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2021-02-01 12:02:47|
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起点商标网 专利名称：杀生物的化合物的制作方法
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本发明涉及某些N-苄基杂环化合物，它们的制备方法以及它们用作杀生物剂如杀虫剂。
过去已较广泛地研究了N-苄基杂环化合物。例如，JP 63287764(Nihon Tokushu Noyaku)公开了1-(3-氰基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉，1-(3-氰基苄基)-2-(硝基亚氨基)咪 唑啉和1-(3-氰基苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶化合物。据称这些化合物用作杀虫剂，能有效地防治鞘翅目、鳞翅目、半翅目和双翅目。
DE OS 2514402 Al(Hoechst)公开了指明为杀虫剂的某些2-(硝基亚甲基)咪唑啉和2-(硝基亚甲基)六氢嘧啶化合物。该文献具体地公开了1-苄基-2-(硝基亚甲基)咪唑啉和1-苄基-2-(硝基亚甲基)六氢嘧啶。
DE OS 2732660(Hoechst)公开了某些杀虫的2-(硝基亚甲基)咪唑啉化合物。公开的具体实例包括1-(4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉，1-(3，4-二氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉，1-(2-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉和1-(4-氟苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉。
欧洲专利公开号13636(Nihon Tokushu Sdizo)公开了指明为杀虫剂的2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶衍生物。公开的具体实例包括1-(4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶、1-(4-溴苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶和1-(4-氟基-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶。
本发明发现了具有杀虫活性的某些N-(3-氟苄基)杂环化合物。
本发明的第一方面4提供了通式(Ⅰ)化合物 其中n为1，2或3;R1，R2，R3和R4分别代表氢原子或烷基;x代表氧原子或基团＞CR5R6，＞NR7，＞NCOR8或＞S(O)p，其中R5、R6、R7和R8分别代表氢原子或烷基，P为0、1或2;A代表任意取代的3-氟苄基;Y代表基团＝CH-或＝N-。
现已发现与类似化合物(其中A代表例如3-氯苄基、3-溴苄基或未取代的苄基)相比，3-氟苄基的存在导致提高了通式Ⅰ化合物的杀虫活性。
在本发说明书中除非另有说明，烷基可为直链或支链，适宜含有至多10个，优选至多6个，最优选至多4个碳原子，优选的实例为甲基和乙基。
在本说明书中除非另有说明，当任何基团被指明可被任意取代时，任意存在的取代基可是在杀虫剂化合物的研制和/或影响这些化合物的结构/活性、持久性、渗透性或其他性质的修饰中常用的任何取代基。对于烷基来说，这些取代基的具体实例包括卤素特别是氟、氯或溴原子，以及苯基、烷氧基、羟基、氰基和(烷基)氨基。对于苯基部分来说，任意的取代基可包括卤原子例如氟、氯、溴和碘原子，以及硝基、氰基、烷氧基、羟基、氨基、(烷基)氨基、烷基、烷硫基和卤代烷基(特别是CF3)。
优选地，n为1或2。
R1、R2、R3和R4可分别代表氢原子或甲基。优选地，R1、R2、R3和R4的至少三个代表氢原子，更优选地，R1、R2、R3和R4各自代表氢原子。
优选地，x代表基团＞NR7或＞S(O)p。更优选地，x代表基团＞NR7。其中x代表基团＞NR7，优选地R7代表氢原子。其中x代表基团＞S(O)p，优选P为0。
在任意取代的3-氟苄基中，任意的取代基可选自卤原子或烷基、氨基、烷基氨基(该术语包括一、二和三烷基氨基)、环氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、烷基羧基、一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、硝基、苯氧基和氰基。
3-氟苄基可是未取代的，优选它可被取代，所述3-氟苄基的优选的任意取代基选自卤原子或烷基或烷基氨基。优选的卤原子为氟和氯原子，更优选氯原子。优选的烷基是甲基。优选的烷基氨基为二烷基氨基，特别优选二甲基氨基和二乙基氨基。
所述3-氟苄基的最优选的取代基为二烷基氨基。
3-氟苄基在其苯环的各位置上可被取代。优选地，在所述苯环上至少两个位置，更优选三个位置上为未取代，即为氢原子。优选地，所述3-氟苄基在4-位上被取代。
优选地，所述任意取代的3-氟苄基代表未取代的3-氟苄基，(3-氟-4-氯)苄基，(3-氟-4-甲基)苄基，(3-氟-4-甲氧基)苄基，(3-氟-4-二甲基氨基)苄基或(3-氟-4-二乙基氨基)苄基。最优选地，所述任意取代的3-氟苄基代表(3-氟-4-二甲基氨基)苄基。
本发明的第二个方面提供了制备通式Ⅰ化合物的方法，该方法包括(a)使通式(Ⅱ)化合物 与通式AL′化合物或其盐反应，其中n、R1、R2、R3、R4、x、A和Y定义如上，L′为离去基团，然后任选分离反应产物制得通式Ⅰ化合物或(b)使通式(Ⅲ)化合物
与1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯或硝基胍反应，其中n、R1、R2、R3、R4、x和A定义如上，然后任选分离反应产物制得通式Ⅰ化合物。
L′优选代表卤原子或甲磺酰基或甲苯磺酰基。优选L′代表卤原子，特别优选氯或溴原子。
反应(a)优选在碱金属氢化物例如氢化钠的存在下进行。适宜地，将通式Ⅱ化合物在搅拌和惰性气氛如氮气氛下溶于溶剂优选极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，然后加入所述的碱金属氢化物。然后搅拌下加入通式AL′化合物，并在室温下反应10小时以上。接着用常规方法分离所需产物。
在反应(a)中所用的通式Ⅱ化合物可通过使通式(Ⅳ)化合物或其盐
其中n、R1、R2、R3、R4定义如上，与1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯或硝基胍反应来制备。反应优选在水或醇溶剂例如乙醇中在回流下进行。
在所述通式Ⅳ化合物中，当x代表基团-S(O)p，P优选为0，反应可使用所述通式Ⅳ化合物的盐如其盐酸盐。
通式Ⅳ化合物是已知的或可用常规方法制得。1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯和硝基胍可从市场上购买。
在大多数情况下，用于反应(a)中的通式AL′化合物可从市场上购买。当不能从市场上购买时，它们很容易由合适的3-氟苯甲酸衍生物通过苯甲酸衍生物与卤化剂如亚硫酰氯在回流下反应而制得。然后将反应产物加到硼氢化钠的水溶液中，并使反应在室温搅拌下进行。然后通过常规方法分离产物，当产物为苄基醇时，它可以按如下述转化为苄基卤。
尽管不能专门的，但特别用于制备通式AL′化合物的另一方法，对于其中基团A的任意取代基为烷基氨基的化合物来说，该方法包括使合适的3-氟烷基氨基苄醇与亚硫酰氯在室温下反应。苄基醇很容易由苯甲酸衍生物通过在氢化物例如氢化铝锂反应来制备。所需的苯甲酸衍生物可由合适的苄腈化合物来制备。3-氟-烷基氨基苄腈化合物可由合适的二氟苄腈化合物通过使后者化合物在极性非质子溶剂中如二甲基甲酰胺与碳酸钾加热而制得。然后将烷基胺加到反应混合物中，然后用常规方法分离所需产物。合适的二氟苄腈化合物可从市场上购买或用常规方法制备。
按照英国专利申请号GB 2190674(shell)所述方法，通式Ⅱ化合物(基中x代表如上述义的基团＞NCOR8)可由其他通式Ⅱ化合物(其中x代表＞NH)来制备。
反应(b)优选在回流下在溶剂如醇存在下进行。反应用常规方法分离所需产物。
用于反应(b)的通式Ⅲ化合物可通过使如上所述的通式Ⅳ化合物与通式AL′化合物或其盐其中n、R1、R2、R3、R4和L′如上定义反应来制备。在此方法中，将溶剂如乙腈中的所述通式Ⅳ化合物优选冷却至低于室温，然后加入通式AL′化合物。通式Ⅳ和AL′化合物可按上述方法制备。
