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2021-02-01 12:02:23|
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起点商标网 专利名称：哌啶和派嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的新哌啶和哌嗪衍生物及它们的生理可耐受盐， 其中R1和R2为H或A，R3、R4和R5在每种情况下都各自独立为H、卤素、OH、OA、OAc、NO2、NH2、NHAc、NHSO2A或CN，或R3和R3合在一起亦为-O-(CH2)m-O-〔Sic〕，n为0、1或2，若n＝0或2，x为氧或CH2，或若n＝1，x为CH2、NH、NA或NAc，y为CH或N，m为1或2，卤素为F、Cl、Br或I，A为含1至6个碳原子的烷基，而且Ac为含1至8个碳原子的烷酰基、含1至10个碳原子的芳烷酰基，或含7至11个碳原子的芳酰基。
本发明的目的在于发现能用于制备药物的新化合物。
已经发现，通式Ⅰ的化合物及它们的生理上可以接受的盐具有用的药理性质及良好的耐受性。这样，它们特别显示抗心律不齐作用和阳性影响收缩力作用，即延长心脏的不应期。
它们对心脏的影响可以在麻醉或清醒大鼠、豚鼠、狗、猫、无尾猴、或小猪上测定，它们的阳性影响收缩力作用可以在大鼠、豚鼠、猫、狗的离体心脏制品(例如心耳、乳头肌或灌流的全心)上测定，方法见于Arzneimittelforschung，Volume 31(I)No.Ia(1981)，P141至170，或见于Schliep et al.9th International Congress of Pharmacol.，London(1984)，9页论文的摘要。
所以这类化合物可用作人和兽用药物。它们还可用作制备别的药物的中间体。
由此，本发明涉及通式Ⅰ的化合物及它们与酸形成的盐，涉及它们的制备方法，制备方法的特征是，通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合 物反应，在通式Ⅱ中Z为Cl、Br、OH或活泼的功能修饰的OH基、R1、R2、R3、X和n具有前面指定的含义，在通式Ⅲ中，R3、R4和y具有 前面指定的含义，或该制备方法的特征是本质上与通式Ⅰ对应但1个或多个CH2已被1个或多个还原性基团取代的化合物用适当的还原剂还原从而转变为通式Ⅰ的化合物，和/或特征在于通式Ⅰ中的R3、R4和/或R5或x分别被转变为其它的R3、R4和/或R5或x基，和/或通式Ⅰ的碱性化合物可用酸处理，转变为一种生理上可以接受的盐类。
只要不特别说明，前后文中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、x、y、z，卤素、A和Ac具有通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中指明的含义。
基团A为含1至6个碳原子的烷基，特别是含1至3个碳原子的烷基，最好是甲基，进而也有乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。OA最好为甲氧基，进而也有乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、或叔丁氧基。在-NA-或者NHSO2A中，A最好为甲基。
Ac最好是含1至8个碳原子的烷酰基，特别是含1至5个碳原子的烷酰基;乙酰基更好，尤其好的是甲酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基(三甲基乙酰基)，此外，最好是随意取代的含7至15个碳原子的芳酰基，适宜的取代基特别是含1至3个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，在任何情况下，它们均含1至3个碳原子，最好是1个或2个碳原子，或为亚甲基二氧，或为OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、烷氨基或二烷基氨基，在任何情况下烷基中都含1至3个碳原子，最好含1个或2个碳原子。具全优选的芳酰基为苯甲酰基，邻、间或对甲基苯甲酰基，邻、间或对甲氧苯甲酰基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧苯甲酰基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，5-，2，4，6-或3，4，5-三甲氧苯甲酰基，邻、间、对甲硫苯甲酰基，邻、间或对甲亚磺酰苯甲酰基，邻、间或对甲磺酰苯甲酰基，2，3-或3，4-亚甲二氧苯甲酰基或1-或2-萘甲酰基。Ac可进一步为含1至10个碳原子的芳烷酰基，例如苯乙酰基，2-或3-苯基丙酰基，或2-、3-或4-苯基丁酰基。
若通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物〔SiC〕含两个或多个A基和/或Ac，这些A和Ac可以相同或不同。
在任何情况下，R1和R2最好为氢或甲基。
R3、R4和R5在任何情况下最好为氢或甲氧基;R5亦为CN，而R3和R4合在一起最好也能为亚甲基二氧或亚乙基二氧。
若n为0或2，则x为氧或-CH2-。若n＝1，则x为-CH2-、-NH-、-NA-或-NAc-，其中A和Ac具有前面提到的含义。y虽然可为N，但最好为CH。
类似地，本发明特别涉及这类通式Ⅰ的化合物，在这类化合物中至少含有一个前面提到的基团，特别是前面提到的优选定义的基团。
一些优选的化合物可以用下面的亚通式Ⅰa至Ⅰi表示，它们对应于通式Ⅰ，其中未更详尽描述的基团和参数具有通式Ⅰ中指明的含义，但在Ⅰa中，R1、R2和R5为氢，R3和R4在任何情况下为甲氧基;在Ⅰb中，R1、R2和R5为氢，R3和R4合在一起为亚甲二氧或亚乙二氧;在Ⅰc中，R1、R2和R5为氢，n为0、1或2，x为-CH2-;在Ⅰd中，R1、R2和R5为氢，n为0或2，x为氧;在Ⅰe中，R1、R2和R5为氢，n＝1，X为NH;在Ⅰf中，R1、R2和R5在任何情况下均为氢，R3和R4为甲氧基，x为-CH2-，y为CH;在1g中，R1、R2、R3为氢，R3和R4在任何情况下为甲氧基，x为-CH2-，y为氮;在Ⅰa中，R1、R2和R5为氢，R3和R4合在一起为亚乙二氧，x为-CH2-，y为氮;在Ⅰi中，R1和R2在任何情况下都是甲基，R5为氢，R3和R4在任何情况下都是甲氧基。
通式Ⅰ的化合物通过本质上已知的方法制备，即按文献中描述的适宜用提到的已知反应条件制备(例如按Houben-Weyl的标准方法，Methoden der Organischen Chenie〔有机化学方法〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可以使用已知的不同方法，这里不详细介绍。
若期望的话，所述方法的反应物也可以就地生成，而不从反应混合物中分离出来，但要立即参与反应以生成通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅱ和Ⅲ的原料在一定程度上亦为已知。若为未知的话，则可按本质上已知方法制备。例如制备通式Ⅱ的化合物时，可以由茚满-1-酮、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮、1，2，3，4-四氢萘-1-酮、2，3-二氢苯并呋喃-3-酮、2，3，4，5-四氢-1-benzoxepin-5-酮、或1，2，3，4-四氢-喹啉-4-酮，或它们的取代衍生物分别与磷酸二乙基乙氧羰甲酯反应(Wittig-Horner Reaction;Organic Reactions 25，73(1977))，然后用H2/Pd-C还原，生成的产物再用二硼烷还原，若希望的话按本质上已知的这里未详细叙述的方法将Z转变为另一种Z以便进一步使Z活化。
双(2-氯乙基)胺与苯胺或在苯环上适当取代的苯胺反应，可以制得通式Ⅲ的化合物。例如NH3与1，5-二氯-3-苯基戊烷或与苯环上均匀取代的化合物反应，可得到通式Ⅲ的哌啶。
化合物Ⅱ和Ⅲ的反应按文献中已知的氨烷基化进行。反应组分可以在没有溶剂的情况下熔融，若希望的话在一封管中或压热器中进行。不过也可在惰性溶剂中进行反应。适宜的溶剂有烃类，例如苯、甲苯、二甲苯;酮类，例如丙酮、丁酮;醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇;醚类，例如四氢呋喃(THF)或二氧六环;酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)，或N-甲基吡咯烷酮;氰类，例如乙腈，如果希望的话，也可以是这些溶剂相互的混合物或与水的混合物。加入酸结合剂，例如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或酸式碳酸盐，或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐或酸式碳酸盐，或碱金属或碱土金属的其它的酸盐，最好是钾盐，钠盐或钙盐，或加入有机碱，例如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉或过量的胺类组分，都是有利的。根据使用的反应条件，反应时间从数分钟到14天不等，反应温度在0℃至150℃之间，正常是在20℃至130℃之间。
