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2021-02-01 12:02:24|
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起点商标网 专利名称：4-芳氧基和4-芳硫基哌啶衍生物的制作方法
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本发明涉及式Ⅰ的4-芳氧基或4-芳硫基哌啶衍生物及基生理适用盐， 其中，R1和R2为相互独立的未取代苯基或被一个或二个下列基团取代的苯基A，OH，OA，C6-10芳氧基、C7-11芳烷氧基，-O-(CH2)n-O-，Hal，CF3，NO2，NH2，NHA，NA2，NHAc，NAAc，NHSO2A和/或NASO2A，X为O，S，SO或SO2，m为1，2或3，n为1或2，A为C1-6烷基，Hal为F，Cl，Br或Ⅰ，
Ac为C1-8链烷酰基，C1-10芳烷酰基或C7-11芳酰基。
本发明目的在于研制一种能用于制备药物的新化合物。
目前已知所述化合物具有有价值的药理性质和较好耐受性。因此，如，它们显示出影响中枢神经系统的作用，特别为抑制作用(如，镇定、安神、神经松弛，和抗抑郁)。特别是，该化合物对鼠行为具有抑制作用(方法见Irwin，Psychopharmacologica 13(1968)，222-257)。它们可抑制鼠的阿朴吗啡诱导的爬高行为(方法见Costall dt al.，European J.Pharmacol.50(1968)，39-50)或它们可诱导偏侧帕金森鼠的中央侧向转动(方法见Ungerstedt 等人的Brain Res，24(1970)485-493)并伴有可忽略的僵直副作用(方法见Dolini-Stola，Pharmakopsychia.6(1973)，189-197)。不仅如此，该化合物还可抑制氚化多巴胺激动剂和拮抗剂与纹状体的受体的结合(方法见Schwarez et al.，J.Neurochemistry 34(1980)，772-778，和Creese et al.，European J.Pharmcol.46(1977)，377-381)。另外，该化合物可抑制麻醉后的鼠的舌下颌反射(方法见Barnett et al.，European J.Pharmacol.21(1973);178-182和Ilthan et al.，European J.Pharmacol 33(1975)，61-64)。进一步讲该化合物还有止痛和降压作用。因此，当胃内输入该化合物后，通过插入导管直接测量的原发高血压鼠的动脉血降低了(SHR.NIH-MO∥CHB-EMD类;方法见Weehs和Jones，Poc.Soc.Exptl Biol Med，104(1960)，646-648)。
因此，式Ⅰ化合物及其生理适用酸的加成盐可用作药物活性物质和制备其他药物活性物质的中间体。
本发明涉及式Ⅰ的哌啶衍生物及其盐。
本发明还涉及制备哌啶衍生物及其盐的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物 其中，R1和m定义如权利要求1所述Z1为Z或NH2Z为Cl，Br，I，OH，SO3CH3或另一反应活性功能修饰羟基当Z1＝Z时，与式Ⅲ化合物反应
其中，R2和X定义如权利要求1所述或如Z1＝NH2时，与式Ⅲa化合物反应 其中，R2和X定义如权利要求1所述Z2和Z3分别为相同或不同的Cl，Br，I，OH，SO3CH3或其他反应活性修饰羟基，或特征在于用还原剂处理这样的化合物，其相应于式Ⅰ所示化合物，但式Ⅰ化合物的一个或多个氢原子被一个或多个可还原基团和/或一个或多个可加成的-SO2-和/或-SO-取代，或特征在于为制备权利要求1所述式Ⅰ化合物而将R1和/或R2转为另一R1和/或R2，或特征在于将式将式Ⅳ化合物 其中，R1，R2，X和m为所述定义，与适宜反应活性的碳酸衍生物反应，
或特征在于将式Ⅴ化合物 其中，R1和m如所述定义L为Cl，Br或其他适宜离去基团，与式Ⅵ化合物反应其中，R2为所述定义X1为OH，SO2H、SH或其适宜的盐类衍生物，和/或，如有必要，用溶剂解剂或水解剂处理而将式Ⅰ化合物从其功能衍生物之一释出，或通过还原或氧化反应将式Ⅰ化合物转为其他式Ⅰ化合物，和/或用酸处理将权利要求1所述式Ⅰ的碱转为其盐形式。
在上下文中，除非特别指出的不同情况，一般R1，R2，A，Ac，X和Hal及参数m和n的定义同式Ⅰ。
在通式或分通式中的A为C1-6烷基，优选1，2，3，4个C原子的烷基。A优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1.1-1.2-或2.2-二甲基丙基，已基，1-，2-或3-甲基戊基或2.2-或2，3-二甲基丙基。
R1和R2可为同一或不同基团。R1和R2优选相互独立的未取代或取代苯基，取代基可在苯基的邻或间位，但特别优选对位。
R1和R2特别优选苯基、对-氟、对-氯，对-羟基，对-甲氧基，对-硝基，对-甲基，对-叔丁基，对-苯基甲氧基或对-乙酰氨基苯基或对-N-甲基乙酰氨基苯基。
R1和R2还可优选3，4-亚甲二氧基，对-丙酰氨基或对-甲基磺酰氨基苯基。
Ac优选乙酰基或丙酰基，但也可以甲酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基(三甲基乙酰基)，还优选C7-11的任意取代芳酰基，下列基团之一为适宜的和优选的取代基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，其中烷基含1-3碳原子，优选1或2个C原子，亚甲二氧基，OH，F，Cl，Br，I，NO2，NH2。烷氨基或二烷基氨基，其中烷基含1-3，优选1或2个碳原子。个别优选芳烷基为苯甲酰基，邻、间或对-甲苯甲酰基，邻、间或对-甲氧基苯甲酰基，2，3-2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯甲酰基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，5-，2，4，6-或3，4，5-三甲氧基苯甲酰基，邻、间、对-甲基磺酰基苯甲酰基，2，3-或3，4-亚甲二氧基苯甲酰基或1或2-萘酰基。Ac还可为C1-10芳基链烷酰基，如，苯基乙酰基，2-或3-苯基丙酰基或2-，3-或4-苯基丁酰基或2-或3-苯基异丁酰基。
X优选氧或硫，但也优选SO2，而Hal优选F或Cl。
因此，本发明特指那些式Ⅰ化合物，其中，各所述基团至少有所述定义，特别是优选的定义。
可用对应于式Ⅰ的下列分通式Ia-If表示化合物一些优选基团，分通式中未定义基团和参数的定义如式Ⅰ，但其中在Ia中，R1为对-甲氧苯基或苯基，和R2为对-乙酰氨基苯基;
在Ib中，R1为对-甲氧苯基和R2为苯基、间-甲氧基，对-甲氧基，对-羟基，对-氯，对-氟，对-苯基甲氧基，3，4-亚甲氧基，对-甲基或对-叔丁基苯基;
在Ic中，R1为对-甲氧苯基，X为氧和m为1;
在Id中，R2为对-乙酰氨基苯基，X为氧和m为1;
在Ie中，R1为对-甲氧苯基，R2为对-乙酰氨基，对-甲氧基，对-氯，对-甲基，对-叔丁基或对-甲基磺酰氨基苯基和X为硫;
在If中，R1为对-甲氧苯基，R2为对-乙酰氨基，对-甲氧基或对甲基磺酰氨基苯基和X为-SO2-此外，还可用文献所述已知方法制备式Ⅰ化合物(如Honben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlay;J.March，Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.(1985)或Organic Reactionboth，John Wiley & Sons，Inc.New York)在所述反应的适宜的已知反应条件下进行，也可使用已知但未在此详述的其它方法。
如有必要，用于所述方法的起奴化合物可按如下方式就地得到并不以反应混合物分离出它们而是立即进一步反应而得到式Ⅰ化合物。
式Ⅱ化合物中Z1优选Z;相应地，式Ⅱ化合物与式Ⅲ哌啶衍生物反应以得到式Ⅰ化合物。Z优选Cl或Br;然而它也可为Ⅰ，OH或反应活性修饰羟基，特别是C1-6烷基磺酰基氧基(如，甲磺酰氧基)或C6-10芳基磺酰基氧基(如，苯磺酰氧基，对-甲苯磺酰氧基，1-或2-萘磺酸氧基)。
然而，或Ⅱ化合物中Z1也可为NH2。此类化合物可与式Ⅲa化合物反应，其中Z2和Z3可相同或不同并优选Cl或Br，但也可以I，OH或反应活性修饰羟基，优选如前所述。
式Ⅱ、Ⅲ和Ⅲa的一些化合物均是已知的;可用与已知化合物类似的方法较容易制备出式Ⅱ、或Ⅲ、Ⅲa的未知化合物。例如，可通过还原相应的羧酸或其酯而得式Ⅱ的伯醇。用亚硫酸氯、溴化氢、三溴化磷或类似卤素化合物处理后得到相应的式Ⅱ卤化物。
通过与相应的磺酰氯反应，可从相应醇得到式Ⅱ的磺酰氧基化合物。如，通过将碘化钾作用于相关的对-甲苯磺酸酯，可得到式Ⅱ的碘化合物。如，从苯邻二甲酰亚胺钾的卤化物或还原相应的腈可制备式Ⅱ的胺。
现已得到一些式Ⅲ哌啶，或可用制备已知化合物的类似方法制备。如，可通过将4-卤代哌啶与适量的酚盐反应而得到它们，或，如，将4-羟基哌啶，(其中可将羟基功能团修饰为反应活性基团)与苯硫酚或苯硫酚盐反应得到，如有必要，将取代基-S-继续氧化为-SO-或SO2-。如，通过将相应的二酯还原为二醇，如有必要，继续与SOCl2或PBr3进行反应，制备式Ⅲa化合物。
可通过有关胺烷基化的文献的已知方法，进行化合物Ⅱ和Ⅲ的反应。在无溶剂存在下，可在一封闭试管或高压釜中将各组分一起熔融。但也可在惰性溶剂存在下使化合物发生反应。适宜溶剂实例为烃，如，苯，甲苯，二甲苯;酮如丙酮，丁酮;醇，如，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇;醚，如，甲氢呋喃(THF)或二噁烷;酰胺，如，二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;腈，如，乙腈，如有必要，也可用这些溶剂相互组成的混合物或与水的混合物。添加酸结合剂，如碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的基他弱酸盐(优选钾、钠或钙)，或添加有机碱，如，三乙胺，二甲基苯胺，吡啶，或喹啉或过量的胺组分或式Ⅲ或式Ⅲa化合物有利用于本反应。反应温度依使用条件而定，一般在0-150℃之间，通常在20-130℃之间。
进一步可通过用还原剂处理因取代氢原子而含有一个或多个可还原基团和/或一个或多个附加的C-C和/或C-N键的式(Ⅰ)前体而得到式Ⅰ化合物，优选反应温度为-80°-+250℃并至少有一种惰性溶剂存在。
可还原基团(可被氢取代)为羰基中的氧，羟基，芳基磺酸氧基(如，对-甲苯磺酰氧基)，N-苯磺酰基，N-苯甲基或O-苯甲基。
理论上可通过还原反应将含一个或含有相邻两个或多个上述基团或附加键的化合物转化为式Ⅰ化合物。对于此目的优选使用催化氢化，初生态氢或一些复合金属氢化物，如，NaBH4或LiAlH4。
用于催化氢化的适当催化剂实例为贵金属、镍和钴催化剂。贵金属催化剂可附着在载体上(如铂或钯/碳上，钯/碳酸钙或/碳酸锶上)，它们作为氧化催化剂(如，氧化铂)，或作为细粒金属催化剂。镍和钴催化剂优选作为阮内金属使用，镍还以硅藻土或浮石为载体。可在室温和大气压下或在升温和/或加压下进行氢化反应。压力优选1-100和温度优选-80-150℃，一般在室温到100℃之间。该反应优选在酸性，中性或碱性环境下和在下列溶剂存在的条件下进行水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二恶烷、乙酸或THF;也可使用这些溶剂相互组成的混合物。
如果初生态氢用作还原剂，如，可用弱酸或弱碱处理金属而制备它。因而，如，可用锌与碱金属氢氧化物溶液或铁与乙酸的混合物。也可用在诸如乙醇、异丙醇，丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚的醇中的钠或其它碱金属。也可用在碱性水溶液的铝镍合金，必要时加入乙醇。钠或铝汞齐的醇水溶液或水溶液也可用于制取初生态氢。反应也可在多相下进行，此时优选使用水和苯或甲苯混合相。
还可使用作为还原剂的络合金属氧化物，如NaBH4，二异丁基氢化铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷，必要时加入催化剂，如，BF3，AlCl3或LiBr。此反应特别适宜的溶剂为醚，如，乙醚，二-正丁醚，THF，二恶烷，二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧乙烷和烃，如，苯。用NaBH4的还原反应的适宜溶剂主要为醇，如甲醇或乙醇，也可用水或醇水混合液。用这些方法进行的还原反应的反应温度优选-80-+150℃，特别优选在0-100℃之间。
如，可通过亲电子取代将芳香基R1和/或R2转变为其他R1和/或R2，从而得到式Ⅰ化合物。
可通过将式Ⅳ氨基醇与碳酸反应活性衍生物反应而得到式Ⅰ化合物。适宜且优选的化合物如碳酸二烷基酯，如，碳二甲基或二乙基酯;氯甲酸酯，如，氯甲酸甲基或乙基酯，N-N′-羰基二咪唑或磺酰氯。反应优选在惰性溶剂存在下进行，优选卤代烃，如，氯仿;烃，如甲苯，或酰胺，如DMF，温度在约20-200℃之间，优选100-150℃之间。优选使用过量的碳酸衍生物。
此外，将式Ⅴ噁唑烷酮(oxazolidinone)衍生物(其可逐步制备，如，将式Ⅱ化合物(Z1＝Z)与相应哌淀衍生物反应)与式Ⅵ化合物在形成醚或硫醚的已知条件下反应而得到式Ⅰ化合物。
也可通过溶剂化，特别是水解或氢解使其从功能衍生物中释放出而得到式Ⅰ化合物。
溶剂化或氢解所需起始化合物为那些对应于式Ⅰ但因取代一个或多个游离氨基和/或羟基而含有相应保护氨基和/或羟基的化合物，优选那些因取代连接氮原子的氢原子而有一个氨基保护基的化合物，特别是那些NH基被取代且R′为氨基保护基的R′-N基的化合物，和/或那些羟基上H被取代且有一羟基保护基的化合物，如那些对应于式Ⅰ，因取代-COOH基而有R″为羟基保护基的-COOR″基的化合物。
在起始化合物分了中可存在许多相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基相互不同，它们能在不同情况下有选择地消除。
