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2021-02-01 11:02:34|
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起点商标网 专利名称：哒嗪酮衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及哒嗪酮衍生物或其药物学上可接受的盐。它们对血小板凝结有抑制活性，因此可用于治疗循环障碍，如大脑梗塞或心肌梗塞。
近年来，血栓形成被认为是循环障碍如大脑梗塞或心肌梗塞的主要原因。为了预防和治疗这样的障碍，一种使用能降低血小板作用的血小板凝结抑制剂的治疗方法广泛用于临床。但是，这种临床治疗方法还相当新，因此预计能研制出一些属于这一领域的很好的药物。
在日本专利申请书63-30187和2-256668、欧洲专利0275997和0376079和美国专利4978665和5011839中指出，哒嗪酮衍生物对SRS-A(过敏物质的慢作用)有强的拮抗活性。但是，以前这些专利没有提到抑制血小板凝结活性。在日本专利申请书5-112454和国际专利申请书WO91/16314中提出的化合物已称为血小板凝结抑制剂，但其效果不能令人满意。
在这样的情况下，本发明者已合成出新颖的哒嗪酮衍生物，并对其药物活性进行了广泛的研究。结果，找到了通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物，该衍生物有很好的抑制血小板凝结作用 其中R1表示氢原子或甲基，它可用脂环氨基取代，其环中可含有杂原子;X1和X2中每一个各自表示氢原子、卤素原子、有1～6个碳原子的烷基、有1～6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或-CO-NR2R3表示的基团(其中R2和R3中每一个各自表示有1～6个碳原子的烷基);Y表示卤素原子;Z表示有1～6个碳原子的烷氧基;1表示0或1～3中的整数;A表示CH或N;m表示0或1～2中的整数和n表示1～8中的整数。这样就完成了本发明。
因此，本发明的第一方面是提供通式(Ⅰ)的哒嗪酮衍生物。
本发明的第二方面是提供制备通式(Ⅰ)的哒嗪酮衍生物的方法。
本发明的第三方面是提供含有通式(Ⅰ)的哒嗪酮衍生物作为有效成分的血小板凝结抑制剂。
在上述通式(Ⅰ)中，有1～6个碳原子的烷基的例子包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基;有1～6个碳原子的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基;以及卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
本发明化合物优选的例子是4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-氯代苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)6-[2-(4-氟代苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2，4-二甲苯磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2，4-二甲苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-氟代苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮。
本发明化合物特别优选的例子是4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-甲苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2-氯代苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2-氯代苯磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2，4-二甲苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮。
通式(Ⅰ)表示的本发明的化合物当它们以酸加成盐的形式，可用作血小板凝结抑制剂。在盐的情况下，可使用无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等，以及有机酸如草酸、甲磺酸等。
通式(Ⅰ)表示的化合物可用以下方法制备 其中R1、X1、X2、Y、Z、A、l、m和n有如上规定的相同含义，Y'表示卤素原子。
式(Ⅰ)中m为1或2的化合物还可用以下方法制备
其中R1、X1、X2、Y、Z、A、l和n有如上规定的相同含义，m'表示1或2。
1)化合物(Ⅰ)的制备通式(Ⅱ)表示的化合物与通式(Ⅴ)表示的化合物在50～150℃下在溶剂或溶剂混合物中在等摩尔量或过量碱金属盐、有机碱存在下反应3～24小时。溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或水，碱金属盐如碳酸氢钠或碳酸钠，有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二氮杂环十一碳烯等。这样，可得到通式(Ⅰ)表示的化合物。反应按等摩尔量反应物进行，因此通式(Ⅴ)表示的化合物可按通式(Ⅱ)表示的化合物计使用等摩尔量。但是，式(Ⅴ)化合物也可使用过量。在式(Ⅴ)化合物还作为碱使用的场合，使用至少两倍量的化合物(Ⅴ)。
2)化合物(Ⅰ-b)的制备通式(Ⅰ-b)的化合物可通过通式(Ⅰ-a)表示的化合物与1～3摩尔氧化剂在0～150℃下在溶剂中反应1～24小时来制备，氧化剂如过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸、过甲酸、高锰酸钾、铬酸、重铬酸钾等，溶剂如水、乙酸、甲酸、三氯甲烷、氯仿、乙醚、苯等。
