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2021-02-01 11:02:51|
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起点商标网 专利名称：左、右旋氯斯库利啉及它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机合成。
左旋千金藤啶碱[(-)-stepholidine，(-)-SPD][I]和左旋四氢巴马汀[(-)-tetrahydropalmatine，(-)-THP][Ⅱ]12-氯代斯库利啉[2，9-二羟基3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因，THPB-18][Ⅲ]，它们的结构很相似，经中国科学院上海药物研究所首先证实它们是新类型的脑内多巴胺(Dopamine，DA)受体阻滞剂，有广泛临床应用前景。
左旋千金藤啶碱和四氢巴马汀两者均为四氢原小檗碱同类物(tetrahydroprotoberberines，THPBs)，左旋四氢巴马汀是一种安定镇痛药，已载入我国药典，左旋千金藤碱临床应用于治疗多动症和偏头痛，并能用于精神病的治疗。左旋千金藤啶碱是从千金藤植物的块根中分离获得，但由于植物资源急剧下降，临床的使用已有隐患，又由于左旋千金藤啶碱用合成方法进行大规模工业生产也有很大困难，因此有必要寻找其他的同类物替代左旋千金藤啶碱。
由日本科学家龟谷哲治和金田重夫报导的外消旋2，9-二羟基-3-10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因的合成(药学杂志87,1070(1967)]1968年收载于化学文摘，化合物编号为[17891-0-0-8]，它是以异香草醛作为起始原料经11步反应制得，但迄令未见有关它的生物效应的报导。
本发明目的是寻找一种四氢原小檗碱同类物，它既可作脑内多巴胺受体新型阻滞剂又符合工业生产条件。
本发明通过下列步骤完成。
由异香草醛经二步反应制得1(Ber.96，1520)。
化合物1用氯化硫酰氯化，获得2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸(2)，化合物2用碘化1-甲基-2-溴吡啶作活化剂与3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺3缩合成酰胺4，也可由化合物2和3在高温下直接脱水生成4，化合物4的羟基用异丁氧甲酰基或乙酰基保护分别生成5a、5b，5a、5b用Bischler-Napieralski法以氧氯化磷分别转变成二氢异喹啉盐6a、6b，然后用硼氢钠在乙醇或甲醇中还原并脱酰基，获得四氢异喹啉7，7在室温下与甲醛进行Mannich反应，获得外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(8)。化合物8在甲酸中用盐酸脱苄基，获得外消旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(Ⅲ)(±-THPB-18)。
化合物8用光学活性二苯甲酰酒石酸作为拆分剂拆分成左旋和右旋的化合物8，左旋化合物8和右旋化合物8分别在甲酸中用盐酸脱苄基获得左旋化合物Ⅲ和右旋化合物Ⅲ即(-)-THPB-18，和(+)-THPB-18二个化合物。
(-)-THPB-18化合物的化学特性；(-)-THPB-18的手性碳为C14，旋光度为[α]D11.5＝-223.19°(CHCl3，C＝0.14)，熔点161-162℃(分解)，C2和C9位具有羟基，C3和C10位具有甲氧基；顔色为深棕红色，溶于稀硫酸和甲醇，氯仿等有机溶剂，硅胶薄层层析，(溶剂系统为乙酸乙酯)，Rr值与(±)-THPB-18一致。
元素分析(C19H20NO4Cl)计算值C63.07H5.57N3.87Cl 9.80实验值 C62.86
H5.92N3.66Cl 9.66HNMR(400兆周)，CF3COOD，δ3.91，4.01(各3H，2s，CH3O-)；6.88，7.10，7.13(各1H，3s为芳香环氢)ppm；IR(KBr)3510，3400，2930，2834，1615，1510，1487，1435，1290，1240，1142，1106，1025，830cm-1。
(+)-THPB-18的化学特征(+)-THPB-18的旋光度[α]D11.5＋222.53°(CHCl3，C＝0.12)，除此以外其他理化性质与(-)-THPB-18相同，计算值C，63.07 H，5.57 N，3.87 Cl，9.80，实测值C，62.83，H，5.72 N，3.62Cl9.99。
本发明的方法以异香草醛为原料经9步反应合成外消旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因，比龟谷和金田的方法更为简便。
(-)-THPB-18、(+)-THPB-18、(±)-THPB-18和(-)-SPD对DA受体结合的亲和力比较应用D1和D2两种DA受体结合试验，证明(-)-THPB-18和(±)-THPB-18对D1和D2的视和力[Ki]均在nM水平上，其中(-)-THPB-18对D1和D2的作用比(±)-THPB-18稍强，然而(-)-THPB-18和(±)-THPB-18对D1的作用比(+)-THPB-18要强15-25倍，它们对D2的作用比(+)-THPB-18强953-1605倍。(-)-TBPB-18对D1的作用与(-)SPD相仿。然而前者对D2的作用比(-)-SPD约强14倍，由此表明(-)-THPB-18的作用比(-)-SPD更强。
表1 THPB-18旋光异构体和(-)SPD对DA受体作用亲和力的比较放射受体结合试验 (-)-SPD (-)-TBPB-18 (±)THPB-18 (+)-THPB-18[2H]S△H28890 D1 Ki(mM)8.65.7 8.9 135[2H]-Spipeane D2 Ki(mM)80.0 6.7 9.6 9150D2/D1比值 9 1 1.07 67(-)-THPB-18对DA受体阻滞作用的药效学试验(表2)从抑制小鼠自发活动的减少，拮抗苯丙胺对小鼠兴奋活动和拮抗去水吗啡对小鼠的定型活动作用等，三项DA神经系统活动的试验表明(-)-THPB-18对脑内DA受体有阻滞作用，同时拮抗突触前和突触后DA受体的作用，作用强度与(-)SPD相似或稍强。
通过记录黑质致密区(SNC)DA神经元放电活动试验，证明(-)-THPB-18能拮抗D2和D1受体激动剂的作用，表明(-)-THPB-18有DA受体阻滞剂的作用特性比(-)-SPD的作用稍强。