还可通过将本质上与通式Ⅰ的化合物相当，但其中的一个或多个CH2基之上含一个或多个可还原基团的化合物，最好在-80℃至+250℃之间，至少有一种惰性溶剂存在下还原，制得通式Ⅰ的化合物。
可还原的基团(被氢取代)指特别是羰基氧、羟基、芳基磺酰氧(例如对甲苯磺酰氧)、N-苯磺酰基、N-苄基或O-苄基。
原则上也可把仅含一个基团，或含两个或多个上面提到的相邻的可还原性基团的化合物转变为通式Ⅰ的化合物。最好是把初生态氢或金属氢化物用于还原，进而使用Wolff-Kishner还原，过滤金属催化的氢气还原亦可使用。
还原的优选原料与通式Ⅳ的化合物对应，
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、x和y的含义与前面通式Ⅰ中指定的含义相同。
通式Ⅳ的化合物可以通过本质上与通式Ⅱ对应但-CH2-Z基含-COCl或-COBr基的化合物，与通式Ⅲ的哌啶或哌嗪反应而制得。
若使用初生态氢作还原剂，那么用弱酸或碱处理金属即可以产生这种氢。例如可以使用锌与碱性溶液的混合物或铁与酸性溶液的混合物。亦可使用钠或别的碱金属与诸如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、异戊醇或酚一类醇的混合物。铝镍合金的碱性水溶液也可作为此用，如果希望的话还可另外加入乙醇。钠汞齐或铝汞齐的酸性水溶液或水溶液也适合于产生初生态氢。反应也可以在非均相下进行，使用水和苯或甲苯的非均相有利。
金属氢化物，例如LiAlH4、NaBH4、氢化二异丙基锂、NaAl(OCH2CH2OCH2)H2以及二硼烷用作还原剂特别有利，如果希望的话，可加入BF3、AlCl3、或LiBr作催化剂。醚类特别适合于作溶剂，例如乙醚、正丁醚、THF、二氧六环、二甘醇二甲醚、或1，2-二甲氧乙烷，以及烷类，例如苯亦可用作溶剂。用NaBH4还原时，醇类，例如甲醇或乙醇，水或水性醇是最基本的溶剂。按照这里的方法，还原温度最好在-80℃至+150℃之间，特别是0℃至100℃之间。
用LiAlH4在THF中于0℃至66℃反应，酰胺中的-CO-基特别有利地被还原成CH2基。
在过渡金属催化之下，例如在阮内镍或钯催化下，用氢气更加可能进行还原。按照这种方式，Cl、Br、I、SH甚至有时OH都可以被氢取代。在甲醇中用Pd/H2进行催化氢化，硝基亦可转变为NH2基。
通过本质上已知的方法，一种通式Ⅰ的化合物可以进一步转变成另一种通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅰ的醚，其中R3、R4和/或R5为OA基可以按本质上已知的途径切除，形成对应的羟基衍生物。例如可以用亚磺酰二甲酯-三溴化硼络合物来切除醚，反应在甲苯、和THF一类的醚或二甲基亚砜中进行，或使用吡啶或苯胺的氢卤酸盐，最好是吡啶盐酸盐，在150℃至250℃之间进行。
如果能够排除副反应，可以在F-C反应条件下用对应的卤化物或氯代烷或溴代烷与通式Ⅰ的化合物在路易斯酸催化下，例如在AlCl3、FeBr3或铁的催化下对通式Ⅰ的化合物的苯环进行氯化或溴化，反应温度为30℃至150℃，50℃至150℃则更加方便，溶剂为惰性溶剂，例如烃类，THF或四氯化碳。
更可能把其中x＝NA或NAc的通式Ⅰ的化合物通过烷基化或酰基化转变为对应的通式Ⅰ的化合物，方法是胺类中惯用的方法。
通式Ⅰ的化合物可以含1至2个手性中心。所以在制备过程中它们可以是以外消旋形式制得，若使用光学纯的化合物作原料，那么它们也可以是光学活性的。化合物若含两个不对称中心，一但制得的产物是外消旋体的混合物，进一步分离则可以得到各自的纯外消旋体，分离方法可以是使用惰性溶剂重结晶。需要时，可以使用本质上已知的机械的或化学的方法拆分为光学纯的对映体。最好是使用光学纯的拆分试剂以便生成非对映异构体。
适宜的拆分试剂有光学活性的酸，例如D-型和L-型酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二乙酰酒石酸，樟脑磺酸、扁桃酸、苹果酸、或乳酸。不同型的非对映异构体可以按本质上已知的方法分离，例如通过分步结晶分离，而且光学活性的通式Ⅰ的化合物可以按本质上已知的方法从非对映异构体中游离出来。
用酸可以将得到的通式Ⅰ的碱转变为所需的盐。这里适用的酸是能够生成生羧上可以接受的盐的那些酸。可以使用的无机酸有硫酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，磷酸，例如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸、芳基脂肪酸、芳香酸或杂环的一元或多元羧酸及磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、枸椽酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙基二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸、月桂基硫酸。
如果需要的话，而分子中又不存在另外的羧基，那么可以使用诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾对它们的盐进行处理，以便游离出通式Ⅰ的游离碱。通式Ⅰ的化合物中存在游离酸性基团时，可以类似地用碱进行处理使之生成盐。适宜的碱是碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物，或伯胺、仲胺和叔胺类的有机碱。
本发明还涉及使用通式Ⅰ的化合物及它们的生理上可以接受的盐，尤其是通过非化学途径制备药品。制备过程中，它们可以与至少一种赋形剂或辅助剂一块构成合适的剂型，必要时还可以与一种或多种别的活性化合物相结合。
本发明还涉及组合物，特别是含至少一种通式Ⅰ化合物和/或一种它的生理上可接受的盐的药用组合物。这类组合物可作为人用药品或兽用药物。合适的赋形剂有有机物或无机物，它们适于内服(例如口服)或非肠道给药或局部使用，而且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林、作内服剂时，可以用片剂、糖衣片、胶囊、糖浆、滴剂或栓剂，非肠道给药时，可以使用溶液，最好是油溶液或水溶液，还可以用悬浮剂、乳化剂或植入剂，局部使用时，可以用软膏剂、霜剂或粉剂。这类瓣化合物还可冷冻干燥，而且获得的冻干粉可以用来制备注射剂。
前面指出的组合物可以消毒和/或含有辅加剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或保湿剂，乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、芬芳剂和/或芳香剂。如果希望的话，还可以含有一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
通式Ⅰ的化合物以及它们的生理上可以接受的盐可以用来治疗人和动物的疾病。它们特别适于用来治疗心律不齐和心动过速。
按照本发明，这些化合物按规则以类似于已知抗心律不齐的药物的形式，例如类似于茚满丙二胺、flecainide或乙胺碘呋酮那样使用，最佳剂量是每个剂量单位在1mg至100mg之间，特别是在2mg至20mg之间。
日剂量最好在每公斤体重0.02mg至2mg之间。不过每个预期患者的专用剂量取决于所有各种因素，例如取决于使用的专门化合物的活性，患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间和途径，取决于排泄速度、药物配伍，以及被治疗的特定疾病的严重性。
在下面的实施例中，“按常规后处理”意味着如果必要的话，加入水或稀氢氧化钠溶液，混合物用诸如乙酸乙酯、氯仿、或二氯甲烷一类的有机溶剂萃取，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，残留物用硅胶层析纯化和/或重结晶纯化。
前文和后文中所有的温度都以摄氏度表示。
实施例15.4g溴化2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环戊烯-5-基)乙酯〔通过6，7，8，9-四氢-5H-苯并环戊烯-5-酮与磷酸二乙基乙氧羰基甲酯反应，接着用H2/Pd-d氢化、用BH3×THF还原为醇，接着取代，得到溴化物〕，6.7g 4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶盐酸盐、5.8g K2CO3和3.6g KI溶解在160ml丁酮中，混合物沸腾3小时。按常规后处理，得1-(2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环戊烯-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
接着与反丁烯二酸反应，重结晶后得到对应的反丁烯二酸盐，m.p.127-128℃。
类似地，用4-(3，4-二甲氧(苯基)哌啶盐酸盐与下面的化合物进行反应，制得下述化合物。