“氨基保护基”一词已为人所知并特指能在化学反应中保护(锁住)氨基但在分子中其他部分发生完所需化学反应后能轻易离去的基团。这种基团的典型基团如未取代或取代的酰基，芳基(如，2，4-2硝基苯基(DNP)，芳烷氧基甲基(如，苯甲氧基甲基(BOM)或芳烷基(如，苯甲基，4-硝基苯甲基，三苯基甲基)。由于在所需反应(或反应顺序)完成后移去氨基保护基，因此保护基的性质和大小并不关键;但优选那些含C1-C20，特别是C1-8的基团。在本方法中，“酰基”一词可在很宽范围内解释。其可包括从脂肪族的，芳基脂肪族的、芳香族的或杂环羧酸或磺酸及，特别是烷氧羰基，芳氧羰基，特别是芳烷氧基羰基衍生出的酰基。这些酰基的实例如链烷酰基，如，酰基，丙酰基，丁酰基;芳烷酰基，如，苯乙酰基;芳酰基，如，苯甲酰基或甲苯甲酰基;芳氧链烷酰基，如苯氧乙酰基;烷氧羰基，如，甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，2-磺乙氧羰基;芳烷氧羰基，如，苯甲氧基羰基(CBZ)，4-甲氧基苯甲氧基羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)。优选氨基保护基为BOC、DNP和BOM，还有CBZ，苯甲基和乙酰基。
“羟基保护基”一词已为人们所熟知且特指那些在化学反应中能保护羟基而在分子内其他部分进行所需化学反应之后能容易离去的基团。这种基团的典型基团如前述的未取代或取代的芳基、芳烷基、酰基及烷基。羟基保护基的性质和大小并不关键，原因是在所需反应或反应顺序完成后，它们可再次离去;优选含C1-20特别是C1-10的基团。羟基保护基的实例为，叔丁基，苯甲基，对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰基和乙酰基，特别优选苯甲基和乙酰基。
用强酸将式Ⅰ化合物从其功能衍生物释放出来，如，根据所用的保护基，优选三氟乙酸或高氯酸，或用其它强无机酸，如，盐酸或硫酸，强羧酸，如，三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或对-甲苯磺酸。可加入惰性溶剂但一般没有必要。
适宜的优选的惰性溶剂为有机酸，如羧酸，如乙酸，醚，如四氢呋喃或二噁烷。酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)，卤代烃，如二氯甲烷，醇，如甲醇、乙醇或异丙醇，还有水。也可用上述溶剂的混合物。
优选使用过量三氟乙酸且不添加其他溶剂，乙酸和70%高氯酸酯比为9∶1的高氯酸混合液。裂解反应温度以0-50℃为宜，优选15-30℃(室温)。
如，可优选40%三氟乙酸的二氯甲烷液或约3-5NHCl的二恶烷液，在15-60℃将BOC基消除，和用约5-20%二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，在15-80℃将FMOC基消除。如，也可用约3-10%2-巯基乙醇的DMF/水溶液，在15-30℃，将DNP基消除。
可通过氢解将可离去的保护基(如，BOM，CBZ或苯甲基)消除，如，在催化剂(如，贵金属催化剂，如，钯，优选附在载体上，如碳)存在下，用氢处理进行。此反应适宜的溶剂如上述所述溶剂，如，特别是醇，如甲醇，乙醇或酰胺，如DMF)。通常氢解反应的反应温度在0-100℃和压力如1-200巴之间，优选20-30℃和在1-10巴。如，CBZ基团的氢解在20-30℃，在5-10%pd-c的甲醇液中顺利进行。
如有必要，可通过已知方法将式Ⅰ化合物转化为其他式Ⅰ化合物。
因而，醚(O-烷基衍生物)可以裂解而得到相应的羟基化合物。如，醚可通过与二甲硫化物/三溴化硼络合物，(如，在甲苯，1，2-二氯乙烷，THF或二甲亚砜中)在大约150-250℃，与吡啶卤化氢或苯胺卤化氢，优选吡啶氯化氢，一起熔融，加入HBR/乙酸或含三卤化铝的氯代烃，(如，1，2-二氯乙烷)处理而裂解。
式Ⅰ化合物可有不对称中心。因而它们可从其制备的外消旋物或使用的旋光活性起始物得到。如有必要，可用已知物理或化学方法分离所得到的外消旋物而得到其旋光对映体。通过与旋光活性拆分剂可从外消旋物中得到非对映体。适宜的拆分剂的实例为旋光活性酸，如D和L型酒石酸、二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，樟脑磺酸，扁桃酸，马来酸或乳酸。对于非对映体的各种形式，可通过已知方法分离，如，分步结晶，可用已知方法将旋光活性的式Ⅰ化合物从非对映体中释放出来。
可用酸将得到的式Ⅰ碱转化为相应酸加成盐。用于本反应的适宜且优选的酸为那些可形成生理适用盐的酸。因而，可用无机酸，如硫酸，氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，磷酸，如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，和有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸，芳基脂肪酸、芳香酸或杂环-元或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚乙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸，烟酸，异烟酸、甲基或乙基磺酸，乙二磺酸，二-羟基乙磺酸、苯磺酸，对甲苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸和十二烷基硫酸。非生理适用的酸加成盐(如苦味酸盐)可适用于分离和提纯式Ⅰ碱。
如有必要，可用强碱，如钠或钾的氢氧化物或钠或钾的碳酸盐处理，以从其盐中释出式Ⅰ游离碱。
本发明还涉及将式Ⅰ化合物或其生理耐受盐用于制备药物制剂，尤其是通过非化学方法。因此，它们可与至少一种赋形剂或辅料，必要时与一种或多种其他活性物质一起制成一个适宜的剂型。
本发明还涉及含至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的组合物，特别是药物制剂。这些制剂可用作人用或兽用药物。适宜赋形剂为适用于肠道给药(如口服)，胃肠道外给药或局部给药并不与新化合物反应的有机或无机物质，如水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，明胶，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石，或凡士林。用于肠道给药的剂形为片剂，包衣片，胶囊剂，糖浆剂，溶液剂，滴剂和栓剂，用于胃肠道外给药的剂型为溶液剂，优选油或水溶液剂，及悬浮剂，乳剂或植入剂，用于局部给药的剂型为软膏剂，乳膏剂或粉尘剂。可冷冻干燥新化合物，如所得的冷冻干燥物用于制备注射剂。
所述制剂可灭菌处理和/或包含辅料，如润滑剂，防腐剂，稳定剂和/或湿润剂，乳化剂，调节渗透压的盐，缓冲物质，着色剂，调味剂和/或芳香化剂。必要时，它们还包含一种或多种活性物质，如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物和其生理适用盐可用于对人体或动物体的治疗和抑制疾病，特别是精神分裂症，和精神症反应所致障碍和精神变态，忧郁症，严重慢性疼痛和由高血压引起的疾病。除此之外，本化合物还可用于治疗锥体束外障碍。在使用该化合物时，其具有良好的神径松弛和可忽略的僵直副作用。
本发明所述化合物通常与已知市场有售的产品(甲硫哒嗪，氟哌啶醇)类似地给药，剂量优选每剂量单位0.2-500mg，特别是每剂量单位0.2-50mg。每天剂量优选约0.003-10mg/每kg体重。
然而，对每个个体患者的特殊剂量受多种因素的影响，如所用个别化合物的功效，年龄、体重、身体健康状况、性别、食谱、给药的时间与途径，排泄速度，药物配伍和需要治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
在下面实例中的“常规操作”的定义为如有必要加水，用二氯甲烷萃取混合物，分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用硅胶层析和/或结晶纯化。温度为摄氏度。[α]D为在二甲亚砜中20℃时测得的值。
实例1将含有3.01g5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮(“A”)[该化合物是通过将2.3-环氧-1-丙醇与N-苯甲基-对-甲氧苯胺反应得到1-N-苯甲基-对-甲氧苯胺基丙烷-2，3-二醇，氢解得到对甲氧苯胺基丙烷-2，3-二醇，再与碳酸二乙酯反应而得到5-(羟基-甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮，并与甲磺酰氯反应而得到的]、1.58g4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶、1.8g碘化钾和14g碳酸钾的100ml乙腈溶液沸腾12小时，冷却后经常规操作而得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮。
将“A”与4-(对-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-甲氧苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(对-氯苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-氯苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(对-氟苯氧)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-氟苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮，将“A”与4-(对-苯基甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-苯基甲氧基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐);
将“A”与4-(对羟基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对羟基苯氧基)哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对甲氧苯基-5[(4-(3，4-亚甲二氧苯氧基)哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(间-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-间-甲氧苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑浣酮将“A”与4-苯氧基哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(对硝基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对硝基苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮。
实施例2与实例1相似，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-恶唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应而得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对-乙酰氯基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点175-196℃;[a]D＝-28.8°(DMSO)。
类似地，将5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮;
与4-(对-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对-甲氧苯氧哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点249-250℃;[a]D＝-27.8°(DMSO);
与4-(对-氯苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对氯苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点249-251℃;[a]D＝-29.9°(DMSO)与4-(对-氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对氟苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点246-247℃;[a]D＝-28.9°(DMSO);
与4-(-苯甲氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对氯苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点260-261℃;〔a〕D＝-26.0°(DMSO)与4-(对-羟基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点190-191℃;〔a〕D＝-30.3°(DMSO);
与4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点227-229℃;〔a〕D＝-28.9°(DMSO)与4-(间-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-间-甲氧苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点208-209℃;〔a〕D＝-20.1°(DMSO);
与4-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点184℃(d);〔a〕D＝-26.5°(DMSO)与4-苯氧基哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-苯氧哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点227-229℃;〔a〕D＝-31.6°(DMSO);
与4-(对-硝基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-硝基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点250-253℃;〔a〕D＝-32.7°(DMSO)实例3类似于实例1，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯硫基)哌啶反应而得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点178-179℃;〔a〕D＝-27.6°(DMSO);
类似地，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮;
