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2021-02-01 12:02:00|
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起点商标网 专利名称：新的杂环状非离子射线照相造影剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及新的具有所要求的水溶性和低渗透压性质的非离子型射线照相造影剂。这些新化合物是5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸的衍生物，其中5-氨基的氮原子是4，5或6元杂环的一部分。
含有杂环和碘苯部分的离子型造影剂文献中已有报道。例如，文献Amer.J.Pharm.，100，374(19)中公开了碘酚酞。U.S.2，776，241公开了具有杂环桥的二聚化合物。U.S.3，306，927公开了作为抗衡离子的杂环类化合物。U.S.2，750，393公开了离子型胆囊造影剂(cholecystopaques)。英国专利1，191，015公开了3，5-二氨基苯甲酸类化合物。U.S.4，066，743公开了5-氨基间苯二酸类化合物。U.S.4，250，113公开了3-氨基苯甲酸类化合物。
先有技术中已公开了一些带有杂环的非离子型造影剂，所述杂环包括糖醚类、酰胺类或氨基糖类以及得自酮糖类的反酰胺类。
本发明的新的射线照相造影剂具有下式结构
式中Y为一个单键、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-NCH2-、 、-CH2N-、-CH2-、-O-和-N-;
R1和R2相同或不同，它们为 R3和R4相同或不同，它们为氢、甲基或-CH2CH2OH;
R5为氢、烷基、-CH2CH2OH、CH2CH或OH;
R6为烷基、-CH2CH2OH、CH2OH、OH或氢，并且可以与R5相同或不同;
m为0或1;
条件是，没有杂环亚甲基或次甲基碳原子同时与氮和氧原子相连，并且，当Y是一个单键时，m不是0。术语“烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链基团，包括甲基、乙基和丙基。
所有式Ⅰ化合物的分子量都为780-835。就每个单聚单元而言，它们具有4-6个羟基。它们都具有1或2个叔氮原子。优选的是具有一个叔氮原子的化合物。这一套独特的参数使新的非离子型造影剂具有低毒性、高化学稳定性、易于化学合成，造影剂的浓水溶液具有低粘度和低渗透压。
下述取代的和未取代的各基团是在式Ⅰ中与苯环的5位相连的杂环的代表
应该注意，当Y为 时，它包括由式E和F表示的杂环。优选的是吡咯烷-2-酮、吗啉-3-酮、哌啶-2-酮和噁唑烷-2-酮。更优选的是在吡咯烷-2-酮环上具有羟基或羟甲基取代。
其中杂环基为带有4-羟甲基取代基的噁唑烷基的式Ⅰ化合物的制备用下述反应式来说明
在稀盐酸溶液中用化合物如碘二氯化钾将市售的化合物ⅠA碘化，得到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸(Ⅱ)。用纯化过的亚硫酰氯将化合物(Ⅱ)氯化，得到相应的二氯化物(Ⅲ)。然后用1-氨基-2，3-丙二醇(Ⅳ)将化合物Ⅲ酰氨化，得到间苯二甲酰胺Ⅴ。然后在吡啶中用乙酐对化合物选择性O-酰基化，得到5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(Ⅵ)。在60℃下于乙酸乙酯中用光气的甲苯溶液处理16小时，使化合物Ⅵ进行氨基-脱卤化反应而将其转化成相应的异氰酸酯(Ⅶ)。当反应完成后，蒸馏除去溶剂及未反应的过量光气和反应过程中释放出的氯化氢。通过与乙酸乙酯一起反复共蒸馏，除去所有残留的痕量酸。
在室温下，在乙酸乙酯中并在催化剂如氯化亚铜或乙酸苯汞存在下向异氰酸酯(Ⅶ)粗品中加入缩水甘油，反应过夜，得到了〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯(Ⅷ)。
将氨基甲酸缩水甘油酯(Ⅷ)的碱性溶液在75℃加热30分钟，进行分子内环化反应，用含水甲醇结晶后，得到唯一的产物N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(Ⅸ)。
在甲醇中用甲醇钠处理使四乙酸酯(Ⅸ)脱乙酰基，然后用Dowex-50-(H+)树脂中和并用活性炭脱色，得到了N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(Ⅹ)。将该产物脱盐并用低压反相柱色谱进一步纯化。用水或含水异丙醇结晶，得到化合物(Ⅹ)。
在5位上没有取代基的取代的吡咯烷-2-酮衍生物按照反应式A制备。
使式Ⅺ酰胺与ω-卤代酰卤反应，得到式Ⅻ的N-酰苯胺，然后由化合物Ⅻ环化，得到式ⅩⅢ的吡咯烷-2-酮。
或者，通过用取代的不饱和的酰卤处理式Ⅺ化合物将其转化成下式的取代的不饱和的N-酰苯胺来制备在5位上带有羟甲基取代基的吡咯烷-2-酮衍生物。
在碱性条件下用碘化剂如N-碘代琥珀酰亚胺处理使式ⅩⅣ化合物经由卤鎓中间体进行分子内环化反应，得到相应的具有下式结构的卤代甲基吡咯烷-2-酮。
该环化反应要求使用碱性条件来大幅度加速N-参与的闭环反应，从而得到式ⅩⅤ的吡咯烷-2-酮。在没有碱存在时，主要发生O-环化反应，而形成不希望的2-亚氨基四氢呋喃衍生物。
如果取代基R1、R2、R3和R4含有乙酰氧基，那么由于使用碱性条件，它们会在该闭环反应期间脱保护。在吡啶中用乙酐处理环化产物可重新引入乙酰基。
化合物ⅩⅤ可通过技术上已知的常规方法经由乙酰氧基衍生物转化成相应的羟基衍生物。
其中杂环基为氮杂环丁烷-2-酮的式Ⅰ化合物的制备可通过用适当取代的不饱和的酰氯处理化合物Ⅺ来进行，由此得到下面表示的取代的不饱和的N-酰苯胺 在碱性条件下，通过用N-碘代琥珀酰亚胺处理，使化合物ⅩⅥ经由卤鎓中间体进行分子内环化反应，得到相应的式ⅩⅦ的卤代化合物。
在该环化反应中，存在有形成3-卤代吡咯烷酮的可能性，并且这形成了卤代吡咯烷酮的另一种合成方法。
用技术上已知的常规方法可将化合物ⅩⅦ经由相应的乙酰氧基化合物转化成相应的羟基衍生物。在用碘或N-碘代琥珀酰亚胺处理之前可将不饱和的N-酰苯胺(ⅩⅥ)转化成下面表示的相应的甲硅烷基-亚氨酸酯， 然后在没有竞争的O-参与下，如上所述通过N-参与进行闭环反应。
其中杂环基为哌啶-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备，即，在合适的溶剂如二甲基乙酰胺中使化合物Ⅺ与式ⅩⅨ的适当取代的溴代戊酰溴反应，得到相应的式ⅩⅩN-酰苯胺，
在合适的溶剂如二甲基乙酰胺中用碱如碳酸钾处理式ⅩⅩ化合物，得到了所要的式ⅩⅪ哌啶-2-酮。
当化合物ⅩⅩⅥ中的R5或R6为羟基或羟甲基时，将其保护成相应的乙酸酯或醚，随后采用惯用方法使该酯或醚去保护。在乙酸中用乙酸银处理或在合适的溶剂中用乙酸四乙铵处理可将哌啶-2-酮上的卤素取代基转化成乙酰氧基。用氢氧化钠的含水甲醇溶液或在甲醇钠存在下的甲醇对乙酸酯进行溶剂分解作用，得到了其中R5和/或R6为羟基或CH2OH的化合物ⅩⅪ。例如，可由二溴代N-酰苯胺ⅩⅫ闭环形成3-溴-哌啶-2-酮ⅩⅩⅢ。
通过上述方法可将化合物ⅩⅩⅢ的溴部分转化成乙酸酯，然后转化成相应的羟基化合物。
在制备化合物ⅩⅫ中所用的2，5-二溴戊酰基溴通过在红磷存在下用溴处理δ-戊内酯来制备。2，5-二溴戊酰卤与化合物Ⅺ缩合，形成了化合物ⅩⅫ。
其中杂环基为吗啉-3-酮的式Ⅰ化合物可如下制备。在二甲基乙酰胺中使化合物Ⅺ与β-氯代乙氧基乙酰卤如β-氯代乙氧基乙酰氯反应，得到下式的N-酰苯胺化合物
在碱性条件下化合物ⅩⅩⅣ进行环化反应，得到了下式的吗啉-3-酮衍生物 制备其中R5和R6不是氢的式ⅩⅩⅤ化合物时，使用的是适当取代的β-氯代乙氧基乙酰卤。
或者，使式ⅩⅩⅥ的取代的烯丙氧基乙酰氯与化合物Ⅺ缩合，可得到下式的N-酰苯胺。
在碱性条件下用N-碘代琥珀酰亚胺处理进行分子内卤代内酰胺反应，得到了相应的下式的卤化物。
该方法提供了在3位上带有支链卤甲基取代基的吗啉-5-酮衍生物。要求碱性条件是避免形成不希望的O-参与的闭环中间体。在甲醇钠存在下，N-闭环反应比O-闭环反应有利，其比例系数约为955。如果取代基R1、R2、R3和R4含有乙酰氧基，由于使用的是碱性条件，所以它们在该闭环反应期间将被脱保护。乙酰基可通过在吡啶中用乙酐处理环化产物而重新引入。
防止化合物ⅩⅩⅦ的酰胺氧参与上述环化反应的另一种方法，是按照S.Knapp，Tetrahedron Letters，26，P.1803(1985)的方法将酰胺官能团转化成甲硅烷基衍生物。
在乙酸中用乙酸银进行化合物ⅩⅩⅦ的乙酸水解作用，得到相应的乙酰氧基衍生物。用在甲醇中的甲醇钠或用氢氧化钠的含水甲醇溶液使乙酸酯进行溶剂分解作用，得到下式的羟甲基吗啉类似物。
其中杂环基为嘧啶-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备。使化合物Ⅺ与其中Ⅹ为氯或溴的式ⅩⅩⅩ的适当取代的卤代异氰酸酯反应，得到式ⅩⅩⅪ化合物。
在碱存在下进行环化反应，得到了所要的下式的嘧啶-2-酮类似物， 其中杂环基为哌嗪-2，5-二酮的式Ⅰ化合物可如下制备。使化合物Ⅺ与式ⅩⅩⅩⅢ化合物反应，得到式ⅩⅩⅩⅣ化合物，
化合物ⅩⅩⅩⅣ脱保护后，使所得化合物与氯乙酰氯反应，然后进行分子内环化反应，得到所要的下式的哌嗪-2，5-二酮。
其中杂环基为噁嗪-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备。使化合物Ⅺ与Cl-C(＝O)-Cl反应，得到下式化合物， 在乙酸苯汞存在下用1-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷处理化合物ⅩⅩⅩⅥ，得到下式的氨基甲酸酯。
化合物ⅩⅩⅩⅦ环化成1，3-噁嗪-2-酮的反应通过在吡啶中加热或在适当的溶剂中用氢化钠处理来完成。在催化量的对甲苯磺酸存在下与甲醇一起搅拌除去四氢吡喃基，得到所要的下式的噁嗪-2-酮。
1-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷可按下述方法制备在催化量的三氯化铁存在下，使表氯醇与乙酸反应，得到1-乙酰氧基-3-氯丙烷-2-醇和2-乙酰氧基-3-氯吡喃-1-醇(主要组分)的混合物。在对甲苯磺酸存在下用二氢吡喃在25℃处理该混合物5小时，得到1-乙酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷和1-(四氢吡喃氧基)-2-乙酰氧基-3-氯丙烷的混合物。在25℃下将该混合物加到快速搅拌的含水甲醇和碳酸钾的混合物中，并搅拌2小时。蒸发甲醇，提取并干燥，得到1-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷和1-(四氢吡喃-2-基)氧基-2-羟基-3-氯丙烷和1-(四氢吡喃-2-基)氧基-2-羟基-3-氯丙烷的混合物。分级真空蒸馏，由于少量杂质在蒸馏过程中转化成更易挥发的环氧化合物，所以得到纯的1-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷。
或者，带有4-羟甲基取代基的噁嗪酮可以如下制备在乙酸苯汞存在下，使化合物ⅩⅩⅩⅥ与下式ⅩⅩⅩⅨ的适当取代的3，4-环氧丁-1-醇反应，得到式ⅩL的氨基甲酸酯，
在吡啶中加热化合物ⅩL得到了相应的下式的噁嗪-2-酮。
其中杂环基为咪唑啉-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备由化合物ⅩⅩⅩⅥ与烯丙基胺或烯丙基酰胺反应，得到下式化合物 式中R7为氢、低级烷基或乙酰基，R8和R9为氢或低级烷基，条件是，R7、R8和R9中只有一个可以是低级烷基。如混合的酰基脲(当R7为 时)那样，化合物ⅩLⅡ的混合脲可用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯进行甲硅烷基化，得到相应的O-甲硅烷基化衍生物，后者用N-碘代琥珀酰亚胺或碘处理，得到了相应的下式的碘甲基咪唑啉-2-酮 用乙酸银/乙酸或乙酸四乙铵对化合物ⅩLⅢ和ⅩLⅣ进行乙酸水解作用，得到了相应的乙酰氧基甲基化合物。脱乙酰基后得到了所要的其中R7为H或CH3的式Ⅰ化合物。
其中杂环为哌嗪-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备使化合物Ⅺ与式ⅩLⅥ化合物反应，得到式ⅩLⅦ化合物。
在碱存在下进行环化反应，得到了所要的下式的哌嗪-2-酮类似物。
式ⅩLⅥ的非环状合成子可按下述反应式所示的先有技术中所述的方法制备。
本发明的化合物适用于大多数需要水溶性不透射线化合物的应用领域如血管造影术、尿路造影术、关节照相术，也适用于内含脑脊液的体腔造影。当与增加水溶液粘度的添加剂配制时，采用它们会有助于支气管造影和子宫输卵管造影。
本发明的不透射线化合物特别可用作供心血管系统造影和供大脑血管造影用的含水组合物的活性成分。由于其非离子性质，它们适用于内含胸脊液的体腔造影如神经根造影术、胸室造影术和脊髓造影术。
供上述应用所用的含水组合物可被配制成含有单一本发明化合物或含有一种以上本发明化合物，虽然各个化合物是非常纯的。
本发明的不透射线的组合物是含水溶液，其中每100ml含有15g或15g以上的所述化合物，相当于每毫升含50至大约500mg碘。通常优选较浓的溶液。它们可按通常已知的，根据将造影的体腔选择的方法使用。血管造影时，可将该溶液注射入或输注入脉管(特别是血管)中。尿路造影术采用静脉注射。对于脊髓造影和神经根造影，是在腰椎穿刺或小脑髓池穿刺之后滴注所述溶液。通常所需溶液的量，对于脊髓造影为15ml;对于神经根造影为3-5ml;对于脑室造影为1-2ml。
由于不需要任何成盐成分或增溶成分，所以含有本发明化合物作为活性成分的Ⅹ-线造影组合物可用非常简单的方法制备。可将实例1-6中任何一种化合物在无菌条件下溶于所需量的双蒸馏水中，由此所得的溶液容易接收在小瓶中灭菌。在通常的灭菌时间内在灭菌温度下(在120℃30分钟或在100℃60分钟)，所述化合物不发生分解。
本发明所述的基于新杂环的非离子型造影剂具有目前可得的造影剂所没有的改进特性。其优越的稳定特性使得在对其制剂高压灭菌时不需要使用有机缓冲剂或二氧化碳饱和。
已经发现，本发明所述的基于新杂环的非离子型造影剂具有良好的耐受性、水溶解性、稳定性、渗透压、粘度等性质，这些在血管造影和尿路造影中都是重要的因素。
实例8化合物还具有抗凝血作用。就用于血管造影的非离子型Ⅹ-线造影剂而言，这种性质是需要的。其它式Ⅰ化合物也具有该抗凝血作用。
提供下述实例是用来说明本发明，而不是限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实例1N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例1a〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯向5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(30.00g，0.034mole)在乙酸乙酯(300ml)中的溶液中加入光气(170ml，0.34mole)的甲苯溶液(2molar)。用橡胶隔片塞好烧瓶，并用线系紧。将反应混合物在60℃搅拌15小时。
于真空下，通过缓慢升温至85-90°除去乙酸乙酯和甲苯。除去溶剂后，向残留物中加入乙酸乙酯(150ml)，并缓慢蒸掉。重复该过程两次。将含异氰酸酯产物的残留物真空干燥1小时。将如此得到的无色固状的异氰酸酯粗品重新溶于乙酸乙酯(350ml)，在室温和搅拌下向该溶液中依次加入缩水甘油(5.4g，0.071mol)和乙酸苯汞(300mg)。将反应混合物搅拌过夜。过滤除去反应混合物中的不溶性杂质，向滤液中加入水(200ml)。分出有机层，用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥并除去溶剂，得到氨基甲酸缩水甘油酯，为近似无色的固体(32.00g)。向该固体在乙酸乙酯(150ml)中的溶液中加入己烷(10ml)，并将该溶液在冰箱中放置过夜。滤出得到的固体，干燥，得到氨基甲酸缩水甘油酯，为结晶固体(21.6g)。浓缩母液，如上所述结晶所得固体，得到另外6.3g产物。合并两部分产物，所得固体经过乙酸乙酯(100ml)和已烷(10ml)的混合物再次重结晶，得到〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯纯品，为白色晶状粉末(25.6g，产率76.5%)，m.p.142-145°。
实例1BN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(4-羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例1a的环氧乙烷甲基酯(30.00g，0.030mole)在新蒸馏过的无水吡啶(300ml)中的溶液于75℃下加热。发现反应在2.5小时内完成。用旋转蒸发器在50°从反应混合物中除去吡啶。将残留物与甲苯(100ml)共蒸发两次，除去残留的吡啶。将所得固体溶于乙酸乙酯(100ml)中，然后倒入甲苯(200ml)中沉淀。滤出固体，干燥，得到白色粉末。产物用含水甲醇结晶，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(4-羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无色针状物。从母液中还得到了第二部分产物(4.6g)。总产率为75%;m.p.270-280°。
