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2021-02-01 11:02:24|
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起点商标网 专利名称：取代杂环羧酰胺及其制备和药用的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代杂环羧酰胺、涉及它们的制备、涉及它们用作脯氨酰—4—羟化酶抑制剂，以及用作治疗纤维变性疾病的药物。
对脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶具有抑制作用的化合物由于可以影响胶原专属的羟化反应，而对胶原的生物合成产生高度选择性的抑制作用。在羟化反应过程中，蛋白结合的脯氨酸或赖氨酸分别通过脯氨酸羟化酶或赖氨酸羟化酶发生羟基化。一旦这种反应被抑制剂阻断，就会生成非功能性的亚羟化胶原分子，仅由细胞分泌的这种分子只能以少量分泌到细胞外空间。此外，亚羟化胶原不能掺入到胶原晶格之中，而且经蛋白水解作用快速降解。这些作用导致沉积在细胞外的胶原总量降低。
脯氨酰羟化酶抑制剂适用于治疗由于胶原沉积而造成的临床疾病。这些疾病特别包括肺、肝和皮肤纤维化病变(烧伤、外伤和外科手术之后的硬化和瘢痕形成)，以及动脉硬化。
已知吡啶—2，4—二羟酸和吡啶—2，5—二羟酸可以有效地抑制脯氨酸羟化物(K，Majamaa et al.，Eur.J，Biochem.138(1984)239—245)。不过，这些化合物仅仅在细胞培养中在很高的浓度下具有抑制活性(Tschank，G.et al.，Biochem.J.238(1987)625 to633)。
也已知吡啶—2，4(5)—二羧酸酯类前药。这些化合物在相对来说比较早的德国专利申请书，P42 33 124,2,P42 38 50617和P4209 424.0中已有描述。
N—草酰甘氨酸是脯氨酰—4—羟化酶抑制剂(见于Cunliffe etal.，J.Med.Chem.1992，35 2652 2658；Baader et al.，EP—A—O457 163)。
G、yolles等在Bull.Soc.Chim.Fr.1956，8，2252至2259中报道了3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基酰胺。
Franklim等在Biochem.Soc.Trans.1991，19，812to815中报道了羟基异喹啉羧酸甘氨酰胺和羟基噌啉羧酸甘氨酰胺。
理在惊奇地发现，在酰胺基功能基的邻位具有羟基或巯基的杂环羧酸酰胺，是脯氨酰—4—羟化酶的高效抑制剂。
本发明的化合物与通式I相符，其中Q为
氧或硫，x为氧或硫，y为氮或CR3，m为零或1，A为(C1—C4)—亚烷基，该亚烷基随意被1个或2个取代基取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)卤素，最好是(C1—C8)—三氟烷氧基、(C1—C8)—氟链烯氧基、(C1—C8)—氟炔氧基、—OCF2Cl或—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—((C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基，或者该(C1—C4)—亚烷基被(C6—C12)—芳氧基取代、被(C3—C11)—芳烷氧基取代，被(C6—C12)芳基取代，或被(C3—C11)芳烷基取代，这些取代基的芳基部分带有1、2、3、4和5个相同或不同的取代基，这些取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)卤素、—OCF2Cl或—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基，或由α—氨基酸的α—磺原子的R5取代基取代，可以使用天然的L—氨基酸和它们的D—异构体；B为羧酸基，例如—CO2H、—CONHCOR、—CONHSOR、CONHSO2R，—NHSO2CF3、四唑基、咪唑基或3—羟基异噁唑基，其中R为芳基、杂芳基、(C3—C7)—环烷基或(C1—C4)—烷基，随意地被(C6—C12)—芳基、杂芳基、OH、SH、(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—烷氧基、(C1—C4)—硫烷基、(C1—C4)—烷基亚磺酰基、(C1—C4)—烷基磺酰基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、—COOH、(C2—C5)—烷氧羰基、NH2、单—(C1—C4)—烷基氨基、二—(C1—C4—烷基)氨基，式(C1—C4)—全氟烷基单取代；R1、R2、R3或相同或不同，为氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1—C20)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基、(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C6)—环烷氧—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C8)—烷氧基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、(C7—C16)—芳烯基、(C7—C16)—芳炔基、(C2—C20)—链烯基、(C2—C20)—链炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄基氧基、(C1—C20)—烷氧—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C16)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—烯氧—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—炔氧—(C1—C6)—烷基、视黄基氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C20)—烷基羰基、(C3—C8)—环烷基羰基、(C6—C12)—芳基羰基、(C7—C16)—芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2—C20)—烯基羰基、(C2—C20)—炔羰基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷基羰氧基、(C3—C6)—环烷羰氧基、(C6—C12)—芳基羰氧基、(C7—C16)—芳烷羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰甲、N—((C3—C8)—环烷基—N—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)—氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C18)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)—氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、或CON(CH2)h，其中的一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基，N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基，或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基等取代，h为3至7的整数，为通式II的氨基甲酰基，其中Rx为 α—氨基酸的取代基，包括L和D氨基酸，S为1、2、3、4或5，T为OH、OR或NR*R**，其中R*，R**和R***可以相同或不同，为氢、(C6—C12)—芳基、(C7—C11)—芳烷基、(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(+)—去氢枞酸基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳键烷酰基或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，或R*和R**结合为—[CH2]h，其中一个CH2可以被取代，取代基为O、S、SO、SO2、N—乙酰胺基、N—(C1—C10)—烷氧羰亚氨基、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基，或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基，h为3至7的整数，为氨基甲酰基氧基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基，N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)—氨基甲酰氧基、N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)—氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，为氨基，(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烯基氨基、(C3—C12)—炔基氨基、N—(C6—C12)—芳基氨基、N—(C7—C11)—芳烷基氨基、N—烷基芳烷基氨基、N—烷基—芳氨基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10)—烷基氨基，为(C1—C12)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、(C3—C8)—环烷氨基—(C1—C10)—烷基、(C1—C20)—烷基硫基、(C1—C20)—烷基亚磺酰基、(C1—C20)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳基硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C16)—芳烷基硫基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C16)—芳基磺酰基、(C1—C12)—烷基硫基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基硫基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基硫基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基，为氨磺酰基，N—(C1—C10)—烷基氨基磺酰基、N，N—二(C1—C10)—烷基氨磺酰基、(C3—C8)—环烷基氨磺酰基、N—(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨磺酰基、(C1—C10)—烷基—磺酰氨基、N—((C1—C10)—烷基)—(C1—C10)—烷基磺酰氨基、(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基，或N—((C1—C10)—烷基)—(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基，其中含芳基的基团的芳基部分可以被1至5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1—C16)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)芳烷基、(C2—C16)—烯基、(C2—C12)—炔基、(C1—C6)—烷氧基、(C1—C16)—烯氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C16)—烷氧基、(C1—C8)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C12)—烷羰基、(C3—C8)—环烷羰基、(C6—C12)—芳羰基、(C7—C16)—芳烷羰基、(C1—C12)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C12)—烯氧羰基、(C2—C12)—炔氧羰基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基羰氧基、(C6—C12)—芳基羰氧基、(C7—C16)—芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C6)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C16)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)—氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)—氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基或CON(CH2)h，其中的一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基，N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基，h为3至7的整数，为氨基甲酰氧基，N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰氧基，N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，为氨基，(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烯基氨基、(C3—C12)—炔基氨基、N—(C6—C12)—芳基氨基、N—(C7—C11)—芳烷基氨基、N—烷基—芳烷基氨基、N—烷基—芳氨基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰—N—(C1—C10)—烷氨基、(C3—C8)—环烷酰—N—(C1—C10)—烷氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷氨基—(C1—C10)—烷基、(C3—C8)—环烷氨基—(C1—C10)—烷基、(C1—C12)—烷硫基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C6—C16)—芳硫基、(C6—C16)—芳基亚磺酰基、(C6—C16)—芳基磺酰基、(C7—C16)—芳烷基硫基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、或(C7—C16)—芳烷基磺酰基，R1和R2或R2和R3形成(CH2)o键，其中饱和链或含碳碳双键的不饱和链中的一个或两个CH2基被适宜地取代，取代基为O、S、SO、SO2或NR’，O为3、4或5，R1为氢、(C6—C12)—芳基、(C1—C8)—烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基，随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，其中R1和R2基或R2和R3基结合在一起，连接到吡啶或哒嗪之上，形成5，6，7，8—四氢噌啉环、5，6，7，8—四氢喹啉环或5，6，7，8—四氢噌啉环，或R2和R3形成碳环、杂环、5元或6元芳环，其中R2和R3基结合在一起，连接到吡啶或哒嗪之上，最好是形成下述随意取代的杂环系统噻吩并吡啶，呋喃并吡啶，嘧啶并吡啶，咪唑并吡啶，噻唑并吡啶，噁唑并吡啶，以及喹啉，其中喹啉最好满足通式1a，1a中的R13至R16在任何情况下都各 自独立地具有R1、R2和R3的含义，R4为氢，f为1至8的整数，g为零或1至(2f+1)，x为零至3的整数，h为3至6的整数，包括生理活性的盐，不过3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺应除外。
故名思义，芳基应特别指苯基和萘基，杂环芳基应特别指吡啶基、吡啶甲基、或噻吩甲基，环烷基应特别指环己基，卤素为氟、氯和溴。
本发明还包括通式I的化合物的盐。
使用碱性试剂可以与通式I的化合物的一个羧基或两个羧基成盐，也就是与B、R1、R2和R3如/或与酸性酚羟基(巯基)成盐，特别是与B和R2及酚羟基(巯基)成盐。
使用的碱性试剂的例子有金属醇化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、有机碱金属化物和硷土金属化合物，以及周期表中第三、第四主族元素和过渡金属的有机化合物，胺类、被(C1—C8)—羟烷基、(C1—C4)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、苯基、苄基或(C1—C8)—烷基随意取代1至3次的胺类，所述的取代基又可被羟基或(C1—C4)—烷氧基取代1至3次，例如tromethant(三羟甲氨基甲烷缓冲剂)，2—氨基乙醇、3—氨基丙醇、羟氨、二甲基羟胺、2—甲氧基乙胺、3—乙氧基丙胺、以及硷性氨基酸和氨基酸衍生物，例如氨基酸酯、组氨酸、精氨酸、赖氨酸及它们的衍生物，还有含硷性基团的药物，例如咪吡嗪、戊脉安、以及β—阻断剂。
本发明还涉及通式I的化合物加上3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺，作为药用。
通式I的化合物具有特别的重要性，这些化合物中，Q为O或S、x为O、y为CR3、m为零如1，A为(C1—C3)—亚烃基，该亚烃基可以随意地被一个取代基取代，取代基为卤素、氰基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基，式—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg，式A为—CHR5—，其中R5为氨基酸的α—碳原子的取代基，特别是天然L—氨基酸及基D—异物构体的α—碳原子的取代基，B为CO2H，R2为氢、(C1—C20)—烷基、(C2—C20)—烯基、(C2—C20)—炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄基氧基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C3)—烷基、(C2—C20)—烯氧基—(C1—C3)—烷基、视黄基氧基—(C1—C3)—烷基、(C2—C20)—炔氧基—(C1—C3)—烷基、卤素、氰基、三氟甲基、(C1—C8)—羟烷基、(C1—C20)—链烷酰基、(C7—C16)—芳烷酰基、(C6—C12)—芳酰基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、NR’R”、(C1—C10)—烷硫基、(C1—C10)—烷基亚磺酰基、(C1—C10)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C12)—芳基烷硫基、(C7—C12)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C12)—芳烷基磺酰基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、羧基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2—C20)—炔氧羰基、(C3—C8)—环烷—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳氧—(C1—C6)—烷氧羰基，氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C12)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳基氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、或CON(CH2)h，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳基亚氨基，或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基，h为3至7的整数，其中芳基按R1和R3中的定义取代，R1和3相同或不同，为氢、卤素、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)卤素，(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C2—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、NRyRz、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C8)—烷基亚磺酰基或(C1—C8)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C12)—芳烷硫基、(C7—C11)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C11)—芳烷基磺酰基、取代的(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基或(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基，其中一个芳基带有1，2，3，4或5个相同或不同的基团，这些基团选自氢，卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C16)—烷基、(C1—C16)—烯基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C16)—烷氧基、(C1—C16)—烯氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—O—CF2—CHFCl、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NRyRz、苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或随意连有高达3个上面提到的相同或不同的取代基，而且芳烷氧基的两个相邻接的碳原子形成—[CH2]—和/或—CH＝CH—CH＝CH—链，其中链中的一个CH2基随意被O、S、SO2或NR’取代，R1和R2或R2和R3形成[CH2]。链，其中O为3、4或5，或连接到吡啶上形成喹啉环，其中R13、R14、R15和R16为氢、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基；其中苯基被氟、氯或(C1—C5)—烷氧基、(C1—C10)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、或通式D的取代基随意取代，其中Z为[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，OZ(D)，其中E为通式F的取代苯基，或取代的杂环基， 或取代的的(C3—C6)—环烷基，其中V为零、1、2、3、4、5或6，W为零或1，t为零、1、2或3，并要求W为1时V不为零，R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—O—CF2—CHFCl、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C8)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、(C7—C11)—芳烷基氨基甲酰基，该基团被随意取代，取代基为氟、氯、溴、三氟甲基、或(C1—C6)—烷氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NR’R”，例如氨基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C8)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C8)—烷基氨磺酰基，或两个相邻按的取代基形成—[CH2]n或CH＝CH—CH＝CH—链，其中链中的一个CH2基随意被O、S、SO、SO2或NR’取代，如果R1和/或R3为(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C11)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧基或尾端为环烷基的对应的基团时，这个基最好为通式D的基，OZ(D)，其中Z为[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，如果R1和/或R3为(C7—C11)—芳烷基、(C6—C12)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷基、或尾端为环烷基的对应基团时，该基团最好为通式Z的基，其中Z的含义同前，但V不为零，而且R4为氢、Ry和Rz相同或不同，为氢、(C6—C12)—芳基、(C1—C10)—烷基、(C3—C10)—环烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基，或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，或RY和RZ连接成—[CH2]h—链，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C4)—链烷酰亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧羰亚氨基取代，f为1至8的整数、g为零或1至(2f+1)的整数、h为3至6的整数、x为零至3的整数、n为3或4，包括具有生理活性的盐。