与4-(对-甲氧苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲氧苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点223-225℃;〔a〕D＝-31.3°(DMSO)与4-(对-氯苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氯苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点233-236℃;〔a〕D＝-30.8°(DMSO);
与4-(对-甲基苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(对-甲基苯硫基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点226-229℃;〔a〕D＝-33.6°(DMSO)与4-(对-叔丁基苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-叔丁基苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点231-234℃;〔a〕D＝-30.9°(DMSO);
与4-(对-甲磺酰氨基苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点152-154℃(d);〔a〕D＝-27.1°(DMSO)实例4将1.2g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-硝基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(熔点250-253℃;由实例2得到)的40ml甲醇溶液在室温、在0.6g阮内镍上氢化直至出氢停止〔P(H2)＝1巴〕。过滤和常规操作后，可得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氨基苯氧哌啶了基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点236-240℃(d);〔a〕D＝-27.2°(DMSO)实例5向含1.4g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮和2ml吡啶的60mlTHF溶液中逐滴加入1ml丙酰氯，在室温搅拌混合物2小时。常规操作后可得到3-对-甲氧苯基-5(S)〔(4-对-丙酰氨基苯氧基哌啶了基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点170-172℃;〔a〕D＝-29.4°(DMSO)。
类似地，用乙酰氯对3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮酰化可得到3-对-甲氧苯-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶了基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点195-196℃;〔a〕D＝-28.8°(DMSO)。
实例6在冰冷却下，向含2.8g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(熔点195-196℃)的40ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.5gNaH和1.7ml碘乙烷，搅拌混合物1小时。在室温下持续再搅拌2小时，常规操作后，得到3-对-甲氧苯基-5-〔(4-对-N-乙基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮。
类似的，将3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，用碘甲烷使对应的式Ⅰ化合物的第二个N原子的烷基化而得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(对-N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点254-257℃;〔α〕D＝-28.4°(DMSO)实例7类似于实例1，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)。
熔点n＞260℃;〔α〕D＝-27.1°(DMSO)
类似地，将4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐).熔点＞260℃;与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-氯苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-氯苯基-5(R)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点264-266℃;
与5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氯苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-氯苯基-5(S)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点264-266℃;〔α〕D＝-31.7°(DMSO)与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-(苯基甲氧基苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸水合物).熔点189-191℃与5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-(苯基甲氧基)基-2-恶唑烷酮反应，得到3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(S)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸水合物)，熔点189-191℃;〔α〕D＝-22.7°(DMSO);
与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-羟基苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-羟基苯基-5(R)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点282-284℃;
与5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-羟基苯基-2-恶唑烷酮反应，得到3-对-羟基苯基-5(S)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点282-284℃;〔α〕D＝-25.5(DMSO);
与5(S)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氟苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-氟苯基-5(R)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点267-268℃;
与5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-氟苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-氟-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸水合物).熔点267-268℃，〔α〕D＝-25.5°(DMSO);
与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-甲氧基苯基-5(R)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸水合物)，熔点206-208℃;〔α〕D＝+29.7°(DMSO);
实例8与实例1类似，将5-(2-甲磺酰氧基乙基)3-对-甲氧基苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，而得到3-对-甲氧基苯基-5-〔2-(4-对--乙酰氨基苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮，熔点226-229℃;
类似地，将5-(2-甲磺酰氧基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮，与4-(对-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-甲氧苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-氯苯氧)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-氯苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-氟苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-氟苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-苯基甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-苯甲氧苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-羟基苯氧基哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(间-甲氧苯氧)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-间甲氧苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-苯氧基哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-苯氧哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-硝基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-硝基苯氧哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
类似地，将5-(3-甲磺酰氧基丙基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮(二盐酸盐)，熔点166-168℃;
与4-(对-甲氧基苯氧基)哌啶反应，得到
3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-甲氧基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐);
与4-(对-氯苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对氯苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-氟苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-氟苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-苯基甲氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-苯基甲氧基苯氧基)哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-羟基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(间-甲氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-间-甲氧基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-苯氧基哌啶反应，得到
3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-硝基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-硝基苯氧哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
实例9类似于实例6，将式Ⅰ的下列化合物的第二个N原子烷基化，从3-苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-氯苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-氯苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;从3-对氯苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-氯苯基基-5(S)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到
