商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 制备2-羟亚氨基乙酸衍生物的方法
2021-02-01 12:02:42|
305|
起点商标网 专利名称：制备2-羟亚氨基乙酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备用作农药的2-羟亚氨基乙酸衍生物的新方法及新中间体。
已知杀真菌的2-甲氧亚氨基-2-苯基乙酸衍生物可通过多种普通多步合成路线制得，在所述合成路线中通常使用相应的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物作重要中间体(例如参见EP398692和EP468775)。所有这些合成路线的缺点在于这些2-氧代-2-苯基乙酸衍生物是由有机金属化合物(例如正丁基锂)反应制备的，这种方法在工业上实施时很复杂。另外，迄今为止，所述方法的产率通常是不理想的。
已发现杀真菌通式(Ⅰ)2-羟亚氨基乙酸衍生物可用下述方法制得。
其中R1代表烷基或烷氧基，R2代表烷基，Ar代表可任选地被取代的芳基或杂芳基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，
n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢、烷基、卤代烷基或烷氧基，所述方法是，在第一步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将式(Ⅱ)的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物首先与式(Ⅲa)的醇或式(Ⅲb)的二醇反应;在第二步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将上面得到的式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物与式(Ⅴ)的羟基化合物反应，然后在第三步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将上面得到的式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物与式(Ⅶ)的羟胺衍生物或其氢卤酸盐反应，得到式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物。
其中;
Hal代表卤素，R6代表氢或烷基，R1和n与前面意义相同;
R7-OH (Ⅲa)其中
R7代表烷基;
HO-R7-R8-OH (Ⅲb)其中R7和R8共同代表二价亚烷基;
其中R1、R3、R7、R8、Hal和n的意义同上;
Ar-OH(Ⅴ)其中Ar的意义同上;
其中R1、R3、R7、R8、Ar和n的意义同上;
R2-O-NH2(Ⅶ)其中R2的意义同上;
其中
R1、R2、R3、Ar和n的意义同上。
在该方法中，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，可以将第一步得到的式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或第二步得到的式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或第三步得到的式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物在插入的反应或后续反应中与式(Ⅷ)的胺反应。在此情况下，按照本发明制备方法的第二步或第三步使用的起始化合物分别为相应的式(Ⅳb)的酰胺或式(Ⅵb)的酰胺。
其中R5和R6的意义同上;
其中R1、R4、R5、R7、R8、Hal和n的意义同上;
其中R1、R4、R5、R7、R8、Ar和n的意义同上。
令人惊奇的是，与先有技术已知方法相比，当按照本发明方法制备所需杀真菌活性式(Ⅰ)的2-羟亚氨基乙酸衍生物时，所有步骤反应顺利，产率较好。
本发明的另一个令人惊奇之处还在于在第二步反应中，即式(Ⅳa)和(Ⅳb)的中间体的苯基部分中的2-卤代基团在与苯环相邻的缩酮结构存在下，与式(Ⅴ)的苯酚反应进行顺利，而相应的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物或相应的2-烷氧亚氨基-2-苯基乙酸衍生物与式(Ⅴ)的苯酚的可比反应导致起始物的广泛分解，而均不能获得可观量的目标产物。
这里所述的本发明方法的一个特别优点在于可以使用易于得到的前体而避免使用那些难以工业规模处理的有机金属化合物，例如丁基锂。
可以按照本发明制备的2-羟基亚氨基乙酸衍生物的一般性定义由式(Ⅰ)给出。可以优选制备的式(Ⅰ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物R1代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R2代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，Ar代表具有6至10个碳原子的芳基或具有2至9个碳原子和1至4个相同或不同的杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳基，所述芳基或杂芳基均可任选地被相同或不同的取代基取代一次或多次，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至6个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至6个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至5个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子特别是氟、氯、溴和/或碘的直链或支链卤代烷基，或苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，每个基团均可任选地在苯基部分被相同或不同取代基一次或多次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
可以制备的特别优选的式(Ⅰ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物R1代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，R2代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，Ar代表具有6至10个碳原子的芳基或具有2至9个碳原子和1至3个相同或不同的杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳基，所述芳基或杂芳基均可任选地被相同或不同取代基一至五取代，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至5个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至5个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至3个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被相同或不同的取代基一至四次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子-特别是氟、氯和/或溴的直链或支链卤代烷基，或在苯基部分均可任选地被相同或不同的取代基一至五次取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基团，n代表数字0、1、2或3，其中R3代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。
可以制备的非常特别优选的式(Ⅰ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物R1代表甲基、甲氧基、乙基或乙氧基，R2代表甲基或乙基，Ar代表可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯基，可能的取代基是氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，正、异、仲或叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，烯丙基，丁烯基，烯丙氧基，丁烯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，二氟代氯代甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，羟亚氨基甲基，羟亚氨基乙基，甲氧亚氨基甲基，甲氧亚氨基乙基，乙氧亚氨基甲基，乙氧亚氨基乙基，可任选地被相同或不同取代基取代一至四次的二价二氧化亚甲基或二氧化亚乙基，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基和/或三氯甲基，或均可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和/或三氟甲氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，n代表数字0、1或2，其中R3代表甲基或乙基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的卤代烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。
