基吡啶，随后于70℃搅16小时。浓缩反应混合物，往浓缩物中加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗并用无水碳酸钾干燥，减压除去溶剂，残留物溶于乙醇中，往混合物中加饱和的氯化氢乙醚溶液并于室温搅拌。减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶100g)，用氯仿和甲醇混合溶剂(体积比10∶1)洗脱，往所得物质中加饱和的氯化氢乙醚溶液，减压除去溶剂，残留物用甲醇-乙醚重结晶，得632mg标题化合物。
熔点145-147℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，t)，1.25(3H，t)，1.45(2H，m)，1.63(6H，m)，2.18(2H，m)，2.29(2H，t)，2.87(2H，t)，2.97(2H，t)，3.56，4.04(each 2H，m)，4.12(2H，q)，7.26(2H，d)，7.69(2H，d)，9.86(1H，s，NH).
元素分析C24H33N3O3S2·HCl计算值C，56.29;H，6.69;N，8.20.
实测值C，55.94;H，7.69;N，8.15.
实施例90N-[4-(5-羧戊硫基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
于30ml乙醇中溶解750mg实施例89得到的N-[4-(5-乙氧羰基-戊硫基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物。往溶液中加3.22ml 1N氢氯化钠水溶液，随后加热回流2小时，冷却混合物后减压除去乙醇，加浓盐酸使水溶液呈酸性，随后除去少量水，往残留物中加异丙醇-乙醚，过滤收集沉出的结晶，再用甲醇-乙醚重结晶，得494mg标题化合物。
熔点177-180℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.94(3H，t)，1.35-1.62(8H，m)，2.13(2H，m)，2.19(2H，t)，2.91(2H，t)，2.98(2H，m)，3.55，4.11(each 2H，m)，7.31(2H，d)，7.64(2H，d).
元素分析C22H29N3O3S2·HCl计算值C，54.59;H，6.25;N，8.68.
实测值C，54.37;H，5.93;N，8.53.
下述实施例91-104化合物按依类似于实施例89和90的方法制备。
实施例91N-[4-(5-乙氧羰基戊硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点128-129℃元素分析C23H31N3O4S2·HCl计算值C，53.73;H，6.27;N，8.17.
实测值C，53.35;H，6.14;N，7.88.
实施例92N-[4-(5-羧戊硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点234-235℃元素分析C21H27N3O4S2·HCl计算值C，51.89;H，5.81;N，8.63.
实测值C，52.24;H，5.81;N，8.63.
实施例93N-[4-(4-乙氧羰基丁硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点124-125℃元素分析C22H29N3O3S2·HCl计算值C，54.59;H，6.25;N，8.68.
实测值C，54.37;H，5.93;N，8.53.
实施例94N-[4-(4-羰丁硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点234-235℃元素分析C20H25N3O4S2·HCl计算值C，50.89;H，5.55;N，8.90.
实测值C，50.88;H，5.56;N，8.24.
实施例95N-[4-(3-乙氧羰基丙硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点132-134℃元素分析C21H27N3O4S2·HCl计算值C，51.89;H，5.81;N，8.63.
实测值C，51.38;H，5.73;N，8.51.
实施例96N-[4-(3-羰丙硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点225℃实施例97N-[4-(5-乙氧羰基戊氧)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点140-141℃元素分析C23H31N3O5S·HCl计算值C，55.46;H，6.48;N，8.43.
实测值C，55.78;H，6.33;N，8.42.
实施例98N-[4-(5-羧戊基氧)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点240-241℃元素分析C21H27N3O5S·HCl计算值C，53.66;H，6.01;N，8.94.
实测值C，53.90;H，6.03;N，8.30.
实施例99N-[4-｛1-(1-乙氧羰基)戊硫基｝苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点132-135℃元素分析C23H31N3O4S2·HCl计算值C，53.73;H，6.27;N，8.17.
实测值C，53.74;H，6.21;N，8.14.
实施例100N-[4-｛1-(1-羧基)戊硫基｝苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点202-205℃元素分析C21H27N3O4S2·HCl计算值C，51.89;H，5.81;N，8.65.
实测值C，51.67;H，5.72;N，8.29.
实施例101N-[4-(2-叔丁氧羰基乙硫基)苯基]-3-乙氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点192-193℃元素分析C23H31N3O4S2·HCl计算值C，53.73;H，6.27;N，8.17.
实测值C，53.40;H，6.27;N，8.16.
实施例102N-[4-(2-羧乙硫基)苯基]-3-乙氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点197℃元素分析C19H23N3O4S2·HCl计算值C，49.82;H，5.28;N，9.18.
实测值C，49.68;H，5.24;N，9.16.
实施例103N-[4-(3-乙氧羰基丙硫基)苯基]-3-乙氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点131-132℃元素分析C22H29N3O4S2·HCl计算值C，52.84;H，6.05;N，8.40.
实测值C，52.52;H，6.04;N，8.38.
实施例104N-[4-(3-羧丙硫基)苯基]-3-乙氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点199-200℃元素分析C20H25N3O4S2·HCl计算值C，50.89;H，5.55;N，8.90.
实测值C，50.12;H，5.60;N，8.80.
实施例105N-[3-(4-甲氧羰基苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
于10ml吡啶中溶解800mg 3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物(实施例2)和参考实施例9得到的620mg 3'-氨基-联苯基-4-甲酸甲酯，随后于80℃搅拌12小时，往反应混合物中加水，减压除去溶剂，往残留物中加异丙醇，过滤收集任何不溶物，混合物连续用水和乙醚洗涤并干燥，得684mg标题化合物。
熔点258-260℃1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)1.87(1H，m)，2.12(1H，m)，2.26(2H，m)，2.32(2H，m)，2.49(2H，m)，3.62(2H，t)，3.82(1H，m)，3.96(3H，s)，4.05(2H，t)，7.48(2H，m)，7.63(1H，m)，7.72(2H，d)，8.00(1H，m)，8.11(2H，d).
元素分析C25H25N3O3S·HCl·0.8H2O计算值C，60.24;H，5.58;N，8.43.
实测值C，60.33;H，5.76;N，8.54.
实施例106N-[3-(4-羧苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml 20%氯化氢水溶液中溶解360mg实施例105中得到的N-[3-(4-甲氧羰基苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐，加热搅拌9小时，过滤收集不溶物，混合物用水洗涤，并从甲醇-乙醇中重结晶，得225mg标题化合物。
熔点291℃1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)1.85(1H，m)，2.10(1H，m)，2.22(2H，m)，2.32(2H，m)，2.48(2H，m)，3.60(2H，t)，3.82(1H，m)，4.06(2H，t)，7.48(2H，m)，7.65(1H，m)，7.72(2H，d)，7.98(1H，m)，8.10(2H，m).
元素分析C24H23N3O3S·HCl计算值C，61.33;H，5.15;N，8.94.
实测值C，60.83;H，5.26;N，8.84.
下述实施例107-109依和实施例105及106所述类似方法制备。
实施例107N-[4-(4-叔丁氧羰基苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点307℃以上(分解)1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)1.63(9H，s)，1.89(1H，m)，2.13(1H，m)，2.25(2H，m)，2.32(2H，m)，2.48(2H，m)，3.61(2H，t)，3.80(1H，m)，4.05(2H，t)，7.67(4H，d)，7.76(2H，d)，8.04(2H，d).
元素分析C28H31N3O3S·HCl计算值C，63.93;H，6.13;N，7.99.
实测值C，63.48;H，6.21;N，8.02.
实施例108N-[4-(4-羧苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐熔点244-248℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.75(1H，m)，1.97(1H，m)，2.09(2H，m)，2.19(2H，m)，2.47(2H，m)，3.53(2H，t)，3.82(1H，m)，4.02(2H，t)，7.75(6H，m)，8.02(2H，d)，10.52(1H，br)，10.70(1H，s).
元素分析C24H23N3O3S·CF3COOH·0.4H2O计算值C，56.29;H，4.51;N，7.57.
实测值C，56.33;H，4.70;N，7.50.
实施例109N-[3-(4-甲氧羰基苯基)苯基]-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点260-264℃1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)2.32(2H，m)，2.62(3H，s)，3.65(2H，t)，3.96(3H，s)，4.14(2H，t)，7.48(2H，m)，7.62(1H，m)，7.72(2H，d)，7.97(1H，m)，8.10(2H，d).
元素分析C22H21N3O3S·HCl计算值C，59.52;H，5.00;N，9.47.
实测值C，59.08;H，5.14;N，9.54.
实施例1102-(3，5-二氯苯基氨基羰基)乙酸乙酯 于200ml二氯甲烷中溶解5.0g丙二酸单乙酯和6.12g 3，5-二氯苯胺。冰冷却下往混合物中加8.57g N，N’-二环己基碳化二亚胺，随后于室温搅拌5小时，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸洗，用无水硫酸镁干燥，残留物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶250g)用氯仿和丙酮(体积比20∶1)混合溶剂洗脱，得6.57g油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t)，3.47(2H，s)，4.62(2H，q)，7.10(1H，t)，7.53(2H，d).
实施例111N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-羟基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺 在4ml四氯化碳中溶解5.99g实施例110中得到的2-(3，5-二氯苯基氨基羰基)乙酸乙酯，于40-50℃下往该溶液中滴加1.4ml溴，随后加热回流1小时，往混合物中加乙醚，过滤除去不溶物，滤液连续使用水洗及饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到油状浅棕色化合物。将油状物溶于50ml甲乙酮中，往溶液中加2.15g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，加热回流90分钟，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，(硅胶250g)用氯仿和甲醇(体积比20∶1)混合溶剂洗脱，得1.38g标题化合物。
熔点270-272℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.04(2H，m)，3.48(2H，m)，3.75(2H，t)，7.00(1H，t)，7.58(2H，d)，10.04(1H，br)，10.16(1H，s).
元素分析C13H11Cl2N3O2S·0.5H2O计算值C，44.21;H，3.42;N，11.90.
实测值C，44.12;H，3.29;N，11.75.
实施例112N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺 于20ml四氢呋喃中溶解380mg三苯膦，于冰冷却下往溶液中加228μl偶氮二甲酸二乙酯，随后冷至-70℃。往反应混合物中加500mg实施例111中得到的N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-羟基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺及70μl甲醇，反应温度逐步升至室温，于冰冷却下往反应混合物中加380mg三苯膦，228μl偶氮二甲酸二乙酯于5ml四氢呋喃中的溶液以及70μl甲醇，同样温度下搅拌反应混合物1小时，往反应混合物中加乙醚，过滤除去不溶物，滤液用乙醚洗涤并干燥，得428mg标题化合物。
熔点300℃以上(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.11(2H，m)，3.14(3H，s)，3.57(2H，t)，3.69(2H，t)，7.07(1H，t)，7.62(2H，d)，10.13(1H，s).
元素分析C14H13Cl2N3O2S计算值C，46.94;H，3.66;N，11.73.
实测值C，46.87;H，3.42;N，11.43.
实施例113N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-乙氧羰基甲氧基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺 于40ml四氢呋喃中溶解916mg三苯膦，于冰冷却下往溶液中加550μl偶氮二甲酸二乙酯，随后冷至-78℃，往反应混合物中加1.0g实施例111中得到N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-羟基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺及400μl羟基乙酸乙酯，随后使反应温度逐步升至室温，室温下搅拌1小时后减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶50g)，用氯仿和甲醇(体积比20∶1)作洗脱剂，得1.00g标题化合物。
熔点165-170℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t)，2.31(2H，m)，3.69(2H，m)，3.93(2H，t)，4.19(2H，s)，4.29(2H，q).6.99(1H，t)，7.63(2H，d).
元素分析C17H17Cl2N3O4S·0.5CHCl3
计算值C，42.90;H，3.60;N，8.58.
实测值C，43.08;H，3.28;N，8.55.
实施例114N-(3，5-二氯苯基)-3-羧甲氧基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺 于8ml乙醇中悬浮650mg实施例113中得到的N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-乙氧羰基甲氧基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺，于室温往悬浮液中加2ml 1N氢氧化钠水溶液，于同样温度搅拌30分钟，加浓盐酸使混合物呈酸性，过滤收集沉出的结晶，用水和乙醚洗涤，得484mg标题化合物。
熔点247-252℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.13(2H，m)，3.63(2H，t)，3.77(2H，t)，4.34(2H，s)，7.07(1H，t)，7.62(2H，t)，10.09(1H，s).
元素分析C15H13N3O4S计算值C，44.79;H，3.25;N，10.45.
实测值C，44.86;H，3.18;N，10.36.
下述实施例115-118化合物依和实施例111-114中所述类似方法制备。
实施例115N-(正辛基苯基)-6，7-二氢-3-羟基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点203-210℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，t)，1.26(10H，m)，1.56(2H，m)，1.95(2H，m)，2.54(2H，m)，3.12(3H，s)，3.81(2H，t)，7.09(2H，d)，7.39(2H，d)，9.95(1H，br).
元素分析C21H29N3O2S·H2O计算值C，62.19;H，7.64;N，10.36.
实测值C，62.37;H，7.31;N，10.65.
实施例116N-(正辛基苯基)-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点203-210℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，t)，1.26(10H，m)，1.58(2H，m)，2.23(2H，m)，2.54(2H，m)，3.14(3H，s)，3.52(2H，t)，3.87(2H，t)，7.08(2H，d)，7.53(2H，m)，9.74(1H，br).
元素分析C22H31N3O2S·0.5H2O计算值C，64.36;H，7.86;N，10.23.
实测值C，64.02;H，7.71;N，10.46.
实施例117N-(3，5-二氯苯基)-3-芳氧基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点240-246℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.26(2H，m)，3.61(2H，br)，3.91(2H，br)，4.08(2H，br)，5.44(2H，m)，5.82(1H，m).6.99(1H，br)，7.65(2H，br).
