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2021-02-01 12:02:20|
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起点商标网 专利名称：制备n-叔丁基酰胺的方法
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本发明涉及制备下式的N-叔丁基-十氢-2-〔2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的新方法以及所述方法中的新中间体。
上述式Ⅰ的化合物例如已在欧洲专利公开0，432，694中的实施例1中做了特别描述，这是一种用于制备药理活性化合物的有价值的中间体。因此，如所述欧洲专利公开的实施例4和5所述，可将式Ⅰ化合物转化成适于治疗病毒感染，特别是由HIV或其它逆转录病毒导致的病毒感染的药理活性化合物。
本发明的方法包括a)用式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺
还原性胺化式Ⅱ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛;
或b)使式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物 式中X表示SO或SO2，与上述式Ⅲ的化合物反应。
用式Ⅲ的化合物对式Ⅱ的羟基醛进行还原性胺化是以已知方式进行的。因此，该反应可在溶剂如甲醇中、在碱金属氢硼化物如式MBH3CN的碱金属氰基氢硼化物(其中M是如锂或钠的碱金属)和酸如盐酸的存在下进行。另一方式是，用氰基氢硼化锂或氰基氢硼化钠处理式Ⅱ和式Ⅲ的化合物的酸溶液如乙酸溶液。再一方式是，将式Ⅱ和式Ⅲ化合物的甲酸溶液加热回流。
根据式Ⅳ中X的含义，上述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的反应也可按已知方法进行。因此，可以根据B.B.Lohray和J.R.Ahuja的方法〔J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1991，95〕，在碱例如烷基胺(如三乙胺)或碱金属碳酸盐(如碳酸钾或碳酸钠)等存在下、在于反应条件下为惰性的高沸点有机溶剂例如异丁基甲基酮等中，于约50℃-150℃，最好为约110℃，使其中X表示SO的式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物反应。可以根据Y.Gao和K.B.Sharpless的方法〔JACS 110，7538(1988)〕，使其中X表示SO2的式Ⅳ化合物在于反应条件下为惰性的有机溶剂例如醚(如乙醚)，四氢呋喃或二噁烷等中，在约0°-80℃，较好在室温下，与式Ⅲ化合物反应，然后在含水强酸例如无机酸(如硫酸等)存在下进行水解。
上述方法中用做初始物料的式Ⅱ和式Ⅳ化合物是新化合物，因而也是本发明的目的。可以根据下面以通式方式示出的反应方案制备这些化合物。在所示反应方案中，R表示低级烷基或苯基，可被一个或两个卤原子取代。
用做初始物料的式Ⅲ化合物是已知化合物，相当于欧洲专利公开0，432，695中的式Ⅶ化合物。
上面所述的“低级烷基”指有1至6个碳原子，较好为1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等。“卤素”指氟、氯、溴和碘。
式Ⅱ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛可按照反应方案中Ⅴ→Ⅷ→Ⅺ→Ⅱ的顺序制备。在这一顺序的第一步中，在碱存在下，使式Ⅴ的3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛与硝基甲烷以已知的方式进行反应。该反应可在如四氢呋喃等溶剂中，在冷却到例如-20°-+5℃，较好的是冷却到-15°-0℃下方便地进行。催化量或化学计算量的碱如叔丁醇钾、甲醇钠或氧化铝便于使用。所需的式Ⅵ-Ⅱ的2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体混合物中的(1S，2R)异构体可通过结晶，例如用叔丁基甲基醚结晶而富集，或通过色谱法，例如在硅胶上用已烷/乙酸乙酯进行色谱，以纯净的形式得到分离。
在下一步中，同样按已知的方式，即通过与盐金属醇化物如甲醇钠和酸如硫酸、盐酸或氢溴酸反应，将所得到的式Ⅷ的(1S，2R)-2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮转化为式Ⅺ的(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。该反应较好的是在溶剂如甲醇中，在冷却至例如-50°-+10℃，优选至-35℃下进行的。在这一顺序的最后一步中，同样按已知的方式，通过酸处理将所得到的式Ⅺ的羟基乙缩醛转化为式Ⅱ的醛。酸处理便于在于反应条件下为惰性的有机溶剂如醚，例如四氢呋喃或二噁烷等中，于室温下进行。可首先考虑使用无机酸如盐酸或硫酸。
按照Ⅴ→Ⅵ→Ⅶ→Ⅸ→Ⅳ的顺序，从式Ⅴ的3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛开始，也可以得到式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷。在这一顺序的第一步中，式Ⅴ的醛以已知的方式转化为式Ⅵ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈。为此，用含水焦亚硫酸钠处理式Ⅴ的醛，例如在甲苯中的溶液，所得到的焦亚硫酸盐和醛的加成产物，选择性地在溶剂如水或含水二氯甲烷或甲苯中，用氰化钠进行处理。另一种方式是，式Ⅴ的醛和溴化锌(Ⅱ)于溶剂如二氯甲烷中的混合物在-70°-0℃，例如-15℃下与三甲基甲硅烷基氰反应，通过加入柠檬酸的乙醇溶液使氰醇的甲硅烷基醚裂解。
在下一步中，同样以已知的方式，即通过在催化剂如氧化铂，钯或阮内镍，优选氧化铂存在下进行氢化，并在溶剂如醇或链烷羧酸，优选乙酸中，与酸如无机酸，磺酸或链烷羧酸，优选乙酸反应，将所得的式Ⅵ的氰醇转化为式Ⅶ的(1S，2R)-2-(3-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。氢化是在大约100-5000KPa，优选大约100KPa的压力下，和在大约-15℃-80℃的温度下，优选在室温下进行的。
随后，同样以已知的方式，将式Ⅶ的氨基醇转化为式Ⅸ的二醇，(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。这一通过重氮盐的转化也可以按照已知的方法，在含水无机酸或羧酸存在下，优选在乙酸和水的1∶1混合物中，在大约0°-40℃，优选在大约0℃下，用亚硝酸钠进行。式Ⅶ的氨基醇在转化为式Ⅸ的二醇之前不需进行分离;更确切地说，Ⅵ→Ⅶ→Ⅸ可在一个釜中方便地进行。
另外，式Ⅵ的氰醇可在至少1mol当量的酸和1mol当量的水存在下进行氢化。在这种情况下，可直接得到式Ⅱ的醛和式Ⅸ的二醇的混合物，其混合比取决于所用的反应条件。这一程序也可以按照已知的方法，在催化剂如钯，氧化铂或阮内镍，优选钯/炭，和1mol当量的无机酸或有机酸如盐酸或乙酸等或酸性离子交换剂如Dowex50W×4，H+等，及1mol当量的水存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂，如醇，例如异丙醇等中，在大约-15°-100℃，方便的是在室温下，和大约100-15000KPa，优选100-1000KPa的压力下进行。