下述通式I的化合物尤其优选，其中，Q为O或S、x为O、y为CR3、m为零、A为(C1—C2)—亚烃基，B为CO2H、R2为氢、溴、氯、氰基、(C1—C18)—烷基、(C1—C8)—烷氧基、(C1—C18)—烷氧甲基、(C2—C18)—烯氧甲基、(C2—C18)—炔氧甲基、氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基氨基甲酰基、N—((C1—C12)—烷氧基—(C1—C4)—烷基)氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—苯基氨基甲酰基、N—(C7—C12)—苯基烷基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(C6—C12)—苯基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(C7—C12)—苯基烷基氨基甲酰基、N—((C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、羧基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、苯基—(C1—C6)—烷氧羰基、苯氧基—(C1—C6)—的烷氧羰基，或苄氧基—(C1—C6)—烷氧羰基，其中苯基按R1和R3的定义方式并被1个取代基取代，R1和R3中的一个为氢，另一个为氢、氟、氯、(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷基—(C1—C4)—烷氧基(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、取代的(C6—C12)—苯氧基、(C7—C11)—苯烷氧基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧基或(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、苯氧基—(C1—C4)—烷基、(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C4)—烷基、苯氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基，或(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基，其中芳基被1，2或3个相同或不同的基团取代，这些取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C12)—烷基、(C2—C12)—烯基、(C2—C12)—烯氧基、或(C1—C12)—烷氧基，R4为氢，而且者R1或R3为(C6—C12)—苯氧基、(C7—C11)—苯烷氧基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基，或(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷基—(C1—C4)—烷氧基，那么R4最好为通式D的基，其中Z为—[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，OZ(D)其中E为通式F的取代苯基，或(C3—C8)—环烷基， 其中V为零、1、2、或3，W为零或1，t可以是零或1，并要求W为1时V不为零，而且其中的R6、R7、R8、R9和R10可以相同，也可以不同，为氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、N—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C6)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、或(C7—C11)—苯基烷基氨基甲酰基、该基团随意被氟、氯、三氟甲基或(C1—C6)—烷氧基取代，或者当R1或R3为苯基、苯氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—苯基烷基、(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C4)—烷基、(C5—C6)—环烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基或(C5—C6)—环环烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基时，该基团特别为通式Z的基，其中V为1、2、3或4，W为零，t为零或V为1、2、3或4，W为1，t为零或V为1，2，3或4，W为1，t为1。
下述通式I的化合物特别优先，其中Q为O或S，最好为O，x为0，y为CR3，m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2和R3共同连接到吡啶之上。形成喹啉环，其中R13、R15和R16为氢，R14为氢、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基；其中苯基上带有一个取代基，这个取代基选自氟、氯或(C1—C5)—烷氧基、(C1—C10)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg，或苄氧基，它的苯环被氟、氯或(C1—C5)—烷氧基随意取代一次，R4为氢，包括生理活性的盐。
在最为优选的通式I化合物中，Q为O、x为O、y为CR3、m为零、A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢、(C1—C10)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C2)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg，(C1—C4)—烷氧基—(C1—C4)—烷氧基、取代的苯氧基或取代的苄氧基，其中苯基被氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—烷氧基取代，R2、R3和R4为氢，包括生理活性的盐。
在更进一步优选的通式I的化合物中，Q为S、X为O、y为CR3、m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2、R3和R4的氢。
在更进一步优选的通式I的化合物中Q为O，x为O，y为CR3、m为零，A为—CH2—基、B为—COOH、R1为氢、R2和R3共同连接到吡啶上，形成喹啉环，R4为氢。
本发明还包括通式I化合物的前药，该前药在体内释放通式I的化合物或它的盐而产生抑制胶原生物合成的作用。
最后，本发明还包括可以在体内释放通式I的化合物或它的盐，产生脯氨酰—4—羟化酶抑制作用的前药。
前药基团为化学基团，它们在体内被转变为通式I化合物的羧基，和/或能够在酰胺氮原子上被切断，和/或能够转变为吡啶环。
这类适宜的前药基团是专业人员熟知的。应当特别提到下述前药基团对于羧基来说、有酯基、酰胺基、羟甲基、醛基，以及它们的衍生物；对于吡啶氮原子来说、有N—氧化物和N—烷基衍生物；对于吡啶环来说，有1，4—二氢和四氢吡啶衍生物。
本发明涉及通式I化合物和生理上可以耐受的盐类的应用，用于抑制胶原的生物合成。
本发明涉及通式I化合物和生理上可以耐受的盐类，用于抑制脯氨酰—4—羟基化酶。
本发明涉及通式I化合物和生理上可以耐受的盐类，用于生产治疗纤维变性疾病的药物。
本发明还涉及使用通式I的化合物和生理上可以耐受的盐类制备用于治疗肝、肺和皮肤的纤维变性疾病的药物。
最后，本发明涉及通式I的化合物作为药物使用。
本发明特涉及通式I的化合物用作纤维化病变抑制剂。
本发明还涉及制备通式I化合物的方法。结构中X为0、A—B为—(CH2)1-4—CO2H、以及m为零和1的通式I和通式I’的化合物按下述方法制备ⅰ1)通式II(R11为氢)的吡啶—2—羧酸与通式III的氨基酯反应，形成通式IV的酰胺酯，或者ⅰ2)通式II(R11为低级烷基)的吡啶—2—羧酸酯在氨解条件下反应，形成通式IV的化合物；ⅱ)从通式IV的它们的酯中释放出通式I和通式V的化合物；ⅲ)用氧化剂使通式IV、V或I的化合物氧化，形成通式I’和通式VI的吡啶N—氧化物，在合适的情形下亦可按着将通式IV的化合物水解为通式I’的吡啶N—氧化物。
反应ⅰ1)；ⅰ2)和ⅱ)可以使用结构中R11为氢或R11为氧保护基的化合物进行。
合适的保护基的例子是专业人员熟悉的甲基、乙基、MEM、MOM、苄基、4—甲氧苄基，或3，4—二甲氧苄基。
另外的保护基和脘除这些保护基的条件(把通式V的化合物转变为通式I的化合物)见于Theodoro W.Green and Peter G.M.Wuts，in Proteetiue Groups in organie Synthesis，Second Edition 1991，John Wi-ley，Chaptors 2 and 3.。
反应路线1A—B为—(CH2)1-4—CO2H、Q为O或S，R10为R4或保 护基，R11为氢、(C1—C8)—烷基或苄基、R12为氢、(C1—C8)—烷基或苄基。
多肽化学中已知的羧基活化和缩合反应的方法适用于酰胺形成的操作(反应ⅰ1)。
专业人员熟知的化合物，例如氯化亚砜、草酰氯、新戊酰氯、氯甲酸酯衍生物、和N，N’—羰二咪唑，可以用作羰酸活化试剂。通式II的化合物的活化衍生物制备后不分离，直接与通式III的酰胺衍生物反应。
适用的缩合剂的例子有DCC、1—羟基—1H—苯并三唑和N—乙基吗啉的组合。
适宜的溶剂有二氯甲烷、四氯化碳、乙酸丁酯、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，4—二氧六环、乙氰、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷和/或吡啶。
3—羟基吡啶—2—羧酸可以买到。3—巯基吡啶—2—羧酸见于Roczniki Chemji 1932，493。
在EP—A—0 304 732，EP—A—0 321 385和EP—A—0 208 452中报道的通式VIIIa的2—羟甲基吡啶可用作制备4位取代(R1)(Q为O)衍生物的中间体。 VIIaPG·Me(-甲基) I·(R10·PG)VIIbPG·Bn(-苄基)通式VIIb的3—0—苄基衍生物可以按照这些文献中描述的类似方法制得。
通式VIIa和VIIb的化合物与氧化剂反应，最好是在碱性水介质与KMnO4反应，形成通式II(R10为保护基)的吡啶—2—羧酸衍生物通式I的化合物是脯氨酰—4—羟化酶的抑制剂。对该酶的抑制作用可以按Kaule and Gunzlr，aual.Biochem.184，291 to 297(1990)中描述的方法测定。
通式I的新化合物还具有有价值的药理性质，并特别是抗纤维化活性。
可以使用四氯化碳诱发的肝纤维化模型测定抗纤维化作用。为此目的大鼠每周用四氯化碳处理两次(1ml/kg)，使用的四氯化碳溶于鱼肝油中。待测化合物每日一次给药，适合时可每日2次给药，主要是腹膜给药，待测药物溶于可以接受的溶剂中。用组织学方法测定肝纤维化的范围，肝中的胶原性质可以通过Kivirikk。et al.，Aual.Biochem.19，249f(1967)中描述的方法测定。通过放射免疫测定血清中胶原片段和前胶原多肽可以测定的纤维化活性。在该模型中，新化合物在1至100mg/kg的浓度下是活性的。
通过血清中胶原III型N—端多肽或胶原IV型(7S胶原或类型IV胶原NC)的对应N—端线C—端区域的交联链的放射免疫测定，可以测定纤维化活性。
为此目标，测定了a)未治疗大鼠(空白对照)；b)服用四氯化碳大鼠(四氯化碳对照)；c)首先服用四氯化碳，然后服用新化合物的大鼠等三组大鼠肝中的羟脯氨酸、前胶原III肽、7S胶原和IV型胶原NC的浓度(该测定方法是于Rouiller，C.，Experimental toxic injury of the liver；in TheLiver，C.Rouilber，Vol.2.5.335 to 476，New york，Aeademic Press，1964)。
本发明的化合物还可以在下述系统中进一步测定活性。体内肝脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用本模型用于精确测定体内脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用。为此，性别不限的大鼠(健康或诱发肝纤维化)腹膜内或静脉给予待测化合物或对应的赋型剂，然后腹膜内给予14C—L—脯氨酸(250μci/公斤体重)。此后，第二次腹膜内给予14C—L—脯氨酸(250μci/公斤体重)。最后使动物在戊巴比妥麻醉下取血并摘除肝脏。按照文献规定(参考文献1和2)，通过胃蛋白酶消化和硫酸铵分步结晶，纯化肝胶原。使纯化的肝胶原水解，并通过离子交换色谱法进行氨基酸分析，从而测定14C—羟脯氨酸和14C—脯氨酸的含量。14C—羟脯氨酸[14C—羟脯氨酸+14C—脯氨酸]的商减小表明了脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用。2，2’—二吡啶基作为参照化合物(参考文献1Chojkier，M.1986，Hepatoeyte Collagen Production in Vivo in normal rats，J.Clin，Invest.78，333—339；参考文献2Ogate，I.，et al.，1991，Minorcontribution of hepatocytes to collagen production in normal and early fi-brotie livers，Hepatology.14361—367)。细胞培养中的脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用下述类型的细胞用于测定细胞培养中的脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用正常人成纤细胞(NHDF)、大鼠肝上皮细胞(参考文献1)和大鼠肝脏的初级脂肪储存细胞(参考文献2)。同时在此期新合成的胶原通过代谢方法用4—3H—L—脯氨酸和14C—脯氨酸标记。然后用Chojkier等的方法(参考文献3)测定待测化合物对胶原羟基化程度的影响。2，2’—二吡啶基用作参照化合物。
(1.Schrode，W.，Mecke，D.，Gebhard，R.1990.Induction of glutaminesynthetase in periportal hepatocytes by co-cultivationwith a liver epithelial cell line. Eur.J.Cell.Biol.5335-41，2.Blomhoff，R.，Berg T.1990.Isolation andcultivation of rat liver stellate cells. Methods Enzymol.19059-71 and 3.Chojkier，M.Peterkofsky，B.Bateman，J.1980.A new method for determining the extent ofproline hydroxylation by measuring changes in the rationof [4-3H][14C]proline in collagenase digests.Anal.Biochem.108385-393).
通式I的化合物可以用作制备药物的活性成份，在该药物制品中这类化合物与可以接受的药用辅加剂配位。例如这类化合物用作活性成分，例如在形成药物制品时，这些化合物与运用于肠道、经皮或静脉给予的药用的有机或无机辅加剂形成混合物，这些辅加剂有水、阿拉伯胶、明胶、乳糖、淀粉、硬腊酸镁、滑石粉、植物油、聚乙二醇、凡士林等等。
为此目的，这些化合物可以口服给药，剂量为0.1至25mg/kg/天，最好是1至5mg/kg/天，或非肠道给药，剂量为0.01至5mg/kg/天，最好是0.01至2.5mg/kg/天，特别是0.5至1.0mg/kg/天。在几种情形下，剂量可以增加。不过在许多情形下，较小的剂量也满足需要。这些数据是由75公斤体重的成人得出的。
在下面描述的实施例中，本发明的通式I的化合物为指定的取代杂环羧酸甘氨酰胺、最好是吡啶—2—羧酸甘氨酰胺。该指定在理解为取代的吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺。进一步的选择是将化合物分类为N—(吡啶基—2—羰基)甘氨酸。实施例13—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺a)3—苄氧基吡啶—1—羧酸在25℃下往1.76g(44mmol)氢化钠(60％，是浮在矿物油中)与35ml无水N，N—二甲基甲酰胺的溶液中加2.7g(20mmol)3—羟基吡啶—2—羧酸。混合物在25℃搅拌1小时，然后加入5.06ml(44mmol)氯苄，混合物加热沸腾2小时；然后冷至25℃，减压浓缩，残留物溶入乙醚中；该混合物用水萃取2次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗和饱和食盐水溶液洗。有机层干燥后减压浓缩，棕色的粗产品用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。这样制得的2.46g(17mmol)苄酯在四氢呋喃/甲醇(2∶1)中，用17ml(17mmol)，N的氢氧化钠溶液水解。25℃放置48小时后，加入柠檬酸，反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)洗脱。得1.38g产物，为灰白黄色的结晶，熔点为64—66℃。b)2—苄氧基吡啶—2—羧酸(甘氨酸甲酯)酰胺1.38g(6mmol)上面的羧酸与1.7ml(12.1mmol)三乙胺及30ml无水四氢呋喃混合后，在0℃搅拌30分钟。然后加入0.81ml(66mmol)新戊酰氯，混合物于0℃搅拌3小时；加入0.92g(6.6mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐与0.85ml(6mmol)三乙胺，混合物在0℃搅拌1小时，升温到20℃后减压浓缩；残留物溶入100ml乙酸乙酯，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取干燥后减压浓缩；残留物用丙式硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脱。得1.02g产物，为浅粉红色油状物。c)3—羟基吡啶—2—羧酸(甘氨酸甲酯)酰胺1.02g(314mmol)上述苄酯溶入50ml甲醇，此后加入50mg钯/碳(10％钯)，混合物在氢化仪中氢化至不再吸氢(大约吸60ml氢气)。混合物通过塞里塑料过滤，减压浓缩；残留物用闪或硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/正庚烷(3∶1)洗脱，得580mg无色结晶性产物，四熔点为59—61℃。d)0.45g(2.1mmol)上述甲酯溶于15ml四氢呋喃/甲醇(21∶1)，然后加5ml 1N氢氧化钠水溶液。混合物于20℃搅拌24小时，减压浓缩；残留物溶入水中，混合物用2N盐酸酸化至PH3—4。溶液抽滤后形成无色结晶，滤出结晶，在红外干燥装置中除去水后得185mg标题化合物，熔点为182—174℃。实施例23—羟基吡啶—2—羧酸(β—丙氨酰)胺a)3—羟基吡啶—2—羧酸(β—丙氨酸甲酯)酰胺2.78g(20mmol)3—羟基吡啶—2—羧酸悬浮到80ml无水四氢呋喃中，此后加入2.72g(20mmol)β—丙氨酸甲酯盐酸盐、2.55ml(20mmol)N—乙基吗啉和5.41g(40mmol)1—羟基—1H—苯并三唑，然后混合物冷至0℃，然后加入4.33g(21mmol)DCC与20ml四氢呋喃配成的溶液。反应混合物在0℃搅拌70分钟后再在20℃搅拌60分钟，滤去反应中生成的沉淀，滤液减压浓缩；残留物溶入100ml二氯甲烷，混合物用水洗，有机层干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇(5∶1)洗脱，得1.24g无色油状物。b)1.2g(5.4mmol)上述甲酯在100ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中用10ml1N氢氧化钠水溶液在20℃水解5小时。该混合物减压浓缩，残留物溶入水中，该溶液用二氯甲烷萃取3次，每次25ml。水相酸化至PH2，抽滤只生成的沉淀，并用冷水和冷乙醚洗。得0.6g标题化合物，熔点为206℃(分解)。实施例33—羟基—4—甲氧吡啶—2—羧酸甘氨酰胺a)3—苄氧—4—羟基—2—甲基吡啶200g(1.6mol)3—羟基—2—甲基—4—吡喃酮(麦芽醇)在1小时内溶入800ml 2N氢氧化钠(1.6mol)溶液中，然后加入343g(237ml，2.0mol)溴苄与250ml四氢呋喃配制的溶液。反应15分钟后，TLC监测表明大约发生了25％转化。反应混合物于60℃搅拌2小时后于20℃放置12小时；分出上层，下层用乙醚萃取，有机层减压浓缩。往残留物中加1升浓氨水和500ml 1，4—二氧六环，混合物置于蒸汽路上升温。在60分钟内分6次往里加250ml氨溶液。8小时后，TLC监测表明反应完成。待混合物冷却之后，分去棕色下层，加入乙酸乙酯使产物结晶，抽滤，用乙酸乙酯洗，干燥。得230g产物，熔点为165—167℃。从母液中再得到45g产物。b)3—苄氧基—4—氯—2—甲基吡啶1—氧化物在25℃加搅拌下往200ml氧氯化磷中加21g(0.098mol)3—苄氧基—4—羟基—2—甲基吡啶，混合物加热回流7小时。然后减压蒸去氧氯化磷，残留物分次顷入1升水中；分离掉少量水不溶物，水层用二氯甲烷萃取3次，每次用200ml二氯甲烷；有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，残留物用乙醚处理，抽滤得1g结晶性产物(盐酸盐)，熔点为148—150℃，同时分离到10g(43mmol)油状产物。油状产物溶入100ml二氯甲烷中，然后在25℃和搅拌下往里分次加入12.5g(50mmol)3—氯过苯甲酸混合物搅拌1小时。往反应混合物中通氨气，抽滤出铵盐，并用二氯甲烷洗；再往里通第二次氨气，滤只少量结晶物，滤液减压浓缩，残留物用异丙醚处理。得8g产物。c)3—苄氧基—4—甲氧基—2—甲基吡啶1—氧化物在25℃搅拌下往200ml甲醇钠的甲醇溶液(相当于0.83g金属钠，36mmol)中加上面得到的8g(32mmol)产物。反应混合物加热回流2小时后，TLC监测(乙酸乙酯/甲醇，5∶1展开)指示有20％转化。再加入5.7ml(32mmol)30％的甲醇钠的甲醇溶液，反应混合物加热回流4小时；补加一次相同量的甲醇钠溶液，反应混合物再加热回流4小时。反应混合物冷至25℃后减压浓缩，往残留物中加100ml水；用二氯甲烷萃取3次，每次用100ml二氯甲烷，有机层干燥，浓缩，残留物用异丙醚结晶，得6.0g产物，熔点为84—86℃。
d)3—苄氧基—2—羟甲基—4—甲氧基吡啶6.0g(5.5mmol)上述N—氧化物溶入20ml冰乙酸中，然后在80℃和搅拌下往里滴加30ml乙酸酐，反应混合物在90℃加热1小时。TLC监测(乙酸乙酯/甲醇，5∶1展开)表明发生了20％转化。在120℃再搅拌30分钟后，反应完成。反应混合物冷至80℃，加15ml甲醇；反应混合物加热回流15分钟，用活性碳脱色，减压浓缩；残留物用少许甲醇溶解后加到200ml 1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中。1小时后，反应混合物减压浓缩，残留物用200ml水溶解；该溶液用乙酸乙酯振捡萃取3次，每次用150ml乙酸乙酯，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩。得4.4g油状粗产物，用于后面的反应。e)3—苄氧基—4—甲氧吡啶—2—羧酸4.4g(18mmol)上述2—羟甲基化合物和1.6g氢氧化钾溶入100ml水中，然后分两次加入2.6g(16.3mmol)高锰酸钾，同时搅拌。15分钟后加入1.95g高锰酸钾，反应混合物在此温度下搅拌30分钟。从热溶液中抽滤除去二氧化锰沉淀，并用热水洗两次；滤液压浓缩至50ml，在冰浴冷却下同盐酸调PH至1。抽滤得结晶性沉淀，干燥后重4.6g，熔点为224—225℃。f)3—苄氧基—4—甲氧基吡啶—2—羧酸(甘氨酸乙酯)酰胺2.6g(10mmol)上述吡啶—2—羧酸溶入250ml无水二氯甲烷和80ml无水四氢呋喃中，然后在搅拌下加入1.4g(10mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐、2.8ml(22mmol)N—乙基吗啉、1.5g(11mmol)1—羟基—1H—苯并三唑和2.3g(11mmol)DCC，反应混合物在20℃搅拌20分钟。滤除不溶物，滤液压浓缩。残留物溶入200ml二氯甲烷，溶液与200ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌；分出有机层、干燥、浓缩，残留用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱。得2.0g油状物，立即用于下面的g)步反应。g)3—羟基—4—甲氧基吡啶—2—羧酸(甘氨酸乙酯)酰胺2.0g(5.8mmol)上面得到的苄酯溶入100ml四氢呋喃/甲醇(1∶1)中，在氢化仪中用钯/碳(10％)氢化。吸入130ml氢气之后抽滤除去催化剂，滤液减压浓缩，残留物用异丙醚结晶。得1.2g产物，熔点为97—99℃。h)在搅拌下往100ml 1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中加入上面的0.5g(1.97mmol)乙酯，反应混合物在20℃搅拌30分钟。反应混合物减压浓缩，残留物溶入水中，用盐酸调PH至1。由于无结晶生成，溶液再次浓缩，残留物用无水乙酸处理两次，用乙醚处理1次；每次残留物都抽滤，有机层都减压浓缩，残留物用乙醚结晶。得160mg标题化合物，熔点为270—271℃。