3)化合物(Ⅰ-c)的制备通式(Ⅰ)的化合物(其中R'表示其环中可含有杂原子的肪族环氨基取代的甲基)也可用以下方法制备 其中R1、X1、X2、Y、Z、A、l、m和n有如上规定的相同含义;B表示O、S、CH2或NR4(R4表示有1～4个碳原子的烷基);P和q表示1～3中的整数。
也就是说，0.8～1摩尔量通式(Ⅵ)表示的化合物与甲醛水溶液或仲甲醛，在溶剂或溶剂混合物中，在0～100℃下，在催化量的酸(如盐酸或对甲苯磺酸存在(或不存在)下反应10～50小时，溶剂如戊烷、正己烷、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。然后，将0.1～1摩尔量通式(Ⅰ-b)表示的化合物加到反应混合物中，随后在相同的反应温度下使混合物再反应10～50小时。
用于本发明的通式(Ⅱ)表示的化合物可用以下方法制备 其中R1、X1、X2、Y、A、B、m和n有如上述规定相同的含义，Y'表示卤素原子，W表示卤素原子、甲磺酸基和甲苯磺酸基。
也就是说，通式(Ⅲ)表示的化合物与通式(Ⅳ)表示的化合物在溶剂中，在0～150℃下，在等摩尔量或过量碱金属盐、有机碱、甲醇钠或乙醇钠存在下反应3～24小时，溶剂如乙醚、二恶烷、四氢呋喃、甲醚、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷三酰胺等，碱金属盐和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二氮杂环十一碳烯等。这样就得到通式(Ⅱ)表示的化合物。反应按等摩尔量反应物进行，因此，通式(Ⅳ)表示的化合物按通式(Ⅲ)表示的化合物计可使用等摩尔量。但是，也可使用过量的式(Ⅳ)化合物。
可用Angew.Chem.Internat.Edition，Vol.4，page300(1965)描述的方法合成式(Ⅲ)的化合物，它是制备通式(Ⅱ)表示的化合物的原料，可用Org.Synth.(Ⅲ)187(1955)描述的方法合成式(Ⅳ)的化合物。
本发明哒嗪酮衍生物的代表性例子列入表1，但本发明的化合物不限于所列化合物。在表1中，Me、Et、Q1和Q2分别表示甲基、乙基、吗啉代甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
下面根据其制备方法描述了本发明的化合物的原料，但是不打算把本发明限于这些实施例。
合成实施例4，5-二氯-6-[3-苯硫基)丙氧基]-3(2H)-哒嗪酮的合成(起始化合物)将1.57克1-溴-3-苯硫基丙烷、2克4，5-二氯-6-羟基-3(2H)-哒嗪酮和1.3克三乙胺溶于二甲基甲酰胺后，将该混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中。用过滤的方法取出生成的晶体，并用水充分洗涤。晶体从乙醇中重结晶，得到1.5克目的化合物。产率为52%，熔点187～188℃。
实施例14-氯-6-[3-(苯硫基)丙氧基]-5-(3-吡啶甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮的合成(化合物2)将0.3克4，5-二氯-6-[3-(苯硫基)丙氧基]-3(2H)-哒嗪酮和0.243克3-吡啶甲胺溶于水-二噁烷(1∶1)溶剂混合物中，然后将混合物加热回流8小时。反应完全后，将反应混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取。用水洗涤和干燥后，蒸去溶剂。生成的晶体从异丙醇中重结晶，得到0.273克目的化合物。产率为73%，熔点152～155℃实施例24-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮的合成(化合物8)将3.0克4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯硫基)乙氧基]-3(2H)哒嗪酮溶于50毫升二氯甲烷中，然后将溶液冷却到0℃。在冰冷却下，在0℃下将20毫升1.26克间氯过苯甲酸在二氯甲烷中的溶液滴加到上述溶液中。滴加完后，将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，过量的过酸被硫代酸钠饱和水溶液分解。用二氯甲烷萃取产物。在硫酸镁上干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱法纯化生成的粗晶体，得到2.3克目的化合物。产率为72%，熔点为144～145℃。
实施例34-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物10)将0.4克4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮和0.35克间氯过苯甲酸溶于二氯甲烷，然后在室温下将溶液搅拌7小时。将硫代硫酸钠饱和水溶液加到反应溶液中，以便除去过量的过酸，随后用二氯甲烷萃取。在硫酸镁上干燥后，蒸出溶剂。用乙醚然后用醋酸乙酯充分洗涤生成的粗晶体，得到0.3克目的化合物。产率为72%，熔点为190～192℃。
实施例44-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-氟代苯硫基)乙氧基]-2-(4-甲基哌嗪甲基)-3(2H)-哒嗪酮(化合物17)的合成将0.3克仲甲醛和0.86克N-甲基哌嗪溶于10毫升二氯甲烷中，然后将溶液在室温下搅拌24小时。然后将0.51克4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-氟代苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮加到反应混合物中。将混合物再搅拌12小时。在真空下蒸出溶剂，得到0.41克目的化合物。产率为69%，熔点为117～118℃。