然后在下一步中将式Ⅸ的二醇转化为式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物。如果需要式Ⅳa的化合物，则按已知的方式，在有机碱，优选胺如烷基胺，例如三乙胺或Hunig碱存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂如醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷等中，在大约-15°-80℃，优选在大约0℃下，使式Ⅸ的二醇与硫酰氯反应。由此得到两种异构体2-〔(S)-1-〔(2R，4S)-和〔(2S，4S)-2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的1∶1混合物。如果需要式Ⅳb的化合物，则同样按已知的方式，在不加有机碱的情况下，在大约室温至80℃，优选在大约80℃下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂如氯化烃，例如四氢化碳等中，与硫酰氯进行反应。在第二步反应中，在溶剂混合物如四氯化碳/乙腈/水等中，使粗产物与氧化剂反应。这步反应也可以按照已知的方法进行。适合于本发明目的的氧化剂，例如为在催化量的氯化铷存在下，在大约0°-50℃，优选在室温下，化学计算量的高碘酸钠。
本发明的另一个目的是提供另一种制备式Ⅰ化合物的方法，按照该方法，在有机碱如吡啶、哌啶、烷基胺，例如三乙胺等存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂，如芳香烃，例如甲苯或二甲苯，链烷羧酸酯，例如乙酸乙酯等中，用通式RSO2Cl(其中R具有以上给出的意义)的磺酰氯，以已知的方式，将式Ⅸ的二醇转化为式Ⅹ的化合物，然后同样按照已知的方法，在强碱如碱金属氢化物，例如氢化钠，或碱金属醇化物，例如叔丁醇钾等存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂，如二甲基甲酰胺或醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷等中，在大约-15°-50℃，优选在-15℃下，将式X的化合物转化为环氧化物，即式Ⅻ的2(S)-〔2-苯基-1(S)-苯二酰亚氨基乙基〕环氧乙烷
式Ⅻ的环氧化物及其向式Ⅰ化合物的转化是已知的，在欧洲专利公开0，432，694的实施例1中有述。
式Ⅱ，Ⅳ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ和Ⅺ的化合物是新的，它们同样是本发明的目的。式Ⅴ的3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛可如下制得L-苯丙氨酸与邻苯二甲酸酐一起在甲苯中加热，使得到的N-保护的L-苯丙氨酸与草酰氯在甲苯和催化量的二甲基甲酰胺中反应并在1，2-环氧丁烷存在下，在甲苯中对所得到的相应于所需的式Ⅴ的醛的酰氯进行催化(Pd/C)氢化。
下列实施例旨在说明本发明，但不以任何方式限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实施例1A)在氩气下，将82.6gL-苯丙氨酸和74.1g邻苯二甲酸酐于600ml甲苯中的悬浮液加热回流8小时。使所得的悬浮液冷却至室温，用0.5ml二甲基甲酰胺进行处理，接着用66.64g草酰氯进行处理。搅拌2小时后，将氩气吹入悬浮液中。
B)用500ml甲苯稀释含有3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙酰氯的溶液，用72.11g1，2-环氧丁烷进行处理。将23.5g钯/炭(5%)和100ml甲苯加入到溶液中。在搅拌下将悬浮液氢化17小时，然后过滤，用200ml甲苯洗涤残余物。将滤液和洗液合并，在搅拌下用0.5mol焦亚硫酸钠的水溶液进行处理。4.5小时后发生相分离。用甲苯洗涤水相。用水洗涤甲苯相。用甲苯和3N硫酸处理合并的水相并在60℃下搅拌。此后，发生相分离，用甲苯萃取水相。用水洗涤甲苯相，合并，干燥并蒸发。得到3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛白色固体，熔点115-117℃，〔a〕20D-200°(1%，于乙酸乙酯中)。
C)在-15°、搅拌下，用1.5g叔丁醇钾于15ml四氢呋喃中的溶液处理20.0g3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛和5.8g硝基甲烷于120ml四氢呋喃中的溶液，该混合物在-15°下搅拌1小时，在0°下搅拌1小时。用6ml3N盐酸将黄色溶液的pH值调到4并用50ml饱和氯化钠溶液洗涤该溶液。将有机相干燥并过滤，浓缩滤液，得到25g(100%)(1S，2R)-2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮和(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的64∶36混合物，IR(KBr)∶3550m(OH)，1766S和1703S(酰亚胺的C＝O)，1556S和1388S(NO2)。通过用叔丁基甲基醚进行结晶可从粗产物中分离出(1S，2S)异构体。也可以在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(3∶1)分离这两种异构体。
D)在0℃下，用5.7ml7%甲醇钠的甲醇溶液处理1.02g2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2R)和(1S，2S)异构体的87∶13混合物于2ml甲醇中的悬浮液，在20分钟内将所得的黄色溶液滴加到冷却到-35°的7.2ml硫酸/27.6ml甲醇的溶液中。随后将该反应混合物加入到150ml二氯甲烷和70ml冰水的搅拌混合物中并用二氯甲烷萃取水相。将合并的二氯甲烷相干燥、过滤并浓缩，残余物在硅胶上用已烷/乙酸乙酯(3∶1)纯化，蒸发并干燥后，得到0.52g(49%)纯净的(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮无色油状物，IR(薄膜)3465m(OH)，1772S和1708S(酰亚胺的C＝O)，1071S(C-O-C)。
E)在室温下将107mg(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮于0.5ml四氢呋喃和0.5ml 3N盐酸中的溶液搅拌23小时，此后使其完全浓缩。在硅胶上用已烷/乙酸乙酯(2∶1)纯化残余物。蒸发并干燥后，得到63mg(68%)(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛无色泡沫体，MS309。