大鼠旋转行为和GTP调节D1受体高亲和力试验显示出(-)-THPB-18对D1受体有激动作用，这种作用特性与(-)SPD相同。在DA受体阻滞剂中兼有D1受体激动作用的化合物目前只有(-)-SPD，这种激动作用，可能是减弱(-)-SPD僵住症的重要原因，成为(-)-SPD作用的一大特点。同样地，(-)-THPB-18也具有这样的作用特性。
根据(-)-THPB-18的化学结构和药理作用特征与(-)-SPD的相似性推论(-)-THPB，(±)-THPB的临床应用很可能具有与(-)SPD相似的适应症。
表2(-)-THPB-18和(-)-SPD的药理作用比较试验(-)-THPB-18 (-)-SPD1.抑制小鼠自发活动作用20，30-60分钟20，30-60分钟持续时间2.拮抗苯丙胺对小鼠兴奋20，30分钟 20，30分钟活动作用持续时间3.拮抗去水吗啡对小鼠的10～20 15～30定型活动作用4.翻转去水吗啡抑制黑质致 7.7 14密区DA神经无放电活动(对D2受体的作用)(μg/kg，iv)5.翻转SKF38393对利血平化 500 520后黑质DA神经元放电的抑制(D1受体的作用)(μg/kg，iv)6.6-0HDA损毁大鼠的旋转25行为的D1受体激动作用(mg/kg，ip)7.对D1受体的双位点结合(n mol/L)高亲和RH0.04 2.4低亲和RL80.0 68.3GTP调控R17 338.引起僵住症(mg/kg，ip) 1520作用短暂 作用短暂无量效关系无量效关系9.小鼠急性LD50(mg/kg，ip) 149 358(7天) (3天)10.临床适应症 未试验偏头痛推测 多动症有相似的效果 颤抖11.临床有效 降低眼内压12.临床拟试病症 未试 精神分裂症由此可见用左、右旋氯斯库利啉制备治疗多动症、偏头痛、精神分裂症的药物。
实施例12-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸(1)的制备3-羟基-4-甲氧基-苯乙酸5克，溶于冰醋酸30毫升，在室温和搅拌下慢慢加硫酰氯2.4毫升，然后在室温继续搅拌1.5小时，减压(水泵)蒸去醋酸，残留糖浆状物加水溶解，再减压蒸去水，得白色固体，加少量水浸洗，滤集结晶，干燥后重5克(84.1％)，熔点145-147°。δH(CD3COCD3)3.61(2H，s)，3.88(3H，s)，6.89(1H，s)，6.96(1H，s)ppm。不须进一步纯化即可用于下一步反应。
实施例23-甲氧基-4-苄氧基-笨乙胺(3)的制备10.2克与甲醇0.4毫升、氯苄0.4毫升和氢氧化钠0.12克混和，在搅拌下加热回流2.5小时，加氢氧化钠约0.04克(溶于水3滴)，再加热回流并搅拌3小时，减压蒸去溶剂和多余氯苄，加水，水溶液用氯仿洗后，以硅藻土为助滤剂吸滤。澄清滤液以盐酸化，滤集析出的结晶，干燥后重0.2克，用甲醇重结晶，熔点151-152°元素分析(C15H16O4Cl计算值，C，62.44；H，5.24；Cl，11.52。实测值，C，62.50；H，4.93；Cl，11.48。δH(CDCl3)，3.66(2H，s)，3.84(3H，s)，5.07(2H，s)，6.79，6，87(2H，2s)，7.34(5H，宽s)ppm。
实施例3N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酰胺(4)的制备方法1. 3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(3)1.3克、2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酸(2)1.08克、碘化1-甲基-2-溴吡啶1.8克、三正丁胺2.3克，在二氯甲烷50毫升中，在搅拌下加热四流3小时，用旋转蒸发器蒸去大部分溶剂。加醋酸乙酯和水，分取有机层，用水，稀盐酸、水、碳酸氢钠水溶液相继洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂，残留物用苯浸洗，滤集固体，干燥后重0.6克(27.4％)，用乙醇重结晶，熔点152-153°。元素分析(C25H26NO5Cl)计算值，C，65.85；H，5.5；N，3.07；Cl，7.78。实测值，C，66.02；H，5.81；N，3.11；Cl，7.77。δH(CDCl3，HMDS为标准)2.62(2H，t，J＝7Hz)，3.36(2H，t，J＝7Hz)，3.47(2H，s)，5.06(2H，s)，6.40—7.74(10H，m)ppm。
方法2，2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酸(2)4.0克，与3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(3)5.2克混和，在氮气保护下用180°—185°的油浴加热2.5小时。玻璃状产物用氯仿溶解，用稀盐酸洗三次，再用碳酸氢钠水溶液洗三次，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂，残留物在加热下溶于苯。次日滤集析出的结晶，干燥后重6.12克(72.7％)，用乙醇重结晶，mp，152—153°。
实施例4
N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-异丁氧甲酰氧基-苯乙酰胺(5a)的制备N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酰胺(4)1克，熔于干燥四氢呋喃20毫升，加吡啶0.6毫升，在搅拌和冰冷却下慢慢加氯甲酸异丁酯0.8毫升，继续在冰水冷却下搅拌小时，然后在室温搅拌3刻钟。用旋转蒸发器蒸去溶剂，加苯和水。苯层用稀盐酸洗后，用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干。残留糖浆物放置时变为结晶。用甲醇浸洗，滤集固体，干燥后重1g(79.1％)，用乙醇重结晶，熔点119-121°。元素分析(C30H34NO7Cl)计算值，C，64.80；H，6.16；N，2.52；Cl，6.38。实测值，C，64.80；H，6.14；N，2.32；Cl，6.27。δH(CDCl3，以HMDS为标准)0.93(6H，d，J＝6Hz)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，3.32(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，s)，3.76(6H，s)，3.95(2H，d，J＝6Hz)，5.04(2H，s)，5.38(1H，m)，6.36-7.44(10H，m)ppm。