实施例54-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(对甲苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物30)的合成在0℃下将0.11克间氯过苯甲酸在5毫升二氯甲烷中的溶液滴加到0.25克4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(对甲苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮在20毫升二氯甲烷中的溶液中。将生成的溶液在相同的条件下搅拌30分钟。用加入硫代硫酸钠饱和水溶液的方法使过量的试剂分解。用二氯甲烷分离产物。用盐水洗涤二氯甲烷层，在硫酸镁干燥，然后蒸发。在硅胶上纯化残留物，得到0.18克目的化合物。产率为70%，熔点为139～140℃。
实施例64-溴-6-[2-(2-氯代苯亚磺酰基)乙氧基]-5-(3，4-二甲氧基苯甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮(化合物19)的合成将0.15克间氯过苯甲酸在5毫升二氯甲烷中的溶液在0℃下滴加到0.4克4-溴-6-[2-(2-氯代苯硫基)乙氧基]-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮在30毫升二氯甲烷中的溶液中。用加入硫代硫酸钠饱和水溶液的方法分解过量的过酸。用二氯甲烷稀释混合物，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后浓缩。在硅胶上色谱法纯化残留物，得到0.34克目的化合物。产率为83%，熔点为183～185℃。
实施例7
4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-硝基苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物39)的合成将1.5克4，5-二溴-6-[2-(4-硝基苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮和1.32克3，4-二甲氧苯基甲胺溶于水-二噁烷(1∶1)中并回流7小时。将反应混合物冷却到室温。用过滤的方法收集生成的晶体，然后从二噁烷中重结晶，得到1.1克目的化合物。产率为60%，熔点为170～171℃。
实施例84-溴-6-[2-(4-氟代苯磺酰基)乙氧基]-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮(化合物16)的合成将0.33克间氯过苯甲酸在10毫升二氯甲烷中的溶液加到0.14克4-溴-6-[2-(4-氟代苯硫基)乙氧基]-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮在40毫升二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌7小时。用硫代硫酸钠饱和水溶液分解过量的过酸后，用二氯甲烷稀释混合物，用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到0.25克目的化合物。产率为69%，熔点为218～220℃。
在本发明的化合物用作血小板凝结抑制剂的情况下，这些化合物可通过口服或胃肠(肌内、皮下、静脉内)给药。因为本发明的这些化合物本身可用作血小板凝结抑制剂，所以该组合物通常含有0.01～100%(重)有效组分。剂量可视身体状况、年龄、性别、体重和用药形式变化，但通常成年人每天的剂量为0.1～1000毫克。
本发明的化合物可按常规的方法制成各种药物制剂，如粉剂、粒剂、片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、悬浮液、液体、乳化液、安瓿剂、注射剂、等渗溶液等。通过加入活性组分和赋形剂的方法制备用于口服给药的固体制剂的场合，必要时可加入粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、矫形剂、除臭剂、着色剂等，然后用常规的方法制成片剂、糖衣片、粒剂、胶囊等。所用的赋形剂的例子是乳糖、葡萄糖、山梨醇、玉米淀粉等。粘合剂的例子包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、阿拉伯树胶、动物胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的例子包括碳酸钙、柠檬酸钙、糊精等。润滑剂的例子是硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇等。着色剂的例子是可可粉、薄荷醇、芳香酸、薄荷油等。这些片剂和粒剂也可用动物胶和其他适合的涂料涂覆。在制备注射剂的场合下，可加入活性组分，必要时加入PH控制剂、缓冲剂、表面活性剂、溶解助剂、溶剂、稳定剂、防腐剂等，将它们制成皮下、肌内或静脉内给药的注射剂。
下面给出一些药物制剂的例子，但是并不想把本发明限于此。在下文中，份都用重量表示。
药物制剂1本发明化合物10份硬脂酸镁10份乳糖80份将上述组分均匀混合，并研磨成粉或造粒以便得到粉剂。
药物制剂2本发明化合物50份淀粉10份乳糖15份乙基纤维素20份聚乙烯醇5份水30份将上述组分均匀混合、造粒并筛分得到粒剂。
药物制剂3将1份硬脂酸钙加到99份药物制剂2中得到的粒剂后，将该混合物模压制得直径为10毫米的片剂。
药物制剂4本发明的化合物95份聚乙烯酸5份水30份按类似药物制剂2的方法处理上述组分得到粒剂。将10份结晶纤维素加到90份得到的粒剂中，然后将混合物模压制得直径为8毫米的片剂。用适量的糖浆、动物胶和沉淀碳酸钙以及着色剂的悬浮混合物将该片剂制成糖衣片。
药物制剂5本发明的化合物0.5份非离子型表面活性剂2.5份生理盐水97份将上述组分混合，同时加热。将该混合物消毒得注射剂。
药物制剂6将药物制剂1中得到的粉剂装在可商业购得胶囊容器中得到胶囊。
为了说明本发明的效果，进行了以下的实验。