F1)将309mg(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛和238mgN-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺溶于5ml乙酸中并用120mg氰基氢硼化钠逐份进行处理。反应毕，将混合物浓缩至干，用10ml水处理并用二氯甲烷萃取。干燥并过滤萃取物，浓缩滤液并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)纯化残余物。得到N-叔丁基-十氢-2-〔2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺。
F2)在相应于F1)的另一种方法中，使用(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛于5ml甲醇和35mg氯化氢的混合物中的溶液。
F3)在相应于F1)的再一种方法中，将309mg(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛和238mgN-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺溶于5ml甲酸中并加热至100℃直到离析物已完全发生反应为止。按照F1)中所述的方法进行处理。
实施例2A1)在-15°、搅拌下，用1.95g三甲基甲硅烷基腈于5ml二氯甲烷中的溶液处理5g3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛和4.43g溴化锌于50ml二氯甲烷中的悬浮液并在-15°下将混合物搅拌5小时。通过在-10°下加入5g柠檬酸在50ml乙醇中的溶液使所生成的甲硅烷基醚裂解。浓缩混合物，用水处理残余物并用二氯甲烷萃取。干燥并过滤有机萃取物，浓缩滤液。残余物中含有5.45g(99%)3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈粗品，其为(2S，3S)和(2R，3S)异构体的74∶26混合物，IR(KBr)3437m(OH)，2250W(C≡N)，1775m和1713S(酰亚胺的C＝O)。
A2)在室温、搅拌下，将95.05g焦亚硫酸钠于1升水中的溶液加入到含有3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛的溶液中。搅拌4.5小时后，用甲苯洗涤含有亚硫酸氢盐和上述醛的加成产物的水层。用水萃取甲苯层。将1200ml二氯甲烷加入到水层中并在室温、搅拌下用41.66g氰化钠于330ml水中的溶液处理混合物。搅拌1.2小时后加水。用二氯甲烷萃取分离的水层。干燥并过滤有机层，用二氯甲烷洗涤残余物。蒸发滤液并将残余物溶于200ml二氯甲烷中。在30℃、搅拌下用600ml已烷逐滴处理溶液，然后在0°下另用600ml己烷进行处理。过滤悬浮液，用己烷洗涤残余物，然后干燥。得到114.02g(74%)3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈的(2S，3S)∶(2R，3S)∶(2R，3R)∶(2S，3R)异构体的74.7∶23.5∶1.4∶0.4混合物，熔点127.2-130.5°，〔a〕20D-146.6°(1%，于二氯甲烷中)。
A3)在室温、搅拌下，将47.5g焦亚硫酸钠于500ml水中的溶液加入到含有3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛的溶液中。搅拌7.5小时后，用甲苯洗涤含有焦亚硫酸盐和上述醛的加成产物的水层。用水萃取甲苯层。在室温、搅拌下将24.2g氰化钠于200ml水中的溶液加入到水层中，搅拌1小时后，过滤悬浮液并用水洗涤残余物至中性。干燥后，得到112.03g(73%)的3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈的(2S，3S)∶(2R∶3S)异构体的67.2∶32.8混合物，熔点131-133°，〔a〕20D-150.2°(1%，于二氯甲烷中)。
B)在室温和大气压下，将20.0g3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈的(2S，3S)和(2R，3S)异构体的75∶25混合物和2g氧化铂于200ml乙酸中的悬浮液氢化2小时，消耗掉4000ml氢。用3g活性炭处理悬浮液，搅拌1小时并过滤，用200ml水稀释含有(1S，2R)-2-(3-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮乙酸酯的滤液，冷却至0°，用4.50g亚硝酸钠于6ml水中的溶液处理，在0°下搅拌3小时，再用4.50g亚硝酸钠于6ml水中的溶液处理，最后在0°下再搅拌2小时。此后，用二氯甲烷萃取反应混合物。用水洗涤萃取物，干燥并过滤，浓缩滤液。在硅胶上用二氯甲烷/异丙醇(100∶1)纯化残余物。蒸发并干燥后，得到6.25g(31%)2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体的83∶17混合物，IR∶3460(OH)，1771m和1701S(酰亚胺的C＝O)。
C)将0.51g2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体的83∶17混合物和0.28ml三乙胺于5ml四氢呋喃中的溶液冷却至0°，用0.15ml硫酰氯处理并在0°下搅拌1小时。用4ml半饱和的氯化钠溶液和1ml 1N硫酸处理反应混合物并用乙酸乙酸萃取。干燥并过滤萃取物，蒸发滤液，得到0.60g(100%)83份2-〔(S)-1-〔2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(2R，4S)和(2S，4S)异构体的1∶1混合物及17份2-〔(S)-1-〔2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(2R，4R)和(2S，4R)的1∶1混合物，IR(KBr)1777m和1713S(酰亚胺的C＝O)，1384S和1212S(SO3)。
D)将0.35g上述2-〔(S)-1-〔2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(2R，4S)和(2S，4S)及(2R，4R)和(2S，4R)异构体的两种1∶1混合物的83∶17混合物，0.24gN-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺和0.21g碳酸钠于3.5ml异丁基甲基酮的悬浮液加热回流24小时，然后冷却并过滤。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(4∶1)纯化滤液。蒸发并干燥后，得到0.34g(65%)纯净的N-叔丁基-十氢-2-〔2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺，IR(KBr)3388m(OH)，1771m和1708S(酰亚胺的C＝O)。