元素分析C16H15Cl2N3O2S计算值C，50.00;H，3.93;N，10.93.
实测值C，49.83;H，3.91;N，10.64.
实施例118N-(3，5-二氯苯基)-3-十二烷氧基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点139-141℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.80(2H，m)，2.32(2H，m)，3.59(2H，m)，3.80(2H，m).3.99(2H，m)，7.07(1H，t)，7.75(2H，d).
元素分析C25H35Cl2N3O2S计算值C，58.59;H，6.88;N，8.20.
实测值C，58.30;H，6.69;N，8.04.
实施例1193，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物 于30ml无水乙醚中溶解1.6g乙酰乙酸叔丁酯。于冰冷却下往溶液中滴加1.0ml硫酰氯，于室温搅拌反应混合物30分钟，有机层用冰冷却的5%碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得1.58g油状残留物，将残留物溶于50ml甲乙酮中，再往该溶液中加1.4g 5，5-二甲基-2，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，回流加热12小时，冷却反应混合物，过滤收集沉出的结晶，晶体相继用乙醚和丙酮洗涤，再悬浮于30ml异丙醇中，回流加热12小时，减压除去溶剂，往残留物中加乙醚过滤收集沉出的结晶并用丙酮洗涤，得2.2g标题化合物。
实施例1203，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于100ml 2N盐酸中悬浮2.0g实施例119中得到的3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物，于室温下搅拌7小时，过滤收集沉出的结晶，用乙醚和丙酮洗涤，得1.3g标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.20(6H，s)，2.64(3H，s)，3.30，3.80(each 2H，s).
实施例121N-(3，5-二甲基苯基)-3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于6ml亚硫酰氯中悬浮1.0g实施例120得到的3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，加热回流30分钟，完全溶解后使混合物冷却。冰冷却下往混合物中加无水乙醚，过滤收集沉出的结晶，于减压下干燥得1.06g 3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物，将全部该化合物及610mg 3，5-二甲基苯胺溶在60ml吡啶和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，于60℃下搅拌17小时。浓缩反应混合物并往浓缩物中加5%碳酸氢钠水溶液，过滤收集沉出的晶体并用乙醚洗涤。将所得粉末悬浮在乙醚中，往悬浮液中加0.2ml饱和的氯化氢二噁烷溶液，于室温下搅拌，过滤收集沉出的结晶，再用乙醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得810mg标题化合物。
熔点279-281℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.20(6H，s)，2.51(3H，s)，3.30，3.85(each 2H，s)，7.40-7.51(3H，m).
元素分析C16H17N3OSCl·HCl计算值C，47.24;H，4.46;N，10.33.
实测值C，47.49;H，4.44;N，10.45.
下述实施例122化合物按照和实施例121所述相似方法制备。
实施例122N-(正辛基)-3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点178-179℃元素分析C18H31N3OS·HCl计算值C，57.81;H，8.62;N，11.24.
实测值C，57.81;H，8.82;N，11.26.
血管生成抑制试验试验按照Tayler-Folkman的方法进行(Nature，297，307(1982))，但作了部分改进(如Exp.Path，30 143(1986)所述)，使受精4-5天小鸡鸡蛋(Babucock)的绒毛尿囊膜(CAM)暴露，往CAM上放溶解于生理盐水或二甲基亚砜(DMSO)中的试验样品(10μl/每个蛋)并将鸡蛋于37.6℃下孵育。两天后，通过和不含试验化合物的对照组比较来确定抗血管生成活性。将对照组的血管化(血管生成)定义为100，对试验化合物进行计算并以抑制活性表示。活性数据由Student′s t-试验测定，当超过50%时记作±，当低于50%时记作±，见下表。
CAM血管生成抑制试验实施例号 抑制活性(%) 结果实施例2 82.5 +实施例8 82.7 +实施例9 37.2 ±实施例13 76.5 +实施例16 57.1 +实施例19 69.3 +实施例39 32.3 ±实施例82 88.4 +实施例90 93.2 +实施例114 94.3 +
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7 注实施例62-66化合物为双氢氯化物;
实施例67-70化合物为单氢氯化物;
表8
表10
表11 注实施例107和109化合物是单氢氯化物实施例108化合物是三氟乙酸盐表13
权利要求
1.下述通式表示的化合物或其盐 其中n表示1至3的整数；R1和R2独立地表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基；R3表示羟基，具有1至12个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有1至6个碳原子的卤代烷基，具有2至7个碳原子的氰基烷基，具有2至12个碳原子的烷氧基烷基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至7个碳原子的羧基烷基，具有1至12个碳原子的烷氧基，具有3至6个碳原子的环烷氧基，具有2至9个碳原子的烷氧基烷氧基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷氧基，具有2至4个碳原子的羧基烷氧基，具有3至6个碳原子的链烯基烷氧基或芳基；R4和R5独立地表示氢原子，具有1至18个碳原子的烷基，具有3至7个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至4个碳原子的羧基烷基，具有2至4个碳原子的氰基烷基，具有1至3个碳原子的羟基烷基，具有2至18个碳原子的链烯基，具有3至6个碳原子的环烷基，苯磺酰基或下式基团-(CH2)a-Q其中a表示0至6的整数；Q表示芳基，饱和或不饱和5至8元杂环基，苯环和杂环构成的稠环，Q可以同时或独立地具有1至3个选自下述基团的取代基卤原子、硝基、磺基、下式基团-X-(CH2)b-COOR6或下式基团-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3其中X表示单键，氧原子，硫原子，磺酰基或芳基；Y表示单键或氧原子；R6表示氢或具有1至3个碳原子的烷基；b和c各表示0至6的整数；如果X是芳基，则-(CH)b-，COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。
2.下述通式表示的化合物或其盐 其中R1和R2独立地表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基;R3表示羟基，具有1至12个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有1至6个碳原子的卤代烷基，具有2至7个碳原子的氰基烷基，具有2至12个碳原子的烷氧基烷基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至7个碳原子的羧基烷基，具有1至12个碳原子的烷氧基，具有3至6个碳原子的环烷氧基，具有2至9个碳原子的烷氧基烷氧基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷氧基，具有2至4个碳原子的羧基烷氧基，具有3至6个碳原子的链烯基烷氧基或芳基;R4和R5独立地表示氢原子，具有1至18个碳原子的烷基，具有3至7个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至4个碳原子的羧基烷基，具有2至4个碳原子的氰基烷基，具有1至3个碳原子的羟基烷基，具有2至18个碳原子的链烯基，具有3至6个碳原子的环烷基，苯磺酰基或下式基团-(CH2)a-Q其中a表示0至6的整数;Q表示芳基，饱和或不饱和5至8元杂环基，苯环和杂环构成的稠环，Q可以同时或独立地具有1至3个选自下述基团的取代基卤原子、硝基、磺基、下式基团-X-(CH2)b-COOR6或下式基团-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3其中X表示单键，氧原子，硫原子，磺酰基或芳基;Y表示单键或氧原子;R6表示氢或具有1至3个碳原子的烷基;b和c各表示0至6的整数;如果X是芳基，则-(CH2)b-，COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。
3.按照权利要求2的化合物或其盐，其中R1和R2在噻唑并嘧啶环的6位上。
4.按照权利要求3的化合物或其盐，其中R4是(1)氢原子，(2)具有1至6个碳原子的烷基，(3)具有3至7个碳原子的烷氧基羰基烷基，(4)具有2至4个碳原子的羧基烷基，(5)具有2至4个碳原子的氰基烷基，或(6)具有1至3个碳原子的羟基烷基，和其中R5是(1)′具有1至18个碳原子的烷基，(2)′具有2至18个碳原子的链烯基，(3)′具有3至6个碳原子的环烷基，(4)′苯磺酰基或(5)′下式基团-(CH2)a-Q其中a和Q如权利要求2中所定义。
5.按照权利要求4的化合物或其盐，其中R4是氢原子。
6.按照权利要求5的化合物或其盐，其中R5是下式基团-(CH2)a-Q其中a和Q如权利要求2中所定义。
7.按照权利要求6的化合物或其盐，其中a是0。
8.按照权利要求7的化合物或其盐，其中Q是可具有取代基的芳基。
9.按照权利要求8的化合物或其盐，其中所说的芳基是可具有取代基的苯基。
10.按照权利要求9的化合物或其盐，其中所说的苯基被下式基团取代-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3其中X、Y、b和c如权利要求2所定义。
11.按照权利要求10的化合物或其盐，其中X和Y表示单键。
12.按照权利要求11的化合物或其盐，其中b和c的和是6至12的整数。
13.抗血管原组合物，含有按照权利要求1的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
14.用权利要求1的化合物制备抗血管原组合物。
全文摘要
本发明提供了下式表示的噻唑并嘧啶衍生物和其盐。其特征在于在甲酰胺残基上有R
文档编号C07D513/04GK1100425SQ94105279
公开日1995年3月22日 申请日期1994年4月1日 优先权日1993年4月1日
发明者松本裕生, 田中纪子, 中山清, 茶谷晴子, 岩花伦生 申请人:第一制药株式会社
技术领域：
本发明涉及具有抗血管原活性的新的噻唑并嘧啶衍生物和其盐。所述化合物用于治疗和治愈其发展可涉及血管生成的疾病，这些疾病的实例包括糖尿病视网膜病、各种慢性炎症、恶性实体瘤的生长或转移、风湿病和牛皮癣。
在此所用的术语“抗血管原”意指具有抑制新血管生成的活性。血管生成与一些病理状态如糖尿病视网膜病、实体肿瘤的生长和转移、包括风湿病、牛皮癣等的各种炎症有关。
因此，对抗血管原化合物已进行了研究并作出了报导，这些报导包括例如对鱼精蛋白(Nature，297∶307，1982)，肝素与醋酸可的松复合(Science，221∶719，1983)，烟曲霉素和其衍生物等的研究。
此外，已报导α-干扰素具有抗血管原活性并对婴儿致死血管肉瘤有有效作用。
然而，现已发现这些化合物具有活性及活性维持方面的问题，并且还具有付作用如细胞毒性、发热、出血等。
本发明的一个目的是提供具有优良抗血管原活性的新化合物。
为获得具有更优良活性和更高安全性的化合物，本发明的发明人进行了广泛的研究，并发现噻唑并嘧啶衍生物表现出良的抗血管原特性。
本发明提供了下述通式表示的化合物或其盐 其中n表示1至3的整数;
R1和R2独立地表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基;
R3表示羟基，具有1至12个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有1至6个碳原子的卤代烷基，具有2至7个碳原子的氰基烷基，具有2至12个碳原子的烷氧基烷基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至7个碳原子的羧基烷基，具有1至12个碳原子的烷氧基，具有3至6个碳原子的环烷氧基，具有2至9个碳原子的烷氧基烷氧基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷氧基，具有2至4个碳原子的羧基烷氧基，具有3至6个碳原子的链烯基烷氧基或芳基;
R4和R5独立地表示氢原子，具有1至18个碳原子的烷基，具有3至7个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至4个碳原子的羧基烷基，具有2至4个碳原子的氰基烷基，具有1至3个碳原子的羟基烷基，具有2至18个碳原子的链烯基，具有3至6个碳原子的环烷基，苯磺酰基或下式基团
-(CH2)a-Q其中a表示0至6的整数;
Q表示芳基，饱和或不饱和5至8元杂环基，苯环和杂环构成的稠环，Q可以同时或独立地具有1至3个选自下述基团的取代基卤原子、硝基、磺基、下式基团-X-(CH2)b-COOR6或下式基团-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3其中X表示单键，氧原子，硫原子，磺酰基或芳基;
Y表示单键或氧原子;R6表示氢或具有1至3个碳原子的烷基;
b和c各表示0至6的整数;如果X是芳基，则-(CH)b-，COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。
在此所用的术语“烷基”意指直链或支链烷基并包括，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等。
在此所用的术语“环烷基”意指具有3至6个碳原子的环烷基并包括，例如，环丙基、环丁基、环己基、环戊基等。
在此所用的术语“卤代烷基”意指被卤原子取代了的烷基并包括，例如，氯甲基、溴乙基、二氯甲基、三氟甲基等。卤原子可连结到烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“氰基烷基”意指被氰基取代了的烷基。氰基可连结到烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“烷氧基”包括，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
烷氧基中的烷基可以是直链或支链的。
在此所用的术语“环烷氧基”意指可被羟基取代了的具有3至6碳原子的环烷氧基。
在此所用的术语“链烯基”意指直链或支链的链烯基包括，例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基等。