实验1从兔的耳静脉收集血液，加入1/10体积柠檬酸钠。在1200转/分下离心分离10分钟，得到制备富血小板血浆(PRP)的上层清液。将血液在3000转/分下再离心分离10分钟，得到贫血小板血浆(PPP)。用PPP将PRP的血小板数调节到300000个/微升，将它供试验用。用集合度计(HEMATRACERVI，Niko Bioscience Co.)，按Born比浊法测定血小板凝结。也就是说，将200微升PRP装到管中，并将1微升溶于二甲基亚砜的药物溶液加入其中。培养3分钟后，将腺苷二磷酸以2～4微摩尔浓度加入使之凝结。然后监测管中的透射率变化。按凝结抑制率表示的结果列入表2。当把PRP的透射率作为0%，PPP的透射率作为100%时，通过比较对比样的透射率和在凝结由线上最大凝结下得到的透射率，来测定凝结抑制率。
表2凝结抑制率(%)剂量 10-7克/毫升 10-6克/毫升化合物号1371002271004100100610010077410088210010100-1171-12100-13100-14100-15100-16100-17100-18100-19100-20901002310010024100100278010028100100291001003010010031100-32100-33100-3464100358310036831003710010038100-399310041100-对比化合物A84100对比化合物B79-
为了进行比较，试验了国际专利申请书WO91/16314公开的化合物。
实验2兔体外试验将重3.0～4.0公斤的日本白兔禁食18小时。按一定的剂量将在2%阿拉伯树胶水溶液中的药物悬浮液给兔口服。在1小时和4小时后收集血液。按类似实验1的方法制备PRP，并测定腺苷二磷酸引起的血小板凝结作用。在给本发明化合物前腺苷二磷酸的凝结率的基础上计算抑制率。
表3化合物号剂量平均抑制率(%)(毫克/公斤)1小时4小时8348(3)23(4)3072(3)70(4)对比化合物C320(3)23(3)3036(3)35(3)( )实例数 为了进行比较，试验了国际专利申请书WO91/16314中公开的化合物。
实验3预防小鼠血小板减少的活性通过重28～31克、6周大的ddY雄鼠的静脉，静脉内注入用生理盐水稀释的胶原(Holm Co.)，剂量为0.5毫克/公斤，这些小鼠已禁食4～5小时。5分钟后，在戊巴比妥麻醉下，从大腿静脉下部用含有3.8%柠檬酸钠的肝素处理的塑料注射器收集血液。在给胶原前1小时口服给药。用Sysmex E-4000测定血小板数。当把正常小鼠的血小板数作为100%，对比小鼠的血小板数作为0时，按血小板数的百分数表示抑制活性。
表4 ＊看到统计学上明显的差别，p＝5%＊＊看到统计学上明显的差别，p＝1%＊＊＊看到统计学上明显的差别，p＝0.1%
本发明的哒嗪酮衍生物对血小板凝结有抑制活性，因此可用于治疗循环障碍，如心肌梗塞、肺栓塞、周围动脉栓塞、大脑血栓、大脑栓塞等。
权利要求
1.一种通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物 其中R1表示氢原子或甲基，它可用脂环氨基取代，其环中可含有杂原子；X1和X2各自表示氢原子、卤素原子、有1～6个碳原子的烷基、有1～6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或用-CO-NR2R3表示的基团(其中R2和R3各自表示有1～6个碳原子的烷基)；Y表示卤素原子；Z表示有1～6个碳原子的烷氧基；1表示0或1～3中的整数；A表示CH或N；m表示0或1或2；以及n表示1～8中的整数。
2.根据权利要求1的哒嗪酮衍生物;其中R1为氢原子;X1为氢原子;X2为氢原子、卤素原子、有1～4个碳原子的烷基或有1～4个碳原子的烷氧基;Y为卤素原子;Z为有1～4个碳原子的烷氧基;l为0或1～3中的整数;A为CH或N;m为0或1～2的整数;n为0或1～8中的整数。
3.根据权利要求1的哒嗪酮衍生物，其中R1为氢原子;X1为氢原子、卤素原子或有1～4个碳原子的烷基;X2为氢原子或烷基;Y为溴原子;Z为有1～4个碳原子的烷氧基;1为0或1～2的整数;A为CH;m为0或1～2的整数;n为2～3的整数。
4.一种制备通式(Ⅰ)表示的化合物的方法 其中R1表示氢原子或甲基，它可用脂环氨基取代，其环中可含有杂原子;X1和X2各自表示氢原子、卤素原子、有1～6个碳原子的烷基、有1～6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或用-CO-NR2R3表示的基团(其中R2和R3各自表示有1～6个碳原子的烷基);Y表示卤素原子;Z表示有1～6个碳原子的烷氧基;1表示0或1～3中的整数;A表示CH或N;m表示0或1～2的整数;以及n表示1～8中的整数，该法包括通式(Ⅱ)表示的化合物与通式(Ⅴ)表示的化合物反应 其中R1、X1、X2、Y、m和n有如上述规定的相同含义 其中Z、l和A有如上述规定的相同含义。
5.一种含有通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物作为有效组分的抑制血小板凝结的组合物 其中R1表示氢原子或甲基，它可用脂环氨基取代，其环中可含有杂原子;X1和X2各自表示氢原子、卤素原子、有1～6个碳原子的烷基、有1～6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或用-CO-NR2R3表示的基团(其中R2和R3各自表示有1～6个碳原子的烷基);Y表示卤素原子;Z表示有1～6个碳原子的烷氧基;1表示0或1～3中的整数;A表示CH或N;m表示0或1～2的整数;以及n表示1～8中的整数。
6.根据权利要求5的抑制血小板凝结的组合物，其中R1为氢原子;X1为氢原子;X2为氢原子、卤素原子、有1～4个碳原子的烷基或有1～4个碳原子的烷氧基;Y为卤素原子;Z为有1～4个碳原子的烷氧基;1为0或1～3的整数;A为CH或N;m为0或1～2的整数;n为0或1～8中的整数。
7.根据权利要求5的抑制血小板凝结的组合物，其中R1为氢原子;X1为氢原子、卤素原子或有1～4个碳原子的烷基;X2为氢原子或烷基;Y为溴原子;Z为有1～4个碳原子的烷氧基;1为0或1～2的整数;A为CH;m为0或1～2的整数;n为0或2～3的整数。
全文摘要