使用例如2-氯代苯基乙醛酸甲酯和甲醇作为起始物质，本发明方法的反应顺序可用以下路线表示
为进行本发明方法的第一步，作为起始化合物所要求的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物的一般定义由式(Ⅱ)给出。在该式(Ⅱ)中，R4和n优选代表那些在关于按照本发明可以制备的式(Ⅰ)化合物的说明中已作为优选情况提及的基团和下标。R6优选代表氢或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，特别是代表氢、甲基或乙基。Hal优选代表氟、氯、溴或碘，特别是氯或溴。
式(Ⅱ)的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物是已知的，或可用与已知方法相似的手段获得(例如参见FR1556822;J.Sci.Soc.Thailand 8，215-223)。
为进行本发明的方法第一步，也作为起始物所要求的醇或二醇的一般定义各由式(Ⅲa)和(Ⅲb)给出。在该式(Ⅲa)和(Ⅲb)中，R7和R8优选各自代表具有1至6个碳原子特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基，或共同代表具有1至6个碳原子的二价亚烷基。
式(Ⅲa)和(Ⅲb)的醇或二醇是有机化学中公知的化合物。
为进行本发明方法第二步，也作为起始物质所需的羟基化合物的一般定义由式(Ⅴ)给出。在该式(Ⅴ)中，Ar优选代表那些在关于按照本发明可制备的式(Ⅰ)化合物的说明中已作为优选的取代基提及的基团。
式(Ⅴ)羟基化合物同样也是有机化学中公知的化合物。
为进行本发明方法第三步，作为起始物质所需的羟胺衍生物的一般定义由式(Ⅶ)给出。在该式(Ⅶ)中，R2优选代表那些在关于按照本发明可以制备的式(Ⅰ)化合物的说明中已作为优选的取代基提及的基团。其特别适合的氢卤化物是氢氯化物和氢溴化物。
式(Ⅶ)的羟胺衍生物及其氢卤化物同样是有机化学中公知的化合物。
为进行本发明方法也可作为起始物质所需的胺的一般定义由式(Ⅷ)给出。在该式(Ⅷ)中，R4和R5优选代表那些在关于按照本发明可以制备的式(Ⅰ)的化合物的说明中已作为优选的取代基提及的基团。
式(Ⅷ)的胺同样是有机化学中公知的化合物。
在进行本发明方法时作为中间产物的式(Ⅸ)2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物相应于式(Ⅳ)和(Ⅵ)化合物，不是原来已知的，也是本发明的一个主题。
式中R1代表烷基或烷氧基，R7和R8或者相同，并代表烷基或共同代表二价亚烷基，A代表卤素或代表可任选地被取代的芳氧基或杂芳氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表烷基，及R4和R5彼此独立，各自代表氢、烷基、卤代烷基或烷氧基。
优选的式(Ⅸ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅸ)化合物R1代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R7和R8或者相同，并代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或共同代表具有1至6个碳原子的二价亚烷基，A代表氟、氯、溴或碘或代表具有6至10个碳原子的芳氧基或具有2至9个碳原子和1至4个相同或不同杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳氧基，所述芳氧基或杂芳氧基均可任选地被相同或不同的取代基取代一次或多次，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至6个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至6个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至5个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子-特别是氟、氯、溴和/或碘的直链或支链卤代烷基，或苯基部分均可任选地被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基团，n代表数字0、1、2、3或4，其中
R3代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
特别优选的式(Ⅸ)化合物是其中取代基为如下定义的式(Ⅸ)化合物R1代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。
R7和R8或者相同，并代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基或者共同代表具有2至5个碳原子的二价亚烷基，A代表氟、氯、溴或碘或代表具有6至10个碳原子的芳氧基或具有2至9个碳原子和1至3个相同或不同杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳氧基，所述芳氧基或杂芳氧基均可任选地被相同或不同的取代基一至五次取代，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至5个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至5个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至3个碳原子且可被相同或不同取代基任选地取代一至四次的二价二氧化亚烷基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子-特别是氟、氯和/或溴的直链或支链卤代烷基，或在苯基部分均可任选地被相同或不同取代基一至五取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基团，n代表数字0、1、2或3，其中R3代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。
非常特别优选的式(Ⅸ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅸ)化合物R1代表甲基、甲氧基、乙基或乙氧基，R7和R8或者相同，并代表甲基或乙基，或共同代表二价的1，2亚乙基或1，3-亚丙基，A代表氯或溴或代表可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯氧基，可能的取代基是氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，正、异、仲或叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，烯丙基，丁烯基，烯丙氧基，丁烯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，二氟代氯代甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，羟亚氨基甲基，羟亚氨基乙基，甲氧亚氨基甲基，甲氧亚氨基乙基，乙氧亚氨基甲基，乙氧亚氨基乙基，二价二氧化亚甲基或二氧化亚乙基，二者均可任选地被相同或不同取代基一至四次取代，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基和/或三氯甲基，或苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，它们均可任选地被相同或不同取代基一至三取代，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和/或三氟甲氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，n代表数字0、1或2，其中R3代表甲基或乙基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的卤代烷基，或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。
除了在制备实施例中所提及的化合物外，还可提及下列各通式(Ⅸ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物
进行本发明方法的第一步的合适稀释剂是惰性有机溶剂。具体包括可任选地卤代的脂族、脂环族或芳族烃类，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚类，例如乙醚、异丙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚或二甘醇二乙醚，腈类例如乙腈、丙腈或苄腈;酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺也可以同时或分别相对过量地使用适宜作为反应物的式(Ⅲa)或(Ⅲb)的醇或二醇作为稀释剂。
本发明方法的第一步优选在适当的反应助剂存在下进行。这些适当的助剂是所有常规脱水剂。这些脱水剂具体包括原酸酯类，例如原甲酸甲酯或原甲酸乙酯，磺酸类，例如甲磺酸或对甲苯磺酸，无机酸类例如盐酸或硫酸，酸性离子交换剂或分子筛。也可以通过共沸蒸馏从反应混合物中除去释出的反应水。
在进行本发明方法的第一步时，反应温度可在相当大的范围内变化。所使用的反应温度通常在0℃至+150℃，优选从20℃至120℃。