实例1cN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例1b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(4-羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(18.00g，0.0184mole)在无水甲醇(180ml)中的溶液中加入甲醇钠(1.08g，0.02mole)的甲醇溶液，并将混合物搅拌1小时，向该溶液中加入Dowex-50(H+)树脂，直到PH降至大约7.00。滤掉树脂，在旋转蒸发器上除去甲醇，并将所得糖浆状物溶于水(150ml)中。将该溶液与Darco(200mg)一起煮沸15分钟进行脱色。然后过滤，除去溶剂，得到无色玻璃状物，将其在真空炉中干燥24小时。所得产物(14.1g，产率95%)的纯度为99.67%。
用CHP-20树脂通过低压反相柱层析进一步纯化该物质。得到白色粉末状的产物(4.7g)。对该物质进行HPLC分析的结果表明，该方法只除去了疏水性杂质。而通过用水结晶除去亲水性杂质，得到了N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺纯品(4.15g，99.86%)，为细白色针状物，m.p.315-320°(分解)。也用异丙醇和水的混合物进行了重结晶。
实例2N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例2a〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸S-环氧乙烷甲基酯向5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.10g，0.0093mol)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液中加入光气(FlukaAG)(55ml，0.110mol)的甲苯溶液(2molar)。用橡胶隔片塞好烧瓶，并用线系紧。将反应混合物在60°进行搅拌。发现在18小时内异氰酸酯的形成已完成。真空下于80°除去乙酸乙酯和甲苯。除去溶剂后，向残留物中加入乙酸乙酯(100ml)，并缓慢蒸掉。重复该过程两次。除去蒸馏装置，将含产物的残留物真空干燥1小时。将得到的米色固状异氰酸酯重新溶于乙酸乙酯(350ml)中，然后用S-缩水甘油(通过〔a〕D测定的光学纯度为84.6%，1.4ml，0.021mol)和乙酸苯汞(0.145g)处理。将反应混合物在室温下搅拌48小时。向该浅黄色溶液中加入水(100ml)，分出有机层，滤出存在的少量不溶物。然后用水(2×350ml)和盐水(1×100ml)洗涤有机层。干燥并除去溶剂，得到氨基甲酸酯的粗品(9.00g)，为米色固体。将该固体溶于乙酸乙酯(20ml)中，再次过滤。蒸除溶剂后的所得残留物用硅胶柱层析纯化，得到〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸S-环氧乙烷甲基酯(5.05g，60%)，为无色玻璃状固体，m.p.115-118°。
实例2bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例2a的S-环氧乙烷甲基酯(2.45g，0.0025mol)在新蒸馏过的无水吡啶(25ml)中的溶液在60°加热2小时。在旋转蒸发器上除去吡啶，残留物与甲苯(3×20ml)一起共蒸发。用硅胶柱层析纯化所得黄色固体，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1.68g，68.6%)，为无色玻璃状固体。
实例2cN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例2b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(0.410g，0.51mol)在无水甲醇(7ml)中的溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(1.18ml，1M溶液)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后在旋转蒸发器上除去甲醇，加入水(8ml)再溶解白色残留物。向该溶液中分批加入Dowex-50(H+)，将PH降至大约7.0。滤出Dowex-50树脂，在旋转蒸发器上除去水，在60°下用P2O5对白色固体进行真空干燥。将所得固体(0.350g)重新溶于水(0.5ml)中，用外消旋体小晶粒接种，放置过滤。滤出结晶产物，用冷水洗涤，用P2O5干燥过夜，得到N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(0.32g，84%)，为白色针状结晶。
实例3N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例3a〔3，5-二〔〔〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(14.4g，16.4mmol)在1，4-二噁烷(150ml)中的溶液中加入光气(124ml，248mmol)的甲苯溶液(2.0m)。塞好烧瓶，用线系紧。然后将混合物搅拌下在60°加热过夜。
在真空下缓慢升温至85-90°除去溶剂。将所得固体残留物重新溶于1，4-二噁烷(80ml)中，再次除去溶剂。重复该过程四次。除去蒸馏装置，将含异氰酸酯中间体的残留物在真空下干燥30分钟。
将所得的浅黄色固状的异氰酸酯中间体重新溶于1，4-二噁烷(125ml)中。用缩水甘油(3.1g，2.7ml，41.3mmol)处理该二噁烷溶液。加入催化量的乙酸苯汞(170mg)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。减压下于45℃在旋转蒸发器上除去1，4-二噁烷。将所得浅黄色固体溶于乙腈中，用饱和氯化钠水溶液(3×100ml)提取该溶液。将有机层干燥，过滤，除去溶剂，得到黄色固状的标题化合物(15.7g)。
将化合物粗品用沸乙腈(200ml)结晶纯化，得到灰白色固状的〔3，5-二〔〔〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯(12.1g，产率75%)，m.p.228-230°。
实例3bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例3a的〔3，5-二〔〔〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯(12.1g，12.4mmol)在新蒸馏过的无水吡啶(120ml)中的溶液在75°加热45分钟。在45℃下减压除去吡啶，残留物与甲苯(75ml)一起共蒸发两次。所得固体溶于乙酸乙酯(250ml)中，用水(1×100ml)洗涤该溶液。用MgSO4干燥有机层。然后过滤，除去溶剂，得到黄色固状的标题化合物(9.2g)。
用最少量的沸甲醇(30ml)结晶化合物粗品进行纯化。过滤并干燥后，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色结晶粉末(第一部分4.12g，第二部分1.45g)。合并两部分产物，用甲醇再次重结晶，得到噁唑烷-2-酮(4.90g，产率40.6%)，HPLC表明的纯度为98.7%，m.p.235-240°。
从原母液中又得到几批产物(3.57g)。TLC表明，纯度约为95%，杂质是两种极性较大的化合物。
实例3cN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0℃下，向实例3b的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.2g，4.3mmol)在无水甲醇(55ml)中的溶液中加入1M甲醇钠甲醇溶液(10ml)。将该浆状物在室温下搅拌1小时。反应混合物的TLC分析表明，脱乙酰基反应已完成。向反应混合物中加入Dowex-50(H+)树脂，使PH降至7。滤出树脂，在旋转蒸发器上除去甲醇。将所得固体残留物(3.43g)溶于H2O(250ml)中，将该溶液与darco(200mg)一起煮沸15分钟进行脱色。然后过滤，除去溶剂，得到无色玻璃状物，将其在真空炉中干燥24小时。如此所得产物(3.2g，产率92%)的纯度经HPLC检测为99.69%。
用CHP-20P树脂通过低压反相色谱进一步纯化该产物，得到纯的标题化合物N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(6.2g，回收率90%)，为雪白色玻璃状固体。HPLC分析表明，该样品几乎检测不到任何显量的杂质。
用异丙醇结晶产物进行进一步纯化，得到了无色针状晶簇。
实例4N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-3-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例4aN，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在25℃和N2保护下，用2，4-二溴丁酰溴(4.017g，13mmol)处理N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.73g，10mmol)在无水N，N′-二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液，并将混合物搅拌13小时。在55-60°下真空蒸馏除去二甲基乙酰胺。将所得稠膏状物溶于无水N，N-二甲基乙酰胺(160ml)中，加入碳酸钾(1.80g，13mmol)。将混合物搅拌60分钟。加入另一部分碳酸钾(1.80g，13.0mmol)，并将混合物搅拌80分钟。滤出悬浮的盐，在0.05-0.10mmHg下真空蒸馏将反应混合物浓缩至约80ml。将所得溶液快速搅拌下慢慢倒入冰水(900ml)中。将所得混合物在0°下搅拌过夜，然后过滤。在真空干燥器中用P2O5干燥收集的沉淀物，然后用乙腈结晶，得到灰白色粉末。在25°下用乙酐(30ml)和吡啶(42ml)处理该产物32小时，于高真空下除尽挥发性组分，得到N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色粉末(4.67g，产率45%)，m.p.232-234°。
实例4bN，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，将实例4a的N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.00g，3.92mmol)溶于冰乙酸(40ml)中，在133-135°下用乙酸银(3.25g，19.50mmol)处理26小时。滤出悬浮的固体，真空除去溶剂。用乙酐(30ml)和吡啶(42ml)处理所得残留物粗品，然后于高真空下除尽挥发性组分。通过硅胶闪式层析纯化所得产物，得到N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为浅橙色泡沫体(3.20g，产率82%)。
实例4cN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将钠(0.032g，1.39mmol)溶于无水甲醇(13ml)中制备甲醇钠甲醇溶液，然后在N2保护下在25℃用所得溶液处理实例4b的N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2.78g，2.78mmol)4小时，得到单一一种主要产物。用Dowex-50树脂(H+形式)将混合物中和至PH6.98。过滤混合物，蒸发溶剂，得到橙色泡沫状产物(1.89g)，在CHP-20树脂上通过低压反相柱层析纯化，得到N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为白色泡沫体(1.54g，产率70%)。
实例5N，N′-二〔2，3-二羟基丙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例5aN，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，用2，4-二溴丁酰溴(4.02g，13.0mmol)处理N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.73g，10mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌50小时。然后用粉状碳酸钾(1.65g，12.0mmol)处理混合物，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入另外一部分细粉状碳酸钾(1.65g，12.0mmol)，并将混合物搅拌1.9小时。滤出悬浮的盐，蒸发溶剂，得到棕色油状物。通过硅胶闪式层析纯化该粗产物，分离得到N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色粉末(7.28g，产率71%)，m.p.110-112°。
实例5bN，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例5a的N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(6.43g，6.30mmol)溶于冰乙酸(63ml)中，然后在回流下和N2保护下用乙酸银(4.21g，25.21mmol)处理26小时。将反应混合物冷却室温，滤出固体物，真空蒸发溶剂，残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机层，除去溶剂，得到无色泡沫状粗产物。通过硅胶闪式层析纯化，得到N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色泡沫体(4.45g，产率71%)。
实例5cN，N′-二〔2，3-二羟基丙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，用0.105M甲醇钠甲醇溶液(将金属钠(48mg，2.10mmol)加到无水甲醇(20ml)中制备)处理实例5b的N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.20g，4.20mmol)2.5小时。然后视需要用Dowex-50树脂(H+形式)和AG-1(OH-形式)将PH调至6.70。除去树脂，蒸发溶剂，得到黄色油状物。将该产物溶于20ml去离子水中，加入AG-1(OH-形式)将PH调至6.98。滤出树脂，用CHP-20树脂通过低压反相柱色谱纯化含粗产物的滤液，得到N，N′-二〔2，3-二羟基丙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色泡沫体(2.36g，产率71%)。
实例65-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例6aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺在室温和搅拌下，向5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(21.8g，25mmol)在二甲基乙酰胺(150ml)中的溶液中加入4-戊烯酰氯(7.44g，62mmol)，并将混合物搅拌16小时。真空除去二甲基乙酰胺，残留物溶于乙酸乙酯(250ml)中。用碳酸氢钠水溶液(10%，100ml)和水(2×100ml)洗涤该溶液。干燥有机层，除去溶剂，得到灰白色固状的粗产物。用乙酸乙酯(250ml)和已烷(50ml)的混合物结晶进行纯化，得到细粉状的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(21.3g，产率89%)。
实例6bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例6a的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(19.1g，20mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入甲醇钠甲醇溶液(该溶液是将钠(1.38g，60mmol)溶于甲醇(30ml)中制得的)。将该混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，残留物溶于甲醇和水的混合物(11，V/V;200ml)中。加入N-碘代琥珀酰亚胺(13.3g，60mmol)，并将该混合物在室温下搅拌48小时。蒸除溶剂，残留物与吡啶(3×100ml)一起共沸蒸馏。将残留物溶于吡啶(150ml)中，在室温和搅拌下用乙酐(20.4g，200mmol)处理17小时。真空下除去过量的吡啶和乙酐，残留物溶于乙酸乙酯(250ml)中，所得溶液依次用水(200ml)、硫代硫酸钠水溶液(25%，2×125ml)和水(2×150ml)洗涤。干燥有机层，除去溶剂，得到产物，为浅黄色玻璃状固体(20.2g)。通过硅胶柱层析纯化粗产物，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为玻璃状固体(13.8g，产率64%)。