在此所用的术语“烷氧基烷基”意指被烷氧基取代了的烷基包括，例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。烷氧基可连接到烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“烷氧基羰基烷基”意指被具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基取代了的烷基并包括，例如，乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基丙基等。所述烷氧基羰基可连结在烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“羧基烷基”意指被羧基取代了的烷基并包括，例如，羧基丙基等。所述羰基可连结在烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“烷氧基烷氧基”意指被烷氧基取代了的烷氧基并包括，例如，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基等。烷氧基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。
在此所用的术语“烷氧基羰基烷氧基”意指被具有1至3个碳原子的直链或支链烷氧基羰基取代了的烷氧基并包括，例如，甲氧基羰基甲氧基、1-甲氧基羰基乙氧基、2-甲氧基羰基乙氧基等。所述烷氧基羰基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。
在此所用的术语“羧基烷氧基”意指被羧基取代了的烷氧基并包括，例如，羧基乙氧基、羧基丙氧基等。所述羧基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。
在此所用的术语“链烯基烷氧基”意指被链烯基取代了的烷氧基并包括，例如，乙烯基甲氧基、乙烯基乙氧基、烯丙基甲氧基、烯丙基乙氧基等。所述链烯基可连结在烷氧基的烷基链的任一碳原子上。
在此所用的术语“羟基烷基”意指被羟基取代了的烷基，该羟基可连结在烷基的任一碳原子上。
在此所用的术语“芳基”含有6至12个碳原子并包括，例如苯基、联苯基、萘基等。
在此所用的术语“杂环基”意指由含1至4个例如氮、氧或硫杂原子的5至8元杂环衍生的取代基，包括，例如，吡啶基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等。
在此所用的术语“稠环基”意指由苯环和杂环(具有如上述的相同定义)构成的稠环基衍生的取代基，并包括，例如，苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
上述的芳基、杂环基和稠环基可以被下述基团取代卤原子、硝基、磺基、式-X-(CH2)b-COOR6基团或式-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3基团，其中X表示单键、氧原子、硫原子、磺酰基或芳基;Y表示单键或氧原子;R6表示氢原子或具有1至3个碳原子的烷基;b和c各表示0至6的整数;如果X是芳基，则-(CH2)b-、COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置进行取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。
在此所用的术语“卤原子”包括，例如，氟、氯、溴和碘。
制备本发明化合物的反应流程以噻唑并嘧啶化合物(n＝1)为例说明如下。
根据取代基R3的性质，采用下述的不同方法是有利的。n＝2或3的化合物能按n＝1的同一方法制备。
当取代基R3是羟基或烷氧基(R1、R2、R4和R5已在上面定义。X表示卤原子)时， 缩合(Ⅶ→Ⅷ)式(Ⅷ)化合物可通过使已知的式(6)羧酸活性衍生物与式(Ⅶ)的胺反应来得到。
活性衍生物的实例包括活性酯或羧酸酰基卤。酰基卤的实例包括酰基氟、酰基氯、酰基溴和酰基碘，优选酰基氯。
卤化剂的实例包括亚硫酰氯、膦酰氯、五氯化磷、三氯化磷等。
反应在合适的溶剂如氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺等中进行。反应能于0至100℃温度下进行。反应在约10分钟至10小时并通常30分钟至2小时范围内完成。
制备化合物(Ⅷ)的另一方法包括使式(6)羧酸与式(Ⅶ)胺在缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下反应。
卤化(Ⅷ→Ⅸ)式(Ⅸ)化合物可通过用硫酰氯或N-氯代琥珀酰亚胺氯化或用溴溴化式(Ⅷ)化合物来得到。
反应在合适的溶剂如乙醚、四氯化碳等中进行。反应可于0℃至室温下进行。通常，反应于约15分至6小时范围内完成。
优选使用的卤化剂的量为式(Ⅷ)化合物的1.0至1.5当量。可用已知的方法纯化式(Ⅸ)化合物，如萃取、重结晶或柱色谱法，但在许多情况下无需纯化就可将其用于下述反应中。
缩合关环反应(Ⅸ→Ⅰ)在R3上具有羟基的式(Ⅰ)化合物可通过使式(Ⅸ)化合物和式(Ⅳ)嘧啶-2-硫醇或其互变异构体进行缩合关环反应来得到。
反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。这样的溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯、二甲苯;醇例如甲醇、乙醇、丙醇;甲乙酮;二噁烷等。反应可于室温至180℃下进行。通常，反应在约1小时至48小时范围内完成。
在R3上具有烷氧基的式(Ⅰ)化合物可通过使R3上具有羟基的式(Ⅰ)化合物在偶氮二羧酸二乙酯和三苯膦的配合物存在下与醇反应来得到。
优选反应在对反应惰性的溶剂存在下进行。这种溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯、二甲苯;醚如二噁烷、乙醚、四氢呋喃等。反应可在-80℃至室温下进行。通常，在约30分钟至12小时范围内完成反应。
具有羧基的本发明化合物，其中R3是羧基烷基或羧基烷基，R4和R5是羧基烷基或R6是氢原子，可在无机碱存在下，使用溶剂，水解具有酯残基的相应化合物来得到。
无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾等。
所用无机碱对酯化合物的量为2至10摩尔当量。
溶剂的实例包括低级醇如甲醇、乙醇等。
反应可在室温至180℃温度下进行，优选80℃至100℃。通常，反应在约1小时至24小时内完成。
反应也可在使用盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等的酸性条件下，于0℃至100℃，在1小时至48小时完成。
当取代基R3不是羟基或烷氧基(R1、R2、R4和R5已在上面定义。R′表示烷基)时，R3COCH2CO2R’ ( )/() R3COCHClCO2R'(Ⅱ) (Ⅲ)
氯化(Ⅱ→Ⅲ)通式(Ⅲ)化合物可通过用氯化剂如硫酰氯或N-氯化琥珀酰亚胺使式(Ⅱ)β-酮酯进行氯化反应得到。
反应在合适的溶剂如乙醚、四氯化碳等中进行。反应可于0℃至室温下进行。通常，反应在约15分至6小时内完成。
可使用的氯化剂对式(Ⅱ)化合物的量为1.0至1.5当量。所得的式(Ⅲ)化合物可用已知的方法如萃取、重结晶或柱色谱法纯化，但在许多情况下无需纯化可将其用于下述反应。
缩合关环反应(Ⅲ→Ⅴ)和水解(Ⅴ→Ⅵ)(式Ⅴ)噻唑并嘧啶-2-羧酸酯可通过使式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)嘧啶-2-硫醇或其互变异构体进行缩合关环反应来得到。
反应产物式(Ⅴ)噻唑并嘧啶-2-羧酸酯可按实施例11中所述进行分离和纯化。
式(Ⅵ)噻唑并嘧啶-2-羧酸酯可通过水解式(Ⅴ)噻唑并嘧啶-2-羧酸酯来制备。
缩合关环反应优选在对反应惰性的溶剂存在下进行。这种溶剂的实例包括芳烃如苯、甲苯、二甲苯;醇如甲醇、乙醇、丙醇;甲乙酮;二噁烷等。
缩合关环反应可在室温至180℃下进行，通常反应在约1小时至48小时内完成。
水解反应可在碱性条件下进行，使用无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾等，或在酸性条件下进行，使用盐酸、氢溴酸等。
制备式(Ⅵ)噻唑并嘧啶-2-羧酸的另一方法包括在溶剂中，氯化氢或溴化氢存在下，使式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)嘧啶-2-硫醇反应。
在此条件下，缩合关环反应和接着的水解可同时进行。
这种溶剂的实例包括低级醇如甲醇、乙醇、丙醇;二噁烷等。
在此情况下，反应可于室温至100℃下进行。通常，反应在约1小时至12小时内完成。
缩合(Ⅵ-Ⅰ)本发明化合物可通过使从式(Ⅵ)羧酸得到的反应活性衍生物与式(Ⅶ)胺反应来得到。
活性衍生物的实例包括活性酯或羧酸的酰基卤。
优选反应在无水条件下进行。所使用的溶剂是吡啶，但根据酰卤的性质，可使用吡啶和二甲基甲酰胺或乙腈的混合溶剂。
反应在催化剂如二甲基氨基吡啶存在下，于室温至180℃，优选80至100℃，并在1小时至48小时范围内进行。
酰基卤的实例包括酰基氟、酰基氯、酰基溴和酰基碘，优选酰基氯。
卤化剂的实例包括亚硫酰氯、膦酰氯、五氯化磷和三氯化磷。
制备本发明式(Ⅰ)化合物的另一方法包括使式(Ⅵ)羧酸与式(Ⅶ)胺在缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺存在下反应。
在上述的一系列反应中，各反应所得产物可用已知的方法如萃取、重结晶或柱色谱法分离或纯化。
式(Ⅰ)化合物的游离形式可以通过用合适量的无机碱中和所述方法中所得化合物的盐来得到。
无机碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠等。
如果需要，可以使用盐酸、氢溴酸、磷酸、草酸、柠檬酸、苹果酸等将此化合物的盐转化为相应的药学上可接受的酸加成盐。
在许多情况下式(Ⅱ)起始化合物(R3定义如上，不是羟基或烷氧基，R′已在上述定义)是已知化合物，且可按照已知的方法由反应得到(J.Org.Chem.Vol.1.43，2087(1978)或J.Med.Chem，Vol.1.32，1571(1898))。
式(Ⅳ)起始物质(R1和R2已在上面定义)包括已知化合物并可用已知方法(Org.Soc.Coll.Vol.3，394或J.Med.Chem.18，(5)447(1975))得到。
式(Ⅶ)的许多胺(R4和R5已在上面定义)是已知的化合物。式(Ⅶ)联苯化合物可按已知方法(Tetrahedron Letter，Vol.26，No.49，5997(1985))通过反应得到。
本发明化合物表现出抗血管原活性并用作各种炎症、实体瘤的生长和转移、风湿病、牛皮癣、糖尿病视网膜病、晶状体后纤维组织形成与角膜形成术和动脉硬化有关的血管形成的预防药。
根据给药途径可合适地选择含本发明化合物的药物制剂的剂型并可用常规方法制备。口服剂型的实例包括片剂、粉剂、粒剂、胶囊、溶液、糖浆剂、酏剂、油或水悬浮剂。
可注射制剂可含有辅剂，如稳定剂、防腐剂和助溶剂。可将含这些辅剂的可注射溶液置入容器中并用例如冻干法将其固化，以制备使用时将其溶解的固体制剂。容器可含或者单剂量或者多剂量。
外用制剂包括溶液、悬浮剂、乳剂、软膏、凝胶、乳膏、洗剂、喷雾剂。
固体制剂除活性化合物外可含有药学上可接受的添加剂。例如，根据需要活性化合物与选择出的添加剂混合并制成固体制剂，添加剂有填充物、扩充剂、粘结剂、崩解剂、吸收促进剂、湿润剂、润滑剂。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。它们可含有辅剂，如悬浮剂、乳化剂等等。
这些化合物和制剂可与其它具有抗血管原活性的化合物一起使用。
这种其它化合物的实例包括硫酸化多糖如DS-4152等;具有抗血管原活性甾族化合物及烟曲霉素衍生物。
本发明化合物可以每日成人每m2人体表面积1至300mg剂量使用。虽然根据疾病和症状要变得更多或更少。
本发明将在下面进一步用下述实施例和参考例说明。然而本发明并不限于此。
参考例13-环丁基-3-氧代丙酸叔丁酯 在100ml二氯甲烷和15ml吡啶的混合物中溶解12.2g meldrum酸。冰冷却下，将10.0g环丁烷甲酰氯滴加到溶液中，接着于室温搅拌2小时，减压除去溶剂并将水加入残留物中。将混合物用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂。将残留物溶于100ml叔丁醇中并回流加热5小时。减压除去溶剂并将残留物用100g硅胶进行柱色谱分离。从氯仿洗脱液得到油状标题化合物(7.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.47(9H，s)，1.80-2.25(6H，m)，3.30(2H，s).
参考例23-氧代壬酸叔丁酯 在100ml二氯甲烷和32ml吡啶的混合物中溶解25.0g meldrum酸。冰冷却下，将10.0g己酰氯滴加到该溶液中，接着于室温下搅拌1小时。除去溶剂并向残留物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，用1N盐酸洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂并将残留物溶于100ml叔丁醇中，接着回流加热3小时。减压除去溶剂。将残留物进行减压蒸馏，得到22.0g油状标题化合物。
沸点90-95℃(3mmHg)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.89(3H，t)，1.49(9H，s)，1.25-2.53(8H，m)，3.34(2H，s).
参考例34-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯 在85ml二氯甲烷和40ml吡啶的混合物中溶解33.8g meldrum酸。冰冷却下，将25.0g氯代异丁烷滴加入该溶液中，接着于室温搅拌1小时。减压除去溶剂并向残留物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。用1N盐酸洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂并将残留物溶于100ml叔丁醇中，接着加热回流4小时。减压除去溶剂。将残留物进行减压蒸馏，得到32.5g油状标题化合物。
沸点68-76℃(4mmHg)1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.13(6H，d)，1.47(9H，s)，2.27(1H，m)，3.40(2H，s).
参考例45-乙氧羰基-3-氧代戊酸叔丁酯 在400ml二氯甲烷中溶解16.7g 5-乙氧基羰基丙酸，16.47g meldrum酸和20.94g 3，5-二甲基氨基吡啶。冰冷却下，向混合物中加入25.94g N，N-二环己基碳化二亚氨，接着于室温下搅拌2小时，过滤除去不溶解的物质。减压除去溶剂并向残留物中加入水，接着用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂。将所得物质溶于250ml叔丁醇中，接着回流加热12小时。减压除去溶剂。将残留物进行柱色谱分离(硅胶250g)。从正己烷-乙酸乙酯(5∶1v/v)洗脱馏分中得到油状标题化合物(24.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(3H，t)，1.49(9H，s)，2.26(2H，t)，2.88(2H，t)，3.42(2H，s)，4.16(2H，q).
参考例5N-(2-乙氧基羰基乙基)-3，5-二氯苯胺 在20ml二甲基甲酰胺中溶解5g 3，5-二氯苯胺。向该溶液中加入6.16g 3-溴丙酸乙酯，接着回流加热6小时。浓缩反应混合物并用乙酸乙酯萃取浓缩液。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水硫酸镁上干燥。减压除去溶剂。将残留物进行硅胶柱色谱分离(洗脱液∶氯仿∶己烷＝1∶1)，产出3.98g白色结晶标题化合物。
熔点72-74℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(3H，t)，2.58(2H，t)，3.40(2H，t)，4.12(2H，q)，6.46(2H，d)，6.67(1H，t).
参考例64-正庚基硫代苯胺
在100ml乙腈中溶解5.90g 4-氨基苯硫酚。向该溶液中加入6.57ml三乙胺和8.44g正庚基溴，接着于室温搅拌18小时，过滤收集沉淀出的结晶，接着除去溶剂。向残留物中加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。顺序用1N氢氧化钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水碳酸钾上干燥。除去溶剂后，用50g硅胶将残留物进行硅胶柱色谱分离并使用氯仿洗脱液，得到6.06g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.8-0.95(3H，m)，0.9-1.7(10H，m)，2.76(2H，t)，3.61(2H，brs)，6.59(2H，dd)，7.21(2H，dd).