实施例3A)用0.9ml硫酰氯处理3.1g2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体的83∶17混合物和10ml四氯化碳的混合物并加热回流0.5小时。在0°下用10ml乙腈稀释混合物并用2ml三氯化铷三水合物，3.2g高碘酸钠和15ml水相继处理并在室温下搅拌1小时。用乙醚萃取混合物，用稀碳酸氢钠溶液和水洗涤萃取物。将滤液干燥、过滤并浓缩，得到2-〔(S)-1-〔(4S)-和(4R)-2-二氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的83∶17混合物。
B)搅拌0.37g2-〔(S)-1-〔(4S)-和(4R)-2-二氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的83∶17混合物和0.24gN-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺于2ml四氢呋喃中的溶液直到反应结束为止，随后用5ml20%硫酸和5ml乙醚进行处理，搅拌10小时并用乙醚萃取。用水洗涤萃取物，干燥并过滤，蒸发滤液，得到N-叔丁基-十氢-2-(2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺，IR(KBr)3388m(OH)，1771m和1708S(酰亚胺的C＝O)。
实施例4
A)用0.15ml甲磺酰氯处理0.51g2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体的83∶17混合物，0.4ml吡啶和1ml乙酸乙酯的溶液并在室温下搅拌混合物4小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用2%盐酸洗涤，干燥并过滤萃取物。蒸发滤液，在硅胶上用二氯甲烷/异丙醇(100∶1)纯化残余物。蒸发并干燥后，得到0.28g(43%)纯净的甲磺酸(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁酯，NMR(CDCl3)7.7(m，4H);7.1(m，5H);4.6(m，2H);4.3(m，2H);3.55(d，J＝7，1H);3.3(m，2H);3.1(s，3H)。
B)在-15°下，用0.090g叔丁醇钾于0.5ml四氢呋喃中的溶液处理0.26g甲磺酸(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁酯于1.6ml四氢呋喃中的溶液并搅拌混合物0.5小时。用2.2ml半饱和的氯化钠溶液处理混合物并用0.1ml1N硫酸将pH值调到6。此后，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥并过滤萃取物，蒸发滤液，得到0.12g(60%)2(S)-〔2-苯基-1(S)-苯二酰亚氨基乙基〕环氧乙烷，IR(KBr)1773m和1709s(酰亚胺的C＝O)。
实施例5用1g钯/炭(10%)处理10.0g3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈的(2S，3S)和(2R，3S)异构体的75∶25混合物，2.7ml37%盐酸，50ml异丙醇和50ml水的悬浮液，在100KPa下氢化5小时。将反应混合物过滤并用色谱法纯化浓缩的滤液，得到(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛和(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的混合物。(1S，2S)-(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛的IR(KBr)3451m(OH)，1774m和1711s(酰亚胺的C＝O);(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的IR3460m(OH)。
也可以用30ml湿离子交换剂(Dowex50W×4，H+)代替2.7ml37%盐酸，优先得到(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛。
权利要求
1.种生产式Ⅰ的N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的方法， 该方法包括a)用式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺 还原性胺化式Ⅱ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛 或b)使通式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物 其中X表示SO或SO2，与上式Ⅲ的化合物反应。
2.一种生产式Ⅰ的N-叔丁基-十氢-2-〔2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的方法， 该方法包括使式Ⅸ的(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮 Ⅸ与式RSO2Cl(其中R表示低级烷基或苯基，可被1或2个卤原子所取代)的磺酰氯反应，用强碱使通式X的化合物 其中R具有以上给出的意义，转化为式Ⅻ的2(S)-〔2-苯基-1(S)-苯二酰亚氨基乙基〕环氧乙烷，然后使其与式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺反应
3.式Ⅱ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛
4.式Ⅳa的2-〔(S)-1-〔(2R，4S)和〔(2S，4S)-2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
5.式Ⅳb的2-〔(S)-1-〔(4S)-2-二氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
6.式Ⅶ的(1S，2R)-2-(3-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
7.式Ⅷ的(1S，2R)-2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
8.式Ⅸ的(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
9.通式Ⅹ的化合物 其中R表示低级烷基或苯基，可被1或2个卤原子所取代。
10.式Ⅺ的(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
全文摘要
一种通过还原性胺化相应于式I的醇的α-羟基醛生产式(I)的N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的方法；一种制备这种α-羟基醛的中间体的方法，以及用此方法得到的新的中间体。
文档编号C07D411/06GK1104641SQ9410786
公开日1995年7月5日 申请日期1994年7月14日 优先权日1993年7月15日
发明者H·黑尔普特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及制备下式的N-叔丁基-十氢-2-〔2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的新方法以及所述方法中的新中间体。