通式Ⅰ化合物表现出杀虫例如杀昆虫和/或杀软体动物活性。因此，本发明还提供了杀虫组合物，它包括通式Ⅰ化合物和载体。本发明还提供了杀灭场所害虫的方法，它包括向场所施用本发明的杀虫化合物或组合物。
在本发明的方法中，场所可以是农业或园艺场所，例如受攻击的植物，这些植物的种子或在这些植物生长或用于生长的介质。上述场所适宜于用化合物Ⅰ以0.005-4kg/ha，优选0.01-1kg/ha施用量处理。通式Ⅰ化合物对杀灭烛特别有益。本发明化合物还表现出对蚜虫、稻虫、白蝇、土虫和软体动物的活性。化合物1-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]-2(硝基亚甲基)咪唑啉表现出特别有益的活性。
在本发明组合物中的载体可以是任何物质，它与活性成份配制成易于施用于需处理的场所或易于贮存、运输或处理的组合物。载体可以是固体或液体，包括常规为气体但可压缩形成液体的物质，在配制杀虫组合物中常用的任何载体均匀使用。本发明的组合物优选含有0.5-95%重量的活性成份。
合适的固体载体包括天然和合成的粘土和硅酸盐，例如天然硅石如硅藻土;硅酸镁，例如滑石;硅酸铝镁，例如硅镁土和蛭石;硅酸铝，例如高岭土、蒙脱石和云母;碳酸钙;硫酸钙;硫酸铵;合成的水合氧化硅和合成的硅酸钙或铝;元素，例如碳和硫;天然和合成的树脂，例如苯并呋喃树脂、聚氯乙烯和葳乙烯聚合物和共聚物;固体多氯苯酚;沥青;蜡;固体肥料，例如过磷酸钙。
合适的液体载体包括水醇，例如异丙醇和乙二醇;酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和环已酮;醚;芳族或芳脂肪烃，例如苯、甲苯和二甲苯;石油馏分，例如煤油和轻质矿物油;氯代烃，例如四氯化碳，全氯乙烯和三氯乙烷。不同液体的混合物也是合适的。
组合物常以浓缩形式配制和运输，在施用之前，使用者可以将其稀释。少量表面活性剂载体的存在可以促进稀释过程。因此，本发明组合物中优选至少一种载体为表面活性剂，例如，组合物可含有至少两种载体，其中至少一种为表面活性剂。
表面活性剂可以是乳化剂、分散剂或湿润剂;它可是非离子型的或离子型的。合适的表面活性剂的实例包括聚丙烯酸钠或钙盐和木素磺酸;在其分子中含有12个碳原子的脂肪酸或脂肪胺或酰胺与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;甘油、脱水山梨糖醇、蔗糖或季戊四醇的脂肪酸酯;它们与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物;脂肪醇或烷基苯酚和对辛基苯酚或对辛基甲苯酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;这些缩合产物的硫酸盐或磺酸盐;在分子中含有至少10个碳原子的硫酸或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐，例如十二烷基磺酸钠、仲烷基硫酸钠，磺化蓖麻油的钠盐和烷基芳基磺酸钠如十二烷基苯磺酸盐;以及环氧乙烷聚合物和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
本发明的组合物例如可配制成可湿性粉剂、粉剂、粒剂、溶液、乳化浓缩液、乳液、悬浮浓缩液和气雾剂。可湿性粉剂通常含有25，50或75%W活性成份，除了固体惰性载体外通常含有3-10%W分散剂，若必要的说，含有0-10%稳定剂和/或其他添加剂如渗透剂或粘合剂。粉剂通常配制成含有类似于可湿性粉剂组合物但不含分散剂的粉剂浓缩物，在某些场所使用时可用固体载体稀释得到通常含有0.5-10%W活性成份的组合物。粒剂通常制成10-100BS筛(1.676-0.152mm)大小的粒剂，它可用附聚或浸渍方法制备。通常，粒剂含有0.5-75%W活性成份和1-10%W添加剂如稳定剂、表面活性剂、缓慢释放调节剂和粘合剂。所谓的“可流动的干粉剂”是由具有较高活性成份浓度的较少的颗粒组成。除了溶剂以及若必要共溶剂之外，乳化浓缩物通常含有10-50%w/v活性成份，2-20%w/v乳化剂和0-20%w/v其他添加剂如稳定剂、渗透剂和腐蚀抑制剂。悬浮浓缩物通常混合得到稳定的不沉积的可流动的产品且通常含有10-75%W活性成份，0.5-15%W分散剂，0.1-10%W悬浮剂如保护的胶体和触变剂，0-10%W其他添加剂如消泡剂，腐蚀抑制剂，稳定剂，渗透剂和粘合剂，以及水或活性成份基本不溶于其中的有机液体;某些有机固体或无机盐可以存在且溶于制剂中以助于防止沉积或作为水的抗冻剂。
通过用水稀释本发明的可湿性粉剂或浓缩物得到的含水分散液作乳液组合物也在本发明的范围内。所述乳液可以是油包水或水包油型，并且具有类似稠“调味汁”的稠度。
本发明进一步涉及通式Ⅰ化合物作为杀虫剂的用途。
本发明的组合物也可含有其他成份例如具有除草、杀虫或杀菌活性的其他化合物。
本发明用下述实施例来进一步说明。
实施例11-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备1.(ⅰ)2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备将1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(ex.Aldrich Chemical Co.)(49.5g)和乙烷-1，2-二胺(25ml)在乙醇(250ml)中加热回流4小时。将混合物冷至20℃。结晶出产物并通过过滤收集。
mpt＝168-169℃1.(ⅱ)3-氟-4-氯苄基氯的制备将3-氟-4-氯苯甲酸(ex.Yarslty Fluorochemicals Ltd)(10.5g)和亚硫酰氯(40ml)加热回流3小时，在减压下蒸发过量的亚硫酰氯得到晶状固体。将晶状固体加到硼氢化钠(9.0g)的水(50ml)溶液中，混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物倾入水(200ml)中，用二氯甲烷(3×70ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用水(100ml)。饱和盐水(100ml)洗涤，用固体硫酸镁干燥，并蒸发得到油状物(8.2g)。将此油状物溶于氯仿(50ml)中，用亚硫酰氯(4.5ml)处理，并加热回流3小时。减压下蒸发反应混合物至干，用二氯甲烷(3×70ml)由水(200ml)中萃取残余物。合并的二氯甲烷萃取液用水100ml;盐水100ml洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到浅黄色固体(8.03g)，即为所需产物且无需进一步纯化则可使用。
1.(ⅲ)1-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备0℃下，将1(ⅰ)中制得的2-(硝基亚甲基)咪唑啉(2.6g)溶于无水二甲基甲酰胺(50ml)中，加入氢化钠(1.0g，50%油悬浮液)，并将混合物在氮气氛下搅拌30分钟，加入1.(ⅱ)中制备的3-氟-4-氯苄基氯(4.0g)，搅拌混合物并使其达到室温(20℃)18小时。混合物倾入水(200ml)中，用二氯甲烷(3×70ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用饱和盐水(100ml)洗涤，用固体硫酸镁干燥，过滤并减压下蒸发至干。固体残余物经乙酸乙酯重结晶得到白色固体(1.14g)。
C H N元素分析理论值48.6 4.1 15.5实测值48.6 4.1 15.3实施例2
1-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备2.(ⅰ)2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备用丙烷-1，3-二胺(25ml)代替上述实施例1(ⅰ)方法中的乙烷-1，2-二胺，制得2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶(38.8g)。
m.p.＝207-208℃C H N元素分析理论值42.0 6.3 29.4实测值42.0 6.3 29.62(ⅱ)1-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备按照实施例1(ⅲ)的方法，使实施例2(ⅰ)制得的2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶(2.86g)与实施例1(ⅱ)制得的3-氟-4-氯苄基氯(4.0g)反应，经异丙醇重结晶，得到所需的白色固体产物(0.82g)。
