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2021-02-01 12:02:11|
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起点商标网 专利名称：制备氯甲基吡啶类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备氯甲基吡啶类化合物的一种新方法。
已知氯甲基吡啶类化合物可由羟甲基吡啶类化合物与亚硫酰氯反应制得(参见J.Heterocycl.Chem.16(1979)，333-337;也可参见EP-A 373464)。
还已知氯甲基吡啶类化合物也可通过在酸性接受体或自由基形成体存在下并在惰性稀释剂存在下，在0℃至100℃之间的温度下，氯化甲基吡啶类化合物而制得(参见EP-A 260485，也可参见EP-A 458109)。
此外，已知烷氧基甲基吡啶类化合物通过与合适的氯化剂反应也可被转化成氯甲基吡啶类化合物(参见EP-A 393453)。
现已发现通式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物， 其中:n代表数字0、1、2或3;和X代表卤素;
可通过将通式(Ⅱ)的氨甲基吡啶类化合物
其中:n具有上面所给出的定义;和X代表氨基或卤素;
与亚硝基化剂或重氮化剂在稀释剂和任选在氯化氢存在下，在温度为-20℃到+50℃之间进行反应，然后按常规方法处理而以高产率制得。
令人吃惊的是，通式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物按照本发明方法可以高产率制得。
本发明方法优选涉及制备式(Ⅰ)化合物(其中n代表数字0、1或2，及X代表氟、氯或溴)。
具体地讲，本发明方法涉及制备3-氯甲基吡啶、2-氯-5-氯甲基吡啶和2，3-二氯-5-氯甲基吡啶。
例如，若用3-氨甲基吡啶和亚硝酰氯作起始物质，则本发明方法的反应路线可用下面的反应路线中的反应式来表示:
在本发明方法中用作起始物质的氨甲基吡啶类化合物一般由式(Ⅱ)所定义。在式(Ⅱ)中，n优选具有在将要按本发明方法制备的式(Ⅰ)化合物的描述中所给出的n的优选意义，而X优选代表氨基、氟、氯或溴。
可提及的式(Ⅱ)起始物质的实例有:3-氨甲基吡啶、2-氯-5-氨甲基吡啶、2-氨基-5-氨甲基吡啶和2，3-二氯-5-氨甲基吡啶。
式(Ⅱ)起始物质是已知的和/或可按照本身已知的方法制备的(参见DEOS(德国公开说明书)3726993和WO 92/13840)。
用于制备式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物的本发明方法是通过使用亚硝基化剂或重氮化剂进行的。适合的亚硝基化剂或重氮化剂特别是含有能容易地以亚硝酰基团(No)断裂的组分的化合物。这些化合物优选包括亚硝酰氯、亚硝基硫酸和三氧化二氮以及亚硝酸烷基酯如亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯和亚硝酸丁酯。亚硝酰氯特别优选用作本发明方法中的亚硝基化剂/重氮化剂。
本发明方法是在稀释剂存在下进行的。合适的稀释剂为常用的有机溶剂，例如(任选氯化)烃类如戊烷、已烷、庚烷、辛烷、环已烷、甲基环已烷、石油醚、汽油、轻石油、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯;醚类如乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、二异丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷;酮类如丙酮、二乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯;腈类如乙腈和丙腈;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N，N-二环已基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺;其它如N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、二甲亚砜、四氢噻吩砜、液态二氧化硫和水。