一种式(I)表示的哒嗪酮衍生物，它们有抑制血小板凝结的活性，因此可用于治疗循环障碍如大脑梗塞。
文档编号C07D401/12GK1109878SQ94113479
公开日1995年10月11日 申请日期1994年12月15日 优先权日1993年12月16日
发明者香川隆司, 本河卓也, 吉田正德, 尾下宜民, 金井和夫 申请人:日本农药株式会社
技术领域：
本发明涉及哒嗪酮衍生物或其药物学上可接受的盐。它们对血小板凝结有抑制活性，因此可用于治疗循环障碍，如大脑梗塞或心肌梗塞。
近年来，血栓形成被认为是循环障碍如大脑梗塞或心肌梗塞的主要原因。为了预防和治疗这样的障碍，一种使用能降低血小板作用的血小板凝结抑制剂的治疗方法广泛用于临床。但是，这种临床治疗方法还相当新，因此预计能研制出一些属于这一领域的很好的药物。
在日本专利申请书63-30187和2-256668、欧洲专利0275997和0376079和美国专利4978665和5011839中指出，哒嗪酮衍生物对SRS-A(过敏物质的慢作用)有强的拮抗活性。但是，以前这些专利没有提到抑制血小板凝结活性。在日本专利申请书5-112454和国际专利申请书WO91/16314中提出的化合物已称为血小板凝结抑制剂，但其效果不能令人满意。
在这样的情况下，本发明者已合成出新颖的哒嗪酮衍生物，并对其药物活性进行了广泛的研究。结果，找到了通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物，该衍生物有很好的抑制血小板凝结作用 其中R1表示氢原子或甲基，它可用脂环氨基取代，其环中可含有杂原子;X1和X2中每一个各自表示氢原子、卤素原子、有1～6个碳原子的烷基、有1～6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或-CO-NR2R3表示的基团(其中R2和R3中每一个各自表示有1～6个碳原子的烷基);Y表示卤素原子;Z表示有1～6个碳原子的烷氧基;1表示0或1～3中的整数;A表示CH或N;m表示0或1～2中的整数和n表示1～8中的整数。这样就完成了本发明。
因此，本发明的第一方面是提供通式(Ⅰ)的哒嗪酮衍生物。
本发明的第二方面是提供制备通式(Ⅰ)的哒嗪酮衍生物的方法。
本发明的第三方面是提供含有通式(Ⅰ)的哒嗪酮衍生物作为有效成分的血小板凝结抑制剂。
在上述通式(Ⅰ)中，有1～6个碳原子的烷基的例子包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基和正己基;有1～6个碳原子的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基;以及卤素原子的例子包括氟、氯、溴和碘。
本发明化合物优选的例子是4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-氯代苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)6-[2-(4-氟代苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2，4-二甲苯磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2，4-二甲苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-氟代苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮。
本发明化合物特别优选的例子是4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-甲苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2-氯代苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2-氯代苯磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮、4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(2，4-二甲苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮。
通式(Ⅰ)表示的本发明的化合物当它们以酸加成盐的形式，可用作血小板凝结抑制剂。在盐的情况下，可使用无机酸如盐酸、硫酸、硝酸等，以及有机酸如草酸、甲磺酸等。
通式(Ⅰ)表示的化合物可用以下方法制备 其中R1、X1、X2、Y、Z、A、l、m和n有如上规定的相同含义，Y'表示卤素原子。
式(Ⅰ)中m为1或2的化合物还可用以下方法制备
其中R1、X1、X2、Y、Z、A、l和n有如上规定的相同含义，m'表示1或2。
1)化合物(Ⅰ)的制备通式(Ⅱ)表示的化合物与通式(Ⅴ)表示的化合物在50～150℃下在溶剂或溶剂混合物中在等摩尔量或过量碱金属盐、有机碱存在下反应3～24小时。溶剂如四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮或水，碱金属盐如碳酸氢钠或碳酸钠，有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二氮杂环十一碳烯等。这样，可得到通式(Ⅰ)表示的化合物。反应按等摩尔量反应物进行，因此通式(Ⅴ)表示的化合物可按通式(Ⅱ)表示的化合物计使用等摩尔量。但是，式(Ⅴ)化合物也可使用过量。在式(Ⅴ)化合物还作为碱使用的场合，使用至少两倍量的化合物(Ⅴ)。
2)化合物(Ⅰ-b)的制备通式(Ⅰ-b)的化合物可通过通式(Ⅰ-a)表示的化合物与1～3摩尔氧化剂在0～150℃下在溶剂中反应1～24小时来制备，氧化剂如过氧化氢、过乙酸、间氯过苯甲酸、过甲酸、高锰酸钾、铬酸、重铬酸钾等，溶剂如水、乙酸、甲酸、三氯甲烷、氯仿、乙醚、苯等。