C H N元素分析理论值50.4 4.6 14.7实测值50.7 4.6 14.5实施例33-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)噻唑烷3(ⅰ)2-(硝基亚甲基)噻唑烷的制备使用2-氨基乙烷硫醇盐酸盐(12g)和上述实施例1(ⅰ)的方法，得到2-(硝基亚甲基)噻唑烷(11.6g)，为浅黄色固体。
3(ⅱ)3-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)噻唑烷的制备用实施例3(ⅰ)制备的2-(硝基亚甲基)噻唑烷(1.5g)作为起始原料，并使用实施例1(ⅲ)所述的方法，经乙酸乙酯结晶得到所需产物(0.45g)，为浅黄色固体。
C H N元素分析理论值45.8 3.5 9.7实测值46.2 3.5 9.8实施例410[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基J-2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备4(ⅰ)3-氟-4-二甲基氨基苄腈的制备3，4-二氟苄腈(ex.Aldrich Chemical Co.， 10g)和碳酸钾(9.93g)的DMF(50ml)溶液在60℃下加热。向反应混合物中鼓泡入气体二甲基胺历时20分钟。然后将混合物冷却至20℃，用水(100ml)稀释。所得混合物用乙醚(3×100ml)萃取。乙醚萃取液用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到白色固体(11.73g)。
m.p.＝35℃C H N元素分析理论值65.8 5.5 17.1实测值65.0 5.5 16.84(ⅱ) 3-氟-4-二甲基氨基苯甲酸的制备将实施例4(ⅰ)制得的3-氟-4-二甲基氨基苄腈(14.3g)的水(80ml)溶液和浓硫酸(80ml)在110℃下加热18小时。然后将溶液冷却至20℃，用固体碳酸氢钠中和，加入冰酯酸酸化得到白色固体沉淀。过滤收集，溶于二氯甲烷中，所得溶液用硫酸镁干燥。然后过滤二氯甲烷溶液并蒸发得到米黄色固体(11.5g)。
m.p.＝172℃4(ⅲ)3-氟-4-二甲基氨基苄醇的制备在氮气氛搅拌下，向冰冷却的氢化铝锂(2.38g)的乙醚(100ml)悬浮液中分批加入实施例4(ⅱ)制得的3-氟-4-甲基氨基苯甲酸(11.50g)。在加入过程中保持反应温度低于10℃。搅拌1小时后，加入水(2.38ml)，接着加入10%氢氧化钠溶液(2.38ml，含水)并且再加入水(7.1ml)。过滤除去形成的固体，蒸发乙醚溶液得到所需的产物，为黄色油状物(10.5g)。
C H N元素分析理论值63.9 7.2 8.3实测值63.8 7.2 7.94(ⅳ) 3-氟-4-二甲基氨基苄基氯盐酸盐的制备向实施例4(ⅲ)制得的3-氟-4-二甲基氨基苄醇(2.0g)的氯仿(50ml)溶液中加入亚硫酰氯(1ml)，发生放热反应，当反应混合物冷却至室温时，再加热回流半小时。蒸发溶剂得到橙色针状产物(2.62g)。
C H N元素分析理论值48.2 5.4 6.2实测值48.1 5.6 6.14(ⅴ)N-[3-氟-4-二甲基氨基)苄基]乙烷-1，2-二胺的制备将乙烷1，2-二胺(1.3ml)的乙腈(100ml)溶液在冰浴中冷却至5℃。1小时内滴加入实施例4(ⅳ)制得的(3-氟-4-二甲基氨基)苄基氯盐酸盐(1.41g)的乙腈(25ml)溶液。混合物升至室温(20℃)并搅拌2小时。过滤反应混合物除去白色沉淀。减压蒸发滤液得到油状的所需产物(1.19g)，无需进一步纯化则可使用。
4(ⅵ)1-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]-2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备将N-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]乙烷-1，2-二胺(1.1g)和1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(0.86g)的异丙醇(30ml)溶液加热回流12小时。反应混合物冷却至室温并沉淀出黄色固体。过滤收集固体，溶于二氯甲烷中，用水洗涤，然后二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶液至干得到乳色固体产物(0.33g)。
m.p.＝124℃C H N元素分析理论值55.7 6.1 20.0实测值56.6 6.1 20.2实施例51-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备5(ⅰ) N-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]丙烷-1，3-二胺的制备用丙烷-1，3-二胺代替实施例4(V)方法中的乙烷-1，2-二胺，得到油状所需产物并无需进一步纯化则可使用。
5(ⅱ) 1-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备在实施例4(ⅵ)所述的方法中，用实施例5(ⅰ)制得的N-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]丙烷-1，3二胺(1.2g)，得到乳色固体的所需产物(0.51g)。
m.p＝149℃C H N元素分析理论值57.1 6.5 19.0实测值56.8 6.5 19.0实施例61-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-硝基亚氨基-3-甲基咪唑啉6(ⅰ) 3-氟-4-甲氧基苄腈的制备将金属钠(1.0g)加到甲醇(50ml)中，混合物在氮气氛下搅拌直至完全溶解。溶液在冰浴中冷却，加入3，4-二氟苄腈(5.0g)，保持冷却2小时。然后蒸发除去溶剂得到白色固体。即为所需产物，且无需进一步纯化则可用于实施例6(ⅱ)。
6(ⅱ) 3-氟-4-甲氧基苯甲酸的制备用实施例4(ⅱ)所述的方法，通过水解3-氟-4-甲氧基苄腈得到产物。
m.p.＝213℃6(ⅲ) 3-氟-4-甲氧基苄醇的制备用实施例4(ⅲ)的方法，通过还原实施例6(ⅱ)制得的3-氟-4-甲氧基苯甲酸，得到黄色油状物的所需产物。
6(ⅳ) 3-氟-4-甲氧基苄基氯的制备用实施例6(ⅲ)制得的3-氟-4-甲氧基苄基醇作为起始原料，按实施例4(ⅳ)所述方法制得所需产物。
6(V) N′-(3-氟-4-甲氧基)苄基丙烷-1，2-二胺的制备向冰冷的1，2-二氨基丙烷(3.65ml)的乙腈(50ml)溶液中加入实施例6(ⅳ)制得的3-氟-4-甲氧基苄基氯(2.45g)。反应混合物在氮气氛下搅拌，并升至室温18小时。过滤除去白色固体沉淀。蒸发滤液得到油状物(3.0g)，即为所需产物，无需进一步纯化则可使用。
6(ⅵ) 1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-硝基亚氨基-3-甲基咪唑啉将实施例6(V)制得的N′-(3-氟-4-甲氧基)苄基丙烷-1，2-二胺和硝基胍的水溶液加热回流1.5小时。反应混合物冷却至室温(20℃)，并在水和氯仿(1∶1)间分配。氯仿层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用固体硫酸镁干燥并减压蒸发至干。残余物由乙酸乙酯结晶，得到乳色固体的所需产物。
m.p.＝105℃C H N元素分析理论值46.1 4.2 19.5实测值45.7 4.5 17.8按照类似上述实施例的方法，制备表1中编号为实施例7-52的化合物。本申请人制备并且试验的其它文献中公开的对比实施例旬于表2中。参见表2，对比实施例号C1公开于JP 6328776中，对比实施例号C2公开于DEOS2514402A1中，对比实施例号C2-C6公开于DEOS 2732660中，对比实施例号C7-C9公开于EP-0136636中，本申请人制备且试验的对比实施例号C10-C23列于表3中。