3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，从3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(S)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-羟基苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-甲氧苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-羟基苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-氟苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-氟苯基-5-(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-氟苯基-5(S)〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-氟苯基-5(S)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，从3-对-甲氧苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-甲氧苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)-2-噁唑烷酮。
实例10在60℃，将含有1.2g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯硫基哌啶子基〕甲基-2-噁唑烷酮(熔点178-179℃)和10当量的过氧化氢溶液(30%)的100ml甲醇溶液加热3小时。蒸发和常规操作后得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯基磺酰基哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮，熔点174-176℃;〔α〕＝-24.0°(DMSO)。
相似地，可通过氧化相应的硫代哌啶衍生物，从3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲氧苯基硫代哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，(盐酸盐;熔点233-225℃)得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲氧苯磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)熔点254-256℃;〔α〕D＝-31.6°(DMSO);
从3-对-甲氧苯基-5(S)〔(4-对-氯苯基硫代哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐;熔点233-236℃)，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氯苯基磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(对-甲基苯基硫代)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐;熔点226-229℃)，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲基苯磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(对-叔丁基苯基硫代)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐;熔点231-134℃)，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-叔丁基苯基磺酰基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯基硫代哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(熔点152-154℃，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯基磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点187-189℃;〔α〕D＝-23.2°(DMSO)。
实例11在室温，将溶有1.6g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(由实例4制得)和0.9g甲磺酰氯(溶于5mlTHF)的100mlTHF溶液搅拌3小时，蒸发和常规操作后得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)熔点184℃(d);〔α〕D＝-26.5℃(DMSO)。
相似地，从3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-氨基苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮，可得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
实例12相似于实例1，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧基苯基-2-噁唑烷酮与4-(3，4-亚乙二氧基苯氧基)哌啶反应而得到3-对-甲氧苯基-5-(S)-〔(4-(3，4-亚乙二氧基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点219-221℃，〔α〕D＝-28.5°(DMSO)类似地，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮，与4-(邻-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-邻-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点98-102℃;〔α〕D＝-22.5℃(DMSO)。
与4-(间乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)〔(4-间-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点164-165℃，〔α〕D＝-30.5°(DMSO)与4-(对-甲酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到
3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-对-甲酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点102-103℃，〔α〕D＝-31.2°(DMSO)与4-(对-戊酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-对-戊酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)熔点224-226℃，〔α〕D＝-26.7°(DMSO)与4-(对-异丁酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-对-异丁酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点235-236℃，〔α〕D＝-28.6°(DMSO)实例13类似于实例1，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-羟基苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-羟基苯氧基)哌啶反应而得到3-对-羟基苯基-5(S)-〔(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)熔点241-245℃，〔α〕D＝-28°(DMSO)类似地，将5(R)-甲磺酰氧基甲基)-3-对羟基苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-丙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-羟基苯基-5(S)-〔(4-对-丙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，
熔点122-125℃，〔α〕D＝-25.0°(DMSO)以下实例涉及药物制剂。
实例A瓶装注射剂用2N盐酸将3升含100g式Ⅰ活性物质和5g磷酸氢二钠的双蒸水溶液调至PH6.5，过滤消毒，分装于注射瓶中，冷冻干燥且密封灭菌。每支注射瓶含5mg活性物质。
实例B栓剂将20mg式Ⅰ活性物质混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，倒入模具中冷却。每个栓剂含20mg活性物质。
实例C溶液剂制备940ml含1g式Ⅰ活性物质、9.38gNaH2PO4、2H2O、28.48gNa2HPO412H2O和0.1g氯化苯烷基翁的双蒸水溶液。将溶液调至PH6.8，加至1升并用紫外线光照射消毒。该溶液可用于滴眼剂。
实例D软膏在无菌条件下，将500mg式Ⅰ化合物的活性物质与99.5g凡士林混合。
实例E片剂将含1Kg式Ⅰ活性物质，4Kg乳糖，1，2Kg马铃薯淀粉、0.2Kg滑石和0.1Kg硬脂酸镁的混合物，用常规方法压制成以使每片合10mg活性物质。
实例F包衣片剂类似于实例E压片后，按常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂进行包衣。
实例G胶囊按常规方法，将2Kg式Ⅰ活性物质包于硬明胶胶囊中并使每个胶囊含20mg活性物质。
实例H安瓿剂将60升含1Kg式Ⅰ活性物质的双蒸水溶液分装于安瓿瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每支安瓿瓶含10mg活性物质。
权利要求
1.式Ⅰ4-芳氧基或4-芳硫基哌啶衍生物及其生理适用盐， 其中R1和R2为相互独立的未取代苯基或被下列基团单或双取代的苯基A、OH、OA、C6-10芳氧基，C7-11芳烷氧基，-O-(OH2)n-O-，卤素，CF3.NO2，NH2，NHA，NA2，NHAc，NAAc，NHSO2A和/或NASO2AX为O，S，SO或SO2，m为1，2，3，n为1或2，A为C1-6烷基，卤素为F，Cl，Br或I，Ac为C1-8链烷酰基，C1-10芳基链烷酰基或C7-11芳酰基。
2.权利要求1所述式Ⅰ化合物的对映体
3.权利要求1的化合物选自(a)3-对-氯苯基-5-[(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;(b)3-对-羟基苯基-5-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(c)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对-氯苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(d)3-对-甲氧苯基-5-〔(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁烷酮;(e)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对硝基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(f)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对-氯苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(g)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对-甲基苯基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(h)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对-甲氧基苯基磺酰基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
4.权利要求1所述式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，其特征在于式Ⅱ化合物 其中R1和m定义同权利要求1所述，Z1为Z或NH2;Z为Cl，Br，Z，OH，SO3CH3或其他反应功能修饰的羟基条件是当Z1＝Z时，与式Ⅲ化合物反应 其中R2和X定义同权利要求1所述，或当Z1＝NH2时，与式Ⅲa化合物反应 其中R2和X定义同权利要求1所述且Z1和Z3分别为相同或不同Cl，Br，Z，OH，SO3CH3和其他反应功能修的饰羟基，或特征在于用还原剂处理相应的式Ⅰ化合物，但该式Ⅰ化合化因取代一个或多个氢原子而含一个或多个还原性基团和/或一个或多个附加的SO2-和/或-SO-基团，或为制备按权利要求1所述式Ⅰ化合物而将R1和/或R2转化为其它的R1和/或R2基团，或式Ⅳ化合物 其中R1、R2、X和m为上述定义，与适宜的反应活性碳酸衍生物反应，或式Ⅴ化合物 其中R1和m为上述定义L为Cl，Br或其他适宜离去基团，与式Ⅵ化合物反应，其中R2为上述定义X1为OH，SO2H、SH或适当的其盐类衍生物，和/或必要时，通过用溶剂化剂或水解剂处理，使式Ⅰ化合物从其功能衍生物上释放出来，或通过还原或氧化反应使式Ⅰ化合物转化为其他式Ⅰ化合物，和/或用酸处理使权利要求1所述式Ⅰ碱转化为盐。
5.药物制剂的制备方法，其特征在于用至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐转化为适宜的剂型。
6.包含至少一种权利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的药物制剂。
7.用于控制疾病的权利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐。
8.用于控制疾病的权利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的应用。
9.用于制备药物的权利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的应用。
10.用于制备神经松驰剂的权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的应用。
全文摘要
新的式I4-芳氧基-或4-芳硫基哌啶衍生物或其生理适用盐，式中各基团定义详见说明书。该式化合物对中枢神经系统有作用，尤其是具有神经松弛作用，且副作用很低。
文档编号C07D413/06GK1106008SQ9410797