实施例5N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基-苯乙酰胺(5b)的制备N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酰胺(4)6.12克，与二氯甲烷42毫升，吡啶4.2毫升，4-二甲氨基吡啶少许混和，加醋酐4.2毫升，摇勺，固体溶解，室温放置至次日，加甲醇15ml，0.5小时后，用旋转蒸发器蒸去溶剂，残留液加水，析出结晶，滤集之，用水洗，干燥后用甲醇重结晶，得产物5.72g(85.6％)，熔点133-134°。元素分析(C27H28NO6Cl)计算值，C，65.12；H，5.67；N，2.81；Cl，7.12。实测值，C，65.12；H，5.63；N，2.73；Cl，7.12。δH(CDCl3，以HMDS为标准)2.20(3H，s)，2.53(2H，t，J＝6Hz)，3.16—3.44(5H，多个峰)，3.65(3H，s)，3.69(3H，s)，4.97(2H，s)，5.30(1H，m)，6.24-6.80(5H，m)，7，16(5H，m)ppm。
实施例6盐酸1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-异丁氧甲酰氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氩异喹啉(6a)的制备N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-异丁氧甲酰氧基苯乙酰胺(5a)0.8克、干燥苯5毫升、氧氯化磷2.5毫升，加热回流2小时，冷至室温，加石油醚(80-90°)60毫升，析出糖浆状物，放至次日，倾倒去液体，残留糖浆状物用石油醚浸洗三次，加甲醇10毫升溶解之，放置时析出黄色结晶，再加乙醚，滤集结晶，用乙醚洗，干燥后重0.66克(79.8％)，熔点200—202°(分解)。δH(CDCl3，以HMDS为标准)0.90(6H，d，J＝6Hz)，3.75，3.90(6H，s)，4.55(2H，s)，4.95(2H，s)，6.70—7.35(m，9H，m)ppm。
实施例71-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-羟基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7a)的制备方法1.盐酸1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-异丁氧甲酰氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢异喹啉(6a)0.57克，溶于乙醇35毫升，在室温搅拌下慢慢加硼氢钠0.8克，加热回流3小时。用旋转蒸发器蒸去乙醇，加水并加磷酸二氢钾溶液中和。固体用氯仿提取，提取液用水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发器蒸去氯仿，得白色结晶0.40克(91.6％)，用甲醇水重结晶，熔点204—206°m/z(FD)440(M＋1)。δH(CDCl3＋CD3SOCD3)3.76(6H，s)，4.91(2H，s)，6.56(2H，s)，6.72，6.80(2H，2s)，7.28(5H，宽s)ppm。
方法2，N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基-苯乙酰胺(5b)0.94g，与钠干苯6ml和新蒸馏的氧氯化磷3毫升混和，在搅拌下加热回流2小时，加石油醚(60—90°)70毫升，摇勺，放置至次日，倾倒去液体，残留树脂状物用石油醚洗三次后溶于甲醇60ml，在冰水冷却和搅拌下，慢慢加硼氢钠1.2克，然后在搅拌下加热回流3小时，反应过程中析出固体，在冰箱中放置过夜，滤集固体，用水洗，干燥后重0.83g(100％)，熔点204—206°。
实施例8外消旋2-苄氧基-3，4-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因8的制备1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-羟基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1.85克，浮悬于40毫升氯仿，加一些氯化氢乙醇溶液，振摇之使固体溶解。用旋转蒸发器蒸干氯仿，残留物溶于甲醇92毫升，加36％甲醛溶液56毫升，然后加水37毫升，室温下放置2天，用旋转蒸发器蒸去甲醇，残留物加碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿提取，提取液用水洗后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂。残留物溶于少量甲醇，很快析出结晶，滤集之，用甲醇洗，干燥后重1.84克(94.3％)，用甲醇重结晶，熔点165—166°(分解)。元素分析(C26H26NO4Cl)计算值，C，69.10；H，5.80；N，3.10；Cl，7.84。实测值，C，69.03；H，5.65；N，3.18；Cl，7.82。m/z 451(M+。δH(CDCl3，以HMDS为标准)3.77，3.81(6H，2s，部分重叠)，5.09(2H，s)，6.55(1H，S)，6.70(2H，s)，7.12-7.46(5H，m)。
实施例9左旋和右旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(8a、8b)的制备外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(8)1.04克和水合二苯甲酰基-L-酒石酸0.86克，在70ml乙酸乙酯中加热回流2小时，冷后再放置2小时，滤集结晶，用乙酸乙酯洗，干燥后重1.46g，熔点163—164°，用甲醇-乙醇重结晶(先在加热回流下溶于80毫升甲醇，蒸去约65毫升甲醇，加乙醇50毫升，摇勺，再蒸去约30毫升溶剂，放置过夜，滤集结晶，用乙醇洗。)二次，熔点180～181°(分解)，重0.81g(再重结晶，熔点不升高)。元素分析(C44H40NO12Cl)计算值，C，65.22；H，4.98；N，1.73；Cl，4.38。实测值，C，65.37；H，5.00；N，1.76；Cl，4.46。取0.79克，与碳酸氢钠水溶液混和，加氯仿，搅拌过夜。氯仿提取液用水洗一次后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，流出液用旋转蒸发器蒸干溶剂，残留红棕色玻璃状物，重0.45克，1HNMR、薄层层析(硅胶，二氯甲烷-乙酸乙酯[1∶1])Rf与外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因完全一致。[α]D27.5＝-250.9°(CHCl3，C＝0.11)。