实施例53杀虫活性本发明化合物的杀虫活性通过杀灭下列各种害虫来评价Spdoptera Littoralis (Egyptian cotton leafworm)Aedes aegypti (yellow fever mosquito)家蝇(housefly)豌豆蚜(pea aphid)蚕豆修尾蚜(vetch aphid)phaedon cochleariae (mustard beetle)温室白粉虱(greenhouse whitefly)黑尾叶蝉(green leaf hopper)稻褐飞虱(brown rice plant hopper)试验方法用于下列各种情况。在各试验中，除非另有说明，试验化合物的溶液或悬浮液在含有10%W内酮和0.025%W″TRITON X-100″(商标)表面活性剂(环氧乙烷和烷基苯酚的缩合产物)的水(开始时0.1%W)中按浓度进行配制，这些溶液以相当于每公倾340升(3.4×10-5m3/m2)的量喷洒于本身含有所指明的试验害虫或给引入的所指明的试验害虫进食的培养皿中。在一些试验中，喷洒被试验害早侵扰的叶片，而在其它试验中，在喷洒溶液蒸干后，喷洒接着温度，光线)下进行。根据百分致死率数据，如下所示进行致死率评价。在各试验中，由死亡数据计算化合物的LC50(杀死-半试验害虫所需的活性物质的剂量)并用同样的试验与试验与常规杀虫剂乙基-六0五的相应的LC50比较。结果用毒性指数表示毒性指数＝LC50(一六0五)/LC50(试验化合物)×100(ⅰ)Spodopterc Littoralis (进食)按上述方法将试验溶液喷洒到含有埃及棉叶幼虫营养食料的培养皿中，当喷洒沉积物蒸干时，用十只第2龄幼虫侵扰各盘。喷洒后，于1天(SL-D-ld)和7天(SL-D-7d)测定致死率。
(ⅱ)Spodoptera Littoralis (叶)(SL Fol)按上述方法将试验溶液喷洒到含有9cm在滤纸上的大白菜叶片的培养皿中，蒸干后，用十只第2龄幼虫侵扰各盘。侵扰24小时后测定致死率。
(ⅲ)Spodoptera Littoralis (杀卵)(SL OA)按上述方法将试验溶液喷洒到含有有大约50个24小时龄卵的滤纸的培养皿中，6天后，计算孵化和未孵化的数量，然后计算百分致死率。
(ⅳ)Aodes aegypti (Aa)使用早期第4龄幼虫。试验溶液由0.5ppm试验化合物(并且逐步半稀释)在含有0.04%W″TRITONX-100″(商标)的水中组成;开始时有丙酮存在以有助于溶液，但在加入幼虫之前应蒸发掉。
28℃下将十个早期第4龄幼虫置于100ml试验溶液中，48小时后，计录幼虫致死率(Aa-2d)，一周后，计算出现的成年蚊虫的数量来估算最终的致死率。
(ⅴ) 家蝇(Md)分批将用二氧化碳麻麻醉的10只2-3天龄食奶成雌家蝇置于在培养皿中的滤纸上。按上述方法用试验溶液喷洒培养皿。家蝇滞留在培养皿中，从培养皿的一侧滴入稀牛奶溶液并通过滤纸吸收从而喂养家蝇，24小时后测定致死率。
(ⅵ) 豌豆蚜(Ap)用早期的成豌豆蚜进行试验，发芽后6天将所有豌豆植物置于培养皿中的滤纸上。将十只蚜虫转到每一豌豆植物上，30分钟后，使蚜虫集落并开始喂食。然后按上述方法用试验溶液喷洒各盘，并将盖子置于培养皿上，24小时后测定致死率。
(ⅶ)蚕豆修尾蚜(Mv)用成蚕豆修尾蚜进行试验，同时用在小的丝网覆盖的容器中的未计数的蚜虫喷洒培养皿中滤纸上的各对豆叶。在有喷洒的十只蚜虫覆在叶上时，将盖子置于培养皿上。24小时后测定致死率。
(ⅷ)Phaedon cochleariae (PC)按上述方法将试验溶液喷洒到含有9cm在滤纸上的大白菜叶片的培养皿中，蒸干后，用十只成芥子甲虫(至多1周龄)侵扰各盘，侵扰24小时后测定致死率。
(ix)温室白粉虱(TV)将具有两片充分展开时叶子的法国豆秆植物(Phaseolusvulgaris置于在法国豆秆植物上繁殖温室白粉虱的培养物中，将培养物分散以确保移植引入的植物。在接着的24小时内，放入卵并保持27℃和14小时的光照。然后小心移去所有的成白虱，而留下已知龄的卵试样。八天后，孵出大多数卵。从叶片上切下含有新的孵出的若虫的叶片并转到湿的滤纸上。在低倍显微镜下检查叶片以确定每片上第1龄若虫的确切数量，并且除去任何来孵化的卵。平均每片上有70-100只若虫。
将叶片转到培养皿中，按上述方法喷洒试验溶液。6天后，测定百分致死率。
(x) 黑尾叶蝉(NC)用早期成雌性绿叶虫进行试验。按上述方法用试验溶液(但最初试验深度为0.05%试验化合物)喷洒各有五颗分布于盒中心的10-15cm高的稻苗的植物盒。以柱形平面喷洒在植物的两侧。喷洒一小时后，用细银沙填满各盒。将一端开口的玻璃瓶的开口端挡住害虫。从底部下面灌溉各盒。保持温度为27℃±2℃，使用白日光灯，照明18小时，接着无光6小时。侵扰48小时后测定致死率。
(xi)蚕豆修尾蚜内吸[Mv(Syst)]和Spodoptera Littoralis内吸[SL(syst)]用蚕豆修尾蚜的早期无翅成虫和摄食叶子的Spodoptera Littoralis的第三龄幼虫进行试验。
试验溶液由溶于含有Tween20(商标)(0.05%)作为湿润剂和丙酮水溶液(5%)中的试验化合物组成。试验标准内Metasystox(商标)施用量0.0001%-0.00001%。
选择具有三对充分展开叶子的蚕豆植物。用剪子修整各植物茎底的第二对叶片从而产生各边一个4cm的切边和一个2cm的切端面。将制得的叶片迅速浸入装于一小玻璃烧杯中的10ml试验溶液中，然后用Parafilm(商标)层片复盖。将烧杯放在邻边切叶且与其等高的支座上。浸入48小时后，从其他植物上剪取处理过的叶片，处理后扩展的新生长的叶片用于下面生物试验中。
用弹簧夹将装有10只蚜虫的内径20mm的小有机玻璃隔圈放在一对叶片的一只叶片底下。24小时后测定蚜虫的致死率。然后将一对叶片的另一只叶片剪下，并置于含有十只Spodoptera Littoralis幼虫的9cm直径的培养皿中，24小时后测定致死率。
使用如下所示的分级体系，其中%为深度为用于叶片浸渍的溶液的浓度，其结果列表4中。
实施例54杀螨活性(杀卵剂)(Tu OA)按照下列方法，使用温室棉红蜘蛛Tetranychusurticae(TU.)且小于24小时龄的卵测定本发明化合物的杀螨活性。
从法国蚕豆植物叶片上剪取2cm直径的叶片置于滤纸上，用浸渍于水的棉花灯心条保持湿度。
在喷洒前的一天，用10只雌成螨侵扰各叶片。在试验期间，除去成虫，留下的卵在叶片上过夜，用与上述实施例53一样构成的试验化合物的溶液以相当于每公倾340升的量(3.4×10-5m3/m2)喷洒叶片。
在整个试验中，卵保持在常规杀虫条件下(23℃±2℃)，可变的温度和16小时为一天，7-10天后，测定孵化若虫和未孵化的卵的数量，计算百分致死量。由死亡数据计算化合物的LC50(杀死一半试验害虫所需的活性物质的剂量)并用同样的试验与常规杀虫剂chlorfenson的相应的LC50比较。结果用毒性指数表示毒性指数＝LC50(chlorfenson)/LC50(试验化合物)×100表4给出了实施例53和54试验结果。实施例53(Ⅹi)结果的表示方法描述于实施例的说明中。对于其他实施例，A、B和C级在开始试验浓度0.1%(1000ppm)时分别表明致死率为70-100%，40-69%和0-39%。
对于在0.1%(1000ppm)取得A级的大多数化合物，毒性指数(TI)按上述方法计算。
在表4中，TI值以下列方法报告。
TI ＜10＝XTI 10-100＝XXTI ＞100＝XXX“-”表示未获得数据。
权利要求
1.通式(Ⅰ)化合物 其中n为1，2或3；R1、R2、R3和R4分别代表氢原子或烷基；X代表氧原子或基团＞CR5R6，＞NR7，＞NCOR8或＞S(O)p，其中R5、R6、R7和R8分别代表氢原子或烷基，P为0、1或2；A代表任意取代的3-氟苄基；Y代表基团=CH-或=N-。
2.权利要求1的化合物，其中n为1或2。
3.任一上述权利要求的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自代表氢原子或甲基。
4.任一上述权利要求的化合物，其中x代表基团＞NR7。
5.任一上述权利要求的化合物，其中所述的3-氟苄基的任意取代基选自卤原子或烷基或烷基氨基。
6.任一上述权利要求的化合物，其中所述的3-氟苄基的任意取代基为二甲基氨基或二乙基氨基。
7.任一上述权利要求的化合物，其中所述的3-氟苄基在4位上被取代。
8.制备通式Ⅱ化合物的方法，该方法包括(a)使通式(Ⅱ)化合物 与通式AL′化合物或其盐反应，其中n、R1、R2、R3、R4、X、A和Y定义如上，L′为离去基团，然后任选分离反应产物制得通式Ⅰ化合物;或(b)使通式(Ⅲ)化合物与1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯或硝基胍反应，其中n、R1、R2、R3、R4、x、和A定义如上，然后任选分离反应产物制得通式Ⅰ化合物。
9.权利要求8定义的方法制备的任一权利要求1-7定义的通式Ⅰ化合物。
10.杀虫组合物，包括任一权利要求1-7或9的通式Ⅰ化合物和载体。
11.杀灭场所害虫的方法，该方法包括向场所施用任一权利要求1-7或9的杀虫化合物或权利要求10的组合物。
12.任一权利要求1-7或9定义的通式Ⅰ化合物作为杀虫剂的用途。