公开日1995年8月2日 申请日期1994年7月20日 优先权日1993年7月21日
发明者H·普鲁彻, R·格特斯彻利克, G·巴特斯克, C·赛福莱德 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的4-芳氧基或4-芳硫基哌啶衍生物及基生理适用盐， 其中，R1和R2为相互独立的未取代苯基或被一个或二个下列基团取代的苯基A，OH，OA，C6-10芳氧基、C7-11芳烷氧基，-O-(CH2)n-O-，Hal，CF3，NO2，NH2，NHA，NA2，NHAc，NAAc，NHSO2A和/或NASO2A，X为O，S，SO或SO2，m为1，2或3，n为1或2，A为C1-6烷基，Hal为F，Cl，Br或Ⅰ，
Ac为C1-8链烷酰基，C1-10芳烷酰基或C7-11芳酰基。
本发明目的在于研制一种能用于制备药物的新化合物。
目前已知所述化合物具有有价值的药理性质和较好耐受性。因此，如，它们显示出影响中枢神经系统的作用，特别为抑制作用(如，镇定、安神、神经松弛，和抗抑郁)。特别是，该化合物对鼠行为具有抑制作用(方法见Irwin，Psychopharmacologica 13(1968)，222-257)。它们可抑制鼠的阿朴吗啡诱导的爬高行为(方法见Costall dt al.，European J.Pharmacol.50(1968)，39-50)或它们可诱导偏侧帕金森鼠的中央侧向转动(方法见Ungerstedt 等人的Brain Res，24(1970)485-493)并伴有可忽略的僵直副作用(方法见Dolini-Stola，Pharmakopsychia.6(1973)，189-197)。不仅如此，该化合物还可抑制氚化多巴胺激动剂和拮抗剂与纹状体的受体的结合(方法见Schwarez et al.，J.Neurochemistry 34(1980)，772-778，和Creese et al.，European J.Pharmcol.46(1977)，377-381)。另外，该化合物可抑制麻醉后的鼠的舌下颌反射(方法见Barnett et al.，European J.Pharmacol.21(1973);178-182和Ilthan et al.，European J.Pharmacol 33(1975)，61-64)。进一步讲该化合物还有止痛和降压作用。因此，当胃内输入该化合物后，通过插入导管直接测量的原发高血压鼠的动脉血降低了(SHR.NIH-MO∥CHB-EMD类;方法见Weehs和Jones，Poc.Soc.Exptl Biol Med，104(1960)，646-648)。
因此，式Ⅰ化合物及其生理适用酸的加成盐可用作药物活性物质和制备其他药物活性物质的中间体。
本发明涉及式Ⅰ的哌啶衍生物及其盐。
本发明还涉及制备哌啶衍生物及其盐的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物 其中，R1和m定义如权利要求1所述Z1为Z或NH2Z为Cl，Br，I，OH，SO3CH3或另一反应活性功能修饰羟基当Z1＝Z时，与式Ⅲ化合物反应
其中，R2和X定义如权利要求1所述或如Z1＝NH2时，与式Ⅲa化合物反应 其中，R2和X定义如权利要求1所述Z2和Z3分别为相同或不同的Cl，Br，I，OH，SO3CH3或其他反应活性修饰羟基，或特征在于用还原剂处理这样的化合物，其相应于式Ⅰ所示化合物，但式Ⅰ化合物的一个或多个氢原子被一个或多个可还原基团和/或一个或多个可加成的-SO2-和/或-SO-取代，或特征在于为制备权利要求1所述式Ⅰ化合物而将R1和/或R2转为另一R1和/或R2，或特征在于将式将式Ⅳ化合物 其中，R1，R2，X和m为所述定义，与适宜反应活性的碳酸衍生物反应，
或特征在于将式Ⅴ化合物 其中，R1和m如所述定义L为Cl，Br或其他适宜离去基团，与式Ⅵ化合物反应其中，R2为所述定义X1为OH，SO2H、SH或其适宜的盐类衍生物，和/或，如有必要，用溶剂解剂或水解剂处理而将式Ⅰ化合物从其功能衍生物之一释出，或通过还原或氧化反应将式Ⅰ化合物转为其他式Ⅰ化合物，和/或用酸处理将权利要求1所述式Ⅰ的碱转为其盐形式。
在上下文中，除非特别指出的不同情况，一般R1，R2，A，Ac，X和Hal及参数m和n的定义同式Ⅰ。
在通式或分通式中的A为C1-6烷基，优选1，2，3，4个C原子的烷基。A优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，戊基，1-，2-或3-甲基丁基，1.1-1.2-或2.2-二甲基丙基，已基，1-，2-或3-甲基戊基或2.2-或2，3-二甲基丙基。
R1和R2可为同一或不同基团。R1和R2优选相互独立的未取代或取代苯基，取代基可在苯基的邻或间位，但特别优选对位。
R1和R2特别优选苯基、对-氟、对-氯，对-羟基，对-甲氧基，对-硝基，对-甲基，对-叔丁基，对-苯基甲氧基或对-乙酰氨基苯基或对-N-甲基乙酰氨基苯基。
R1和R2还可优选3，4-亚甲二氧基，对-丙酰氨基或对-甲基磺酰氨基苯基。
Ac优选乙酰基或丙酰基，但也可以甲酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基(三甲基乙酰基)，还优选C7-11的任意取代芳酰基，下列基团之一为适宜的和优选的取代基烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基或烷基磺酰基，其中烷基含1-3碳原子，优选1或2个C原子，亚甲二氧基，OH，F，Cl，Br，I，NO2，NH2。烷氨基或二烷基氨基，其中烷基含1-3，优选1或2个碳原子。个别优选芳烷基为苯甲酰基，邻、间或对-甲苯甲酰基，邻、间或对-甲氧基苯甲酰基，2，3-2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯甲酰基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，5-，2，4，6-或3，4，5-三甲氧基苯甲酰基，邻、间、对-甲基磺酰基苯甲酰基，2，3-或3，4-亚甲二氧基苯甲酰基或1或2-萘酰基。Ac还可为C1-10芳基链烷酰基，如，苯基乙酰基，2-或3-苯基丙酰基或2-，3-或4-苯基丁酰基或2-或3-苯基异丁酰基。
X优选氧或硫，但也优选SO2，而Hal优选F或Cl。
因此，本发明特指那些式Ⅰ化合物，其中，各所述基团至少有所述定义，特别是优选的定义。
可用对应于式Ⅰ的下列分通式Ia-If表示化合物一些优选基团，分通式中未定义基团和参数的定义如式Ⅰ，但其中在Ia中，R1为对-甲氧苯基或苯基，和R2为对-乙酰氨基苯基;
在Ib中，R1为对-甲氧苯基和R2为苯基、间-甲氧基，对-甲氧基，对-羟基，对-氯，对-氟，对-苯基甲氧基，3，4-亚甲氧基，对-甲基或对-叔丁基苯基;
在Ic中，R1为对-甲氧苯基，X为氧和m为1;
在Id中，R2为对-乙酰氨基苯基，X为氧和m为1;
在Ie中，R1为对-甲氧苯基，R2为对-乙酰氨基，对-甲氧基，对-氯，对-甲基，对-叔丁基或对-甲基磺酰氨基苯基和X为硫;
在If中，R1为对-甲氧苯基，R2为对-乙酰氨基，对-甲氧基或对甲基磺酰氨基苯基和X为-SO2-此外，还可用文献所述已知方法制备式Ⅰ化合物(如Honben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlay;J.March，Advanced Organic Chemistry 3rd Ed.(1985)或Organic Reactionboth，John Wiley & Sons，Inc.New York)在所述反应的适宜的已知反应条件下进行，也可使用已知但未在此详述的其它方法。
如有必要，用于所述方法的起奴化合物可按如下方式就地得到并不以反应混合物分离出它们而是立即进一步反应而得到式Ⅰ化合物。
式Ⅱ化合物中Z1优选Z;相应地，式Ⅱ化合物与式Ⅲ哌啶衍生物反应以得到式Ⅰ化合物。Z优选Cl或Br;然而它也可为Ⅰ，OH或反应活性修饰羟基，特别是C1-6烷基磺酰基氧基(如，甲磺酰氧基)或C6-10芳基磺酰基氧基(如，苯磺酰氧基，对-甲苯磺酰氧基，1-或2-萘磺酸氧基)。
然而，或Ⅱ化合物中Z1也可为NH2。此类化合物可与式Ⅲa化合物反应，其中Z2和Z3可相同或不同并优选Cl或Br，但也可以I，OH或反应活性修饰羟基，优选如前所述。
式Ⅱ、Ⅲ和Ⅲa的一些化合物均是已知的;可用与已知化合物类似的方法较容易制备出式Ⅱ、或Ⅲ、Ⅲa的未知化合物。例如，可通过还原相应的羧酸或其酯而得式Ⅱ的伯醇。用亚硫酸氯、溴化氢、三溴化磷或类似卤素化合物处理后得到相应的式Ⅱ卤化物。
通过与相应的磺酰氯反应，可从相应醇得到式Ⅱ的磺酰氧基化合物。如，通过将碘化钾作用于相关的对-甲苯磺酸酯，可得到式Ⅱ的碘化合物。如，从苯邻二甲酰亚胺钾的卤化物或还原相应的腈可制备式Ⅱ的胺。
现已得到一些式Ⅲ哌啶，或可用制备已知化合物的类似方法制备。如，可通过将4-卤代哌啶与适量的酚盐反应而得到它们，或，如，将4-羟基哌啶，(其中可将羟基功能团修饰为反应活性基团)与苯硫酚或苯硫酚盐反应得到，如有必要，将取代基-S-继续氧化为-SO-或SO2-。如，通过将相应的二酯还原为二醇，如有必要，继续与SOCl2或PBr3进行反应，制备式Ⅲa化合物。
可通过有关胺烷基化的文献的已知方法，进行化合物Ⅱ和Ⅲ的反应。在无溶剂存在下，可在一封闭试管或高压釜中将各组分一起熔融。但也可在惰性溶剂存在下使化合物发生反应。适宜溶剂实例为烃，如，苯，甲苯，二甲苯;酮如丙酮，丁酮;醇，如，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇;醚，如，甲氢呋喃(THF)或二噁烷;酰胺，如，二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;腈，如，乙腈，如有必要，也可用这些溶剂相互组成的混合物或与水的混合物。添加酸结合剂，如碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐或碱金属或碱土金属的基他弱酸盐(优选钾、钠或钙)，或添加有机碱，如，三乙胺，二甲基苯胺，吡啶，或喹啉或过量的胺组分或式Ⅲ或式Ⅲa化合物有利用于本反应。反应温度依使用条件而定，一般在0-150℃之间，通常在20-130℃之间。
进一步可通过用还原剂处理因取代氢原子而含有一个或多个可还原基团和/或一个或多个附加的C-C和/或C-N键的式(Ⅰ)前体而得到式Ⅰ化合物，优选反应温度为-80°-+250℃并至少有一种惰性溶剂存在。
可还原基团(可被氢取代)为羰基中的氧，羟基，芳基磺酸氧基(如，对-甲苯磺酰氧基)，N-苯磺酰基，N-苯甲基或O-苯甲基。
理论上可通过还原反应将含一个或含有相邻两个或多个上述基团或附加键的化合物转化为式Ⅰ化合物。对于此目的优选使用催化氢化，初生态氢或一些复合金属氢化物，如，NaBH4或LiAlH4。
用于催化氢化的适当催化剂实例为贵金属、镍和钴催化剂。贵金属催化剂可附着在载体上(如铂或钯/碳上，钯/碳酸钙或/碳酸锶上)，它们作为氧化催化剂(如，氧化铂)，或作为细粒金属催化剂。镍和钴催化剂优选作为阮内金属使用，镍还以硅藻土或浮石为载体。可在室温和大气压下或在升温和/或加压下进行氢化反应。压力优选1-100和温度优选-80-150℃，一般在室温到100℃之间。该反应优选在酸性，中性或碱性环境下和在下列溶剂存在的条件下进行水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、二恶烷、乙酸或THF;也可使用这些溶剂相互组成的混合物。
如果初生态氢用作还原剂，如，可用弱酸或弱碱处理金属而制备它。因而，如，可用锌与碱金属氢氧化物溶液或铁与乙酸的混合物。也可用在诸如乙醇、异丙醇，丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚的醇中的钠或其它碱金属。也可用在碱性水溶液的铝镍合金，必要时加入乙醇。钠或铝汞齐的醇水溶液或水溶液也可用于制取初生态氢。反应也可在多相下进行，此时优选使用水和苯或甲苯混合相。
还可使用作为还原剂的络合金属氧化物，如NaBH4，二异丁基氢化铝或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2和乙硼烷，必要时加入催化剂，如，BF3，AlCl3或LiBr。此反应特别适宜的溶剂为醚，如，乙醚，二-正丁醚，THF，二恶烷，二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧乙烷和烃，如，苯。用NaBH4的还原反应的适宜溶剂主要为醇，如甲醇或乙醇，也可用水或醇水混合液。用这些方法进行的还原反应的反应温度优选-80-+150℃，特别优选在0-100℃之间。
如，可通过亲电子取代将芳香基R1和/或R2转变为其他R1和/或R2，从而得到式Ⅰ化合物。
可通过将式Ⅳ氨基醇与碳酸反应活性衍生物反应而得到式Ⅰ化合物。适宜且优选的化合物如碳酸二烷基酯，如，碳二甲基或二乙基酯;氯甲酸酯，如，氯甲酸甲基或乙基酯，N-N′-羰基二咪唑或磺酰氯。反应优选在惰性溶剂存在下进行，优选卤代烃，如，氯仿;烃，如甲苯，或酰胺，如DMF，温度在约20-200℃之间，优选100-150℃之间。优选使用过量的碳酸衍生物。
此外，将式Ⅴ噁唑烷酮(oxazolidinone)衍生物(其可逐步制备，如，将式Ⅱ化合物(Z1＝Z)与相应哌淀衍生物反应)与式Ⅵ化合物在形成醚或硫醚的已知条件下反应而得到式Ⅰ化合物。
也可通过溶剂化，特别是水解或氢解使其从功能衍生物中释放出而得到式Ⅰ化合物。
溶剂化或氢解所需起始化合物为那些对应于式Ⅰ但因取代一个或多个游离氨基和/或羟基而含有相应保护氨基和/或羟基的化合物，优选那些因取代连接氮原子的氢原子而有一个氨基保护基的化合物，特别是那些NH基被取代且R′为氨基保护基的R′-N基的化合物，和/或那些羟基上H被取代且有一羟基保护基的化合物，如那些对应于式Ⅰ，因取代-COOH基而有R″为羟基保护基的-COOR″基的化合物。
在起始化合物分了中可存在许多相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果存在的保护基相互不同，它们能在不同情况下有选择地消除。
“氨基保护基”一词已为人所知并特指能在化学反应中保护(锁住)氨基但在分子中其他部分发生完所需化学反应后能轻易离去的基团。这种基团的典型基团如未取代或取代的酰基，芳基(如，2，4-2硝基苯基(DNP)，芳烷氧基甲基(如，苯甲氧基甲基(BOM)或芳烷基(如，苯甲基，4-硝基苯甲基，三苯基甲基)。由于在所需反应(或反应顺序)完成后移去氨基保护基，因此保护基的性质和大小并不关键;但优选那些含C1-C20，特别是C1-8的基团。在本方法中，“酰基”一词可在很宽范围内解释。其可包括从脂肪族的，芳基脂肪族的、芳香族的或杂环羧酸或磺酸及，特别是烷氧羰基，芳氧羰基，特别是芳烷氧基羰基衍生出的酰基。这些酰基的实例如链烷酰基，如，酰基，丙酰基，丁酰基;芳烷酰基，如，苯乙酰基;芳酰基，如，苯甲酰基或甲苯甲酰基;芳氧链烷酰基，如苯氧乙酰基;烷氧羰基，如，甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，异丙氧基羰基，叔丁氧基羰基(BOC)，2-磺乙氧羰基;芳烷氧羰基，如，苯甲氧基羰基(CBZ)，4-甲氧基苯甲氧基羰基，9-芴基甲氧羰基(FMOC)。优选氨基保护基为BOC、DNP和BOM，还有CBZ，苯甲基和乙酰基。