实例6c5-〔2-〔(乙酰氧基)甲基-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例6b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(13.2g，150mmol)在冰乙酸(165mmol)中的溶液中加入乙酸银(6.00g，35mmol)，并将混合物在100°搅拌16小时。滤出不溶物，在60°真空下除去乙酸。残留物溶于乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)的混合物中。干燥乙酸乙酯层，除去溶剂，得到粗产物，为浅粉红色固体。通过硅胶柱层析纯化该物质，得到5-〔2-(乙酰氧基)甲基-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为浅粉红色玻璃状固体(8.5g，产率79%)。
实例6d5-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(2，3-二羟基丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用由钠(115mg，5mmol)和甲醇(5ml)制成的甲醇钠甲醇溶液处理实例6c的5-〔2-〔(乙酰氧基)甲基-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(5.06g，5mmol)在甲醇(50ml)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后将溶液的PH值调至7，真空下除去溶剂，得到粗产物。用CHP-20树脂通过低压反相柱色谱纯化，得到无色固状的5-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(2，3-二羟基丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(3.2g，产率83%)。
用正丁醇结晶该玻璃状产物，得到微晶白色粉末状的标题化合物。
实例7N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例7aN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔〔(2-丙烯氧基)乙酰基〕氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0-5℃和搅拌下，向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(30.0g，34mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(70ml)中的溶液中滴加烯丙氧基乙酰氯(9.0g，67mmol)。将反应混合物在5°搅拌30分钟，然后在室温下搅拌20小时。将其缓慢滴加到充分搅拌的冰水混合物(1.51)中，此时析出白色固体。过滤收集，用水洗涤，然后真空干燥，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔〔(2-丙烯氧基)乙酰基〕氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色无定形固体(32.1g，产率97%)，m.p.214-216°。
实例7bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺向实例7a的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔〔(2-丙烯氧基)乙酰基〕氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1.95g，2mmol)在二噁烷(20ml)和甲醇(10ml)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，15ml，15mmol)。搅拌2小时后，在1小时内分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.45g，2mmol)。2小时后，向澄清的黄色溶液中分批加入另外的N-碘代琥珀酰亚胺(0.45g，2mmol)，继续搅拌40小时。将溶液的PH调至7，在40°下真空除去溶剂。在室温下用乙酐(10ml)处理所得残留物在吡啶(10ml)和乙腈(5ml)的混合物中的溶液，并将反应混合物搅拌24小时。真空下除尽溶剂，棕色残留物通过硅胶层析，得到纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(1.38g，产率63%)。
实例7cN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-〔(乙酰氧基)甲基〕-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例7b的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺(2.01g，1.83mmol)在冰乙酸(35ml)中的溶液中加入乙酸银(0.67g，4mmol)，并将混合物回流14小时。在40℃真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(200ml)提取。经饱和碳酸氢钠水溶液(3×25ml)和水(3×25ml)洗涤后，将有机提取液用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，然后用硅胶柱层析纯化粗产物，得到分析纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-〔(乙酰氧基)甲基〕-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(1.5g，产率82%)，m.p.208-210°。
实例7dN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例7c的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-〔(乙酰氧基)甲基〕-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1.03g，1mmol)加到由钠(23mg，1mmol)和无水甲醇(20ml)制得的甲醇钠甲醇溶液中。将该溶液在室温下搅拌4小时。然后加入Dowex-50(H+)树脂将溶液的PH调至7。滤出树脂，除去溶液中的溶剂，得到白色固体(0.8g)，用CHP-20P树脂进行低压反相柱色谱纯化，得到纯的N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为雪白色玻璃状固体(0.65g，产率79%)。
实例8N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例8aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0°、N2保护以及搅拌下，用半小时时间向γ-戊内酯(20g，18.5ml，0.2mol)和红磷(2.31g，74.6mmol)的混合物中滴加溴(10.8ml，0.21mol)。将浴温升至70°，用半小时滴加另外一份溴(10.8ml，0.21mol)。然后将该溶液在80°加热3.0小时。向冷却的反应混合物通入干燥氮气1小时以除去产生的溴化氢和过量的溴。减压下蒸馏(74-78°，0.15mmHg)浅红色反应混合物，得到略微带点颜色的油状物(43.8g)。分馏粗产物，得到纯的2，5-二溴戊酰基溴，为无色油状物(35.3g，产率55%)，b.p.64-66°/0.1mmHg。
在0°和搅拌下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(23.0g，26.3mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(240ml)中的溶液中滴加2，5-二溴戊酰基溴(11g，34mmol)。加完后，将反应混合物在0°搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。在45°下真空除去溶剂，并将所得固体溶于乙酸乙酯(400ml)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×70ml)洗涤有机层。经硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，得到黄色残留物(28g)。经硅胶柱层析纯化，得到纯的灰白色结晶状的化合物N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(20.2g，产率69%)。
实例8bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例8a的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(20.7g，18.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液中加入粉状碳酸钾(20g，92mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。过滤所得浆状物，除去滤液中的溶剂，得到浅棕色固体，将其重新溶于乙酸乙酯(500ml)中。将该溶液用水(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物(18.1g)用硅胶柱层析纯化，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色固体(14.04g，产率80%)，m.p.232-235°。
实例8c5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例8b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(13.7g，13.3mmol)在冰乙酸(400ml)中的溶液中加入乙酸银(5.6g，33.5mmol)，并将混合物回流21小时。冷却至室温后，过滤混合物，真空浓缩滤液。将所得残留物重新溶于乙酸乙酯(500ml)中，依次用水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析纯化，得到5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(10.3g，产率83%)。
实例8dN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用由钠(30mg，1.3mmol)和无水甲醇(20ml)制得的甲醇钠甲醇溶液处理实例8c的5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4g，4.3mmol)在甲醇(20ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入Dowex-50(H+)树脂将溶液的PH调至7。过滤混合物，除去滤液中的溶剂，得到粗产物。用CHP-20P树脂通过低压反相柱色谱纯化，得到分析纯的N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为雪白色玻璃状固体(2.3g，产率78%)。
实例9N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例9aN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0°和搅拌下，将如实例8a所述制备的2，5-二溴戊酰溴(15.9g，49.3mmol)滴加到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(33g，37.8mmol)在二甲基乙酰胺(250ml)中的溶液中。加完后，将反应混合物在0°搅拌1小时，然后在室温下搅拌22小时。将该溶液慢慢地滴加到充分搅拌的冰水混合物(21)中，此时分出白色固体。过滤收集，用冰水(3×50ml)洗涤，真空干燥，得到粗产物(40.1g，91.5%纯度)。用乙酸乙酯重结晶，得到分析纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色结晶化合物(35.3g，产率84%)，m.p.240-243°。
实例9bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例9a的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(32.5g，29.1mmol)在二甲基乙酰胺(250ml)中的溶液中加入粉状碳酸钾(25.2g，116.5mmol)。搅拌4小时后，过滤混合物。在45°真空下除去溶剂，并将所得固体重新溶于乙酸乙酯(500ml)中。用水(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤乙酸乙酯溶液，并用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到白色固体(29.5g)，用乙酸乙酯(1.21)结晶，得到分析纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色结晶固体(23.95g，产率79.5%)，m.p.231-233°。
实例9cN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例9b的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(22.43g，21.67mmol)和乙酸银(12.5g，74.8mmol)在冰乙酸(400ml)中的混合物回流28小时。将反应混合物冷却室温，然后过滤。在45°下真空除去溶剂，并将所得残留物溶于乙酸乙酯(500ml)中。依次用水(2×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(2×50ml)洗涤乙酸乙酯溶液，然后用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到白色粉末(20.7g)，经乙酸乙酯(1.11)结晶，得到分析纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(15.45g，产率70%)。
实例9dN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用从钠(23mg，1mmol)和无水甲醇(10ml)制得的甲醇钠甲醇溶液处理实例9c的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2.0g，2.16mmol)在甲醇(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入Dowex-50(H+)树脂将溶液的PH调至7。滤出树脂，真空下除去溶剂，得到无色玻璃状的粗产物(1.47g)。在CHP-20P树脂上进行低压反相柱色谱纯化，得到分析纯的N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为雪白色玻璃状固体(1.0g，产率68%)。
实例10N，N′-二〔2，3-二羟基-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例10aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔(4-氯-1-氧代丁基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在氮气保护下用2分钟通过注射管向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(87.3g，100mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(370ml)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(20.9g，148mmol)。将混合物在环境温度下搅拌68小时。将整个混合物倒入含有碳酸氢钠(20g)的冰水(800ml)中。N-酰苯胺作为粘性物质沉淀出来，并用乙酸乙酯(100ml)提取混合物。除去有机层，水层用乙酸乙酯(2×300ml)洗涤。合并有机层，用等体积的饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥。除去溶剂，所得粗产物在高真空下干燥过夜，得到几乎不流动的橙色糖浆状物(114.5g)。用乙酸乙酯/已烷重结晶粗产物，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔(4-氯-1-氧代丁基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色粉末(82.5g，产率84%)，m.p.211-214°。