13.通式Ⅰ化合物、制备通式Ⅰ化合物的方法，这些方法制备的通式Ⅰ化合物，含有通式Ⅰ化合物的杀虫组合物，杀灭害虫的方法，通式Ⅰ化合物的用途，它们各自可具体地参考上文所述的实施例。
全文摘要
通式I化合物
文档编号C07DGK1099030SQ9410663
公开日1995年2月22日 申请日期1994年4月29日 优先权日1993年4月30日
发明者S·A·戴维斯, J·B·曼克, A·米塔 申请人:国际壳牌研究有限公司
技术领域：
本发明涉及某些N-苄基杂环化合物，它们的制备方法以及它们用作杀生物剂如杀虫剂。
过去已较广泛地研究了N-苄基杂环化合物。例如，JP 63287764(Nihon Tokushu Noyaku)公开了1-(3-氰基苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉，1-(3-氰基苄基)-2-(硝基亚氨基)咪 唑啉和1-(3-氰基苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶化合物。据称这些化合物用作杀虫剂，能有效地防治鞘翅目、鳞翅目、半翅目和双翅目。
DE OS 2514402 Al(Hoechst)公开了指明为杀虫剂的某些2-(硝基亚甲基)咪唑啉和2-(硝基亚甲基)六氢嘧啶化合物。该文献具体地公开了1-苄基-2-(硝基亚甲基)咪唑啉和1-苄基-2-(硝基亚甲基)六氢嘧啶。
DE OS 2732660(Hoechst)公开了某些杀虫的2-(硝基亚甲基)咪唑啉化合物。公开的具体实例包括1-(4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉，1-(3，4-二氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉，1-(2-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉和1-(4-氟苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉。
欧洲专利公开号13636(Nihon Tokushu Sdizo)公开了指明为杀虫剂的2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶衍生物。公开的具体实例包括1-(4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶、1-(4-溴苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶和1-(4-氟基-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶。
本发明发现了具有杀虫活性的某些N-(3-氟苄基)杂环化合物。
本发明的第一方面4提供了通式(Ⅰ)化合物 其中n为1，2或3;R1，R2，R3和R4分别代表氢原子或烷基;x代表氧原子或基团＞CR5R6，＞NR7，＞NCOR8或＞S(O)p，其中R5、R6、R7和R8分别代表氢原子或烷基，P为0、1或2;A代表任意取代的3-氟苄基;Y代表基团＝CH-或＝N-。
现已发现与类似化合物(其中A代表例如3-氯苄基、3-溴苄基或未取代的苄基)相比，3-氟苄基的存在导致提高了通式Ⅰ化合物的杀虫活性。
在本发说明书中除非另有说明，烷基可为直链或支链，适宜含有至多10个，优选至多6个，最优选至多4个碳原子，优选的实例为甲基和乙基。
在本说明书中除非另有说明，当任何基团被指明可被任意取代时，任意存在的取代基可是在杀虫剂化合物的研制和/或影响这些化合物的结构/活性、持久性、渗透性或其他性质的修饰中常用的任何取代基。对于烷基来说，这些取代基的具体实例包括卤素特别是氟、氯或溴原子，以及苯基、烷氧基、羟基、氰基和(烷基)氨基。对于苯基部分来说，任意的取代基可包括卤原子例如氟、氯、溴和碘原子，以及硝基、氰基、烷氧基、羟基、氨基、(烷基)氨基、烷基、烷硫基和卤代烷基(特别是CF3)。
优选地，n为1或2。
R1、R2、R3和R4可分别代表氢原子或甲基。优选地，R1、R2、R3和R4的至少三个代表氢原子，更优选地，R1、R2、R3和R4各自代表氢原子。
优选地，x代表基团＞NR7或＞S(O)p。更优选地，x代表基团＞NR7。其中x代表基团＞NR7，优选地R7代表氢原子。其中x代表基团＞S(O)p，优选P为0。
在任意取代的3-氟苄基中，任意的取代基可选自卤原子或烷基、氨基、烷基氨基(该术语包括一、二和三烷基氨基)、环氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羧基、烷基羧基、一卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、硝基、苯氧基和氰基。
3-氟苄基可是未取代的，优选它可被取代，所述3-氟苄基的优选的任意取代基选自卤原子或烷基或烷基氨基。优选的卤原子为氟和氯原子，更优选氯原子。优选的烷基是甲基。优选的烷基氨基为二烷基氨基，特别优选二甲基氨基和二乙基氨基。
所述3-氟苄基的最优选的取代基为二烷基氨基。
3-氟苄基在其苯环的各位置上可被取代。优选地，在所述苯环上至少两个位置，更优选三个位置上为未取代，即为氢原子。优选地，所述3-氟苄基在4-位上被取代。
优选地，所述任意取代的3-氟苄基代表未取代的3-氟苄基，(3-氟-4-氯)苄基，(3-氟-4-甲基)苄基，(3-氟-4-甲氧基)苄基，(3-氟-4-二甲基氨基)苄基或(3-氟-4-二乙基氨基)苄基。最优选地，所述任意取代的3-氟苄基代表(3-氟-4-二甲基氨基)苄基。
本发明的第二个方面提供了制备通式Ⅰ化合物的方法，该方法包括(a)使通式(Ⅱ)化合物 与通式AL′化合物或其盐反应，其中n、R1、R2、R3、R4、x、A和Y定义如上，L′为离去基团，然后任选分离反应产物制得通式Ⅰ化合物或(b)使通式(Ⅲ)化合物
与1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯或硝基胍反应，其中n、R1、R2、R3、R4、x和A定义如上，然后任选分离反应产物制得通式Ⅰ化合物。
L′优选代表卤原子或甲磺酰基或甲苯磺酰基。优选L′代表卤原子，特别优选氯或溴原子。
反应(a)优选在碱金属氢化物例如氢化钠的存在下进行。适宜地，将通式Ⅱ化合物在搅拌和惰性气氛如氮气氛下溶于溶剂优选极性非质子溶剂如二甲基甲酰胺中，然后加入所述的碱金属氢化物。然后搅拌下加入通式AL′化合物，并在室温下反应10小时以上。接着用常规方法分离所需产物。
在反应(a)中所用的通式Ⅱ化合物可通过使通式(Ⅳ)化合物或其盐
其中n、R1、R2、R3、R4定义如上，与1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯或硝基胍反应来制备。反应优选在水或醇溶剂例如乙醇中在回流下进行。
在所述通式Ⅳ化合物中，当x代表基团-S(O)p，P优选为0，反应可使用所述通式Ⅳ化合物的盐如其盐酸盐。
通式Ⅳ化合物是已知的或可用常规方法制得。1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯和硝基胍可从市场上购买。
在大多数情况下，用于反应(a)中的通式AL′化合物可从市场上购买。当不能从市场上购买时，它们很容易由合适的3-氟苯甲酸衍生物通过苯甲酸衍生物与卤化剂如亚硫酰氯在回流下反应而制得。然后将反应产物加到硼氢化钠的水溶液中，并使反应在室温搅拌下进行。然后通过常规方法分离产物，当产物为苄基醇时，它可以按如下述转化为苄基卤。
尽管不能专门的，但特别用于制备通式AL′化合物的另一方法，对于其中基团A的任意取代基为烷基氨基的化合物来说，该方法包括使合适的3-氟烷基氨基苄醇与亚硫酰氯在室温下反应。苄基醇很容易由苯甲酸衍生物通过在氢化物例如氢化铝锂反应来制备。所需的苯甲酸衍生物可由合适的苄腈化合物来制备。3-氟-烷基氨基苄腈化合物可由合适的二氟苄腈化合物通过使后者化合物在极性非质子溶剂中如二甲基甲酰胺与碳酸钾加热而制得。然后将烷基胺加到反应混合物中，然后用常规方法分离所需产物。合适的二氟苄腈化合物可从市场上购买或用常规方法制备。
按照英国专利申请号GB 2190674(shell)所述方法，通式Ⅱ化合物(基中x代表如上述义的基团＞NCOR8)可由其他通式Ⅱ化合物(其中x代表＞NH)来制备。
反应(b)优选在回流下在溶剂如醇存在下进行。反应用常规方法分离所需产物。
用于反应(b)的通式Ⅲ化合物可通过使如上所述的通式Ⅳ化合物与通式AL′化合物或其盐其中n、R1、R2、R3、R4和L′如上定义反应来制备。在此方法中，将溶剂如乙腈中的所述通式Ⅳ化合物优选冷却至低于室温，然后加入通式AL′化合物。通式Ⅳ和AL′化合物可按上述方法制备。