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得到1-(2-(2，3，4，5-四氢-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，它的反丁烯二酸盐，m.p.163℃;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-乙酰氨基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-乙酰氨基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化-2-(2，3，4，5-四氢-7-氯-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-氯-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-溴-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-溴-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-氯-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-氯-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-7-羟基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-羟基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-7-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-乙酰氧-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-乙酰氧-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-7-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
实施例2
0.6g氢化锂铝与35ml THF的悬浮液在惰性反应条件下，搅拌并滴加6.3g1-(茚满-1-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶〔用1-茚满酮与磷酸二乙基乙氧羰基甲酯反应，按着用H2/Pd-c氢化，把酯转变为酰氯，并用4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶生成酰胺而制得〕与70ml THF的溶液，混合物沸腾2小时。然后再加入0.8g氢化锂铝，混合的再回流3小时。反应混合物然后用甲醇处理，再用水处理，并按常规后处理。层析分离(甲基叔丁基醚/石油醚/二乙胺洗脱)，得到1-(2-(茚满-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
接着与反丁烯二酸反应，重结晶后得对应的反丁烯二酸盐，m.p.156-157℃。
以下按照类似方式用氢化锂铝还原然后成盐。由1-(四氢萘-1-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，制得1-(2-(四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，反丁烯二酸盐，m.p.154-156℃;
由6-〔4-(四氢萘-1-基乙酰基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环，制得6-〔4-(2-(四氢萘-1-基乙酰基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环，反丁烯二酸盐，m.p.160-161℃。
由1-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，制得1-(2-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，反丁烯二酸盐，m.p.149-150℃。
用氢化锂铝还原，得下述化合物由1-(6-甲氧基-四氢萘-1-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2-(6-甲氧-四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由6-〔4-(6-氨基-四氢萘-1-基乙酰基)-1，4-苯并二氧六环，得6-〔4-(2-(6-氨基四氢萘-1-基)乙基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环;
由1-(1，2，3，4-四氢-6-氯-喹啉-4-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2-(1，2，3，4-四氢-6-氯喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由1-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-3-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-3-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由1-(四氢萘-1-基乙酰基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶，得1-(2-(四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶;
由6-〔4-(6-溴-四氢萘-1-基乙酰基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环，得6-〔4-(2-(6-溴四氢萘-1-基)乙基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环;
由1-(1，2，3，4-四氢-7-甲氧喹啉-4-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2-(1，2，3，4-四氢-7-甲氧喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由1-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基乙酰基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶，得1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶。
实施例32.5g 1-(2-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶(二盐酸盐，m.p.235-236℃)与35ml THF的溶液用0.9g乙酰氯和10ml THF的溶液处理，50℃搅拌2小时，浓缩后按常规后处理，得1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
对应的四氢喹啉衍生物类似地进行酰化或烷基化，得下述化合物1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-甲基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-异丙基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-甲基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-异丙基喹啉-4-4基)乙基)-4-(3，4-亚甲二氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-亚甲二氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-亚甲二氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙酰喹啉-4-基)乙基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-异丙基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-氯苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-硝基苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-氯苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-异丙基喹啉-4-基)乙基)-4-苯基哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-苯基哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶。