水和上述有机溶剂(条件是它们实际上与水不混溶)的两相体系也可用作稀释剂，在此情况中优选使用相转移催化剂。可提及的这类催化剂的实例为:溴化四丁基铵、氯化四丁基铵、氯化四辛基铵、硫酸氢四丁基铵、氯化甲基三辛基铵、氯化十六烷基三甲基铵、溴化十六烷基三甲基铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵、氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化苄基三乙基铵、氯化苄基三丁基铵、溴化苄基三丁基铵、溴化四丁基鏻、氯化四丁基鏻、溴化三丁基十六烷基鏻，氯化丁基三苯基鏻、溴化乙基三辛基鏻、溴化四苯基鏻。
在本发明方法中反应温度可在较宽范围内变化。本方法一般在温度为-20℃到+50℃之间，优选为-10℃到+40℃之间进行。
本发明方法一般在大气压下或在略微加压或略微减压下，通常在0.1到10巴之间进行。
本发明方法一般在对于每1摩尔式(Ⅱ)的氨甲基吡啶使用1到5摩尔，优选2到3摩尔的亚硝基化剂或重氮化剂的条件下进行。
在本发明方法优选的实施方案中，先将式(Ⅱ)的氨甲基吡啶加入到一种上述稀释剂中，并在搅拌的同时加入规定量的亚硝基化剂或重氮化剂在一种上述稀释剂中的溶液。然后搅拌反应混合物直到反应结束;然后按常规方法处理所述混合物。
在本发明另一优选的实施方案中，先将亚硝基化剂或重氮化剂加入到一种上述稀释剂中，任选在氯化氢存在下，在搅拌的同时加入规定量的式(Ⅱ)的氨甲基吡啶在一种上述稀释剂中的溶液。然后搅拌反应混合物直到反应结束;然后按常规方法处理所述混合物。
后处理可按常规方法进行。例如，反应混合物(任选在浓缩后)用水稀释，然后用氢氧化钠溶液或碳酸(氢)钠中和，有机相任选用与水实际上不混溶的有机溶剂(例如二氯甲烷)稀释。摇动后，把有机相分离出来，干燥并过滤。然后在减压下将有机溶剂从滤液中小心地蒸馏除去。所得到的式(Ⅰ)的产品为油状残余物，它可用常规方法进一步纯化。
可按照本发明方法制备的式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物可用作制备生物活性化合物如杀虫剂的中间体(参见EP-A 163855和EP-A 192060)。
实施例1 在10℃下在约90分钟内并在搅拌下将9.2克(141毫摩尔)亚硝酰氯的50毫升二氯甲烷溶液逐滴加入到10.0克(70毫摩尔)2-氯-5-氨甲基吡啶的200毫升二氯甲烷溶液中。然后在20℃将反应混合物进一步搅拌2小时。然后加入100毫升水并通过加入碳酸氢钠调节pH至7。把有机相分离出来，并且水相用二氯甲烷进一步萃取两次以上，每次用50ml。然后将溶剂在用水泵抽真空条件下从合并的有机相中小心蒸馏除去。
根据气相色谱法分析，所剩残余物含有6.8克(为理论量的60%)2-氯-5-氯甲基吡啶和3.5克(为理论量的35%)2-氯-5-羟甲基吡啶。
作为副产品得到的2-氯-5-羟甲基吡啶可以用常规方法分离出来并用已知方法(参见EP-A 373464)转变为2-氯-5-氯甲基吡啶。
实施例2 将25毫升N，N-二甲基甲酰胺在20℃时用氯化氢饱和。进一步用200毫升N，N-二甲基甲酰胺稀释此溶液，并在冷却至-10℃后，加入20毫升经预冷却的亚硝酰氯。使混合物的温度达到0℃。并在此温度下逐滴加入17.3克(122毫摩尔)2-氨基-5-氨甲基吡啶的100毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。然后使反应混合物的温度达到室温(20℃)，并在此温度下进一步搅拌1小时。然后在用水泵抽真空条件下将反应混合物浓缩，并通过加入50毫升0.2N氢氧化钠水溶液进行中和，并与150毫升二氯甲烷一起振摇。分离出有机相，用硫酸钠干燥后过滤。溶剂在用水泵抽真空的条件下从滤液中小心蒸馏除去。
根据1H-NMR谱分析，得到的14克油状物含有85%的2-氯-5-氯甲基吡啶(为理论量的60%)。
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物的方法， 其中n代表数字0、1、2或3；和X代表卤素；其特征在于将通式(Ⅱ)的氨甲基吡啶类化合物与亚硝基化剂或重氮化剂在稀释剂存在下及任选氯化氢存在下，在温度为-20℃到+50℃之间进行反应。 其中n具有上面所给出的意义；和X代表氨基或卤素；
全文摘要
本发明涉及制备通式(I)的氯甲基吡啶类化合物(其中n代表数字0、1、2或3，和X代表卤素)的一种新方法，即将通式(II)的氨甲基吡啶类化合物与亚硝基化剂或重氮化剂在稀释剂存在下及任选在氯化氢的存在下，在温度为-20℃至+50℃之间进行反应，然后按照常规方法进行处理。
文档编号C07D213/36GK1098405SQ94108119
