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您当前的位置： 一种制备平喘镇咳药物的新方法
2021-02-01 12:02:12|
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起点商标网 专利名称：一种制备平喘镇咳药物的新方法
技术领域：
本发明为制备供临床使用的平喘镇咳药物的新方法。
7-(1，3-二氧戊环-2-基-甲基)茶碱是已知的平喘镇咳药物。该药与其它茶碱衍生物相比较，作用强而副作用较低，因而具有较高的治疗指数，已在临床上使用(参见J.S.Franzone et al，farmaco Ed.Sci.1981，36，201；ibid，1981，36，220；C.Buccaet al，Int.J.Clin.Pharm.Res.1982，11，Suppl.1，101；US.1，582，510(1981))。
目前制备本化合物的方法是以茶碱作起始原料，经缩和、水解、氧化、环合四步反应制得目标化合物，合成步骤较长，以茶碱计算总收率仅约百分之三十左右，且需使用价格昂贵的过碘酸钠作氧化剂，中间体7-(乙醛基-2-)茶碱又不稳定，还需使用大量有毒、易燃易爆的有机溶剂如苯，乙醚等。
本发明的目的之一，是提供制备式I化合物的新方法，该方法的特征在于合成步骤少，以茶碱为起始原料，只需一步反应即可得到目的化合物，收率达百分之八十以上。
本发明的另一目的是，提供制备式I化合物的新方法，该方法的特征在于不使用有毒、易燃易爆的溶剂如苯、乙醚等，也不使用有毒且价格昂贵的过碘酸钠，因而更适合于工业化生产。
本发明提供了制备式I化合物的新方法，
所述方法包括在极性溶剂中，在碱性条件下，用茶碱或其盐(即式II所示的化合物)与式III所示的化合物加热反应，生成式I所示的化合物。 式II中M为氢，金属离子，如Na+，K，Li+， Mg2+季铵离子等。
式III中Y为离去基因，例如卤素离子，如Cl-，Br-，I-；酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，乙酰氧基等。
所指的溶剂包括水和极性有机溶剂，例如低分子量醇类，如乙醇，乙二醇，乙二醇单甲醚等；酰胺类，如N、N-二甲基甲酰胺(DMF)，N、N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；砜及亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)，环丁砜等；腈类，如乙腈；醚类，如二氧六环，二乙二醇二甲醚，聚乙二醇等；酮类，如甲基乙基酮(丁酮-2)等，以及上述溶剂组成的混合溶剂。
当反应所用原料式II所示化合物中M为氢时，反应可在碱存在下进行，所指的碱包括无机碱，例如，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等或有机碱，例如醇钠，醇钾，季铵碱等。
本发明也可在相转移催化剂存在下进行。所指的相转移催化剂包括醚类，如18-冠醚-6；季铵盐类，如氯化三乙基苄铵(TEBA)，溴化四丁基铵等。
反应可在50-200℃的温度范围内进行，反应时间大约为10-40小时。
本发明中所用原料式III所示的化合物是本领域内的已知化合物，可参考文献(如GB2146016)中所述的方法方便地制得。
本发明和现有的技术比较，具有合成路线短，工艺操作简便，成本较低等优点，并且不使用有毒、易燃易爆的有机溶剂、试剂，对环境污染很小。
实施例在一300ml的反应瓶中，加入DMF1400ml，茶碱300g(1.50mol)，2-溴甲基-1，3-二氧戊环279g(1.65mol)及碳酸钾240g(1.73mol)，搅拌下升温至120℃，保温反应20小时，反应液为澄红色，趁热过滤，滤液减压回收DMF，残余物加入乙醇1500ml及适量活性炭重结晶，得白色针状结晶361.4g，熔点142-144℃，HPLC测定含量为99.5％，收率84％。
权利要求
1.一种制备式I所示的平喘镇咳药物的新方法， 其特征在于在单一或混合的极性溶剂中，在加热条件下，用茶碱或其盐(即式II所示的化合物)与式III所示化合物反应，制备式I所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应在一种极性溶剂中进行，所指的溶剂包括水，极性有机溶剂，如DMF，DMSO，乙醇等，或所述溶剂组成的混合溶剂
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为50-200℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当M为H时，反应在碱性条件下进行，所指的碱包括无机碱，如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等，或有机碱，如乙醇钠，甲醇钠，叔丁醇钾，季铵碱等。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应可在相转移催化条件下进行，所指的相转移催化剂包括醚类，如18-冠醚-6，季铵盐类，如TEBA等。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为10-40小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式III所示的化合物为2-氯甲基-1，3-二氧戊环或2-溴甲基-1，3-二氧戊环。
全文摘要
在极性溶剂中，茶碱或其盐与2-活性次甲基取代的1，3-二氧戊环反应，可制备7-(1，3-二氧戊环-2-基-甲基)茶碱，该方法合成路线短，工艺操作简便，成本较低，并革除有毒、易燃易爆的有机溶剂，对环境污染很小，所制备的化合物是有效的平喘镇咳药物。
文档编号C07D487/00GK1116625SQ9410807
