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2021-02-01 12:02:49|
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起点商标网 专利名称：4-吡啶甲胺衍生物的制备的制作方法
技术领域：
本发明是一种化合物的生产方法，确切地说，是由4-氰基吡啶与亚胺(又称席夫碱)反应合成4-吡啶甲胺衍生物的制备方法。
4-吡啶甲胺衍生物是一类具有生理活性的物质，可作为药物或合成药物的中间体(例如中枢神经抑制剂、镇痛药和消炎药；抗心律不齐药和降血压药；镇咳药；减食欲药及抗组胺药等)和农药或合成农药的中间体(例如杀虫剂、杀菌剂、除莠剂、水中杂草生长抑制剂和植物生长调节剂等)。这类化合物的合成方法主要有下面几种(1)用4-吡啶苯甲酮为原料，与羟胺作用合成肟，后者经还原可得4-(α-氨基证苄基)吡啶[例如E.Niemers，R.Hiltrnann，Synthesis 1976，(9)，593]，如再用卤代劳烃进行N-劳基化反应，可得到4-吡啶甲胺的仲胺衍生物。(2)用4-比啶甲醛为原料，与苯胺作用可得到4-吡啶亚甲基苯胺[例如A.E.Siegrist et al.，Helv.Chim.Acta 1980，63(5)，1311]，如将后者还原得到的N-苯基-4-吡啶甲胺通过与烷基锂及卤代劳烃反应，可得到如(1)所述的带不对称碳原子的仲胺。(3)从4-氰基吡啶出发，与苯胺缩合得到的N-苯基-4-吡啶脒，经还原可得到N-苯基-4-吡啶甲胺[例如J.F.Boyer et al.，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C1979，289(4)，369]，后者如再按(2)法进行反应，亦可得最终产品。在已有的这些4-吡啶甲胺衍生物的制备方法中，不但制备方法较复杂，而且有些方法其原料很难得到，价格昂贵，使这类衍生物在实用上受到很大的限制。
本发明的目的是提供一种合成4-吡啶甲胺衍生物的简便方法。本发明的制备方法，使用的原料是较易得到的4-氰基吡啶和亚胺类化合物，其特征是在无水无氧温和条件下，在有机醚类溶剂中，加入金属钠，使4-氰基吡啶与亚胺发生脱氰基氨烃基化反应，一步合成4-吡啶甲胺衍生物，其反应按下式所示 式(1)中R，R′为芳基和取代芳基。
具体地说本发明的方法是在脱水脱氧的氮气保护下，在适当的醚类溶剂中，依次加入金属Na、4-氰基吡啶和亚胺，在-10°～50℃温度下搅拌反应到金属Na消失，加水水解后分离出有机层，水层用CH2Cl2抽提数次，合并到有机层中，用K2CO3干燥后蒸去溶剂，产物从母液中结晶析出，过滤，即可得到4-吡啶甲胺衍生物；或者将粗产物经哇胶柱层析，用石油醚、乙醚等混合溶剂冲洗，得到最终的纯化产品。
在本方法中所用的有机醚类溶剂，例如可用四氧呋喃、乙醚、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧乙烷中一种或上述几种醚类的混合物。适当的反应温度为-10～50℃，最佳反应温度视所用溶剂不同而异。
金属钠和亚胺的用量如反应式(1)反示，应当和反应物4-氰基吡啶成2∶1∶1当量比，但为了使反应进行完全和产品易于分离，通常金属钠的当量数应为4-氰基吡啶成2.5～3.5倍。为使反应充分进行，控制一定的反应时间是必要的，通常反应应当进行8～12小时。
反应物亚胺RCH＝NR′，其中R、R′为芳基或以代芳基(取代基为CH3、C2H5、F、Cl、CF3、N(CH3)2和OCH3等；R与R′可以是相同的，也可以是不同的基因。
用本发明的方法，当亚胺为N-亚苄基苯胺、N-甲基亚苄基-甲基苯胺、N-亚苄基-乙基苯胺、N-氯亚苄基-氯苯胺、N-亚苄基-三氟甲基苯胺、N-亚苄基-氟苯胺、N-甲氧基亚苄基-甲氧基苯胺、N-二甲氨基亚苄基-二甲氨基苯胺、N-亚苄基联苯胺、N-亚苄基萘胺、N-亚苄基芴胺时，可相应制备出α，N-二苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(甲苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-乙苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(氯苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-(三氟甲苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-氟苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(甲氧基苯基)-4-吡啶甲胺、α，N-二(二甲氨基苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-萘基-4-吡啶甲胺和α-苯基-N-芴基-4-吡啶甲胺。