通式Ⅰ化合物表现出杀虫例如杀昆虫和/或杀软体动物活性。因此，本发明还提供了杀虫组合物，它包括通式Ⅰ化合物和载体。本发明还提供了杀灭场所害虫的方法，它包括向场所施用本发明的杀虫化合物或组合物。
在本发明的方法中，场所可以是农业或园艺场所，例如受攻击的植物，这些植物的种子或在这些植物生长或用于生长的介质。上述场所适宜于用化合物Ⅰ以0.005-4kg/ha，优选0.01-1kg/ha施用量处理。通式Ⅰ化合物对杀灭烛特别有益。本发明化合物还表现出对蚜虫、稻虫、白蝇、土虫和软体动物的活性。化合物1-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]-2(硝基亚甲基)咪唑啉表现出特别有益的活性。
在本发明组合物中的载体可以是任何物质，它与活性成份配制成易于施用于需处理的场所或易于贮存、运输或处理的组合物。载体可以是固体或液体，包括常规为气体但可压缩形成液体的物质，在配制杀虫组合物中常用的任何载体均匀使用。本发明的组合物优选含有0.5-95%重量的活性成份。
合适的固体载体包括天然和合成的粘土和硅酸盐，例如天然硅石如硅藻土;硅酸镁，例如滑石;硅酸铝镁，例如硅镁土和蛭石;硅酸铝，例如高岭土、蒙脱石和云母;碳酸钙;硫酸钙;硫酸铵;合成的水合氧化硅和合成的硅酸钙或铝;元素，例如碳和硫;天然和合成的树脂，例如苯并呋喃树脂、聚氯乙烯和葳乙烯聚合物和共聚物;固体多氯苯酚;沥青;蜡;固体肥料，例如过磷酸钙。
合适的液体载体包括水醇，例如异丙醇和乙二醇;酮，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮和环已酮;醚;芳族或芳脂肪烃，例如苯、甲苯和二甲苯;石油馏分，例如煤油和轻质矿物油;氯代烃，例如四氯化碳，全氯乙烯和三氯乙烷。不同液体的混合物也是合适的。
组合物常以浓缩形式配制和运输，在施用之前，使用者可以将其稀释。少量表面活性剂载体的存在可以促进稀释过程。因此，本发明组合物中优选至少一种载体为表面活性剂，例如，组合物可含有至少两种载体，其中至少一种为表面活性剂。
表面活性剂可以是乳化剂、分散剂或湿润剂;它可是非离子型的或离子型的。合适的表面活性剂的实例包括聚丙烯酸钠或钙盐和木素磺酸;在其分子中含有12个碳原子的脂肪酸或脂肪胺或酰胺与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;甘油、脱水山梨糖醇、蔗糖或季戊四醇的脂肪酸酯;它们与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合物;脂肪醇或烷基苯酚和对辛基苯酚或对辛基甲苯酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的缩合产物;这些缩合产物的硫酸盐或磺酸盐;在分子中含有至少10个碳原子的硫酸或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐，例如十二烷基磺酸钠、仲烷基硫酸钠，磺化蓖麻油的钠盐和烷基芳基磺酸钠如十二烷基苯磺酸盐;以及环氧乙烷聚合物和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。
本发明的组合物例如可配制成可湿性粉剂、粉剂、粒剂、溶液、乳化浓缩液、乳液、悬浮浓缩液和气雾剂。可湿性粉剂通常含有25，50或75%W活性成份，除了固体惰性载体外通常含有3-10%W分散剂，若必要的说，含有0-10%稳定剂和/或其他添加剂如渗透剂或粘合剂。粉剂通常配制成含有类似于可湿性粉剂组合物但不含分散剂的粉剂浓缩物，在某些场所使用时可用固体载体稀释得到通常含有0.5-10%W活性成份的组合物。粒剂通常制成10-100BS筛(1.676-0.152mm)大小的粒剂，它可用附聚或浸渍方法制备。通常，粒剂含有0.5-75%W活性成份和1-10%W添加剂如稳定剂、表面活性剂、缓慢释放调节剂和粘合剂。所谓的“可流动的干粉剂”是由具有较高活性成份浓度的较少的颗粒组成。除了溶剂以及若必要共溶剂之外，乳化浓缩物通常含有10-50%w/v活性成份，2-20%w/v乳化剂和0-20%w/v其他添加剂如稳定剂、渗透剂和腐蚀抑制剂。悬浮浓缩物通常混合得到稳定的不沉积的可流动的产品且通常含有10-75%W活性成份，0.5-15%W分散剂，0.1-10%W悬浮剂如保护的胶体和触变剂，0-10%W其他添加剂如消泡剂，腐蚀抑制剂，稳定剂，渗透剂和粘合剂，以及水或活性成份基本不溶于其中的有机液体;某些有机固体或无机盐可以存在且溶于制剂中以助于防止沉积或作为水的抗冻剂。
通过用水稀释本发明的可湿性粉剂或浓缩物得到的含水分散液作乳液组合物也在本发明的范围内。所述乳液可以是油包水或水包油型，并且具有类似稠“调味汁”的稠度。
本发明进一步涉及通式Ⅰ化合物作为杀虫剂的用途。
本发明的组合物也可含有其他成份例如具有除草、杀虫或杀菌活性的其他化合物。
本发明用下述实施例来进一步说明。
实施例11-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备1.(ⅰ)2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备将1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(ex.Aldrich Chemical Co.)(49.5g)和乙烷-1，2-二胺(25ml)在乙醇(250ml)中加热回流4小时。将混合物冷至20℃。结晶出产物并通过过滤收集。
mpt＝168-169℃1.(ⅱ)3-氟-4-氯苄基氯的制备将3-氟-4-氯苯甲酸(ex.Yarslty Fluorochemicals Ltd)(10.5g)和亚硫酰氯(40ml)加热回流3小时，在减压下蒸发过量的亚硫酰氯得到晶状固体。将晶状固体加到硼氢化钠(9.0g)的水(50ml)溶液中，混合物在20℃下搅拌18小时。将反应混合物倾入水(200ml)中，用二氯甲烷(3×70ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用水(100ml)。饱和盐水(100ml)洗涤，用固体硫酸镁干燥，并蒸发得到油状物(8.2g)。将此油状物溶于氯仿(50ml)中，用亚硫酰氯(4.5ml)处理，并加热回流3小时。减压下蒸发反应混合物至干，用二氯甲烷(3×70ml)由水(200ml)中萃取残余物。合并的二氯甲烷萃取液用水100ml;盐水100ml洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到浅黄色固体(8.03g)，即为所需产物且无需进一步纯化则可使用。
1.(ⅲ)1-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备0℃下，将1(ⅰ)中制得的2-(硝基亚甲基)咪唑啉(2.6g)溶于无水二甲基甲酰胺(50ml)中，加入氢化钠(1.0g，50%油悬浮液)，并将混合物在氮气氛下搅拌30分钟，加入1.(ⅱ)中制备的3-氟-4-氯苄基氯(4.0g)，搅拌混合物并使其达到室温(20℃)18小时。混合物倾入水(200ml)中，用二氯甲烷(3×70ml)萃取。合并的二氯甲烷萃取液用饱和盐水(100ml)洗涤，用固体硫酸镁干燥，过滤并减压下蒸发至干。固体残余物经乙酸乙酯重结晶得到白色固体(1.14g)。
C H N元素分析理论值48.6 4.1 15.5实测值48.6 4.1 15.3实施例2
1-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备2.(ⅰ)2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备用丙烷-1，3-二胺(25ml)代替上述实施例1(ⅰ)方法中的乙烷-1，2-二胺，制得2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶(38.8g)。
m.p.＝207-208℃C H N元素分析理论值42.0 6.3 29.4实测值42.0 6.3 29.62(ⅱ)1-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备按照实施例1(ⅲ)的方法，使实施例2(ⅰ)制得的2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶(2.86g)与实施例1(ⅱ)制得的3-氟-4-氯苄基氯(4.0g)反应，经异丙醇重结晶，得到所需的白色固体产物(0.82g)。