本发明方法的第一步通常在常压下进行。但是，也可以在加压或减压下进行。
进行本发明方法的第一步涉及到每摩尔式(Ⅱ)的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物通常分别使用1.0至50.0mol、优选1.0至20.0mol式(Ⅲa)或式(Ⅲb)的醇或二醇并任选地使用1.0至10.0mol、优选1.0至5.0mol反应助剂。反应的进行以及反应产物的处理和分离是按公知方法进行(这方面也可参照制备实施例)。
进行本发明方法的第二步的合适稀释剂是惰性有机溶剂。这些溶剂具体包括可任选地卤代的脂族、脂环族或芳族烃类，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;醚类例如乙醚、异丙醚、二噁烷或四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚或二甘醇二乙醚，酮类，例如丙酮、丁酮或甲基异丁酮;腈类例如乙腈、丙腈或苄腈;酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺，酯类例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，亚砜类例如二甲基亚砜或环丁砜，或醇类例如甲醇、乙醇、正或异丙醇，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚。
本发明方法的第二步优选在适当的反应助剂存在下进行。这些适宜的反应助剂是所有常规无机或有机碱，包括例如碱土金属的或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，以及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。
另外本发明方法的第二步优选在适当的催化剂存在下进行。这些适当的催化剂具体指铜(Ⅰ)盐类，例如氯化铜(Ⅰ)。这里加入催化量的适当的相转移催化剂是有利的，所述相转移催化剂包括例如15-冠醚-5，18-冠醚-6或三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺。
在进行本发明方法的第二步时，反应温度可在相当宽的范围内变化。所用的反应温度通常从50℃至250℃，优选从120℃至+200℃。
本发明方法的第二步通常在大气压下进行。但是，也可以在加压或减压下进行。
进行本发明方法的第二步涉及每摩尔式(Ⅳ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物一般使用1.0至1.5mol、优选1.0至1.2mol式(Ⅴ)的羟基化合物，1.0至1.5mol、优选1.0至1.2mol碱性反应助剂及任选地使用0.0001至1.0mol、优选0.001至0.1mol铜(Ⅰ)盐催化剂。反应的进行以及反应产物的处理和分离按与已知方法相类似的手段进行(这方面也参照制备实施例)。
进行本发明方法的第三步的合适稀释剂是惰性有机溶剂。这些溶剂具体包括可任选地卤代的脂族、脂环族或芳族烃类，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;醚类例如乙醚、异丙醚、二恶烷或四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，腈类例如乙腈、丙腈或苄腈;酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺，醇类例如甲醇、乙醇、正或异丙醇，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚及其与水的混合物，或纯水。
本发明方法的第三步优选在适当的反应助剂存在下进行。这些适当的反应助剂是所有常规无机或有机碱，包括例如碱土金属的或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，以及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。
在进行本发明方法的第三步时，反应温度可在相当大的范围内变化。所使用的反应温度通常在0℃至+150℃，优选从20℃至120℃。
本发明方法的第三步通常在常压下进行。但是，也可以在加压或减压下进行。
进行本发明方法的第三步涉及到每摩尔的式(Ⅵ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物通常使用1.0至3.0mol、优选1.0至2.0mol式(Ⅶ)的羟胺或相应的氢卤化物，并可任选地使用1.0至6.0mol、优选1.0至3.0mol反应助剂。反应的进行以及反应产物的处理及分离按已知方法进行。
适宜于可任选进行的本发明方法的第四步(酰胺化反应)的稀释剂是惰性有机溶剂，具体包括可任选地卤代的脂族、脂环族或芳族烃类，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;醚类例如乙醚、异丙醚、二恶烷或四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，腈类例如乙腈、丙腈或苄腈;酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺，亚砜类例如二甲亚砜或环丁砜，或醇类例如甲醇、乙醇、正或异丙醇，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚。
也可以使用相应过量的用作反应物的式(Ⅷ)的胺同时用作稀释剂。
本发明方法的第四步(酰胺化反应)可以任选地进行，并优选在适当的反应助剂存在下进行。这些适当的反应助剂是所有常规无机或有机碱，包括例如碱土金属的或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，以及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。
同时也可以使用适当过量的用作反应物的适当过量的式(Ⅷ)的胺反应助剂。
在任选地进行本发明方法的第四步(酰胺化反应)时，反应温度可在相当宽的范围内变化。所使用的温度通常从-30℃至+150℃，优选从-20℃至+120℃。
本发明方法的第四步酰胺化反应可任选地进行，并通常在大气压下进行。但是，也可以在加压下例如在1至100巴之间进行。
实施可任选进行的本发明方法的第四步(酰胺化反应)涉及到每摩尔式(Ⅳa)和式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或每摩尔式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物通常使用1.0至3.0mol、优选1.0至1.5mol式(Ⅷ)的胺，并任选地使用0.1至3.0mol、优选0.5至1.5mol碱作为反应助剂。如果将所述酰胺化反应插在本发明方法的第一和第二步之间，则使用式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物作为起始化合物;如果将所述酰胺化反应插在本发明方法的第二步和第三步之间，则使用式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物作为起始化合物;如果在本发明方法的第三步之后进行所述的酰胺化反应，则使用式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物作为起始化合物。反应的进行和反应产物的处理和分离均采用与已知方法类似的手段进行。
产物用常规方法如柱色谱或重结晶方法纯化。
特征鉴定是根据熔点进行的，对于不结晶的化合物，则根据折射率或者利用质子核磁共振谱(1H-NMR)来进行。
可按本发明制备的式(Ⅰ)化合物是已知的杀真菌剂(例如参见EP 398692和EP468775)。
制备实施例实施例Ⅳ-1 第一步将2ml浓硫酸加到在100ml甲醇中的44.8g(0.226mol)2-溴苯基乙醛酸甲酯和239g(2.26mol)原甲酸三甲酯中，并将混合物在回流温度加热24小时。为对反应混合物进行处理，将它冷却，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，然后将混合物真空浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并在高真空下蒸馏。
得到2，2-二甲氧基-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(收率85%，熔点55℃)。
实施例Ⅵ-1
第二步将10.1g(0.1mol)3-甲基苯酚加入到5.4g(0.1mol)甲醇钠的甲醇(100ml)溶液中，并将混合物浓缩至干。向残余物中加入3.23g(0.01mol)三-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、1g(0.01mol)氯化铜(Ⅰ)、60ml二甘醇二甲醚和28.9g(0.1mol)2，2-二甲氧基-2-(2-溴苯基)乙酸乙酯，并将混合物在165℃加热搅拌48小时。为处理反应混合物，将它冷却，加水，用二氯甲烷萃取混合物，干燥有机相并真空浓缩。将残留物在硅胶上层析纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
得到2，2-二甲氧基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯，为油状物(收率75%)。
1H-NMR(CDCl3/四甲基硅烷)δ＝2.3(3H);3.2(6H);3.6(3H);6.65-7.9(8H)ppm.