公开日1996年2月14日 申请日期1994年8月9日 优先权日1994年8月9日
发明者姜芸珍, 吴松, 周民 申请人:中国医学科学院药物研究所
技术领域：
本发明为制备供临床使用的平喘镇咳药物的新方法。
7-(1，3-二氧戊环-2-基-甲基)茶碱是已知的平喘镇咳药物。该药与其它茶碱衍生物相比较，作用强而副作用较低，因而具有较高的治疗指数，已在临床上使用(参见J.S.Franzone et al，farmaco Ed.Sci.1981，36，201；ibid，1981，36，220；C.Buccaet al，Int.J.Clin.Pharm.Res.1982，11，Suppl.1，101；US.1，582，510(1981))。
目前制备本化合物的方法是以茶碱作起始原料，经缩和、水解、氧化、环合四步反应制得目标化合物，合成步骤较长，以茶碱计算总收率仅约百分之三十左右，且需使用价格昂贵的过碘酸钠作氧化剂，中间体7-(乙醛基-2-)茶碱又不稳定，还需使用大量有毒、易燃易爆的有机溶剂如苯，乙醚等。
本发明的目的之一，是提供制备式I化合物的新方法，该方法的特征在于合成步骤少，以茶碱为起始原料，只需一步反应即可得到目的化合物，收率达百分之八十以上。
本发明的另一目的是，提供制备式I化合物的新方法，该方法的特征在于不使用有毒、易燃易爆的溶剂如苯、乙醚等，也不使用有毒且价格昂贵的过碘酸钠，因而更适合于工业化生产。
本发明提供了制备式I化合物的新方法，
所述方法包括在极性溶剂中，在碱性条件下，用茶碱或其盐(即式II所示的化合物)与式III所示的化合物加热反应，生成式I所示的化合物。 式II中M为氢，金属离子，如Na+，K，Li+， Mg2+季铵离子等。
式III中Y为离去基因，例如卤素离子，如Cl-，Br-，I-；酰氧基，例如对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基，乙酰氧基等。
所指的溶剂包括水和极性有机溶剂，例如低分子量醇类，如乙醇，乙二醇，乙二醇单甲醚等；酰胺类，如N、N-二甲基甲酰胺(DMF)，N、N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；砜及亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)，环丁砜等；腈类，如乙腈；醚类，如二氧六环，二乙二醇二甲醚，聚乙二醇等；酮类，如甲基乙基酮(丁酮-2)等，以及上述溶剂组成的混合溶剂。
当反应所用原料式II所示化合物中M为氢时，反应可在碱存在下进行，所指的碱包括无机碱，例如，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等或有机碱，例如醇钠，醇钾，季铵碱等。
本发明也可在相转移催化剂存在下进行。所指的相转移催化剂包括醚类，如18-冠醚-6；季铵盐类，如氯化三乙基苄铵(TEBA)，溴化四丁基铵等。
反应可在50-200℃的温度范围内进行，反应时间大约为10-40小时。
本发明中所用原料式III所示的化合物是本领域内的已知化合物，可参考文献(如GB2146016)中所述的方法方便地制得。
本发明和现有的技术比较，具有合成路线短，工艺操作简便，成本较低等优点，并且不使用有毒、易燃易爆的有机溶剂、试剂，对环境污染很小。
实施例在一300ml的反应瓶中，加入DMF1400ml，茶碱300g(1.50mol)，2-溴甲基-1，3-二氧戊环279g(1.65mol)及碳酸钾240g(1.73mol)，搅拌下升温至120℃，保温反应20小时，反应液为澄红色，趁热过滤，滤液减压回收DMF，残余物加入乙醇1500ml及适量活性炭重结晶，得白色针状结晶361.4g，熔点142-144℃，HPLC测定含量为99.5％，收率84％。
权利要求
1.一种制备式I所示的平喘镇咳药物的新方法， 其特征在于在单一或混合的极性溶剂中，在加热条件下，用茶碱或其盐(即式II所示的化合物)与式III所示化合物反应，制备式I所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是反应在一种极性溶剂中进行，所指的溶剂包括水，极性有机溶剂，如DMF，DMSO，乙醇等，或所述溶剂组成的混合溶剂
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为50-200℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于当M为H时，反应在碱性条件下进行，所指的碱包括无机碱，如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等，或有机碱，如乙醇钠，甲醇钠，叔丁醇钾，季铵碱等。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应可在相转移催化条件下进行，所指的相转移催化剂包括醚类，如18-冠醚-6，季铵盐类，如TEBA等。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应时间为10-40小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式III所示的化合物为2-氯甲基-1，3-二氧戊环或2-溴甲基-1，3-二氧戊环。
全文摘要
在极性溶剂中，茶碱或其盐与2-活性次甲基取代的1，3-二氧戊环反应，可制备7-(1，3-二氧戊环-2-基-甲基)茶碱，该方法合成路线短，工艺操作简便，成本较低，并革除有毒、易燃易爆的有机溶剂，对环境污染很小，所制备的化合物是有效的平喘镇咳药物。
文档编号C07D487/00GK1116625SQ9410807
公开日1996年2月14日 申请日期1994年8月9日 优先权日1994年8月9日
发明者姜芸珍, 吴松, 周民 申请人:中国医学科学院药物研究所
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