C H N元素分析理论值50.4 4.6 14.7实测值50.7 4.6 14.5实施例33-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)噻唑烷3(ⅰ)2-(硝基亚甲基)噻唑烷的制备使用2-氨基乙烷硫醇盐酸盐(12g)和上述实施例1(ⅰ)的方法，得到2-(硝基亚甲基)噻唑烷(11.6g)，为浅黄色固体。
3(ⅱ)3-(3-氟-4-氯苄基)-2-(硝基亚甲基)噻唑烷的制备用实施例3(ⅰ)制备的2-(硝基亚甲基)噻唑烷(1.5g)作为起始原料，并使用实施例1(ⅲ)所述的方法，经乙酸乙酯结晶得到所需产物(0.45g)，为浅黄色固体。
C H N元素分析理论值45.8 3.5 9.7实测值46.2 3.5 9.8实施例410[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基J-2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备4(ⅰ)3-氟-4-二甲基氨基苄腈的制备3，4-二氟苄腈(ex.Aldrich Chemical Co.， 10g)和碳酸钾(9.93g)的DMF(50ml)溶液在60℃下加热。向反应混合物中鼓泡入气体二甲基胺历时20分钟。然后将混合物冷却至20℃，用水(100ml)稀释。所得混合物用乙醚(3×100ml)萃取。乙醚萃取液用水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发得到白色固体(11.73g)。
m.p.＝35℃C H N元素分析理论值65.8 5.5 17.1实测值65.0 5.5 16.84(ⅱ) 3-氟-4-二甲基氨基苯甲酸的制备将实施例4(ⅰ)制得的3-氟-4-二甲基氨基苄腈(14.3g)的水(80ml)溶液和浓硫酸(80ml)在110℃下加热18小时。然后将溶液冷却至20℃，用固体碳酸氢钠中和，加入冰酯酸酸化得到白色固体沉淀。过滤收集，溶于二氯甲烷中，所得溶液用硫酸镁干燥。然后过滤二氯甲烷溶液并蒸发得到米黄色固体(11.5g)。
m.p.＝172℃4(ⅲ)3-氟-4-二甲基氨基苄醇的制备在氮气氛搅拌下，向冰冷却的氢化铝锂(2.38g)的乙醚(100ml)悬浮液中分批加入实施例4(ⅱ)制得的3-氟-4-甲基氨基苯甲酸(11.50g)。在加入过程中保持反应温度低于10℃。搅拌1小时后，加入水(2.38ml)，接着加入10%氢氧化钠溶液(2.38ml，含水)并且再加入水(7.1ml)。过滤除去形成的固体，蒸发乙醚溶液得到所需的产物，为黄色油状物(10.5g)。
C H N元素分析理论值63.9 7.2 8.3实测值63.8 7.2 7.94(ⅳ) 3-氟-4-二甲基氨基苄基氯盐酸盐的制备向实施例4(ⅲ)制得的3-氟-4-二甲基氨基苄醇(2.0g)的氯仿(50ml)溶液中加入亚硫酰氯(1ml)，发生放热反应，当反应混合物冷却至室温时，再加热回流半小时。蒸发溶剂得到橙色针状产物(2.62g)。
C H N元素分析理论值48.2 5.4 6.2实测值48.1 5.6 6.14(ⅴ)N-[3-氟-4-二甲基氨基)苄基]乙烷-1，2-二胺的制备将乙烷1，2-二胺(1.3ml)的乙腈(100ml)溶液在冰浴中冷却至5℃。1小时内滴加入实施例4(ⅳ)制得的(3-氟-4-二甲基氨基)苄基氯盐酸盐(1.41g)的乙腈(25ml)溶液。混合物升至室温(20℃)并搅拌2小时。过滤反应混合物除去白色沉淀。减压蒸发滤液得到油状的所需产物(1.19g)，无需进一步纯化则可使用。
4(ⅵ)1-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]-2-(硝基亚甲基)咪唑啉的制备将N-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]乙烷-1，2-二胺(1.1g)和1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯(0.86g)的异丙醇(30ml)溶液加热回流12小时。反应混合物冷却至室温并沉淀出黄色固体。过滤收集固体，溶于二氯甲烷中，用水洗涤，然后二氯甲烷溶液用无水硫酸镁干燥并过滤。蒸发溶液至干得到乳色固体产物(0.33g)。
m.p.＝124℃C H N元素分析理论值55.7 6.1 20.0实测值56.6 6.1 20.2实施例51-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备5(ⅰ) N-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]丙烷-1，3-二胺的制备用丙烷-1，3-二胺代替实施例4(V)方法中的乙烷-1，2-二胺，得到油状所需产物并无需进一步纯化则可使用。
5(ⅱ) 1-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]-2-(硝基亚甲基)四氢嘧啶的制备在实施例4(ⅵ)所述的方法中，用实施例5(ⅰ)制得的N-[(3-氟-4-二甲基氨基)苄基]丙烷-1，3二胺(1.2g)，得到乳色固体的所需产物(0.51g)。
m.p＝149℃C H N元素分析理论值57.1 6.5 19.0实测值56.8 6.5 19.0实施例61-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-硝基亚氨基-3-甲基咪唑啉6(ⅰ) 3-氟-4-甲氧基苄腈的制备将金属钠(1.0g)加到甲醇(50ml)中，混合物在氮气氛下搅拌直至完全溶解。溶液在冰浴中冷却，加入3，4-二氟苄腈(5.0g)，保持冷却2小时。然后蒸发除去溶剂得到白色固体。即为所需产物，且无需进一步纯化则可用于实施例6(ⅱ)。
6(ⅱ) 3-氟-4-甲氧基苯甲酸的制备用实施例4(ⅱ)所述的方法，通过水解3-氟-4-甲氧基苄腈得到产物。
m.p.＝213℃6(ⅲ) 3-氟-4-甲氧基苄醇的制备用实施例4(ⅲ)的方法，通过还原实施例6(ⅱ)制得的3-氟-4-甲氧基苯甲酸，得到黄色油状物的所需产物。
6(ⅳ) 3-氟-4-甲氧基苄基氯的制备用实施例6(ⅲ)制得的3-氟-4-甲氧基苄基醇作为起始原料，按实施例4(ⅳ)所述方法制得所需产物。
6(V) N′-(3-氟-4-甲氧基)苄基丙烷-1，2-二胺的制备向冰冷的1，2-二氨基丙烷(3.65ml)的乙腈(50ml)溶液中加入实施例6(ⅳ)制得的3-氟-4-甲氧基苄基氯(2.45g)。反应混合物在氮气氛下搅拌，并升至室温18小时。过滤除去白色固体沉淀。蒸发滤液得到油状物(3.0g)，即为所需产物，无需进一步纯化则可使用。
6(ⅵ) 1-(3-氟-4-甲氧基苄基)-2-硝基亚氨基-3-甲基咪唑啉将实施例6(V)制得的N′-(3-氟-4-甲氧基)苄基丙烷-1，2-二胺和硝基胍的水溶液加热回流1.5小时。反应混合物冷却至室温(20℃)，并在水和氯仿(1∶1)间分配。氯仿层用水洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用固体硫酸镁干燥并减压蒸发至干。残余物由乙酸乙酯结晶，得到乳色固体的所需产物。
m.p.＝105℃C H N元素分析理论值46.1 4.2 19.5实测值45.7 4.5 17.8按照类似上述实施例的方法，制备表1中编号为实施例7-52的化合物。本申请人制备并且试验的其它文献中公开的对比实施例旬于表2中。参见表2，对比实施例号C1公开于JP 6328776中，对比实施例号C2公开于DEOS2514402A1中，对比实施例号C2-C6公开于DEOS 2732660中，对比实施例号C7-C9公开于EP-0136636中，本申请人制备且试验的对比实施例号C10-C23列于表3中。
实施例53杀虫活性本发明化合物的杀虫活性通过杀灭下列各种害虫来评价Spdoptera Littoralis (Egyptian cotton leafworm)Aedes aegypti (yellow fever mosquito)家蝇(housefly)豌豆蚜(pea aphid)蚕豆修尾蚜(vetch aphid)phaedon cochleariae (mustard beetle)温室白粉虱(greenhouse whitefly)黑尾叶蝉(green leaf hopper)稻褐飞虱(brown rice plant hopper)试验方法用于下列各种情况。在各试验中，除非另有说明，试验化合物的溶液或悬浮液在含有10%W内酮和0.025%W″TRITON X-100″(商标)表面活性剂(环氧乙烷和烷基苯酚的缩合产物)的水(开始时0.1%W)中按浓度进行配制，这些溶液以相当于每公倾340升(3.4×10-5m3/m2)的量喷洒于本身含有所指明的试验害虫或给引入的所指明的试验害虫进食的培养皿中。在一些试验中，喷洒被试验害早侵扰的叶片，而在其它试验中，在喷洒溶液蒸干后，喷洒接着温度，光线)下进行。根据百分致死率数据，如下所示进行致死率评价。在各试验中，由死亡数据计算化合物的LC50(杀死-半试验害虫所需的活性物质的剂量)并用同样的试验与试验与常规杀虫剂乙基-六0五的相应的LC50比较。结果用毒性指数表示毒性指数＝LC50(一六0五)/LC50(试验化合物)×100(ⅰ)Spodopterc Littoralis (进食)按上述方法将试验溶液喷洒到含有埃及棉叶幼虫营养食料的培养皿中，当喷洒沉积物蒸干时，用十只第2龄幼虫侵扰各盘。喷洒后，于1天(SL-D-ld)和7天(SL-D-7d)测定致死率。