制备该盐和重结晶该盐的母液合并，用旋转蒸发器蒸去溶剂，残留物与碳酸氢钠水溶液混和，用氯仿提取，提取液用水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂，残留物重0.68g，溶于35ml乙酸乙酯，加水合二苯甲酰基-D-酒石酸0.57克，加热回流2小时，次日滤集结晶，干燥后重0.97克，用甲醇-乙醇重结晶二次后重0.78克，熔点180—181°(分解)°元素分析(C44H40NO12Cl)计算值，C，65.22；H，4.98；N，1.73；Cl，4.38。实测值，C，65.39；H，4.96；N，1.75；Cl，4.49。(从重结晶的母液中，又可按相似方法获得l-2-苄氧基-3.10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因·二苯甲酰-L-酒石酸盐0.12克)。转变成游离碱，红棕色，玻璃状，1HNMR、薄层层析(硅胶，二氯甲烷-乙酸乙酯[1∶1])Rf与外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因完全一致。[α]D27.5＝＋250.6°(CHCl3，C＝0.11)。
实施例10外消旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(9.含结晶甲醇)的制备外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因0.71克，溶于88％甲酸30毫升，加浓盐酸24毫升，在搅拌下在140°—150°的油浴上加热回流2小时。次日滤集析出的结晶(盐酸盐)，用水、乙醇相继洗涤后，加过量碳酸氢钠和氯仿，搅拌过夜。氯仿层用水洗后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂后，残留物加5毫升甲醇溶解，不久析出结晶。滤集结晶，用甲醇洗，干燥后重0.44克(71％)，熔点136—138°，用甲醇重结晶，熔点不变。元素分析(C19H20NO4·CH3OH)计算值，C，60.99；H，6.14；N，3.56；Cl，9.00。实测值，C，61.16；H，6.10；N，3.47；Cl，9.01。1HNMR(400兆周)δ(CF3COOD)3.63(s，CH3OH)，3.92，3.94(各3H，2s，CH3O)，3.96(s，与3.63峰相加共3H，CF3COOCH3，系甲醇与溶剂酯化而生成)，6.83，7.06，7.09(各1H，3s，芳香H)。IR(KBr)3400，3180，2928，2830，1629，1490，1438，1288，1245，1143，1110，1015，830cm-1。
实施例11左旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(9)的制备按制备外消旋2，9-二羟基-3.10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因的方法由左旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因制得，用甲醇重结晶，用P2O5室温真空干燥，熔点161—162°(分解)，[α]D11.5＝-223.19°(CHCl3，C＝0.14)，薄层层析(硅胶，乙酸乙酸)Rf与外消旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因一致。元素分析(C19H20NO4Cl)计算值，C，63.07；H，5.57；N，3.87；Cl，980。实测值，C，62.86；H，5.92；N，3.66，Cl，9.66。1HNMR(400兆周)δ(CF3COOD)3.91，4.01(各3H，2s，CH3O)，6.88，7.10，7.13(各1H，3s，芳香H)ppm。IR(KBr)3510，3400，2930，2834，1615，1510，1487，1435，1290，1240，1142，1106，1025，830cm-1。
实施例12右旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(9)的制备按制备外消旋2，9-二羟基-3.10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因的方法由右旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因制得，用甲醇重结晶，用P2O5室温真空干燥，熔点161—162°(分解)，[α]D11.5＝＋222.53°(CHCl3，C＝0.12)，薄层层析(硅胶，乙酸乙酯)Rf与外消旋和左旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因一致。元素分析(C19H20NO4Cl)计算值，C63.07；H，5.57；N，3.87；Cl，9.80。实测值，C，62.83；H，5.72；N，3.62，Cl，9.99。1HNMR(400兆周)和IR(KBr)与左旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因一致。
权利要求
1.一种分子结构式如下的左旋、右旋氯斯库利啉
2.根据权利要求1所述的左旋、右旋氯斯库利啉的制备方法，其特征包括以下步骤a.由异香草醛作原料经二步反应，制得3-羟基-4-甲氧基苯乙酸；用氯化硫酰氯化，得2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸；再与3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺缩合；制得N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酰胺；再用异丁氧甲酰基或乙酰基保护5-位上的羟基，用Bischler-Napieralski法与氧氯化磷反应转变成二氢异喹啉衍生物盐；用硼氢钠还原同时脱去酰基，得四氢异喹啉衍生物，再与甲醛进行Mannich反应得外消旋2-苄氧基-3、10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因；用光学活性二苯甲酰酒石酸拆分成左旋和右旋对映体；在酸性条件下脱苄基得左旋和右旋的2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(即为氯斯库利啉)。
3.根据权利要求1所述左旋、右旋氯斯库利啉用作为治疗多动症、精神分裂症、偏头痛药物。
全文摘要
本发明为应用合成方法制得左旋和右旋氯斯库利啉，它们与左旋千金藤啶碱和左旋四氢巴马汀同为四氢原小檗碱类化合物，经药理试验证明左旋氯斯库利啉比四氢巴马汀、千金藤啶碱作用更强且能工业化生产。