实施例44.1g 1-(2-(四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶(反丁烯二酸盐，m.p.154-156℃)，3.2g吡啶盐酸盐和80ml吡啶的混合物沸腾3小时。冷却，浓缩，按常规后处理，得1-(2-四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二羟基苯基)哌啶。
实施例53.6g溴化2-(2，3，4，5，-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯〔由2，3，4，5-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-酮〔Sic〕与溴化三苯基乙基磷反应，然后在产物的烯丙基位溴化，并用氢化二异丁基锂还原孤立的双键制得〕、1当量4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶盐酸盐、3.8g K2CO3和2.1g KI溶解在120ml丁酮中，混合物沸腾3小时。按常规后处理，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶盐酸盐与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯按类似方式反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-8-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-8-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-8-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-8-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶实施例6与实施例5类似，4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶盐酸盐与溴化2-(6-硝基四氢萘-1-基)乙酯反应，得1-(2-(6-硝基四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
实施例73.2g 1-(2-(6-硝基四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶与50ml甲醇的悬浮液在1.6g Pd/c(5%)的存在下氢化，直至不再吸氢。滤去催化剂，滤液按常规后处理，得1-(2-(6-氨基四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
实施例8与实施例2类似，用氢化锂铝还原1-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基-乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶〔通过1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮与磷酸二乙基乙氧羰基甲酯反应，接着用H2/Pd-c氯化，水解存在的酯，然后用4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶生成酰胺而制得〕，得1-(2-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，二盐酸盐的m.p.235-236℃。
下面的实施例与药物制品有关。
实施例A注射剂用2N盐酸把100g通式Ⅰ的活性化合物与5g磷酸氢二钠及3l双蒸水的溶液的pH调至6.5，无菌过滤，滤入注射瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并无菌封口，每个注射瓶含5mg活性化合物。
实施例B栓剂20g通式Ⅰ的活性化合物与100g大豆卵脂及1400g可可豆黄油的熔融混合物倾入模具中并使冷却。每个栓剂含20mg活性化合物。
实施例C溶液剂1g通式Ⅰ的活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g洁尔灭用940ml双蒸水配成溶液。混合物调pH至6.8，并使总体积为1l，放射灭菌。该溶液可用作眼用滴剂。
实施例D软膏剂500mg通式Ⅰ的活性化合物在无菌条件下与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂1kg通式Ⅰ的活性化合物，1.4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉、0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规压片，使每片含10mg活性化合物。
实施例F糖衣片类似于实施例E压片，然后用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄耆胶和着色剂按常规包衣。
实施例G胶囊2kg通式Ⅰ的活性化合物按常规填入明胶胶囊。使每个胶囊含20mg活性化合物。
实施例H安瓿剂1kg通式Ⅰ的活性化合物与60l双蒸水的溶液无菌过滤，装入安瓿，无菌条件下冷冻干燥并无菌封口。每支安瓿含10mg活性化合物。
权利要求
1.通式Ⅰ的哌啶和哌嗪衍生物及其生理耐受的盐，其中R1和R2为 H或A，R3，R4及R5在各种情况下各自独立为H、卤素、OH、OA、OAc、NO2、NH2、NHAc、NHSO2A或CN，或R3和R4合在一块为-O-(CH2)m-O-，n为0、1或2，若n为0或2，则x为氧或CH2，若n为1，则x为CH2、NH、NA或NAc，y为CH或N，m为1或2，卤素为F，Cl，Br或I，A为含1至6个碳原子的烷基，Ac为含1至8个碳原子的烷酰基，含1至10个碳原子的芳烷酰基，或含7至11个碳原子的芳酰基。
2.根据权利要求1的通式Ⅰ化合物的对映体。
3.根据权利要求1，其中通式(Ⅰ)化合物选自(a)1-(2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环戊烯-5-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;(b)5-〔2-(4-(3，4-二甲氧苯基)-1-哌啶基)乙基〕-2，3，4，5-四氢-1-benzoxepin;(c)3-〔2-(4-(3，4-二甲氧苯基)-1-哌啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃;(d)1-〔2-(四氢萘-1-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;(e)1-〔2-(茚满-1-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;(f)1-〔2-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，以及它们的盐。
4.制备按照权利要求1的通式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物的方法，该方法的特征是通式Ⅱ的化合物 与通式Ⅲ的化合物反应，在通式Ⅱ中，Z为Cl Br，OH或活泼的功能修饰的OH，R1、R2、R5、x和n具有前面指出的含义，在通式Ⅲ中R3、R4和Y具有前面指出的含义，或该方法的特征是本质上与通式Ⅰ对应但1个或多个CH2上含有1个或多个可还原的基团的化合物，通过还原被转变为通式Ⅰ的化合物，或该方法的特征是通过式Ⅰ的化合物中的一个或多个R3，R4和/或R5或x分别转化为别的R3，R4和/或R5或x，如果x＝NH，那么通式Ⅰ的碱性化合物可用酸处理使它转变为的生理上可以接受的酸的盐。
5.制备药物制剂的方法，该方法的特点是通式Ⅰ的化合物和/或它的生理上可以接受的盐与至少一种固态、液态或半固态赋形剂或辅加剂制成适宜的剂型。
6.药物制剂，其特征是它含有至少一种通式Ⅰ的活性化合物和/或其生理上可以接受的盐。
7.使用权利要求1的通式Ⅰ的化合物或它的生理上可以接受的盐制备药品。
8.使用权利要求1的通式Ⅰ的化合物或它们的生理上可以接受的盐控制疾病。
全文摘要
通式I的哌啶和哌嗪以及它们的生理上可以接受的盐显示抗心律不齐作用，式中各基团定义详见说明书。
文档编号C07D313/08GK1102649SQ9410680
公开日1995年5月17日 申请日期1994年6月24日 优先权日1993年6月26日