参考例74-正庚基磺酰基苯胺 在50ml二氯甲烷中溶解2.17g在参考例6中所得的4-正庚基硫代苯胺。在冰冷却下，向该溶液中按限定量加入5.53g间氯过苯甲酸，接着于室温搅拌6.5小时。向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取该混合物。用饱和氯化钠水溶液洗涤萃取液并在无水碳酸钾上干燥，接着除去溶剂。用30g硅胶将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到0.97g标题化合物。
熔点91-92℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.7-1.0(3H，m)，1.0-1.8(10H，m)，2.9-3.2(2H，m)，4.4(2H，brs)，6.69(2H，d)，7.60(2H，d).
参考例83′-硝基-联苯基-4-羧酸甲酯 在60ml甲苯中溶解6.4g 4-溴苯基乙酸。向该溶液中加入1.04g四三苯基膦钯和30ml 2M碳酸钠水溶液。于氮气流下向该混合物中加入5.0g 3-硝基苯基硼酸的15ml甲醇溶液，接着于80℃搅拌1小时。用氯仿稀释该反应混合物并通过硅藻土过滤。分离有机层并用2M碳酸钠水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥。除去溶剂后，加热下，将残留物溶于甲醇。用活性碳处理该混合物并冷却以沉淀出晶体。过滤并收集晶体并在无水硫酸镁上干燥，产出3.8g标题化合物。
熔点136-141℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.96(3H，s)，7.65(1H，t)，7.70(2H，d)，7.95(1H，m)，8.16(2H，d)，8.25(1H，m)，8.47(1H，m).
C14H11NO4元素分析计算值C，65.37;H，4.31;N，5.45.
实测值C，65.36;H，4.30;N，5.60.
参考例93′-氨基-联苯基-4-羧酸甲酯 在100ml四氢呋喃中溶解2.70g由参考例8得到的3′-硝基-联苯基-4-羧酸甲酯。向该溶液中加入1.0g 10%钯/碳并使该混合物进行催化还原2小时。滤去催化剂后，减压除去溶剂，得到2.34g标题化合物。
熔点145-148℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)3.93(3H，s)，6.73(1H，m)，6.93(1H，m)，7.03-7.34(2H，m)，7.63(2H，m)，8.08(2H，m).
C14H13NO2元素分析计算值C，73.99;H，5.77;N，6.16.
实测值C，74.04;H，5.93;N，6.19.
参考例102-(3，5-二氯苯基氨基羰基)乙酸乙酯
在200ml二氯甲烷中溶解5.0g丙二酸单乙酯和6.12g 3，5-二氯苯胺。冰冷却下，向该溶液中加入8.57g N，N-二环己基碳化二亚胺，接着于室温下搅拌5小时。滤除不溶物。用乙酸乙酯稀释滤液并用1N盐酸洗涤，在无水硫酸镁上干燥。通过使用250g硅胶的硅胶柱色谱纯化残留物并用氯仿-丙酮(体积比20∶1)作洗脱液，得到6.57g油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t)，3.47(2H，s)，4.26(2H，q)，7.10(1H，t)，7.53(2H，d).
实施例13-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 在100ml干燥乙醚中溶解10g在参考例1中得到的3-环丁基-3-氧代丙酸叔丁酯。冰冷却下，向该溶液中滴加6.8ml硫酰氯。于室温搅拌30分钟后，将反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液中并分离有机层。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥并减压除去溶剂，产出油状残留物。无需纯化就将其用于下一步骤。将9.4g该残留物溶于200ml异丙醇中。向该溶液加入5g3，4，5，6-四氢-2-嘧啶-硫醇并将该混合物加热回流3小时。向该混合物中加入100ml饱和氯化氢异丙醇溶液，接着加热搅拌2小时。冷却后，向反应混合物中加入乙醚进行沉淀。滤出结晶，用丙酮洗涤，得到7.8g标题化合物。
熔点198-200℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.60-2.30(6H，m)，2.20(2H，t)，3.50，4.15(each 2H，t).
C11H14N2O2S·HCl的元素分析计算值C，48.03;H，5.50;N，10.20.
实测值C，48.36;H，5.31;N，9.94.
实施例2N-(3，5-二氯苯基)-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
向20ml亚硫酰氯中悬浮5.0g在实施例1中所得的3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸，接着回流加热30分钟。冷却下，向反应混合物中滴加入无水乙醚以进行沉淀。滤出结晶并用无水乙醚洗涤，产出5.4g 3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯为浅黄色晶体。向60ml吡啶和20ml二甲基甲酰胺的混合物中悬浮2.7g晶体。向该混合物中加入1.5g 3，5-二氯苯胺和60mg二甲基氨基吡啶，接着于70℃搅拌17小时。减压除去溶剂，得到残留物。向残留物中加入水引起沉淀出结晶，滤出晶体。用冷甲醇洗涤后，将结晶悬浮到饱和氯化氢乙醇溶液中。用乙醚洗涤后，过滤收集晶体，得到1.2g标题化合物。
熔点305-307℃1H-NMR(DMSO-d6CDCl3(20∶1))δ(ppm)1.70-2.50(6H，m)，2.28(2H，t)，3.00(2H，t)，3.60，4.00(each 2H，t)，3.80(1H，m)，7.40-7.80(3H，m).
C17H17N3OSCl2·HCl的元素分析计算值C，48.75;H，4.33;N，10.03.
实测值C，48.71;H，4.27;N，10.33.
下述实施例3至10的化合物用类似参考例1，实施例1和实施例2中所述的类似方法制备。
实施例3N-(3，5-二氯苯基)-3-环己基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点288-293℃C19H21Cl2N3O3S·HCl的元素分析计算值C，51.07;H，4.96;N，9.40.
实测值C，50.96;H，4.82;N，9.13.
实施例4N-(3，5-二氯苯基)-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃以上C15H15N3OSCl2·HCl·0.3H2O的元素分析计算值C，46.86;H，4.08;N，10.25.
实测值C，46.86;H，3.68;N，9.71.
实施例5N-(4-辛基苯基)-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点263-267℃C24H33N3OS·HCl的元素分析计算值C，64.34;H，7.65;N，9.38.
实测值C，63.96;H，7.47;N，9.25.
实施例6N-(3，5-二甲氧基苯基)-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃以上(分解)C18H21N3O3S·HCl的元素分析计算值C，54.61;H，5.60;N，10.61.
实测值C，54.36;H，5.60;N，10.72.
实施例7N-(4-癸基苯基)-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点273-277℃C27H31N3OS·HCl的元素分析计算值C，66.16;H，8.23;N，8.57.
实测值C，66.03;H，8.46;N，8.95.
实施例8N-(4-辛基苯基)-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点280-285℃C25H35N3OS·HCl的元素分析计算值C，64.98;H，7.86;N，9.09.
实测值C，64.97;H，7.67;N，9.34.
实施例9N-(3，5-二氯苯基)-3-环戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点280-285℃C18H19Cl2N3OS·HCl的元素分析计算值C，49.95;H，4.66;N，9.71.
实测值C，50.13;H，4.59;N，9.47.
实施例10N-(3，5-二氯苯基)-3-苯基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃以上C19H15N3OSCl2·0.5H2O的元素分析计算值C，50.73;H，3.81;N，9.34.
实测值C，50.87;H，3.88;N，9.34.
实施例113-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯氢氯化物 在50ml无水乙醚中溶解10ml丁酰乙酸乙酯，冰冷却下向该溶液中滴加入6ml硫酰氯。将反应混合物的温度缓慢升至室温，接着搅拌90分钟。将反应混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液中并分离有机层。用水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥并浓缩。无需分离，将油状残留物用于下一步骤。将12.1g该残留物溶于200ml甲乙酮中。向该溶液加入5g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，接着回流加热12小时。冷却反应混合物后，过滤收集沉淀出的结晶并用丙酮洗涤，产生13g标题化合物。
熔点189-191℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.04(3H，t)，1.40(3H，t)，1.68(2H，q)，2.28(2H，t)，3.08，3.64，4.20(each 2H，t)，3.40(2H，q).
C12H18N2O2S·HCl·0.2H2O的元素分析计算值C，48.95;H，6.64;N，9.52.
实测值C，48.97;H，6.57;N，9.77.
实施例123-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 在110ml 1N氢氧化钠水溶液中悬浮在实施例11中得到的9.96g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯氢氯化物，接着回流加热90分钟。冷却后，用浓盐酸使反应混合物呈酸性。过滤收集沉淀出的晶体并用丙酮洗涤，得到5.3g标题化合物。
熔点225-227℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.10(3H，t)，1.74(2H，q)，2.34(2H，t)，3.16(2H，t)，3.72，4.24(each 2H，t).
C10H14N2O2S·HCl的元素分析计算值C，45.71;H，5.75;N，10.66.
实测值C，45.76;H，5.76;N，10.64.
实施例13N-(3，5-二氯苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 在35ml亚硫酰氯中悬浮实施例12中得到的5.3g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，接着回流加热40分钟。用冰冷却该反应混合物，并倾入干燥的乙醚中。过滤收集沉淀出的结晶产出5.78g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯为无色粉末。将此粉末悬浮于200ml吡啶和20ml二甲基甲酰胺的混合物中。向该混合物中加入3.38g 3，5-二氯苯胺和250mg3，5-二甲基-氨基吡啶，接着于60℃搅拌18小时。浓缩反应混合物并向该混合物中加入水。过滤收集沉淀出的结晶，顺序用水和冷甲醇洗涤并悬浮于醇中。向该混合物中加入饱和氯化氢乙醚。过滤收集生成的结晶并从乙醇中重结晶，得到3.65g标题化合物。
熔点269-272℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.00(3H，t)，1.68(2H，q)，2.28(2H，t)，3.00(2H，t)，3.68，4.20(each 2H，t)，7.40-7.65(3H，m).
C15H17N3OSCl2·HCl的元素分析计算值C，47.24;H，4.46;N，10.33.
实测值C，47.22;H，4.51;N，10.17.
用类似实施例11至13中所述的方法制备下述实施例14至25的化合物。
实施例14N-(3，5-二甲氧苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点262-265℃C18H23N3O3S·HCl的元素分析计算值C，54.33;H，6.08;N，10.56.
实测值C，54.30;H，6.10;N，10.58.
实施例15N-(4-硝基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点278-282℃C16H18N4O3S·HCl的元素分析计算值C，50.19;H，5.00;N，14.63.
实测值C，50.05;H，4.85;N，14.14.
实施例16N-(4-叔丁基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点267-270℃C20H27N3OS·HCl的元素分析计算值C，60.97;H，7.16;N，10.67.
实测值C，60.84;H，7.21;N，10.73.
实施例17N-(4-甲氧基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点251-252℃C17H21N3O2S·HCl· 2/3 H2O的元素分析计算值C，53.75;H，6.19;N，11.06.
实测值C，53.73;H，6.09;N，10.78.
实施例18N-(4-甲氧苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点266-270℃元素分析C17H21N3O2S·HCl·0.52H2O计算值C，54.18;H，6.15;N，11.15.
实测值C，54.48;H，6.12;N，11.02.
实施例19N-(4-正辛基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点243-245℃元素分析C24H35N3OS·HCl计算值C，64.05;H，8.06;N，9.34.
实测值C，63.98;H，7.98;N，9.27.
实施例20N-(2，5-二氯-4-磺苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃元素分析C16H16Cl2N3NaO4S2·HCl·2/5 H2O计算值C，40.07;H，3.53;N，8.76.
实测值C，40.18;H，4.03;N，8.49.
实施例21N-(4-癸基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点239-240℃元素分析C26H39N3OS·HCl计算值C，65.31;H，8.43;N，8.79.
实测值C，65.36;H，8.48;N，8.74.
实施例22N-(4-丁基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点270-277℃(分解)元素分析C20H27N3OS·HCl计算值C，60.97;H，7.16;N，10.67.
实测值C，60.69;H，7.10;N，10.63.
实施例23N-(4-己基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点244-252℃元素分析C22H31N3OS·HCl
计算值C，62.61;H，7.64;N，9.96.
实测值C，62.26;H，7.54;N，10.23.
实施例24N-(4-丙基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点276-280℃元素分析C19H25N3OS·HCl·0.25H2O计算值C，59.36;H，6.95;N，10.93.
实测值C，59.53;H，7.20;N，10.91.
实施例25N-苯基-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点253-257℃元素分析C16H19N3OS·HCl计算值C，56.88;H，5.97;N，12.44.
实测值C，56.88;H，5.90;N，12.10.
实施例263-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物 在300ml无水乙醚中溶解31.6g乙酰乙酸叔丁基酯并于冰冷却下往混合物中滴加17.6ml硫酰氯，室温搅拌30分钟后，将反应混合物加到冰冷却的5%碳酸钠水溶液中，有机层用水洗，分离有机层，用无水硫酸镁干燥，减压下除去溶剂得37.8g油状残留物。将该残留物溶于500ml甲乙酮中，并往溶液中加18.2g3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，于加热下回流12小时。冷却反应混合物后，过滤收集沉出的结晶，将晶体连续用乙醚和丙酮洗涤，并悬浮于300ml异丙醇中，将悬浮液加热回流12小时，减压除去溶剂，往残留物中加乙醚，过滤收集沉出的结晶，结晶用丙酮洗涤，得43.6g标题化合物。
熔点232-233℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.60(9H，s)，2.24(2H，t)，2.60(3H，s)，3.64，4.12(each 2H，t).
实施例273-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于400ml2N盐酸中悬浮实施例26中得到的3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物，随后于室温搅拌18小时，过滤收集沉出的结晶，连续用乙醚和丙酮洗涤得27.5g标题化合物。
熔点237-239℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.28(2H，t)，2.64(3H，s)，3.64，4.12(each 2H，t).