文档编号C07D471/04GK1115318SQ9411223
公开日1996年1月24日 申请日期1994年7月20日 优先权日1994年7月20日
发明者周启霆, 金国章, 陈丽娟 申请人:中国科学院上海药物研究所
技术领域：
本发明涉及有机合成。
左旋千金藤啶碱[(-)-stepholidine，(-)-SPD][I]和左旋四氢巴马汀[(-)-tetrahydropalmatine，(-)-THP][Ⅱ]12-氯代斯库利啉[2，9-二羟基3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因，THPB-18][Ⅲ]，它们的结构很相似，经中国科学院上海药物研究所首先证实它们是新类型的脑内多巴胺(Dopamine，DA)受体阻滞剂，有广泛临床应用前景。
左旋千金藤啶碱和四氢巴马汀两者均为四氢原小檗碱同类物(tetrahydroprotoberberines，THPBs)，左旋四氢巴马汀是一种安定镇痛药，已载入我国药典，左旋千金藤碱临床应用于治疗多动症和偏头痛，并能用于精神病的治疗。左旋千金藤啶碱是从千金藤植物的块根中分离获得，但由于植物资源急剧下降，临床的使用已有隐患，又由于左旋千金藤啶碱用合成方法进行大规模工业生产也有很大困难，因此有必要寻找其他的同类物替代左旋千金藤啶碱。
由日本科学家龟谷哲治和金田重夫报导的外消旋2，9-二羟基-3-10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因的合成(药学杂志87,1070(1967)]1968年收载于化学文摘，化合物编号为[17891-0-0-8]，它是以异香草醛作为起始原料经11步反应制得，但迄令未见有关它的生物效应的报导。
本发明目的是寻找一种四氢原小檗碱同类物，它既可作脑内多巴胺受体新型阻滞剂又符合工业生产条件。
本发明通过下列步骤完成。
由异香草醛经二步反应制得1(Ber.96，1520)。
化合物1用氯化硫酰氯化，获得2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸(2)，化合物2用碘化1-甲基-2-溴吡啶作活化剂与3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺3缩合成酰胺4，也可由化合物2和3在高温下直接脱水生成4，化合物4的羟基用异丁氧甲酰基或乙酰基保护分别生成5a、5b，5a、5b用Bischler-Napieralski法以氧氯化磷分别转变成二氢异喹啉盐6a、6b，然后用硼氢钠在乙醇或甲醇中还原并脱酰基，获得四氢异喹啉7，7在室温下与甲醛进行Mannich反应，获得外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(8)。化合物8在甲酸中用盐酸脱苄基，获得外消旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(Ⅲ)(±-THPB-18)。
化合物8用光学活性二苯甲酰酒石酸作为拆分剂拆分成左旋和右旋的化合物8，左旋化合物8和右旋化合物8分别在甲酸中用盐酸脱苄基获得左旋化合物Ⅲ和右旋化合物Ⅲ即(-)-THPB-18，和(+)-THPB-18二个化合物。
(-)-THPB-18化合物的化学特性；(-)-THPB-18的手性碳为C14，旋光度为[α]D11.5＝-223.19°(CHCl3，C＝0.14)，熔点161-162℃(分解)，C2和C9位具有羟基，C3和C10位具有甲氧基；顔色为深棕红色，溶于稀硫酸和甲醇，氯仿等有机溶剂，硅胶薄层层析，(溶剂系统为乙酸乙酯)，Rr值与(±)-THPB-18一致。
元素分析(C19H20NO4Cl)计算值C63.07H5.57N3.87Cl 9.80实验值 C62.86
H5.92N3.66Cl 9.66HNMR(400兆周)，CF3COOD，δ3.91，4.01(各3H，2s，CH3O-)；6.88，7.10，7.13(各1H，3s为芳香环氢)ppm；IR(KBr)3510，3400，2930，2834，1615，1510，1487，1435，1290，1240，1142，1106，1025，830cm-1。
(+)-THPB-18的化学特征(+)-THPB-18的旋光度[α]D11.5＋222.53°(CHCl3，C＝0.12)，除此以外其他理化性质与(-)-THPB-18相同，计算值C，63.07 H，5.57 N，3.87 Cl，9.80，实测值C，62.83，H，5.72 N，3.62Cl9.99。
本发明的方法以异香草醛为原料经9步反应合成外消旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因，比龟谷和金田的方法更为简便。
(-)-THPB-18、(+)-THPB-18、(±)-THPB-18和(-)-SPD对DA受体结合的亲和力比较应用D1和D2两种DA受体结合试验，证明(-)-THPB-18和(±)-THPB-18对D1和D2的视和力[Ki]均在nM水平上，其中(-)-THPB-18对D1和D2的作用比(±)-THPB-18稍强，然而(-)-THPB-18和(±)-THPB-18对D1的作用比(+)-THPB-18要强15-25倍，它们对D2的作用比(+)-THPB-18强953-1605倍。(-)-TBPB-18对D1的作用与(-)SPD相仿。然而前者对D2的作用比(-)-SPD约强14倍，由此表明(-)-THPB-18的作用比(-)-SPD更强。
表1 THPB-18旋光异构体和(-)SPD对DA受体作用亲和力的比较放射受体结合试验 (-)-SPD (-)-TBPB-18 (±)THPB-18 (+)-THPB-18[2H]S△H28890 D1 Ki(mM)8.65.7 8.9 135[2H]-Spipeane D2 Ki(mM)80.0 6.7 9.6 9150D2/D1比值 9 1 1.07 67(-)-THPB-18对DA受体阻滞作用的药效学试验(表2)从抑制小鼠自发活动的减少，拮抗苯丙胺对小鼠兴奋活动和拮抗去水吗啡对小鼠的定型活动作用等，三项DA神经系统活动的试验表明(-)-THPB-18对脑内DA受体有阻滞作用，同时拮抗突触前和突触后DA受体的作用，作用强度与(-)SPD相似或稍强。
通过记录黑质致密区(SNC)DA神经元放电活动试验，证明(-)-THPB-18能拮抗D2和D1受体激动剂的作用，表明(-)-THPB-18有DA受体阻滞剂的作用特性比(-)-SPD的作用稍强。
大鼠旋转行为和GTP调节D1受体高亲和力试验显示出(-)-THPB-18对D1受体有激动作用，这种作用特性与(-)SPD相同。在DA受体阻滞剂中兼有D1受体激动作用的化合物目前只有(-)-SPD，这种激动作用，可能是减弱(-)-SPD僵住症的重要原因，成为(-)-SPD作用的一大特点。同样地，(-)-THPB-18也具有这样的作用特性。