发明者M·鲍姆加特, I·陆思, K·O·明克, N·贝尔 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本发明涉及通式Ⅰ的新哌啶和哌嗪衍生物及它们的生理可耐受盐， 其中R1和R2为H或A，R3、R4和R5在每种情况下都各自独立为H、卤素、OH、OA、OAc、NO2、NH2、NHAc、NHSO2A或CN，或R3和R3合在一起亦为-O-(CH2)m-O-〔Sic〕，n为0、1或2，若n＝0或2，x为氧或CH2，或若n＝1，x为CH2、NH、NA或NAc，y为CH或N，m为1或2，卤素为F、Cl、Br或I，A为含1至6个碳原子的烷基，而且Ac为含1至8个碳原子的烷酰基、含1至10个碳原子的芳烷酰基，或含7至11个碳原子的芳酰基。
本发明的目的在于发现能用于制备药物的新化合物。
已经发现，通式Ⅰ的化合物及它们的生理上可以接受的盐具有用的药理性质及良好的耐受性。这样，它们特别显示抗心律不齐作用和阳性影响收缩力作用，即延长心脏的不应期。
它们对心脏的影响可以在麻醉或清醒大鼠、豚鼠、狗、猫、无尾猴、或小猪上测定，它们的阳性影响收缩力作用可以在大鼠、豚鼠、猫、狗的离体心脏制品(例如心耳、乳头肌或灌流的全心)上测定，方法见于Arzneimittelforschung，Volume 31(I)No.Ia(1981)，P141至170，或见于Schliep et al.9th International Congress of Pharmacol.，London(1984)，9页论文的摘要。
所以这类化合物可用作人和兽用药物。它们还可用作制备别的药物的中间体。
由此，本发明涉及通式Ⅰ的化合物及它们与酸形成的盐，涉及它们的制备方法，制备方法的特征是，通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合 物反应，在通式Ⅱ中Z为Cl、Br、OH或活泼的功能修饰的OH基、R1、R2、R3、X和n具有前面指定的含义，在通式Ⅲ中，R3、R4和y具有 前面指定的含义，或该制备方法的特征是本质上与通式Ⅰ对应但1个或多个CH2已被1个或多个还原性基团取代的化合物用适当的还原剂还原从而转变为通式Ⅰ的化合物，和/或特征在于通式Ⅰ中的R3、R4和/或R5或x分别被转变为其它的R3、R4和/或R5或x基，和/或通式Ⅰ的碱性化合物可用酸处理，转变为一种生理上可以接受的盐类。
只要不特别说明，前后文中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、x、y、z，卤素、A和Ac具有通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ中指明的含义。
基团A为含1至6个碳原子的烷基，特别是含1至3个碳原子的烷基，最好是甲基，进而也有乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。OA最好为甲氧基，进而也有乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、或叔丁氧基。在-NA-或者NHSO2A中，A最好为甲基。
Ac最好是含1至8个碳原子的烷酰基，特别是含1至5个碳原子的烷酰基;乙酰基更好，尤其好的是甲酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基(三甲基乙酰基)，此外，最好是随意取代的含7至15个碳原子的芳酰基，适宜的取代基特别是含1至3个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，在任何情况下，它们均含1至3个碳原子，最好是1个或2个碳原子，或为亚甲基二氧，或为OH、F、Cl、Br、I、NO2、NH2、烷氨基或二烷基氨基，在任何情况下烷基中都含1至3个碳原子，最好含1个或2个碳原子。具全优选的芳酰基为苯甲酰基，邻、间或对甲基苯甲酰基，邻、间或对甲氧苯甲酰基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧苯甲酰基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，5-，2，4，6-或3，4，5-三甲氧苯甲酰基，邻、间、对甲硫苯甲酰基，邻、间或对甲亚磺酰苯甲酰基，邻、间或对甲磺酰苯甲酰基，2，3-或3，4-亚甲二氧苯甲酰基或1-或2-萘甲酰基。Ac可进一步为含1至10个碳原子的芳烷酰基，例如苯乙酰基，2-或3-苯基丙酰基，或2-、3-或4-苯基丁酰基。
若通式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物〔SiC〕含两个或多个A基和/或Ac，这些A和Ac可以相同或不同。
在任何情况下，R1和R2最好为氢或甲基。
R3、R4和R5在任何情况下最好为氢或甲氧基;R5亦为CN，而R3和R4合在一起最好也能为亚甲基二氧或亚乙基二氧。
若n为0或2，则x为氧或-CH2-。若n＝1，则x为-CH2-、-NH-、-NA-或-NAc-，其中A和Ac具有前面提到的含义。y虽然可为N，但最好为CH。
类似地，本发明特别涉及这类通式Ⅰ的化合物，在这类化合物中至少含有一个前面提到的基团，特别是前面提到的优选定义的基团。
一些优选的化合物可以用下面的亚通式Ⅰa至Ⅰi表示，它们对应于通式Ⅰ，其中未更详尽描述的基团和参数具有通式Ⅰ中指明的含义，但在Ⅰa中，R1、R2和R5为氢，R3和R4在任何情况下为甲氧基;在Ⅰb中，R1、R2和R5为氢，R3和R4合在一起为亚甲二氧或亚乙二氧;在Ⅰc中，R1、R2和R5为氢，n为0、1或2，x为-CH2-;在Ⅰd中，R1、R2和R5为氢，n为0或2，x为氧;在Ⅰe中，R1、R2和R5为氢，n＝1，X为NH;在Ⅰf中，R1、R2和R5在任何情况下均为氢，R3和R4为甲氧基，x为-CH2-，y为CH;在1g中，R1、R2、R3为氢，R3和R4在任何情况下为甲氧基，x为-CH2-，y为氮;在Ⅰa中，R1、R2和R5为氢，R3和R4合在一起为亚乙二氧，x为-CH2-，y为氮;在Ⅰi中，R1和R2在任何情况下都是甲基，R5为氢，R3和R4在任何情况下都是甲氧基。
通式Ⅰ的化合物通过本质上已知的方法制备，即按文献中描述的适宜用提到的已知反应条件制备(例如按Houben-Weyl的标准方法，Methoden der Organischen Chenie〔有机化学方法〕，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。也可以使用已知的不同方法，这里不详细介绍。
若期望的话，所述方法的反应物也可以就地生成，而不从反应混合物中分离出来，但要立即参与反应以生成通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅱ和Ⅲ的原料在一定程度上亦为已知。若为未知的话，则可按本质上已知方法制备。例如制备通式Ⅱ的化合物时，可以由茚满-1-酮、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-酮、1，2，3，4-四氢萘-1-酮、2，3-二氢苯并呋喃-3-酮、2，3，4，5-四氢-1-benzoxepin-5-酮、或1，2，3，4-四氢-喹啉-4-酮，或它们的取代衍生物分别与磷酸二乙基乙氧羰甲酯反应(Wittig-Horner Reaction;Organic Reactions 25，73(1977))，然后用H2/Pd-C还原，生成的产物再用二硼烷还原，若希望的话按本质上已知的这里未详细叙述的方法将Z转变为另一种Z以便进一步使Z活化。
双(2-氯乙基)胺与苯胺或在苯环上适当取代的苯胺反应，可以制得通式Ⅲ的化合物。例如NH3与1，5-二氯-3-苯基戊烷或与苯环上均匀取代的化合物反应，可得到通式Ⅲ的哌啶。
化合物Ⅱ和Ⅲ的反应按文献中已知的氨烷基化进行。反应组分可以在没有溶剂的情况下熔融，若希望的话在一封管中或压热器中进行。不过也可在惰性溶剂中进行反应。适宜的溶剂有烃类，例如苯、甲苯、二甲苯;酮类，例如丙酮、丁酮;醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇;醚类，例如四氢呋喃(THF)或二氧六环;酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)，或N-甲基吡咯烷酮;氰类，例如乙腈，如果希望的话，也可以是这些溶剂相互的混合物或与水的混合物。加入酸结合剂，例如碱金属的氢氧化物、碳酸盐或酸式碳酸盐，或碱土金属的氢氧化物，碳酸盐或酸式碳酸盐，或碱金属或碱土金属的其它的酸盐，最好是钾盐，钠盐或钙盐，或加入有机碱，例如三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉或过量的胺类组分，都是有利的。根据使用的反应条件，反应时间从数分钟到14天不等，反应温度在0℃至150℃之间，正常是在20℃至130℃之间。
还可通过将本质上与通式Ⅰ的化合物相当，但其中的一个或多个CH2基之上含一个或多个可还原基团的化合物，最好在-80℃至+250℃之间，至少有一种惰性溶剂存在下还原，制得通式Ⅰ的化合物。
可还原的基团(被氢取代)指特别是羰基氧、羟基、芳基磺酰氧(例如对甲苯磺酰氧)、N-苯磺酰基、N-苄基或O-苄基。
原则上也可把仅含一个基团，或含两个或多个上面提到的相邻的可还原性基团的化合物转变为通式Ⅰ的化合物。最好是把初生态氢或金属氢化物用于还原，进而使用Wolff-Kishner还原，过滤金属催化的氢气还原亦可使用。
还原的优选原料与通式Ⅳ的化合物对应，