实施例43—羟基—4—甲氧基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例54—己氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例64—(3—乙氧基丙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例73—羟基—4—(2，2，2—三氟乙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例84—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例94—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例103—羟基—4—丙氧基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例113—羟基—4—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例123—羟基—4—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例133—羟基—4—戊氧基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例143—羟基—4—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例154—(2—乙基丁氧基)—3—二羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例164—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例174—(环己基甲氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例184—环己基氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例193—羟基—4—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酸胺实施例203—羟基—4—(2—苯氧基乙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酸胺实施例214—苄氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例224—(4—氯苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例234—(4—氟苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例243—羟基—4—(4—三氟甲基苄氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例253—羟基—4—(3—五氟甲基苄氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例263—羟基—4—(4—三氟甲氧基苄氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例274—(3，5—二(三氟甲基)苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例284—(3，5—二氯(苄氧)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例293—羟基—4—(2，2，3，3，3—五氟丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例304—(2，2，3，3，4，4，4—七氟(丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例313—羟基—4—(2，2，3，3—四氯丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例324—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例334—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例343—羟基—4—丙氧基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例353—羟基—4—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例363—羟基—4—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例373—羟基—4—戊氧基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例383—羟基—4—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例394—(2—乙基丁氧基)—3—羧基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例404—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酸胺实施例414—(环己基甲基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例424—环己基氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例433—羟基—4—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例443—羟基—4—(2—苯氧乙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例454—苄氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例464—(4—氯苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例474—(4—氟苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例483—羟基—4—(4—三氟甲基苄氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例493—羟基—4—(3—三氯甲基苄氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例503—羟基—4—(4—三氟甲氧基苄氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例514—(3，5—二(三氟甲基)苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例524—(3，5—二氯苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例533—羟基—4—(2，2，2—三氟乙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例543—羟基—4—(2，2，3，3，3—五氟丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例554—(2，2，3，3，4，4，4—七氟丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例563—羟基—4—(2，2，3，3—四氟丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例574—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例584—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例593—羟基—4—丙氧基吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例603—羟基—4—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例613—羟基—4—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例623—羟基—4—戊氧基吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例633—羟基—4—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例644—(2—乙基丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例654—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例664—(环己基甲氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例674—环己基氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例683—羟基—4—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例693—羟基—4—(2—苯氧基乙氧基)吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例704—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例714—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例723—羟基—4—丙氧基吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例733—羟基—4—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例743—羟基—4—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸D—苯丙氨酰胺实施例753—羟基—4—戊氧基吡啶—2—羧酸D—苯丙氨酰胺实施例763—羟基—4—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸L—缬氨酰胺实施例774—(2—乙基丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—缬氨酰胺实施例784—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—缬氨酰胺实施例794—(环己基甲氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丝氨酰胺实施例804—环己基甲氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—正亮氨酰胺实施例813—羟基—4—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例823—羟基—4—(2—苯氧基乙氧基)吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例836—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例846—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例853—羟基—6—丙氧基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例863—羟基—6—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例873—羟基—6—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例883—羟基—6—戊氧基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例893—羟基—6—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例906—(2—乙基丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例916—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例926—(环己基甲氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例936—环己基氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例943—羟基—6—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例953—羟基—6—(2—苯氧基乙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例966—苄氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例976—(4—氯苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例986—(4—氟苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例993—羟基—6—(2，2，2—三氟乙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1006—(2，2，3，3，4，4，4—七氟丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1013—羟基—4—吗啉基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1023—羟基—4—哌啶基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1033—羟基—4—吡咯烷基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1044—二甲基氨基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1055—氯—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1065—氰基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1073—羟基—6—哌啶基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1083—羟基—6—吗啉基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1095—羧基—3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺实施例1105—((1—乙氧基)羰基)—3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺实施例111N—(3—羟基—1—氧吡啶—2—羰基)甘氨酸a)N—(3—羟基吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯3—羟基吡啶—2—羧酸(6.96g，50mmol)、6.28g甘氨酸甲酯盐酸盐、6.4ml N—乙基吗啉和13.53g 1—羟基—1H—苯并三唑悬浮于300ml无水二氯甲烷中，在0℃下往该悬浮液中加入10.83g DCC与50ml二氯甲烷配制的溶液。12小时后，反应混合物过滤，滤液用水洗，用饱和碳酸氢钠水溶液洗。干燥后浓缩，得7.33g(70％)N—(3—羟基吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯，熔点为59—61℃(乙酸乙酯/庚烷)，参考实施例1c)。b)N—(3—羟基—1—氧吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯N—(3—羟基—2—羰基)甘氨酸甲酯(7.33g，34.9mmol)溶于200ml二氯甲烷，往该溶液中加入12.42g(72mmol)间氯过苯甲酸。24小时后，反应混合物过渡。滤液用水洗和碳酸氢钠溶液洗后浓缩。残留物用色谱纯化，乙酸乙酯/庚烷(3∶1)洗脱，得0.8g(10％)N—(3—羟基—1—氧吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯，为无色结晶，熔点为126—128℃。c)N—(3—羟基—1—氧吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯(0.2g，0.9mmol)溶于5ml四氢呋喃和10ml乙醇，往该溶液中加1.5ml 1N氢氧化钠水溶液。4小时后，反应混合物减压浓缩，残留物溶入10ml水中，有机层用二氯甲烷萃取。水层用盐酸小心地酸化到pH3，放冷。得到无色结晶性标题化合物(0.078g，42％)，溶点为186℃(盐酸水溶液)。实施例1123—巯基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺a)3—巯基吡啶—2—羧酸按E.Sucharda，Cz.Troszkiewiczowna，Rocozuiki Chemigi，1932，493中的方法制备)。b)3—巯基吡啶—2—羧酸N—((甲氧羰基)甲基)酰胺1.69g 3—巯基吡啶—2—羧酸溶入20mlDMF和7.5ml N—乙基吗啉，在室温和搅拌下往该溶液中依次加1.7g 1—羟基—1H—苯并三唑、5g N—环己基—N’—(2—吗啉基乙基)—羰亚酰胺甲基对甲苯碳酸酯和4.3g甘氨酸甲酯盐酸盐。搅拌12小时后，混合物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配，有机层干燥之后减压浓缩；残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/庚熔洗脱)；得0.65g无色结晶性产物，熔点为178—179℃(乙酸乙酯/庚烷)。c)226mg上述化合物溶入20ml 1，4—二氧六环，往里加入1.1ml 1M氢氧化锂水溶液。室温搅拌数小时后，反应混合物用乙酸酸化，用二氯甲烷萃取数次；有机层干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/乙酸洗脱)。得25mg无色结晶性产物，熔点为252—254℃(2—丙醇)。实施例1133—羟基喹啉—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺a)由乙酰丙酮和2—硝基苯甲酰氯制得3—(2—硝基苯甲酰基)乙酰丙酮，熔点为69℃；参考J.Pract.Chem.1987，329，P1063，收率29％。b)在碱性条件下(KOH/水.Smihes重排)由产物a)制得2—乙酰基—3—羟基喹啉，熔点为105℃；参考J.Chem.Soc，Chem.Comm.，1975，782；收率53％。c)使用溴苯(碳酸钾/丙酮)，从产物b)制得2—乙酰基—3—苄氧基喹啉，产率52％，1HNMR(COCl3)＝2.89(S，3H)，5.25(S，2H)，7.38(m，3H)，7.58(m，5H)，7.70(m，1H)，8.08(m，1H)d)使用次氯酸钾(二氧六环/水)，从产物c)制得3—苄氧喹啉—2—羧酸，为油状物，收率47％，1HNMR(CDCl3)＝5.40(S，2H)，7.40(m，3H)，7.63(m，4H)，7.75(m，2H)，8.07(m，1H)。e)使用三乙胺/氯甲酸乙酯和甘氨酸苄酯对甲苯碳酸盐(混合酸酐法)，从产物d)得到3—苄氧喹啉—2—羧酯N—((苄氧羰基)甲基)酰胺，油状粗产物，产率64％，1HNMR(CDCl3)＝4.40(d，2H)，5.25(s，2H)，5.35(s，2H)，7.10至7.75(m，14H)，8.10(m，1H)，7.28(t，1H)。
f)在氢化仪中，在含钯/碳(10％)的甲醇溶液中将产物e)氢化，得到标题化合物，熔点为191℃(盐酸溶液)，产率40％。
按照与实施例113类似的方法制备下述实施例实施例114N—(3—羟基—6—甲氧基喹啉—1—羰基)甘氨酸实施例115N—(6—乙氧基—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例116N—(6—(1—丁氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例117N—(6—(1—己基氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例118N—(3—羟基—6—(1—辛氧基)喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例119N—(6—(1—癸氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例120N—(3—羟基—6—((2，2，2—三氟乙基)氧)喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例121N—(3—羟基—6—((2，2，3，3，3—五氟丙基氧基)喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例122N—(6—((2，2，3，3，4，4，4—七氟丁基)氧基)—3—羰基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例123N—(6—氯—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例124N—(6—溴—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例125N—(3—羟基—6—(4—苯碳酰基)喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例126N—(6—((4—氟苯基)碳酰基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例127N—(6—苄氧基—3—羰基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例128N—(6—(4—氟苄氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例129N—(7—丁氧基—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例130N—(7—苄氧基—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例131N—(6—顺—3—己烯基—1—氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例132N—(6—(反—3—己烯基—1—氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸
权利要求
1.通式I的化合物或其生理活性盐，其中Q为O或S、X为O 或S，Y为N或CR3，m为零或1，A为(C1—C4)—亚烷基，该亚烷基被1个或两个取代基随意取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基，(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2ft1－g)卤素，最好选自(C1—C8)—氟烷氧基、(C1—C8)—氟烯氧基、(C1—C8)—氟炔氧基、—O—CF2Cl或—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚碳酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基，N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基或被取代的(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳基或(C7—C11)—芳烷基取代，在芳基的1，2，3，4，5位连有相同或不同的取代基，这些取代基选自卤素，氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)卤素g、—OCF2Cl、—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—((C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基，(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、氨磺酰基、N—((C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—((C1—C4)—烷基氨磺酰基，或被α—氨基酸的α—碳原子上的R6取代基取代，可以使用天然的L—氨基酸和它的D—异构体；B为羧酸性基团，来自CO2H、—CONHCOR”、—CONHSOR、CONHSO2R、—NHSO2CF3、四唑基、咪唑基或3—羟基异恶唑基，其中R为芳基、杂芳基、(C3—C7)—环烷基或(C1—C4)—烷基，烷基随意被下述基单取代(C6—C12—芳基、杂芳基、OH、SH、(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—烷氧基、(C1—C4)硫烷基、(C1—C4)—烷基亚碳酰基、(C1—C4)—烷基碳酰基、CF3、Cl、Br、I、NO2、—COOH、(C2—C5)—烷氧羰基、NH2、(C1—C4)—烷基氨基、二—(C1—C4)—烷基氨基、或(C1—C4)—全氟烷基，R1、R2和R3相同或不同，为氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1—C20)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C6)—环烷基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、(C7—C16)—芳烯基、(C7—C16)—芳炔基、(C2—C20)—烯基、(C2—C20)—炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄氧基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C16)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—烯氧基—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—炔氧基—(C1—C6)—烷基、视黄氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2、—CHFC1、(C1—C20)—烷羰基、(C3—C8)—环烷羰基、(C6—C12)—芳羰基、(C7—C16)—芳烷羰基、肉桂酰基、(C2—C20)—烯羰基、(C2—C20)—炔羰基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄氧羰基、(C2—C20)—炔氧羰基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷羰氧基、(C3—C8)—环烷羰氧基、(C6—C12)—芳羰氧基、(C7—C16)—芳烷羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C2—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—((C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C18)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、或CON(CH2)h、其中一个CH2基可以被O、S、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C1—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基，或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，h为3至7的整数，或被通式II的氨基甲酰基取代，其中R*为α—氨基酸的取代基， 