“羟基保护基”一词已为人们所熟知且特指那些在化学反应中能保护羟基而在分子内其他部分进行所需化学反应之后能容易离去的基团。这种基团的典型基团如前述的未取代或取代的芳基、芳烷基、酰基及烷基。羟基保护基的性质和大小并不关键，原因是在所需反应或反应顺序完成后，它们可再次离去;优选含C1-20特别是C1-10的基团。羟基保护基的实例为，叔丁基，苯甲基，对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰基和乙酰基，特别优选苯甲基和乙酰基。
用强酸将式Ⅰ化合物从其功能衍生物释放出来，如，根据所用的保护基，优选三氟乙酸或高氯酸，或用其它强无机酸，如，盐酸或硫酸，强羧酸，如，三氯乙酸或磺酸，如苯磺酸或对-甲苯磺酸。可加入惰性溶剂但一般没有必要。
适宜的优选的惰性溶剂为有机酸，如羧酸，如乙酸，醚，如四氢呋喃或二噁烷。酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)，卤代烃，如二氯甲烷，醇，如甲醇、乙醇或异丙醇，还有水。也可用上述溶剂的混合物。
优选使用过量三氟乙酸且不添加其他溶剂，乙酸和70%高氯酸酯比为9∶1的高氯酸混合液。裂解反应温度以0-50℃为宜，优选15-30℃(室温)。
如，可优选40%三氟乙酸的二氯甲烷液或约3-5NHCl的二恶烷液，在15-60℃将BOC基消除，和用约5-20%二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，在15-80℃将FMOC基消除。如，也可用约3-10%2-巯基乙醇的DMF/水溶液，在15-30℃，将DNP基消除。
可通过氢解将可离去的保护基(如，BOM，CBZ或苯甲基)消除，如，在催化剂(如，贵金属催化剂，如，钯，优选附在载体上，如碳)存在下，用氢处理进行。此反应适宜的溶剂如上述所述溶剂，如，特别是醇，如甲醇，乙醇或酰胺，如DMF)。通常氢解反应的反应温度在0-100℃和压力如1-200巴之间，优选20-30℃和在1-10巴。如，CBZ基团的氢解在20-30℃，在5-10%pd-c的甲醇液中顺利进行。
如有必要，可通过已知方法将式Ⅰ化合物转化为其他式Ⅰ化合物。
因而，醚(O-烷基衍生物)可以裂解而得到相应的羟基化合物。如，醚可通过与二甲硫化物/三溴化硼络合物，(如，在甲苯，1，2-二氯乙烷，THF或二甲亚砜中)在大约150-250℃，与吡啶卤化氢或苯胺卤化氢，优选吡啶氯化氢，一起熔融，加入HBR/乙酸或含三卤化铝的氯代烃，(如，1，2-二氯乙烷)处理而裂解。
式Ⅰ化合物可有不对称中心。因而它们可从其制备的外消旋物或使用的旋光活性起始物得到。如有必要，可用已知物理或化学方法分离所得到的外消旋物而得到其旋光对映体。通过与旋光活性拆分剂可从外消旋物中得到非对映体。适宜的拆分剂的实例为旋光活性酸，如D和L型酒石酸、二苯甲酰基酒石酸，二乙酰基酒石酸，樟脑磺酸，扁桃酸，马来酸或乳酸。对于非对映体的各种形式，可通过已知方法分离，如，分步结晶，可用已知方法将旋光活性的式Ⅰ化合物从非对映体中释放出来。
可用酸将得到的式Ⅰ碱转化为相应酸加成盐。用于本反应的适宜且优选的酸为那些可形成生理适用盐的酸。因而，可用无机酸，如硫酸，氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，磷酸，如正磷酸，硝酸，氨基磺酸，和有机酸，特别是脂肪酸、脂环酸，芳基脂肪酸、芳香酸或杂环-元或多元羧酸，磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚乙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸，烟酸，异烟酸、甲基或乙基磺酸，乙二磺酸，二-羟基乙磺酸、苯磺酸，对甲苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸和十二烷基硫酸。非生理适用的酸加成盐(如苦味酸盐)可适用于分离和提纯式Ⅰ碱。
如有必要，可用强碱，如钠或钾的氢氧化物或钠或钾的碳酸盐处理，以从其盐中释出式Ⅰ游离碱。
本发明还涉及将式Ⅰ化合物或其生理耐受盐用于制备药物制剂，尤其是通过非化学方法。因此，它们可与至少一种赋形剂或辅料，必要时与一种或多种其他活性物质一起制成一个适宜的剂型。
本发明还涉及含至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的组合物，特别是药物制剂。这些制剂可用作人用或兽用药物。适宜赋形剂为适用于肠道给药(如口服)，胃肠道外给药或局部给药并不与新化合物反应的有机或无机物质，如水，植物油，苯甲醇，聚乙二醇，明胶，碳水化合物，如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石，或凡士林。用于肠道给药的剂形为片剂，包衣片，胶囊剂，糖浆剂，溶液剂，滴剂和栓剂，用于胃肠道外给药的剂型为溶液剂，优选油或水溶液剂，及悬浮剂，乳剂或植入剂，用于局部给药的剂型为软膏剂，乳膏剂或粉尘剂。可冷冻干燥新化合物，如所得的冷冻干燥物用于制备注射剂。
所述制剂可灭菌处理和/或包含辅料，如润滑剂，防腐剂，稳定剂和/或湿润剂，乳化剂，调节渗透压的盐，缓冲物质，着色剂，调味剂和/或芳香化剂。必要时，它们还包含一种或多种活性物质，如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物和其生理适用盐可用于对人体或动物体的治疗和抑制疾病，特别是精神分裂症，和精神症反应所致障碍和精神变态，忧郁症，严重慢性疼痛和由高血压引起的疾病。除此之外，本化合物还可用于治疗锥体束外障碍。在使用该化合物时，其具有良好的神径松弛和可忽略的僵直副作用。
本发明所述化合物通常与已知市场有售的产品(甲硫哒嗪，氟哌啶醇)类似地给药，剂量优选每剂量单位0.2-500mg，特别是每剂量单位0.2-50mg。每天剂量优选约0.003-10mg/每kg体重。
然而，对每个个体患者的特殊剂量受多种因素的影响，如所用个别化合物的功效，年龄、体重、身体健康状况、性别、食谱、给药的时间与途径，排泄速度，药物配伍和需要治疗的具体疾病的严重程度。优选口服给药。
在下面实例中的“常规操作”的定义为如有必要加水，用二氯甲烷萃取混合物，分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发并用硅胶层析和/或结晶纯化。温度为摄氏度。[α]D为在二甲亚砜中20℃时测得的值。
实例1将含有3.01g5-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮(“A”)[该化合物是通过将2.3-环氧-1-丙醇与N-苯甲基-对-甲氧苯胺反应得到1-N-苯甲基-对-甲氧苯胺基丙烷-2，3-二醇，氢解得到对甲氧苯胺基丙烷-2，3-二醇，再与碳酸二乙酯反应而得到5-(羟基-甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮，并与甲磺酰氯反应而得到的]、1.58g4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶、1.8g碘化钾和14g碳酸钾的100ml乙腈溶液沸腾12小时，冷却后经常规操作而得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮。
将“A”与4-(对-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-甲氧苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(对-氯苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-氯苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(对-氟苯氧)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-氟苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮，将“A”与4-(对-苯基甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对-苯基甲氧基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐);
将“A”与4-(对羟基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对羟基苯氧基)哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对甲氧苯基-5[(4-(3，4-亚甲二氧苯氧基)哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(间-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-间-甲氧苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑浣酮将“A”与4-苯氧基哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;
将“A”与4-(对硝基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-[(4-对硝基苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮。
实施例2与实例1相似，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-恶唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应而得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对-乙酰氯基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点175-196℃;[a]D＝-28.8°(DMSO)。
类似地，将5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮;
与4-(对-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对-甲氧苯氧哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点249-250℃;[a]D＝-27.8°(DMSO);
与4-(对-氯苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对氯苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点249-251℃;[a]D＝-29.9°(DMSO)与4-(对-氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对氟苯氧哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点246-247℃;[a]D＝-28.9°(DMSO);
与4-(-苯甲氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-[(4-对氯苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点260-261℃;〔a〕D＝-26.0°(DMSO)与4-(对-羟基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点190-191℃;〔a〕D＝-30.3°(DMSO);
与4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点227-229℃;〔a〕D＝-28.9°(DMSO)与4-(间-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-间-甲氧苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点208-209℃;〔a〕D＝-20.1°(DMSO);
与4-(对-甲磺酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点184℃(d);〔a〕D＝-26.5°(DMSO)与4-苯氧基哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-苯氧哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点227-229℃;〔a〕D＝-31.6°(DMSO);
与4-(对-硝基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-硝基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点250-253℃;〔a〕D＝-32.7°(DMSO)实例3类似于实例1，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯硫基)哌啶反应而得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点178-179℃;〔a〕D＝-27.6°(DMSO);
类似地，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮;
与4-(对-甲氧苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲氧苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点223-225℃;〔a〕D＝-31.3°(DMSO)与4-(对-氯苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氯苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点233-236℃;〔a〕D＝-30.8°(DMSO);