其中R1、R2、R3、R4、R5、n、x和y的含义与前面通式Ⅰ中指定的含义相同。
通式Ⅳ的化合物可以通过本质上与通式Ⅱ对应但-CH2-Z基含-COCl或-COBr基的化合物，与通式Ⅲ的哌啶或哌嗪反应而制得。
若使用初生态氢作还原剂，那么用弱酸或碱处理金属即可以产生这种氢。例如可以使用锌与碱性溶液的混合物或铁与酸性溶液的混合物。亦可使用钠或别的碱金属与诸如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、异戊醇或酚一类醇的混合物。铝镍合金的碱性水溶液也可作为此用，如果希望的话还可另外加入乙醇。钠汞齐或铝汞齐的酸性水溶液或水溶液也适合于产生初生态氢。反应也可以在非均相下进行，使用水和苯或甲苯的非均相有利。
金属氢化物，例如LiAlH4、NaBH4、氢化二异丙基锂、NaAl(OCH2CH2OCH2)H2以及二硼烷用作还原剂特别有利，如果希望的话，可加入BF3、AlCl3、或LiBr作催化剂。醚类特别适合于作溶剂，例如乙醚、正丁醚、THF、二氧六环、二甘醇二甲醚、或1，2-二甲氧乙烷，以及烷类，例如苯亦可用作溶剂。用NaBH4还原时，醇类，例如甲醇或乙醇，水或水性醇是最基本的溶剂。按照这里的方法，还原温度最好在-80℃至+150℃之间，特别是0℃至100℃之间。
用LiAlH4在THF中于0℃至66℃反应，酰胺中的-CO-基特别有利地被还原成CH2基。
在过渡金属催化之下，例如在阮内镍或钯催化下，用氢气更加可能进行还原。按照这种方式，Cl、Br、I、SH甚至有时OH都可以被氢取代。在甲醇中用Pd/H2进行催化氢化，硝基亦可转变为NH2基。
通过本质上已知的方法，一种通式Ⅰ的化合物可以进一步转变成另一种通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅰ的醚，其中R3、R4和/或R5为OA基可以按本质上已知的途径切除，形成对应的羟基衍生物。例如可以用亚磺酰二甲酯-三溴化硼络合物来切除醚，反应在甲苯、和THF一类的醚或二甲基亚砜中进行，或使用吡啶或苯胺的氢卤酸盐，最好是吡啶盐酸盐，在150℃至250℃之间进行。
如果能够排除副反应，可以在F-C反应条件下用对应的卤化物或氯代烷或溴代烷与通式Ⅰ的化合物在路易斯酸催化下，例如在AlCl3、FeBr3或铁的催化下对通式Ⅰ的化合物的苯环进行氯化或溴化，反应温度为30℃至150℃，50℃至150℃则更加方便，溶剂为惰性溶剂，例如烃类，THF或四氯化碳。
更可能把其中x＝NA或NAc的通式Ⅰ的化合物通过烷基化或酰基化转变为对应的通式Ⅰ的化合物，方法是胺类中惯用的方法。
通式Ⅰ的化合物可以含1至2个手性中心。所以在制备过程中它们可以是以外消旋形式制得，若使用光学纯的化合物作原料，那么它们也可以是光学活性的。化合物若含两个不对称中心，一但制得的产物是外消旋体的混合物，进一步分离则可以得到各自的纯外消旋体，分离方法可以是使用惰性溶剂重结晶。需要时，可以使用本质上已知的机械的或化学的方法拆分为光学纯的对映体。最好是使用光学纯的拆分试剂以便生成非对映异构体。
适宜的拆分试剂有光学活性的酸，例如D-型和L-型酒石酸，二苯甲酰酒石酸，二乙酰酒石酸，樟脑磺酸、扁桃酸、苹果酸、或乳酸。不同型的非对映异构体可以按本质上已知的方法分离，例如通过分步结晶分离，而且光学活性的通式Ⅰ的化合物可以按本质上已知的方法从非对映异构体中游离出来。
用酸可以将得到的通式Ⅰ的碱转变为所需的盐。这里适用的酸是能够生成生羧上可以接受的盐的那些酸。可以使用的无机酸有硫酸、氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，磷酸，例如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，还有有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸、芳基脂肪酸、芳香酸或杂环的一元或多元羧酸及磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、酒石酸、苯甲酸、水杨酸、2-苯基丙酸、枸椽酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙基二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸、月桂基硫酸。
如果需要的话，而分子中又不存在另外的羧基，那么可以使用诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾对它们的盐进行处理，以便游离出通式Ⅰ的游离碱。通式Ⅰ的化合物中存在游离酸性基团时，可以类似地用碱进行处理使之生成盐。适宜的碱是碱金属的氢氧化物、碱土金属的氢氧化物，或伯胺、仲胺和叔胺类的有机碱。
本发明还涉及使用通式Ⅰ的化合物及它们的生理上可以接受的盐，尤其是通过非化学途径制备药品。制备过程中，它们可以与至少一种赋形剂或辅助剂一块构成合适的剂型，必要时还可以与一种或多种别的活性化合物相结合。
本发明还涉及组合物，特别是含至少一种通式Ⅰ化合物和/或一种它的生理上可接受的盐的药用组合物。这类组合物可作为人用药品或兽用药物。合适的赋形剂有有机物或无机物，它们适于内服(例如口服)或非肠道给药或局部使用，而且不与新化合物反应，例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物，例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、凡士林、作内服剂时，可以用片剂、糖衣片、胶囊、糖浆、滴剂或栓剂，非肠道给药时，可以使用溶液，最好是油溶液或水溶液，还可以用悬浮剂、乳化剂或植入剂，局部使用时，可以用软膏剂、霜剂或粉剂。这类瓣化合物还可冷冻干燥，而且获得的冻干粉可以用来制备注射剂。
前面指出的组合物可以消毒和/或含有辅加剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或保湿剂，乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、芬芳剂和/或芳香剂。如果希望的话，还可以含有一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
通式Ⅰ的化合物以及它们的生理上可以接受的盐可以用来治疗人和动物的疾病。它们特别适于用来治疗心律不齐和心动过速。
按照本发明，这些化合物按规则以类似于已知抗心律不齐的药物的形式，例如类似于茚满丙二胺、flecainide或乙胺碘呋酮那样使用，最佳剂量是每个剂量单位在1mg至100mg之间，特别是在2mg至20mg之间。
日剂量最好在每公斤体重0.02mg至2mg之间。不过每个预期患者的专用剂量取决于所有各种因素，例如取决于使用的专门化合物的活性，患者年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间和途径，取决于排泄速度、药物配伍，以及被治疗的特定疾病的严重性。
在下面的实施例中，“按常规后处理”意味着如果必要的话，加入水或稀氢氧化钠溶液，混合物用诸如乙酸乙酯、氯仿、或二氯甲烷一类的有机溶剂萃取，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，残留物用硅胶层析纯化和/或重结晶纯化。
前文和后文中所有的温度都以摄氏度表示。
实施例15.4g溴化2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环戊烯-5-基)乙酯〔通过6，7，8，9-四氢-5H-苯并环戊烯-5-酮与磷酸二乙基乙氧羰基甲酯反应，接着用H2/Pd-d氢化、用BH3×THF还原为醇，接着取代，得到溴化物〕，6.7g 4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶盐酸盐、5.8g K2CO3和3.6g KI溶解在160ml丁酮中，混合物沸腾3小时。按常规后处理，得1-(2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环戊烯-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
接着与反丁烯二酸反应，重结晶后得到对应的反丁烯二酸盐，m.p.127-128℃。
类似地，用4-(3，4-二甲氧(苯基)哌啶盐酸盐与下面的化合物进行反应，制得下述化合物。