公开日1995年2月8日 申请日期1994年7月2日 优先权日1993年7月2日
发明者H·克劳斯, H·林德尔, H·-J·迪尔 申请人:拜尔公司
技术领域：
本发明涉及制备氯甲基吡啶类化合物的一种新方法。
已知氯甲基吡啶类化合物可由羟甲基吡啶类化合物与亚硫酰氯反应制得(参见J.Heterocycl.Chem.16(1979)，333-337;也可参见EP-A 373464)。
还已知氯甲基吡啶类化合物也可通过在酸性接受体或自由基形成体存在下并在惰性稀释剂存在下，在0℃至100℃之间的温度下，氯化甲基吡啶类化合物而制得(参见EP-A 260485，也可参见EP-A 458109)。
此外，已知烷氧基甲基吡啶类化合物通过与合适的氯化剂反应也可被转化成氯甲基吡啶类化合物(参见EP-A 393453)。
现已发现通式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物， 其中:n代表数字0、1、2或3;和X代表卤素;
可通过将通式(Ⅱ)的氨甲基吡啶类化合物
其中:n具有上面所给出的定义;和X代表氨基或卤素;
与亚硝基化剂或重氮化剂在稀释剂和任选在氯化氢存在下，在温度为-20℃到+50℃之间进行反应，然后按常规方法处理而以高产率制得。
令人吃惊的是，通式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物按照本发明方法可以高产率制得。
本发明方法优选涉及制备式(Ⅰ)化合物(其中n代表数字0、1或2，及X代表氟、氯或溴)。
具体地讲，本发明方法涉及制备3-氯甲基吡啶、2-氯-5-氯甲基吡啶和2，3-二氯-5-氯甲基吡啶。
例如，若用3-氨甲基吡啶和亚硝酰氯作起始物质，则本发明方法的反应路线可用下面的反应路线中的反应式来表示:
在本发明方法中用作起始物质的氨甲基吡啶类化合物一般由式(Ⅱ)所定义。在式(Ⅱ)中，n优选具有在将要按本发明方法制备的式(Ⅰ)化合物的描述中所给出的n的优选意义，而X优选代表氨基、氟、氯或溴。
可提及的式(Ⅱ)起始物质的实例有:3-氨甲基吡啶、2-氯-5-氨甲基吡啶、2-氨基-5-氨甲基吡啶和2，3-二氯-5-氨甲基吡啶。
式(Ⅱ)起始物质是已知的和/或可按照本身已知的方法制备的(参见DEOS(德国公开说明书)3726993和WO 92/13840)。
用于制备式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物的本发明方法是通过使用亚硝基化剂或重氮化剂进行的。适合的亚硝基化剂或重氮化剂特别是含有能容易地以亚硝酰基团(No)断裂的组分的化合物。这些化合物优选包括亚硝酰氯、亚硝基硫酸和三氧化二氮以及亚硝酸烷基酯如亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯和亚硝酸丁酯。亚硝酰氯特别优选用作本发明方法中的亚硝基化剂/重氮化剂。
本发明方法是在稀释剂存在下进行的。合适的稀释剂为常用的有机溶剂，例如(任选氯化)烃类如戊烷、已烷、庚烷、辛烷、环已烷、甲基环已烷、石油醚、汽油、轻石油、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯;醚类如乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、二异丁醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷;酮类如丙酮、二乙基酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮;酯类如乙酸甲酯和乙酸乙酯;腈类如乙腈和丙腈;酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N，N-二环已基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺;其它如N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、二甲亚砜、四氢噻吩砜、液态二氧化硫和水。
水和上述有机溶剂(条件是它们实际上与水不混溶)的两相体系也可用作稀释剂，在此情况中优选使用相转移催化剂。可提及的这类催化剂的实例为:溴化四丁基铵、氯化四丁基铵、氯化四辛基铵、硫酸氢四丁基铵、氯化甲基三辛基铵、氯化十六烷基三甲基铵、溴化十六烷基三甲基铵、氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵、氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化苄基三乙基铵、氯化苄基三丁基铵、溴化苄基三丁基铵、溴化四丁基鏻、氯化四丁基鏻、溴化三丁基十六烷基鏻，氯化丁基三苯基鏻、溴化乙基三辛基鏻、溴化四苯基鏻。