上述式Ⅰ的化合物例如已在欧洲专利公开0，432，694中的实施例1中做了特别描述，这是一种用于制备药理活性化合物的有价值的中间体。因此，如所述欧洲专利公开的实施例4和5所述，可将式Ⅰ化合物转化成适于治疗病毒感染，特别是由HIV或其它逆转录病毒导致的病毒感染的药理活性化合物。
本发明的方法包括a)用式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺
还原性胺化式Ⅱ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛;
或b)使式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物 式中X表示SO或SO2，与上述式Ⅲ的化合物反应。
用式Ⅲ的化合物对式Ⅱ的羟基醛进行还原性胺化是以已知方式进行的。因此，该反应可在溶剂如甲醇中、在碱金属氢硼化物如式MBH3CN的碱金属氰基氢硼化物(其中M是如锂或钠的碱金属)和酸如盐酸的存在下进行。另一方式是，用氰基氢硼化锂或氰基氢硼化钠处理式Ⅱ和式Ⅲ的化合物的酸溶液如乙酸溶液。再一方式是，将式Ⅱ和式Ⅲ化合物的甲酸溶液加热回流。
根据式Ⅳ中X的含义，上述式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物的反应也可按已知方法进行。因此，可以根据B.B.Lohray和J.R.Ahuja的方法〔J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1991，95〕，在碱例如烷基胺(如三乙胺)或碱金属碳酸盐(如碳酸钾或碳酸钠)等存在下、在于反应条件下为惰性的高沸点有机溶剂例如异丁基甲基酮等中，于约50℃-150℃，最好为约110℃，使其中X表示SO的式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物反应。可以根据Y.Gao和K.B.Sharpless的方法〔JACS 110，7538(1988)〕，使其中X表示SO2的式Ⅳ化合物在于反应条件下为惰性的有机溶剂例如醚(如乙醚)，四氢呋喃或二噁烷等中，在约0°-80℃，较好在室温下，与式Ⅲ化合物反应，然后在含水强酸例如无机酸(如硫酸等)存在下进行水解。
上述方法中用做初始物料的式Ⅱ和式Ⅳ化合物是新化合物，因而也是本发明的目的。可以根据下面以通式方式示出的反应方案制备这些化合物。在所示反应方案中，R表示低级烷基或苯基，可被一个或两个卤原子取代。
用做初始物料的式Ⅲ化合物是已知化合物，相当于欧洲专利公开0，432，695中的式Ⅶ化合物。
上面所述的“低级烷基”指有1至6个碳原子，较好为1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等。“卤素”指氟、氯、溴和碘。
式Ⅱ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛可按照反应方案中Ⅴ→Ⅷ→Ⅺ→Ⅱ的顺序制备。在这一顺序的第一步中，在碱存在下，使式Ⅴ的3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛与硝基甲烷以已知的方式进行反应。该反应可在如四氢呋喃等溶剂中，在冷却到例如-20°-+5℃，较好的是冷却到-15°-0℃下方便地进行。催化量或化学计算量的碱如叔丁醇钾、甲醇钠或氧化铝便于使用。所需的式Ⅵ-Ⅱ的2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基苯基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体混合物中的(1S，2R)异构体可通过结晶，例如用叔丁基甲基醚结晶而富集，或通过色谱法，例如在硅胶上用已烷/乙酸乙酯进行色谱，以纯净的形式得到分离。
在下一步中，同样按已知的方式，即通过与盐金属醇化物如甲醇钠和酸如硫酸、盐酸或氢溴酸反应，将所得到的式Ⅷ的(1S，2R)-2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮转化为式Ⅺ的(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。该反应较好的是在溶剂如甲醇中，在冷却至例如-50°-+10℃，优选至-35℃下进行的。在这一顺序的最后一步中，同样按已知的方式，通过酸处理将所得到的式Ⅺ的羟基乙缩醛转化为式Ⅱ的醛。酸处理便于在于反应条件下为惰性的有机溶剂如醚，例如四氢呋喃或二噁烷等中，于室温下进行。可首先考虑使用无机酸如盐酸或硫酸。
按照Ⅴ→Ⅵ→Ⅶ→Ⅸ→Ⅳ的顺序，从式Ⅴ的3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛开始，也可以得到式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷。在这一顺序的第一步中，式Ⅴ的醛以已知的方式转化为式Ⅵ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈。为此，用含水焦亚硫酸钠处理式Ⅴ的醛，例如在甲苯中的溶液，所得到的焦亚硫酸盐和醛的加成产物，选择性地在溶剂如水或含水二氯甲烷或甲苯中，用氰化钠进行处理。另一种方式是，式Ⅴ的醛和溴化锌(Ⅱ)于溶剂如二氯甲烷中的混合物在-70°-0℃，例如-15℃下与三甲基甲硅烷基氰反应，通过加入柠檬酸的乙醇溶液使氰醇的甲硅烷基醚裂解。
在下一步中，同样以已知的方式，即通过在催化剂如氧化铂，钯或阮内镍，优选氧化铂存在下进行氢化，并在溶剂如醇或链烷羧酸，优选乙酸中，与酸如无机酸，磺酸或链烷羧酸，优选乙酸反应，将所得的式Ⅵ的氰醇转化为式Ⅶ的(1S，2R)-2-(3-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。氢化是在大约100-5000KPa，优选大约100KPa的压力下，和在大约-15℃-80℃的温度下，优选在室温下进行的。
随后，同样以已知的方式，将式Ⅶ的氨基醇转化为式Ⅸ的二醇，(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮。这一通过重氮盐的转化也可以按照已知的方法，在含水无机酸或羧酸存在下，优选在乙酸和水的1∶1混合物中，在大约0°-40℃，优选在大约0℃下，用亚硝酸钠进行。式Ⅶ的氨基醇在转化为式Ⅸ的二醇之前不需进行分离;更确切地说，Ⅵ→Ⅶ→Ⅸ可在一个釜中方便地进行。
另外，式Ⅵ的氰醇可在至少1mol当量的酸和1mol当量的水存在下进行氢化。在这种情况下，可直接得到式Ⅱ的醛和式Ⅸ的二醇的混合物，其混合比取决于所用的反应条件。这一程序也可以按照已知的方法，在催化剂如钯，氧化铂或阮内镍，优选钯/炭，和1mol当量的无机酸或有机酸如盐酸或乙酸等或酸性离子交换剂如Dowex50W×4，H+等，及1mol当量的水存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂，如醇，例如异丙醇等中，在大约-15°-100℃，方便的是在室温下，和大约100-15000KPa，优选100-1000KPa的压力下进行。