包括L和D氨基酸，为1、2、3、4或5，T为OH、OR或NR*R**，其中R*、R**、R***相同或不同，为氢、(C6—C12)—芳基、(C7—C11)—芳烷基、(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(+)—去氢枞酸基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基、或随意取代的(C6—C12)—芳酰基、或R*和R**连接为—[CH2]h、其中一个CH2基能够被O、S、SO、SO2、N—乙酰胺基、N—(C1—C10)—烷氧羰基亚氨基、N—(C1—C8)—烷氧亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，h为3至7的整数，为氨基甲酰氧基、N—(C1—C12)—烷氧氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—N—((C6—C12—芳氧基—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基N—(C1—C10)—烷基氨基甲酰氧基、N—((C7—C16)—芳烷氨基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10—烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基D—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，为氨基、(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烯氨基、(C3—C12)—炔氨基、N—(C6—C12)—芳氨基、N—(C7—C11)—芳烷氨基、N—烷基—芳烷氨基、N—烷基—芳氨基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10)—烷基氨基，(C1—C12)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)—芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10—烷基、(C3—C8)—环烷基氨基—(C1—C10)—烷基、(C1—C20)—烷硫基、(C1—C20)—烷基亚磺酰基、(C1—C20—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C16)—芳烷基酰基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C16)—芳烷基磺酰基、(C1—C12)—烷硫基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12—芳硫基—(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—芳基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C6)—芳烷基硫基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基、氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基氨磺酰基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨磺酰基、(C3—C8)—环烷基氨磺酰基、N—(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C9—C16)—芳烷基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨磺酰基、(C1—C10)—烷基—磺酰氨基、N—((C1—C10)烷基)—(C1—C10)——烷基—磺酰氨基、(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基、或N—((C1—C10)—烷基)—(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基、其中含芳基的基团的芳基部分可以被1至5个相同或不同的基团取代，这些基团选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、((C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基)—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、(C2—C16)—烯基、(C2—C12)—炔基、(C1—C16)—烷氧基、(C1—C16)—烯氧基，(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C8)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C12)—烷羰基、(C3—C8)—环烷羰基、(C6—C12)—芳羰基、(C7—C16)—芳烷羰基、(C1—C12)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C12)—烯氧羰基、(C2—C12)—炔氧羰基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷羰氧基、(C3—C8)—环烷羰氧基、(C6—C12)—芳羰氧基、(C7—C16)—芳烷羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基—((C1—C6)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C6))—烷氧基—(C1—C16)—烷基氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基或CON(CH2)h，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，其中h为3至7的整数，为氨基甲酰氧基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、氨基、(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烷基氨基、(C3—C12)—烷基氨基、N—(C6—C12)—芳基氨基、N—(C7—C11)—芳烷基氨基、N—烷基—芳烷基氨基、N—烷基—芳氧基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10—烷基氨基、(C1—C10)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)—芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰基—N—(C1—C10)—烷氨基、(C3—C8)—环烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、(C3—C8)—环烷氨基—(C1—C10)—烷基—(C1—C12)—烷硫基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C6—C16)—芳硫基、(C6—C16)—芳基亚磺酰基、(C6—C16)—芳基碳酰基、(C7—C16)—芳烷基硫基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、或(C7—C16)—芳烷基磺酰基、R1、和R2或R2和R3形成[CH2]0链，其中饱和链或含碳碳双键的不饱和链中的1个或2个CH2基适当地被O、S、SO、SO2或NR1取代，O为3、4或5，R1为氢、(C6—C12)—芳基、(C1—C8)—烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，其中R1和R2或R2和R3一起连接到吡啶或哒嗪之上，最好形成5，6，7，8—四氢异喹啉环、5，6，7，8—四氢喹啉环、或5，6，7，8—四氢噌啉环，或R2和R3形成碳环，杂环，5之或6之芳香环，R4为氢，f为1至8的整数，g为零或1至(2f＋1)的整数，x为零至3的整数，h为3至6的整数，不过3—羟基吡啶—2—羰酸N—(羧甲基)酰胺除外。
2.权利要求1的通式I的化合物或其生理活性盐，其中Q为O或S，X为O，Y为CR3，m为零和1，A为(C1—C3)—亚烃基、该亚烷基随意地被卤素、氢基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基或—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg取代一次，或A为—CHR5—，其中R5为氨基酸α—碳原子上的一个取代基，尤其该氨基酸可以是天然的L—氨基酸或它的D—异构体，B为CO2H，R2为氢、(C1—C20)—烷基、(C2—C20)—烯基、(C2—C20)—炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄基氧基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C3)—烷基、(C2—C20)—烯氧基—(C1—C3)—烷基、视黄基氧基—(C1—C3)—烷基、(C2—C20)—炔氧基—(C1—C3)—烷基、卤素、氢基、三氟甲基、(C1—C8)—羟烷基、(C1—C20)—链烷酰基、(C7—C16)—芳烷酰基、(C6—C12)—芳酰基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、NR’R”、(C1—C10)—烷硫基、(C1—C10)—烷基亚磺酰基、(C1—C10)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C12)—芳烷硫基、(C7—C12)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C12)—芳烷基磺酰基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、羧基、(C1—C20)烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2—C20)—炔氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氧枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C12)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷氧基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基或CON(CH2)h，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，h为3至7的整数，其中的芳基按R1和R3的定义方式被取代，R1和R3相同或不同，为氢、卤素、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Halg、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C2—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、NRyRz(C1—C8)—烷硫基、(C1—C8)—烷基亚磺酰基或(C1—C8)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C12)—芳基烷基硫基、(C7—C11)—芳基烷基亚磺酰基、(C7—C11)—芳基烷基磺酰基、取代的((C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)芳氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基或(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基，其中的芳基上带有1，2，3，4或5个相同或不同的取代基，这些取代基来自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C16)—烷基、(C1—C16)—烯基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C16)—烷氧基、(C1—C16)—烯氧基、—O—[CH2]X—CfH2f+1-gFg、—OCF2Cl、—O—CF2—CHFCl、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NRYRz、苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或随意连接有3个上述相同或不同的取代基团，而且芳烷氧基的两个相邻碳原子共同带有一个—[CH2—]链和/或—CH＝CH—CH＝CH—链，链中一个CH2基随意地被O、S、SO、SO2或NR’取代，R1和R2或R2和R3形成[CH2]。链，其中O为3，4或5，或连接到吡啶环上并形成通式Ia的喹啉环，其中R13、R14、R15和R16为氢、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烯基、氯、氯、溴、三氟甲基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、其中苯基随意被氟、氟、或(C1—C5)—烷氧基、(C1—C10)—烷氧基、—O—[CH2]x—Cf(2f+1-g)Fg取代，或被通式D的基取代，其中Z为[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，OZ(D)其中E为通式F的取代苯基，或取代的杂环基 或取代的(C3—C8)—环烷基、其中V为零、1、2、3、4、5或6，w为0或1，t为零、1、2、或3，要求w为1时，V不为零，R6、R7、R8、R9或R10为相同或不同的基团，为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]xH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C8)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C8)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、(C7—C11)—芳烷基氨基甲酰基、该基随意被下述基取代，即氟、氯、溴、三氟甲基、或(C1—C6)—烷氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷羰氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NR’R”、例如氨基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C8)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C8)—烷基氨磺酰基、或两个相邻的取代基形成—[CH2]n或—CH＝CH—CH＝CH—链，链中的CH2基随意被O、S、SO、SO2或NR’取代，或者如果R1和/或R3为(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基，或含有尾端环烷基的对应取代基，那么这个基团最好为通式D的基，其中Z为[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，OZ(D)如果R1和/或R3为(C7—C11)—芳氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳氧基—(C1—C6)—烷基或含尾端环烷基的对应基团，那么该基最好为通式Z的基，其中Z的定义同上，但V不为零，R4为氢、RY和RZ相同或不同，为氢、(C6—C12)—芳基、(C1—C10)—烷基、(C3—C10)—环烷基、(C1—C8)—烷氧基、(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基、或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，或Ry和RZ连接为—[CH2]h，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C4)—链烷酰亚氨基或N—(C1—C4)—烷氧羰亚氨基取代，f为1至8的整数，g为零或1至(2f+1)整数，h为3至6整数，x为零至3的整数，n为3或4。
3.权利要求1或2的通式I的化合物，其中Q为O或S，X为O，y为CR3，m为零，A为(C1—C2)—亚烷基，B为CO2H，R2为氢、溴、氯、氰基、(C1—C18)—烷基、(C1—C8)—烷氧基、(C1—C18)—烷氧甲基、(C2—C18)—烯基氧甲基、(C2—C18—炔基氧甲基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基氨基甲酰基、N—((C1—C12)—烷氧基—(C1—C4)—烷基)氨基甲酰基，N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基，N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基，N—(C6—C12)—苯基氨基甲酰基，N—(C7—C12)—苯基烷基氨基甲酰基，N—(C1—C6)—烷基—N—(C6—C12)—苯基氨基甲酰基，N—(C1—C6)—烷基—N—(C7—C12)—苯基烷基氨基甲酰基、N—((C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、羧基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C20)—烯基氧羰基、视黄基氧羰基、(C3—C8)—环烷基氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、苯基—(C1—C6)—烷氧羰基、苯氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、或苄氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、其中苯基按R1和R3的定义方并被其中的一个基团取代，R1和R3之中一个为氢、另一个为氢、氟、氯、(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷基—(C1—C4)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C4)—烷氧基、(C1—C2)—烷基取代的(C6—C12)—苯氧基、(C7—C11)—苯基烷氧基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧基、或(C7—C11)—苯基烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、苯氧基—(C1—C4)—烷基、(C7—C11)—苯基烷氧基—(C1—C4)—烷基、苯氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基，或(C7—C11)—苯基烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基，其中的芳香基被1、2或3个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C12)—烷基、(C2—C12)—烯基、(C2—C12)—烯基氧基、或(C1—C12)—烷氧基，或R4为氢，如果R1和R3为(C6—C12)—苯氧基、(C7—C11)—苯基烷氧基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C11)—苯基烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基氧基—(C1—C6)—烷氧基、或(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷基—(C1—C4)—烷氧基，那么该基特别应为通式D的基，其中Z为—[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，其OZ(D)中E为通式F的取代苯基，或为(C3—C8)—环烷基，其中V为零、1、2、或3，W为零或1，t可以为零或1， 要求W为1时，V不为零，其中R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，为氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、N—(C1—C8)—烷基氨甲酰基、N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基或(C7—C11)—苯基烷基氨基甲酰基，该基被氟、氯、三氟甲基或(C1—C6)—烷氧基随意取代，或如果R1或R3为苯基、苯氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—苯基烷基、(C7—C11)—苯基烷基氧基—(C1—C4)—烷基、(C5—C6)—环烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷氟基—(C1—C2)—烷基或(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、那么该基应特别为通式Z的基，其中Y为1、2、3和4，W为零且t为零，或V为1、2、3、4，W为1，t为零，或V为1、2、3、4，W为1，t为1。
4.权利要求1或2中的通式I的化合物或其生理活性盐，其中Q为O或S，特别为0，X为0，y为CR3，m为零、A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2和R3一起连接到吡啶上，形成喹啉环，其中R13、R15和R16为氢，R14为氢、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基；其中苯基随意被氟、氯、或(C1—C5)—烷氧基、(C1—C10)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg或苯氧基随意取代一次，苯氧基的苯环随意被氟、氯或(C1—C5)—烷氧基取代一次，且R4为氢，包括生理活性的盐。
5.权利要求1至3的通式1的化合物，其中Q为0，X为O，y为CR3、m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢、(C1—C10)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C2)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg，(C1—C4)—烷氧基—(C1—C4)—烷氧基，取代的苯氧基或取代的苄氧基，其中苯基被氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—烷氧基取代，R2、R3、R4为氢。
6.权利要求1至3的通式I的化合物，其中Q为S、X为O、y为CR3，m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2、R3和R4为氢。
7.权利要求1、2和4的通式I的化合物，其中Q为O，X为O，Y为CR3，m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2和R3一同连到吡啶上，形成喹啉环，R4为氢。
8.权利要求1至7的通式I化合物，加上3—羟基吡啶—2—羟酸N(羧甲基)酰胺用作为药物。
9.权利要求1至8化合物用于抑制胶原生物合成。
10.权利要求1至8化合物作为脯氨酰羟化酶抑制剂。
11.权利要求1至8化合物作为纤维化病变抑制剂。
12.权利要求1至8化合物用来生产抗纤维化疾病药物。
13.权利要求1至8化合物用来生产治疗肝纤维化病变的药物。
14.权利要求1至8化合物用来生产治疗肺纤维化病变的药物。
15.权利要求1至8化合物用来生产治疗皮肤纤维化病变的药物。
16.权利要求1至8的通式I化合物的前药。
17.制备权利要求1至8的通式I化合物的方法，该通式中A为取代的亚烃基残基，B为COOH，y为CR3，m为零或1，ⅰ1)通式II的吡啶—2—羧酸(R11为氢)与通式III的氨基酯反应，形成通式IV的酰胺酯，ⅰ2)通式II的吡啶—2—羧酸(R11为低级烷基)在氨解条件下形成通式IV的化合物； ⅱ)从通式IV的它们的酯类化合物释放出通式I和V的化合物； ⅲ)通式V的化合物烷基化，制备通式IV的化合物 其中X为离去基，尤其为卤素、OSO2Me或OSO2—苯基，ⅳ)通式I、V或IV的化合物转化为它们的吡啶N—氧化物(I’或VI)
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其制备方法及其作为药物的用途。具体讲，这些化合物是用作脯氨酰-4-羟化酶抑制剂和胶原生物合成的抑制剂，及作为抗肝、肺和皮肤纤维化疾病的药物。
文档编号C07D495/04GK1126203SQ94113548
公开日1996年7月10日 申请日期1994年12月30日 优先权日1993年12月30日
发明者K·威德曼, K-H·巴林豪斯, G·施安克, M·比克尔 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及取代杂环羧酰胺、涉及它们的制备、涉及它们用作脯氨酰—4—羟化酶抑制剂，以及用作治疗纤维变性疾病的药物。
对脯氨酸羟化酶和赖氨酸羟化酶具有抑制作用的化合物由于可以影响胶原专属的羟化反应，而对胶原的生物合成产生高度选择性的抑制作用。在羟化反应过程中，蛋白结合的脯氨酸或赖氨酸分别通过脯氨酸羟化酶或赖氨酸羟化酶发生羟基化。一旦这种反应被抑制剂阻断，就会生成非功能性的亚羟化胶原分子，仅由细胞分泌的这种分子只能以少量分泌到细胞外空间。此外，亚羟化胶原不能掺入到胶原晶格之中，而且经蛋白水解作用快速降解。这些作用导致沉积在细胞外的胶原总量降低。
脯氨酰羟化酶抑制剂适用于治疗由于胶原沉积而造成的临床疾病。这些疾病特别包括肺、肝和皮肤纤维化病变(烧伤、外伤和外科手术之后的硬化和瘢痕形成)，以及动脉硬化。
已知吡啶—2，4—二羟酸和吡啶—2，5—二羟酸可以有效地抑制脯氨酸羟化物(K，Majamaa et al.，Eur.J，Biochem.138(1984)239—245)。不过，这些化合物仅仅在细胞培养中在很高的浓度下具有抑制活性(Tschank，G.et al.，Biochem.J.238(1987)625 to633)。
也已知吡啶—2，4(5)—二羧酸酯类前药。这些化合物在相对来说比较早的德国专利申请书，P42 33 124,2,P42 38 50617和P4209 424.0中已有描述。
