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2021-02-01 12:02:25|
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起点商标网 专利名称：氨基-取代硫醚的制备方法
技术领域：
本发明涉及氨基-取代硫醚的新的制备方法。这类化合物及其制备是基本上已知的，见Journal of Medicinal Chemistry，1977，Vol.20，Soloway，Chemo-Immuno-Therapy of Cancer，pp.1357 ff.在J.Org，Chem.1992，57，Poindexter，pp.6257-6265中该文献公开了2-噁唑烷酮对芳香族化合物的氨基乙基化作用。
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物的制备方法， 其中R，R1-R6各自独立地表示氢，C1-C4-烷基，由羟基C1-C4-烷氧基或SO3H取代的C1-C4-烷基，苯基，苄基，或由卤素、C1-C4-烷氧基或SO3H取代的苯基或苄基;且n代表0或1;
该方法的特征在于将2-巯基乙醇与通式(Ⅱ)化合物反应，
其中R，R1-R6和n为以上给出的定义。
本反应优选在50℃-250℃，更优选在60℃-200℃的温度下进行。
本反应可选择地在溶剂中进行。
可使用的溶剂是那些pKa值明显比2-巯基乙醇低，且其本身不与2-巯基乙醇反应的所有溶剂，例如烃类、醚类、醇类、羧酰胺类、亚砜类和砜类;胺类除外。
尽管2-噁唑烷酮与苯硫酚的反应是已知的，但至今还没有与烷硫醇成功的反应，以生成2-(烷硫基)乙胺化合物(见G.S.Poindexter et al.，J.Org.Chem.1992，57，6257-6265)。
一些式(Ⅱ)化合物是已知的，可采用Houben-Weyl，Vol.E4(1983)，192-211页中所述的方法制备这些化合物。
式(Ⅱ)化合物的适当的实例为n＝2时1-氧代-1，3-噁唑烷(2-噁唑烷酮)，5-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，
3-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷，4-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，5-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3，4-二苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3，5-二苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3，4-二甲基-5-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3-苯基-4-羟甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3，5-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷，4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷;
当n＝1时四氢[1，3]噁嗪-2-酮，3-甲基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮，3-苯基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮，3-苄基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮，4-甲基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮，6-甲基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮。
优选的方法是制备下述式(Ⅰ)化合物的方法其中R代表氢、甲基、乙基、苯基或苄基，且R1-R6各自独立地表示氢、甲基和苯基，特别是代表氢。
本发明方法更优选实例的特征在于将式(Ⅱ)化合物与2-巯基乙醇和碱进行反应，最好用与式(Ⅱ)化合物等摩尔量的碱，式(Ⅱ)中R，R1-R6和n具有上述定义。可使用的碱的实例为碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属醇盐或叔胺，优选醇钠和醇钾。
在此碱诱导的不同方法中，优选的温度是50-150℃，特别是60-110℃，且使用的溶剂的实例为N-甲基吡咯烷酮、己内酰胺，N-甲基己内酰胺、环己醇、二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、水，或所述溶剂的任意混合物。优选甲醇、乙醇、异丙醇和/或水。
这种碱诱导的不同方法特别优选地是用于制备其中n＝0的式(Ⅰ)化合物。
制备其中n＝0且R和R1-R6为上述给定定义的式(Ⅰ)化合物的更优选的实例，其特征是将2-巯基乙醇与其中n＝0且R和R1-R6为上述给定定义的式(Ⅱ)化合物反应。