实施例28N-(3，5-二甲苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于75ml亚硫酰氯中悬浮10.0g 3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物(由实施例27得到)，加热回流30分钟，完全溶解后使反应混合物冷却。于冰冷却下往反应混合物中加无水乙醚，过滤收集形成的结晶并于减压下干燥，得到10.7g 3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物。于5ml吡啶中溶490mg上述结晶和0.2ml 3，5-二甲基苯胺于室温下搅拌6小时。将反应混合物浓缩并向浓缩物中加5%碳酸氢钠水溶液，过滤收集沉出的晶体并用乙醚洗涤。将所得粉末悬浮于乙醚中，往悬浮液中加0.5ml饱和氯化氢水溶液，随后于室温下搅拌，过滤收集沉出的结晶，再用乙醇重结晶得216mg标题化合物。
熔点312-316℃
1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.28(2H，t)，2.38(6H，s)，2.56(3H，s)，3.64，4.12(each 2H，t)，7.00-7.40(3H，m).
元素分析C16H19N3OS·HCl·0.7H2O计算值C，54.83;H，6.15;N，11.99.
实测值C，54.70;H，5.84;N，11.89.
实施例29-35的下述化合物依和实施例26-28中所述类似方法制备。
实施例29N-(4-丁基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点244-251℃元素分析C18H23N3OS·HCl·1.2H2O计算值C，55.79;H，6.87;N，10.84.
实测值C，55.79;H，6.60;N，11.06.
实施例30N-(4-甲基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点256-261℃元素分析C15H17N3OS·HCl·1.5 H2O计算值C，51.35;H，6.03;N，11.98.
实测值C，51.90;H，5.68;N，11.73.
实施例31N-(4-乙基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点228-233℃元素分析C16H19N3OS·HCl·H2O计算值C，54.00;H，6.18;N，11.81.
实测值C，54.03;H，6.32;N，11.23.
实施例32N-(4-正丙基苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点228-233℃元素分析C17H21N3OS·HCl·1.25 H2O计算值C，54.53;H，6.60;N，11.22.
实测值C，54.51;H，6.60;N，11.02.
实施例33N-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点312-318℃元素分析C14H13N3OSF2·HCl计算值C，48.62;H，4.08;N，12.15.
实测值C，48.76;H，3.99;N，11.85.
实施例34N-(4-氯苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点275-278℃元素分析C14H14N3OSCl·HCl·0.5H2O
计算值C，47.66;H，4.57;N，11.91.
实测值C，47.80;H，4.58;N，11.94.
实施例35N-(4-溴苯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点289-292℃元素分析C14H14N3OSBr·HCl计算值C，43.26;H，3.89;N，10.81.
实测值C，43.24;H，3.99;N，10.81.
实施例363-戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于100ml无水乙醚中溶解参考实例2中得到的10.7g 3-氧代壬酸叔丁酯，于冰冷却下往该溶液中加4.0ml硫酰氯，随后于室温下搅拌45分钟，将反应混合物加到冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物用乙醚萃取，使水层碱化，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得10.8g无色油状残留物。将残留物溶于250ml异丙醇中，往混合物中加4.3g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，加热回流16小时，往反应混合物中加150ml用氯化氢饱和的异丙醇溶液，于80℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩至150ml，冷后将乙醚加到该混合物中，过滤收集沉出的结晶，结晶连续用乙醚和丙酮洗涤，得9.8g标题化合物。
熔点212-215℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.73(3H，t)，0.99-1.45，2.85(8H，t)，2.06(2H，t)，3.45，3.95(each 2H，t).
实施例37N-(3，5-二氯苯基)-3-戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml亚硫酰氯中悬浮实施例36中得到的5.0g 3-戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，加热回流45分钟，往反应混合物中滴加无水乙醚至冷却下出现结晶，过滤收集晶体，用无水乙醚洗，于减压下干燥得5.2g浅黄色晶体。于60ml吡啶和10ml二甲基甲酰胺混合物中悬浮1.5g上述晶体，往该混合物中加790mg 3，5-二氯苯胺，于60℃下搅拌24小时，减压除去溶剂，往残留物中加水，过滤收集沉出的结晶，连续用石油醚和冷甲醇洗涤。将晶体溶在甲醇中，随后用活性炭处理，往混合物中加用HCl饱和的乙醚溶液，于室温下搅拌。过滤收集沉出的结晶再用乙醚洗涤，得350mg标题化合物。
熔点256-260℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.85(3H，t)，1.31-1.68(6H，m)，2.24(2H，t)，2.97(2H，t)，3.62，4.16(each 2H，t)，7.40-7.50(3H，m).
元素分析C18H21N3OSCl2·HCl计算值C，49.71;H，5.10;N，9.65.
实测值C，49.93;H，5.04;N，9.53.
下述实施例38-45的化合物依和实施例36-37及类似的方法制备。
实施例38N-(3，5-二氯苯基)-3-丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点248-253℃元素分析C17H19N3O3SCl2·HCl计算值C，48.52;H，4.79;N，9.99.
实测值C，48.66;H，4.81;N，9.94.
实施例39N-(3，5-二氟苯基)-3-丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点252-257℃元素分析C17H19N3OSF2·HCl计算值C，52.64;H，5.20;N，10.83.
实测值C，52.38;H，5.18;N，10.54.
实施例40N-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点280℃元素分析C15H15N3OSF2·HCl计算值C，50.07;H，4.48;N，11.68.
实测值C，49.66;H，4.50;N，11.14.
实施例41N-(3，5-二氯苯基)-3-乙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点270-275℃元素分析C15H15N3O3SCl2·HCl计算值C，45.87;H，4.10;N，10.70.
实测值C，45.87;H，4.17;N，10.64.
实施例42N-(4-辛基苯基)-3-乙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点204-206℃元素分析C23H33N3OS·HCl计算值C，63.35;H，7.86;N，9.64.
实测值C，62.95;H，8.19;N，9.75.
实施例43N-(4-庚基苯基)-3-乙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点208-209℃元素分析C22H31N3OS·HCl计算值C，62.61;H，7.64;N，9.95.
实测值C，62.27;H，7.94;N，9.93.
实施例443-十三烷基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物元素分析C20H34N2O2S·HCl计算值C，59.60;H，8.75;N，6.95.
实测值C，59.59;H，8.59;N，7.07.
实施例45N-(3，5-二氯苯基)-3-十三烷基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点124-125℃实施例463-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于250ml无水乙醚中溶解20g参考实例3中得到的4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，于冰冷却下往溶液中滴加9.4ml硫酰氯，于同样温度下搅拌30分钟，将反应混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液中，分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压下除去溶剂，残留物溶在500ml异丙醇中，往该溶液中加10.8g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，加热回流48小时。往反应混合物中加100ml用氯化氢饱和的二噁烷溶液，加热回流12小时。浓缩混合物，过滤收集沉出的结晶，用乙醚洗涤后得17.3g标题化合物。
熔点213-221℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.38(3H，s)，1.40(3H，s)，2.24(2H，m)，3.58(2H，t)，4.19(1H，m)，4.27(2H，t).
元素分析C10H14N2O2S·HCl计算值C，45.71;H，5.75;N，10.66.
实测值C，45.75;H，5.73;N，10.66.
实施例47N-(2，5-二甲氧苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
于50ml亚硫酰氯中悬浮6.5g实施例46中得到的3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，加热回流1小时，往反应混合物中加热无水乙醚，过滤收集沉出的结晶，用乙醚洗涤得7.0g 3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物。在5ml吡啶和5ml二甲基甲酰胺的混合物中溶解500mg上述化合物。往溶液中加291mg 2，5-二甲氧基苯胺，随后于80üA下搅拌12小时，减压除去溶剂，残留物从异丙醇和乙醚中结晶，再用异丙醇和氯化氢饱和的乙醚溶液重结晶，得200mg标题化合物。
熔点235-245℃(？)1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.42(6H，d)，2.32(2H，m)，3.40(1H，m)，3.62(2H，m)，3.86(3H，s)，3.63(2H，m)，3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，4.23(2H，m).
元素分析C18H23N3O3S·HCl计算值C，54.33;H，6.08;N，10.56.
实测值C，54.24;H，6.14;N，10.52.
下述实施例48-51的化合物依和实施例46和47所述的类似方法制备。
实施例48N-(3，5-二氯苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点220-226℃
1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.34(6H，d)，1.99(2H，q)，3.51(2H，t)，3.91(2H，t)，4.04(1H，s)，7.09(1H，t)，7.55(2H，q).
元素分析C16H17Cl2N3OS·HCl计算值C，51.90;H，4.63;N，11.35.
实测值C，51.64;H，4.43;N，11.31.
实施例49N-(4-甲氧基苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点255℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.40(6H，d)，2.22(2H，m)，3.39(1H，m)，3.58(2H，m)，3.90(3H，s)，4.18(2H，m)，7.10(2H，m)，7.42(2H，m).
元素分析C17H21N3O2S·HCl计算值C，55.50;H，6.03;N，11.42.
实测值C，55.45;H，5.95;N，11.31.
实施例50N-(2-甲氧苯基)-3-异丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点245-255℃(分解)1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.38(6H，d)，2.24(2H，q)，3.45(2H，t)，3.58(2H，t)，3.89(3H，s)，4.19(2H，t)，7.08(1H，t)，7.18(1H，d).
元素分析C17H21N3O2S·HCl·0.7H2O计算值C，53.66;H，6.20;N，11.04.
实测值C，53.57;H，6.27;N，11.14.
实施例51N-(3，5-二氯苯基)-3-异丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点285℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.76(6H，d)，1.75(1H，br)，2.06(2H，br)，2.68(2H，br)，3.43(2H，t)，3.97(2H，t)，7.22(1H，t)，7.30(2H，br).
元素分析C17H19Cl2N3OS·HCl计算值C，48.53;H，4.79;N，9.99.
实测值C，48.39;H，4.80;N，9.84.
实施例52N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于30ml吡啶和3ml二甲基甲酰胺的混合物中悬浮938mg 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)，往悬浮液中加587mg N-甲基-3，5-二氯苯胺和40mg二甲氨基吡啶，随后于70℃搅拌18小时。浓缩反应混合物，再往混合物中加水。有机层用氯仿萃取，萃取液用5%碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物溶于乙醇中。往溶液中加用氯化氢饱和的乙醚溶液，于室温下搅拌混合物，随后于减压下除去溶剂，残留物用柱色谱法提纯(硅胶45g)，用氯仿和甲醇的混合溶剂(体积比20∶1)洗脱。所得物质用氯化氢饱和的乙醚溶液处理并从乙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶，得461mg标题化合物。
熔点228-230℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.80(3H，t)，1.37(2H，m)，1.97(2H，t)，2.53(2H，t)，3.24(3H，s)，3.34，3.87(each 2H，t)，7.25(2H，s)，7.26(1H，s).
元素分析C17H19Cl2N3OS·HCl·0.5H2O计算值C，47.51;H，4.92;N，9.78.
实测值C，47.48;H，4.94;N，9.73.
下述实施例53-56的化合物依和实施例52中所述的类似方法制备。
实施例53N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点275℃
1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.73(2H，br)，1.14(2H，br)，2.14(2H，br)，3.10(0.5H，s)，3.18(0.5H，s)，3.47(3H，s)，3.51(2H，br)，4.09(2H，br)，7.41(2H，d)，7.53(1H，br).
元素分析C17H17Cl2N3OS·HCl·H2O计算值C，46.75;H，4.62;N，9.62.
实测值C，46.87;H，4.67;N，9.76.
实施例54N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点233-236℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.77(3H，t)，1.2-1.3(4H，m)，1.98(2H，ddd)，2.56(2H，t)，3.25(3H，s)，3.35，3.88(each 2H，t)，7.25(2H，d)，7.38(1H，s).
元素分析C18H21Cl2N3OS·HCl计算值C，49.72;H，5.10;N，9.66.
实测值C，49.50;H，5.12;N，9.55.
实施例55N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-环己基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点277-283℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.1-1.8(10H，m)，2.07(2H，m)，2.76(1H，m)，3.34(3H，s)，3.45，4.04(each 2H，t)，7.58(3H，s)元素分析C20H23Cl2N3OS·HCl计算值C，52.13;H，5.25;N，9.12.
实测值C，52.21;H，5.22;N，8.88.
实施例56N-(3，5-二氯苯基)-N-甲基-3-戊基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点241-245℃元素分析C19H23Cl2N3OS·HCl计算值C，50.84;H，5.39;N，9.36.
实测值C，50.85;H，5.58;N，9.19.
实施例57N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于30ml吡啶和3ml二甲基甲酰胺的混合物中悬浮1.09g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)。往该悬浮液中加1.02g参考实施例5中得到的1.02g N-(2-乙氧羰基乙基)-3，5-二氯苯胺及47.4mg 3，5-二甲氨基吡啶，于70℃搅拌20小时，将反应混合物浓缩并往混合物中加饱和碳酸氢钠水溶液。有机层用氯仿萃取，萃取液用水洗涤并干燥，随后除去溶剂。残留物溶于乙醇中，往溶液中加用氯化氢饱和乙醚溶液。于室温下搅拌混合物并于减压下除去溶剂，残留物用柱色谱法提纯，用氯仿和甲醇的混合溶剂(体积比10∶1)作洗脱剂。所得物质用甲醇和乙醚的混合溶剂进行结晶，产生的晶体再用甲醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得109mg标题化合物。
熔点149-150℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.08(3H，t)，1.25(3H，t)，1.64(2H，ddd)，2.17(2H，m)，2.59，2.62(each 1H，d)，2.82(2H，m)，4.05(2H，t)，4.10(2H，q)，7.12(2H，m)，7.41(1H，t).
元素分析C21H25N3O3SCl2·HCl·0.25H2O计算值C，49.32;H，5.22;N，8.22.