根据(-)-THPB-18的化学结构和药理作用特征与(-)-SPD的相似性推论(-)-THPB，(±)-THPB的临床应用很可能具有与(-)SPD相似的适应症。
表2(-)-THPB-18和(-)-SPD的药理作用比较试验(-)-THPB-18 (-)-SPD1.抑制小鼠自发活动作用20，30-60分钟20，30-60分钟持续时间2.拮抗苯丙胺对小鼠兴奋20，30分钟 20，30分钟活动作用持续时间3.拮抗去水吗啡对小鼠的10～20 15～30定型活动作用4.翻转去水吗啡抑制黑质致 7.7 14密区DA神经无放电活动(对D2受体的作用)(μg/kg，iv)5.翻转SKF38393对利血平化 500 520后黑质DA神经元放电的抑制(D1受体的作用)(μg/kg，iv)6.6-0HDA损毁大鼠的旋转25行为的D1受体激动作用(mg/kg，ip)7.对D1受体的双位点结合(n mol/L)高亲和RH0.04 2.4低亲和RL80.0 68.3GTP调控R17 338.引起僵住症(mg/kg，ip) 1520作用短暂 作用短暂无量效关系无量效关系9.小鼠急性LD50(mg/kg，ip) 149 358(7天) (3天)10.临床适应症 未试验偏头痛推测 多动症有相似的效果 颤抖11.临床有效 降低眼内压12.临床拟试病症 未试 精神分裂症由此可见用左、右旋氯斯库利啉制备治疗多动症、偏头痛、精神分裂症的药物。
实施例12-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸(1)的制备3-羟基-4-甲氧基-苯乙酸5克，溶于冰醋酸30毫升，在室温和搅拌下慢慢加硫酰氯2.4毫升，然后在室温继续搅拌1.5小时，减压(水泵)蒸去醋酸，残留糖浆状物加水溶解，再减压蒸去水，得白色固体，加少量水浸洗，滤集结晶，干燥后重5克(84.1％)，熔点145-147°。δH(CD3COCD3)3.61(2H，s)，3.88(3H，s)，6.89(1H，s)，6.96(1H，s)ppm。不须进一步纯化即可用于下一步反应。
实施例23-甲氧基-4-苄氧基-笨乙胺(3)的制备10.2克与甲醇0.4毫升、氯苄0.4毫升和氢氧化钠0.12克混和，在搅拌下加热回流2.5小时，加氢氧化钠约0.04克(溶于水3滴)，再加热回流并搅拌3小时，减压蒸去溶剂和多余氯苄，加水，水溶液用氯仿洗后，以硅藻土为助滤剂吸滤。澄清滤液以盐酸化，滤集析出的结晶，干燥后重0.2克，用甲醇重结晶，熔点151-152°元素分析(C15H16O4Cl计算值，C，62.44；H，5.24；Cl，11.52。实测值，C，62.50；H，4.93；Cl，11.48。δH(CDCl3)，3.66(2H，s)，3.84(3H，s)，5.07(2H，s)，6.79，6，87(2H，2s)，7.34(5H，宽s)ppm。
实施例3N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酰胺(4)的制备方法1. 3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(3)1.3克、2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酸(2)1.08克、碘化1-甲基-2-溴吡啶1.8克、三正丁胺2.3克，在二氯甲烷50毫升中，在搅拌下加热四流3小时，用旋转蒸发器蒸去大部分溶剂。加醋酸乙酯和水，分取有机层，用水，稀盐酸、水、碳酸氢钠水溶液相继洗涤后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂，残留物用苯浸洗，滤集固体，干燥后重0.6克(27.4％)，用乙醇重结晶，熔点152-153°。元素分析(C25H26NO5Cl)计算值，C，65.85；H，5.5；N，3.07；Cl，7.78。实测值，C，66.02；H，5.81；N，3.11；Cl，7.77。δH(CDCl3，HMDS为标准)2.62(2H，t，J＝7Hz)，3.36(2H，t，J＝7Hz)，3.47(2H，s)，5.06(2H，s)，6.40—7.74(10H，m)ppm。
方法2，2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酸(2)4.0克，与3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺(3)5.2克混和，在氮气保护下用180°—185°的油浴加热2.5小时。玻璃状产物用氯仿溶解，用稀盐酸洗三次，再用碳酸氢钠水溶液洗三次，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂，残留物在加热下溶于苯。次日滤集析出的结晶，干燥后重6.12克(72.7％)，用乙醇重结晶，mp，152—153°。
实施例4
N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-异丁氧甲酰氧基-苯乙酰胺(5a)的制备N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酰胺(4)1克，熔于干燥四氢呋喃20毫升，加吡啶0.6毫升，在搅拌和冰冷却下慢慢加氯甲酸异丁酯0.8毫升，继续在冰水冷却下搅拌小时，然后在室温搅拌3刻钟。用旋转蒸发器蒸去溶剂，加苯和水。苯层用稀盐酸洗后，用水洗至中性，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干。残留糖浆物放置时变为结晶。用甲醇浸洗，滤集固体，干燥后重1g(79.1％)，用乙醇重结晶，熔点119-121°。元素分析(C30H34NO7Cl)计算值，C，64.80；H，6.16；N，2.52；Cl，6.38。实测值，C，64.80；H，6.14；N，2.32；Cl，6.27。δH(CDCl3，以HMDS为标准)0.93(6H，d，J＝6Hz)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，3.32(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，s)，3.76(6H，s)，3.95(2H，d，J＝6Hz)，5.04(2H，s)，5.38(1H，m)，6.36-7.44(10H，m)ppm。