本发明方法的变异方法优选在100～250℃，特别在150～200℃温度下，可在溶剂中但优选无溶剂存在下进行。对后一方法可使用的适合溶剂的实例为 、萘、1-甲基萘、2-甲基萘、萘烷、1，2，3，4-四氢化萘、对氯苯、硝基苯、联苯、二苯基醚、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、乙二醇、二甘醇、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙基醚、甘油、N-甲基吡咯烷酮、己内酰胺、N-甲基己内酰胺、环己醇、二甲基亚砜、二甲基砜和环丁砜，特别是N-甲基吡咯烷醇、己内酰胺和环丁砜。
根据本发明制备的2-(2′-氨基烷硫基)-乙醇可用作药物和农药的中间体，特别是染料中间体。
本发明的方法特别优选地使用下述式(Ⅱ)化合物3-苯基-2-噁唑烷酮、3-甲基-2-噁唑烷酮、2-噁唑烷酮、3-甲基-四氢[1，3]-噁嗪-2-酮或3-苯基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮。
实施例1在160℃，充N2条件下将78.1g2-巯基乙醇和163g3-苯基-2-噁唑烷酮加热5小时，获得几乎定量产率的2-(2′-苯基氨基乙硫基)乙醇，为浅黄色油，1H NMR谱显示出下述信号(溶剂D6-DMSO)δ2.58-2.75ppm，6H，mδ3.22ppm，2H，t;δ4.80ppm，1H，s;δ6.50-6.61ppm，3H，m;δ7.05ppm，2H，d。
实施例2在160℃，充N2条件下，将156.2g2-巯基乙醇和202g3-甲基-2-噁唑烷酮加热5小时。减压蒸馏2-(2′-甲基氨基乙硫基)乙醇，获得无色油;b.p.124℃-130℃/5-6.5mm。
实施例3将78.1g2-巯基乙醇和87g2-噁唑烷酮在沸腾的100ml二甘醇单甲醚中加热5小时，减压条件下先蒸馏出溶剂，然后蒸馏2-(2′-氨基乙硫基)乙醇b.p.117℃-119℃/3mm。
实施例4将117g3-苯基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮与200ml乙醇一起搅拌，加入70g乙醇钠和80g巯基乙醇，回流条件下加热混合物7小时。反应结束后，蒸馏掉乙醇，剩余物与200ml水一起搅拌。分离出浅黄色油，并鉴定为2-(3′-苯基氨基-正丙基硫基)乙醇。
1H NMR(D6-DMSO)δ1.8ppm，2H，m;δ2.6ppm，4H，m;δ3.09ppm，2H，q;δ3.55ppm，2H，q;δ4.8ppm，1H，t;δ5.56ppm，1H，t;δ6.54ppm，3H，m;δ7.09ppm，2H，m。
实施例5将74g N-甲基-1，2-乙醇胺，130g碳酸二乙酯和15g乙醇钠，在90℃于50ml乙醇中缓慢加热随后蒸馏掉乙醇，直至残留物的温度达到110℃。将72g巯基乙醇加入到该热熔的混合物中，且混合物在160℃下加热四小时。在140-145℃/20mm蒸馏纯化新得的2-(2′-甲氨基乙硫基)乙醇。
1H NMR(D6-DMSO/D2O)δ2.26ppm，3H，s;δ2.52-2.65，6H，m;δ3.50，2H，t。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物的方法， 其中R、R1-R6各自独立地表示氢，C1-C4-烷基，由羟基C1-C4-烷氧基或SO3H取代的C1-C4-烷基，苯基，苄基，或由卤素、C1-C4-烷氧基或SO3H取代的苯基或苄基；且n代表0或1；该方法的特征在于将2-巯基乙醇与通式(Ⅱ)化合物反应， 其中R，R1-R6和n为以上给出的定义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于其中R代表氢、甲基、乙基、苯基或苄基，且R1-R6各自独立地代表氢，甲基和苯基。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于取代基R1-R6代表氢。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于用碱进行反应，优选用与式(Ⅱ)化合物等摩尔量的碱。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于反应在50-150℃，优选60-100℃下进行。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于用n＝0的式(Ⅱ)化合物进行反应。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于反应在100-250℃，优选150-200℃下进行。
8.根据上述任一的权利要求，其特征在于使用的式(Ⅱ)化合物为3-苯基-2-噁唑烷酮、3-甲基-2-噁唑烷酮、2-噁唑烷酮、3-甲基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮或3-苯基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮。
全文摘要
通过2-巯基乙醇与通式(II)的化合物反应制备式(I)化合物，取代基同说明书中的定义。
文档编号C07C323/60GK1097739SQ94108118