实测值C，48.94;H，4.75;N，8.32.
实施例58N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-羧乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
往54.8mg实施例57得到的N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物中加5ml浓盐酸，于90℃搅拌1小时。冷后减压下除去溶剂。残留物悬浮于异丙醇中并往悬浮液中加乙醚。过滤收集形成的粉末，将该粉末从甲醇和乙醚的混合溶剂中重结晶得41.9mg标题化合物。
熔点224-225℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)0.83(3H，t)，1.40(2H，ddd)，1.97(2H，m)，2.51(2H，t)，2.56(2H，t)，3.33，3.85(each 2H，t)，4.00(2H，t)，7.26(2H，d)，7.43(1H，t).
元素分析C19H21N3O3SCl2·HCl·0.5H2O计算值C，46.78;H，4.75;N，8.61.
实测值C，46.87;H，4.64;N，8.39.
下述实施例59-60化合物依和实施例57-58中所述类似方法制备。
实施例59N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点189-190℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.91(3H，t)，1.53(2H，ddd)，2.10(2H，m)，2.98(2H，t)，3.44(2H，q)，3.52，4.08(each 2H，t)，4.37(2H，t)，6.53(1H，t)，6.60(2H，s).
元素分析C18H21N3O2SCl2·HCl计算值C，47.96;H，4.91;N，9.32.
实测值C，47.94;H，4.77;N，9.17.
实施例60N-(3，5-二氯苯基)-N-(2-氰基乙基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点202-204℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.97(3H，t)，1.48(2H，ddd)，2.03(2H，m)，2.78(2H，t)，2.83(2H，t)，3.44，4.03(each 2H，t)，4.04(2H，t)，7.60(2H，d)，7.68(1H，t).
元素分析C19H20N4OSCl2·HCl·2/3H2O计算值C，48.37;H，4.77;N，11.87.
实测值C，48.16;H，4.60;N，11.38.
实施例613-甲基-N-(2-吡啶基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于20ml吡啶中溶200mg 3-氨基吡啶，往该溶液中加50mg二甲氨基吡啶和600mg 3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例28)，随后于室温搅拌20小时。浓缩反应混合物并往混合物中加饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物，萃取液用水洗涤并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物溶在乙醇中，往溶液中加饱和的氯化氢乙醚溶液，过滤收集生成的结晶，再用乙醇和乙醚的混合溶剂进行重结晶，得300mg标题化合物。
熔点245-249℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.28(2H，t)，2.62(3H，s)，3.67，4.18(each 2H，t)，7.48-8.60(4H，m).
元素分析C13H14N4OS·2HCl·0.25H2O计算值C，44.39;H，4.73;N，15.93.
实测值C，44.13;H，4.87;N，15.94.
下述实施例62-72的化合物依和实施例61所述类似方法制备。
实施例623-甲基-N-(3-吡啶基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点246-251℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.24(2H，t)，2.58(3H，s)，3.64，4.14(each 2H，t)，8.00-9.36(4H，m).
元素分析C13H14N4OS·2HCl·H2O计算值C，42.74;H，4.97;N，15.34.
实测值C，42.84;H，4.90;N，15.34.
实施例633-甲基-N-[2-(1-吡啶基)乙基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点257-261℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.40-2.08(6H，br)，2.24(2H，t)，2.50(3H，s)，2.80-3.88，4.10(each 10H，2H，m).
元素分析C15H24N4OS·2HCl·3/4H2O计算值C，45.62;H，7.02;N，14.19.
实测值C，45.77;H，7.24;N，13.87.
实施例643-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点254-258℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.24(2H，t)，2.42(3H，s)，3.40，3.62，3.84，4.08(each 2H，t).
元素分析C15H18N4OS·2HCl·3/4H2O计算值C，46.27;H，5.57;N，14.39.
实测值C，46.48;H，5.55;N，13.98.
实施例653-甲基-N-(2-吡咯烷基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点168-173℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.68-2.20(6H，m)，2.50(3H，s)，2.80-3.90，4.10(each 2H，t).
元素分析C14H22N4OS·2HCl·1.2H2O计算值C，43.23;H，6.84;N，14.40.
实测值C，46.13;H，6.94;N，14.07.
实施例663-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺二氢氯化物熔点248-253℃
1H-NMR(D2O)δ(ppm)2.20(2H，t)，2.48(3H，s)，3.00-4.20(16H，m).
元素分析C14H22N4OS·2HCl·0.5H2O计算值C，42.85;H，6.42;N，14.28.
实测值C，42.87;H，6.50;N，14.30.
实施例673-甲基-N-(2-噻唑基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点280-293℃元素分析C11H12N4OS·HCl计算值C，41.70;H，4.14;N，17.69.
实测值C，41.67;H，4.14;N，17.68.
实施例683-甲基-N-[2-(1，3，4-噻二唑基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点295-298℃元素分析C10H11N5OS2·HCl计算值C，37.79;H，3.81;N，22.04.
实测值C，37.78;H，3.90;N，21.57.
实施例69N-(2-苯并噻唑基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点300℃以上元素分析C15H14N4OS2·HCl
计算值C，49.10;H，4.12;N，15.27.
实测值C，48.96;H，4.15;N，15.31.
实施例70N-[2-(5-氯苯并噁唑基)]-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点297-298℃元素分析C15H13N4OS2Cl·HCl计算值C，46.76;H，3.66;N，14.54.
实测值C，46.60;H，3.71;N，14.50.
实施例71N-(顺-9-十八碳烯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于30ml吡啶和3ml二甲基甲酰胺的混合物中悬浮849mg 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)，往悬浮液中加807mg油胺和36mg 3，5-二甲氨基吡啶，随后于70℃搅拌20小时，浓缩反应混合物并往浓缩物中加饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液，用无水硫酸钠干燥并用活性炭处理。减压除去溶剂，残留物溶于乙醇中并向溶液中加饱和和氯化氢乙醚溶液，于室温搅拌。除去溶剂后，残留物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶150g)，用氯仿和甲醇(体积比为20∶1)的混合溶剂洗脱。将提纯后的物质加到饱和的氯化氢乙醚溶液中，于室温下搅拌。减压除去溶剂，残留物用己烷-乙醚进行结晶。得203mg标题化合物。
熔点133-134℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.03(3H，t)，1.25-1.30(22H，m)，1.55-1.65(3H，m)，1.93-2.0(5H，m)，2.23(2H，m)，2.99(2H，t)，3.31(2H，t)，3.68，4.07(each 2H，t)，5.3-5.4(2H，m)，7.27(1H，brs).
元素分析C28H47N3OS·HCl·1.5H2O计算值C，62.36;H，9.91;N，7.79.
实测值C，62.32;H，9.63;N，7.95.
下述的实施例72-76化合物按照类似于实施例71所述方法制备。
实施例72N-(顺-9-十八碳烯基)-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点91-92℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.1-1.4(25H，m)，1.53(2H，ddd)，1.95-2.05(4H，m)，2.43(3H，s)，3.30(2H，q)，3.50，3.71(each 2H，t)，5.3-5.4(2H，m).
元素分析C26H45N3OS·HCl·0.5H2O
计算值C，68.37;H，10.15;N，9.20.
实测值C，68.25;H，10.35;N，9.36.
实施例73N-(顺-9-十八碳烯基)-3-环丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点172-178℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.86(2H，d)，0.88(3H，t)，1.1-1.4(26H，m)，1.65(2H，m)，1.7-2.3(5H，m)，3.37(2H，m)，3.52，4.24(each2H，t)，5.3-5.4(2H，m)，7.27(1H，brs).
元素分析C28H47N3OS·HCl计算值C，65.91;H，9.48;N，8.24.
实测值C，65.49;H，9.74;N，8.27.
实施例743-甲基-N-正十八烷基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点124-125℃元素分析C26H47N3OS·HCl计算值C，64.22;H，9.95;N，8.64.
实测值C，64.11;H，10.33;N，8.61.
实施例753-甲基-N-叔辛基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点230-231℃元素分析C16H27N3OS·HCl计算值C，55.55;H，8.16;N，12.15.
实测值C，55.46;H，8.13;N，12.24.
实施例763-甲基-N-正辛基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点134-139℃元素分析C16H27N3OS·HCl计算值C，55.55;H，8.16;N，12.15.
实测值C，55.20;H，8.18;N，12.12.
实施例773-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物 于200ml无水乙醚中溶解13.0g参考实施例4得到的6-乙氧羰基-3-氧代戊酸叔丁酯，于冰冷却下往溶液中滴加4.28ml硫酰氯，室温下搅拌反应混合物30分钟并加到冷的碳酸氢钠水溶液中，有机层用水洗涤并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残留物溶于300ml异丙醇中，往溶液中加5.22g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，随后加热回流12小时，冷却混合物后减压除去异丙醇，往残留物中加乙醚至出现结晶，得13.7g标题化合物的晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.26(3H，t)，1.53(9H，s)，2.24(2H，m)，2.77(2H，t)，3.21(2H，t)，3.70，4.24(each 2H，t).
实施例783-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于饱和的氯化氢乙醇溶液中悬浮13.4g实施例77得到的3-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯，于室温下搅拌18小时，过滤收集沉出的结晶，用乙醚洗涤，得5.63g标题化合物。
熔点213-216℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.09(3H，t)，2.08(2H，m)，2.58(2H，m)，3.21(2H，t)，3.44，3.99(each 2H，m)，4.01(2H，t).
元素分析C12H16N2O4S·HCl计算值C，44.93;H，5.34;N，8.73.
实测值C，44.96;H，5.04;N，8.59.
实施例79N-(4-辛基苯基)-3-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于15ml亚硫酰氯中悬浮3.0g实施例78得到的3-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，加热回流20分钟。冷后将无水乙醚加到混合物中至出现结晶，倾了出无水乙醚，残留物用乙醚洗涤后再倾去乙醚。减压干燥后，将3.26g沉出的晶体悬浮于80ml吡啶和8ml二甲基甲酰胺的混合物中。往悬浮液中加1.92g 4-辛基苯胺和114mg3，5-二甲氨基吡啶，于70℃下搅拌18小时，冷后将反应混合物浓缩并加到饱和碳酸氢钠水溶液中，随后用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥，再用活性炭处理，减压除去溶剂，将残留物溶在乙醇中并往溶液中加饱和的氯化氯乙醚溶液，随后搅拌1小时，除去溶剂后残留物用硅胶柱色谱法提纯，用氯仿和甲醇(体积比10∶1)的混合溶剂洗脱，往所得物质中加饱和的氯化氢乙醚溶液，混合物从甲醇-乙醚中重结晶，得2.31g标题化合物。
熔点225-226℃
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.25(3H，t)，1.20-1.35(10H，m)，1.57(2H，m)，2.25(2H，m)，2.55(2H，t)，2.83(2H，m)，3.28(2H，t)，3.62，4.23(each 2H，m)，4.14(2H，q)，7.10(2H，d)，7.52(2H，d).
元素分析C26H37N3O3S·HCl·0.5H2O计算值C，60.39;H，7.60;N，8.13.
实测值C，60.38;H，7.34;N，8.15.
实施例80N-(4-辛基苯基)-3-(2-羧乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于30ml乙醇中溶解720mg实施例79得到的N-(4-辛基苯基)-3-(2-乙氧羰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物往溶液中加3.5ml 1N氢氧化钠水溶液，随后于室温搅拌16小时，减压除去溶剂，往残留物中加1N盐酸使其酸化，沉出的结晶用乙醚洗得628mg标题化合物。
熔点147-153℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.86(3H，t)，1.2-1.3(10H，m)，1.55(2H，m)，2.12(2H，m)，2.54(2H，t)，2.67(2H，t)，3.19(2H，t)，3.53，4.13(each 2H，m)，7.15(2H，d)，7.52(2H，d)，10.50(1H，brs).
元素分析C24H33N3O3S·HCl计算值C，60.05;H，7.14;N，8.75.
实测值C，59.69;H，7.33;N，8.59.
下述实施例81-83化合物依类似于实施例77-80所述方法制备。
实施例81N-(4-辛基苯基)-3-(3-羧丙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点205-206℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.86(3H，t)，1.2-1.3(10H，m)，1.54(2H，m)，1.79(2H，m)，2.10(2H，m)，2.35(2H，t)，2.54(2H，t)，3.00(2H，t)，3.51，4.10(each 2H，m)，7.14(2H，d)，7.50(2H，d)，11.57(1H，brs).
实施例82N-(4-辛基苯基)-3-(2-氰基乙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点136-137℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)
0.88(3H，t)，1.2-1.35(10H，m)，1.5-1.6(3H，m)，2.01(2H，m)，2.60(2H，t)，2.83(2H，t)，3.20(2H，t)，3.54，3.87(each 2H，m)，7.15(2H，d)，7.34(2H，d).
实施例83N-(4-辛基苯基)-3-(3-氰基丙基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点83-84℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.2-1.35(10H，m)，1.5-1.6(3H，m)，2.01(2H，m)，2.22(2H，t)，2.53(2H，t)，3.12(2H，t)，3.64，4.11(each 2H，m)，7.07(2H，d)，7.56(2H，d).
实施例84N-(4-正庚基硫苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml吡啶和5ml二甲基甲酰胺混合物中悬浮1.07g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)，往悬浮液中加850mg参考实施例6得到的4-正庚基硫苯胺及56mg3，5-二甲氨基吡啶，于70℃搅拌12小时。将反应混合物浓缩，往浓缩液中加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥，用活性炭处理，减压除去溶剂，残留物溶在乙醇中，往混合物中加饱和的氯化氢乙醚溶液，于室温下搅拌，减压除去溶剂，残留物从乙醇-乙醚中沉出并过滤收集，沉出的粉末用甲醇-乙醚重结晶得992mg标题化合物。
熔点206-207℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.00(3H，t)，1.2-1.35(4H，m)，1.35-1.45(2H，m)，1.55-1.7(6H，m)，2.15-2.22(2H，m)，2.87(2H，t)，2.98(2H，t)，3.56，4.04(each 2H，t)，7.27(2H，d)，7.66(2H，d).