下面对本发明的制备方法利用实例给予进一步说明实例1α，N-二苯基-4-吡啶甲胺的合成在脱水脱氧的氮气保护下，将0.6克钠片(26mmol)和1.3克4-氰基吡啶(12.5)mmol)，在搅拌下先后加入到40ml四氢呋喃中(温度0～10℃)，待反应溶液出现颜色后(约需2～3分钟)，再加入2.26克N-亚苄基苯胺(12.6mmol)，直到所有的钠反应完为止(约需8～12小时)，然后加入20ml水水解，分出有机层，水层用二氯甲烷抽提3～4次(每次15～20ml)，合并有机层，用无水碳酸钾干燥后，蒸去溶剂，母液放置过夜即析出无色针状结晶，重2.9克，经核磁、红外和质谱等鉴定为α，N-二苯基-4-吡啶甲胺，产率89％，M.P.99.5～100.5℃。C18H16N2计算值C，83.08；H，10.77％，实测值C，83.36；H，6.08；N，10.58％。
实例2α-苯基-N-(对乙基苯基)-4-吡啶甲胺的合成在脱水脱氧的氮气保护下，将0.5克钠片(22mmol)和1.06克4-氰基吡啶(10mmol)，在搅拌下先后加入到25ml四氢呋喃中(温度-5～0℃)，待反应溶液出现颜色后，再逐渐加入2.1克N-亚苄基-对乙基苯胺(10mmol)，反应半小时后，命名反应温度逐渐上升到室温，继续搅拌5小时，然后补加0.25克钠片(11mmol)，再搅拌半小时，放置过液，次日如例1所述方法进行处理，不过粗产物通过硅胶柱纯化[石油醚、乙醚和丙酮(5∶3∶0.4)混合溶剂为冲洗剂]，得产品1.88克，产物为α-苯基-N-(对乙基苯基)-4-吡啶甲胺，产率65％，M.P.115.0～115.5℃。C20H20N2计算值C，83.33；H，6.94％，N，9.72％。实测值C，83.72；H，3.10；N，9.64％。
实例3α-苯基-N-(邻乙基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用N-亚苄基-邻乙基苯胺代替例2中的N-亚苄基-对乙基苯胺外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例2相同。产物为α-苯基-N-(邻乙基苯基)-4-吡啶甲胺，产率61％，M.P.61.0～62.5℃。C20H20N2计算值C，83.33；H，6.94％，N，9.72％。实测值C，83.41；H，7.20；N，9.45％。
实例4α-苯基-N-(间乙基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用N-亚苄基-间乙基苯胺代替例2中的N-亚苄基-对乙基苯胺外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例2相同。产物为α-苯基-N-(间乙基苯基)-4-吡啶甲胺，产率72％，M.P.107.5～108.5℃。C20H20N2计算值C，83.33；H，6.94％，N，9.72％。实测值C，83.15；H，6.91；N，9.45％。
实例5α-苯基-N-(间三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用2.5克N-亚苄基-间三氟甲基苯胺(10mmol)代替例2中的N-亚苄基-对乙基苯胺外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例2相同。产物为α-苯基-N-(间三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺，产率70％，M.P.123.0～124.0℃。C19H15F3N2计算值C，69.51；H，4.60％，N，8.53％。实测值C，69.25；H，4.52；N，8.27％。