实例10bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，将N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔(4-氯-1-氧代丁基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(55.36g，56.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(500ml)中的溶液冷至-16.5°，用2分钟加入细粉状碳酸钾(54.76g，396.3mmol)。将该混合物在-16.5°搅拌44小时。真空下过滤所得的该多相反应混合物。在40-45°的浴温和高真空下蒸发滤液中的挥发物;接近蒸发结束时，将浴温升至50°。将所得的稠玻璃状糖浆状物溶于乙酸乙酯(360ml)中，用等体积的蒸馏水洗涤该溶液。分层，乙酸乙酯层依次用水(350ml)和饱和氯化钠水溶液(350ml)洗涤。将有机层放置一边，用乙酸乙酯(300ml)反提第一份含水提取物。用水(2×200ml)和饱和氯化钠水溶液(2×150ml)洗涤所得有机层。合并有机层，用硫酸镁干燥后，除去溶剂。在硅胶上依次以乙酸乙酯/二氯甲烷2/1和乙酸乙酯/二氯甲烷4/1为洗脱剂对所得粗产物进行闪式层析纯化。得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色泡沫体(32.24g，产率60.5%)。用乙酸乙酯/已烷结晶分析样品，得到样品的m.p.为130-133°。
实例10cN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，将N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(24.88g，26.64mmol)溶于用镁干燥过的甲醇(200ml)中。向该溶液中加入甲醇钠甲醇溶液(该溶液是在N2保护下，于0°和搅拌下将钠(0.158g，6.52mmol)溶于镁干燥过的甲醇(10ml)中制备的)。将反应混合物于环境温度下搅拌7小时。
向反应混合物中加入BioRad Dowex AG-50 X8树脂(H+型)(30g)，并将混合物搅拌20分钟。加入4滴冰乙酸将PH调至4.4。过滤除去树脂，用数份50ml甲醇漂洗。除去挥发物，残留物在0.5mmHg的真空下进一步干燥过夜。将所得粗泡沫体溶于蒸馏过的去离子水中，加到CHP-20树脂柱上。用5.5%-12%含水甲醇洗脱化合物，蒸发洗脱液，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为白色泡沫体(13.87g，产率为67.3%)。用异丙醇结晶分析样品，得到白色粉末状产物，m.p.＞265°。
实例11N，N′-二〔2-(羟基)-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔2-(羟甲基)〕-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例11aN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺在室温和搅拌下，向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(47.75g，50mmol)在二甲基乙酰胺(400ml)中的溶液中加入4-戊烯酰基氯(11.9g，100mmol)，并将混合物搅拌16小时。真空下除去二甲基乙酰胺，将残留物溶于乙酸乙酯(600ml)中。用碳酸氢钠水溶液(10%，2×150ml)、水(2×100ml)和盐水(150ml)洗涤该溶液。干燥有机层，除去溶剂，得到灰白色固状粗产物。用丙酮(250ml)和已烷(75ml)的混合物结晶纯化，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(42.5g，产率81%)。
实例11bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(19.1g，20mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入甲醇钠甲醇溶液(该溶液是将钠(1.38g，60mmol)溶于甲醇(30ml)中制备的)。将混合物搅拌30分钟。真空除去溶剂，残留物溶于甲醇和水的混合物(11，V/V，200ml)中。加入N-碘代琥珀酰亚胺(12.32g，60mmol)，将混合物在室温下搅拌48小时。从反应混合物中除去溶剂，残留物与乙醇(3×150ml)共沸蒸馏。然后将残留物溶于吡啶(150ml)中，在室温和搅拌下用乙酐(20.4g，200mmol)处理17小时。真空除去过量的吡啶和乙酐。残留物溶于乙酸乙酯(500ml)中，将所得溶液依次用水(200ml)、硫代硫酸钠水溶液(25%，2×125ml)和水(2×150ml)洗涤。干燥有机层，除去溶剂，得到产物，为浅黄色玻璃状固体(20.2g)。在硅胶上用25%己烷的乙酸乙酯溶液为洗脱剂对粗产物进行柱层析纯化，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无色粉末(13.2g，61.2%)。
实例11cN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(乙酰氧基甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(12.00g，110mmol)在乙腈(150ml)中的溶液中加入乙酸四乙基铵(5.74g，22mmol)，并将混合物在50°搅拌18小时。在60°真空除去乙腈，残留物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用盐水(2×100ml)和水(100ml)洗涤所得溶液。干燥乙酸乙酯层，除去溶剂，得到粗产物，为无色玻璃状固体。用20%已烷的乙酸乙酯溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(乙酰氧基甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无色固体(9.4g，产率83.6%)。
实例11dN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用由钠(190mg，8.3mmol)和甲醇(5ml)制得的甲醇钠甲醇溶液处理N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(乙酰氧基甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.4g，8.3mmol)在甲醇(50ml)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后用离子交换树脂Dowex-50-(H+)将溶液的PH调至7。滤出树脂，除去溶剂，得到粗产物，为玻璃状固体(6.45g，96.8%)。用非离子型CHP-20树脂和梯度溶剂(100%去离子水→含4%乙醇的水)通过反相柱色谱纯化该产物，合并含纯化合物的部分，除去溶剂，得到N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无色固体(5.88g，产率88%)，m.p.245-248°。
实例12N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例12aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔((2-丙烯氧基)乙酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺在0-5°和搅拌下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(22.69g，26mmol)在二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液中加入烯丙氧基乙酰氯(4.0g，30mmol)。将反应混合物在5°搅拌30分钟，然后在室温下搅拌20小时。将该反应物滴加到充分搅拌的冰水混合物(Ⅰ1)中，此时析出胶状固体。倾析分离该固体，然后溶于乙酸乙酯(200ml)中。用乙酸乙酯(2×200ml)提取水层。合并的有机层用水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到泡沫状固体(24.8g)。用梯度溶剂系统(乙酸乙酯/已烷13→31)进行硅胶柱层析纯化，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔((2-丙烯氧基)乙酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺，为白色泡沫状固体(19.84g，产率77%)。
实例12bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔((2-丙烯氧基)乙酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(10.7g，11mmol)在无水甲醇(100ml)中的溶液中加入甲醇钠甲醇溶液(该溶液是将钠(25mg)溶于无水甲醇(5ml)中制得的)。搅拌4小时后，除去溶剂，并将残留物重新溶于二噁烷-甲醇的混合物(150ml，13)中。加入氢氧化钠水溶液(1M，30ml)，将该混合物搅拌2小时。然后用2小时时间分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.38g，15mmol)。继续搅拌2小时后，向澄清的黄色溶液中分批加入另外一份N-碘代琥珀酰亚胺(2.25g，10mmol)，并继续搅拌40小时。将溶液的PH调至7，在40°真空除去溶剂。将残留物在吡啶(25ml)、乙酐(25ml)和乙腈(20ml)的混合物中搅拌24小时。真空除去溶剂，得到棕色残留物，用梯度洗脱剂(乙酸乙酯/已烷12→91)进行硅胶柱层析，得到纯的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺(7.5g，产率62%)，为白色无定形固体，m.p.168-170°。
实例12cN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔3-((乙酰氧基)甲基)-5-氧代-4-吗啉代〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺(7.8g，7.1mmol)在乙酸(100ml)中的溶液中加入乙酸银(4.0g，24mmol)。将混合物搅拌回流24小时。然后过滤混合物，除去无机盐，依次用乙酸(50ml)和乙酸乙酯(100ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干。所得残留物重新溶于乙酸乙酯(200ml)中。依次用水(3×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)和水(3×50ml)洗涤乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，得到粗产物，为浅棕色固体(7.2g)。用乙酸乙酯/已烷体系为梯度洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔3-((乙酰氧基)甲基)-5-氧代-4-吗啉代〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无定形固体(5.36g，产率73%)，m.p.210-212°。
实例12dN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔3-((乙酰氧基)甲基)-5-氧代-4-吗啉代〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(5.15g，5mmol)在无水甲醇(100ml)中的溶液中加入由钠(25mg)和无水甲醇(5ml)制得的甲醇钠甲醇溶液，并将混合物搅拌3小时。缓慢加入Dowex-50(H+)树脂将溶液的PH调至7，然后过滤。真空浓缩滤液，得到白色固状的粗产物(3.85g)。将其溶于水(40ml)中，加到CHP-20甲醛系树脂柱上。先用水(Ⅰ1)洗脱，然后用乙醇水溶液(1-8%)梯度洗脱。合并含纯产物的洗脱部分，真空除去溶剂，得到N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色微晶固体(2.45g，产率60%，纯度99%)。用乙醇/异丙醇(95/5)重结晶，得到分析样品，为白色固体，m.p.227-230°。
实例13N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实施例13aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(5-氯-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0-5°和搅拌下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(20.5g，23mmol)在N，N′-二甲基乙酰胺(75ml)中的溶液中滴加5-氯戊酰氯(5.1g，33mmol)。将反应混合物在5°下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30小时。真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(250ml)中。依次用水(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤该溶液，然后用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(5-氯-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色蓬松固体(22.1g，产率97%，纯度98.5%)。
实例13bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在室温下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(5-氯-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(23.8g，24mmol)在二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液中加入粉状无水碳酸钾(16.5g，120mmol)，并将混合物搅拌4小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到棕色蓬松固体(23g，纯度96.7%，粗产率99%)。用硅胶柱层析纯化该物质，得到纯的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(20.1g，纯度99%，产率87%)，m.p.130-134°(经丙酮/己烷重结晶，为白色针状物)。
实例13cN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(17.2g，18mmol)在无水甲醇(100ml)中的溶液中加入甲醇钠溶液(该溶液是将48mg钠溶于2ml甲醇中制得的)。将该混合物搅拌4小时，加入AG 50W-X8(H+形式)将溶液的PH调至7。滤出树脂，用活性炭处理滤液进行脱色，再次过滤。除去澄清无色滤液中的溶剂，得到白色固状产物(14.3g，纯度99%)。将其重新溶于水(100ml)中，用CHP-20甲醛系树脂通过低压反相柱层析纯化。合并含纯产物的洗脱部分，真空除去溶剂，得到N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色结晶固体(11.95g，产率84.5%，纯度99.9%)，m.p.214-219°。
权利要求
1.制备式ⅩⅪ化合物的方法， 式中R1和R2相同或不同，它们为 R3和R4相同或不同，它们为氢、甲基或-CH2CH2OH；R5为氢、C1-6烷基、-CH2CH2OH，CH2OH或OH；R6为C1-6烷基、-CH2CH2OH，CH2OH，OH或氢，并且可与R5相同或不同，所述方法包括1)在合适的溶剂中使化合物Ⅺ与式ⅩⅨ的取代或未取代的溴代戊酰溴或相应的取代或未取代的氯戊酰氯反应，得到相应的式ⅩⅩ的N-酰苯胺， 式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，在合适的溶剂中用碱处理式ⅩⅩ化合物，得到式ⅩⅪ的哌啶-2-酮；或者2)在乙酸中用乙酸银处理或在合适的溶剂中用乙酸四乙基铵处理将式ⅩⅪ化合物的吡咯烷-2-酮上的卤素取代基转化成乙酰氧基；用含水的氢氧化钠甲醇溶液或在甲醇钠存在下用甲醇对乙酰氧基化合物进行溶剂分解作用，得到其中R5和/或R6是羟基或CH2OH的化合物ⅩⅪ，在上述各方法中，需要时，可将存在的任意羟基在反应期间保护起来，然后在反应后脱去保护。
全文摘要
新的具有式(I)结构的非离子型射线照相造影剂。这些新造影剂是水溶性的，具有所要求的低渗透压性质。式(I)中，R
文档编号C07D207/26GK1107468SQ9410937
公开日1995年8月30日 申请日期1994年8月1日 优先权日1989年11月29日
发明者R·S·兰加纳芬, T·阿鲁纳查拉姆, E·R·马里内利, R·皮莱 申请人:E.R.斯奎布父子公司
技术领域：
本发明涉及新的具有所要求的水溶性和低渗透压性质的非离子型射线照相造影剂。这些新化合物是5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸的衍生物，其中5-氨基的氮原子是4，5或6元杂环的一部分。
含有杂环和碘苯部分的离子型造影剂文献中已有报道。例如，文献Amer.J.Pharm.，100，374(19)中公开了碘酚酞。U.S.2，776，241公开了具有杂环桥的二聚化合物。U.S.3，306，927公开了作为抗衡离子的杂环类化合物。U.S.2，750，393公开了离子型胆囊造影剂(cholecystopaques)。英国专利1，191，015公开了3，5-二氨基苯甲酸类化合物。U.S.4，066，743公开了5-氨基间苯二酸类化合物。U.S.4，250，113公开了3-氨基苯甲酸类化合物。