(ⅱ)Spodoptera Littoralis (叶)(SL Fol)按上述方法将试验溶液喷洒到含有9cm在滤纸上的大白菜叶片的培养皿中，蒸干后，用十只第2龄幼虫侵扰各盘。侵扰24小时后测定致死率。
(ⅲ)Spodoptera Littoralis (杀卵)(SL OA)按上述方法将试验溶液喷洒到含有有大约50个24小时龄卵的滤纸的培养皿中，6天后，计算孵化和未孵化的数量，然后计算百分致死率。
(ⅳ)Aodes aegypti (Aa)使用早期第4龄幼虫。试验溶液由0.5ppm试验化合物(并且逐步半稀释)在含有0.04%W″TRITONX-100″(商标)的水中组成;开始时有丙酮存在以有助于溶液，但在加入幼虫之前应蒸发掉。
28℃下将十个早期第4龄幼虫置于100ml试验溶液中，48小时后，计录幼虫致死率(Aa-2d)，一周后，计算出现的成年蚊虫的数量来估算最终的致死率。
(ⅴ) 家蝇(Md)分批将用二氧化碳麻麻醉的10只2-3天龄食奶成雌家蝇置于在培养皿中的滤纸上。按上述方法用试验溶液喷洒培养皿。家蝇滞留在培养皿中，从培养皿的一侧滴入稀牛奶溶液并通过滤纸吸收从而喂养家蝇，24小时后测定致死率。
(ⅵ) 豌豆蚜(Ap)用早期的成豌豆蚜进行试验，发芽后6天将所有豌豆植物置于培养皿中的滤纸上。将十只蚜虫转到每一豌豆植物上，30分钟后，使蚜虫集落并开始喂食。然后按上述方法用试验溶液喷洒各盘，并将盖子置于培养皿上，24小时后测定致死率。
(ⅶ)蚕豆修尾蚜(Mv)用成蚕豆修尾蚜进行试验，同时用在小的丝网覆盖的容器中的未计数的蚜虫喷洒培养皿中滤纸上的各对豆叶。在有喷洒的十只蚜虫覆在叶上时，将盖子置于培养皿上。24小时后测定致死率。
(ⅷ)Phaedon cochleariae (PC)按上述方法将试验溶液喷洒到含有9cm在滤纸上的大白菜叶片的培养皿中，蒸干后，用十只成芥子甲虫(至多1周龄)侵扰各盘，侵扰24小时后测定致死率。
(ix)温室白粉虱(TV)将具有两片充分展开时叶子的法国豆秆植物(Phaseolusvulgaris置于在法国豆秆植物上繁殖温室白粉虱的培养物中，将培养物分散以确保移植引入的植物。在接着的24小时内，放入卵并保持27℃和14小时的光照。然后小心移去所有的成白虱，而留下已知龄的卵试样。八天后，孵出大多数卵。从叶片上切下含有新的孵出的若虫的叶片并转到湿的滤纸上。在低倍显微镜下检查叶片以确定每片上第1龄若虫的确切数量，并且除去任何来孵化的卵。平均每片上有70-100只若虫。
将叶片转到培养皿中，按上述方法喷洒试验溶液。6天后，测定百分致死率。
(x) 黑尾叶蝉(NC)用早期成雌性绿叶虫进行试验。按上述方法用试验溶液(但最初试验深度为0.05%试验化合物)喷洒各有五颗分布于盒中心的10-15cm高的稻苗的植物盒。以柱形平面喷洒在植物的两侧。喷洒一小时后，用细银沙填满各盒。将一端开口的玻璃瓶的开口端挡住害虫。从底部下面灌溉各盒。保持温度为27℃±2℃，使用白日光灯，照明18小时，接着无光6小时。侵扰48小时后测定致死率。
(xi)蚕豆修尾蚜内吸[Mv(Syst)]和Spodoptera Littoralis内吸[SL(syst)]用蚕豆修尾蚜的早期无翅成虫和摄食叶子的Spodoptera Littoralis的第三龄幼虫进行试验。
试验溶液由溶于含有Tween20(商标)(0.05%)作为湿润剂和丙酮水溶液(5%)中的试验化合物组成。试验标准内Metasystox(商标)施用量0.0001%-0.00001%。
选择具有三对充分展开叶子的蚕豆植物。用剪子修整各植物茎底的第二对叶片从而产生各边一个4cm的切边和一个2cm的切端面。将制得的叶片迅速浸入装于一小玻璃烧杯中的10ml试验溶液中，然后用Parafilm(商标)层片复盖。将烧杯放在邻边切叶且与其等高的支座上。浸入48小时后，从其他植物上剪取处理过的叶片，处理后扩展的新生长的叶片用于下面生物试验中。
用弹簧夹将装有10只蚜虫的内径20mm的小有机玻璃隔圈放在一对叶片的一只叶片底下。24小时后测定蚜虫的致死率。然后将一对叶片的另一只叶片剪下，并置于含有十只Spodoptera Littoralis幼虫的9cm直径的培养皿中，24小时后测定致死率。
使用如下所示的分级体系，其中%为深度为用于叶片浸渍的溶液的浓度，其结果列表4中。
实施例54杀螨活性(杀卵剂)(Tu OA)按照下列方法，使用温室棉红蜘蛛Tetranychusurticae(TU.)且小于24小时龄的卵测定本发明化合物的杀螨活性。
从法国蚕豆植物叶片上剪取2cm直径的叶片置于滤纸上，用浸渍于水的棉花灯心条保持湿度。
在喷洒前的一天，用10只雌成螨侵扰各叶片。在试验期间，除去成虫，留下的卵在叶片上过夜，用与上述实施例53一样构成的试验化合物的溶液以相当于每公倾340升的量(3.4×10-5m3/m2)喷洒叶片。
在整个试验中，卵保持在常规杀虫条件下(23℃±2℃)，可变的温度和16小时为一天，7-10天后，测定孵化若虫和未孵化的卵的数量，计算百分致死量。由死亡数据计算化合物的LC50(杀死一半试验害虫所需的活性物质的剂量)并用同样的试验与常规杀虫剂chlorfenson的相应的LC50比较。结果用毒性指数表示毒性指数＝LC50(chlorfenson)/LC50(试验化合物)×100表4给出了实施例53和54试验结果。实施例53(Ⅹi)结果的表示方法描述于实施例的说明中。对于其他实施例，A、B和C级在开始试验浓度0.1%(1000ppm)时分别表明致死率为70-100%，40-69%和0-39%。
对于在0.1%(1000ppm)取得A级的大多数化合物，毒性指数(TI)按上述方法计算。
在表4中，TI值以下列方法报告。
TI ＜10＝XTI 10-100＝XXTI ＞100＝XXX“-”表示未获得数据。
权利要求
1.通式(Ⅰ)化合物 其中n为1，2或3；R1、R2、R3和R4分别代表氢原子或烷基；X代表氧原子或基团＞CR5R6，＞NR7，＞NCOR8或＞S(O)p，其中R5、R6、R7和R8分别代表氢原子或烷基，P为0、1或2；A代表任意取代的3-氟苄基；Y代表基团=CH-或=N-。
2.权利要求1的化合物，其中n为1或2。
3.任一上述权利要求的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自代表氢原子或甲基。
4.任一上述权利要求的化合物，其中x代表基团＞NR7。
5.任一上述权利要求的化合物，其中所述的3-氟苄基的任意取代基选自卤原子或烷基或烷基氨基。
6.任一上述权利要求的化合物，其中所述的3-氟苄基的任意取代基为二甲基氨基或二乙基氨基。
7.任一上述权利要求的化合物，其中所述的3-氟苄基在4位上被取代。
8.制备通式Ⅱ化合物的方法，该方法包括(a)使通式(Ⅱ)化合物 与通式AL′化合物或其盐反应，其中n、R1、R2、R3、R4、X、A和Y定义如上，L′为离去基团，然后任选分离反应产物制得通式Ⅰ化合物;或(b)使通式(Ⅲ)化合物与1，1-双(甲硫基)-2-硝基乙烯或硝基胍反应，其中n、R1、R2、R3、R4、x、和A定义如上，然后任选分离反应产物制得通式Ⅰ化合物。
9.权利要求8定义的方法制备的任一权利要求1-7定义的通式Ⅰ化合物。
10.杀虫组合物，包括任一权利要求1-7或9的通式Ⅰ化合物和载体。
11.杀灭场所害虫的方法，该方法包括向场所施用任一权利要求1-7或9的杀虫化合物或权利要求10的组合物。
12.任一权利要求1-7或9定义的通式Ⅰ化合物作为杀虫剂的用途。
13.通式Ⅰ化合物、制备通式Ⅰ化合物的方法，这些方法制备的通式Ⅰ化合物，含有通式Ⅰ化合物的杀虫组合物，杀灭害虫的方法，通式Ⅰ化合物的用途，它们各自可具体地参考上文所述的实施例。
全文摘要
通式I化合物
文档编号C07DGK1099030SQ9410663
公开日1995年2月22日 申请日期1994年4月29日 优先权日1993年4月30日
发明者S·A·戴维斯, J·B·曼克, A·米塔 申请人:国际壳牌研究有限公司
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