实例6α-对甲氧基苯基-N-(间三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用2.78克N-(对甲氧基)亚苄基-间三氟苯胺(10mmol)代替例2中的N-亚苄基-对乙基苯胺外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例2相同。产物为α-对甲氧基苯基-N-(间三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺，产率72％，M.P.147.0～148.0℃。C20H17F3NO计算值C，67.03；H，4.78％，N，7.82％。实测值C，66.91；H，4.62；N，7.61％。
从以上实例可见，利用本发明的方法，可以方便地获得各种4-吡啶甲胺衍生物。同现有方法相比，不但反应条件温和，过程简单，易于控制，且产率较高，纯度好。
权利要求
1.一种化合物4-吡啶甲胺衍生物的制备方法，其特征是在无水无氧、有机醚类作溶剂的条件下，加入金属钠，使4-氰基吡啶与亚胺发生脱氰基氨烃基化反应，一步合成4-吡啶甲胺衍生物。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应物亚胺是由下式表示RCH＝NR′其中R、R′为劳基或以代劳基(取代基为CH3、C2H5、F、Cl、CF3、N(CH3)2和OCH3等；R与R′可以是相同的，也可以是不同的基团。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应物金属钠、亚胺和4-氰基吡啶的化学当量比应为2.5～3.5∶1∶1。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于有机醚类溶剂是指乙醚、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧乙烷中一种或上述几种醚类的混合物。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为-10～50℃，反应时间为8～12小时。
全文摘要
一种4-吡啶甲胺衍生物的制备方法，是由4-氰基吡啶在金属钠作用下，在适当的醚类溶剂中，与亚胺发生脱氰基氨烃基化反应，一步合成产物。这种方法反应条件温和，反应过程简单，产率高。
文档编号C07D213/04GK1114311SQ9411035
公开日1996年1月3日 申请日期1994年6月30日 优先权日1994年6月30日
发明者曾宪谋, 蔡家强, 陈希文, 蒋筱筠, 顾以健 申请人:中国科学院大连化学物理研究所
技术领域：
本发明是一种化合物的生产方法，确切地说，是由4-氰基吡啶与亚胺(又称席夫碱)反应合成4-吡啶甲胺衍生物的制备方法。
4-吡啶甲胺衍生物是一类具有生理活性的物质，可作为药物或合成药物的中间体(例如中枢神经抑制剂、镇痛药和消炎药；抗心律不齐药和降血压药；镇咳药；减食欲药及抗组胺药等)和农药或合成农药的中间体(例如杀虫剂、杀菌剂、除莠剂、水中杂草生长抑制剂和植物生长调节剂等)。这类化合物的合成方法主要有下面几种(1)用4-吡啶苯甲酮为原料，与羟胺作用合成肟，后者经还原可得4-(α-氨基证苄基)吡啶[例如E.Niemers，R.Hiltrnann，Synthesis 1976，(9)，593]，如再用卤代劳烃进行N-劳基化反应，可得到4-吡啶甲胺的仲胺衍生物。(2)用4-比啶甲醛为原料，与苯胺作用可得到4-吡啶亚甲基苯胺[例如A.E.Siegrist et al.，Helv.Chim.Acta 1980，63(5)，1311]，如将后者还原得到的N-苯基-4-吡啶甲胺通过与烷基锂及卤代劳烃反应，可得到如(1)所述的带不对称碳原子的仲胺。(3)从4-氰基吡啶出发，与苯胺缩合得到的N-苯基-4-吡啶脒，经还原可得到N-苯基-4-吡啶甲胺[例如J.F.Boyer et al.，C.R.Hebd.Seances Acad.Sci.Ser.C1979，289(4)，369]，后者如再按(2)法进行反应，亦可得最终产品。在已有的这些4-吡啶甲胺衍生物的制备方法中，不但制备方法较复杂，而且有些方法其原料很难得到，价格昂贵，使这类衍生物在实用上受到很大的限制。
本发明的目的是提供一种合成4-吡啶甲胺衍生物的简便方法。本发明的制备方法，使用的原料是较易得到的4-氰基吡啶和亚胺类化合物，其特征是在无水无氧温和条件下，在有机醚类溶剂中，加入金属钠，使4-氰基吡啶与亚胺发生脱氰基氨烃基化反应，一步合成4-吡啶甲胺衍生物，其反应按下式所示 式(1)中R，R′为芳基和取代芳基。