N—草酰甘氨酸是脯氨酰—4—羟化酶抑制剂(见于Cunliffe etal.，J.Med.Chem.1992，35 2652 2658；Baader et al.，EP—A—O457 163)。
G、yolles等在Bull.Soc.Chim.Fr.1956，8，2252至2259中报道了3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基酰胺。
Franklim等在Biochem.Soc.Trans.1991，19，812to815中报道了羟基异喹啉羧酸甘氨酰胺和羟基噌啉羧酸甘氨酰胺。
理在惊奇地发现，在酰胺基功能基的邻位具有羟基或巯基的杂环羧酸酰胺，是脯氨酰—4—羟化酶的高效抑制剂。
本发明的化合物与通式I相符，其中Q为
氧或硫，x为氧或硫，y为氮或CR3，m为零或1，A为(C1—C4)—亚烷基，该亚烷基随意被1个或2个取代基取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)卤素，最好是(C1—C8)—三氟烷氧基、(C1—C8)—氟链烯氧基、(C1—C8)—氟炔氧基、—OCF2Cl或—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—((C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基，或者该(C1—C4)—亚烷基被(C6—C12)—芳氧基取代、被(C3—C11)—芳烷氧基取代，被(C6—C12)芳基取代，或被(C3—C11)芳烷基取代，这些取代基的芳基部分带有1、2、3、4和5个相同或不同的取代基，这些取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)卤素、—OCF2Cl或—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基，或由α—氨基酸的α—磺原子的R5取代基取代，可以使用天然的L—氨基酸和它们的D—异构体；B为羧酸基，例如—CO2H、—CONHCOR、—CONHSOR、CONHSO2R，—NHSO2CF3、四唑基、咪唑基或3—羟基异噁唑基，其中R为芳基、杂芳基、(C3—C7)—环烷基或(C1—C4)—烷基，随意地被(C6—C12)—芳基、杂芳基、OH、SH、(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—烷氧基、(C1—C4)—硫烷基、(C1—C4)—烷基亚磺酰基、(C1—C4)—烷基磺酰基、CF3、Cl、Br、F、I、NO2、—COOH、(C2—C5)—烷氧羰基、NH2、单—(C1—C4)—烷基氨基、二—(C1—C4—烷基)氨基，式(C1—C4)—全氟烷基单取代；R1、R2、R3或相同或不同，为氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1—C20)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基、(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C6)—环烷氧—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C8)—烷氧基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、(C7—C16)—芳烯基、(C7—C16)—芳炔基、(C2—C20)—链烯基、(C2—C20)—链炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄基氧基、(C1—C20)—烷氧—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C16)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧—(C1—C8)—烷氧—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—烯氧—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—炔氧—(C1—C6)—烷基、视黄基氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C20)—烷基羰基、(C3—C8)—环烷基羰基、(C6—C12)—芳基羰基、(C7—C16)—芳烷基羰基、肉桂酰基、(C2—C20)—烯基羰基、(C2—C20)—炔羰基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷基羰氧基、(C3—C6)—环烷羰氧基、(C6—C12)—芳基羰氧基、(C7—C16)—芳烷羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰甲、N—((C3—C8)—环烷基—N—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)—氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C18)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)—氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、或CON(CH2)h，其中的一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基，N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基，或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基等取代，h为3至7的整数，为通式II的氨基甲酰基，其中Rx为 α—氨基酸的取代基，包括L和D氨基酸，S为1、2、3、4或5，T为OH、OR或NR*R**，其中R*，R**和R***可以相同或不同，为氢、(C6—C12)—芳基、(C7—C11)—芳烷基、(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(+)—去氢枞酸基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳键烷酰基或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，或R*和R**结合为—[CH2]h，其中一个CH2可以被取代，取代基为O、S、SO、SO2、N—乙酰胺基、N—(C1—C10)—烷氧羰亚氨基、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基，或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基，h为3至7的整数，为氨基甲酰基氧基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基，N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)—氨基甲酰氧基、N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)—氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，为氨基，(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烯基氨基、(C3—C12)—炔基氨基、N—(C6—C12)—芳基氨基、N—(C7—C11)—芳烷基氨基、N—烷基芳烷基氨基、N—烷基—芳氨基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10)—烷基氨基，为(C1—C12)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、(C3—C8)—环烷氨基—(C1—C10)—烷基、(C1—C20)—烷基硫基、(C1—C20)—烷基亚磺酰基、(C1—C20)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳基硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C16)—芳烷基硫基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C16)—芳基磺酰基、(C1—C12)—烷基硫基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基硫基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基硫基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基，为氨磺酰基，N—(C1—C10)—烷基氨基磺酰基、N，N—二(C1—C10)—烷基氨磺酰基、(C3—C8)—环烷基氨磺酰基、N—(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨磺酰基、(C1—C10)—烷基—磺酰氨基、N—((C1—C10)—烷基)—(C1—C10)—烷基磺酰氨基、(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基，或N—((C1—C10)—烷基)—(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基，其中含芳基的基团的芳基部分可以被1至5个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1—C16)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)芳烷基、(C2—C16)—烯基、(C2—C12)—炔基、(C1—C6)—烷氧基、(C1—C16)—烯氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C16)—烷氧基、(C1—C8)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C12)—烷羰基、(C3—C8)—环烷羰基、(C6—C12)—芳羰基、(C7—C16)—芳烷羰基、(C1—C12)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C12)—烯氧羰基、(C2—C12)—炔氧羰基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基羰氧基、(C6—C12)—芳基羰氧基、(C7—C16)—芳烷基羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C6)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C16)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)—氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)—氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基或CON(CH2)h，其中的一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基，N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基，h为3至7的整数，为氨基甲酰氧基，N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰氧基，N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，为氨基，(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烯基氨基、(C3—C12)—炔基氨基、N—(C6—C12)—芳基氨基、N—(C7—C11)—芳烷基氨基、N—烷基—芳烷基氨基、N—烷基—芳氨基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰—N—(C1—C10)—烷氨基、(C3—C8)—环烷酰—N—(C1—C10)—烷氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷氨基—(C1—C10)—烷基、(C3—C8)—环烷氨基—(C1—C10)—烷基、(C1—C12)—烷硫基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C6—C16)—芳硫基、(C6—C16)—芳基亚磺酰基、(C6—C16)—芳基磺酰基、(C7—C16)—芳烷基硫基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、或(C7—C16)—芳烷基磺酰基，R1和R2或R2和R3形成(CH2)o键，其中饱和链或含碳碳双键的不饱和链中的一个或两个CH2基被适宜地取代，取代基为O、S、SO、SO2或NR’，O为3、4或5，R1为氢、(C6—C12)—芳基、(C1—C8)—烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基，随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，其中R1和R2基或R2和R3基结合在一起，连接到吡啶或哒嗪之上，形成5，6，7，8—四氢噌啉环、5，6，7，8—四氢喹啉环或5，6，7，8—四氢噌啉环，或R2和R3形成碳环、杂环、5元或6元芳环，其中R2和R3基结合在一起，连接到吡啶或哒嗪之上，最好是形成下述随意取代的杂环系统噻吩并吡啶，呋喃并吡啶，嘧啶并吡啶，咪唑并吡啶，噻唑并吡啶，噁唑并吡啶，以及喹啉，其中喹啉最好满足通式1a，1a中的R13至R16在任何情况下都各 自独立地具有R1、R2和R3的含义，R4为氢，f为1至8的整数，g为零或1至(2f+1)，x为零至3的整数，h为3至6的整数，包括生理活性的盐，不过3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺应除外。
故名思义，芳基应特别指苯基和萘基，杂环芳基应特别指吡啶基、吡啶甲基、或噻吩甲基，环烷基应特别指环己基，卤素为氟、氯和溴。
本发明还包括通式I的化合物的盐。
使用碱性试剂可以与通式I的化合物的一个羧基或两个羧基成盐，也就是与B、R1、R2和R3如/或与酸性酚羟基(巯基)成盐，特别是与B和R2及酚羟基(巯基)成盐。
使用的碱性试剂的例子有金属醇化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、有机碱金属化物和硷土金属化合物，以及周期表中第三、第四主族元素和过渡金属的有机化合物，胺类、被(C1—C8)—羟烷基、(C1—C4)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、苯基、苄基或(C1—C8)—烷基随意取代1至3次的胺类，所述的取代基又可被羟基或(C1—C4)—烷氧基取代1至3次，例如tromethant(三羟甲氨基甲烷缓冲剂)，2—氨基乙醇、3—氨基丙醇、羟氨、二甲基羟胺、2—甲氧基乙胺、3—乙氧基丙胺、以及硷性氨基酸和氨基酸衍生物，例如氨基酸酯、组氨酸、精氨酸、赖氨酸及它们的衍生物，还有含硷性基团的药物，例如咪吡嗪、戊脉安、以及β—阻断剂。
本发明还涉及通式I的化合物加上3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺，作为药用。
通式I的化合物具有特别的重要性，这些化合物中，Q为O或S、x为O、y为CR3、m为零如1，A为(C1—C3)—亚烃基，该亚烃基可以随意地被一个取代基取代，取代基为卤素、氰基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基，式—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg，式A为—CHR5—，其中R5为氨基酸的α—碳原子的取代基，特别是天然L—氨基酸及基D—异物构体的α—碳原子的取代基，B为CO2H，R2为氢、(C1—C20)—烷基、(C2—C20)—烯基、(C2—C20)—炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄基氧基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C3)—烷基、(C2—C20)—烯氧基—(C1—C3)—烷基、视黄基氧基—(C1—C3)—烷基、(C2—C20)—炔氧基—(C1—C3)—烷基、卤素、氰基、三氟甲基、(C1—C8)—羟烷基、(C1—C20)—链烷酰基、(C7—C16)—芳烷酰基、(C6—C12)—芳酰基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、NR’R”、(C1—C10)—烷硫基、(C1—C10)—烷基亚磺酰基、(C1—C10)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C12)—芳基烷硫基、(C7—C12)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C12)—芳烷基磺酰基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、羧基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2—C20)—炔氧羰基、(C3—C8)—环烷—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳氧—(C1—C6)—烷氧羰基，氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C12)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳基氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、或CON(CH2)h，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳基亚氨基，或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基，h为3至7的整数，其中芳基按R1和R3中的定义取代，R1和3相同或不同，为氢、卤素、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)卤素，(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C2—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、NRyRz、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C8)—烷基亚磺酰基或(C1—C8)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C12)—芳烷硫基、(C7—C11)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C11)—芳烷基磺酰基、取代的(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基或(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基，其中一个芳基带有1，2，3，4或5个相同或不同的基团，这些基团选自氢，卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C16)—烷基、(C1—C16)—烯基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C16)—烷氧基、(C1—C16)—烯氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—O—CF2—CHFCl、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NRyRz、苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或随意连有高达3个上面提到的相同或不同的取代基，而且芳烷氧基的两个相邻接的碳原子形成—[CH2]—和/或—CH＝CH—CH＝CH—链，其中链中的一个CH2基随意被O、S、SO2或NR’取代，R1和R2或R2和R3形成[CH2]。链，其中O为3、4或5，或连接到吡啶上形成喹啉环，其中R13、R14、R15和R16为氢、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基；其中苯基被氟、氯或(C1—C5)—烷氧基、(C1—C10)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、或通式D的取代基随意取代，其中Z为[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，OZ(D)，其中E为通式F的取代苯基，或取代的杂环基， 或取代的的(C3—C6)—环烷基，其中V为零、1、2、3、4、5或6，W为零或1，t为零、1、2或3，并要求W为1时V不为零，R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—O—CF2—CHFCl、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C8)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、(C7—C11)—芳烷基氨基甲酰基，该基团被随意取代，取代基为氟、氯、溴、三氟甲基、或(C1—C6)—烷氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NR’R”，例如氨基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C8)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C8)—烷基氨磺酰基，或两个相邻按的取代基形成—[CH2]n或CH＝CH—CH＝CH—链，其中链中的一个CH2基随意被O、S、SO、SO2或NR’取代，如果R1和/或R3为(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C11)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧基或尾端为环烷基的对应的基团时，这个基最好为通式D的基，OZ(D)，其中Z为[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，如果R1和/或R3为(C7—C11)—芳烷基、(C6—C12)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷基、或尾端为环烷基的对应基团时，该基团最好为通式Z的基，其中Z的含义同前，但V不为零，而且R4为氢、Ry和Rz相同或不同，为氢、(C6—C12)—芳基、(C1—C10)—烷基、(C3—C10)—环烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基，或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，或RY和RZ连接成—[CH2]h—链，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C4)—链烷酰亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧羰亚氨基取代，f为1至8的整数、g为零或1至(2f+1)的整数、h为3至6的整数、x为零至3的整数、n为3或4，包括具有生理活性的盐。
下述通式I的化合物尤其优选，其中，Q为O或S、x为O、y为CR3、m为零、A为(C1—C2)—亚烃基，B为CO2H、R2为氢、溴、氯、氰基、(C1—C18)—烷基、(C1—C8)—烷氧基、(C1—C18)—烷氧甲基、(C2—C18)—烯氧甲基、(C2—C18)—炔氧甲基、氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基氨基甲酰基、N—((C1—C12)—烷氧基—(C1—C4)—烷基)氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—苯基氨基甲酰基、N—(C7—C12)—苯基烷基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(C6—C12)—苯基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(C7—C12)—苯基烷基氨基甲酰基、N—((C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、羧基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、苯基—(C1—C6)—烷氧羰基、苯氧基—(C1—C6)—的烷氧羰基，或苄氧基—(C1—C6)—烷氧羰基，其中苯基按R1和R3的定义方式并被1个取代基取代，R1和R3中的一个为氢，另一个为氢、氟、氯、(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷基—(C1—C4)—烷氧基(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、取代的(C6—C12)—苯氧基、(C7—C11)—苯烷氧基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧基或(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、苯氧基—(C1—C4)—烷基、(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C4)—烷基、苯氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基，或(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基，其中芳基被1，2或3个相同或不同的基团取代，这些取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C12)—烷基、(C2—C12)—烯基、(C2—C12)—烯氧基、或(C1—C12)—烷氧基，R4为氢，而且者R1或R3为(C6—C12)—苯氧基、(C7—C11)—苯烷氧基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基，或(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷基—(C1—C4)—烷氧基，那么R4最好为通式D的基，其中Z为—[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，OZ(D)其中E为通式F的取代苯基，或(C3—C8)—环烷基， 其中V为零、1、2、或3，W为零或1，t可以是零或1，并要求W为1时V不为零，而且其中的R6、R7、R8、R9和R10可以相同，也可以不同，为氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、N—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C6)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、或(C7—C11)—苯基烷基氨基甲酰基、该基团随意被氟、氯、三氟甲基或(C1—C6)—烷氧基取代，或者当R1或R3为苯基、苯氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—苯基烷基、(C7—C11)—苯烷氧基—(C1—C4)—烷基、(C5—C6)—环烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基或(C5—C6)—环环烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基时，该基团特别为通式Z的基，其中V为1、2、3或4，W为零，t为零或V为1、2、3或4，W为1，t为零或V为1，2，3或4，W为1，t为1。