然后在下一步中将式Ⅸ的二醇转化为式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物。如果需要式Ⅳa的化合物，则按已知的方式，在有机碱，优选胺如烷基胺，例如三乙胺或Hunig碱存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂如醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷等中，在大约-15°-80℃，优选在大约0℃下，使式Ⅸ的二醇与硫酰氯反应。由此得到两种异构体2-〔(S)-1-〔(2R，4S)-和〔(2S，4S)-2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的1∶1混合物。如果需要式Ⅳb的化合物，则同样按已知的方式，在不加有机碱的情况下，在大约室温至80℃，优选在大约80℃下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂如氯化烃，例如四氢化碳等中，与硫酰氯进行反应。在第二步反应中，在溶剂混合物如四氯化碳/乙腈/水等中，使粗产物与氧化剂反应。这步反应也可以按照已知的方法进行。适合于本发明目的的氧化剂，例如为在催化量的氯化铷存在下，在大约0°-50℃，优选在室温下，化学计算量的高碘酸钠。
本发明的另一个目的是提供另一种制备式Ⅰ化合物的方法，按照该方法，在有机碱如吡啶、哌啶、烷基胺，例如三乙胺等存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂，如芳香烃，例如甲苯或二甲苯，链烷羧酸酯，例如乙酸乙酯等中，用通式RSO2Cl(其中R具有以上给出的意义)的磺酰氯，以已知的方式，将式Ⅸ的二醇转化为式Ⅹ的化合物，然后同样按照已知的方法，在强碱如碱金属氢化物，例如氢化钠，或碱金属醇化物，例如叔丁醇钾等存在下，在于反应条件下为惰性的有机溶剂，如二甲基甲酰胺或醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷等中，在大约-15°-50℃，优选在-15℃下，将式X的化合物转化为环氧化物，即式Ⅻ的2(S)-〔2-苯基-1(S)-苯二酰亚氨基乙基〕环氧乙烷
式Ⅻ的环氧化物及其向式Ⅰ化合物的转化是已知的，在欧洲专利公开0，432，694的实施例1中有述。
式Ⅱ，Ⅳ，Ⅶ，Ⅷ，Ⅸ，Ⅹ和Ⅺ的化合物是新的，它们同样是本发明的目的。式Ⅴ的3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛可如下制得L-苯丙氨酸与邻苯二甲酸酐一起在甲苯中加热，使得到的N-保护的L-苯丙氨酸与草酰氯在甲苯和催化量的二甲基甲酰胺中反应并在1，2-环氧丁烷存在下，在甲苯中对所得到的相应于所需的式Ⅴ的醛的酰氯进行催化(Pd/C)氢化。
下列实施例旨在说明本发明，但不以任何方式限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实施例1A)在氩气下，将82.6gL-苯丙氨酸和74.1g邻苯二甲酸酐于600ml甲苯中的悬浮液加热回流8小时。使所得的悬浮液冷却至室温，用0.5ml二甲基甲酰胺进行处理，接着用66.64g草酰氯进行处理。搅拌2小时后，将氩气吹入悬浮液中。
B)用500ml甲苯稀释含有3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙酰氯的溶液，用72.11g1，2-环氧丁烷进行处理。将23.5g钯/炭(5%)和100ml甲苯加入到溶液中。在搅拌下将悬浮液氢化17小时，然后过滤，用200ml甲苯洗涤残余物。将滤液和洗液合并，在搅拌下用0.5mol焦亚硫酸钠的水溶液进行处理。4.5小时后发生相分离。用甲苯洗涤水相。用水洗涤甲苯相。用甲苯和3N硫酸处理合并的水相并在60℃下搅拌。此后，发生相分离，用甲苯萃取水相。用水洗涤甲苯相，合并，干燥并蒸发。得到3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛白色固体，熔点115-117℃，〔a〕20D-200°(1%，于乙酸乙酯中)。
C)在-15°、搅拌下，用1.5g叔丁醇钾于15ml四氢呋喃中的溶液处理20.0g3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛和5.8g硝基甲烷于120ml四氢呋喃中的溶液，该混合物在-15°下搅拌1小时，在0°下搅拌1小时。用6ml3N盐酸将黄色溶液的pH值调到4并用50ml饱和氯化钠溶液洗涤该溶液。将有机相干燥并过滤，浓缩滤液，得到25g(100%)(1S，2R)-2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮和(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的64∶36混合物，IR(KBr)∶3550m(OH)，1766S和1703S(酰亚胺的C＝O)，1556S和1388S(NO2)。通过用叔丁基甲基醚进行结晶可从粗产物中分离出(1S，2S)异构体。也可以在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(3∶1)分离这两种异构体。
D)在0℃下，用5.7ml7%甲醇钠的甲醇溶液处理1.02g2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2R)和(1S，2S)异构体的87∶13混合物于2ml甲醇中的悬浮液，在20分钟内将所得的黄色溶液滴加到冷却到-35°的7.2ml硫酸/27.6ml甲醇的溶液中。随后将该反应混合物加入到150ml二氯甲烷和70ml冰水的搅拌混合物中并用二氯甲烷萃取水相。将合并的二氯甲烷相干燥、过滤并浓缩，残余物在硅胶上用已烷/乙酸乙酯(3∶1)纯化，蒸发并干燥后，得到0.52g(49%)纯净的(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮无色油状物，IR(薄膜)3465m(OH)，1772S和1708S(酰亚胺的C＝O)，1071S(C-O-C)。
E)在室温下将107mg(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮于0.5ml四氢呋喃和0.5ml 3N盐酸中的溶液搅拌23小时，此后使其完全浓缩。在硅胶上用已烷/乙酸乙酯(2∶1)纯化残余物。蒸发并干燥后，得到63mg(68%)(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛无色泡沫体，MS309。
F1)将309mg(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛和238mgN-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺溶于5ml乙酸中并用120mg氰基氢硼化钠逐份进行处理。反应毕，将混合物浓缩至干，用10ml水处理并用二氯甲烷萃取。干燥并过滤萃取物，浓缩滤液并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)纯化残余物。得到N-叔丁基-十氢-2-〔2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺。