与4-(对-甲基苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(对-甲基苯硫基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点226-229℃;〔a〕D＝-33.6°(DMSO)与4-(对-叔丁基苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-叔丁基苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点231-234℃;〔a〕D＝-30.9°(DMSO);
与4-(对-甲磺酰氨基苯硫基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点152-154℃(d);〔a〕D＝-27.1°(DMSO)实例4将1.2g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-硝基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(熔点250-253℃;由实例2得到)的40ml甲醇溶液在室温、在0.6g阮内镍上氢化直至出氢停止〔P(H2)＝1巴〕。过滤和常规操作后，可得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氨基苯氧哌啶了基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点236-240℃(d);〔a〕D＝-27.2°(DMSO)实例5向含1.4g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮和2ml吡啶的60mlTHF溶液中逐滴加入1ml丙酰氯，在室温搅拌混合物2小时。常规操作后可得到3-对-甲氧苯基-5(S)〔(4-对-丙酰氨基苯氧基哌啶了基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点170-172℃;〔a〕D＝-29.4°(DMSO)。
类似地，用乙酰氯对3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮酰化可得到3-对-甲氧苯-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶了基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点195-196℃;〔a〕D＝-28.8°(DMSO)。
实例6在冰冷却下，向含2.8g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(熔点195-196℃)的40ml二甲基甲酰胺溶液中加入0.5gNaH和1.7ml碘乙烷，搅拌混合物1小时。在室温下持续再搅拌2小时，常规操作后，得到3-对-甲氧苯基-5-〔(4-对-N-乙基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮。
类似的，将3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，用碘甲烷使对应的式Ⅰ化合物的第二个N原子的烷基化而得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(对-N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点254-257℃;〔α〕D＝-28.4°(DMSO)实例7类似于实例1，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)。
熔点n＞260℃;〔α〕D＝-27.1°(DMSO)
类似地，将4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐).熔点＞260℃;与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-氯苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-氯苯基-5(R)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点264-266℃;
与5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氯苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-氯苯基-5(S)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点264-266℃;〔α〕D＝-31.7°(DMSO)与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-(苯基甲氧基苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸水合物).熔点189-191℃与5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-(苯基甲氧基)基-2-恶唑烷酮反应，得到3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(S)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸水合物)，熔点189-191℃;〔α〕D＝-22.7°(DMSO);
与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-羟基苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-羟基苯基-5(R)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点282-284℃;
与5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-羟基苯基-2-恶唑烷酮反应，得到3-对-羟基苯基-5(S)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点282-284℃;〔α〕D＝-25.5(DMSO);
与5(S)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-氟苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-氟苯基-5(R)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点267-268℃;
与5(R)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-氟苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-氟-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸水合物).熔点267-268℃，〔α〕D＝-25.5°(DMSO);
与5(S)-(甲磺酰氧甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮反应，得到3-对-甲氧基苯基-5(R)-〔(4-(对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸水合物)，熔点206-208℃;〔α〕D＝+29.7°(DMSO);
实例8与实例1类似，将5-(2-甲磺酰氧基乙基)3-对-甲氧基苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，而得到3-对-甲氧基苯基-5-〔2-(4-对--乙酰氨基苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮，熔点226-229℃;
类似地，将5-(2-甲磺酰氧基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮，与4-(对-甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-甲氧苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-氯苯氧)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-氯苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-氟苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-氟苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-苯基甲氧苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-苯甲氧苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-羟基苯氧基哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(间-甲氧苯氧)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-间甲氧苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-苯氧基哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-苯氧哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-硝基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-硝基苯氧哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮;
类似地，将5-(3-甲磺酰氧基丙基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮(二盐酸盐)，熔点166-168℃;
与4-(对-甲氧基苯氧基)哌啶反应，得到
3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-甲氧基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐);
与4-(对-氯苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对氯苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-氟苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-氟苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-苯基甲氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-苯基甲氧基苯氧基)哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-羟基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-(3，4-亚甲二氧基苯氧基)哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(间-甲氧基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-间-甲氧基苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-苯氧基哌啶反应，得到
3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-苯氧基哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
与4-(对-硝基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5-〔3-(4-对-硝基苯氧哌啶子基)丙基〕-2-噁唑烷酮;
实例9类似于实例6，将式Ⅰ的下列化合物的第二个N原子烷基化，从3-苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-氯苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-氯苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;从3-对氯苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-氯苯基基-5(S)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到
3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，从3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-(苯基甲氧基)苯基-5(S)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-羟基苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-甲氧苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-羟基苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-氟苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-氟苯基-5-(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-氟苯基-5(S)〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-氟苯基-5(S)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，从3-对-甲氧苯基-5(R)-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，得到3-对-甲氧苯基-5(R)-〔(4-对-(N-甲基乙酰氨基苯氧基)哌啶子基)-2-噁唑烷酮。