下述通式I的化合物特别优先，其中Q为O或S，最好为O，x为0，y为CR3，m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2和R3共同连接到吡啶之上。形成喹啉环，其中R13、R15和R16为氢，R14为氢、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基；其中苯基上带有一个取代基，这个取代基选自氟、氯或(C1—C5)—烷氧基、(C1—C10)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg，或苄氧基，它的苯环被氟、氯或(C1—C5)—烷氧基随意取代一次，R4为氢，包括生理活性的盐。
在最为优选的通式I化合物中，Q为O、x为O、y为CR3、m为零、A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢、(C1—C10)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C2)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg，(C1—C4)—烷氧基—(C1—C4)—烷氧基、取代的苯氧基或取代的苄氧基，其中苯基被氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—烷氧基取代，R2、R3和R4为氢，包括生理活性的盐。
在更进一步优选的通式I的化合物中，Q为S、X为O、y为CR3、m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2、R3和R4的氢。
在更进一步优选的通式I的化合物中Q为O，x为O，y为CR3、m为零，A为—CH2—基、B为—COOH、R1为氢、R2和R3共同连接到吡啶上，形成喹啉环，R4为氢。
本发明还包括通式I化合物的前药，该前药在体内释放通式I的化合物或它的盐而产生抑制胶原生物合成的作用。
最后，本发明还包括可以在体内释放通式I的化合物或它的盐，产生脯氨酰—4—羟化酶抑制作用的前药。
前药基团为化学基团，它们在体内被转变为通式I化合物的羧基，和/或能够在酰胺氮原子上被切断，和/或能够转变为吡啶环。
这类适宜的前药基团是专业人员熟知的。应当特别提到下述前药基团对于羧基来说、有酯基、酰胺基、羟甲基、醛基，以及它们的衍生物；对于吡啶氮原子来说、有N—氧化物和N—烷基衍生物；对于吡啶环来说，有1，4—二氢和四氢吡啶衍生物。
本发明涉及通式I化合物和生理上可以耐受的盐类的应用，用于抑制胶原的生物合成。
本发明涉及通式I化合物和生理上可以耐受的盐类，用于抑制脯氨酰—4—羟基化酶。
本发明涉及通式I化合物和生理上可以耐受的盐类，用于生产治疗纤维变性疾病的药物。
本发明还涉及使用通式I的化合物和生理上可以耐受的盐类制备用于治疗肝、肺和皮肤的纤维变性疾病的药物。
最后，本发明涉及通式I的化合物作为药物使用。
本发明特涉及通式I的化合物用作纤维化病变抑制剂。
本发明还涉及制备通式I化合物的方法。结构中X为0、A—B为—(CH2)1-4—CO2H、以及m为零和1的通式I和通式I’的化合物按下述方法制备ⅰ1)通式II(R11为氢)的吡啶—2—羧酸与通式III的氨基酯反应，形成通式IV的酰胺酯，或者ⅰ2)通式II(R11为低级烷基)的吡啶—2—羧酸酯在氨解条件下反应，形成通式IV的化合物；ⅱ)从通式IV的它们的酯中释放出通式I和通式V的化合物；ⅲ)用氧化剂使通式IV、V或I的化合物氧化，形成通式I’和通式VI的吡啶N—氧化物，在合适的情形下亦可按着将通式IV的化合物水解为通式I’的吡啶N—氧化物。
反应ⅰ1)；ⅰ2)和ⅱ)可以使用结构中R11为氢或R11为氧保护基的化合物进行。
合适的保护基的例子是专业人员熟悉的甲基、乙基、MEM、MOM、苄基、4—甲氧苄基，或3，4—二甲氧苄基。
另外的保护基和脘除这些保护基的条件(把通式V的化合物转变为通式I的化合物)见于Theodoro W.Green and Peter G.M.Wuts，in Proteetiue Groups in organie Synthesis，Second Edition 1991，John Wi-ley，Chaptors 2 and 3.。
反应路线1A—B为—(CH2)1-4—CO2H、Q为O或S，R10为R4或保 护基，R11为氢、(C1—C8)—烷基或苄基、R12为氢、(C1—C8)—烷基或苄基。
多肽化学中已知的羧基活化和缩合反应的方法适用于酰胺形成的操作(反应ⅰ1)。
专业人员熟知的化合物，例如氯化亚砜、草酰氯、新戊酰氯、氯甲酸酯衍生物、和N，N’—羰二咪唑，可以用作羰酸活化试剂。通式II的化合物的活化衍生物制备后不分离，直接与通式III的酰胺衍生物反应。
适用的缩合剂的例子有DCC、1—羟基—1H—苯并三唑和N—乙基吗啉的组合。
适宜的溶剂有二氯甲烷、四氯化碳、乙酸丁酯、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、1，4—二氧六环、乙氰、N，N—二甲基甲酰胺、N，N—二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷和/或吡啶。
3—羟基吡啶—2—羧酸可以买到。3—巯基吡啶—2—羧酸见于Roczniki Chemji 1932，493。
在EP—A—0 304 732，EP—A—0 321 385和EP—A—0 208 452中报道的通式VIIIa的2—羟甲基吡啶可用作制备4位取代(R1)(Q为O)衍生物的中间体。 VIIaPG·Me(-甲基) I·(R10·PG)VIIbPG·Bn(-苄基)通式VIIb的3—0—苄基衍生物可以按照这些文献中描述的类似方法制得。
通式VIIa和VIIb的化合物与氧化剂反应，最好是在碱性水介质与KMnO4反应，形成通式II(R10为保护基)的吡啶—2—羧酸衍生物通式I的化合物是脯氨酰—4—羟化酶的抑制剂。对该酶的抑制作用可以按Kaule and Gunzlr，aual.Biochem.184，291 to 297(1990)中描述的方法测定。
通式I的新化合物还具有有价值的药理性质，并特别是抗纤维化活性。
可以使用四氯化碳诱发的肝纤维化模型测定抗纤维化作用。为此目的大鼠每周用四氯化碳处理两次(1ml/kg)，使用的四氯化碳溶于鱼肝油中。待测化合物每日一次给药，适合时可每日2次给药，主要是腹膜给药，待测药物溶于可以接受的溶剂中。用组织学方法测定肝纤维化的范围，肝中的胶原性质可以通过Kivirikk。et al.，Aual.Biochem.19，249f(1967)中描述的方法测定。通过放射免疫测定血清中胶原片段和前胶原多肽可以测定的纤维化活性。在该模型中，新化合物在1至100mg/kg的浓度下是活性的。
通过血清中胶原III型N—端多肽或胶原IV型(7S胶原或类型IV胶原NC)的对应N—端线C—端区域的交联链的放射免疫测定，可以测定纤维化活性。
为此目标，测定了a)未治疗大鼠(空白对照)；b)服用四氯化碳大鼠(四氯化碳对照)；c)首先服用四氯化碳，然后服用新化合物的大鼠等三组大鼠肝中的羟脯氨酸、前胶原III肽、7S胶原和IV型胶原NC的浓度(该测定方法是于Rouiller，C.，Experimental toxic injury of the liver；in TheLiver，C.Rouilber，Vol.2.5.335 to 476，New york，Aeademic Press，1964)。
本发明的化合物还可以在下述系统中进一步测定活性。体内肝脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用本模型用于精确测定体内脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用。为此，性别不限的大鼠(健康或诱发肝纤维化)腹膜内或静脉给予待测化合物或对应的赋型剂，然后腹膜内给予14C—L—脯氨酸(250μci/公斤体重)。此后，第二次腹膜内给予14C—L—脯氨酸(250μci/公斤体重)。最后使动物在戊巴比妥麻醉下取血并摘除肝脏。按照文献规定(参考文献1和2)，通过胃蛋白酶消化和硫酸铵分步结晶，纯化肝胶原。使纯化的肝胶原水解，并通过离子交换色谱法进行氨基酸分析，从而测定14C—羟脯氨酸和14C—脯氨酸的含量。14C—羟脯氨酸[14C—羟脯氨酸+14C—脯氨酸]的商减小表明了脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用。2，2’—二吡啶基作为参照化合物(参考文献1Chojkier，M.1986，Hepatoeyte Collagen Production in Vivo in normal rats，J.Clin，Invest.78，333—339；参考文献2Ogate，I.，et al.，1991，Minorcontribution of hepatocytes to collagen production in normal and early fi-brotie livers，Hepatology.14361—367)。细胞培养中的脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用下述类型的细胞用于测定细胞培养中的脯氨酰—4—羟化酶的抑制作用正常人成纤细胞(NHDF)、大鼠肝上皮细胞(参考文献1)和大鼠肝脏的初级脂肪储存细胞(参考文献2)。同时在此期新合成的胶原通过代谢方法用4—3H—L—脯氨酸和14C—脯氨酸标记。然后用Chojkier等的方法(参考文献3)测定待测化合物对胶原羟基化程度的影响。2，2’—二吡啶基用作参照化合物。
(1.Schrode，W.，Mecke，D.，Gebhard，R.1990.Induction of glutaminesynthetase in periportal hepatocytes by co-cultivationwith a liver epithelial cell line. Eur.J.Cell.Biol.5335-41，2.Blomhoff，R.，Berg T.1990.Isolation andcultivation of rat liver stellate cells. Methods Enzymol.19059-71 and 3.Chojkier，M.Peterkofsky，B.Bateman，J.1980.A new method for determining the extent ofproline hydroxylation by measuring changes in the rationof [4-3H][14C]proline in collagenase digests.Anal.Biochem.108385-393).
通式I的化合物可以用作制备药物的活性成份，在该药物制品中这类化合物与可以接受的药用辅加剂配位。例如这类化合物用作活性成分，例如在形成药物制品时，这些化合物与运用于肠道、经皮或静脉给予的药用的有机或无机辅加剂形成混合物，这些辅加剂有水、阿拉伯胶、明胶、乳糖、淀粉、硬腊酸镁、滑石粉、植物油、聚乙二醇、凡士林等等。
为此目的，这些化合物可以口服给药，剂量为0.1至25mg/kg/天，最好是1至5mg/kg/天，或非肠道给药，剂量为0.01至5mg/kg/天，最好是0.01至2.5mg/kg/天，特别是0.5至1.0mg/kg/天。在几种情形下，剂量可以增加。不过在许多情形下，较小的剂量也满足需要。这些数据是由75公斤体重的成人得出的。
在下面描述的实施例中，本发明的通式I的化合物为指定的取代杂环羧酸甘氨酰胺、最好是吡啶—2—羧酸甘氨酰胺。该指定在理解为取代的吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺。进一步的选择是将化合物分类为N—(吡啶基—2—羰基)甘氨酸。实施例13—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺a)3—苄氧基吡啶—1—羧酸在25℃下往1.76g(44mmol)氢化钠(60％，是浮在矿物油中)与35ml无水N，N—二甲基甲酰胺的溶液中加2.7g(20mmol)3—羟基吡啶—2—羧酸。混合物在25℃搅拌1小时，然后加入5.06ml(44mmol)氯苄，混合物加热沸腾2小时；然后冷至25℃，减压浓缩，残留物溶入乙醚中；该混合物用水萃取2次，用饱和碳酸氢钠水溶液洗和饱和食盐水溶液洗。有机层干燥后减压浓缩，棕色的粗产品用硅胶柱层析纯化，用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱。这样制得的2.46g(17mmol)苄酯在四氢呋喃/甲醇(2∶1)中，用17ml(17mmol)，N的氢氧化钠溶液水解。25℃放置48小时后，加入柠檬酸，反应混合物减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(1∶1)洗脱。得1.38g产物，为灰白黄色的结晶，熔点为64—66℃。b)2—苄氧基吡啶—2—羧酸(甘氨酸甲酯)酰胺1.38g(6mmol)上面的羧酸与1.7ml(12.1mmol)三乙胺及30ml无水四氢呋喃混合后，在0℃搅拌30分钟。然后加入0.81ml(66mmol)新戊酰氯，混合物于0℃搅拌3小时；加入0.92g(6.6mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐与0.85ml(6mmol)三乙胺，混合物在0℃搅拌1小时，升温到20℃后减压浓缩；残留物溶入100ml乙酸乙酯，该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液萃取干燥后减压浓缩；残留物用丙式硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇(10∶1)洗脱。得1.02g产物，为浅粉红色油状物。c)3—羟基吡啶—2—羧酸(甘氨酸甲酯)酰胺1.02g(314mmol)上述苄酯溶入50ml甲醇，此后加入50mg钯/碳(10％钯)，混合物在氢化仪中氢化至不再吸氢(大约吸60ml氢气)。混合物通过塞里塑料过滤，减压浓缩；残留物用闪或硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/正庚烷(3∶1)洗脱，得580mg无色结晶性产物，四熔点为59—61℃。d)0.45g(2.1mmol)上述甲酯溶于15ml四氢呋喃/甲醇(21∶1)，然后加5ml 1N氢氧化钠水溶液。混合物于20℃搅拌24小时，减压浓缩；残留物溶入水中，混合物用2N盐酸酸化至PH3—4。溶液抽滤后形成无色结晶，滤出结晶，在红外干燥装置中除去水后得185mg标题化合物，熔点为182—174℃。实施例23—羟基吡啶—2—羧酸(β—丙氨酰)胺a)3—羟基吡啶—2—羧酸(β—丙氨酸甲酯)酰胺2.78g(20mmol)3—羟基吡啶—2—羧酸悬浮到80ml无水四氢呋喃中，此后加入2.72g(20mmol)β—丙氨酸甲酯盐酸盐、2.55ml(20mmol)N—乙基吗啉和5.41g(40mmol)1—羟基—1H—苯并三唑，然后混合物冷至0℃，然后加入4.33g(21mmol)DCC与20ml四氢呋喃配成的溶液。反应混合物在0℃搅拌70分钟后再在20℃搅拌60分钟，滤去反应中生成的沉淀，滤液减压浓缩；残留物溶入100ml二氯甲烷，混合物用水洗，有机层干燥后减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯/甲醇(5∶1)洗脱，得1.24g无色油状物。b)1.2g(5.4mmol)上述甲酯在100ml甲醇/四氢呋喃(1∶1)中用10ml1N氢氧化钠水溶液在20℃水解5小时。该混合物减压浓缩，残留物溶入水中，该溶液用二氯甲烷萃取3次，每次25ml。水相酸化至PH2，抽滤只生成的沉淀，并用冷水和冷乙醚洗。得0.6g标题化合物，熔点为206℃(分解)。实施例33—羟基—4—甲氧吡啶—2—羧酸甘氨酰胺a)3—苄氧—4—羟基—2—甲基吡啶200g(1.6mol)3—羟基—2—甲基—4—吡喃酮(麦芽醇)在1小时内溶入800ml 2N氢氧化钠(1.6mol)溶液中，然后加入343g(237ml，2.0mol)溴苄与250ml四氢呋喃配制的溶液。反应15分钟后，TLC监测表明大约发生了25％转化。反应混合物于60℃搅拌2小时后于20℃放置12小时；分出上层，下层用乙醚萃取，有机层减压浓缩。往残留物中加1升浓氨水和500ml 1，4—二氧六环，混合物置于蒸汽路上升温。在60分钟内分6次往里加250ml氨溶液。8小时后，TLC监测表明反应完成。待混合物冷却之后，分去棕色下层，加入乙酸乙酯使产物结晶，抽滤，用乙酸乙酯洗，干燥。得230g产物，熔点为165—167℃。从母液中再得到45g产物。b)3—苄氧基—4—氯—2—甲基吡啶1—氧化物在25℃加搅拌下往200ml氧氯化磷中加21g(0.098mol)3—苄氧基—4—羟基—2—甲基吡啶，混合物加热回流7小时。然后减压蒸去氧氯化磷，残留物分次顷入1升水中；分离掉少量水不溶物，水层用二氯甲烷萃取3次，每次用200ml二氯甲烷；有机层用无水硫酸镁干燥后浓缩，残留物用乙醚处理，抽滤得1g结晶性产物(盐酸盐)，熔点为148—150℃，同时分离到10g(43mmol)油状产物。油状产物溶入100ml二氯甲烷中，然后在25℃和搅拌下往里分次加入12.5g(50mmol)3—氯过苯甲酸混合物搅拌1小时。往反应混合物中通氨气，抽滤出铵盐，并用二氯甲烷洗；再往里通第二次氨气，滤只少量结晶物，滤液减压浓缩，残留物用异丙醚处理。得8g产物。c)3—苄氧基—4—甲氧基—2—甲基吡啶1—氧化物在25℃搅拌下往200ml甲醇钠的甲醇溶液(相当于0.83g金属钠，36mmol)中加上面得到的8g(32mmol)产物。反应混合物加热回流2小时后，TLC监测(乙酸乙酯/甲醇，5∶1展开)指示有20％转化。再加入5.7ml(32mmol)30％的甲醇钠的甲醇溶液，反应混合物加热回流4小时；补加一次相同量的甲醇钠溶液，反应混合物再加热回流4小时。反应混合物冷至25℃后减压浓缩，往残留物中加100ml水；用二氯甲烷萃取3次，每次用100ml二氯甲烷，有机层干燥，浓缩，残留物用异丙醚结晶，得6.0g产物，熔点为84—86℃。
d)3—苄氧基—2—羟甲基—4—甲氧基吡啶6.0g(5.5mmol)上述N—氧化物溶入20ml冰乙酸中，然后在80℃和搅拌下往里滴加30ml乙酸酐，反应混合物在90℃加热1小时。TLC监测(乙酸乙酯/甲醇，5∶1展开)表明发生了20％转化。在120℃再搅拌30分钟后，反应完成。反应混合物冷至80℃，加15ml甲醇；反应混合物加热回流15分钟，用活性碳脱色，减压浓缩；残留物用少许甲醇溶解后加到200ml 1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中。1小时后，反应混合物减压浓缩，残留物用200ml水溶解；该溶液用乙酸乙酯振捡萃取3次，每次用150ml乙酸乙酯，有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩。得4.4g油状粗产物，用于后面的反应。e)3—苄氧基—4—甲氧吡啶—2—羧酸4.4g(18mmol)上述2—羟甲基化合物和1.6g氢氧化钾溶入100ml水中，然后分两次加入2.6g(16.3mmol)高锰酸钾，同时搅拌。15分钟后加入1.95g高锰酸钾，反应混合物在此温度下搅拌30分钟。从热溶液中抽滤除去二氧化锰沉淀，并用热水洗两次；滤液压浓缩至50ml，在冰浴冷却下同盐酸调PH至1。抽滤得结晶性沉淀，干燥后重4.6g，熔点为224—225℃。f)3—苄氧基—4—甲氧基吡啶—2—羧酸(甘氨酸乙酯)酰胺2.6g(10mmol)上述吡啶—2—羧酸溶入250ml无水二氯甲烷和80ml无水四氢呋喃中，然后在搅拌下加入1.4g(10mmol)甘氨酸乙酯盐酸盐、2.8ml(22mmol)N—乙基吗啉、1.5g(11mmol)1—羟基—1H—苯并三唑和2.3g(11mmol)DCC，反应混合物在20℃搅拌20分钟。滤除不溶物，滤液压浓缩。残留物溶入200ml二氯甲烷，溶液与200ml饱和碳酸氢钠水溶液搅拌；分出有机层、干燥、浓缩，残留用硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯洗脱。得2.0g油状物，立即用于下面的g)步反应。g)3—羟基—4—甲氧基吡啶—2—羧酸(甘氨酸乙酯)酰胺2.0g(5.8mmol)上面得到的苄酯溶入100ml四氢呋喃/甲醇(1∶1)中，在氢化仪中用钯/碳(10％)氢化。吸入130ml氢气之后抽滤除去催化剂，滤液减压浓缩，残留物用异丙醚结晶。得1.2g产物，熔点为97—99℃。h)在搅拌下往100ml 1.5N氢氧化钠的甲醇溶液中加入上面的0.5g(1.97mmol)乙酯，反应混合物在20℃搅拌30分钟。反应混合物减压浓缩，残留物溶入水中，用盐酸调PH至1。由于无结晶生成，溶液再次浓缩，残留物用无水乙酸处理两次，用乙醚处理1次；每次残留物都抽滤，有机层都减压浓缩，残留物用乙醚结晶。得160mg标题化合物，熔点为270—271℃。实施例43—羟基—4—甲氧基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例54—己氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例64—(3—乙氧基丙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例73—羟基—4—(2，2，2—三氟乙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例84—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例94—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例103—羟基—4—丙氧基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例113—羟基—4—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例123—羟基—4—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例133—羟基—4—戊氧基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例143—羟基—4—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例154—(2—乙基丁氧基)—3—二羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例164—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例174—(环己基甲氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例184—环己基氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例193—羟基—4—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酸胺实施例203—羟基—4—(2—苯氧基乙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酸胺实施例214—苄氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例224—(4—氯苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例234—(4—氟苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例243—羟基—4—(4—三氟甲基苄氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例253—羟基—4—(3—五氟甲基苄氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例263—羟基—4—(4—三氟甲氧基苄氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例274—(3，5—二(三氟甲基)苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例284—(3，5—二氯(苄氧)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例293—羟基—4—(2，2，3，3，3—五氟丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例304—(2，2，3，3，4，4，4—七氟(丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例313—羟基—4—(2，2，3，3—四氯丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例324—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例334—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例343—羟基—4—丙氧基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例353