元素分析C23H33N3OS2·HCl计算值C，59.01;H，7.32;N，8.98.
实测值C，58.95;H，7.36;N，9.26.
实施例85N-(4-正庚基磺酰基苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml吡啶和5ml二甲基甲酰胺混合物中悬浮1.04g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)。往悬浮液中加940mg参考实施例7得到的4-正庚基磺酰基苯胺后45mg3，5-二甲氨基吡啶，于70℃搅拌17小时，将反应混合物浓缩，往浓缩物中加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥，减压除去溶剂，残留物溶于乙醇中，往混合物中加饱和氯化氢乙醚溶液，于室温下搅拌，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，用氯仿和甲醇(体积比10∶1)的混合溶剂洗脱。往所得物质中加饱和氯化氢乙醚溶液，减压除去溶剂，残留物从甲醇-乙醚中重结晶，得559mg标题化合物。
熔点231-236℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.86(3H，t)，1.02(3H，t)，1.2-1.4(8H，m)，1.55-1.7(4H，m)，2.15-2.25(2H，m)，2.76(1H，brs)，2.90(2H，t)，3.03(2H，t)，3.64，4.05(each 2H，t)，7.77(2H，d)，8.11(2H，d).
元素分析C23H33N3O3S2·HCl计算值C，55.24;H，6.85;N，8.40.
实测值C，55.30;H，7.06;N，8.31.
以下实施例86-88化合物依类似于实施例84和85中所述方法制备。
实施例86N-[4-(2-正丁氧乙基磺酰基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点238-245℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.78(3H，t)，0.94(3H，t)，1.05-1.15(2H，m)，1.2-1.3(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，2.18-2.28(2H，m)，2.98(2H，t)，3.20，3.54(each 2H，t)，3.55，4.12(each 2H，t)，3.64(2H，t)，7.85(2H，d)，7.90(2H，d).
元素分析C22H31N3O4S2·HCl计算值C，52.63;H，6.42;N，8.37.
实测值C，52.80;H，6.13;N，8.14.
实施例87N-[4-(2-正丁氧乙氧基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点208-210℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)0.88(3H，t)，0.93(3H，t)，1.28-1.38(2H，m)，1.45-1.55(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)，2.12(2H，m)，2.97(2H，t)，3.45(2H，t)，3.53，4.10(each 2H，t)，3.68(2H，t)，4.06(2H，t)，6.92(2H，d)，7.50(2H，d).
元素分析C77H31N3O3S·HCl·1/3H2O计算值C，57.44;H，7.16;N，9.13.
实测值C，57.11;H，6.71;N，8.95.
实施例88N-(4-庚氧苯基)-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点239-240℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.90(3H，t)，0.98(3H，t)，1.2-1.4(6H，m)，1.4-1.5(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，2.02(1H，brs)，2.16(2H，m)，2.97(2H，m)，3.56，4.06(each 2H，t)，3.90(2H，t)，6.81(2H，d)，7.61(2H，d).
元素分析C23H33N3O2S·HCl计算值C，61.11;H，7.58;N，9.30.
实测值C，60.87;H，7.56;N，9.40.
实施例89N-[4-(5-乙氧羰基戊硫基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml吡啶和5ml二甲基甲酰胺混合物中悬浮0.95g 3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物(实施例13)。往该悬浮液加1.0g依类似参考实施例7方法制备的4-(5-乙氧羰基戊硫)苯胺及43.4mg二甲氨基吡啶，随后于70℃搅16小时。浓缩反应混合物，往浓缩物中加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠水溶液洗并用无水碳酸钾干燥，减压除去溶剂，残留物溶于乙醇中，往混合物中加饱和的氯化氢乙醚溶液并于室温搅拌。减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶100g)，用氯仿和甲醇混合溶剂(体积比10∶1)洗脱，往所得物质中加饱和的氯化氢乙醚溶液，减压除去溶剂，残留物用甲醇-乙醚重结晶，得632mg标题化合物。
熔点145-147℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，t)，1.25(3H，t)，1.45(2H，m)，1.63(6H，m)，2.18(2H，m)，2.29(2H，t)，2.87(2H，t)，2.97(2H，t)，3.56，4.04(each 2H，m)，4.12(2H，q)，7.26(2H，d)，7.69(2H，d)，9.86(1H，s，NH).
元素分析C24H33N3O3S2·HCl计算值C，56.29;H，6.69;N，8.20.
实测值C，55.94;H，7.69;N，8.15.
实施例90N-[4-(5-羧戊硫基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
于30ml乙醇中溶解750mg实施例89得到的N-[4-(5-乙氧羰基-戊硫基)苯基]-3-丙基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物。往溶液中加3.22ml 1N氢氯化钠水溶液，随后加热回流2小时，冷却混合物后减压除去乙醇，加浓盐酸使水溶液呈酸性，随后除去少量水，往残留物中加异丙醇-乙醚，过滤收集沉出的结晶，再用甲醇-乙醚重结晶，得494mg标题化合物。
熔点177-180℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.94(3H，t)，1.35-1.62(8H，m)，2.13(2H，m)，2.19(2H，t)，2.91(2H，t)，2.98(2H，m)，3.55，4.11(each 2H，m)，7.31(2H，d)，7.64(2H，d).
元素分析C22H29N3O3S2·HCl计算值C，54.59;H，6.25;N，8.68.
实测值C，54.37;H，5.93;N，8.53.
下述实施例91-104化合物按依类似于实施例89和90的方法制备。
实施例91N-[4-(5-乙氧羰基戊硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点128-129℃元素分析C23H31N3O4S2·HCl计算值C，53.73;H，6.27;N，8.17.
实测值C，53.35;H，6.14;N，7.88.
实施例92N-[4-(5-羧戊硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点234-235℃元素分析C21H27N3O4S2·HCl计算值C，51.89;H，5.81;N，8.63.
实测值C，52.24;H，5.81;N，8.63.
实施例93N-[4-(4-乙氧羰基丁硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点124-125℃元素分析C22H29N3O3S2·HCl计算值C，54.59;H，6.25;N，8.68.
实测值C，54.37;H，5.93;N，8.53.
实施例94N-[4-(4-羰丁硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点234-235℃元素分析C20H25N3O4S2·HCl计算值C，50.89;H，5.55;N，8.90.
实测值C，50.88;H，5.56;N，8.24.
实施例95N-[4-(3-乙氧羰基丙硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点132-134℃元素分析C21H27N3O4S2·HCl计算值C，51.89;H，5.81;N，8.63.
实测值C，51.38;H，5.73;N，8.51.
实施例96N-[4-(3-羰丙硫基)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点225℃实施例97N-[4-(5-乙氧羰基戊氧)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点140-141℃元素分析C23H31N3O5S·HCl计算值C，55.46;H，6.48;N，8.43.
实测值C，55.78;H，6.33;N，8.42.
实施例98N-[4-(5-羧戊基氧)苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点240-241℃元素分析C21H27N3O5S·HCl计算值C，53.66;H，6.01;N，8.94.
实测值C，53.90;H，6.03;N，8.30.
实施例99N-[4-｛1-(1-乙氧羰基)戊硫基｝苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点132-135℃元素分析C23H31N3O4S2·HCl计算值C，53.73;H，6.27;N，8.17.
实测值C，53.74;H，6.21;N，8.14.
实施例100N-[4-｛1-(1-羧基)戊硫基｝苯基]-3-甲氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点202-205℃元素分析C21H27N3O4S2·HCl计算值C，51.89;H，5.81;N，8.65.
实测值C，51.67;H，5.72;N，8.29.
实施例101N-[4-(2-叔丁氧羰基乙硫基)苯基]-3-乙氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点192-193℃元素分析C23H31N3O4S2·HCl计算值C，53.73;H，6.27;N，8.17.
实测值C，53.40;H，6.27;N，8.16.
实施例102N-[4-(2-羧乙硫基)苯基]-3-乙氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点197℃元素分析C19H23N3O4S2·HCl计算值C，49.82;H，5.28;N，9.18.
实测值C，49.68;H，5.24;N，9.16.
实施例103N-[4-(3-乙氧羰基丙硫基)苯基]-3-乙氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点131-132℃元素分析C22H29N3O4S2·HCl计算值C，52.84;H，6.05;N，8.40.
实测值C，52.52;H，6.04;N，8.38.
实施例104N-[4-(3-羧丙硫基)苯基]-3-乙氧甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点199-200℃元素分析C20H25N3O4S2·HCl计算值C，50.89;H，5.55;N，8.90.
实测值C，50.12;H，5.60;N，8.80.
实施例105N-[3-(4-甲氧羰基苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物
于10ml吡啶中溶解800mg 3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物(实施例2)和参考实施例9得到的620mg 3'-氨基-联苯基-4-甲酸甲酯，随后于80℃搅拌12小时，往反应混合物中加水，减压除去溶剂，往残留物中加异丙醇，过滤收集任何不溶物，混合物连续用水和乙醚洗涤并干燥，得684mg标题化合物。
熔点258-260℃1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)1.87(1H，m)，2.12(1H，m)，2.26(2H，m)，2.32(2H，m)，2.49(2H，m)，3.62(2H，t)，3.82(1H，m)，3.96(3H，s)，4.05(2H，t)，7.48(2H，m)，7.63(1H，m)，7.72(2H，d)，8.00(1H，m)，8.11(2H，d).
元素分析C25H25N3O3S·HCl·0.8H2O计算值C，60.24;H，5.58;N，8.43.
实测值C，60.33;H，5.76;N，8.54.
实施例106N-[3-(4-羧苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于50ml 20%氯化氢水溶液中溶解360mg实施例105中得到的N-[3-(4-甲氧羰基苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺盐酸盐，加热搅拌9小时，过滤收集不溶物，混合物用水洗涤，并从甲醇-乙醇中重结晶，得225mg标题化合物。
熔点291℃1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)1.85(1H，m)，2.10(1H，m)，2.22(2H，m)，2.32(2H，m)，2.48(2H，m)，3.60(2H，t)，3.82(1H，m)，4.06(2H，t)，7.48(2H，m)，7.65(1H，m)，7.72(2H，d)，7.98(1H，m)，8.10(2H，m).
元素分析C24H23N3O3S·HCl计算值C，61.33;H，5.15;N，8.94.
实测值C，60.83;H，5.26;N，8.84.
下述实施例107-109依和实施例105及106所述类似方法制备。
实施例107N-[4-(4-叔丁氧羰基苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点307℃以上(分解)1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)1.63(9H，s)，1.89(1H，m)，2.13(1H，m)，2.25(2H，m)，2.32(2H，m)，2.48(2H，m)，3.61(2H，t)，3.80(1H，m)，4.05(2H，t)，7.67(4H，d)，7.76(2H，d)，8.04(2H，d).
元素分析C28H31N3O3S·HCl计算值C，63.93;H，6.13;N，7.99.
实测值C，63.48;H，6.21;N，8.02.
实施例108N-[4-(4-羧苯基)苯基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐熔点244-248℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.75(1H，m)，1.97(1H，m)，2.09(2H，m)，2.19(2H，m)，2.47(2H，m)，3.53(2H，t)，3.82(1H，m)，4.02(2H，t)，7.75(6H，m)，8.02(2H，d)，10.52(1H，br)，10.70(1H，s).
元素分析C24H23N3O3S·CF3COOH·0.4H2O计算值C，56.29;H，4.51;N，7.57.
实测值C，56.33;H，4.70;N，7.50.
实施例109N-[3-(4-甲氧羰基苯基)苯基]-3-甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点260-264℃1H-NMR(CDCl3-CD3OD)δ(ppm)2.32(2H，m)，2.62(3H，s)，3.65(2H，t)，3.96(3H，s)，4.14(2H，t)，7.48(2H，m)，7.62(1H，m)，7.72(2H，d)，7.97(1H，m)，8.10(2H，d).
元素分析C22H21N3O3S·HCl计算值C，59.52;H，5.00;N，9.47.
实测值C，59.08;H，5.14;N，9.54.
实施例1102-(3，5-二氯苯基氨基羰基)乙酸乙酯 于200ml二氯甲烷中溶解5.0g丙二酸单乙酯和6.12g 3，5-二氯苯胺。冰冷却下往混合物中加8.57g N，N’-二环己基碳化二亚胺，随后于室温搅拌5小时，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸洗，用无水硫酸镁干燥，残留物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶250g)用氯仿和丙酮(体积比20∶1)混合溶剂洗脱，得6.57g油状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t)，3.47(2H，s)，4.62(2H，q)，7.10(1H，t)，7.53(2H，d).
实施例111N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-羟基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺 在4ml四氯化碳中溶解5.99g实施例110中得到的2-(3，5-二氯苯基氨基羰基)乙酸乙酯，于40-50℃下往该溶液中滴加1.4ml溴，随后加热回流1小时，往混合物中加乙醚，过滤除去不溶物，滤液连续使用水洗及饱和碳酸氢钠水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂，得到油状浅棕色化合物。将油状物溶于50ml甲乙酮中，往溶液中加2.15g 3，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，加热回流90分钟，减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯，(硅胶250g)用氯仿和甲醇(体积比20∶1)混合溶剂洗脱，得1.38g标题化合物。
熔点270-272℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.04(2H，m)，3.48(2H，m)，3.75(2H，t)，7.00(1H，t)，7.58(2H，d)，10.04(1H，br)，10.16(1H，s).
元素分析C13H11Cl2N3O2S·0.5H2O计算值C，44.21;H，3.42;N，11.90.
实测值C，44.12;H，3.29;N，11.75.