公开日1995年1月25日 申请日期1994年7月2日 优先权日1993年7月2日
发明者K·孔德, K·J·赫德 申请人:拜尔公司
技术领域：
本发明涉及氨基-取代硫醚的新的制备方法。这类化合物及其制备是基本上已知的，见Journal of Medicinal Chemistry，1977，Vol.20，Soloway，Chemo-Immuno-Therapy of Cancer，pp.1357 ff.在J.Org，Chem.1992，57，Poindexter，pp.6257-6265中该文献公开了2-噁唑烷酮对芳香族化合物的氨基乙基化作用。
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物的制备方法， 其中R，R1-R6各自独立地表示氢，C1-C4-烷基，由羟基C1-C4-烷氧基或SO3H取代的C1-C4-烷基，苯基，苄基，或由卤素、C1-C4-烷氧基或SO3H取代的苯基或苄基;且n代表0或1;
该方法的特征在于将2-巯基乙醇与通式(Ⅱ)化合物反应，
其中R，R1-R6和n为以上给出的定义。
本反应优选在50℃-250℃，更优选在60℃-200℃的温度下进行。
本反应可选择地在溶剂中进行。
可使用的溶剂是那些pKa值明显比2-巯基乙醇低，且其本身不与2-巯基乙醇反应的所有溶剂，例如烃类、醚类、醇类、羧酰胺类、亚砜类和砜类;胺类除外。
尽管2-噁唑烷酮与苯硫酚的反应是已知的，但至今还没有与烷硫醇成功的反应，以生成2-(烷硫基)乙胺化合物(见G.S.Poindexter et al.，J.Org.Chem.1992，57，6257-6265)。
一些式(Ⅱ)化合物是已知的，可采用Houben-Weyl，Vol.E4(1983)，192-211页中所述的方法制备这些化合物。
式(Ⅱ)化合物的适当的实例为n＝2时1-氧代-1，3-噁唑烷(2-噁唑烷酮)，5-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3-甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，
3-苄基-2-氧代-1，3-噁唑烷，4-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，5-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3，4-二苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3，5-二苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3，4-二甲基-5-苯基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3-苯基-4-羟甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3，5-二甲基-2-氧代-1，3-噁唑烷，3-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷，4-乙基-2-氧代-1，3-噁唑烷;
当n＝1时四氢[1，3]噁嗪-2-酮，3-甲基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮，3-苯基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮，3-苄基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮，4-甲基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮，6-甲基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮。
优选的方法是制备下述式(Ⅰ)化合物的方法其中R代表氢、甲基、乙基、苯基或苄基，且R1-R6各自独立地表示氢、甲基和苯基，特别是代表氢。
本发明方法更优选实例的特征在于将式(Ⅱ)化合物与2-巯基乙醇和碱进行反应，最好用与式(Ⅱ)化合物等摩尔量的碱，式(Ⅱ)中R，R1-R6和n具有上述定义。可使用的碱的实例为碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属醇盐或叔胺，优选醇钠和醇钾。
在此碱诱导的不同方法中，优选的温度是50-150℃，特别是60-110℃，且使用的溶剂的实例为N-甲基吡咯烷酮、己内酰胺，N-甲基己内酰胺、环己醇、二甲基亚砜、二甲基砜、环丁砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、水，或所述溶剂的任意混合物。优选甲醇、乙醇、异丙醇和/或水。
这种碱诱导的不同方法特别优选地是用于制备其中n＝0的式(Ⅰ)化合物。
制备其中n＝0且R和R1-R6为上述给定定义的式(Ⅰ)化合物的更优选的实例，其特征是将2-巯基乙醇与其中n＝0且R和R1-R6为上述给定定义的式(Ⅱ)化合物反应。