实施例5N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基-苯乙酰胺(5b)的制备N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基-苯乙酰胺(4)6.12克，与二氯甲烷42毫升，吡啶4.2毫升，4-二甲氨基吡啶少许混和，加醋酐4.2毫升，摇勺，固体溶解，室温放置至次日，加甲醇15ml，0.5小时后，用旋转蒸发器蒸去溶剂，残留液加水，析出结晶，滤集之，用水洗，干燥后用甲醇重结晶，得产物5.72g(85.6％)，熔点133-134°。元素分析(C27H28NO6Cl)计算值，C，65.12；H，5.67；N，2.81；Cl，7.12。实测值，C，65.12；H，5.63；N，2.73；Cl，7.12。δH(CDCl3，以HMDS为标准)2.20(3H，s)，2.53(2H，t，J＝6Hz)，3.16—3.44(5H，多个峰)，3.65(3H，s)，3.69(3H，s)，4.97(2H，s)，5.30(1H，m)，6.24-6.80(5H，m)，7，16(5H，m)ppm。
实施例6盐酸1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-异丁氧甲酰氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氩异喹啉(6a)的制备N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-异丁氧甲酰氧基苯乙酰胺(5a)0.8克、干燥苯5毫升、氧氯化磷2.5毫升，加热回流2小时，冷至室温，加石油醚(80-90°)60毫升，析出糖浆状物，放至次日，倾倒去液体，残留糖浆状物用石油醚浸洗三次，加甲醇10毫升溶解之，放置时析出黄色结晶，再加乙醚，滤集结晶，用乙醚洗，干燥后重0.66克(79.8％)，熔点200—202°(分解)。δH(CDCl3，以HMDS为标准)0.90(6H，d，J＝6Hz)，3.75，3.90(6H，s)，4.55(2H，s)，4.95(2H，s)，6.70—7.35(m，9H，m)ppm。
实施例71-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-羟基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7a)的制备方法1.盐酸1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-异丁氧甲酰氧基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-3，4-二氢异喹啉(6a)0.57克，溶于乙醇35毫升，在室温搅拌下慢慢加硼氢钠0.8克，加热回流3小时。用旋转蒸发器蒸去乙醇，加水并加磷酸二氢钾溶液中和。固体用氯仿提取，提取液用水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发器蒸去氯仿，得白色结晶0.40克(91.6％)，用甲醇水重结晶，熔点204—206°m/z(FD)440(M＋1)。δH(CDCl3＋CD3SOCD3)3.76(6H，s)，4.91(2H，s)，6.56(2H，s)，6.72，6.80(2H，2s)，7.28(5H，宽s)ppm。
方法2，N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-乙酰氧基-苯乙酰胺(5b)0.94g，与钠干苯6ml和新蒸馏的氧氯化磷3毫升混和，在搅拌下加热回流2小时，加石油醚(60—90°)70毫升，摇勺，放置至次日，倾倒去液体，残留树脂状物用石油醚洗三次后溶于甲醇60ml，在冰水冷却和搅拌下，慢慢加硼氢钠1.2克，然后在搅拌下加热回流3小时，反应过程中析出固体，在冰箱中放置过夜，滤集固体，用水洗，干燥后重0.83g(100％)，熔点204—206°。
实施例8外消旋2-苄氧基-3，4-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因8的制备1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-羟基)苄基-6-甲氧基-7-苄氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉1.85克，浮悬于40毫升氯仿，加一些氯化氢乙醇溶液，振摇之使固体溶解。用旋转蒸发器蒸干氯仿，残留物溶于甲醇92毫升，加36％甲醛溶液56毫升，然后加水37毫升，室温下放置2天，用旋转蒸发器蒸去甲醇，残留物加碳酸氢钠水溶液中和，用氯仿提取，提取液用水洗后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂。残留物溶于少量甲醇，很快析出结晶，滤集之，用甲醇洗，干燥后重1.84克(94.3％)，用甲醇重结晶，熔点165—166°(分解)。元素分析(C26H26NO4Cl)计算值，C，69.10；H，5.80；N，3.10；Cl，7.84。实测值，C，69.03；H，5.65；N，3.18；Cl，7.82。m/z 451(M+。δH(CDCl3，以HMDS为标准)3.77，3.81(6H，2s，部分重叠)，5.09(2H，s)，6.55(1H，S)，6.70(2H，s)，7.12-7.46(5H，m)。
实施例9左旋和右旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(8a、8b)的制备外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因(8)1.04克和水合二苯甲酰基-L-酒石酸0.86克，在70ml乙酸乙酯中加热回流2小时，冷后再放置2小时，滤集结晶，用乙酸乙酯洗，干燥后重1.46g，熔点163—164°，用甲醇-乙醇重结晶(先在加热回流下溶于80毫升甲醇，蒸去约65毫升甲醇，加乙醇50毫升，摇勺，再蒸去约30毫升溶剂，放置过夜，滤集结晶，用乙醇洗。)二次，熔点180～181°(分解)，重0.81g(再重结晶，熔点不升高)。元素分析(C44H40NO12Cl)计算值，C，65.22；H，4.98；N，1.73；Cl，4.38。实测值，C，65.37；H，5.00；N，1.76；Cl，4.46。取0.79克，与碳酸氢钠水溶液混和，加氯仿，搅拌过夜。氯仿提取液用水洗一次后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，流出液用旋转蒸发器蒸干溶剂，残留红棕色玻璃状物，重0.45克，1HNMR、薄层层析(硅胶，二氯甲烷-乙酸乙酯[1∶1])Rf与外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因完全一致。[α]D27.5＝-250.9°(CHCl3，C＝0.11)。