先有技术中已公开了一些带有杂环的非离子型造影剂，所述杂环包括糖醚类、酰胺类或氨基糖类以及得自酮糖类的反酰胺类。
本发明的新的射线照相造影剂具有下式结构
式中Y为一个单键、-CH2CH2-、-CH2O-、-OCH2-、-NCH2-、 、-CH2N-、-CH2-、-O-和-N-;
R1和R2相同或不同，它们为 R3和R4相同或不同，它们为氢、甲基或-CH2CH2OH;
R5为氢、烷基、-CH2CH2OH、CH2CH或OH;
R6为烷基、-CH2CH2OH、CH2OH、OH或氢，并且可以与R5相同或不同;
m为0或1;
条件是，没有杂环亚甲基或次甲基碳原子同时与氮和氧原子相连，并且，当Y是一个单键时，m不是0。术语“烷基”是指1-6个碳原子的直链或支链基团，包括甲基、乙基和丙基。
所有式Ⅰ化合物的分子量都为780-835。就每个单聚单元而言，它们具有4-6个羟基。它们都具有1或2个叔氮原子。优选的是具有一个叔氮原子的化合物。这一套独特的参数使新的非离子型造影剂具有低毒性、高化学稳定性、易于化学合成，造影剂的浓水溶液具有低粘度和低渗透压。
下述取代的和未取代的各基团是在式Ⅰ中与苯环的5位相连的杂环的代表
应该注意，当Y为 时，它包括由式E和F表示的杂环。优选的是吡咯烷-2-酮、吗啉-3-酮、哌啶-2-酮和噁唑烷-2-酮。更优选的是在吡咯烷-2-酮环上具有羟基或羟甲基取代。
其中杂环基为带有4-羟甲基取代基的噁唑烷基的式Ⅰ化合物的制备用下述反应式来说明
在稀盐酸溶液中用化合物如碘二氯化钾将市售的化合物ⅠA碘化，得到5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸(Ⅱ)。用纯化过的亚硫酰氯将化合物(Ⅱ)氯化，得到相应的二氯化物(Ⅲ)。然后用1-氨基-2，3-丙二醇(Ⅳ)将化合物Ⅲ酰氨化，得到间苯二甲酰胺Ⅴ。然后在吡啶中用乙酐对化合物选择性O-酰基化，得到5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(Ⅵ)。在60℃下于乙酸乙酯中用光气的甲苯溶液处理16小时，使化合物Ⅵ进行氨基-脱卤化反应而将其转化成相应的异氰酸酯(Ⅶ)。当反应完成后，蒸馏除去溶剂及未反应的过量光气和反应过程中释放出的氯化氢。通过与乙酸乙酯一起反复共蒸馏，除去所有残留的痕量酸。
在室温下，在乙酸乙酯中并在催化剂如氯化亚铜或乙酸苯汞存在下向异氰酸酯(Ⅶ)粗品中加入缩水甘油，反应过夜，得到了〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯(Ⅷ)。
将氨基甲酸缩水甘油酯(Ⅷ)的碱性溶液在75℃加热30分钟，进行分子内环化反应，用含水甲醇结晶后，得到唯一的产物N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(Ⅸ)。
在甲醇中用甲醇钠处理使四乙酸酯(Ⅸ)脱乙酰基，然后用Dowex-50-(H+)树脂中和并用活性炭脱色，得到了N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(Ⅹ)。将该产物脱盐并用低压反相柱色谱进一步纯化。用水或含水异丙醇结晶，得到化合物(Ⅹ)。
在5位上没有取代基的取代的吡咯烷-2-酮衍生物按照反应式A制备。
使式Ⅺ酰胺与ω-卤代酰卤反应，得到式Ⅻ的N-酰苯胺，然后由化合物Ⅻ环化，得到式ⅩⅢ的吡咯烷-2-酮。
或者，通过用取代的不饱和的酰卤处理式Ⅺ化合物将其转化成下式的取代的不饱和的N-酰苯胺来制备在5位上带有羟甲基取代基的吡咯烷-2-酮衍生物。
在碱性条件下用碘化剂如N-碘代琥珀酰亚胺处理使式ⅩⅣ化合物经由卤鎓中间体进行分子内环化反应，得到相应的具有下式结构的卤代甲基吡咯烷-2-酮。
该环化反应要求使用碱性条件来大幅度加速N-参与的闭环反应，从而得到式ⅩⅤ的吡咯烷-2-酮。在没有碱存在时，主要发生O-环化反应，而形成不希望的2-亚氨基四氢呋喃衍生物。
如果取代基R1、R2、R3和R4含有乙酰氧基，那么由于使用碱性条件，它们会在该闭环反应期间脱保护。在吡啶中用乙酐处理环化产物可重新引入乙酰基。
化合物ⅩⅤ可通过技术上已知的常规方法经由乙酰氧基衍生物转化成相应的羟基衍生物。
其中杂环基为氮杂环丁烷-2-酮的式Ⅰ化合物的制备可通过用适当取代的不饱和的酰氯处理化合物Ⅺ来进行，由此得到下面表示的取代的不饱和的N-酰苯胺 在碱性条件下，通过用N-碘代琥珀酰亚胺处理，使化合物ⅩⅥ经由卤鎓中间体进行分子内环化反应，得到相应的式ⅩⅦ的卤代化合物。
在该环化反应中，存在有形成3-卤代吡咯烷酮的可能性，并且这形成了卤代吡咯烷酮的另一种合成方法。
用技术上已知的常规方法可将化合物ⅩⅦ经由相应的乙酰氧基化合物转化成相应的羟基衍生物。在用碘或N-碘代琥珀酰亚胺处理之前可将不饱和的N-酰苯胺(ⅩⅥ)转化成下面表示的相应的甲硅烷基-亚氨酸酯， 然后在没有竞争的O-参与下，如上所述通过N-参与进行闭环反应。
其中杂环基为哌啶-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备，即，在合适的溶剂如二甲基乙酰胺中使化合物Ⅺ与式ⅩⅨ的适当取代的溴代戊酰溴反应，得到相应的式ⅩⅩN-酰苯胺，
在合适的溶剂如二甲基乙酰胺中用碱如碳酸钾处理式ⅩⅩ化合物，得到了所要的式ⅩⅪ哌啶-2-酮。
当化合物ⅩⅩⅥ中的R5或R6为羟基或羟甲基时，将其保护成相应的乙酸酯或醚，随后采用惯用方法使该酯或醚去保护。在乙酸中用乙酸银处理或在合适的溶剂中用乙酸四乙铵处理可将哌啶-2-酮上的卤素取代基转化成乙酰氧基。用氢氧化钠的含水甲醇溶液或在甲醇钠存在下的甲醇对乙酸酯进行溶剂分解作用，得到了其中R5和/或R6为羟基或CH2OH的化合物ⅩⅪ。例如，可由二溴代N-酰苯胺ⅩⅫ闭环形成3-溴-哌啶-2-酮ⅩⅩⅢ。
通过上述方法可将化合物ⅩⅩⅢ的溴部分转化成乙酸酯，然后转化成相应的羟基化合物。
在制备化合物ⅩⅫ中所用的2，5-二溴戊酰基溴通过在红磷存在下用溴处理δ-戊内酯来制备。2，5-二溴戊酰卤与化合物Ⅺ缩合，形成了化合物ⅩⅫ。
其中杂环基为吗啉-3-酮的式Ⅰ化合物可如下制备。在二甲基乙酰胺中使化合物Ⅺ与β-氯代乙氧基乙酰卤如β-氯代乙氧基乙酰氯反应，得到下式的N-酰苯胺化合物
在碱性条件下化合物ⅩⅩⅣ进行环化反应，得到了下式的吗啉-3-酮衍生物 制备其中R5和R6不是氢的式ⅩⅩⅤ化合物时，使用的是适当取代的β-氯代乙氧基乙酰卤。
或者，使式ⅩⅩⅥ的取代的烯丙氧基乙酰氯与化合物Ⅺ缩合，可得到下式的N-酰苯胺。
在碱性条件下用N-碘代琥珀酰亚胺处理进行分子内卤代内酰胺反应，得到了相应的下式的卤化物。
该方法提供了在3位上带有支链卤甲基取代基的吗啉-5-酮衍生物。要求碱性条件是避免形成不希望的O-参与的闭环中间体。在甲醇钠存在下，N-闭环反应比O-闭环反应有利，其比例系数约为955。如果取代基R1、R2、R3和R4含有乙酰氧基，由于使用的是碱性条件，所以它们在该闭环反应期间将被脱保护。乙酰基可通过在吡啶中用乙酐处理环化产物而重新引入。
防止化合物ⅩⅩⅦ的酰胺氧参与上述环化反应的另一种方法，是按照S.Knapp，Tetrahedron Letters，26，P.1803(1985)的方法将酰胺官能团转化成甲硅烷基衍生物。
在乙酸中用乙酸银进行化合物ⅩⅩⅦ的乙酸水解作用，得到相应的乙酰氧基衍生物。用在甲醇中的甲醇钠或用氢氧化钠的含水甲醇溶液使乙酸酯进行溶剂分解作用，得到下式的羟甲基吗啉类似物。
其中杂环基为嘧啶-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备。使化合物Ⅺ与其中Ⅹ为氯或溴的式ⅩⅩⅩ的适当取代的卤代异氰酸酯反应，得到式ⅩⅩⅪ化合物。
在碱存在下进行环化反应，得到了所要的下式的嘧啶-2-酮类似物， 其中杂环基为哌嗪-2，5-二酮的式Ⅰ化合物可如下制备。使化合物Ⅺ与式ⅩⅩⅩⅢ化合物反应，得到式ⅩⅩⅩⅣ化合物，
化合物ⅩⅩⅩⅣ脱保护后，使所得化合物与氯乙酰氯反应，然后进行分子内环化反应，得到所要的下式的哌嗪-2，5-二酮。
其中杂环基为噁嗪-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备。使化合物Ⅺ与Cl-C(＝O)-Cl反应，得到下式化合物， 在乙酸苯汞存在下用1-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷处理化合物ⅩⅩⅩⅥ，得到下式的氨基甲酸酯。
化合物ⅩⅩⅩⅦ环化成1，3-噁嗪-2-酮的反应通过在吡啶中加热或在适当的溶剂中用氢化钠处理来完成。在催化量的对甲苯磺酸存在下与甲醇一起搅拌除去四氢吡喃基，得到所要的下式的噁嗪-2-酮。
1-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷可按下述方法制备在催化量的三氯化铁存在下，使表氯醇与乙酸反应，得到1-乙酰氧基-3-氯丙烷-2-醇和2-乙酰氧基-3-氯吡喃-1-醇(主要组分)的混合物。在对甲苯磺酸存在下用二氢吡喃在25℃处理该混合物5小时，得到1-乙酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷和1-(四氢吡喃氧基)-2-乙酰氧基-3-氯丙烷的混合物。在25℃下将该混合物加到快速搅拌的含水甲醇和碳酸钾的混合物中，并搅拌2小时。蒸发甲醇，提取并干燥，得到1-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷和1-(四氢吡喃-2-基)氧基-2-羟基-3-氯丙烷和1-(四氢吡喃-2-基)氧基-2-羟基-3-氯丙烷的混合物。分级真空蒸馏，由于少量杂质在蒸馏过程中转化成更易挥发的环氧化合物，所以得到纯的1-羟基-2-(四氢吡喃-2-基)氧基-3-氯丙烷。
或者，带有4-羟甲基取代基的噁嗪酮可以如下制备在乙酸苯汞存在下，使化合物ⅩⅩⅩⅥ与下式ⅩⅩⅩⅨ的适当取代的3，4-环氧丁-1-醇反应，得到式ⅩL的氨基甲酸酯，
在吡啶中加热化合物ⅩL得到了相应的下式的噁嗪-2-酮。
其中杂环基为咪唑啉-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备由化合物ⅩⅩⅩⅥ与烯丙基胺或烯丙基酰胺反应，得到下式化合物 式中R7为氢、低级烷基或乙酰基，R8和R9为氢或低级烷基，条件是，R7、R8和R9中只有一个可以是低级烷基。如混合的酰基脲(当R7为 时)那样，化合物ⅩLⅡ的混合脲可用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯进行甲硅烷基化，得到相应的O-甲硅烷基化衍生物，后者用N-碘代琥珀酰亚胺或碘处理，得到了相应的下式的碘甲基咪唑啉-2-酮 用乙酸银/乙酸或乙酸四乙铵对化合物ⅩLⅢ和ⅩLⅣ进行乙酸水解作用，得到了相应的乙酰氧基甲基化合物。脱乙酰基后得到了所要的其中R7为H或CH3的式Ⅰ化合物。
其中杂环为哌嗪-2-酮的式Ⅰ化合物可如下制备使化合物Ⅺ与式ⅩLⅥ化合物反应，得到式ⅩLⅦ化合物。
在碱存在下进行环化反应，得到了所要的下式的哌嗪-2-酮类似物。
式ⅩLⅥ的非环状合成子可按下述反应式所示的先有技术中所述的方法制备。
本发明的化合物适用于大多数需要水溶性不透射线化合物的应用领域如血管造影术、尿路造影术、关节照相术，也适用于内含脑脊液的体腔造影。当与增加水溶液粘度的添加剂配制时，采用它们会有助于支气管造影和子宫输卵管造影。
本发明的不透射线化合物特别可用作供心血管系统造影和供大脑血管造影用的含水组合物的活性成分。由于其非离子性质，它们适用于内含胸脊液的体腔造影如神经根造影术、胸室造影术和脊髓造影术。
供上述应用所用的含水组合物可被配制成含有单一本发明化合物或含有一种以上本发明化合物，虽然各个化合物是非常纯的。
本发明的不透射线的组合物是含水溶液，其中每100ml含有15g或15g以上的所述化合物，相当于每毫升含50至大约500mg碘。通常优选较浓的溶液。它们可按通常已知的，根据将造影的体腔选择的方法使用。血管造影时，可将该溶液注射入或输注入脉管(特别是血管)中。尿路造影术采用静脉注射。对于脊髓造影和神经根造影，是在腰椎穿刺或小脑髓池穿刺之后滴注所述溶液。通常所需溶液的量，对于脊髓造影为15ml;对于神经根造影为3-5ml;对于脑室造影为1-2ml。
由于不需要任何成盐成分或增溶成分，所以含有本发明化合物作为活性成分的Ⅹ-线造影组合物可用非常简单的方法制备。可将实例1-6中任何一种化合物在无菌条件下溶于所需量的双蒸馏水中，由此所得的溶液容易接收在小瓶中灭菌。在通常的灭菌时间内在灭菌温度下(在120℃30分钟或在100℃60分钟)，所述化合物不发生分解。
本发明所述的基于新杂环的非离子型造影剂具有目前可得的造影剂所没有的改进特性。其优越的稳定特性使得在对其制剂高压灭菌时不需要使用有机缓冲剂或二氧化碳饱和。
已经发现，本发明所述的基于新杂环的非离子型造影剂具有良好的耐受性、水溶解性、稳定性、渗透压、粘度等性质，这些在血管造影和尿路造影中都是重要的因素。
实例8化合物还具有抗凝血作用。就用于血管造影的非离子型Ⅹ-线造影剂而言，这种性质是需要的。其它式Ⅰ化合物也具有该抗凝血作用。
提供下述实例是用来说明本发明，而不是限制本发明。所有温度均以摄氏度给出。
实例1N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例1a〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯向5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(30.00g，0.034mole)在乙酸乙酯(300ml)中的溶液中加入光气(170ml，0.34mole)的甲苯溶液(2molar)。用橡胶隔片塞好烧瓶，并用线系紧。将反应混合物在60℃搅拌15小时。
于真空下，通过缓慢升温至85-90°除去乙酸乙酯和甲苯。除去溶剂后，向残留物中加入乙酸乙酯(150ml)，并缓慢蒸掉。重复该过程两次。将含异氰酸酯产物的残留物真空干燥1小时。将如此得到的无色固状的异氰酸酯粗品重新溶于乙酸乙酯(350ml)，在室温和搅拌下向该溶液中依次加入缩水甘油(5.4g，0.071mol)和乙酸苯汞(300mg)。将反应混合物搅拌过夜。过滤除去反应混合物中的不溶性杂质，向滤液中加入水(200ml)。分出有机层，用水(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤。干燥并除去溶剂，得到氨基甲酸缩水甘油酯，为近似无色的固体(32.00g)。向该固体在乙酸乙酯(150ml)中的溶液中加入己烷(10ml)，并将该溶液在冰箱中放置过夜。滤出得到的固体，干燥，得到氨基甲酸缩水甘油酯，为结晶固体(21.6g)。浓缩母液，如上所述结晶所得固体，得到另外6.3g产物。合并两部分产物，所得固体经过乙酸乙酯(100ml)和已烷(10ml)的混合物再次重结晶，得到〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯纯品，为白色晶状粉末(25.6g，产率76.5%)，m.p.142-145°。
实例1BN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(4-羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例1a的环氧乙烷甲基酯(30.00g，0.030mole)在新蒸馏过的无水吡啶(300ml)中的溶液于75℃下加热。发现反应在2.5小时内完成。用旋转蒸发器在50°从反应混合物中除去吡啶。将残留物与甲苯(100ml)共蒸发两次，除去残留的吡啶。将所得固体溶于乙酸乙酯(100ml)中，然后倒入甲苯(200ml)中沉淀。滤出固体，干燥，得到白色粉末。产物用含水甲醇结晶，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(4-羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无色针状物。从母液中还得到了第二部分产物(4.6g)。总产率为75%;m.p.270-280°。
实例1cN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例1b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(4-羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(18.00g，0.0184mole)在无水甲醇(180ml)中的溶液中加入甲醇钠(1.08g，0.02mole)的甲醇溶液，并将混合物搅拌1小时，向该溶液中加入Dowex-50(H+)树脂，直到PH降至大约7.00。滤掉树脂，在旋转蒸发器上除去甲醇，并将所得糖浆状物溶于水(150ml)中。将该溶液与Darco(200mg)一起煮沸15分钟进行脱色。然后过滤，除去溶剂，得到无色玻璃状物，将其在真空炉中干燥24小时。所得产物(14.1g，产率95%)的纯度为99.67%。
用CHP-20树脂通过低压反相柱层析进一步纯化该物质。得到白色粉末状的产物(4.7g)。对该物质进行HPLC分析的结果表明，该方法只除去了疏水性杂质。而通过用水结晶除去亲水性杂质，得到了N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺纯品(4.15g，99.86%)，为细白色针状物，m.p.315-320°(分解)。也用异丙醇和水的混合物进行了重结晶。