具体地说本发明的方法是在脱水脱氧的氮气保护下，在适当的醚类溶剂中，依次加入金属Na、4-氰基吡啶和亚胺，在-10°～50℃温度下搅拌反应到金属Na消失，加水水解后分离出有机层，水层用CH2Cl2抽提数次，合并到有机层中，用K2CO3干燥后蒸去溶剂，产物从母液中结晶析出，过滤，即可得到4-吡啶甲胺衍生物；或者将粗产物经哇胶柱层析，用石油醚、乙醚等混合溶剂冲洗，得到最终的纯化产品。
在本方法中所用的有机醚类溶剂，例如可用四氧呋喃、乙醚、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧乙烷中一种或上述几种醚类的混合物。适当的反应温度为-10～50℃，最佳反应温度视所用溶剂不同而异。
金属钠和亚胺的用量如反应式(1)反示，应当和反应物4-氰基吡啶成2∶1∶1当量比，但为了使反应进行完全和产品易于分离，通常金属钠的当量数应为4-氰基吡啶成2.5～3.5倍。为使反应充分进行，控制一定的反应时间是必要的，通常反应应当进行8～12小时。
反应物亚胺RCH＝NR′，其中R、R′为芳基或以代芳基(取代基为CH3、C2H5、F、Cl、CF3、N(CH3)2和OCH3等；R与R′可以是相同的，也可以是不同的基因。
用本发明的方法，当亚胺为N-亚苄基苯胺、N-甲基亚苄基-甲基苯胺、N-亚苄基-乙基苯胺、N-氯亚苄基-氯苯胺、N-亚苄基-三氟甲基苯胺、N-亚苄基-氟苯胺、N-甲氧基亚苄基-甲氧基苯胺、N-二甲氨基亚苄基-二甲氨基苯胺、N-亚苄基联苯胺、N-亚苄基萘胺、N-亚苄基芴胺时，可相应制备出α，N-二苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(甲苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-乙苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(氯苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-(三氟甲苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-氟苯基-4-吡啶甲胺、α，N-二(甲氧基苯基)-4-吡啶甲胺、α，N-二(二甲氨基苯基)-4-吡啶甲胺、α-苯基-N-萘基-4-吡啶甲胺和α-苯基-N-芴基-4-吡啶甲胺。
下面对本发明的制备方法利用实例给予进一步说明实例1α，N-二苯基-4-吡啶甲胺的合成在脱水脱氧的氮气保护下，将0.6克钠片(26mmol)和1.3克4-氰基吡啶(12.5)mmol)，在搅拌下先后加入到40ml四氢呋喃中(温度0～10℃)，待反应溶液出现颜色后(约需2～3分钟)，再加入2.26克N-亚苄基苯胺(12.6mmol)，直到所有的钠反应完为止(约需8～12小时)，然后加入20ml水水解，分出有机层，水层用二氯甲烷抽提3～4次(每次15～20ml)，合并有机层，用无水碳酸钾干燥后，蒸去溶剂，母液放置过夜即析出无色针状结晶，重2.9克，经核磁、红外和质谱等鉴定为α，N-二苯基-4-吡啶甲胺，产率89％，M.P.99.5～100.5℃。C18H16N2计算值C，83.08；H，10.77％，实测值C，83.36；H，6.08；N，10.58％。
实例2α-苯基-N-(对乙基苯基)-4-吡啶甲胺的合成在脱水脱氧的氮气保护下，将0.5克钠片(22mmol)和1.06克4-氰基吡啶(10mmol)，在搅拌下先后加入到25ml四氢呋喃中(温度-5～0℃)，待反应溶液出现颜色后，再逐渐加入2.1克N-亚苄基-对乙基苯胺(10mmol)，反应半小时后，命名反应温度逐渐上升到室温，继续搅拌5小时，然后补加0.25克钠片(11mmol)，再搅拌半小时，放置过液，次日如例1所述方法进行处理，不过粗产物通过硅胶柱纯化[石油醚、乙醚和丙酮(5∶3∶0.4)混合溶剂为冲洗剂]，得产品1.88克，产物为α-苯基-N-(对乙基苯基)-4-吡啶甲胺，产率65％，M.P.115.0～115.5℃。C20H20N2计算值C，83.33；H，6.94％，N，9.72％。实测值C，83.72；H，3.10；N，9.64％。