3)化合物(Ⅰ-c)的制备通式(Ⅰ)的化合物(其中R'表示其环中可含有杂原子的肪族环氨基取代的甲基)也可用以下方法制备 其中R1、X1、X2、Y、Z、A、l、m和n有如上规定的相同含义;B表示O、S、CH2或NR4(R4表示有1～4个碳原子的烷基);P和q表示1～3中的整数。
也就是说，0.8～1摩尔量通式(Ⅵ)表示的化合物与甲醛水溶液或仲甲醛，在溶剂或溶剂混合物中，在0～100℃下，在催化量的酸(如盐酸或对甲苯磺酸存在(或不存在)下反应10～50小时，溶剂如戊烷、正己烷、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等。然后，将0.1～1摩尔量通式(Ⅰ-b)表示的化合物加到反应混合物中，随后在相同的反应温度下使混合物再反应10～50小时。
用于本发明的通式(Ⅱ)表示的化合物可用以下方法制备 其中R1、X1、X2、Y、A、B、m和n有如上述规定相同的含义，Y'表示卤素原子，W表示卤素原子、甲磺酸基和甲苯磺酸基。
也就是说，通式(Ⅲ)表示的化合物与通式(Ⅳ)表示的化合物在溶剂中，在0～150℃下，在等摩尔量或过量碱金属盐、有机碱、甲醇钠或乙醇钠存在下反应3～24小时，溶剂如乙醚、二恶烷、四氢呋喃、甲醚、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷三酰胺等，碱金属盐和碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二氮杂环十一碳烯等。这样就得到通式(Ⅱ)表示的化合物。反应按等摩尔量反应物进行，因此，通式(Ⅳ)表示的化合物按通式(Ⅲ)表示的化合物计可使用等摩尔量。但是，也可使用过量的式(Ⅳ)化合物。
可用Angew.Chem.Internat.Edition，Vol.4，page300(1965)描述的方法合成式(Ⅲ)的化合物，它是制备通式(Ⅱ)表示的化合物的原料，可用Org.Synth.(Ⅲ)187(1955)描述的方法合成式(Ⅳ)的化合物。
本发明哒嗪酮衍生物的代表性例子列入表1，但本发明的化合物不限于所列化合物。在表1中，Me、Et、Q1和Q2分别表示甲基、乙基、吗啉代甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基。
下面根据其制备方法描述了本发明的化合物的原料，但是不打算把本发明限于这些实施例。
合成实施例4，5-二氯-6-[3-苯硫基)丙氧基]-3(2H)-哒嗪酮的合成(起始化合物)将1.57克1-溴-3-苯硫基丙烷、2克4，5-二氯-6-羟基-3(2H)-哒嗪酮和1.3克三乙胺溶于二甲基甲酰胺后，将该混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入水中。用过滤的方法取出生成的晶体，并用水充分洗涤。晶体从乙醇中重结晶，得到1.5克目的化合物。产率为52%，熔点187～188℃。
实施例14-氯-6-[3-(苯硫基)丙氧基]-5-(3-吡啶甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮的合成(化合物2)将0.3克4，5-二氯-6-[3-(苯硫基)丙氧基]-3(2H)-哒嗪酮和0.243克3-吡啶甲胺溶于水-二噁烷(1∶1)溶剂混合物中，然后将混合物加热回流8小时。反应完全后，将反应混合物倒入水中，并用醋酸乙酯萃取。用水洗涤和干燥后，蒸去溶剂。生成的晶体从异丙醇中重结晶，得到0.273克目的化合物。产率为73%，熔点152～155℃实施例24-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮的合成(化合物8)将3.0克4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯硫基)乙氧基]-3(2H)哒嗪酮溶于50毫升二氯甲烷中，然后将溶液冷却到0℃。在冰冷却下，在0℃下将20毫升1.26克间氯过苯甲酸在二氯甲烷中的溶液滴加到上述溶液中。滴加完后，将混合物在相同的温度下搅拌30分钟，过量的过酸被硫代酸钠饱和水溶液分解。用二氯甲烷萃取产物。在硫酸镁上干燥后，蒸出溶剂。用硅胶柱色谱法纯化生成的粗晶体，得到2.3克目的化合物。产率为72%，熔点为144～145℃。
实施例34-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物10)将0.4克4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(苯磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮和0.35克间氯过苯甲酸溶于二氯甲烷，然后在室温下将溶液搅拌7小时。将硫代硫酸钠饱和水溶液加到反应溶液中，以便除去过量的过酸，随后用二氯甲烷萃取。在硫酸镁上干燥后，蒸出溶剂。用乙醚然后用醋酸乙酯充分洗涤生成的粗晶体，得到0.3克目的化合物。产率为72%，熔点为190～192℃。
实施例44-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-氟代苯硫基)乙氧基]-2-(4-甲基哌嗪甲基)-3(2H)-哒嗪酮(化合物17)的合成将0.3克仲甲醛和0.86克N-甲基哌嗪溶于10毫升二氯甲烷中，然后将溶液在室温下搅拌24小时。然后将0.51克4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-氟代苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮加到反应混合物中。将混合物再搅拌12小时。在真空下蒸出溶剂，得到0.41克目的化合物。产率为69%，熔点为117～118℃。
实施例54-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(对甲苯亚磺酰基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物30)的合成在0℃下将0.11克间氯过苯甲酸在5毫升二氯甲烷中的溶液滴加到0.25克4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(对甲苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮在20毫升二氯甲烷中的溶液中。将生成的溶液在相同的条件下搅拌30分钟。用加入硫代硫酸钠饱和水溶液的方法使过量的试剂分解。用二氯甲烷分离产物。用盐水洗涤二氯甲烷层，在硫酸镁干燥，然后蒸发。在硅胶上纯化残留物，得到0.18克目的化合物。产率为70%，熔点为139～140℃。