—羟基—4—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例363—羟基—4—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例373—羟基—4—戊氧基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例383—羟基—4—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例394—(2—乙基丁氧基)—3—羧基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例404—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酸胺实施例414—(环己基甲基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例424—环己基氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例433—羟基—4—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例443—羟基—4—(2—苯氧乙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例454—苄氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例464—(4—氯苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例474—(4—氟苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例483—羟基—4—(4—三氟甲基苄氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例493—羟基—4—(3—三氯甲基苄氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例503—羟基—4—(4—三氟甲氧基苄氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例514—(3，5—二(三氟甲基)苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例524—(3，5—二氯苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例533—羟基—4—(2，2，2—三氟乙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例543—羟基—4—(2，2，3，3，3—五氟丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例554—(2，2，3，3，4，4，4—七氟丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例563—羟基—4—(2，2，3，3—四氟丙氧基)吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例574—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例584—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例593—羟基—4—丙氧基吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例603—羟基—4—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例613—羟基—4—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例623—羟基—4—戊氧基吡啶—2—羧酸L—苯丙氨酰胺实施例633—羟基—4—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例644—(2—乙基丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例654—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例664—(环己基甲氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例674—环己基氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例683—羟基—4—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例693—羟基—4—(2—苯氧基乙氧基)吡啶—2—羧酸L—亮氨酰胺实施例704—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例714—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例723—羟基—4—丙氧基吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例733—羟基—4—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例743—羟基—4—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸D—苯丙氨酰胺实施例753—羟基—4—戊氧基吡啶—2—羧酸D—苯丙氨酰胺实施例763—羟基—4—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸L—缬氨酰胺实施例774—(2—乙基丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—缬氨酰胺实施例784—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—缬氨酰胺实施例794—(环己基甲氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丝氨酰胺实施例804—环己基甲氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸L—正亮氨酰胺实施例813—羟基—4—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例823—羟基—4—(2—苯氧基乙氧基)吡啶—2—羧酸D—丙氨酰胺实施例836—乙氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例846—丁氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例853—羟基—6—丙氧基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例863—羟基—6—(2—丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例873—羟基—6—(2—甲基丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例883—羟基—6—戊氧基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例893—羟基—6—(3—甲基丁氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例906—(2—乙基丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例916—(2—环己基乙氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸L—丙氨酰胺实施例926—(环己基甲氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例936—环己基氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例943—羟基—6—(3—甲氧基丙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例953—羟基—6—(2—苯氧基乙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例966—苄氧基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例976—(4—氯苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例986—(4—氟苄氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例993—羟基—6—(2，2，2—三氟乙氧基)吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1006—(2，2，3，3，4，4，4—七氟丁氧基)—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1013—羟基—4—吗啉基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1023—羟基—4—哌啶基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1033—羟基—4—吡咯烷基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1044—二甲基氨基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1055—氯—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1065—氰基—3—羟基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1073—羟基—6—哌啶基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1083—羟基—6—吗啉基吡啶—2—羧酸甘氨酰胺实施例1095—羧基—3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺实施例1105—((1—乙氧基)羰基)—3—羟基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺实施例111N—(3—羟基—1—氧吡啶—2—羰基)甘氨酸a)N—(3—羟基吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯3—羟基吡啶—2—羧酸(6.96g，50mmol)、6.28g甘氨酸甲酯盐酸盐、6.4ml N—乙基吗啉和13.53g 1—羟基—1H—苯并三唑悬浮于300ml无水二氯甲烷中，在0℃下往该悬浮液中加入10.83g DCC与50ml二氯甲烷配制的溶液。12小时后，反应混合物过滤，滤液用水洗，用饱和碳酸氢钠水溶液洗。干燥后浓缩，得7.33g(70％)N—(3—羟基吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯，熔点为59—61℃(乙酸乙酯/庚烷)，参考实施例1c)。b)N—(3—羟基—1—氧吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯N—(3—羟基—2—羰基)甘氨酸甲酯(7.33g，34.9mmol)溶于200ml二氯甲烷，往该溶液中加入12.42g(72mmol)间氯过苯甲酸。24小时后，反应混合物过渡。滤液用水洗和碳酸氢钠溶液洗后浓缩。残留物用色谱纯化，乙酸乙酯/庚烷(3∶1)洗脱，得0.8g(10％)N—(3—羟基—1—氧吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯，为无色结晶，熔点为126—128℃。c)N—(3—羟基—1—氧吡啶—2—羰基)甘氨酸甲酯(0.2g，0.9mmol)溶于5ml四氢呋喃和10ml乙醇，往该溶液中加1.5ml 1N氢氧化钠水溶液。4小时后，反应混合物减压浓缩，残留物溶入10ml水中，有机层用二氯甲烷萃取。水层用盐酸小心地酸化到pH3，放冷。得到无色结晶性标题化合物(0.078g，42％)，溶点为186℃(盐酸水溶液)。实施例1123—巯基吡啶—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺a)3—巯基吡啶—2—羧酸按E.Sucharda，Cz.Troszkiewiczowna，Rocozuiki Chemigi，1932，493中的方法制备)。b)3—巯基吡啶—2—羧酸N—((甲氧羰基)甲基)酰胺1.69g 3—巯基吡啶—2—羧酸溶入20mlDMF和7.5ml N—乙基吗啉，在室温和搅拌下往该溶液中依次加1.7g 1—羟基—1H—苯并三唑、5g N—环己基—N’—(2—吗啉基乙基)—羰亚酰胺甲基对甲苯碳酸酯和4.3g甘氨酸甲酯盐酸盐。搅拌12小时后，混合物在饱和氯化铵水溶液和二氯甲烷之间分配，有机层干燥之后减压浓缩；残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/庚熔洗脱)；得0.65g无色结晶性产物，熔点为178—179℃(乙酸乙酯/庚烷)。c)226mg上述化合物溶入20ml 1，4—二氧六环，往里加入1.1ml 1M氢氧化锂水溶液。室温搅拌数小时后，反应混合物用乙酸酸化，用二氯甲烷萃取数次；有机层干燥后减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/乙酸洗脱)。得25mg无色结晶性产物，熔点为252—254℃(2—丙醇)。实施例1133—羟基喹啉—2—羧酸N—(羧甲基)酰胺a)由乙酰丙酮和2—硝基苯甲酰氯制得3—(2—硝基苯甲酰基)乙酰丙酮，熔点为69℃；参考J.Pract.Chem.1987，329，P1063，收率29％。b)在碱性条件下(KOH/水.Smihes重排)由产物a)制得2—乙酰基—3—羟基喹啉，熔点为105℃；参考J.Chem.Soc，Chem.Comm.，1975，782；收率53％。c)使用溴苯(碳酸钾/丙酮)，从产物b)制得2—乙酰基—3—苄氧基喹啉，产率52％，1HNMR(COCl3)＝2.89(S，3H)，5.25(S，2H)，7.38(m，3H)，7.58(m，5H)，7.70(m，1H)，8.08(m，1H)d)使用次氯酸钾(二氧六环/水)，从产物c)制得3—苄氧喹啉—2—羧酸，为油状物，收率47％，1HNMR(CDCl3)＝5.40(S，2H)，7.40(m，3H)，7.63(m，4H)，7.75(m，2H)，8.07(m，1H)。e)使用三乙胺/氯甲酸乙酯和甘氨酸苄酯对甲苯碳酸盐(混合酸酐法)，从产物d)得到3—苄氧喹啉—2—羧酯N—((苄氧羰基)甲基)酰胺，油状粗产物，产率64％，1HNMR(CDCl3)＝4.40(d，2H)，5.25(s，2H)，5.35(s，2H)，7.10至7.75(m，14H)，8.10(m，1H)，7.28(t，1H)。
f)在氢化仪中，在含钯/碳(10％)的甲醇溶液中将产物e)氢化，得到标题化合物，熔点为191℃(盐酸溶液)，产率40％。
按照与实施例113类似的方法制备下述实施例实施例114N—(3—羟基—6—甲氧基喹啉—1—羰基)甘氨酸实施例115N—(6—乙氧基—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例116N—(6—(1—丁氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例117N—(6—(1—己基氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例118N—(3—羟基—6—(1—辛氧基)喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例119N—(6—(1—癸氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例120N—(3—羟基—6—((2，2，2—三氟乙基)氧)喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例121N—(3—羟基—6—((2，2，3，3，3—五氟丙基氧基)喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例122N—(6—((2，2，3，3，4，4，4—七氟丁基)氧基)—3—羰基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例123N—(6—氯—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例124N—(6—溴—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例125N—(3—羟基—6—(4—苯碳酰基)喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例126N—(6—((4—氟苯基)碳酰基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例127N—(6—苄氧基—3—羰基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例128N—(6—(4—氟苄氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例129N—(7—丁氧基—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例130N—(7—苄氧基—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例131N—(6—顺—3—己烯基—1—氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸实施例132N—(6—(反—3—己烯基—1—氧基)—3—羟基喹啉—2—羰基)甘氨酸
权利要求
1.通式I的化合物或其生理活性盐，其中Q为O或S、X为O 或S，Y为N或CR3，m为零或1，A为(C1—C4)—亚烷基，该亚烷基被1个或两个取代基随意取代，取代基选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基，(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2ft1－g)卤素，最好选自(C1—C8)—氟烷氧基、(C1—C8)—氟烯氧基、(C1—C8)—氟炔氧基、—O—CF2Cl或—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚碳酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯基磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基，N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基或被取代的(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳基或(C7—C11)—芳烷基取代，在芳基的1，2，3，4，5位连有相同或不同的取代基，这些取代基选自卤素，氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)卤素g、—OCF2Cl、—O—CF2—CHFCl，(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—((C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基，(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基、氨磺酰基、N—((C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—((C1—C4)—烷基氨磺酰基，或被α—氨基酸的α—碳原子上的R6取代基取代，可以使用天然的L—氨基酸和它的D—异构体；B为羧酸性基团，来自CO2H、—CONHCOR”、—CONHSOR、CONHSO2R、—NHSO2CF3、四唑基、咪唑基或3—羟基异恶唑基，其中R为芳基、杂芳基、(C3—C7)—环烷基或(C1—C4)—烷基，烷基随意被下述基单取代(C6—C12—芳基、杂芳基、OH、SH、(C1—C4)—烷基、(C1—C4)—烷氧基、(C1—C4)硫烷基、(C1—C4)—烷基亚碳酰基、(C1—C4)—烷基碳酰基、CF3、Cl、Br、I、NO2、—COOH、(C2—C5)—烷氧羰基、NH2、(C1—C4)—烷基氨基、二—(C1—C4)—烷基氨基、或(C1—C4)—全氟烷基，R1、R2和R3相同或不同，为氢、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、(C1—C20)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C6)—环烷基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、(C7—C16)—芳烯基、(C7—C16)—芳炔基、(C2—C20)—烯基、(C2—C20)—炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄氧基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C16)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—烯氧基—(C1—C6)—烷基、(C2—C20)—炔氧基—(C1—C6)—烷基、视黄氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2、—CHFC1、(C1—C20)—烷羰基、(C3—C8)—环烷羰基、(C6—C12)—芳羰基、(C7—C16)—芳烷羰基、肉桂酰基、(C2—C20)—烯羰基、(C2—C20)—炔羰基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄氧羰基、(C2—C20)—炔氧羰基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷羰氧基、(C3—C8)—环烷羰氧基、(C6—C12)—芳羰氧基、(C7—C16)—芳烷羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C2—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—((C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C18)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、或CON(CH2)h、其中一个CH2基可以被O、S、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C1—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基，或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，h为3至7的整数，或被通式II的氨基甲酰基取代，其中R*为α—氨基酸的取代基， 