实施例Ⅰ-1
第三步将1ml浓盐酸加至在100ml甲醇中的3.16g(0.01mol)2，2-二甲氧基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯和1.5g(0.0175mol)盐酸α-甲胲中，并将混合物在回流温度加热18小时。为处理反应混合物，将其浓缩。残余物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物在硅胶上用色谱纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
得到油状2-甲氧亚氨基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(收率70%)实施例Ⅰ-2
(第四步/酰胺化反应)在冰冷却下将甲胺气体通入2.99g(0.01mol)2-甲氧亚氨基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯的乙醇(200ml)溶液中，直至达饱和，然后将反应混合物在20℃搅拌18小时。为处理所得混合物，将其浓缩，残余物从乙醇中重结晶。
得到2-甲氧亚氨基-(N-甲基)-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酰胺(收率70%)。
使用相应方法并按该制备的一般指示，可得到下列通式(Ⅸ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物 ＊)1H-NMR以四甲基硅烷(TMS)作内标，用氘代氯仿(CDCl3)记录。所给值是以ppm为单位的化学位移δ。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)的2-羟亚氨基乙酸衍生物的方法， 其中R1代表烷基或烷氧基，R2代表烷基，Ar代表可任选地被取代的芳基或杂芳基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢、烷基、卤代烷基或烷氧基，其特征在于，在第一步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将式(Ⅱ)的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物首先与式(Ⅲa)的醇或式(Ⅲb)的二醇反应；在第二步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将上面得到的式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物与式(Ⅴ)的羟基化合物反应，然后在第三步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将上面得到的式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物与式(Ⅶ)的羟胺衍生物或其氢卤酸盐反应，得到式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物；其任选地在稀释剂和反应助剂存在下，可以将第一步得到的式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或第二步得到的式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或第三步得到的式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物任选地在插入的反应或后续反应中与式(Ⅷ)的胺反应； 其中；Hal代表卤素，R6代表氢或烷基，R1和n的意义同上，R7-OH (Ⅲa)其中R7代表烷基；HO-R7-R8-OH (Ⅲb)其中R7和R8共同代表二价亚烷基； 其中R1、R3、R7、R8、Hal和n的意义同上；Ar-OH (Ⅴ)其中Ar的意义同上； 其中R1、R3、R7、R8、Ar和n的意义同上；R2-O-NH2(Ⅶ)其中R2的意义同上； 其中R1、R2、R3、Ar和n的意义同上。 其中R5和R6的意义同上。
2.权利要求1的方法，其中R1代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R2代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，Ar代表具有6至10个碳原子的芳基或具有2至9个碳原子和1至4个相同或不同的杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳基，所述芳基或杂芳基均可任选地被相同或不同的取代基取代一次或多次，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至6个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至6个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至5个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子特别是氟、氯、溴和/或碘的直链或支链卤代烷基，或苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，每个基团均可任选地在苯基部分被相同或不同取代基一次或多次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
3.权利要求1的方法，其中R1代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，R2代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，Ar代表具有6或10个碳原子的芳基或具有2至9个碳原子和1至3个相同或不同的杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳基，所述芳基或杂芳基均可任选地被相同或不同取代基一至五取代，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至5个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至5个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至3个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被相同或不同的取代基一至四次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子-特别是氟、氯和/或溴的直链或支链卤代烷基，或在苯基部分均可任选地被相同或不同的取代基一至五取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1、2或3，其中R3代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，及R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。
4.权利要求1的方法，其中R1代表甲基、甲氧基、乙基或乙氧基，R2代表甲基或乙基，Ar代表可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯基，可能的取代基是氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，正、异、仲或叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，烯丙基，丁烯基，烯丙氧基，丁烯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，二氟代氯代甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，羟亚氨基甲基，羟亚氨基乙基，甲氧亚氨基甲基，甲氧亚氨基乙基，乙氧亚氨基甲基，乙氧亚氨基乙基，可任选地被相同或不同取代基取代一至四次的二价二氧化亚甲基或二氧化亚乙基，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基和/或三氯甲基，或均可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和/或三氟甲氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1或2，其中R代表甲基或乙基，及R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的卤代烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。
5.式(Ⅸ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物， 其中R1代表烷基或烷氧基，R7和R8或者相同，并代表烷基或共同代表二价亚烷基，A代表卤素或代表可任选地被取代的芳氧基或杂芳氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表烷基，及R4和R5彼此独立，各自代表氢、烷基、卤代烷基或烷氧基。