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得到1-(2-(2，3，4，5-四氢-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，它的反丁烯二酸盐，m.p.163℃;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-乙酰氨基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-乙酰氨基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化-2-(2，3，4，5-四氢-7-氯-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-氯-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-溴-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-溴-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-氯-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-氯-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-7-羟基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-羟基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-7-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-氨基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-乙酰氧-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-乙酰氧-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-7-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-甲氧-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
实施例2
0.6g氢化锂铝与35ml THF的悬浮液在惰性反应条件下，搅拌并滴加6.3g1-(茚满-1-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶〔用1-茚满酮与磷酸二乙基乙氧羰基甲酯反应，按着用H2/Pd-c氢化，把酯转变为酰氯，并用4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶生成酰胺而制得〕与70ml THF的溶液，混合物沸腾2小时。然后再加入0.8g氢化锂铝，混合的再回流3小时。反应混合物然后用甲醇处理，再用水处理，并按常规后处理。层析分离(甲基叔丁基醚/石油醚/二乙胺洗脱)，得到1-(2-(茚满-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
接着与反丁烯二酸反应，重结晶后得对应的反丁烯二酸盐，m.p.156-157℃。
以下按照类似方式用氢化锂铝还原然后成盐。由1-(四氢萘-1-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，制得1-(2-(四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，反丁烯二酸盐，m.p.154-156℃;
由6-〔4-(四氢萘-1-基乙酰基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环，制得6-〔4-(2-(四氢萘-1-基乙酰基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环，反丁烯二酸盐，m.p.160-161℃。
由1-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，制得1-(2-2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，反丁烯二酸盐，m.p.149-150℃。
用氢化锂铝还原，得下述化合物由1-(6-甲氧基-四氢萘-1-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2-(6-甲氧-四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由6-〔4-(6-氨基-四氢萘-1-基乙酰基)-1，4-苯并二氧六环，得6-〔4-(2-(6-氨基四氢萘-1-基)乙基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环;
由1-(1，2，3，4-四氢-6-氯-喹啉-4-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2-(1，2，3，4-四氢-6-氯喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由1-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-3-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2，3-二氢-5-甲氧苯并呋喃-3-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由1-(四氢萘-1-基乙酰基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶，得1-(2-(四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶;
由6-〔4-(6-溴-四氢萘-1-基乙酰基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环，得6-〔4-(2-(6-溴四氢萘-1-基)乙基)哌嗪基〕-1，4-苯并二氧六环;
由1-(1，2，3，4-四氢-7-甲氧喹啉-4-基乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，得1-(2-(1，2，3，4-四氢-7-甲氧喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
由1-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基乙酰基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶，得1-(2-(2，3-二氢苯并呋喃-3-基)乙基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶。
实施例32.5g 1-(2-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶(二盐酸盐，m.p.235-236℃)与35ml THF的溶液用0.9g乙酰氯和10ml THF的溶液处理，50℃搅拌2小时，浓缩后按常规后处理，得1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
对应的四氢喹啉衍生物类似地进行酰化或烷基化，得下述化合物1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-甲基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-异丙基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-甲基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二氯苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-异丙基喹啉-4-4基)乙基)-4-(3，4-亚甲二氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-亚甲二氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-亚甲二氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙酰喹啉-4-基)乙基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-异丙基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-氯苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-硝基苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-氯苯基)哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-异丙基喹啉-4-基)乙基)-4-苯基哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-丙酰基喹啉-4-基)乙基)-4-苯基哌啶;
1-(2-(1，2，3，4-四氢-1-乙基喹啉-4-基)乙基)-4-(4-甲氧苯基)哌啶。