实例2N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例2a〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸S-环氧乙烷甲基酯向5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.10g，0.0093mol)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液中加入光气(FlukaAG)(55ml，0.110mol)的甲苯溶液(2molar)。用橡胶隔片塞好烧瓶，并用线系紧。将反应混合物在60°进行搅拌。发现在18小时内异氰酸酯的形成已完成。真空下于80°除去乙酸乙酯和甲苯。除去溶剂后，向残留物中加入乙酸乙酯(100ml)，并缓慢蒸掉。重复该过程两次。除去蒸馏装置，将含产物的残留物真空干燥1小时。将得到的米色固状异氰酸酯重新溶于乙酸乙酯(350ml)中，然后用S-缩水甘油(通过〔a〕D测定的光学纯度为84.6%，1.4ml，0.021mol)和乙酸苯汞(0.145g)处理。将反应混合物在室温下搅拌48小时。向该浅黄色溶液中加入水(100ml)，分出有机层，滤出存在的少量不溶物。然后用水(2×350ml)和盐水(1×100ml)洗涤有机层。干燥并除去溶剂，得到氨基甲酸酯的粗品(9.00g)，为米色固体。将该固体溶于乙酸乙酯(20ml)中，再次过滤。蒸除溶剂后的所得残留物用硅胶柱层析纯化，得到〔3，5-二〔〔〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸S-环氧乙烷甲基酯(5.05g，60%)，为无色玻璃状固体，m.p.115-118°。
实例2bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例2a的S-环氧乙烷甲基酯(2.45g，0.0025mol)在新蒸馏过的无水吡啶(25ml)中的溶液在60°加热2小时。在旋转蒸发器上除去吡啶，残留物与甲苯(3×20ml)一起共蒸发。用硅胶柱层析纯化所得黄色固体，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1.68g，68.6%)，为无色玻璃状固体。
实例2cN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例2b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(0.410g，0.51mol)在无水甲醇(7ml)中的溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(1.18ml，1M溶液)，并将混合物在室温下搅拌1小时。然后在旋转蒸发器上除去甲醇，加入水(8ml)再溶解白色残留物。向该溶液中分批加入Dowex-50(H+)，将PH降至大约7.0。滤出Dowex-50树脂，在旋转蒸发器上除去水，在60°下用P2O5对白色固体进行真空干燥。将所得固体(0.350g)重新溶于水(0.5ml)中，用外消旋体小晶粒接种，放置过滤。滤出结晶产物，用冷水洗涤，用P2O5干燥过夜，得到N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔4-(R)-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(0.32g，84%)，为白色针状结晶。
实例3N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例3a〔3，5-二〔〔〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(14.4g，16.4mmol)在1，4-二噁烷(150ml)中的溶液中加入光气(124ml，248mmol)的甲苯溶液(2.0m)。塞好烧瓶，用线系紧。然后将混合物搅拌下在60°加热过夜。
在真空下缓慢升温至85-90°除去溶剂。将所得固体残留物重新溶于1，4-二噁烷(80ml)中，再次除去溶剂。重复该过程四次。除去蒸馏装置，将含异氰酸酯中间体的残留物在真空下干燥30分钟。
将所得的浅黄色固状的异氰酸酯中间体重新溶于1，4-二噁烷(125ml)中。用缩水甘油(3.1g，2.7ml，41.3mmol)处理该二噁烷溶液。加入催化量的乙酸苯汞(170mg)，并将反应混合物在室温下搅拌17小时。减压下于45℃在旋转蒸发器上除去1，4-二噁烷。将所得浅黄色固体溶于乙腈中，用饱和氯化钠水溶液(3×100ml)提取该溶液。将有机层干燥，过滤，除去溶剂，得到黄色固状的标题化合物(15.7g)。
将化合物粗品用沸乙腈(200ml)结晶纯化，得到灰白色固状的〔3，5-二〔〔〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯(12.1g，产率75%)，m.p.228-230°。
实例3bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例3a的〔3，5-二〔〔〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕氨基〕羰基〕-2，4，6-三碘苯基〕氨基甲酸环氧乙烷甲基酯(12.1g，12.4mmol)在新蒸馏过的无水吡啶(120ml)中的溶液在75°加热45分钟。在45℃下减压除去吡啶，残留物与甲苯(75ml)一起共蒸发两次。所得固体溶于乙酸乙酯(250ml)中，用水(1×100ml)洗涤该溶液。用MgSO4干燥有机层。然后过滤，除去溶剂，得到黄色固状的标题化合物(9.2g)。
用最少量的沸甲醇(30ml)结晶化合物粗品进行纯化。过滤并干燥后，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色结晶粉末(第一部分4.12g，第二部分1.45g)。合并两部分产物，用甲醇再次重结晶，得到噁唑烷-2-酮(4.90g，产率40.6%)，HPLC表明的纯度为98.7%，m.p.235-240°。
从原母液中又得到几批产物(3.57g)。TLC表明，纯度约为95%，杂质是两种极性较大的化合物。
实例3cN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0℃下，向实例3b的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.2g，4.3mmol)在无水甲醇(55ml)中的溶液中加入1M甲醇钠甲醇溶液(10ml)。将该浆状物在室温下搅拌1小时。反应混合物的TLC分析表明，脱乙酰基反应已完成。向反应混合物中加入Dowex-50(H+)树脂，使PH降至7。滤出树脂，在旋转蒸发器上除去甲醇。将所得固体残留物(3.43g)溶于H2O(250ml)中，将该溶液与darco(200mg)一起煮沸15分钟进行脱色。然后过滤，除去溶剂，得到无色玻璃状物，将其在真空炉中干燥24小时。如此所得产物(3.2g，产率92%)的纯度经HPLC检测为99.69%。
用CHP-20P树脂通过低压反相色谱进一步纯化该产物，得到纯的标题化合物N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔4-(羟甲基)-2-氧代-3-噁唑烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(6.2g，回收率90%)，为雪白色玻璃状固体。HPLC分析表明，该样品几乎检测不到任何显量的杂质。
用异丙醇结晶产物进行进一步纯化，得到了无色针状晶簇。
实例4N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-3-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例4aN，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在25℃和N2保护下，用2，4-二溴丁酰溴(4.017g，13mmol)处理N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.73g，10mmol)在无水N，N′-二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液，并将混合物搅拌13小时。在55-60°下真空蒸馏除去二甲基乙酰胺。将所得稠膏状物溶于无水N，N-二甲基乙酰胺(160ml)中，加入碳酸钾(1.80g，13mmol)。将混合物搅拌60分钟。加入另一部分碳酸钾(1.80g，13.0mmol)，并将混合物搅拌80分钟。滤出悬浮的盐，在0.05-0.10mmHg下真空蒸馏将反应混合物浓缩至约80ml。将所得溶液快速搅拌下慢慢倒入冰水(900ml)中。将所得混合物在0°下搅拌过夜，然后过滤。在真空干燥器中用P2O5干燥收集的沉淀物，然后用乙腈结晶，得到灰白色粉末。在25°下用乙酐(30ml)和吡啶(42ml)处理该产物32小时，于高真空下除尽挥发性组分，得到N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色粉末(4.67g，产率45%)，m.p.232-234°。
实例4bN，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，将实例4a的N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.00g，3.92mmol)溶于冰乙酸(40ml)中，在133-135°下用乙酸银(3.25g，19.50mmol)处理26小时。滤出悬浮的固体，真空除去溶剂。用乙酐(30ml)和吡啶(42ml)处理所得残留物粗品，然后于高真空下除尽挥发性组分。通过硅胶闪式层析纯化所得产物，得到N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为浅橙色泡沫体(3.20g，产率82%)。
实例4cN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将钠(0.032g，1.39mmol)溶于无水甲醇(13ml)中制备甲醇钠甲醇溶液，然后在N2保护下在25℃用所得溶液处理实例4b的N，N′-二〔2-乙酰氧基-1-(乙酰氧基甲基)乙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2.78g，2.78mmol)4小时，得到单一一种主要产物。用Dowex-50树脂(H+形式)将混合物中和至PH6.98。过滤混合物，蒸发溶剂，得到橙色泡沫状产物(1.89g)，在CHP-20树脂上通过低压反相柱层析纯化，得到N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为白色泡沫体(1.54g，产率70%)。
实例5N，N′-二〔2，3-二羟基丙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例5aN，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，用2，4-二溴丁酰溴(4.02g，13.0mmol)处理N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.73g，10mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液，并将反应混合物在环境温度下搅拌50小时。然后用粉状碳酸钾(1.65g，12.0mmol)处理混合物，并将混合物在环境温度下搅拌30分钟。加入另外一部分细粉状碳酸钾(1.65g，12.0mmol)，并将混合物搅拌1.9小时。滤出悬浮的盐，蒸发溶剂，得到棕色油状物。通过硅胶闪式层析纯化该粗产物，分离得到N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色粉末(7.28g，产率71%)，m.p.110-112°。
实例5bN，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例5a的N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-溴-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(6.43g，6.30mmol)溶于冰乙酸(63ml)中，然后在回流下和N2保护下用乙酸银(4.21g，25.21mmol)处理26小时。将反应混合物冷却室温，滤出固体物，真空蒸发溶剂，残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。干燥有机层，除去溶剂，得到无色泡沫状粗产物。通过硅胶闪式层析纯化，得到N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色泡沫体(4.45g，产率71%)。
实例5cN，N′-二〔2，3-二羟基丙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，用0.105M甲醇钠甲醇溶液(将金属钠(48mg，2.10mmol)加到无水甲醇(20ml)中制备)处理实例5b的N，N′-二〔2，3-二乙酰氧基丙基〕-5-〔3-乙酰氧基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4.20g，4.20mmol)2.5小时。然后视需要用Dowex-50树脂(H+形式)和AG-1(OH-形式)将PH调至6.70。除去树脂，蒸发溶剂，得到黄色油状物。将该产物溶于20ml去离子水中，加入AG-1(OH-形式)将PH调至6.98。滤出树脂，用CHP-20树脂通过低压反相柱色谱纯化含粗产物的滤液，得到N，N′-二〔2，3-二羟基丙基〕-5-〔3-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色泡沫体(2.36g，产率71%)。
实例65-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例6aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺在室温和搅拌下，向5-氨基-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(21.8g，25mmol)在二甲基乙酰胺(150ml)中的溶液中加入4-戊烯酰氯(7.44g，62mmol)，并将混合物搅拌16小时。真空除去二甲基乙酰胺，残留物溶于乙酸乙酯(250ml)中。用碳酸氢钠水溶液(10%，100ml)和水(2×100ml)洗涤该溶液。干燥有机层，除去溶剂，得到灰白色固状的粗产物。用乙酸乙酯(250ml)和已烷(50ml)的混合物结晶进行纯化，得到细粉状的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(21.3g，产率89%)。
实例6bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例6a的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(19.1g，20mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入甲醇钠甲醇溶液(该溶液是将钠(1.38g，60mmol)溶于甲醇(30ml)中制得的)。将该混合物搅拌1小时。真空除去溶剂，残留物溶于甲醇和水的混合物(11，V/V;200ml)中。加入N-碘代琥珀酰亚胺(13.3g，60mmol)，并将该混合物在室温下搅拌48小时。蒸除溶剂，残留物与吡啶(3×100ml)一起共沸蒸馏。将残留物溶于吡啶(150ml)中，在室温和搅拌下用乙酐(20.4g，200mmol)处理17小时。真空下除去过量的吡啶和乙酐，残留物溶于乙酸乙酯(250ml)中，所得溶液依次用水(200ml)、硫代硫酸钠水溶液(25%，2×125ml)和水(2×150ml)洗涤。干燥有机层，除去溶剂，得到产物，为浅黄色玻璃状固体(20.2g)。通过硅胶柱层析纯化粗产物，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为玻璃状固体(13.8g，产率64%)。
实例6c5-〔2-〔(乙酰氧基)甲基-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例6b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(13.2g，150mmol)在冰乙酸(165mmol)中的溶液中加入乙酸银(6.00g，35mmol)，并将混合物在100°搅拌16小时。滤出不溶物，在60°真空下除去乙酸。残留物溶于乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)的混合物中。干燥乙酸乙酯层，除去溶剂，得到粗产物，为浅粉红色固体。通过硅胶柱层析纯化该物质，得到5-〔2-(乙酰氧基)甲基-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为浅粉红色玻璃状固体(8.5g，产率79%)。
实例6d5-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(2，3-二羟基丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用由钠(115mg，5mmol)和甲醇(5ml)制成的甲醇钠甲醇溶液处理实例6c的5-〔2-〔(乙酰氧基)甲基-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(5.06g，5mmol)在甲醇(50ml)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后将溶液的PH值调至7，真空下除去溶剂，得到粗产物。用CHP-20树脂通过低压反相柱色谱纯化，得到无色固状的5-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-N，N′-二(2，3-二羟基丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(3.2g，产率83%)。