F2)在相应于F1)的另一种方法中，使用(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛于5ml甲醇和35mg氯化氢的混合物中的溶液。
F3)在相应于F1)的再一种方法中，将309mg(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛和238mgN-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺溶于5ml甲酸中并加热至100℃直到离析物已完全发生反应为止。按照F1)中所述的方法进行处理。
实施例2A1)在-15°、搅拌下，用1.95g三甲基甲硅烷基腈于5ml二氯甲烷中的溶液处理5g3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛和4.43g溴化锌于50ml二氯甲烷中的悬浮液并在-15°下将混合物搅拌5小时。通过在-10°下加入5g柠檬酸在50ml乙醇中的溶液使所生成的甲硅烷基醚裂解。浓缩混合物，用水处理残余物并用二氯甲烷萃取。干燥并过滤有机萃取物，浓缩滤液。残余物中含有5.45g(99%)3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈粗品，其为(2S，3S)和(2R，3S)异构体的74∶26混合物，IR(KBr)3437m(OH)，2250W(C≡N)，1775m和1713S(酰亚胺的C＝O)。
A2)在室温、搅拌下，将95.05g焦亚硫酸钠于1升水中的溶液加入到含有3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛的溶液中。搅拌4.5小时后，用甲苯洗涤含有亚硫酸氢盐和上述醛的加成产物的水层。用水萃取甲苯层。将1200ml二氯甲烷加入到水层中并在室温、搅拌下用41.66g氰化钠于330ml水中的溶液处理混合物。搅拌1.2小时后加水。用二氯甲烷萃取分离的水层。干燥并过滤有机层，用二氯甲烷洗涤残余物。蒸发滤液并将残余物溶于200ml二氯甲烷中。在30℃、搅拌下用600ml已烷逐滴处理溶液，然后在0°下另用600ml己烷进行处理。过滤悬浮液，用己烷洗涤残余物，然后干燥。得到114.02g(74%)3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈的(2S，3S)∶(2R，3S)∶(2R，3R)∶(2S，3R)异构体的74.7∶23.5∶1.4∶0.4混合物，熔点127.2-130.5°，〔a〕20D-146.6°(1%，于二氯甲烷中)。
A3)在室温、搅拌下，将47.5g焦亚硫酸钠于500ml水中的溶液加入到含有3-苯基-2(S)-苯二酰亚氨基丙-1-醛的溶液中。搅拌7.5小时后，用甲苯洗涤含有焦亚硫酸盐和上述醛的加成产物的水层。用水萃取甲苯层。在室温、搅拌下将24.2g氰化钠于200ml水中的溶液加入到水层中，搅拌1小时后，过滤悬浮液并用水洗涤残余物至中性。干燥后，得到112.03g(73%)的3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈的(2S，3S)∶(2R∶3S)异构体的67.2∶32.8混合物，熔点131-133°，〔a〕20D-150.2°(1%，于二氯甲烷中)。
B)在室温和大气压下，将20.0g3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈的(2S，3S)和(2R，3S)异构体的75∶25混合物和2g氧化铂于200ml乙酸中的悬浮液氢化2小时，消耗掉4000ml氢。用3g活性炭处理悬浮液，搅拌1小时并过滤，用200ml水稀释含有(1S，2R)-2-(3-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮乙酸酯的滤液，冷却至0°，用4.50g亚硝酸钠于6ml水中的溶液处理，在0°下搅拌3小时，再用4.50g亚硝酸钠于6ml水中的溶液处理，最后在0°下再搅拌2小时。此后，用二氯甲烷萃取反应混合物。用水洗涤萃取物，干燥并过滤，浓缩滤液。在硅胶上用二氯甲烷/异丙醇(100∶1)纯化残余物。蒸发并干燥后，得到6.25g(31%)2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体的83∶17混合物，IR∶3460(OH)，1771m和1701S(酰亚胺的C＝O)。
C)将0.51g2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体的83∶17混合物和0.28ml三乙胺于5ml四氢呋喃中的溶液冷却至0°，用0.15ml硫酰氯处理并在0°下搅拌1小时。用4ml半饱和的氯化钠溶液和1ml 1N硫酸处理反应混合物并用乙酸乙酸萃取。干燥并过滤萃取物，蒸发滤液，得到0.60g(100%)83份2-〔(S)-1-〔2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(2R，4S)和(2S，4S)异构体的1∶1混合物及17份2-〔(S)-1-〔2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(2R，4R)和(2S，4R)的1∶1混合物，IR(KBr)1777m和1713S(酰亚胺的C＝O)，1384S和1212S(SO3)。
D)将0.35g上述2-〔(S)-1-〔2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(2R，4S)和(2S，4S)及(2R，4R)和(2S，4R)异构体的两种1∶1混合物的83∶17混合物，0.24gN-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺和0.21g碳酸钠于3.5ml异丁基甲基酮的悬浮液加热回流24小时，然后冷却并过滤。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(4∶1)纯化滤液。蒸发并干燥后，得到0.34g(65%)纯净的N-叔丁基-十氢-2-〔2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺，IR(KBr)3388m(OH)，1771m和1708S(酰亚胺的C＝O)。
实施例3A)用0.9ml硫酰氯处理3.1g2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体的83∶17混合物和10ml四氯化碳的混合物并加热回流0.5小时。在0°下用10ml乙腈稀释混合物并用2ml三氯化铷三水合物，3.2g高碘酸钠和15ml水相继处理并在室温下搅拌1小时。用乙醚萃取混合物，用稀碳酸氢钠溶液和水洗涤萃取物。将滤液干燥、过滤并浓缩，得到2-〔(S)-1-〔(4S)-和(4R)-2-二氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的83∶17混合物。