6.权利要求5的式(Ⅸ)化合物，其中R 1 代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R7和R8或者相同，并代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或共同代表具有1至6个碳原子的二价亚烷基，A代表氟、氯、溴或碘或代表具有6至10个碳原子的芳氧基或具有2至9个碳原子和1至4个相同或不同杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳氧基，所述芳氧基或杂芳氧基均可任选地被相同或不同的取代基取代一次或多次，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至6个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至6个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至5个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子-特别是氟、氯、溴和/或碘的直链或支链卤代烷基，或苯基部分均可任选地被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基团，n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
7.权利要求5和6的式(Ⅸ)化合物的用途，用于制备权利要求1至4的式(Ⅰ)2-羟亚氨基乙酸衍生物。
全文摘要
用于制备用作农药的式(I)的2-羟亚氨基乙酸衍生物的新方法和新的中间体，式中R
文档编号C07C249/08GK1098089SQ9410567
公开日1995年2月1日 申请日期1994年5月14日 优先权日1993年5月14日
发明者D·库恩特, H·加耶, P·格迪斯 申请人:拜尔公司
技术领域：
本发明涉及制备用作农药的2-羟亚氨基乙酸衍生物的新方法及新中间体。
已知杀真菌的2-甲氧亚氨基-2-苯基乙酸衍生物可通过多种普通多步合成路线制得，在所述合成路线中通常使用相应的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物作重要中间体(例如参见EP398692和EP468775)。所有这些合成路线的缺点在于这些2-氧代-2-苯基乙酸衍生物是由有机金属化合物(例如正丁基锂)反应制备的，这种方法在工业上实施时很复杂。另外，迄今为止，所述方法的产率通常是不理想的。
已发现杀真菌通式(Ⅰ)2-羟亚氨基乙酸衍生物可用下述方法制得。
其中R1代表烷基或烷氧基，R2代表烷基，Ar代表可任选地被取代的芳基或杂芳基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，
n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢、烷基、卤代烷基或烷氧基，所述方法是，在第一步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将式(Ⅱ)的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物首先与式(Ⅲa)的醇或式(Ⅲb)的二醇反应;在第二步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将上面得到的式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物与式(Ⅴ)的羟基化合物反应，然后在第三步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将上面得到的式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物与式(Ⅶ)的羟胺衍生物或其氢卤酸盐反应，得到式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物。
其中;
Hal代表卤素，R6代表氢或烷基，R1和n与前面意义相同;
R7-OH (Ⅲa)其中
R7代表烷基;
HO-R7-R8-OH (Ⅲb)其中R7和R8共同代表二价亚烷基;
其中R1、R3、R7、R8、Hal和n的意义同上;
Ar-OH(Ⅴ)其中Ar的意义同上;
其中R1、R3、R7、R8、Ar和n的意义同上;
R2-O-NH2(Ⅶ)其中R2的意义同上;
其中
R1、R2、R3、Ar和n的意义同上。
在该方法中，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，可以将第一步得到的式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或第二步得到的式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或第三步得到的式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物在插入的反应或后续反应中与式(Ⅷ)的胺反应。在此情况下，按照本发明制备方法的第二步或第三步使用的起始化合物分别为相应的式(Ⅳb)的酰胺或式(Ⅵb)的酰胺。
其中R5和R6的意义同上;
其中R1、R4、R5、R7、R8、Hal和n的意义同上;
其中R1、R4、R5、R7、R8、Ar和n的意义同上。
令人惊奇的是，与先有技术已知方法相比，当按照本发明方法制备所需杀真菌活性式(Ⅰ)的2-羟亚氨基乙酸衍生物时，所有步骤反应顺利，产率较好。
本发明的另一个令人惊奇之处还在于在第二步反应中，即式(Ⅳa)和(Ⅳb)的中间体的苯基部分中的2-卤代基团在与苯环相邻的缩酮结构存在下，与式(Ⅴ)的苯酚反应进行顺利，而相应的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物或相应的2-烷氧亚氨基-2-苯基乙酸衍生物与式(Ⅴ)的苯酚的可比反应导致起始物的广泛分解，而均不能获得可观量的目标产物。
这里所述的本发明方法的一个特别优点在于可以使用易于得到的前体而避免使用那些难以工业规模处理的有机金属化合物，例如丁基锂。
可以按照本发明制备的2-羟基亚氨基乙酸衍生物的一般性定义由式(Ⅰ)给出。可以优选制备的式(Ⅰ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物R1代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R2代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，Ar代表具有6至10个碳原子的芳基或具有2至9个碳原子和1至4个相同或不同的杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳基，所述芳基或杂芳基均可任选地被相同或不同的取代基取代一次或多次，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至6个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至6个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至5个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子特别是氟、氯、溴和/或碘的直链或支链卤代烷基，或苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，每个基团均可任选地在苯基部分被相同或不同取代基一次或多次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
可以制备的特别优选的式(Ⅰ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物R1代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，R2代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，Ar代表具有6至10个碳原子的芳基或具有2至9个碳原子和1至3个相同或不同的杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳基，所述芳基或杂芳基均可任选地被相同或不同取代基一至五取代，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至5个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至5个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至3个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被相同或不同的取代基一至四次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子-特别是氟、氯和/或溴的直链或支链卤代烷基，或在苯基部分均可任选地被相同或不同的取代基一至五次取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基团，n代表数字0、1、2或3，其中R3代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。
可以制备的非常特别优选的式(Ⅰ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅰ)化合物R1代表甲基、甲氧基、乙基或乙氧基，R2代表甲基或乙基，Ar代表可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯基，可能的取代基是氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，正、异、仲或叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，烯丙基，丁烯基，烯丙氧基，丁烯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，二氟代氯代甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，羟亚氨基甲基，羟亚氨基乙基，甲氧亚氨基甲基，甲氧亚氨基乙基，乙氧亚氨基甲基，乙氧亚氨基乙基，可任选地被相同或不同取代基取代一至四次的二价二氧化亚甲基或二氧化亚乙基，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基和/或三氯甲基，或均可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和/或三氟甲氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，n代表数字0、1或2，其中R3代表甲基或乙基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的卤代烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。