包括L和D氨基酸，为1、2、3、4或5，T为OH、OR或NR*R**，其中R*、R**、R***相同或不同，为氢、(C6—C12)—芳基、(C7—C11)—芳烷基、(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(+)—去氢枞酸基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基、或随意取代的(C6—C12)—芳酰基、或R*和R**连接为—[CH2]h、其中一个CH2基能够被O、S、SO、SO2、N—乙酰胺基、N—(C1—C10)—烷氧羰基亚氨基、N—(C1—C8)—烷氧亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，h为3至7的整数，为氨基甲酰氧基、N—(C1—C12)—烷氧氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—N—((C6—C12—芳氧基—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基N—(C1—C10)—烷基氨基甲酰氧基、N—((C7—C16)—芳烷氨基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10—烷氧基)—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基D—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基，为氨基、(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烯氨基、(C3—C12)—炔氨基、N—(C6—C12)—芳氨基、N—(C7—C11)—芳烷氨基、N—烷基—芳烷氨基、N—烷基—芳氨基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10)—烷基氨基，(C1—C12)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)—芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10—烷基、(C3—C8)—环烷基氨基—(C1—C10)—烷基、(C1—C20)—烷硫基、(C1—C20)—烷基亚磺酰基、(C1—C20—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C16)—芳烷基酰基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C16)—芳烷基磺酰基、(C1—C12)—烷硫基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C1—C12)—烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12—芳硫基—(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—芳基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳基磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C6)—芳烷基硫基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基—(C1—C6)—烷基、(C7—C16)—芳烷基磺酰基—(C1—C6)—烷基、氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基氨磺酰基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨磺酰基、(C3—C8)—环烷基氨磺酰基、N—(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C9—C16)—芳烷基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨磺酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨磺酰基、(C1—C10)—烷基—磺酰氨基、N—((C1—C10)烷基)—(C1—C10)——烷基—磺酰氨基、(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基、或N—((C1—C10)—烷基)—(C7—C16)—芳烷基磺酰氨基、其中含芳基的基团的芳基部分可以被1至5个相同或不同的基团取代，这些基团选自羟基、卤素、氰基、三氟甲基、硝基、羧基、((C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基)—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、(C2—C16)—烯基、(C2—C12)—炔基、(C1—C16)—烷氧基、(C1—C16)—烯氧基，(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C8)—羟烷基、(C6—C16)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C12)—烷羰基、(C3—C8)—环烷羰基、(C6—C12)—芳羰基、(C7—C16)—芳烷羰基、(C1—C12)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C12)—烯氧羰基、(C2—C12)—炔氧羰基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C1—C12)—烷羰氧基、(C3—C8)—环烷羰氧基、(C6—C12)—芳羰氧基、(C7—C16)—芳烷羰氧基、肉桂酰氧基、(C2—C12)—烯羰氧基、(C2—C12)—炔羰氧基、(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰氧基、(C6—C12)—芳氧羰氧基、(C7—C16)—芳烷氧羰氧基、(C3—C8)—环烷氧羰氧基、(C2—C12)—烯氧羰氧基、(C2—C12)—炔氧羰氧基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基—((C1—C6)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C6))—烷氧基—(C1—C16)—烷基氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基或CON(CH2)h，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，其中h为3至7的整数，为氨基甲酰氧基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰氧基、N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰氧基、N—((C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰氧基、氨基、(C1—C12)—烷基氨基、二—(C1—C12)—烷基氨基、(C3—C8)—环烷基氨基、(C3—C12)—烷基氨基、(C3—C12)—烷基氨基、N—(C6—C12)—芳基氨基、N—(C7—C11)—芳烷基氨基、N—烷基—芳烷基氨基、N—烷基—芳氧基、(C1—C12)—烷氧氨基、(C1—C12)—烷氧基—N—(C1—C10—烷基氨基、(C1—C10)—链烷酰氨基、(C3—C8)—环烷酰氨基、(C6—C12)—芳酰氨基、(C7—C16)—芳烷酰氨基、(C1—C12)—链烷酰基—N—(C1—C10)—烷氨基、(C3—C8)—环烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C6—C12)—芳酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C7—C11)—芳烷酰基—N—(C1—C10)—烷基氨基、(C1—C12)—链烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳酰氨基—(C1—C8)—烷基、(C7—C16)—芳烷酰氨基—(C1—C8)—烷基、氨基—(C1—C10)—烷基、N—(C1—C10)—烷氨基—(C1—C10)—烷基、N，N—二—(C1—C10)—烷基氨基—(C1—C10)—烷基、(C3—C8)—环烷氨基—(C1—C10)—烷基—(C1—C12)—烷硫基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C6—C16)—芳硫基、(C6—C16)—芳基亚磺酰基、(C6—C16)—芳基碳酰基、(C7—C16)—芳烷基硫基、(C7—C16)—芳烷基亚磺酰基、或(C7—C16)—芳烷基磺酰基、R1、和R2或R2和R3形成[CH2]0链，其中饱和链或含碳碳双键的不饱和链中的1个或2个CH2基适当地被O、S、SO、SO2或NR1取代，O为3、4或5，R1为氢、(C6—C12)—芳基、(C1—C8)—烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，其中R1和R2或R2和R3一起连接到吡啶或哒嗪之上，最好形成5，6，7，8—四氢异喹啉环、5，6，7，8—四氢喹啉环、或5，6，7，8—四氢噌啉环，或R2和R3形成碳环，杂环，5之或6之芳香环，R4为氢，f为1至8的整数，g为零或1至(2f＋1)的整数，x为零至3的整数，h为3至6的整数，不过3—羟基吡啶—2—羰酸N—(羧甲基)酰胺除外。
2.权利要求1的通式I的化合物或其生理活性盐，其中Q为O或S，X为O，Y为CR3，m为零和1，A为(C1—C3)—亚烃基、该亚烷基随意地被卤素、氢基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基或—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg取代一次，或A为—CHR5—，其中R5为氨基酸α—碳原子上的一个取代基，尤其该氨基酸可以是天然的L—氨基酸或它的D—异构体，B为CO2H，R2为氢、(C1—C20)—烷基、(C2—C20)—烯基、(C2—C20)—炔基、(C1—C20)—烷氧基、(C2—C20)—烯氧基、(C2—C20)—炔氧基、视黄基氧基、(C1—C20)—烷氧基—(C1—C3)—烷基、(C2—C20)—烯氧基—(C1—C3)—烷基、视黄基氧基—(C1—C3)—烷基、(C2—C20)—炔氧基—(C1—C3)—烷基、卤素、氢基、三氟甲基、(C1—C8)—羟烷基、(C1—C20)—链烷酰基、(C7—C16)—芳烷酰基、(C6—C12)—芳酰基、(C6—C12)—芳基、(C7—C16)—芳烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、NR’R”、(C1—C10)—烷硫基、(C1—C10)—烷基亚磺酰基、(C1—C10)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C12)—芳烷硫基、(C7—C12)—芳烷基亚磺酰基、(C7—C12)—芳烷基磺酰基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C16)—芳烷氧基、羧基、(C1—C20)烷氧羰基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧羰基、(C2—C20)—烯氧羰基、视黄基氧羰基、(C2—C20)—炔氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C12)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N，N—二环—(C3—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—((C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、N—(+)—去氧枞酸基氨基甲酰基、N—(C1—C6)—烷基—N—(+)—去氢枞酸基氨基甲酰基、N—(C6—C12)—芳基氨基甲酰基、N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C6—C16)—芳基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—(C7—C16)—芳烷基氨基甲酰基、N—((C1—C12)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—((C6—C16)—芳氧基—(C1—C10)—烷氧基)氨基甲酰基、N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C1—C10)—烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N((C6—C12)—芳氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基—N—((C7—C16)—芳烷氧基—(C1—C10)—烷基)氨基甲酰基或CON(CH2)h，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C8)—烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基亚氨基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基亚氨基、N—(C6—C12)—芳基亚氨基、N—(C7—C16)—芳烷基亚氨基、或N—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C6)—烷基亚氨基取代，h为3至7的整数，其中的芳基按R1和R3的定义方式被取代，R1和R3相同或不同，为氢、卤素、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Halg、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C12)—烷基、(C1—C8)—烷氧基—(C1—C12)—烷氧基、(C1—C12)—烷氧基—(C1—C8)—烷氧基—(C2—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C3—C8)—环烷基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C8)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、NRyRz(C1—C8)—烷硫基、(C1—C8)—烷基亚磺酰基或(C1—C8)—烷基磺酰基、(C6—C12)—芳硫基、(C6—C12)—芳基亚磺酰基、(C6—C12)—芳基磺酰基、(C7—C12)—芳基烷基硫基、(C7—C11)—芳基烷基亚磺酰基、(C7—C11)—芳基烷基磺酰基、取代的((C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)芳氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷氧基或(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基，其中的芳基上带有1，2，3，4或5个相同或不同的取代基，这些取代基来自氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C16)—烷基、(C1—C16)—烯基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C16)—烷氧基、(C1—C16)—烯氧基、—O—[CH2]X—CfH2f+1-gFg、—OCF2Cl、—O—CF2—CHFCl、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C6)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷基羰氧基、(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NRYRz、苯硫基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C4)—烷基氨磺酰基、或随意连接有3个上述相同或不同的取代基团，而且芳烷氧基的两个相邻碳原子共同带有一个—[CH2—]链和/或—CH＝CH—CH＝CH—链，链中一个CH2基随意地被O、S、SO、SO2或NR’取代，R1和R2或R2和R3形成[CH2]。链，其中O为3，4或5，或连接到吡啶环上并形成通式Ia的喹啉环，其中R13、R14、R15和R16为氢、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烯基、氯、氯、溴、三氟甲基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基、其中苯基随意被氟、氟、或(C1—C5)—烷氧基、(C1—C10)—烷氧基、—O—[CH2]x—Cf(2f+1-g)Fg取代，或被通式D的基取代，其中Z为[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，OZ(D)其中E为通式F的取代苯基，或取代的杂环基 或取代的(C3—C8)—环烷基、其中V为零、1、2、3、4、5或6，w为0或1，t为零、1、2、或3，要求w为1时，V不为零，R6、R7、R8、R9或R10为相同或不同的基团，为氢、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C3—C8)—环烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]xH(2f+1-g)Fg、—OCF2Cl、—OCF2—CHFCl、(C1—C6)—烷硫基、(C1—C6)—羟烷基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷基亚磺酰基、(C1—C6)—烷基磺酰基、(C1—C6)—烷基羰基、(C1—C8)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C8)—烷氧羰基、氨基甲酰基、N—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、(C7—C11)—芳烷基氨基甲酰基、该基随意被下述基取代，即氟、氯、溴、三氟甲基、或(C1—C6)—烷氧基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基—(C1—C4)—烷基氨基甲酰基、(C1—C6)—烷羰氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、NR’R”、例如氨基、苯胺基、N—甲基苯胺基、苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、氨磺酰基、N—(C1—C8)—烷基氨磺酰基、或N，N—二—(C1—C8)—烷基氨磺酰基、或两个相邻的取代基形成—[CH2]n或—CH＝CH—CH＝CH—链，链中的CH2基随意被O、S、SO、SO2或NR’取代，或者如果R1和/或R3为(C6—C12)—芳氧基、(C7—C11)—芳烷氧基、(C6—C12)—芳氧—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C11)—芳烷氧基—(C1—C6)—烷氧基，或含有尾端环烷基的对应取代基，那么这个基团最好为通式D的基，其中Z为[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，OZ(D)如果R1和/或R3为(C7—C11)—芳氧基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—芳氧基—(C1—C6)—烷基或含尾端环烷基的对应基团，那么该基最好为通式Z的基，其中Z的定义同上，但V不为零，R4为氢、RY和RZ相同或不同，为氢、(C6—C12)—芳基、(C1—C10)—烷基、(C3—C10)—环烷基、(C1—C8)—烷氧基、(C1—C8)—烷基、(C7—C12)—芳烷氧基—(C1—C8)—烷基、(C6—C12)—芳氧基—(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—链烷酰基、随意取代的(C7—C16)—芳烷酰基、或随意取代的(C6—C12)—芳酰基，或Ry和RZ连接为—[CH2]h，其中一个CH2基可以被O、S、N—(C1—C4)—链烷酰亚氨基或N—(C1—C4)—烷氧羰亚氨基取代，f为1至8的整数，g为零或1至(2f+1)整数，h为3至6整数，x为零至3的整数，n为3或4。
3.权利要求1或2的通式I的化合物，其中Q为O或S，X为O，y为CR3，m为零，A为(C1—C2)—亚烷基，B为CO2H，R2为氢、溴、氯、氰基、(C1—C18)—烷基、(C1—C8)—烷氧基、(C1—C18)—烷氧甲基、(C2—C18)—烯基氧甲基、(C2—C18—炔基氧甲基氨基甲酰基、N—(C1—C10)—烷基氨基甲酰基、N—((C1—C12)—烷氧基—(C1—C4)—烷基)氨基甲酰基，N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基，N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基，N—(C6—C12)—苯基氨基甲酰基，N—(C7—C12)—苯基烷基氨基甲酰基，N—(C1—C6)—烷基—N—(C6—C12)—苯基氨基甲酰基，N—(C1—C6)—烷基—N—(C7—C12)—苯基烷基氨基甲酰基、N—((C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷基)氨基甲酰基、羧基、(C1—C20)—烷氧羰基、(C1—C20)—烯基氧羰基、视黄基氧羰基、(C3—C8)—环烷基氧羰基、(C3—C8)—环烷基—(C1—C6)—烷氧羰基、(C3—C8)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、苯基—(C1—C6)—烷氧羰基、苯氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、或苄氧基—(C1—C6)—烷氧羰基、其中苯基按R1和R3的定义方并被其中的一个基团取代，R1和R3之中一个为氢、另一个为氢、氟、氯、(C1—C8)—烷基、(C1—C10)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷基—(C1—C4)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C1—C6)—烷氧基—(C1—C6)—烷氧基—(C1—C4)—烷氧基、(C1—C2)—烷基取代的(C6—C12)—苯氧基、(C7—C11)—苯基烷氧基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧基、或(C7—C11)—苯基烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、苯氧基—(C1—C4)—烷基、(C7—C11)—苯基烷氧基—(C1—C4)—烷基、苯氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基，或(C7—C11)—苯基烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基，其中的芳香基被1、2或3个相同或不同的取代基取代，这些取代基选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C12)—烷基、(C2—C12)—烯基、(C2—C12)—烯基氧基、或(C1—C12)—烷氧基，或R4为氢，如果R1和R3为(C6—C12)—苯氧基、(C7—C11)—苯基烷氧基、(C6—C12)—苯氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C7—C11)—苯基烷氧基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷氧基、(C5—C6)—环烷基氧基—(C1—C6)—烷氧基、或(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷基—(C1—C4)—烷氧基，那么该基特别应为通式D的基，其中Z为—[CH2]v—[O]w—[CH2]t—E，其OZ(D)中E为通式F的取代苯基，或为(C3—C8)—环烷基，其中V为零、1、2、或3，W为零或1，t可以为零或1， 要求W为1时，V不为零，其中R6、R7、R8、R9和R10相同或不同，为氢、氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C6)—烷基、(C1—C6)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg、N—(C1—C8)—烷基氨甲酰基、N，N—二—(C1—C8)—烷基氨基甲酰基、N—(C3—C8)—环烷基氨基甲酰基或(C7—C11)—苯基烷基氨基甲酰基，该基被氟、氯、三氟甲基或(C1—C6)—烷氧基随意取代，或如果R1或R3为苯基、苯氧基—(C1—C6)—烷基、(C7—C11)—苯基烷基、(C7—C11)—苯基烷基氧基—(C1—C4)—烷基、(C5—C6)—环烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C6)—烷基、(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C4)—烷氟基—(C1—C2)—烷基或(C5—C6)—环烷氧基—(C1—C4)—烷氧基—(C1—C2)—烷基、那么该基应特别为通式Z的基，其中Y为1、2、3和4，W为零且t为零，或V为1、2、3、4，W为1，t为零，或V为1、2、3、4，W为1，t为1。
4.权利要求1或2中的通式I的化合物或其生理活性盐，其中Q为O或S，特别为0，X为0，y为CR3，m为零、A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2和R3一起连接到吡啶上，形成喹啉环，其中R13、R15和R16为氢，R14为氢、(C1—C12)—烷基、(C1—C12)—烯基、氯、氟、溴、三氟甲基、(C1—C12)—烷基磺酰基、(C1—C12)—烷基亚磺酰基、苯磺酰基、苯基亚磺酰基；其中苯基随意被氟、氯、或(C1—C5)—烷氧基、(C1—C10)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg或苯氧基随意取代一次，苯氧基的苯环随意被氟、氯或(C1—C5)—烷氧基取代一次，且R4为氢，包括生理活性的盐。
5.权利要求1至3的通式1的化合物，其中Q为0，X为O，y为CR3、m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢、(C1—C10)—烷氧基、(C5—C6)—环烷氧基、(C5—C6)—环烷基—(C1—C2)—烷氧基、—O—[CH2]x—CfH(2f+1-g)Fg，(C1—C4)—烷氧基—(C1—C4)—烷氧基，取代的苯氧基或取代的苄氧基，其中苯基被氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1—C4)—烷基或(C1—C4)—烷氧基取代，R2、R3、R4为氢。
6.权利要求1至3的通式I的化合物，其中Q为S、X为O、y为CR3，m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2、R3和R4为氢。
7.权利要求1、2和4的通式I的化合物，其中Q为O，X为O，Y为CR3，m为零，A为—CH2—基，B为COOH，R1为氢，R2和R3一同连到吡啶上，形成喹啉环，R4为氢。
8.权利要求1至7的通式I化合物，加上3—羟基吡啶—2—羟酸N(羧甲基)酰胺用作为药物。
9.权利要求1至8化合物用于抑制胶原生物合成。
10.权利要求1至8化合物作为脯氨酰羟化酶抑制剂。
11.权利要求1至8化合物作为纤维化病变抑制剂。
12.权利要求1至8化合物用来生产抗纤维化疾病药物。
13.权利要求1至8化合物用来生产治疗肝纤维化病变的药物。
14.权利要求1至8化合物用来生产治疗肺纤维化病变的药物。
15.权利要求1至8化合物用来生产治疗皮肤纤维化病变的药物。
16.权利要求1至8的通式I化合物的前药。
17.制备权利要求1至8的通式I化合物的方法，该通式中A为取代的亚烃基残基，B为COOH，y为CR3，m为零或1，ⅰ1)通式II的吡啶—2—羧酸(R11为氢)与通式III的氨基酯反应，形成通式IV的酰胺酯，ⅰ2)通式II的吡啶—2—羧酸(R11为低级烷基)在氨解条件下形成通式IV的化合物； ⅱ)从通式IV的它们的酯类化合物释放出通式I和V的化合物； ⅲ)通式V的化合物烷基化，制备通式IV的化合物 其中X为离去基，尤其为卤素、OSO2Me或OSO2—苯基，ⅳ)通式I、V或IV的化合物转化为它们的吡啶N—氧化物(I’或VI)
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其制备方法及其作为药物的用途。具体讲，这些化合物是用作脯氨酰-4-羟化酶抑制剂和胶原生物合成的抑制剂，及作为抗肝、肺和皮肤纤维化疾病的药物。
文档编号C07D495/04GK1126203SQ94113548
公开日1996年7月10日 申请日期1994年12月30日 优先权日1993年12月30日
发明者K·威德曼, K-H·巴林豪斯, G·施安克, M·比克尔 申请人:赫彻斯特股份公司
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