实施例64-溴-6-[2-(2-氯代苯亚磺酰基)乙氧基]-5-(3，4-二甲氧基苯甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮(化合物19)的合成将0.15克间氯过苯甲酸在5毫升二氯甲烷中的溶液在0℃下滴加到0.4克4-溴-6-[2-(2-氯代苯硫基)乙氧基]-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮在30毫升二氯甲烷中的溶液中。用加入硫代硫酸钠饱和水溶液的方法分解过量的过酸。用二氯甲烷稀释混合物，用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，然后浓缩。在硅胶上色谱法纯化残留物，得到0.34克目的化合物。产率为83%，熔点为183～185℃。
实施例7
4-溴-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-6-[2-(4-硝基苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮(化合物39)的合成将1.5克4，5-二溴-6-[2-(4-硝基苯硫基)乙氧基]-3(2H)-哒嗪酮和1.32克3，4-二甲氧苯基甲胺溶于水-二噁烷(1∶1)中并回流7小时。将反应混合物冷却到室温。用过滤的方法收集生成的晶体，然后从二噁烷中重结晶，得到1.1克目的化合物。产率为60%，熔点为170～171℃。
实施例84-溴-6-[2-(4-氟代苯磺酰基)乙氧基]-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮(化合物16)的合成将0.33克间氯过苯甲酸在10毫升二氯甲烷中的溶液加到0.14克4-溴-6-[2-(4-氟代苯硫基)乙氧基]-5-(3，4-二甲氧苯基甲氨基)-3(2H)-哒嗪酮在40毫升二氯甲烷中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌7小时。用硫代硫酸钠饱和水溶液分解过量的过酸后，用二氯甲烷稀释混合物，用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化粗残留物，得到0.25克目的化合物。产率为69%，熔点为218～220℃。
在本发明的化合物用作血小板凝结抑制剂的情况下，这些化合物可通过口服或胃肠(肌内、皮下、静脉内)给药。因为本发明的这些化合物本身可用作血小板凝结抑制剂，所以该组合物通常含有0.01～100%(重)有效组分。剂量可视身体状况、年龄、性别、体重和用药形式变化，但通常成年人每天的剂量为0.1～1000毫克。
本发明的化合物可按常规的方法制成各种药物制剂，如粉剂、粒剂、片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、悬浮液、液体、乳化液、安瓿剂、注射剂、等渗溶液等。通过加入活性组分和赋形剂的方法制备用于口服给药的固体制剂的场合，必要时可加入粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、分散剂、矫形剂、除臭剂、着色剂等，然后用常规的方法制成片剂、糖衣片、粒剂、胶囊等。所用的赋形剂的例子是乳糖、葡萄糖、山梨醇、玉米淀粉等。粘合剂的例子包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、阿拉伯树胶、动物胶、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的例子包括碳酸钙、柠檬酸钙、糊精等。润滑剂的例子是硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇等。着色剂的例子是可可粉、薄荷醇、芳香酸、薄荷油等。这些片剂和粒剂也可用动物胶和其他适合的涂料涂覆。在制备注射剂的场合下，可加入活性组分，必要时加入PH控制剂、缓冲剂、表面活性剂、溶解助剂、溶剂、稳定剂、防腐剂等，将它们制成皮下、肌内或静脉内给药的注射剂。
下面给出一些药物制剂的例子，但是并不想把本发明限于此。在下文中，份都用重量表示。
药物制剂1本发明化合物10份硬脂酸镁10份乳糖80份将上述组分均匀混合，并研磨成粉或造粒以便得到粉剂。
药物制剂2本发明化合物50份淀粉10份乳糖15份乙基纤维素20份聚乙烯醇5份水30份将上述组分均匀混合、造粒并筛分得到粒剂。
药物制剂3将1份硬脂酸钙加到99份药物制剂2中得到的粒剂后，将该混合物模压制得直径为10毫米的片剂。
药物制剂4本发明的化合物95份聚乙烯酸5份水30份按类似药物制剂2的方法处理上述组分得到粒剂。将10份结晶纤维素加到90份得到的粒剂中，然后将混合物模压制得直径为8毫米的片剂。用适量的糖浆、动物胶和沉淀碳酸钙以及着色剂的悬浮混合物将该片剂制成糖衣片。
药物制剂5本发明的化合物0.5份非离子型表面活性剂2.5份生理盐水97份将上述组分混合，同时加热。将该混合物消毒得注射剂。
药物制剂6将药物制剂1中得到的粉剂装在可商业购得胶囊容器中得到胶囊。
为了说明本发明的效果，进行了以下的实验。
实验1从兔的耳静脉收集血液，加入1/10体积柠檬酸钠。在1200转/分下离心分离10分钟，得到制备富血小板血浆(PRP)的上层清液。将血液在3000转/分下再离心分离10分钟，得到贫血小板血浆(PPP)。用PPP将PRP的血小板数调节到300000个/微升，将它供试验用。用集合度计(HEMATRACERVI，Niko Bioscience Co.)，按Born比浊法测定血小板凝结。也就是说，将200微升PRP装到管中，并将1微升溶于二甲基亚砜的药物溶液加入其中。培养3分钟后，将腺苷二磷酸以2～4微摩尔浓度加入使之凝结。然后监测管中的透射率变化。按凝结抑制率表示的结果列入表2。当把PRP的透射率作为0%，PPP的透射率作为100%时，通过比较对比样的透射率和在凝结由线上最大凝结下得到的透射率，来测定凝结抑制率。