制备该盐和重结晶该盐的母液合并，用旋转蒸发器蒸去溶剂，残留物与碳酸氢钠水溶液混和，用氯仿提取，提取液用水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂，残留物重0.68g，溶于35ml乙酸乙酯，加水合二苯甲酰基-D-酒石酸0.57克，加热回流2小时，次日滤集结晶，干燥后重0.97克，用甲醇-乙醇重结晶二次后重0.78克，熔点180—181°(分解)°元素分析(C44H40NO12Cl)计算值，C，65.22；H，4.98；N，1.73；Cl，4.38。实测值，C，65.39；H，4.96；N，1.75；Cl，4.49。(从重结晶的母液中，又可按相似方法获得l-2-苄氧基-3.10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因·二苯甲酰-L-酒石酸盐0.12克)。转变成游离碱，红棕色，玻璃状，1HNMR、薄层层析(硅胶，二氯甲烷-乙酸乙酯[1∶1])Rf与外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因完全一致。[α]D27.5＝＋250.6°(CHCl3，C＝0.11)。
实施例10外消旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(9.含结晶甲醇)的制备外消旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因0.71克，溶于88％甲酸30毫升，加浓盐酸24毫升，在搅拌下在140°—150°的油浴上加热回流2小时。次日滤集析出的结晶(盐酸盐)，用水、乙醇相继洗涤后，加过量碳酸氢钠和氯仿，搅拌过夜。氯仿层用水洗后用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液用旋转蒸发器蒸干溶剂后，残留物加5毫升甲醇溶解，不久析出结晶。滤集结晶，用甲醇洗，干燥后重0.44克(71％)，熔点136—138°，用甲醇重结晶，熔点不变。元素分析(C19H20NO4·CH3OH)计算值，C，60.99；H，6.14；N，3.56；Cl，9.00。实测值，C，61.16；H，6.10；N，3.47；Cl，9.01。1HNMR(400兆周)δ(CF3COOD)3.63(s，CH3OH)，3.92，3.94(各3H，2s，CH3O)，3.96(s，与3.63峰相加共3H，CF3COOCH3，系甲醇与溶剂酯化而生成)，6.83，7.06，7.09(各1H，3s，芳香H)。IR(KBr)3400，3180，2928，2830，1629，1490，1438，1288，1245，1143，1110，1015，830cm-1。
实施例11左旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(9)的制备按制备外消旋2，9-二羟基-3.10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因的方法由左旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因制得，用甲醇重结晶，用P2O5室温真空干燥，熔点161—162°(分解)，[α]D11.5＝-223.19°(CHCl3，C＝0.14)，薄层层析(硅胶，乙酸乙酸)Rf与外消旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因一致。元素分析(C19H20NO4Cl)计算值，C，63.07；H，5.57；N，3.87；Cl，980。实测值，C，62.86；H，5.92；N，3.66，Cl，9.66。1HNMR(400兆周)δ(CF3COOD)3.91，4.01(各3H，2s，CH3O)，6.88，7.10，7.13(各1H，3s，芳香H)ppm。IR(KBr)3510，3400，2930，2834，1615，1510，1487，1435，1290，1240，1142，1106，1025，830cm-1。
实施例12右旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(9)的制备按制备外消旋2，9-二羟基-3.10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因的方法由右旋2-苄氧基-3，10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因制得，用甲醇重结晶，用P2O5室温真空干燥，熔点161—162°(分解)，[α]D11.5＝＋222.53°(CHCl3，C＝0.12)，薄层层析(硅胶，乙酸乙酯)Rf与外消旋和左旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因一致。元素分析(C19H20NO4Cl)计算值，C63.07；H，5.57；N，3.87；Cl，9.80。实测值，C，62.83；H，5.72；N，3.62，Cl，9.99。1HNMR(400兆周)和IR(KBr)与左旋2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因一致。
权利要求
1.一种分子结构式如下的左旋、右旋氯斯库利啉
2.根据权利要求1所述的左旋、右旋氯斯库利啉的制备方法，其特征包括以下步骤a.由异香草醛作原料经二步反应，制得3-羟基-4-甲氧基苯乙酸；用氯化硫酰氯化，得2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酸；再与3-甲氧基-4-苄氧基-苯乙胺缩合；制得N-(3’-甲氧基-4’-苄氧基-苯乙基)-2-氯-4-甲氧基-5-羟基苯乙酰胺；再用异丁氧甲酰基或乙酰基保护5-位上的羟基，用Bischler-Napieralski法与氧氯化磷反应转变成二氢异喹啉衍生物盐；用硼氢钠还原同时脱去酰基，得四氢异喹啉衍生物，再与甲醛进行Mannich反应得外消旋2-苄氧基-3、10-二甲氧基-9-羟基-12-氯-四氢小檗因；用光学活性二苯甲酰酒石酸拆分成左旋和右旋对映体；在酸性条件下脱苄基得左旋和右旋的2，9-二羟基-3，10-二甲氧基-12-氯-四氢小檗因(即为氯斯库利啉)。
3.根据权利要求1所述左旋、右旋氯斯库利啉用作为治疗多动症、精神分裂症、偏头痛药物。
全文摘要
本发明为应用合成方法制得左旋和右旋氯斯库利啉，它们与左旋千金藤啶碱和左旋四氢巴马汀同为四氢原小檗碱类化合物，经药理试验证明左旋氯斯库利啉比四氢巴马汀、千金藤啶碱作用更强且能工业化生产。
文档编号C07D471/04GK1115318SQ9411223
公开日1996年1月24日 申请日期1994年7月20日 优先权日1994年7月20日
发明者周启霆, 金国章, 陈丽娟 申请人:中国科学院上海药物研究所
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