实例3α-苯基-N-(邻乙基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用N-亚苄基-邻乙基苯胺代替例2中的N-亚苄基-对乙基苯胺外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例2相同。产物为α-苯基-N-(邻乙基苯基)-4-吡啶甲胺，产率61％，M.P.61.0～62.5℃。C20H20N2计算值C，83.33；H，6.94％，N，9.72％。实测值C，83.41；H，7.20；N，9.45％。
实例4α-苯基-N-(间乙基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用N-亚苄基-间乙基苯胺代替例2中的N-亚苄基-对乙基苯胺外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例2相同。产物为α-苯基-N-(间乙基苯基)-4-吡啶甲胺，产率72％，M.P.107.5～108.5℃。C20H20N2计算值C，83.33；H，6.94％，N，9.72％。实测值C，83.15；H，6.91；N，9.45％。
实例5α-苯基-N-(间三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用2.5克N-亚苄基-间三氟甲基苯胺(10mmol)代替例2中的N-亚苄基-对乙基苯胺外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例2相同。产物为α-苯基-N-(间三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺，产率70％，M.P.123.0～124.0℃。C19H15F3N2计算值C，69.51；H，4.60％，N，8.53％。实测值C，69.25；H，4.52；N，8.27％。
实例6α-对甲氧基苯基-N-(间三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺的合成除用2.78克N-(对甲氧基)亚苄基-间三氟苯胺(10mmol)代替例2中的N-亚苄基-对乙基苯胺外，其它原料及加入量，反应条件和处理过程均与例2相同。产物为α-对甲氧基苯基-N-(间三氟甲基苯基)-4-吡啶甲胺，产率72％，M.P.147.0～148.0℃。C20H17F3NO计算值C，67.03；H，4.78％，N，7.82％。实测值C，66.91；H，4.62；N，7.61％。
从以上实例可见，利用本发明的方法，可以方便地获得各种4-吡啶甲胺衍生物。同现有方法相比，不但反应条件温和，过程简单，易于控制，且产率较高，纯度好。
权利要求
1.一种化合物4-吡啶甲胺衍生物的制备方法，其特征是在无水无氧、有机醚类作溶剂的条件下，加入金属钠，使4-氰基吡啶与亚胺发生脱氰基氨烃基化反应，一步合成4-吡啶甲胺衍生物。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应物亚胺是由下式表示RCH＝NR′其中R、R′为劳基或以代劳基(取代基为CH3、C2H5、F、Cl、CF3、N(CH3)2和OCH3等；R与R′可以是相同的，也可以是不同的基团。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应物金属钠、亚胺和4-氰基吡啶的化学当量比应为2.5～3.5∶1∶1。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于有机醚类溶剂是指乙醚、四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧乙烷中一种或上述几种醚类的混合物。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为-10～50℃，反应时间为8～12小时。
全文摘要
一种4-吡啶甲胺衍生物的制备方法，是由4-氰基吡啶在金属钠作用下，在适当的醚类溶剂中，与亚胺发生脱氰基氨烃基化反应，一步合成产物。这种方法反应条件温和，反应过程简单，产率高。
文档编号C07D213/04GK1114311SQ9411035
公开日1996年1月3日 申请日期1994年6月30日 优先权日1994年6月30日
发明者曾宪谋, 蔡家强, 陈希文, 蒋筱筠, 顾以健 申请人:中国科学院大连化学物理研究所
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