使用例如2-氯代苯基乙醛酸甲酯和甲醇作为起始物质，本发明方法的反应顺序可用以下路线表示
为进行本发明方法的第一步，作为起始化合物所要求的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物的一般定义由式(Ⅱ)给出。在该式(Ⅱ)中，R4和n优选代表那些在关于按照本发明可以制备的式(Ⅰ)化合物的说明中已作为优选情况提及的基团和下标。R6优选代表氢或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，特别是代表氢、甲基或乙基。Hal优选代表氟、氯、溴或碘，特别是氯或溴。
式(Ⅱ)的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物是已知的，或可用与已知方法相似的手段获得(例如参见FR1556822;J.Sci.Soc.Thailand 8，215-223)。
为进行本发明的方法第一步，也作为起始物所要求的醇或二醇的一般定义各由式(Ⅲa)和(Ⅲb)给出。在该式(Ⅲa)和(Ⅲb)中，R7和R8优选各自代表具有1至6个碳原子特别是1至4个碳原子的直链或支链烷基，或共同代表具有1至6个碳原子的二价亚烷基。
式(Ⅲa)和(Ⅲb)的醇或二醇是有机化学中公知的化合物。
为进行本发明方法第二步，也作为起始物质所需的羟基化合物的一般定义由式(Ⅴ)给出。在该式(Ⅴ)中，Ar优选代表那些在关于按照本发明可制备的式(Ⅰ)化合物的说明中已作为优选的取代基提及的基团。
式(Ⅴ)羟基化合物同样也是有机化学中公知的化合物。
为进行本发明方法第三步，作为起始物质所需的羟胺衍生物的一般定义由式(Ⅶ)给出。在该式(Ⅶ)中，R2优选代表那些在关于按照本发明可以制备的式(Ⅰ)化合物的说明中已作为优选的取代基提及的基团。其特别适合的氢卤化物是氢氯化物和氢溴化物。
式(Ⅶ)的羟胺衍生物及其氢卤化物同样是有机化学中公知的化合物。
为进行本发明方法也可作为起始物质所需的胺的一般定义由式(Ⅷ)给出。在该式(Ⅷ)中，R4和R5优选代表那些在关于按照本发明可以制备的式(Ⅰ)的化合物的说明中已作为优选的取代基提及的基团。
式(Ⅷ)的胺同样是有机化学中公知的化合物。
在进行本发明方法时作为中间产物的式(Ⅸ)2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物相应于式(Ⅳ)和(Ⅵ)化合物，不是原来已知的，也是本发明的一个主题。
式中R1代表烷基或烷氧基，R7和R8或者相同，并代表烷基或共同代表二价亚烷基，A代表卤素或代表可任选地被取代的芳氧基或杂芳氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表烷基，及R4和R5彼此独立，各自代表氢、烷基、卤代烷基或烷氧基。
优选的式(Ⅸ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅸ)化合物R1代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，
R7和R8或者相同，并代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或共同代表具有1至6个碳原子的二价亚烷基，A代表氟、氯、溴或碘或代表具有6至10个碳原子的芳氧基或具有2至9个碳原子和1至4个相同或不同杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳氧基，所述芳氧基或杂芳氧基均可任选地被相同或不同的取代基取代一次或多次，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至6个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至6个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至5个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子-特别是氟、氯、溴和/或碘的直链或支链卤代烷基，或苯基部分均可任选地被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基团，n代表数字0、1、2、3或4，其中
R3代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
特别优选的式(Ⅸ)化合物是其中取代基为如下定义的式(Ⅸ)化合物R1代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。
R7和R8或者相同，并代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基或者共同代表具有2至5个碳原子的二价亚烷基，A代表氟、氯、溴或碘或代表具有6至10个碳原子的芳氧基或具有2至9个碳原子和1至3个相同或不同杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳氧基，所述芳氧基或杂芳氧基均可任选地被相同或不同的取代基一至五次取代，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至5个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至5个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至3个碳原子且可被相同或不同取代基任选地取代一至四次的二价二氧化亚烷基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子-特别是氟、氯和/或溴的直链或支链卤代烷基，或在苯基部分均可任选地被相同或不同取代基一至五取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基团，n代表数字0、1、2或3，其中R3代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。
非常特别优选的式(Ⅸ)化合物是式中取代基为如下定义的式(Ⅸ)化合物R1代表甲基、甲氧基、乙基或乙氧基，R7和R8或者相同，并代表甲基或乙基，或共同代表二价的1，2亚乙基或1，3-亚丙基，A代表氯或溴或代表可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯氧基，可能的取代基是氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，正、异、仲或叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，烯丙基，丁烯基，烯丙氧基，丁烯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，二氟代氯代甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，羟亚氨基甲基，羟亚氨基乙基，甲氧亚氨基甲基，甲氧亚氨基乙基，乙氧亚氨基甲基，乙氧亚氨基乙基，二价二氧化亚甲基或二氧化亚乙基，二者均可任选地被相同或不同取代基一至四次取代，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基和/或三氯甲基，或苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，它们均可任选地被相同或不同取代基一至三取代，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和/或三氟甲氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，n代表数字0、1或2，其中R3代表甲基或乙基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的卤代烷基，或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。
除了在制备实施例中所提及的化合物外，还可提及下列各通式(Ⅸ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物
进行本发明方法的第一步的合适稀释剂是惰性有机溶剂。具体包括可任选地卤代的脂族、脂环族或芳族烃类，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，醚类，例如乙醚、异丙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚或二甘醇二乙醚，腈类例如乙腈、丙腈或苄腈;酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺也可以同时或分别相对过量地使用适宜作为反应物的式(Ⅲa)或(Ⅲb)的醇或二醇作为稀释剂。
本发明方法的第一步优选在适当的反应助剂存在下进行。这些适当的助剂是所有常规脱水剂。这些脱水剂具体包括原酸酯类，例如原甲酸甲酯或原甲酸乙酯，磺酸类，例如甲磺酸或对甲苯磺酸，无机酸类例如盐酸或硫酸，酸性离子交换剂或分子筛。也可以通过共沸蒸馏从反应混合物中除去释出的反应水。