实例10在60℃，将含有1.2g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯硫基哌啶子基〕甲基-2-噁唑烷酮(熔点178-179℃)和10当量的过氧化氢溶液(30%)的100ml甲醇溶液加热3小时。蒸发和常规操作后得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-乙酰氨基苯基磺酰基哌啶子基)甲基-2-噁唑烷酮，熔点174-176℃;〔α〕＝-24.0°(DMSO)。
相似地，可通过氧化相应的硫代哌啶衍生物，从3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲氧苯基硫代哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，(盐酸盐;熔点233-225℃)得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲氧苯磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)熔点254-256℃;〔α〕D＝-31.6°(DMSO);
从3-对-甲氧苯基-5(S)〔(4-对-氯苯基硫代哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐;熔点233-236℃)，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氯苯基磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(对-甲基苯基硫代)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐;熔点226-229℃)，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲基苯磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-(对-叔丁基苯基硫代)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐;熔点231-134℃)，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-叔丁基苯基磺酰基)哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
从3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯基硫代哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(熔点152-154℃，得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯基磺酰哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点187-189℃;〔α〕D＝-23.2°(DMSO)。
实例11在室温，将溶有1.6g3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-氨基苯氧哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(由实例4制得)和0.9g甲磺酰氯(溶于5mlTHF)的100mlTHF溶液搅拌3小时，蒸发和常规操作后得到3-对-甲氧苯基-5(S)-〔(4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)熔点184℃(d);〔α〕D＝-26.5℃(DMSO)。
相似地，从3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-氨基苯氧基哌啶子基)乙基〕-2-噁唑烷酮，可得到3-对-甲氧苯基-5-〔2-(4-对-甲磺酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
实例12相似于实例1，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧基苯基-2-噁唑烷酮与4-(3，4-亚乙二氧基苯氧基)哌啶反应而得到3-对-甲氧苯基-5-(S)-〔(4-(3，4-亚乙二氧基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点219-221℃，〔α〕D＝-28.5°(DMSO)类似地，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-甲氧苯基-2-噁唑烷酮，与4-(邻-乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-邻-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点98-102℃;〔α〕D＝-22.5℃(DMSO)。
与4-(间乙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧苯基-5(S)〔(4-间-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点164-165℃，〔α〕D＝-30.5°(DMSO)与4-(对-甲酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到
3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-对-甲酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，熔点102-103℃，〔α〕D＝-31.2°(DMSO)与4-(对-戊酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-对-戊酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)熔点224-226℃，〔α〕D＝-26.7°(DMSO)与4-(对-异丁酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-甲氧基苯基-5(S)-〔(4-对-异丁酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)，熔点235-236℃，〔α〕D＝-28.6°(DMSO)实例13类似于实例1，将5(R)-(甲磺酰氧基甲基)-3-对-羟基苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-羟基苯氧基)哌啶反应而得到3-对-羟基苯基-5(S)-〔(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮(盐酸盐)熔点241-245℃，〔α〕D＝-28°(DMSO)类似地，将5(R)-甲磺酰氧基甲基)-3-对羟基苯基-2-噁唑烷酮与4-(对-丙酰氨基苯氧基)哌啶反应，得到3-对-羟基苯基-5(S)-〔(4-对-丙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮，
熔点122-125℃，〔α〕D＝-25.0°(DMSO)以下实例涉及药物制剂。
实例A瓶装注射剂用2N盐酸将3升含100g式Ⅰ活性物质和5g磷酸氢二钠的双蒸水溶液调至PH6.5，过滤消毒，分装于注射瓶中，冷冻干燥且密封灭菌。每支注射瓶含5mg活性物质。
实例B栓剂将20mg式Ⅰ活性物质混合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，倒入模具中冷却。每个栓剂含20mg活性物质。
实例C溶液剂制备940ml含1g式Ⅰ活性物质、9.38gNaH2PO4、2H2O、28.48gNa2HPO412H2O和0.1g氯化苯烷基翁的双蒸水溶液。将溶液调至PH6.8，加至1升并用紫外线光照射消毒。该溶液可用于滴眼剂。
实例D软膏在无菌条件下，将500mg式Ⅰ化合物的活性物质与99.5g凡士林混合。
实例E片剂将含1Kg式Ⅰ活性物质，4Kg乳糖，1，2Kg马铃薯淀粉、0.2Kg滑石和0.1Kg硬脂酸镁的混合物，用常规方法压制成以使每片合10mg活性物质。
实例F包衣片剂类似于实例E压片后，按常规方法用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂进行包衣。
实例G胶囊按常规方法，将2Kg式Ⅰ活性物质包于硬明胶胶囊中并使每个胶囊含20mg活性物质。
实例H安瓿剂将60升含1Kg式Ⅰ活性物质的双蒸水溶液分装于安瓿瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并无菌密封。每支安瓿瓶含10mg活性物质。
权利要求
1.式Ⅰ4-芳氧基或4-芳硫基哌啶衍生物及其生理适用盐， 其中R1和R2为相互独立的未取代苯基或被下列基团单或双取代的苯基A、OH、OA、C6-10芳氧基，C7-11芳烷氧基，-O-(OH2)n-O-，卤素，CF3.NO2，NH2，NHA，NA2，NHAc，NAAc，NHSO2A和/或NASO2AX为O，S，SO或SO2，m为1，2，3，n为1或2，A为C1-6烷基，卤素为F，Cl，Br或I，Ac为C1-8链烷酰基，C1-10芳基链烷酰基或C7-11芳酰基。
2.权利要求1所述式Ⅰ化合物的对映体
3.权利要求1的化合物选自(a)3-对-氯苯基-5-[(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基]-2-噁唑烷酮;(b)3-对-羟基苯基-5-〔(4-对-乙酰氨基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(c)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对-氯苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(d)3-对-甲氧苯基-5-〔(4-对-羟基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁烷酮;(e)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对硝基苯氧基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(f)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对-氯苯硫基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(g)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对-甲基苯基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;(h)3-对-甲氧基苯基-5-〔(4-对-甲氧基苯基磺酰基哌啶子基)甲基〕-2-噁唑烷酮;
4.权利要求1所述式Ⅰ化合物及其盐的制备方法，其特征在于式Ⅱ化合物 其中R1和m定义同权利要求1所述，Z1为Z或NH2;Z为Cl，Br，Z，OH，SO3CH3或其他反应功能修饰的羟基条件是当Z1＝Z时，与式Ⅲ化合物反应 其中R2和X定义同权利要求1所述，或当Z1＝NH2时，与式Ⅲa化合物反应 其中R2和X定义同权利要求1所述且Z1和Z3分别为相同或不同Cl，Br，Z，OH，SO3CH3和其他反应功能修的饰羟基，或特征在于用还原剂处理相应的式Ⅰ化合物，但该式Ⅰ化合化因取代一个或多个氢原子而含一个或多个还原性基团和/或一个或多个附加的SO2-和/或-SO-基团，或为制备按权利要求1所述式Ⅰ化合物而将R1和/或R2转化为其它的R1和/或R2基团，或式Ⅳ化合物 其中R1、R2、X和m为上述定义，与适宜的反应活性碳酸衍生物反应，或式Ⅴ化合物 其中R1和m为上述定义L为Cl，Br或其他适宜离去基团，与式Ⅵ化合物反应，其中R2为上述定义X1为OH，SO2H、SH或适当的其盐类衍生物，和/或必要时，通过用溶剂化剂或水解剂处理，使式Ⅰ化合物从其功能衍生物上释放出来，或通过还原或氧化反应使式Ⅰ化合物转化为其他式Ⅰ化合物，和/或用酸处理使权利要求1所述式Ⅰ碱转化为盐。
5.药物制剂的制备方法，其特征在于用至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅料将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐转化为适宜的剂型。
6.包含至少一种权利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的药物制剂。
7.用于控制疾病的权利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐。
8.用于控制疾病的权利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的应用。
9.用于制备药物的权利要求1所述式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的应用。
10.用于制备神经松驰剂的权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理适用盐的应用。
全文摘要
新的式I4-芳氧基-或4-芳硫基哌啶衍生物或其生理适用盐，式中各基团定义详见说明书。该式化合物对中枢神经系统有作用，尤其是具有神经松弛作用，且副作用很低。
文档编号C07D413/06GK1106008SQ9410797
公开日1995年8月2日 申请日期1994年7月20日 优先权日1993年7月21日
发明者H·普鲁彻, R·格特斯彻利克, G·巴特斯克, C·赛福莱德 申请人:默克专利股份有限公司
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