B)搅拌0.37g2-〔(S)-1-〔(4S)-和(4R)-2-二氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的83∶17混合物和0.24gN-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺于2ml四氢呋喃中的溶液直到反应结束为止，随后用5ml20%硫酸和5ml乙醚进行处理，搅拌10小时并用乙醚萃取。用水洗涤萃取物，干燥并过滤，蒸发滤液，得到N-叔丁基-十氢-2-(2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺，IR(KBr)3388m(OH)，1771m和1708S(酰亚胺的C＝O)。
实施例4
A)用0.15ml甲磺酰氯处理0.51g2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的(1S，2S)和(1S，2R)异构体的83∶17混合物，0.4ml吡啶和1ml乙酸乙酯的溶液并在室温下搅拌混合物4小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用2%盐酸洗涤，干燥并过滤萃取物。蒸发滤液，在硅胶上用二氯甲烷/异丙醇(100∶1)纯化残余物。蒸发并干燥后，得到0.28g(43%)纯净的甲磺酸(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁酯，NMR(CDCl3)7.7(m，4H);7.1(m，5H);4.6(m，2H);4.3(m，2H);3.55(d，J＝7，1H);3.3(m，2H);3.1(s，3H)。
B)在-15°下，用0.090g叔丁醇钾于0.5ml四氢呋喃中的溶液处理0.26g甲磺酸(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁酯于1.6ml四氢呋喃中的溶液并搅拌混合物0.5小时。用2.2ml半饱和的氯化钠溶液处理混合物并用0.1ml1N硫酸将pH值调到6。此后，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥并过滤萃取物，蒸发滤液，得到0.12g(60%)2(S)-〔2-苯基-1(S)-苯二酰亚氨基乙基〕环氧乙烷，IR(KBr)1773m和1709s(酰亚胺的C＝O)。
实施例5用1g钯/炭(10%)处理10.0g3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁腈的(2S，3S)和(2R，3S)异构体的75∶25混合物，2.7ml37%盐酸，50ml异丙醇和50ml水的悬浮液，在100KPa下氢化5小时。将反应混合物过滤并用色谱法纯化浓缩的滤液，得到(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛和(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的混合物。(1S，2S)-(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛的IR(KBr)3451m(OH)，1774m和1711s(酰亚胺的C＝O);(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮的IR3460m(OH)。
也可以用30ml湿离子交换剂(Dowex50W×4，H+)代替2.7ml37%盐酸，优先得到(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛。
权利要求
1.种生产式Ⅰ的N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的方法， 该方法包括a)用式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺 还原性胺化式Ⅱ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛 或b)使通式Ⅳ的1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷衍生物 其中X表示SO或SO2，与上式Ⅲ的化合物反应。
2.一种生产式Ⅰ的N-叔丁基-十氢-2-〔2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基〕-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的方法， 该方法包括使式Ⅸ的(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮 Ⅸ与式RSO2Cl(其中R表示低级烷基或苯基，可被1或2个卤原子所取代)的磺酰氯反应，用强碱使通式X的化合物 其中R具有以上给出的意义，转化为式Ⅻ的2(S)-〔2-苯基-1(S)-苯二酰亚氨基乙基〕环氧乙烷，然后使其与式Ⅲ的N-叔丁基-十氢-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺反应
3.式Ⅱ的(2S，3S)-3-(1，3-二氧-2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-2-羟基-4-苯基丁醛
4.式Ⅳa的2-〔(S)-1-〔(2R，4S)和〔(2S，4S)-2-氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
5.式Ⅳb的2-〔(S)-1-〔(4S)-2-二氧-1，3，2-二氧杂硫杂环戊烷-4-基〕-2-苯基乙基〕-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
6.式Ⅶ的(1S，2R)-2-(3-氨基-1-苄基-2-羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
7.式Ⅷ的(1S，2R)-2-(1-苄基-2-羟基-3-硝基丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
8.式Ⅸ的(1S，2S)-2-(1-苄基-2，3-二羟丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
9.通式Ⅹ的化合物 其中R表示低级烷基或苯基，可被1或2个卤原子所取代。
10.式Ⅺ的(1S，2S)-2-(1-苄基-2-羟基-3，3-二甲氧丙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，3-二酮
全文摘要
一种通过还原性胺化相应于式I的醇的α-羟基醛生产式(I)的N-叔丁基-十氢-2-[2(R)-羟基-4-苯基-3(S)-苯二酰亚氨基丁基]-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的方法；一种制备这种α-羟基醛的中间体的方法，以及用此方法得到的新的中间体。
文档编号C07D411/06GK1104641SQ9410786
公开日1995年7月5日 申请日期1994年7月14日 优先权日1993年7月15日
发明者H·黑尔普特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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