实施例112N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺 于20ml四氢呋喃中溶解380mg三苯膦，于冰冷却下往溶液中加228μl偶氮二甲酸二乙酯，随后冷至-70℃。往反应混合物中加500mg实施例111中得到的N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-羟基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺及70μl甲醇，反应温度逐步升至室温，于冰冷却下往反应混合物中加380mg三苯膦，228μl偶氮二甲酸二乙酯于5ml四氢呋喃中的溶液以及70μl甲醇，同样温度下搅拌反应混合物1小时，往反应混合物中加乙醚，过滤除去不溶物，滤液用乙醚洗涤并干燥，得428mg标题化合物。
熔点300℃以上(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.11(2H，m)，3.14(3H，s)，3.57(2H，t)，3.69(2H，t)，7.07(1H，t)，7.62(2H，d)，10.13(1H，s).
元素分析C14H13Cl2N3O2S计算值C，46.94;H，3.66;N，11.73.
实测值C，46.87;H，3.42;N，11.43.
实施例113N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-乙氧羰基甲氧基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺 于40ml四氢呋喃中溶解916mg三苯膦，于冰冷却下往溶液中加550μl偶氮二甲酸二乙酯，随后冷至-78℃，往反应混合物中加1.0g实施例111中得到N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-羟基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺及400μl羟基乙酸乙酯，随后使反应温度逐步升至室温，室温下搅拌1小时后减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱法提纯(硅胶50g)，用氯仿和甲醇(体积比20∶1)作洗脱剂，得1.00g标题化合物。
熔点165-170℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t)，2.31(2H，m)，3.69(2H，m)，3.93(2H，t)，4.19(2H，s)，4.29(2H，q).6.99(1H，t)，7.63(2H，d).
元素分析C17H17Cl2N3O4S·0.5CHCl3
计算值C，42.90;H，3.60;N，8.58.
实测值C，43.08;H，3.28;N，8.55.
实施例114N-(3，5-二氯苯基)-3-羧甲氧基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺 于8ml乙醇中悬浮650mg实施例113中得到的N-(3，5-二氯苯基)-6，7-二氢-3-乙氧羰基甲氧基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺，于室温往悬浮液中加2ml 1N氢氧化钠水溶液，于同样温度搅拌30分钟，加浓盐酸使混合物呈酸性，过滤收集沉出的结晶，用水和乙醚洗涤，得484mg标题化合物。
熔点247-252℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2.13(2H，m)，3.63(2H，t)，3.77(2H，t)，4.34(2H，s)，7.07(1H，t)，7.62(2H，t)，10.09(1H，s).
元素分析C15H13N3O4S计算值C，44.79;H，3.25;N，10.45.
实测值C，44.86;H，3.18;N，10.36.
下述实施例115-118化合物依和实施例111-114中所述类似方法制备。
实施例115N-(正辛基苯基)-6，7-二氢-3-羟基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点203-210℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，t)，1.26(10H，m)，1.56(2H，m)，1.95(2H，m)，2.54(2H，m)，3.12(3H，s)，3.81(2H，t)，7.09(2H，d)，7.39(2H，d)，9.95(1H，br).
元素分析C21H29N3O2S·H2O计算值C，62.19;H，7.64;N，10.36.
实测值C，62.37;H，7.31;N，10.65.
实施例116N-(正辛基苯基)-6，7-二氢-3-甲氧基-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点203-210℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.87(3H，t)，1.26(10H，m)，1.58(2H，m)，2.23(2H，m)，2.54(2H，m)，3.14(3H，s)，3.52(2H，t)，3.87(2H，t)，7.08(2H，d)，7.53(2H，m)，9.74(1H，br).
元素分析C22H31N3O2S·0.5H2O计算值C，64.36;H，7.86;N，10.23.
实测值C，64.02;H，7.71;N，10.46.
实施例117N-(3，5-二氯苯基)-3-芳氧基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点240-246℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)2.26(2H，m)，3.61(2H，br)，3.91(2H，br)，4.08(2H，br)，5.44(2H，m)，5.82(1H，m).6.99(1H，br)，7.65(2H，br).
元素分析C16H15Cl2N3O2S计算值C，50.00;H，3.93;N，10.93.
实测值C，49.83;H，3.91;N，10.64.
实施例118N-(3，5-二氯苯基)-3-十二烷氧基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺熔点139-141℃1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)0.88(3H，t)，1.80(2H，m)，2.32(2H，m)，3.59(2H，m)，3.80(2H，m).3.99(2H，m)，7.07(1H，t)，7.75(2H，d).
元素分析C25H35Cl2N3O2S计算值C，58.59;H，6.88;N，8.20.
实测值C，58.30;H，6.69;N，8.04.
实施例1193，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物 于30ml无水乙醚中溶解1.6g乙酰乙酸叔丁酯。于冰冷却下往溶液中滴加1.0ml硫酰氯，于室温搅拌反应混合物30分钟，有机层用冰冷却的5%碳酸氢钠水溶液，分离有机层，用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得1.58g油状残留物，将残留物溶于50ml甲乙酮中，再往该溶液中加1.4g 5，5-二甲基-2，4，5，6-四氢-2-嘧啶硫醇，回流加热12小时，冷却反应混合物，过滤收集沉出的结晶，晶体相继用乙醚和丙酮洗涤，再悬浮于30ml异丙醇中，回流加热12小时，减压除去溶剂，往残留物中加乙醚过滤收集沉出的结晶并用丙酮洗涤，得2.2g标题化合物。
实施例1203，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物 于100ml 2N盐酸中悬浮2.0g实施例119中得到的3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸叔丁酯氢氯化物，于室温下搅拌7小时，过滤收集沉出的结晶，用乙醚和丙酮洗涤，得1.3g标题化合物。
1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.20(6H，s)，2.64(3H，s)，3.30，3.80(each 2H，s).
实施例121N-(3，5-二甲基苯基)-3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物 于6ml亚硫酰氯中悬浮1.0g实施例120得到的3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-羧酸氢氯化物，加热回流30分钟，完全溶解后使混合物冷却。冰冷却下往混合物中加无水乙醚，过滤收集沉出的结晶，于减压下干燥得1.06g 3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰氯氢氯化物，将全部该化合物及610mg 3，5-二甲基苯胺溶在60ml吡啶和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，于60℃下搅拌17小时。浓缩反应混合物并往浓缩物中加5%碳酸氢钠水溶液，过滤收集沉出的晶体并用乙醚洗涤。将所得粉末悬浮在乙醚中，往悬浮液中加0.2ml饱和的氯化氢二噁烷溶液，于室温下搅拌，过滤收集沉出的结晶，再用乙醇和乙醚的混合溶剂重结晶，得810mg标题化合物。
熔点279-281℃1H-NMR(D2O)δ(ppm)1.20(6H，s)，2.51(3H，s)，3.30，3.85(each 2H，s)，7.40-7.51(3H，m).
元素分析C16H17N3OSCl·HCl计算值C，47.24;H，4.46;N，10.33.
实测值C，47.49;H，4.44;N，10.45.
下述实施例122化合物按照和实施例121所述相似方法制备。
实施例122N-(正辛基)-3，6，6-三甲基-6，7-二氢-5H-噻唑并[3，2-a]嘧啶-2-甲酰胺氢氯化物熔点178-179℃元素分析C18H31N3OS·HCl计算值C，57.81;H，8.62;N，11.24.
实测值C，57.81;H，8.82;N，11.26.
血管生成抑制试验试验按照Tayler-Folkman的方法进行(Nature，297，307(1982))，但作了部分改进(如Exp.Path，30 143(1986)所述)，使受精4-5天小鸡鸡蛋(Babucock)的绒毛尿囊膜(CAM)暴露，往CAM上放溶解于生理盐水或二甲基亚砜(DMSO)中的试验样品(10μl/每个蛋)并将鸡蛋于37.6℃下孵育。两天后，通过和不含试验化合物的对照组比较来确定抗血管生成活性。将对照组的血管化(血管生成)定义为100，对试验化合物进行计算并以抑制活性表示。活性数据由Student′s t-试验测定，当超过50%时记作±，当低于50%时记作±，见下表。
CAM血管生成抑制试验实施例号 抑制活性(%) 结果实施例2 82.5 +实施例8 82.7 +实施例9 37.2 ±实施例13 76.5 +实施例16 57.1 +实施例19 69.3 +实施例39 32.3 ±实施例82 88.4 +实施例90 93.2 +实施例114 94.3 +
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7 注实施例62-66化合物为双氢氯化物;
实施例67-70化合物为单氢氯化物;
表8
表10
表11 注实施例107和109化合物是单氢氯化物实施例108化合物是三氟乙酸盐表13
权利要求
1.下述通式表示的化合物或其盐 其中n表示1至3的整数；R1和R2独立地表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基；R3表示羟基，具有1至12个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有1至6个碳原子的卤代烷基，具有2至7个碳原子的氰基烷基，具有2至12个碳原子的烷氧基烷基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至7个碳原子的羧基烷基，具有1至12个碳原子的烷氧基，具有3至6个碳原子的环烷氧基，具有2至9个碳原子的烷氧基烷氧基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷氧基，具有2至4个碳原子的羧基烷氧基，具有3至6个碳原子的链烯基烷氧基或芳基；R4和R5独立地表示氢原子，具有1至18个碳原子的烷基，具有3至7个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至4个碳原子的羧基烷基，具有2至4个碳原子的氰基烷基，具有1至3个碳原子的羟基烷基，具有2至18个碳原子的链烯基，具有3至6个碳原子的环烷基，苯磺酰基或下式基团-(CH2)a-Q其中a表示0至6的整数；Q表示芳基，饱和或不饱和5至8元杂环基，苯环和杂环构成的稠环，Q可以同时或独立地具有1至3个选自下述基团的取代基卤原子、硝基、磺基、下式基团-X-(CH2)b-COOR6或下式基团-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3其中X表示单键，氧原子，硫原子，磺酰基或芳基；Y表示单键或氧原子；R6表示氢或具有1至3个碳原子的烷基；b和c各表示0至6的整数；如果X是芳基，则-(CH)b-，COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。
2.下述通式表示的化合物或其盐 其中R1和R2独立地表示氢原子或具有1至6个碳原子的烷基;R3表示羟基，具有1至12个碳原子的烷基，具有3至6个碳原子的环烷基，具有1至6个碳原子的卤代烷基，具有2至7个碳原子的氰基烷基，具有2至12个碳原子的烷氧基烷基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至7个碳原子的羧基烷基，具有1至12个碳原子的烷氧基，具有3至6个碳原子的环烷氧基，具有2至9个碳原子的烷氧基烷氧基，具有3至10个碳原子的烷氧基羰基烷氧基，具有2至4个碳原子的羧基烷氧基，具有3至6个碳原子的链烯基烷氧基或芳基;R4和R5独立地表示氢原子，具有1至18个碳原子的烷基，具有3至7个碳原子的烷氧基羰基烷基，具有2至4个碳原子的羧基烷基，具有2至4个碳原子的氰基烷基，具有1至3个碳原子的羟基烷基，具有2至18个碳原子的链烯基，具有3至6个碳原子的环烷基，苯磺酰基或下式基团-(CH2)a-Q其中a表示0至6的整数;Q表示芳基，饱和或不饱和5至8元杂环基，苯环和杂环构成的稠环，Q可以同时或独立地具有1至3个选自下述基团的取代基卤原子、硝基、磺基、下式基团-X-(CH2)b-COOR6或下式基团-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3其中X表示单键，氧原子，硫原子，磺酰基或芳基;Y表示单键或氧原子;R6表示氢或具有1至3个碳原子的烷基;b和c各表示0至6的整数;如果X是芳基，则-(CH2)b-，COOR6(当b是0)或Y(当b是0)可在所述芳基的任一位置取代，如果Y是芳基，则-(CH2)c-或CH3(当c是0)可在所述芳基的任一位置进行取代。
3.按照权利要求2的化合物或其盐，其中R1和R2在噻唑并嘧啶环的6位上。
4.按照权利要求3的化合物或其盐，其中R4是(1)氢原子，(2)具有1至6个碳原子的烷基，(3)具有3至7个碳原子的烷氧基羰基烷基，(4)具有2至4个碳原子的羧基烷基，(5)具有2至4个碳原子的氰基烷基，或(6)具有1至3个碳原子的羟基烷基，和其中R5是(1)′具有1至18个碳原子的烷基，(2)′具有2至18个碳原子的链烯基，(3)′具有3至6个碳原子的环烷基，(4)′苯磺酰基或(5)′下式基团-(CH2)a-Q其中a和Q如权利要求2中所定义。
5.按照权利要求4的化合物或其盐，其中R4是氢原子。
6.按照权利要求5的化合物或其盐，其中R5是下式基团-(CH2)a-Q其中a和Q如权利要求2中所定义。
7.按照权利要求6的化合物或其盐，其中a是0。
8.按照权利要求7的化合物或其盐，其中Q是可具有取代基的芳基。
9.按照权利要求8的化合物或其盐，其中所说的芳基是可具有取代基的苯基。
10.按照权利要求9的化合物或其盐，其中所说的苯基被下式基团取代-X-(CH2)b-Y-(CH2)c-CH3其中X、Y、b和c如权利要求2所定义。
11.按照权利要求10的化合物或其盐，其中X和Y表示单键。
12.按照权利要求11的化合物或其盐，其中b和c的和是6至12的整数。
13.抗血管原组合物，含有按照权利要求1的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
14.用权利要求1的化合物制备抗血管原组合物。
全文摘要
本发明提供了下式表示的噻唑并嘧啶衍生物和其盐。其特征在于在甲酰胺残基上有R
文档编号C07D513/04GK1100425SQ94105279
公开日1995年3月22日 申请日期1994年4月1日 优先权日1993年4月1日
发明者松本裕生, 田中纪子, 中山清, 茶谷晴子, 岩花伦生 申请人:第一制药株式会社
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