用正丁醇结晶该玻璃状产物，得到微晶白色粉末状的标题化合物。
实例7N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例7aN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔〔(2-丙烯氧基)乙酰基〕氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0-5℃和搅拌下，向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(30.0g，34mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(70ml)中的溶液中滴加烯丙氧基乙酰氯(9.0g，67mmol)。将反应混合物在5°搅拌30分钟，然后在室温下搅拌20小时。将其缓慢滴加到充分搅拌的冰水混合物(1.51)中，此时析出白色固体。过滤收集，用水洗涤，然后真空干燥，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔〔(2-丙烯氧基)乙酰基〕氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色无定形固体(32.1g，产率97%)，m.p.214-216°。
实例7bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺向实例7a的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔〔(2-丙烯氧基)乙酰基〕氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1.95g，2mmol)在二噁烷(20ml)和甲醇(10ml)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，15ml，15mmol)。搅拌2小时后，在1小时内分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.45g，2mmol)。2小时后，向澄清的黄色溶液中分批加入另外的N-碘代琥珀酰亚胺(0.45g，2mmol)，继续搅拌40小时。将溶液的PH调至7，在40°下真空除去溶剂。在室温下用乙酐(10ml)处理所得残留物在吡啶(10ml)和乙腈(5ml)的混合物中的溶液，并将反应混合物搅拌24小时。真空下除尽溶剂，棕色残留物通过硅胶层析，得到纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(1.38g，产率63%)。
实例7cN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-〔(乙酰氧基)甲基〕-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例7b的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺(2.01g，1.83mmol)在冰乙酸(35ml)中的溶液中加入乙酸银(0.67g，4mmol)，并将混合物回流14小时。在40℃真空除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(200ml)提取。经饱和碳酸氢钠水溶液(3×25ml)和水(3×25ml)洗涤后，将有机提取液用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，然后用硅胶柱层析纯化粗产物，得到分析纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-〔(乙酰氧基)甲基〕-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(1.5g，产率82%)，m.p.208-210°。
实例7dN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例7c的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-〔(乙酰氧基)甲基〕-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(1.03g，1mmol)加到由钠(23mg，1mmol)和无水甲醇(20ml)制得的甲醇钠甲醇溶液中。将该溶液在室温下搅拌4小时。然后加入Dowex-50(H+)树脂将溶液的PH调至7。滤出树脂，除去溶液中的溶剂，得到白色固体(0.8g)，用CHP-20P树脂进行低压反相柱色谱纯化，得到纯的N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为雪白色玻璃状固体(0.65g，产率79%)。
实例8N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例8aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0°、N2保护以及搅拌下，用半小时时间向γ-戊内酯(20g，18.5ml，0.2mol)和红磷(2.31g，74.6mmol)的混合物中滴加溴(10.8ml，0.21mol)。将浴温升至70°，用半小时滴加另外一份溴(10.8ml，0.21mol)。然后将该溶液在80°加热3.0小时。向冷却的反应混合物通入干燥氮气1小时以除去产生的溴化氢和过量的溴。减压下蒸馏(74-78°，0.15mmHg)浅红色反应混合物，得到略微带点颜色的油状物(43.8g)。分馏粗产物，得到纯的2，5-二溴戊酰基溴，为无色油状物(35.3g，产率55%)，b.p.64-66°/0.1mmHg。
在0°和搅拌下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(23.0g，26.3mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(240ml)中的溶液中滴加2，5-二溴戊酰基溴(11g，34mmol)。加完后，将反应混合物在0°搅拌1小时，然后在室温下搅拌20小时。在45°下真空除去溶剂，并将所得固体溶于乙酸乙酯(400ml)中。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×70ml)洗涤有机层。经硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，得到黄色残留物(28g)。经硅胶柱层析纯化，得到纯的灰白色结晶状的化合物N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(20.2g，产率69%)。
实例8bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例8a的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(20.7g，18.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液中加入粉状碳酸钾(20g，92mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。过滤所得浆状物，除去滤液中的溶剂，得到浅棕色固体，将其重新溶于乙酸乙酯(500ml)中。将该溶液用水(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物(18.1g)用硅胶柱层析纯化，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色固体(14.04g，产率80%)，m.p.232-235°。
实例8c5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例8b的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(13.7g，13.3mmol)在冰乙酸(400ml)中的溶液中加入乙酸银(5.6g，33.5mmol)，并将混合物回流21小时。冷却至室温后，过滤混合物，真空浓缩滤液。将所得残留物重新溶于乙酸乙酯(500ml)中，依次用水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤。用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，所得粗产物用硅胶柱层析纯化，得到5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(10.3g，产率83%)。
实例8dN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用由钠(30mg，1.3mmol)和无水甲醇(20ml)制得的甲醇钠甲醇溶液处理实例8c的5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4g，4.3mmol)在甲醇(20ml)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌2小时。加入Dowex-50(H+)树脂将溶液的PH调至7。过滤混合物，除去滤液中的溶剂，得到粗产物。用CHP-20P树脂通过低压反相柱色谱纯化，得到分析纯的N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为雪白色玻璃状固体(2.3g，产率78%)。
实例9N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例9aN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0°和搅拌下，将如实例8a所述制备的2，5-二溴戊酰溴(15.9g，49.3mmol)滴加到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(33g，37.8mmol)在二甲基乙酰胺(250ml)中的溶液中。加完后，将反应混合物在0°搅拌1小时，然后在室温下搅拌22小时。将该溶液慢慢地滴加到充分搅拌的冰水混合物(21)中，此时分出白色固体。过滤收集，用冰水(3×50ml)洗涤，真空干燥，得到粗产物(40.1g，91.5%纯度)。用乙酸乙酯重结晶，得到分析纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色结晶化合物(35.3g，产率84%)，m.p.240-243°。
实例9bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向实例9a的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔(2，5-二溴-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(32.5g，29.1mmol)在二甲基乙酰胺(250ml)中的溶液中加入粉状碳酸钾(25.2g，116.5mmol)。搅拌4小时后，过滤混合物。在45°真空下除去溶剂，并将所得固体重新溶于乙酸乙酯(500ml)中。用水(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(1×100ml)洗涤乙酸乙酯溶液，并用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到白色固体(29.5g)，用乙酸乙酯(1.21)结晶，得到分析纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色结晶固体(23.95g，产率79.5%)，m.p.231-233°。
实例9cN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺将实例9b的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-(3-溴-2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(22.43g，21.67mmol)和乙酸银(12.5g，74.8mmol)在冰乙酸(400ml)中的混合物回流28小时。将反应混合物冷却室温，然后过滤。在45°下真空除去溶剂，并将所得残留物溶于乙酸乙酯(500ml)中。依次用水(2×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(2×50ml)洗涤乙酸乙酯溶液，然后用无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得到白色粉末(20.7g)，经乙酸乙酯(1.11)结晶，得到分析纯的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(15.45g，产率70%)。
实例9dN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用从钠(23mg，1mmol)和无水甲醇(10ml)制得的甲醇钠甲醇溶液处理实例9c的N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔3-(乙酰氧基)-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2.0g，2.16mmol)在甲醇(10ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入Dowex-50(H+)树脂将溶液的PH调至7。滤出树脂，真空下除去溶剂，得到无色玻璃状的粗产物(1.47g)。在CHP-20P树脂上进行低压反相柱色谱纯化，得到分析纯的N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-(3-羟基-2-氧代-1-哌啶基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为雪白色玻璃状固体(1.0g，产率68%)。
实例10N，N′-二〔2，3-二羟基-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例10aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔(4-氯-1-氧代丁基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在氮气保护下用2分钟通过注射管向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(87.3g，100mmol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(370ml)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(20.9g，148mmol)。将混合物在环境温度下搅拌68小时。将整个混合物倒入含有碳酸氢钠(20g)的冰水(800ml)中。N-酰苯胺作为粘性物质沉淀出来，并用乙酸乙酯(100ml)提取混合物。除去有机层，水层用乙酸乙酯(2×300ml)洗涤。合并有机层，用等体积的饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥。除去溶剂，所得粗产物在高真空下干燥过夜，得到几乎不流动的橙色糖浆状物(114.5g)。用乙酸乙酯/已烷重结晶粗产物，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔(4-氯-1-氧代丁基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色粉末(82.5g，产率84%)，m.p.211-214°。
实例10bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，将N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔(4-氯-1-氧代丁基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(55.36g，56.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(500ml)中的溶液冷至-16.5°，用2分钟加入细粉状碳酸钾(54.76g，396.3mmol)。将该混合物在-16.5°搅拌44小时。真空下过滤所得的该多相反应混合物。在40-45°的浴温和高真空下蒸发滤液中的挥发物;接近蒸发结束时，将浴温升至50°。将所得的稠玻璃状糖浆状物溶于乙酸乙酯(360ml)中，用等体积的蒸馏水洗涤该溶液。分层，乙酸乙酯层依次用水(350ml)和饱和氯化钠水溶液(350ml)洗涤。将有机层放置一边，用乙酸乙酯(300ml)反提第一份含水提取物。用水(2×200ml)和饱和氯化钠水溶液(2×150ml)洗涤所得有机层。合并有机层，用硫酸镁干燥后，除去溶剂。在硅胶上依次以乙酸乙酯/二氯甲烷2/1和乙酸乙酯/二氯甲烷4/1为洗脱剂对所得粗产物进行闪式层析纯化。得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色泡沫体(32.24g，产率60.5%)。用乙酸乙酯/已烷结晶分析样品，得到样品的m.p.为130-133°。