表2凝结抑制率(%)剂量 10-7克/毫升 10-6克/毫升化合物号1371002271004100100610010077410088210010100-1171-12100-13100-14100-15100-16100-17100-18100-19100-20901002310010024100100278010028100100291001003010010031100-32100-33100-3464100358310036831003710010038100-399310041100-对比化合物A84100对比化合物B79-
为了进行比较，试验了国际专利申请书WO91/16314公开的化合物。
实验2兔体外试验将重3.0～4.0公斤的日本白兔禁食18小时。按一定的剂量将在2%阿拉伯树胶水溶液中的药物悬浮液给兔口服。在1小时和4小时后收集血液。按类似实验1的方法制备PRP，并测定腺苷二磷酸引起的血小板凝结作用。在给本发明化合物前腺苷二磷酸的凝结率的基础上计算抑制率。
表3化合物号剂量平均抑制率(%)(毫克/公斤)1小时4小时8348(3)23(4)3072(3)70(4)对比化合物C320(3)23(3)3036(3)35(3)( )实例数 为了进行比较，试验了国际专利申请书WO91/16314中公开的化合物。
实验3预防小鼠血小板减少的活性通过重28～31克、6周大的ddY雄鼠的静脉，静脉内注入用生理盐水稀释的胶原(Holm Co.)，剂量为0.5毫克/公斤，这些小鼠已禁食4～5小时。5分钟后，在戊巴比妥麻醉下，从大腿静脉下部用含有3.8%柠檬酸钠的肝素处理的塑料注射器收集血液。在给胶原前1小时口服给药。用Sysmex E-4000测定血小板数。当把正常小鼠的血小板数作为100%，对比小鼠的血小板数作为0时，按血小板数的百分数表示抑制活性。
表4 ＊看到统计学上明显的差别，p＝5%＊＊看到统计学上明显的差别，p＝1%＊＊＊看到统计学上明显的差别，p＝0.1%
本发明的哒嗪酮衍生物对血小板凝结有抑制活性，因此可用于治疗循环障碍，如心肌梗塞、肺栓塞、周围动脉栓塞、大脑血栓、大脑栓塞等。
权利要求
1.一种通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物 其中R1表示氢原子或甲基，它可用脂环氨基取代，其环中可含有杂原子；X1和X2各自表示氢原子、卤素原子、有1～6个碳原子的烷基、有1～6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或用-CO-NR2R3表示的基团(其中R2和R3各自表示有1～6个碳原子的烷基)；Y表示卤素原子；Z表示有1～6个碳原子的烷氧基；1表示0或1～3中的整数；A表示CH或N；m表示0或1或2；以及n表示1～8中的整数。
2.根据权利要求1的哒嗪酮衍生物;其中R1为氢原子;X1为氢原子;X2为氢原子、卤素原子、有1～4个碳原子的烷基或有1～4个碳原子的烷氧基;Y为卤素原子;Z为有1～4个碳原子的烷氧基;l为0或1～3中的整数;A为CH或N;m为0或1～2的整数;n为0或1～8中的整数。
3.根据权利要求1的哒嗪酮衍生物，其中R1为氢原子;X1为氢原子、卤素原子或有1～4个碳原子的烷基;X2为氢原子或烷基;Y为溴原子;Z为有1～4个碳原子的烷氧基;1为0或1～2的整数;A为CH;m为0或1～2的整数;n为2～3的整数。
4.一种制备通式(Ⅰ)表示的化合物的方法 其中R1表示氢原子或甲基，它可用脂环氨基取代，其环中可含有杂原子;X1和X2各自表示氢原子、卤素原子、有1～6个碳原子的烷基、有1～6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或用-CO-NR2R3表示的基团(其中R2和R3各自表示有1～6个碳原子的烷基);Y表示卤素原子;Z表示有1～6个碳原子的烷氧基;1表示0或1～3中的整数;A表示CH或N;m表示0或1～2的整数;以及n表示1～8中的整数，该法包括通式(Ⅱ)表示的化合物与通式(Ⅴ)表示的化合物反应 其中R1、X1、X2、Y、m和n有如上述规定的相同含义 其中Z、l和A有如上述规定的相同含义。
5.一种含有通式(Ⅰ)表示的哒嗪酮衍生物作为有效组分的抑制血小板凝结的组合物 其中R1表示氢原子或甲基，它可用脂环氨基取代，其环中可含有杂原子;X1和X2各自表示氢原子、卤素原子、有1～6个碳原子的烷基、有1～6个碳原子的烷氧基、氰基、硝基或用-CO-NR2R3表示的基团(其中R2和R3各自表示有1～6个碳原子的烷基);Y表示卤素原子;Z表示有1～6个碳原子的烷氧基;1表示0或1～3中的整数;A表示CH或N;m表示0或1～2的整数;以及n表示1～8中的整数。
6.根据权利要求5的抑制血小板凝结的组合物，其中R1为氢原子;X1为氢原子;X2为氢原子、卤素原子、有1～4个碳原子的烷基或有1～4个碳原子的烷氧基;Y为卤素原子;Z为有1～4个碳原子的烷氧基;1为0或1～3的整数;A为CH或N;m为0或1～2的整数;n为0或1～8中的整数。
7.根据权利要求5的抑制血小板凝结的组合物，其中R1为氢原子;X1为氢原子、卤素原子或有1～4个碳原子的烷基;X2为氢原子或烷基;Y为溴原子;Z为有1～4个碳原子的烷氧基;1为0或1～2的整数;A为CH;m为0或1～2的整数;n为0或2～3的整数。
全文摘要
一种式(I)表示的哒嗪酮衍生物，它们有抑制血小板凝结的活性，因此可用于治疗循环障碍如大脑梗塞。
文档编号C07D401/12GK1109878SQ94113479
公开日1995年10月11日 申请日期1994年12月15日 优先权日1993年12月16日
发明者香川隆司, 本河卓也, 吉田正德, 尾下宜民, 金井和夫 申请人:日本农药株式会社
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