在进行本发明方法的第一步时，反应温度可在相当大的范围内变化。所使用的反应温度通常在0℃至+150℃，优选从20℃至120℃。
本发明方法的第一步通常在常压下进行。但是，也可以在加压或减压下进行。
进行本发明方法的第一步涉及到每摩尔式(Ⅱ)的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物通常分别使用1.0至50.0mol、优选1.0至20.0mol式(Ⅲa)或式(Ⅲb)的醇或二醇并任选地使用1.0至10.0mol、优选1.0至5.0mol反应助剂。反应的进行以及反应产物的处理和分离是按公知方法进行(这方面也可参照制备实施例)。
进行本发明方法的第二步的合适稀释剂是惰性有机溶剂。这些溶剂具体包括可任选地卤代的脂族、脂环族或芳族烃类，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;醚类例如乙醚、异丙醚、二噁烷或四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚、二甘醇二甲醚或二甘醇二乙醚，酮类，例如丙酮、丁酮或甲基异丁酮;腈类例如乙腈、丙腈或苄腈;酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺，酯类例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，亚砜类例如二甲基亚砜或环丁砜，或醇类例如甲醇、乙醇、正或异丙醇，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚。
本发明方法的第二步优选在适当的反应助剂存在下进行。这些适宜的反应助剂是所有常规无机或有机碱，包括例如碱土金属的或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，以及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。
另外本发明方法的第二步优选在适当的催化剂存在下进行。这些适当的催化剂具体指铜(Ⅰ)盐类，例如氯化铜(Ⅰ)。这里加入催化量的适当的相转移催化剂是有利的，所述相转移催化剂包括例如15-冠醚-5，18-冠醚-6或三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺。
在进行本发明方法的第二步时，反应温度可在相当宽的范围内变化。所用的反应温度通常从50℃至250℃，优选从120℃至+200℃。
本发明方法的第二步通常在大气压下进行。但是，也可以在加压或减压下进行。
进行本发明方法的第二步涉及每摩尔式(Ⅳ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物一般使用1.0至1.5mol、优选1.0至1.2mol式(Ⅴ)的羟基化合物，1.0至1.5mol、优选1.0至1.2mol碱性反应助剂及任选地使用0.0001至1.0mol、优选0.001至0.1mol铜(Ⅰ)盐催化剂。反应的进行以及反应产物的处理和分离按与已知方法相类似的手段进行(这方面也参照制备实施例)。
进行本发明方法的第三步的合适稀释剂是惰性有机溶剂。这些溶剂具体包括可任选地卤代的脂族、脂环族或芳族烃类，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;醚类例如乙醚、异丙醚、二恶烷或四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，腈类例如乙腈、丙腈或苄腈;酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺，醇类例如甲醇、乙醇、正或异丙醇，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚及其与水的混合物，或纯水。
本发明方法的第三步优选在适当的反应助剂存在下进行。这些适当的反应助剂是所有常规无机或有机碱，包括例如碱土金属的或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，以及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。
在进行本发明方法的第三步时，反应温度可在相当大的范围内变化。所使用的反应温度通常在0℃至+150℃，优选从20℃至120℃。
本发明方法的第三步通常在常压下进行。但是，也可以在加压或减压下进行。
进行本发明方法的第三步涉及到每摩尔的式(Ⅵ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物通常使用1.0至3.0mol、优选1.0至2.0mol式(Ⅶ)的羟胺或相应的氢卤化物，并可任选地使用1.0至6.0mol、优选1.0至3.0mol反应助剂。反应的进行以及反应产物的处理及分离按已知方法进行。
适宜于可任选进行的本发明方法的第四步(酰胺化反应)的稀释剂是惰性有机溶剂，具体包括可任选地卤代的脂族、脂环族或芳族烃类，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;醚类例如乙醚、异丙醚、二恶烷或四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚，腈类例如乙腈、丙腈或苄腈;酰胺类例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺，亚砜类例如二甲亚砜或环丁砜，或醇类例如甲醇、乙醇、正或异丙醇，乙二醇单甲醚，乙二醇单乙醚，二甘醇单甲醚或二甘醇单乙醚。
也可以使用相应过量的用作反应物的式(Ⅷ)的胺同时用作稀释剂。
本发明方法的第四步(酰胺化反应)可以任选地进行，并优选在适当的反应助剂存在下进行。这些适当的反应助剂是所有常规无机或有机碱，包括例如碱土金属的或碱金属的氢化物、氢氧化物、氨化物、醇化物、乙酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙、乙酸铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铵，以及叔胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N-甲基哌啶、N，N-二甲氨基吡啶、二氮杂二环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯(DBN)或二氮杂二环十一碳烯(DBU)。
同时也可以使用适当过量的用作反应物的适当过量的式(Ⅷ)的胺反应助剂。
在任选地进行本发明方法的第四步(酰胺化反应)时，反应温度可在相当宽的范围内变化。所使用的温度通常从-30℃至+150℃，优选从-20℃至+120℃。
本发明方法的第四步酰胺化反应可任选地进行，并通常在大气压下进行。但是，也可以在加压下例如在1至100巴之间进行。
实施可任选进行的本发明方法的第四步(酰胺化反应)涉及到每摩尔式(Ⅳa)和式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或每摩尔式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物通常使用1.0至3.0mol、优选1.0至1.5mol式(Ⅷ)的胺，并任选地使用0.1至3.0mol、优选0.5至1.5mol碱作为反应助剂。如果将所述酰胺化反应插在本发明方法的第一和第二步之间，则使用式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物作为起始化合物;如果将所述酰胺化反应插在本发明方法的第二步和第三步之间，则使用式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物作为起始化合物;如果在本发明方法的第三步之后进行所述的酰胺化反应，则使用式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物作为起始化合物。反应的进行和反应产物的处理和分离均采用与已知方法类似的手段进行。
产物用常规方法如柱色谱或重结晶方法纯化。
特征鉴定是根据熔点进行的，对于不结晶的化合物，则根据折射率或者利用质子核磁共振谱(1H-NMR)来进行。
可按本发明制备的式(Ⅰ)化合物是已知的杀真菌剂(例如参见EP 398692和EP468775)。
制备实施例实施例Ⅳ-1 第一步将2ml浓硫酸加到在100ml甲醇中的44.8g(0.226mol)2-溴苯基乙醛酸甲酯和239g(2.26mol)原甲酸三甲酯中，并将混合物在回流温度加热24小时。为对反应混合物进行处理，将它冷却，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，然后将混合物真空浓缩，残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩并在高真空下蒸馏。
得到2，2-二甲氧基-2-(2-溴苯基)乙酸甲酯(收率85%，熔点55℃)。
实施例Ⅵ-1
第二步将10.1g(0.1mol)3-甲基苯酚加入到5.4g(0.1mol)甲醇钠的甲醇(100ml)溶液中，并将混合物浓缩至干。向残余物中加入3.23g(0.01mol)三-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、1g(0.01mol)氯化铜(Ⅰ)、60ml二甘醇二甲醚和28.9g(0.1mol)2，2-二甲氧基-2-(2-溴苯基)乙酸乙酯，并将混合物在165℃加热搅拌48小时。为处理反应混合物，将它冷却，加水，用二氯甲烷萃取混合物，干燥有机相并真空浓缩。将残留物在硅胶上层析纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
得到2，2-二甲氧基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯，为油状物(收率75%)。
1H-NMR(CDCl3/四甲基硅烷)δ＝2.3(3H);3.2(6H);3.6(3H);6.65-7.9(8H)ppm.