实例10cN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在N2保护下，将N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(24.88g，26.64mmol)溶于用镁干燥过的甲醇(200ml)中。向该溶液中加入甲醇钠甲醇溶液(该溶液是在N2保护下，于0°和搅拌下将钠(0.158g，6.52mmol)溶于镁干燥过的甲醇(10ml)中制备的)。将反应混合物于环境温度下搅拌7小时。
向反应混合物中加入BioRad Dowex AG-50 X8树脂(H+型)(30g)，并将混合物搅拌20分钟。加入4滴冰乙酸将PH调至4.4。过滤除去树脂，用数份50ml甲醇漂洗。除去挥发物，残留物在0.5mmHg的真空下进一步干燥过夜。将所得粗泡沫体溶于蒸馏过的去离子水中，加到CHP-20树脂柱上。用5.5%-12%含水甲醇洗脱化合物，蒸发洗脱液，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)-1-丙基〕-5-〔2-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺为白色泡沫体(13.87g，产率为67.3%)。用异丙醇结晶分析样品，得到白色粉末状产物，m.p.＞265°。
实例11N，N′-二〔2-(羟基)-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔2-(羟甲基)〕-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例11aN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺在室温和搅拌下，向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(47.75g，50mmol)在二甲基乙酰胺(400ml)中的溶液中加入4-戊烯酰基氯(11.9g，100mmol)，并将混合物搅拌16小时。真空下除去二甲基乙酰胺，将残留物溶于乙酸乙酯(600ml)中。用碳酸氢钠水溶液(10%，2×150ml)、水(2×100ml)和盐水(150ml)洗涤该溶液。干燥有机层，除去溶剂，得到灰白色固状粗产物。用丙酮(250ml)和已烷(75ml)的混合物结晶纯化，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(42.5g，产率81%)。
实例11bN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-2，4，6-三碘-5-〔(1-氧代-4-戊烯酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(19.1g，20mmol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入甲醇钠甲醇溶液(该溶液是将钠(1.38g，60mmol)溶于甲醇(30ml)中制备的)。将混合物搅拌30分钟。真空除去溶剂，残留物溶于甲醇和水的混合物(11，V/V，200ml)中。加入N-碘代琥珀酰亚胺(12.32g，60mmol)，将混合物在室温下搅拌48小时。从反应混合物中除去溶剂，残留物与乙醇(3×150ml)共沸蒸馏。然后将残留物溶于吡啶(150ml)中，在室温和搅拌下用乙酐(20.4g，200mmol)处理17小时。真空除去过量的吡啶和乙酐。残留物溶于乙酸乙酯(500ml)中，将所得溶液依次用水(200ml)、硫代硫酸钠水溶液(25%，2×125ml)和水(2×150ml)洗涤。干燥有机层，除去溶剂，得到产物，为浅黄色玻璃状固体(20.2g)。在硅胶上用25%己烷的乙酸乙酯溶液为洗脱剂对粗产物进行柱层析纯化，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无色粉末(13.2g，61.2%)。
实例11cN，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(乙酰氧基甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(碘甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(12.00g，110mmol)在乙腈(150ml)中的溶液中加入乙酸四乙基铵(5.74g，22mmol)，并将混合物在50°搅拌18小时。在60°真空除去乙腈，残留物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用盐水(2×100ml)和水(100ml)洗涤所得溶液。干燥乙酸乙酯层，除去溶剂，得到粗产物，为无色玻璃状固体。用20%已烷的乙酸乙酯溶液为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(乙酰氧基甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无色固体(9.4g，产率83.6%)。
实例11dN，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺用由钠(190mg，8.3mmol)和甲醇(5ml)制得的甲醇钠甲醇溶液处理N，N′-二〔2-(乙酰氧基)-1-〔(乙酰氧基)甲基〕乙基〕-5-〔2-(乙酰氧基甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(8.4g，8.3mmol)在甲醇(50ml)中的溶液。将该溶液在室温下搅拌1小时。然后用离子交换树脂Dowex-50-(H+)将溶液的PH调至7。滤出树脂，除去溶剂，得到粗产物，为玻璃状固体(6.45g，96.8%)。用非离子型CHP-20树脂和梯度溶剂(100%去离子水→含4%乙醇的水)通过反相柱色谱纯化该产物，合并含纯化合物的部分，除去溶剂，得到N，N′-二〔2-羟基-1-(羟甲基)乙基〕-5-〔2-(羟甲基)-5-氧代-1-吡咯烷基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无色固体(5.88g，产率88%)，m.p.245-248°。
实例12N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实例12aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔((2-丙烯氧基)乙酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺在0-5°和搅拌下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(22.69g，26mmol)在二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液中加入烯丙氧基乙酰氯(4.0g，30mmol)。将反应混合物在5°搅拌30分钟，然后在室温下搅拌20小时。将该反应物滴加到充分搅拌的冰水混合物(Ⅰ1)中，此时析出胶状固体。倾析分离该固体，然后溶于乙酸乙酯(200ml)中。用乙酸乙酯(2×200ml)提取水层。合并的有机层用水(2×100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到泡沫状固体(24.8g)。用梯度溶剂系统(乙酸乙酯/已烷13→31)进行硅胶柱层析纯化，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔((2-丙烯氧基)乙酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺，为白色泡沫状固体(19.84g，产率77%)。
实例12bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔((2-丙烯氧基)乙酰基)氨基〕-1，3-苯二甲酰胺(10.7g，11mmol)在无水甲醇(100ml)中的溶液中加入甲醇钠甲醇溶液(该溶液是将钠(25mg)溶于无水甲醇(5ml)中制得的)。搅拌4小时后，除去溶剂，并将残留物重新溶于二噁烷-甲醇的混合物(150ml，13)中。加入氢氧化钠水溶液(1M，30ml)，将该混合物搅拌2小时。然后用2小时时间分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(3.38g，15mmol)。继续搅拌2小时后，向澄清的黄色溶液中分批加入另外一份N-碘代琥珀酰亚胺(2.25g，10mmol)，并继续搅拌40小时。将溶液的PH调至7，在40°真空除去溶剂。将残留物在吡啶(25ml)、乙酐(25ml)和乙腈(20ml)的混合物中搅拌24小时。真空除去溶剂，得到棕色残留物，用梯度洗脱剂(乙酸乙酯/已烷12→91)进行硅胶柱层析，得到纯的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺(7.5g，产率62%)，为白色无定形固体，m.p.168-170°。
实例12cN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔3-((乙酰氧基)甲基)-5-氧代-4-吗啉代〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-2，4，6-三碘-5-〔3-(碘甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-1，3-苯二甲酰胺(7.8g，7.1mmol)在乙酸(100ml)中的溶液中加入乙酸银(4.0g，24mmol)。将混合物搅拌回流24小时。然后过滤混合物，除去无机盐，依次用乙酸(50ml)和乙酸乙酯(100ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液浓缩至干。所得残留物重新溶于乙酸乙酯(200ml)中。依次用水(3×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×50ml)和水(3×50ml)洗涤乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，然后减压除去溶剂，得到粗产物，为浅棕色固体(7.2g)。用乙酸乙酯/已烷体系为梯度洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔3-((乙酰氧基)甲基)-5-氧代-4-吗啉代〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为无定形固体(5.36g，产率73%)，m.p.210-212°。
实例12dN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔3-((乙酰氧基)甲基)-5-氧代-4-吗啉代〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(5.15g，5mmol)在无水甲醇(100ml)中的溶液中加入由钠(25mg)和无水甲醇(5ml)制得的甲醇钠甲醇溶液，并将混合物搅拌3小时。缓慢加入Dowex-50(H+)树脂将溶液的PH调至7，然后过滤。真空浓缩滤液，得到白色固状的粗产物(3.85g)。将其溶于水(40ml)中，加到CHP-20甲醛系树脂柱上。先用水(Ⅰ1)洗脱，然后用乙醇水溶液(1-8%)梯度洗脱。合并含纯产物的洗脱部分，真空除去溶剂，得到N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-〔3-(羟甲基)-5-氧代-4-吗啉基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色微晶固体(2.45g，产率60%，纯度99%)。用乙醇/异丙醇(95/5)重结晶，得到分析样品，为白色固体，m.p.227-230°。
实例13N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺实施例13aN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(5-氯-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在0-5°和搅拌下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(20.5g，23mmol)在N，N′-二甲基乙酰胺(75ml)中的溶液中滴加5-氯戊酰氯(5.1g，33mmol)。将反应混合物在5°下搅拌1小时，然后在室温下搅拌30小时。真空除去溶剂，残留物溶于乙酸乙酯(250ml)中。依次用水(2×50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤该溶液，然后用无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(5-氯-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为灰白色蓬松固体(22.1g，产率97%，纯度98.5%)。
实例13bN，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺在室温下，向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-〔(5-氯-1-氧代戊基)氨基〕-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(23.8g，24mmol)在二甲基乙酰胺(200ml)中的溶液中加入粉状无水碳酸钾(16.5g，120mmol)，并将混合物搅拌4小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液，得到棕色蓬松固体(23g，纯度96.7%，粗产率99%)。用硅胶柱层析纯化该物质，得到纯的N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色蓬松固体(20.1g，纯度99%，产率87%)，m.p.130-134°(经丙酮/己烷重结晶，为白色针状物)。
实例13cN，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺向N，N′-二〔2，3-二(乙酰氧基)丙基〕-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(17.2g，18mmol)在无水甲醇(100ml)中的溶液中加入甲醇钠溶液(该溶液是将48mg钠溶于2ml甲醇中制得的)。将该混合物搅拌4小时，加入AG 50W-X8(H+形式)将溶液的PH调至7。滤出树脂，用活性炭处理滤液进行脱色，再次过滤。除去澄清无色滤液中的溶剂，得到白色固状产物(14.3g，纯度99%)。将其重新溶于水(100ml)中，用CHP-20甲醛系树脂通过低压反相柱层析纯化。合并含纯产物的洗脱部分，真空除去溶剂，得到N，N′-二(2，3-二羟基丙基)-5-(2-氧代-1-哌啶基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺，为白色结晶固体(11.95g，产率84.5%，纯度99.9%)，m.p.214-219°。
权利要求
1.制备式ⅩⅪ化合物的方法， 式中R1和R2相同或不同，它们为 R3和R4相同或不同，它们为氢、甲基或-CH2CH2OH；R5为氢、C1-6烷基、-CH2CH2OH，CH2OH或OH；R6为C1-6烷基、-CH2CH2OH，CH2OH，OH或氢，并且可与R5相同或不同，所述方法包括1)在合适的溶剂中使化合物Ⅺ与式ⅩⅨ的取代或未取代的溴代戊酰溴或相应的取代或未取代的氯戊酰氯反应，得到相应的式ⅩⅩ的N-酰苯胺， 式中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，在合适的溶剂中用碱处理式ⅩⅩ化合物，得到式ⅩⅪ的哌啶-2-酮；或者2)在乙酸中用乙酸银处理或在合适的溶剂中用乙酸四乙基铵处理将式ⅩⅪ化合物的吡咯烷-2-酮上的卤素取代基转化成乙酰氧基；用含水的氢氧化钠甲醇溶液或在甲醇钠存在下用甲醇对乙酰氧基化合物进行溶剂分解作用，得到其中R5和/或R6是羟基或CH2OH的化合物ⅩⅪ，在上述各方法中，需要时，可将存在的任意羟基在反应期间保护起来，然后在反应后脱去保护。
全文摘要
新的具有式(I)结构的非离子型射线照相造影剂。这些新造影剂是水溶性的，具有所要求的低渗透压性质。式(I)中，R
文档编号C07D207/26GK1107468SQ9410937
公开日1995年8月30日 申请日期1994年8月1日 优先权日1989年11月29日
发明者R·S·兰加纳芬, T·阿鲁纳查拉姆, E·R·马里内利, R·皮莱 申请人:E.R.斯奎布父子公司
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