本发明方法的变异方法优选在100～250℃，特别在150～200℃温度下，可在溶剂中但优选无溶剂存在下进行。对后一方法可使用的适合溶剂的实例为 、萘、1-甲基萘、2-甲基萘、萘烷、1，2，3，4-四氢化萘、对氯苯、硝基苯、联苯、二苯基醚、1-己醇、1-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、乙二醇、二甘醇、二甘醇单甲醚、二甘醇单乙基醚、甘油、N-甲基吡咯烷酮、己内酰胺、N-甲基己内酰胺、环己醇、二甲基亚砜、二甲基砜和环丁砜，特别是N-甲基吡咯烷醇、己内酰胺和环丁砜。
根据本发明制备的2-(2′-氨基烷硫基)-乙醇可用作药物和农药的中间体，特别是染料中间体。
本发明的方法特别优选地使用下述式(Ⅱ)化合物3-苯基-2-噁唑烷酮、3-甲基-2-噁唑烷酮、2-噁唑烷酮、3-甲基-四氢[1，3]-噁嗪-2-酮或3-苯基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮。
实施例1在160℃，充N2条件下将78.1g2-巯基乙醇和163g3-苯基-2-噁唑烷酮加热5小时，获得几乎定量产率的2-(2′-苯基氨基乙硫基)乙醇，为浅黄色油，1H NMR谱显示出下述信号(溶剂D6-DMSO)δ2.58-2.75ppm，6H，mδ3.22ppm，2H，t;δ4.80ppm，1H，s;δ6.50-6.61ppm，3H，m;δ7.05ppm，2H，d。
实施例2在160℃，充N2条件下，将156.2g2-巯基乙醇和202g3-甲基-2-噁唑烷酮加热5小时。减压蒸馏2-(2′-甲基氨基乙硫基)乙醇，获得无色油;b.p.124℃-130℃/5-6.5mm。
实施例3将78.1g2-巯基乙醇和87g2-噁唑烷酮在沸腾的100ml二甘醇单甲醚中加热5小时，减压条件下先蒸馏出溶剂，然后蒸馏2-(2′-氨基乙硫基)乙醇b.p.117℃-119℃/3mm。
实施例4将117g3-苯基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮与200ml乙醇一起搅拌，加入70g乙醇钠和80g巯基乙醇，回流条件下加热混合物7小时。反应结束后，蒸馏掉乙醇，剩余物与200ml水一起搅拌。分离出浅黄色油，并鉴定为2-(3′-苯基氨基-正丙基硫基)乙醇。
1H NMR(D6-DMSO)δ1.8ppm，2H，m;δ2.6ppm，4H，m;δ3.09ppm，2H，q;δ3.55ppm，2H，q;δ4.8ppm，1H，t;δ5.56ppm，1H，t;δ6.54ppm，3H，m;δ7.09ppm，2H，m。
实施例5将74g N-甲基-1，2-乙醇胺，130g碳酸二乙酯和15g乙醇钠，在90℃于50ml乙醇中缓慢加热随后蒸馏掉乙醇，直至残留物的温度达到110℃。将72g巯基乙醇加入到该热熔的混合物中，且混合物在160℃下加热四小时。在140-145℃/20mm蒸馏纯化新得的2-(2′-甲氨基乙硫基)乙醇。
1H NMR(D6-DMSO/D2O)δ2.26ppm，3H，s;δ2.52-2.65，6H，m;δ3.50，2H，t。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物的方法， 其中R、R1-R6各自独立地表示氢，C1-C4-烷基，由羟基C1-C4-烷氧基或SO3H取代的C1-C4-烷基，苯基，苄基，或由卤素、C1-C4-烷氧基或SO3H取代的苯基或苄基；且n代表0或1；该方法的特征在于将2-巯基乙醇与通式(Ⅱ)化合物反应， 其中R，R1-R6和n为以上给出的定义。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于其中R代表氢、甲基、乙基、苯基或苄基，且R1-R6各自独立地代表氢，甲基和苯基。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于取代基R1-R6代表氢。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于用碱进行反应，优选用与式(Ⅱ)化合物等摩尔量的碱。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于反应在50-150℃，优选60-100℃下进行。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于用n＝0的式(Ⅱ)化合物进行反应。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于反应在100-250℃，优选150-200℃下进行。
8.根据上述任一的权利要求，其特征在于使用的式(Ⅱ)化合物为3-苯基-2-噁唑烷酮、3-甲基-2-噁唑烷酮、2-噁唑烷酮、3-甲基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮或3-苯基-四氢[1，3]噁嗪-2-酮。
全文摘要
通过2-巯基乙醇与通式(II)的化合物反应制备式(I)化合物，取代基同说明书中的定义。
文档编号C07C323/60GK1097739SQ94108118
公开日1995年1月25日 申请日期1994年7月2日 优先权日1993年7月2日
发明者K·孔德, K·J·赫德 申请人:拜尔公司
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