在本发明方法中反应温度可在较宽范围内变化。本方法一般在温度为-20℃到+50℃之间，优选为-10℃到+40℃之间进行。
本发明方法一般在大气压下或在略微加压或略微减压下，通常在0.1到10巴之间进行。
本发明方法一般在对于每1摩尔式(Ⅱ)的氨甲基吡啶使用1到5摩尔，优选2到3摩尔的亚硝基化剂或重氮化剂的条件下进行。
在本发明方法优选的实施方案中，先将式(Ⅱ)的氨甲基吡啶加入到一种上述稀释剂中，并在搅拌的同时加入规定量的亚硝基化剂或重氮化剂在一种上述稀释剂中的溶液。然后搅拌反应混合物直到反应结束;然后按常规方法处理所述混合物。
在本发明另一优选的实施方案中，先将亚硝基化剂或重氮化剂加入到一种上述稀释剂中，任选在氯化氢存在下，在搅拌的同时加入规定量的式(Ⅱ)的氨甲基吡啶在一种上述稀释剂中的溶液。然后搅拌反应混合物直到反应结束;然后按常规方法处理所述混合物。
后处理可按常规方法进行。例如，反应混合物(任选在浓缩后)用水稀释，然后用氢氧化钠溶液或碳酸(氢)钠中和，有机相任选用与水实际上不混溶的有机溶剂(例如二氯甲烷)稀释。摇动后，把有机相分离出来，干燥并过滤。然后在减压下将有机溶剂从滤液中小心地蒸馏除去。所得到的式(Ⅰ)的产品为油状残余物，它可用常规方法进一步纯化。
可按照本发明方法制备的式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物可用作制备生物活性化合物如杀虫剂的中间体(参见EP-A 163855和EP-A 192060)。
实施例1 在10℃下在约90分钟内并在搅拌下将9.2克(141毫摩尔)亚硝酰氯的50毫升二氯甲烷溶液逐滴加入到10.0克(70毫摩尔)2-氯-5-氨甲基吡啶的200毫升二氯甲烷溶液中。然后在20℃将反应混合物进一步搅拌2小时。然后加入100毫升水并通过加入碳酸氢钠调节pH至7。把有机相分离出来，并且水相用二氯甲烷进一步萃取两次以上，每次用50ml。然后将溶剂在用水泵抽真空条件下从合并的有机相中小心蒸馏除去。
根据气相色谱法分析，所剩残余物含有6.8克(为理论量的60%)2-氯-5-氯甲基吡啶和3.5克(为理论量的35%)2-氯-5-羟甲基吡啶。
作为副产品得到的2-氯-5-羟甲基吡啶可以用常规方法分离出来并用已知方法(参见EP-A 373464)转变为2-氯-5-氯甲基吡啶。
实施例2 将25毫升N，N-二甲基甲酰胺在20℃时用氯化氢饱和。进一步用200毫升N，N-二甲基甲酰胺稀释此溶液，并在冷却至-10℃后，加入20毫升经预冷却的亚硝酰氯。使混合物的温度达到0℃。并在此温度下逐滴加入17.3克(122毫摩尔)2-氨基-5-氨甲基吡啶的100毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。然后使反应混合物的温度达到室温(20℃)，并在此温度下进一步搅拌1小时。然后在用水泵抽真空条件下将反应混合物浓缩，并通过加入50毫升0.2N氢氧化钠水溶液进行中和，并与150毫升二氯甲烷一起振摇。分离出有机相，用硫酸钠干燥后过滤。溶剂在用水泵抽真空的条件下从滤液中小心蒸馏除去。
根据1H-NMR谱分析，得到的14克油状物含有85%的2-氯-5-氯甲基吡啶(为理论量的60%)。
权利要求
1.一种制备通式(Ⅰ)的氯甲基吡啶类化合物的方法， 其中n代表数字0、1、2或3；和X代表卤素；其特征在于将通式(Ⅱ)的氨甲基吡啶类化合物与亚硝基化剂或重氮化剂在稀释剂存在下及任选氯化氢存在下，在温度为-20℃到+50℃之间进行反应。 其中n具有上面所给出的意义；和X代表氨基或卤素；
全文摘要
本发明涉及制备通式(I)的氯甲基吡啶类化合物(其中n代表数字0、1、2或3，和X代表卤素)的一种新方法，即将通式(II)的氨甲基吡啶类化合物与亚硝基化剂或重氮化剂在稀释剂存在下及任选在氯化氢的存在下，在温度为-20℃至+50℃之间进行反应，然后按照常规方法进行处理。
文档编号C07D213/36GK1098405SQ94108119
公开日1995年2月8日 申请日期1994年7月2日 优先权日1993年7月2日
发明者H·克劳斯, H·林德尔, H·-J·迪尔 申请人:拜尔公司
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