实施例44.1g 1-(2-(四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶(反丁烯二酸盐，m.p.154-156℃)，3.2g吡啶盐酸盐和80ml吡啶的混合物沸腾3小时。冷却，浓缩，按常规后处理，得1-(2-四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二羟基苯基)哌啶。
实施例53.6g溴化2-(2，3，4，5，-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯〔由2，3，4，5-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-酮〔Sic〕与溴化三苯基乙基磷反应，然后在产物的烯丙基位溴化，并用氢化二异丁基锂还原孤立的双键制得〕、1当量4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶盐酸盐、3.8g K2CO3和2.1g KI溶解在120ml丁酮中，混合物沸腾3小时。按常规后处理，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶盐酸盐与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯按类似方式反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-6-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-6-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-7-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-8-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-8-氰基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;
与溴化2-(2，3，4，5-四氢-8-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙酯反应，得1-(2-(2，3，4，5-四氢-8-硝基-1-benzoxepin-5-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶实施例6与实施例5类似，4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶盐酸盐与溴化2-(6-硝基四氢萘-1-基)乙酯反应，得1-(2-(6-硝基四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
实施例73.2g 1-(2-(6-硝基四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶与50ml甲醇的悬浮液在1.6g Pd/c(5%)的存在下氢化，直至不再吸氢。滤去催化剂，滤液按常规后处理，得1-(2-(6-氨基四氢萘-1-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶。
实施例8与实施例2类似，用氢化锂铝还原1-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基-乙酰基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶〔通过1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮与磷酸二乙基乙氧羰基甲酯反应，接着用H2/Pd-c氯化，水解存在的酯，然后用4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶生成酰胺而制得〕，得1-(2-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙基)-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，二盐酸盐的m.p.235-236℃。
下面的实施例与药物制品有关。
实施例A注射剂用2N盐酸把100g通式Ⅰ的活性化合物与5g磷酸氢二钠及3l双蒸水的溶液的pH调至6.5，无菌过滤，滤入注射瓶中，在无菌条件下冷冻干燥，并无菌封口，每个注射瓶含5mg活性化合物。
实施例B栓剂20g通式Ⅰ的活性化合物与100g大豆卵脂及1400g可可豆黄油的熔融混合物倾入模具中并使冷却。每个栓剂含20mg活性化合物。
实施例C溶液剂1g通式Ⅰ的活性化合物，9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g洁尔灭用940ml双蒸水配成溶液。混合物调pH至6.8，并使总体积为1l，放射灭菌。该溶液可用作眼用滴剂。
实施例D软膏剂500mg通式Ⅰ的活性化合物在无菌条件下与99.5g凡士林混合。
实施例E片剂1kg通式Ⅰ的活性化合物，1.4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉、0.1kg硬脂酸镁的混合物按常规压片，使每片含10mg活性化合物。
实施例F糖衣片类似于实施例E压片，然后用蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黄耆胶和着色剂按常规包衣。
实施例G胶囊2kg通式Ⅰ的活性化合物按常规填入明胶胶囊。使每个胶囊含20mg活性化合物。
实施例H安瓿剂1kg通式Ⅰ的活性化合物与60l双蒸水的溶液无菌过滤，装入安瓿，无菌条件下冷冻干燥并无菌封口。每支安瓿含10mg活性化合物。
权利要求
1.通式Ⅰ的哌啶和哌嗪衍生物及其生理耐受的盐，其中R1和R2为 H或A，R3，R4及R5在各种情况下各自独立为H、卤素、OH、OA、OAc、NO2、NH2、NHAc、NHSO2A或CN，或R3和R4合在一块为-O-(CH2)m-O-，n为0、1或2，若n为0或2，则x为氧或CH2，若n为1，则x为CH2、NH、NA或NAc，y为CH或N，m为1或2，卤素为F，Cl，Br或I，A为含1至6个碳原子的烷基，Ac为含1至8个碳原子的烷酰基，含1至10个碳原子的芳烷酰基，或含7至11个碳原子的芳酰基。
2.根据权利要求1的通式Ⅰ化合物的对映体。
3.根据权利要求1，其中通式(Ⅰ)化合物选自(a)1-(2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环戊烯-5-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;(b)5-〔2-(4-(3，4-二甲氧苯基)-1-哌啶基)乙基〕-2，3，4，5-四氢-1-benzoxepin;(c)3-〔2-(4-(3，4-二甲氧苯基)-1-哌啶基)乙基〕-2，3-二氢苯并呋喃;(d)1-〔2-(四氢萘-1-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;(e)1-〔2-(茚满-1-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶;(f)1-〔2-(1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)乙基〕-4-(3，4-二甲氧苯基)哌啶，以及它们的盐。
4.制备按照权利要求1的通式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物的方法，该方法的特征是通式Ⅱ的化合物 与通式Ⅲ的化合物反应，在通式Ⅱ中，Z为Cl Br，OH或活泼的功能修饰的OH，R1、R2、R5、x和n具有前面指出的含义，在通式Ⅲ中R3、R4和Y具有前面指出的含义，或该方法的特征是本质上与通式Ⅰ对应但1个或多个CH2上含有1个或多个可还原的基团的化合物，通过还原被转变为通式Ⅰ的化合物，或该方法的特征是通过式Ⅰ的化合物中的一个或多个R3，R4和/或R5或x分别转化为别的R3，R4和/或R5或x，如果x＝NH，那么通式Ⅰ的碱性化合物可用酸处理使它转变为的生理上可以接受的酸的盐。
5.制备药物制剂的方法，该方法的特点是通式Ⅰ的化合物和/或它的生理上可以接受的盐与至少一种固态、液态或半固态赋形剂或辅加剂制成适宜的剂型。
6.药物制剂，其特征是它含有至少一种通式Ⅰ的活性化合物和/或其生理上可以接受的盐。
7.使用权利要求1的通式Ⅰ的化合物或它的生理上可以接受的盐制备药品。
8.使用权利要求1的通式Ⅰ的化合物或它们的生理上可以接受的盐控制疾病。
全文摘要
通式I的哌啶和哌嗪以及它们的生理上可以接受的盐显示抗心律不齐作用，式中各基团定义详见说明书。
文档编号C07D313/08GK1102649SQ9410680
公开日1995年5月17日 申请日期1994年6月24日 优先权日1993年6月26日
发明者M·鲍姆加特, I·陆思, K·O·明克, N·贝尔 申请人:默克专利股份有限公司
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