实施例Ⅰ-1
第三步将1ml浓盐酸加至在100ml甲醇中的3.16g(0.01mol)2，2-二甲氧基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯和1.5g(0.0175mol)盐酸α-甲胲中，并将混合物在回流温度加热18小时。为处理反应混合物，将其浓缩。残余物用乙酸乙酯溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物在硅胶上用色谱纯化(洗脱剂环己烷/乙酸乙酯3∶1)。
得到油状2-甲氧亚氨基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯(收率70%)实施例Ⅰ-2
(第四步/酰胺化反应)在冰冷却下将甲胺气体通入2.99g(0.01mol)2-甲氧亚氨基-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酸甲酯的乙醇(200ml)溶液中，直至达饱和，然后将反应混合物在20℃搅拌18小时。为处理所得混合物，将其浓缩，残余物从乙醇中重结晶。
得到2-甲氧亚氨基-(N-甲基)-2-[2-(3-甲基苯氧基)苯基]乙酰胺(收率70%)。
使用相应方法并按该制备的一般指示，可得到下列通式(Ⅸ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物 ＊)1H-NMR以四甲基硅烷(TMS)作内标，用氘代氯仿(CDCl3)记录。所给值是以ppm为单位的化学位移δ。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)的2-羟亚氨基乙酸衍生物的方法， 其中R1代表烷基或烷氧基，R2代表烷基，Ar代表可任选地被取代的芳基或杂芳基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基，n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢、烷基、卤代烷基或烷氧基，其特征在于，在第一步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将式(Ⅱ)的2-氧代-2-苯基乙酸衍生物首先与式(Ⅲa)的醇或式(Ⅲb)的二醇反应；在第二步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将上面得到的式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物与式(Ⅴ)的羟基化合物反应，然后在第三步，任选地在稀释剂和反应助剂存在下，将上面得到的式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物与式(Ⅶ)的羟胺衍生物或其氢卤酸盐反应，得到式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物；其任选地在稀释剂和反应助剂存在下，可以将第一步得到的式(Ⅳa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或第二步得到的式(Ⅵa)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物或第三步得到的式(Ⅰa)的2-羟亚氨基乙酸衍生物任选地在插入的反应或后续反应中与式(Ⅷ)的胺反应； 其中；Hal代表卤素，R6代表氢或烷基，R1和n的意义同上，R7-OH (Ⅲa)其中R7代表烷基；HO-R7-R8-OH (Ⅲb)其中R7和R8共同代表二价亚烷基； 其中R1、R3、R7、R8、Hal和n的意义同上；Ar-OH (Ⅴ)其中Ar的意义同上； 其中R1、R3、R7、R8、Ar和n的意义同上；R2-O-NH2(Ⅶ)其中R2的意义同上； 其中R1、R2、R3、Ar和n的意义同上。 其中R5和R6的意义同上。
2.权利要求1的方法，其中R1代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R2代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，Ar代表具有6至10个碳原子的芳基或具有2至9个碳原子和1至4个相同或不同的杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳基，所述芳基或杂芳基均可任选地被相同或不同的取代基取代一次或多次，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至6个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至6个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至5个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被相同或不同的取代基一次或多次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子特别是氟、氯、溴和/或碘的直链或支链卤代烷基，或苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，每个基团均可任选地在苯基部分被相同或不同取代基一次或多次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
3.权利要求1的方法，其中R1代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，R2代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，Ar代表具有6或10个碳原子的芳基或具有2至9个碳原子和1至3个相同或不同的杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳基，所述芳基或杂芳基均可任选地被相同或不同取代基一至五取代，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至5个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至5个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至5个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至3个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被相同或不同的取代基一至四次取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子-特别是氟、氯和/或溴的直链或支链卤代烷基，或在苯基部分均可任选地被相同或不同的取代基一至五取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至3个碳原子和1至7个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1、2或3，其中R3代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，及R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。
4.权利要求1的方法，其中R1代表甲基、甲氧基、乙基或乙氧基，R2代表甲基或乙基，Ar代表可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯基，可能的取代基是氟，氯，溴，氰基，硝基，甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，甲氧基，乙氧基，正或异丙氧基，正、异、仲或叔丁氧基，甲硫基，乙硫基，烯丙基，丁烯基，烯丙氧基，丁烯氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，二氟代氯代甲硫基，甲氧羰基，乙氧羰基，羟亚氨基甲基，羟亚氨基乙基，甲氧亚氨基甲基，甲氧亚氨基乙基，乙氧亚氨基甲基，乙氧亚氨基乙基，可任选地被相同或不同取代基取代一至四次的二价二氧化亚甲基或二氧化亚乙基，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基和/或三氯甲基，或均可任选地被相同或不同取代基一至三取代的苯基、苯氧基、苄基或苄氧基，所述取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和/或三氟甲氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1或2，其中R代表甲基或乙基，及R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，具有1至4个碳原子和1至5个相同或不同卤原子的卤代烷基或代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。
5.式(Ⅸ)的2-芳基-2，2-二烷氧基乙酸衍生物， 其中R1代表烷基或烷氧基，R7和R8或者相同，并代表烷基或共同代表二价亚烷基，A代表卤素或代表可任选地被取代的芳氧基或杂芳氧基，Z代表式-O-R3基或-NR4R5基，及n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表烷基，及R4和R5彼此独立，各自代表氢、烷基、卤代烷基或烷氧基。
6.权利要求5的式(Ⅸ)化合物，其中R 1 代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基或代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，R7和R8或者相同，并代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，或共同代表具有1至6个碳原子的二价亚烷基，A代表氟、氯、溴或碘或代表具有6至10个碳原子的芳氧基或具有2至9个碳原子和1至4个相同或不同杂原子-特别是氮、氧和/或硫的杂芳氧基，所述芳氧基或杂芳氧基均可任选地被相同或不同的取代基取代一次或多次，可能的取代基是卤素，氰基，硝基，具有1至6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，具有2至6个碳原子的直链或支链烯基或烯氧基，具有2至6个碳原子的直链或支链炔基或炔氧基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烯基或卤代烯氧基，具有2至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代炔基或卤代炔氧基，在每个烷基部分具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧羰基、羟亚氨基烷基或烷氧亚氨基烷基，具有1至5个碳原子的二价二氧化亚烷基，它可任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基包括卤素和/或具有1至6个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子-特别是氟、氯、溴和/或碘的直链或支链卤代烷基，或苯基部分均可任选地被相同或不同取代基一次或多次取代的苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯乙基或苯基乙氧基，所述取代基包括卤素和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，和/或具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基和/或具有1至4个碳原子和1至9个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷氧基，Z代表式-O-R3或-NR4R5基团，n代表数字0、1、2、3或4，其中R3代表具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，R4和R5彼此独立，各自代表氢，具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，具有1至6个碳原子和1至13个相同或不同卤原子的直链或支链卤代烷基，或代表具有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
7.权利要求5和6的式(Ⅸ)化合物的用途，用于制备权利要求1至4的式(Ⅰ)2-羟亚氨基乙酸衍生物。
全文摘要
用于制备用作农药的式(I)的2-羟亚氨基乙酸衍生物的新方法和新的中间体，式中R
文档编号C07C249/08GK1098089SQ9410567
公开日1995年2月1日 申请日期1994年5月14日 优先权日1993年5月14日
发明者D·库恩特, H·加耶, P·格迪斯 申请人:拜尔公司
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips