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2021-02-01 11:02:41|
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起点商标网 专利名称：1-苯碘酰-1，3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物，它们的制备和含它们的药物组合物。
最近许多专利申请记载了对加压素和/或催产素受体有活性的非肽结构家族的化合物。这些专利申请有欧洲专利申请EP382185，EP44945，EP514667，EP469984，EP526348，专利申请ωO91/05549和ωO93/15051及日本专利申请JP-04/321669和03/127732。
本发明的1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物对加压素和/或催产素受体有亲和性。
加压素是已知的用于抗利尿和调节动脉压的激素，它可刺激几种类型的受体，即V1(V1a，V1b)和V2。这些受体位于肝，血管(冠状，肾，脑)，血小板，肾，子宫，肾上腺，中枢神经和垂体。催产素是在结构上类似于加压素的肽。催产素受体存在于子宫的平滑肌及中枢神经系统和肾中乳腺的肌上皮细胞上。不同受体的位置描述于S.JARS等人，Vasopressin and Oxytocin receptorsan overview，in progress in Endocrinology;H.IMURA和K.SHIZURNE ed.，Experta Medica，Amsterdam，1988，1183-1188，下面的文章Presse Medicale，1987，16(10)，481-485;J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632;和Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。因此加压素显示出心血管，肝，抗利尿和凝集作用及对中枢和外周神经系统的作用。催产素作用则反映在分娩，乳汁分泌和性行为上。
本发明化合物既可选择性地模仿这些激素的作用(在激动剂情况下)，也可抑制它们(在拮抗剂情况下)。加压素受体拮抗剂可影响中枢和外周循环的调节，尤其是冠状，肾和胃循环的调节，及肾上腺皮质激素(ACTH)的水合和释放的调节。加压素激动剂可取代加压素或其类似物用于治疗饮食无味;它们也可用于遗尿的治疗和止血的调节中治疗血友病和遗传性假血友病综合症，血小板凝集药的解救，见F.A.LASZLO，Pharmacol.Rev.，1991，43，73-108，和Drug Investigation，1990，2(Suppl.5)，1-47。这些激素本身，即加压素和催产素，和它们的肽或非肽类似物可用于临床治疗中并且是有效的。这里可提到的一些综述和文献是Vasopressin，P.GROSS et al.ed.，John Libbey Eurotext，1993，in particular 243-257 and 549-562;F.A.LASZLO and F.A.LASZLO Jr.，Clinical perspectives for vasopressin antagonists，Drug News Perspect.，1993，6(8);W.G.NORTH，J.Clin.Endo-crinol.，1991，73，1316-1320;J.J.LEGROS et al.，Prog.Neuro-Pharmacol.Biol.Psychiat.，1988，12，571-586;K.E.ANDERSSON et al.，Drugs Today，1988，24(7)，509-528;D.L.STUMP et al.，Drugs，1990，39，38-53;S.CALTABIANO et al.，Drugs Future，1988，13，25-30;and Y.MURA et al.，Clin.Nephrol.，1993，40，60-61.
因此，本发明的化合物尤其可用于治疗人类和动物的中枢和外周神经系统，心血管系统，肾，胃肠道以性行为方面的疾病。
根据本发明的特征之一本发明涉及下式化合物及其适宜的盐 其中，R1和R2分别为氢;卤素;羟基;ω-卤代C1-7烷氧基;C1-7烷基;三氟甲基;C1-7烷氧基;多卤代C1-7烷氧基;ω-羟基C2-7烷氧基;ω-甲氧基C2-7烷氧基;ω-氨基C2-7烷氧基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代;C3-7环烷氧基;C3-7环烷基甲氧基;苯氧基;苄氧基;C1-7烷硫基;苯硫基;硝基;游离或由1或2个C1-7烷基取代的氨基;氰基;C1-7烷基羰基;甲酰基;苯甲酰基;C1-7烷基羰氧基;苯甲酰氧基;C1-7烷基磺酰氨基;苯磺酰氨基;苯甲磺酰氨基;C1-7烷基羰氨基;C1-7烷氧基羰基氨基;脲基，其是未取代的或由苯基，苄基或1或2个C1-7烷基取代;或硫脲基，其是未取代的或由苯基，苄基或1或2个C1-7烷基取代;
R3为R4;C1-8烷基;由R4取代的C1-8亚烷基;C1-4烷氧基取代的C1-8亚烷基;2，3-二氢化茚基;六氢-2，3-二氢化茚基;金刚烷基;正金刚烷基;降冰片基;或由二(C1-7)烷氨基，羧基，C1-4烷氧羰基，羟基，四氢吡喃-2-基氧基，C1-4烷氧基C1-4烷氧基或苯基C1-2烷氧基-C1-4烷氧基取代的环己基;
R4为-NR16R17;C3-7环烷基，其是未取代或由C1-4烷基或C1-4烷氧基单取代或双取代;Ar;呋喃基;噻吩基;吡咯基;三唑基;四唑基;吡啶基;吡啶基N-氧化物;嘧啶基;吡唑基;吡嗪基;四氢吡喃-4-基;1-位由R18取代的氮杂环丁烷-3-基;1-位由R18取代的哌啶-4-基，或在1-位由1或2个C1-7烷基和/或1或2个苄基双取代的哌啶-4-基;吡咯烷基;全氢化氮杂 基;或吗啉基;
R5和R6分别独立为氢;卤素;C1-7烷基;三氟甲基;氰基;硝基;羟氨基;羧基;胍基，其是未取代的或是在1-位由C1-7烷基取代和/或在3-位由1或2个C1-7烷基，苯基或苄基取代和/或在2-位由氰基取代;-OR7;-SR7;C1-7烷基羰基;甲酰基;苯甲酰基;C1-7烷氧羰基;苯氧羰基;苄氧羰基;-CONR19-R20;-CSNR11R27;-SO2-NR21R22;C1-7烷磺酰氨基;苄磺酰氨基;-NHSO2-Ar;NR8R9;-CO-NH-CR10R23-CO-R12;或-CH2NR8R9;
R7为氢;C1-7烷基;苯基;苄基;C3-7环烷基;C2-7链烯基;ω-卤代C2-7烷基;多卤代C1-7烷基;ω-羟基C2-7烷基;C1-7烷基羰基;甲酰基;苯甲酰基;ω-羧基C1-7烷基;ω-C1-7烷氧羰基C1-7烷基;ω-苄氧羰基C1-7烷基;ω-氨基-C2-7烷基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代或为铵离子形式;或ω-氨基甲酰C1-7烷基，其中氨基甲酰基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代;
R8和R9分别为氢;C1-7烷基;-CH2-Ar;R9也可为Ar;C3-8链烯基;C1-7烷基羰基;甲酰基;C1-7烷硫基羰基;C3-7环烷基羰基;C3-7环烷硫基羰基;ω-氨基-C2-7烷基羰基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代;ω-羟基-C1-7烷基羰基;ω-苄氧基C1-7烷羰基;吡啶羰基;甲基吡啶羰基;噻吩羰基;-CO-Ar;-CO-CH2-Ar;C1-7烷氧羰基;苯氧羰基;苯氧硫代羰基;苄氧羰基;-CO-CR10R23-NR11R27;-CR10R23COR12;-(CH2)tCOR12;-CO(CH2)uCOR12;-CONR14R24;-CSNR14R24;或杂环基，其选自吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和噻唑基;
或R8和R9与和它们相键合的氮原子一起形成乙内酰脲，N-甲基乙内酰脲或杂环基，杂环基选自吗啉-4-基，吡咯-1-基，△3-吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基和异二氢吲哚-2-基，其中苯环是未取代的或由卤素，C1-7烷基，三氟甲基或甲氧基取代;
R10和R23分别独立为氢;C1-7烷基或苄基;
或R10和R23与和它们键合的碳原子一起形成C3-7环烷基;
R11和R27分别独立为氢或C1-7烷基;
R12为羟基;C1-7烷氧基;或游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基;
R14和R24分别独立为氢或C1-7烷基;R24也可为R15取代的C1-7烷基;Ar;C3-7环烷基;或金刚烷基;
R14和R24可与和它们键合的氮原子一起形成杂环，杂环选自吗啉，硫代吗啉，哌嗪，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和金氢化氮杂 ，所述杂环是未取代的或由1或多个甲基，苯基或氨基取代，其中氨基是游离的或带有保护基;
R15为Ar;吡啶基;羟基;C1-7烷氧基;-NR11R27;羧基;或C1-7烷氧羰基;
R16和R17分别独立为氢或C1-7烷基;
或R16和R17与和它们相键合的氮原子一起形成杂环，杂环选自4-位由R18取代的吗啉，硫代吗啉，氮杂环丁烷，吡咯烷酮，哌啶和哌嗪，及全氢化氮杂 ;
R18为氢;C1-7烷基;苯基;苄基;C1-7烷基羰基;甲酰基;苯甲酰基;C1-7烷氧羰基;苯氧羰基;或氨基甲酰基，其是游离的或由1或2个C1-7烷基取代;
R19和R20分别独立为氢;或C1-8烷基;R20也可为未取代或由C1-4烷基取代的C3-7环烷基;Ar;吡啶基;甲基吡啶基;1-位由R18取代的派啶-4-基;哌啶-1-基;吡咯烷-1-基;吗啉-4-基;噻唑-2-基;2，3-二氢化茚基;金刚烷基;或由1或多个卤原子或R26取代的C1-7烷基;
或R19和R20与和它们键合的氮原子一起形成杂环基R25;
R21和R22分别为氢或C1-7烷基;
或R21和R22与和它们键合的氮原子一起形成杂环基R25;
R25为吗啉-4-基;硫代吗啉-4-基;氮杂环丁烷-1-基，其是未取代的或在3-位由-NR11R27，C1-7烷基，苯基，苄基或C1-7烷基羰基取代;全氢化氮杂 -1-基;哌嗪-1-基，其是未取代的或在4-位由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基，C1-7烷氧羰基或苄氧羰基取代;哌啶-1-基，其是未取代的或在4-位由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基或-NR11R27取代;或吡咯烷-1-基，其是未取代的或由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基，羟甲基，羧基，C1-7烷氧羰基或氨基甲酰基取代，氨基甲酰基是未取代或由1或2个C1-7烷基取代的;
R26为羟基;C1-7烷氧基;氰基;羧基;C1-7烷氧羰基;苄氧羰基;-NR11R12;游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基甲酰基;吡咯烷-1-基羰基;哌啶-1-基羰基;全氢化氮杂 -1-基羰基;Ar;C3-7环烷基;金刚烷基;杂环，其选自吡啶基，甲基吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，甲基噻吩基，吡咯烷-1-基，哌啶1-1基和全氢化氮杂 -1-基;
Ar为未取代或单或多取代的苯基，取代基可相同或不同且选自卤原子，C1-7烷基，三氟甲基，羟基，C1-7烷氧基，羧基，C1-7烷氧羰基，C1-7烷基羰氧基，硝基，氰基，氨基，C1-7烷氨基和二C1-7烷氨基;
t为2-5的整数;
u为0-5的整数;和m为1，或如R6为卤素，C1-7烷基或C1-7烷氧基，m可为2，3或4，或(R6)m可为具有不同定义的m个取代基，取代基选自卤素，C1-7烷基和C1-7烷氧基。
如本发明化合物含一或多个不对称碳，则本发明包括该化合物的所有光学异构体。
本发明式Ⅰ化合物的盐包括那些可将式Ⅰ化合物适宜分离或结晶的无机或有机酸的盐，如苦味酸盐，草酸盐或光学活性酸盐，如扁桃酸盐或樟脑磺酸盐，可形成生理耐受盐的无机或有机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，马来酸盐，富马酸盐和萘-2-磺酸盐。
式Ⅰ化合物的盐也包括与有机或无机碱所成的盐，如与碱金属或碱土金属的盐，如，钠，钾和钙，优选钠和钾盐，或与胺如三羟甲基氨基甲烷所成的盐，或与精氨酸，赖氨酸或任何生理可接受胺所成的盐。
本发明的卤素是指选自氟，氯，溴和碘的原子，优选氟和氯。
本发明中的氮保护基意指C1-7烷基，如甲基或叔丁基;苄基;取代苄基，如对-硝基苄基，对-氯苄基或对-甲氧苄基;二苯甲基;三苯甲基;苯甲酰基;C1-4烷基羰基，如乙酰基;C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基;或苄氧羰基。
本发明中C1-7-，C1-8-或C1-4烷基意指直链或支链C1-7-，C1-8-或C1-4烷基。C1-7或C1-4烷氧基意指直链或支链C1-7或C1-4烷氧基。
为方便起见，在下面的说明书和权利要求书中，1-3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮杂环如下编号
本发明优选涉及下式化合物或其盐，
其中RI为C1-4烷氧基或氯或氟原子;
RV为氢或甲氧基;
RⅥ为C1-7烷基甲酰氨基，-NHCO-Ar，-CHNR19R20，-NR8CONR14R24，C1-7烷氧基，或游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基;和取代基R3，Ar，R8，R19，R20，R14和R24如对式(Ⅰ)化合物的定义。
特别优选的化合物是下式化合物或其盐 其中，RⅠ′为乙氧基或氯;
RⅢ为环己基或Ar;
RⅤ为氢或甲氧基;
RⅥ′为-CONR19R20或-NR8CONR14R24;和取代基Ar，R19，R20，R8，R14荛R24如对式(Ⅰ)化合物的定义。
下面的缩写用于本说明书和实施例中DCM二氯甲烷ether乙醚iso ether异丙醚MeOH甲醇EtOH乙醇Me，OMe甲基，甲氧基Et，OEt乙基，乙氧基iPr，nPr异丙基，正丙基nBu，iBu，tBu正丁基，异丁基，叔丁基Ph苯基Bz苄基Ac乙酰基AcOEt乙酸乙酯AcOH乙酸HCl盐酸DMF二甲基甲酰胺
THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜DIPEA二异丙基乙胺NaOH氢氧化钠NaHCO3碳酸氢钠Na2SO4硫酸钠BOP苯并咪唑-1-基氧三(二甲氨基)磷酸六氟磷酸盐Lawesson's试剂2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-diphosphetane 2，4-二硫化物M.P熔点Hg汞柱TLC薄层色谱HPLC高压液相色谱aqueous hydrochloric acid稀盐酸，约1NB.P沸点NMP核磁共振S单峰t三重峰q四重峰m未分开的峰RT室温本发明还涉及制备本发明化合物及其盐的方法，其包括1)将下式苯磺酰卤 其中R5′和R6′分别为上述对(Ⅰ)定义的R5和R6，或R5和R6的前体，与下式化合物反应， 其中R1′，R2′和R3′分别为对(Ⅰ)定义的R1，R2和R3，或R1，R2和R3的前体;和2)如R1′＝R1，R2′＝R2，R3′＝R3，R5′＝R5和R6′＝R6，则分离所得到的式(Ⅰ)化合物;
3)或，如R1′，R2′，R3′，R5′和/或R6′的任何一个分别是R1，R2，R3，R5和/或R6的前体，则将所得化合物(今后称为化合物(Ⅰ′))，进行这样的处理，即通过将R1′，R2′，R3′，R5′和/或R6′转变为R1，R2，R3，R5和/或R6，制备式(Ⅰ)化合物;
4)将步骤2或3中所得化合物选择性地转变为其盐。
由式(Ⅰ′)化合物或用于制备式(Ⅰ)化合物的任一中间体将取代基R1′，R2′，R3′，R5′和/或R6′分别转变为R1，R2，R3，R5和/或R6。
步骤1的反应是在无水溶剂如DMF或THF中，在金属氢化物，如氢化钠存在下或在醇化物如叔丁醇钾存在下进行的。
苯并咪唑-2-酮衍生物(Ⅱ)是已知的或可通过已知方法按不同步骤来制备。
作为用于制备本发明化合物起始物的N-取代苯并咪唑-2-酮衍生物(Ⅱ)可按下列专利所述制备GB2217408和GB1575386，JP62-249982，JP53-009700和JP51-131875，BE770911，BE859415，BE830403和EP477819，EP454330和EP526434。
下面的出版物也记载了N-取代苯并咪唑-2-酮衍生物Monatsh，Chem.，1985，116(5)，639-644。
Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，1983，18(6)，495-500。
N-取代苯并咪唑-2-酮衍生物也可通过下面出版物中记载的方法制备
在一具体实施方案中，苯并咪唑酮可通过Eur.J.Med.Chem.1981，16(4)，321-326中记载的方法，按下面方式制备在醇溶液中，在有或无碱如三乙胺存在下，于室温或回流下，将下式伯胺与取代的式(Ⅴ)邻二硝基苯或邻氯硝基苯反应 其中R1′不是硝基，得到N-取代的式(Ⅵ)2-硝基苯胺 式(Ⅵ)化合物也可在2-乙氧乙醇(J.Chem.Soc.，1960，314-318)，乙酸钠存在的乙二醇中，在1，2，3，4-四甲基苯或萘烷R中，通过加热化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)而得到。
R1′为C1-7烷氧基，C3-7环烷氧基，C3-7环烷基甲氧基，苯氧基，苄氧基或ω-甲氧基(C2-7)烷氧基的化合物(Ⅵ)可按J.Org.Chem.，1963，28，3117中所述方法，通过将R1′＝Cl的化合物(Ⅵ)与醇钠反应，或在相转移催化剂如三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺(TDA-1)存在下与醇钠反应而制得。
由R3′为C1-4烷氧基取代的C1-8亚烷基的化合物(Ⅵ)可在金属氢化物如氢化钠存在下，在无水溶剂如DMF或THF中，通过将R3′为由羟基取代的C1-8烷基的化合物(Ⅵ)与C1-4烷基卤反应而制得。
式(Ⅵ)化合物可还原为N-取代的邻亚苯基二胺(Ⅶ) 该还原是使用钯/碳或阮内镍的催化反应，或酸条件下使用铁，锌或锡的化学反应(J.Chem.Soc.1960，314)。
在溶剂如氯仿或二氯甲烷中，在有或无碱如三乙胺存在下，或在碳酸钾存在下，在DMF/水混合物中，将式(Ⅶ)化合物与氯甲酸乙酯或甲酯反应，得到式(Ⅷ)和/或式(Ⅷ′)化合物 其中Alk为乙基或甲基。
式(Ⅷ)和/或(Ⅷ′)化合物通过与乙醇钠加热环合为苯并咪唑-2-酮(Ⅸ) 式(Ⅸ)化合物也可按J.Chem.Soc.，1960，314中所述方法通过将式(Ⅶ)化合物与脲反应，或按EP92391中所述方法与1，1′-羰基二咪唑反应而制得。
在苯环上带有取代基R1′，R2′的式(Ⅱ)化合物可用作制备带有其它取代基R1，R2′的式(Ⅱ)化合物的前体。例如，R1′和/或R2′为H的化合物(Ⅱ)可用常规试剂硝化。它们也可在路易斯酸如氯化铝存在下，通过与式RCOCl酰氯(其中R为C1-7烷基或苯基)反应进行酰化以制备R1′和/或R2′为-COR的化合物(Ⅱ)。R1′为氨基的化合物(Ⅱ)可通过催化氢化或化学还原R1′为硝基，R2′为氢的化合物(Ⅱ)而制备。
在具体案例中，R3′为氮杂环丁烷-3-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基或由氮杂环丁烷-3-基，哌啶-4-基或哌嗪-1-基取代的C1-7亚烷基，其中氮原子由R18取代，R18为C1-7烷基羰基，甲酰基，苯甲酰基，C1-7烷氧羰基，苯氧羰基或氨基甲酰基，氨基甲酰基是未取代的或由1或2个C1-7烷基取代，氮原子上的取代即可在苯并咪唑-2-酮化合物(Ⅱ)上也可在由氮原子是未取代化合物(R18＝H)起始制备的最终化合物(Ⅰ)上。因此，如氮原子是由R18为C1-7烷基羰基，甲酰基或苯甲酰基取代的，则在乙酸酐存在下，甲酸，或酰氯，或酸酐与化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)(其中上述定义杂环的氮原子是未取代的，即R18为H)反应。如氮原子是由R18为C1-7烷氧羰基或苯氧羰基取代的，则将适宜的氯甲酸酯与化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)(其中R18为H)反应。R18为氨基甲酰基的化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)是通过氨与R18为苯氧羰基的式(Ⅱ)化合物或式(Ⅰ)化合物反应制备的;R18为N-C1-7烷基氨基甲酰基或N，N-二(C1-7)烷基氨基甲酰基的式(Ⅱ)化合物或式(Ⅰ)化合物是通过单或二-(C1-7)烷基胺与R18为氨基甲酰基的化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)反应制备的。也可通过将异氰酸烷基酯与R18＝H的化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)反应制备R18为N-烷基氨基甲酰基的化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)。
式(Ⅳ)化合物是已知的或可按已知方法制备。例如，按J.Org.Chem.，1962，27，3568-3572所述方法可制备各种取代的环己胺。
苯磺酰卤是用已知方法制备的。例如，按C.N.Sukenik等人，J.Amer.Chem.Soc.1977，99，851-858中所述可制备4-二甲基氨基苯磺酰氯。更一般讲，R6′为二甲氨基的苯磺酰卤(Ⅲ)是已知的或可按已知方法制备;对-苄氧苯磺酰氯可按EP229566所述方法制备。
烷氧苯磺酰氯是由烷氧苯磺酸钠(其是烷基卤与羟基苯磺酸钠反应制备的)制备的。
2，4-二甲氧苯磺酰氯是按J.Am.Chem.Soc.1952，74，2008所述方法制备的。
卤代烷氧苯磺酰氯是按美国专利U.S.2，540，057所述制备的。
其中，Alk为C1-7烷基;
Y为O或S;和R6″为C1-7烷基，C3-7环烷基，C2-7链烯基，ω-卤代(C2-7)烷基，多卤代C1-7烷基，苄基，C1-7烷基羰基，甲酰基，苯甲酰基或由C1-7烷基或苄基酯化的ω-羧基(C1-7)烷基，可按D.Hofmann等人在Liebigs Ann.Chem.，1982，282-297中所述方法制备。
在溶剂如DCM中，在RT下，将氯磺酸三甲基甲硅烷酯与在1，3-位上带有取代基YR6″和OAlk的苯化合物反应，随后采用R.Passerini等人在Gazz Chim.Ital.，1960，90，1277-89中所述方法，然后中和，例如用碱金属碳酸盐，然后将所得产物与卤化物如POCl3反应，得到所要的苯磺酰卤。
R6′为烷氧羰基，苯氧羰基，苄氧羰基，烷硫基，苯硫基，苄硫基或-SR7(R7如对(Ⅰ)中的定义)的苯磺酰卤(Ⅲ)可按Col.Czechoslov.Chem.Commun.，1984，49，1184中所述方法，由同样R6′取代的苯胺衍生物制备，苯胺衍生物可由相应硝基衍生物制得。
硝基苯甲酸衍生物是已知的;与该酸适宜的酯化反应可得到相应的烷基和苯基酯。
苯二磺酰二卤(Ⅲ，R6′＝SO2Hal)是已知的或由已知方法制备。例如，2，4-二甲氧苯-1，5-二磺酰二氯可按R.J.ω.Cremlyn.J.Chem.Soc.C.1969，1341-1345中所述制备。
卤代烷氧苯磺酰氯(Ⅲ，R6′＝ω-卤代烷氧基)可按下面等式用于制备本发明化合物，其中R6为未取代或由1或2个烷基取代的ω-氨基烷氧基O-Alk′-Hal-NHAA′→O-Alk′-NAA′其中Alk′为C2-7烷基，A和A′分别独立为氢或C1-7烷基。
4-位的R6′为R21和R22取代氨磺酰基(R6′＝-SO2NR21R22)和2-位R5′为C1-7烷氧基的苯磺酰卤(Ⅲ)可按下面方法制备将氯磺酸与2-烷氧基硝基苯化合物反应制得3-烷氧基-4-硝基苯磺酰卤，将所得磺酰氯与HNR21R22化合物反应。相应的苯磺酰卤可按Col.Czechoslov.Chem.Commun.，1984，49，1184中所述方法由相同基团取代的苯胺衍生物制得，该苯胺衍生物由相应的硝基衍生物制得。
4-位R6′为N′，N′-二乙基脲基〔R6′＝-NHCON(Et)2〕的苯磺酰卤(Ⅲ)可通过氯磺酸与N′，N′-二乙基-N-苯基脲反应制备，N，N′-二乙基-N-苯基脲可通过苯胺与二乙基氨基甲酰氯反应制得。
4-(吗啉-4-基)苯磺酰氯是按R.J.Cremlyn等人在Phosphor Sulfur.Silicon.，1992，73(1-4)，107-120中所述制备的。
对于一些定义的R1，R2，R3，R5和/或R6的本发明化合物(Ⅰ)可按对本领域技术人员已知方法，由R1′，R2′，R3′，R5′和/或R6′(称为R1，R2，R3，R5和/或R6前体)取代的前体化合物(Ⅰ′)制备。
下面的描述涉及制备带有取代基R1和/或R6的式(Ⅰ)化合物;同样的方法用于制备取代基R2和/或R5与R1和/或R6同样定义的化合物。
R1和/或R6为羟基的化合物(Ⅰ)可通过催化氢化R1′和/或R6′为苄氧基的式(Ⅰ′)化合物制得，例如在钯/碳存在下。这些化合物也可用J.Org.Chem.，1977，42，2053中所述方法由R1′和/或R6′为氨基的式(Ⅰ′)类似化合物制备。
R1和/或R6为C1-7烷氧基的式(Ⅰ)化合物可直接通过本发明方法，由正确取代的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物起始来制备。
R1′和/或R6′为羟基的化合物(Ⅰ′)也在碱如金属氢化物或碱金属或碱土金属碳酸盐(如K2CO3或Cs2CO3)存在下，在溶剂如THF或DMF中，通过与C1-7烷基卤反应而用于制备R1和/或R6为C1-7烷氧基的化合物(Ⅰ)。另外，R1和/或R6为ω-氨基烷氧基的式(Ⅰ)化合物可通过ω-氯烷基胺与R1′和/或R6′为OH的化合物反应来制备;再者，R1和′或R6是ω-羟基烷氧基的化合物可通过与氯代烷基醇反应来制备;在制备R1和/或R6为-O(CH2)2OH的化合物(Ⅰ)的具体情况中，也可将碳酸亚乙酯与R1′和/或R6′为OH的化合物(Ⅰ′)反应来制备。
R1和/或R6为甲酰氧基，C1-7烷基羰氧基或苯甲酰氧基的式(Ⅰ)化合物可通过甲酸在二环己基碳二亚胺存在下或酰卤或酸酐与R1′和/或R6′为OH的化合物(Ⅰ′)反应来制备(见J.HUANG等人，J.Chem.research(s)，1991，292-293)。
R6为-OR7，R7为游离的或由1或2个C1-7烷基取代的ω-氨基甲酰基C1-7烷基的式(Ⅰ)化合物可由R6′为-OR6″，R6″为C1-7烷基酯化的ω-羧基C1-7烷基的化合物(Ⅰ′)制备。该制备可在本领域技术人员熟知的常规方式下通过与正确选择的胺反应来进行。
为制备R1和/或R7为C1-7单烷基氨基的式(Ⅰ)化合物，可将R1′和/或R6为氨基的式(Ⅰ′)化合物在还原剂如硼氰化钠存在下，在酸性介质中，与醛或酮反应;R1和/或R6为二烷基氨基的化合物(Ⅰ)可通过同样反应来制备。
R6为苄基(其可被选择性取代)或C3-8链烯基取代的氨基的式(Ⅰ)化合物可通过苄氯或C3-8氯化烯烃与R6为氨基或C1-7烷氨基的式(Ⅰ′)化合物反应来制备。
R6为△3-吡咯啉-1-基的式(Ⅰ)化合物可通过在惰性气氛下，在碱如三乙胺存在下，将顺1，4-二氯丁-2-烯与R6′为氨基的式(Ⅰ′)化合物反应来制备，然后，R6为吡咯烷-1-基的式(Ⅰ)化合物可通过氢化来制备。顺-1，4-二氯-丁-2-酮与R6′为氨基的式(Ⅰ′)化合物的反应也可在空气中，在碱如碳酸钠存在下进行，在上述条件下得到R6为△3-吡咯啉-1-基的式(Ⅰ)化合物和R6为吡咯-1-基的式(Ⅰ)化合物的混合物，该混合物可通过层析分离。
R6为异二氢氮杂茚-2-基的式(Ⅰ)化合物可在碱如三乙胺存在下，在溶剂中如二甲基甲酰胺中，于回流下，通过α，α′-二溴-O-二甲苯与R6′为氨基的化合物反应来制备。
R6为1-甲基-2，4-二氧代咪唑啉-3-基的式(Ⅰ)化合物可按两步法制备首选将肌氨酸在碱如三乙胺存在下，与R6′为苯氧甲酰氨基(phenoxycarbox amido)的式(Ⅰ′)化合物反应，得到R6′为N-羧基-甲基-N′-甲基脲基的式(Ⅰ′)化合物;然后将所得产物在真空下于100℃加热环合。
如R1′和/或R2′为氨基，也可在亚硝酸或亚硝酸钠存在下进行亚硝化以制备R1′和/或R6′为重氮化盐的式(Ⅰ′)化合物;R1和/或R6为氰基，卤代或C1-7-硫代烷基的本发明化合物(Ⅰ)可通过本领域技术人员所熟知的反应制得。最后，R1和/或R6为RCONH-，ROCONH-，RNHCONH-或RSO2NH-，其中R为C1-7烷基，Ar或-CH2Ar，的式Ⅰ化合物可通过常规反应，由R1′和/或R6′＝NH2的化合物(Ⅰ′)起始来制备。
R6为C1-7烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物可通过本发明方法直接制备。用本领域技术人员所熟知方法，可制得R6为羧基的化合物。
通过催化氢化R6′为苄氧羰基的式(Ⅰ′)化合物可得到R6为羧基的化合物。与亚硫酰卤反应可得到R6′为卤代羰基的式(Ⅰ′)化合。这些化合物与化合物HNR19R20反应可制备R6为R19和R20取代的氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物。取代基R6′为苯氧羰基的式(Ⅰ′)化合物与苯胺或C1-7烷基胺反应可用来制备R6为苯基氨基甲酰基或C1-7烷基氨基甲酰基的化合物(Ⅰ)。在苯基上由R26取代的苯胺(任一苯基取代基定义为Ar)或在烷基上由R26取代的烷基胺可用来制备R6为苯基上由R26取代的苯基氨基甲酰基或烷基上由R26取代的烷基氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物。
在BOP和胺如二异丙基乙胺存在下，R6′为羧基的式(Ⅰ′)化合物可通过与式HNR19R20化合物反应来制备R6为-CONR19R20的式(Ⅰ)化合物。
按同样途径，式R6为-CONHCR10R23COR12的式(Ⅰ)化合物可由R6′为-COCl或苯氧羰基的化合物与H2N-CR10R23COR12反应来制备。它们也可在BOP和胺如二异丙基乙胺存在下，由R6′为羧基的式(Ⅰ′)化合物与H2NCR10R23COR12反应来制备。
R6为-COR25的式(Ⅰ)化合物可通过相应的R6′为苯氧羰基化合物与R25H反应来制备。
R6为硫代氨基甲酰基的化合物(Ⅰ)可由Lawesson′s试剂与R6为相应氨基甲酰基的化合物(Ⅰ)反应来制备。
可通过催化氢化或化学还原R6′为硝基的化合物(Ⅰ′)得到R6为氨基的化合物(Ⅰ)，例如在氧化铂，阮内镍或钯/碳存在下的催化氢化，或在酸性介质中锡或铁存在下的化学还原;氨基是被取代的其它化合物可用本领域技术人员所熟知的反应来制备。
R6为-NR8R9，R9为C1-7烷基羰基，甲酰基，C3-7环烷基羰基，选择性取代的苯甲酰基，吡啶羰基，甲基吡啶羰基或噻吩羰基的化合物(Ⅰ)可通过将在乙酸存在下的甲酸或适宜酸酐或酰氯在胺如三乙胺存在下，与R6′为氨基的化合物反应来制备。
按同样方式，将酰氯R11R27NCR10R23COCl与R6′为-NHR8的式(Ⅰ′)化合物反应制得R6′为-NR8COCR10R23NR11R27的式(Ⅰ)化合物。
为制备R6为-NR8CO-(C2-7)烷基-NAA′，其中A和A′如上定义，的式(Ⅰ)化合物，将卤代C3-8酰卤，如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯，在碱如三乙胺存在下，与R6′为-NHR8的式(Ⅰ′)化合物反应;然后将所得化合物与胺HNAA′反应得到上述定义的式(Ⅰ)化合物。
另外，R6为-NR8CO-(C1-7)烷基-O-CH2-C6H5的式(Ⅰ)化合物可通过ω-苄氧-C1-7烷基羰基卤与R6′为-NHR8的式(Ⅰ′)化合物反应来制备。在催化剂如5%钯/碳存在下，前述化合物的氢化可得到R6为-NR8CO-C1-7烷基-OH取代的氨基的式(Ⅰ)化合物。
根据另一制备实施例，R6为C1-7烷基磺酰氨基，苄磺酰氨基或-NHSO2Ar的式(Ⅰ)化合物可通过C1-7烷基磺酰卤，苯磺酰卤或化合物ArSO2Cl分别与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应得到。
R6′为氨基的式(Ⅰ′)化合物也可用于制备氨基被基团-(CH2)t-COR12取代的化合物。在这种情况下，将式Hal-(CH2)t-COOAlk化合物，其中Hal为卤素如溴，Alk为C1-7烷基，在氯化亚铜存在下，与(Ⅰ′)反应;如需要，将所得酯转变为酸或酰胺。R6为-NHCO(CH2)2CO2H或-NHCO(CH2)3CO2H的化合物(Ⅰ)可通过酸酐如琥珀酸酐或戌二酸酐与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应来制备。如需要，所得酸可转变为酯或酰胺。
也可将乙基草酰氯与R6′为氨基化合物反应以制备R6为-NHCOCO2Et的化合物(Ⅰ)。
按同样途径，R6为-CR10R23COR12取代的氨基的式(Ⅰ)化合物可通过Hal-CR10R23COR12化合物与R6′为氨基的相应化合物(Ⅰ′)反应来制备。
R6为烷氧羰基，苯氧羰基或苄氧羰基取代的氨基的化合物(Ⅰ)可通过氯甲酰C1-7烷基，苯基或苄基酯与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应来制备。
另外，R6为苯氧基硫代羰基氨基的式(Ⅰ)化合物可通过苯氧基硫代羰基氯与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应来制得。
R6为脲基或硫代脲基的式(Ⅰ)化合物可通过氨与R6′为苯氧羰基或苯氧基硫代羰基取代的氨基的式(Ⅰ′)化合物反应来制备;该式(Ⅰ′)化合物与正确取代的苯胺或正确取代的C1-7单烷基胺或二烷基胺反应可制备R6为正确取代的N′-苯基脲基或正确取代的N′-烷基脲基或N′，N′-二烷基脲基(其中烷基为C1-7烷基)的式(Ⅰ)化合物。
也可通过将化合物NHR14R24与R6′为苯氧羰基氨基或苯氧硫代羰基氨基的化合物(Ⅰ′)反应来制备R6为脲基(NHCONR14R24)或硫代脲基(-NHCSNR14R24)的其它化合物(Ⅰ)。
还可通过氨基甲酰氯(ClCONR14R24)或硫代氨基甲酰氯与R6′为氨基的式(Ⅰ′)化合物反应制备R6为脲基(-NHCONR14R24)或硫代脲基的化合物(Ⅰ)。
也可通过将Lawesson′s试剂与R6′为相应脲基的化合物(Ⅰ′)反应制备R6为硫代脲基的化合物(Ⅰ)。
R6为胍基，其是未取代的或由C1-7烷基，苯基或苄基单或双取代的化合物(Ⅰ)可通过R6′为苯氧基氨基的化合物(Ⅰ′)与氨基氰或其氮上有正确取代基的衍生物反应来制备。
R6为在2-位由氰基取代的胍基的化合物(Ⅰ)可分两步制备首先在溶剂如正丁醇中，在回流下，将N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应，得到R6′为-NHC(SCH3)＝N-CN的化合物(Ⅰ′);将所得化合物与适宜的胺反应得到所要的化合物(Ⅰ)。
也可将异氰酸烷基或苯基酯与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应制备R6为C1-7烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基取代的氨基的化合物(Ⅰ)。
进一步讲，R6为R21R22取代的氨磺酰基的化合物(Ⅰ)可通过化合物HNR21R22与R6′为卤代磺酰基的化合物(Ⅰ′)反应来制备。
本发明化合物在体外对加压素受体的亲和性是用C.J.Lynch等人;J.Biol.Chem.1985，260(5)，2844-2851中所述方法测定的。该方法用于研究对结合到大鼠肝脏膜的V1位置的氘标记加压素的取代。本发明化合物造成对氘标记加压素子受体结合的50%抑制的浓度(IC50)是低的，范围低至10-7M。
本发明化合物(Ⅰ)对V2受体的亲和性是按P.Cruse等人，Molecular and Lelullar Endocrinology，1982，28，529-541，和F.L.Stassen等人;J.Pharmacol.Exp.Ther.，1982，223，50-54中所述方法，在牛肾膜制剂上测定的。本发明化合物可抑制氘代精氨酸加压素与膜制剂的受体的结合。本发明化合物的IC50值是低的且下限为10-9M。
本发明化合物对V2受体的拮抗作用是通过腺苷酸环化酶活性分析来表明，所用方法见M.Laburthe等人，Molecular Pharmacol，1986，29，23-27中所述。使用牛肾膜制剂且每一个产物在37℃培养10分钟或在3.10-8MAVP(精氨酸加压素)存在下于37℃培养10分钟。产生的环AMP(环腺苷单磷酸盐)是通过放射免疫测定法测量的。测定了造成3.10-8AVP诱导的腺苷酸环化酶激动的50%抑制的浓度(IC50)。该IC50值为10-7M数量级，范围下限为10-8M。
口服的本发明化合物对加压素受体的激动或拮抗作用是在用加压素处理的高水合大鼠(OFA，Sprague-Dawley品系)上评估的。本发明化合物的拮抗作用也可按Br.J.Pharmacol，1992，105，787-791中所述技术，在正常水合大鼠(OFA，Sprague-Dawley种)上评估。一些化合物的利尿作用剂量为10mg/kg。
另外，本发明化合物(Ⅰ)对催产素受体的亲和性是在体外通过按类似于J.Eland等人，在Eur.J.Pharmacol，1987，147，197-207中所述技术，取代放射碘标记的催产素类似物与怀孕大鼠乳腺膜制剂的受体结合，来测定的。本发明化合物的IC50值为10-8M。
按不同途径给予本发明化合物，尤其是口服后，本发明化合物显示出活性。
在药理活性剂量下没观察到这些化合物的毒性迹象。
因此本发明化合物可用于治疗或预防各种与加压素或催产素有关的疾病，心血管疾病，如高血压，肺高血压，心脏供血不足，心肌梗塞或冠状血管痉挛(尤其在吸烟者中)，不定期心绞痛和PTCA(经皮透过鲁米那冠状血管成形术)，心脏局部缺血，止血疾病，尤其是血友病，和遗传性假血友病综合症，中枢神经系统疾病，如偏头痛，脑血管痉挛，脑出血，脑水肿，抑郁，焦虑，精神病态和记忆疾病，肾系统不适，如水肿，肾血管痉挛，肾皮质坏死，低钠血，低钾血和Schwartz Bartter′s综合症，胃肠道不适，如胃痉挛，肝硬变，胃溃疡，病理性呕吐，如恶心，包括化疗引起的恶心，旅行引起的恶心或抗利尿激素的不适当分泌引起的综合症(SIADH)，饮食无味和遗尿。本发明化合物也可用于治疗性行为方面;对于妇女，本发明化合物可用于治疗痛经或早产。本发明化合物也可用于治疗小细胞肺癌，低钠血脑病，雷诺病，肺综合症和青光眼及手术后(尤其是腹部手术后)治疗。
本发明还涉及药物组合物，其含有有效剂量的本发明化合物或其药用盐，及适宜的赋形剂。
所述赋形剂是根据药物剂型和给药方式来选择的。
在本发明药物组合物用于口服，舌下，皮下，肌内，静脉内，局部，气管内，鼻内，经皮或直肠给药时，上述式(Ⅰ)活性成分或其适宜的盐可与常规药物载体混合成给药的单位剂型给药于动物和人类以预防或治疗上述不适或疾病。适宜的给药剂型包括口服剂型，如片剂，明胶胶囊，粉剂，粒剂和口服用的溶液或悬浮液，用于舌下，颊，气管内或鼻内给药的剂型，用于皮下，肌内或静脉内给药的剂型，和直肠给药剂型。对于局部应用，本发明化合物可以霜、膏或洗剂形式使用。
为得到所要的预防或治疗效果，活性成分剂量为0.01-50mg/公斤体重/每天。
每个单位剂量可含0.5-1000mg，优选1-500mg，活性成分，及药用载体。该单位剂量一天服1-5次，从而使服药者每天服用的剂量为0.5-5000mg，优选1-2500mg。
如固体组合物被制备成片剂，则主要活性成分与药用载体相混合，如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯树胶等。该片剂可用蔗糖，纤维素衍生物或其它适宜物质色衣，或者该片剂被处理成具有持续或延迟活性，从而可连续释放定量的活性成分。
明胶胶囊形式的制剂是通过活性成分与稀释剂混合，然后将所得混合物倾入软或硬明胶胶囊中制备的。
喷雾剂或驰剂或滴剂可含有活性成分及甜味剂(优选无卡路里的)，作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯，调味剂和适宜的着色剂。
水分散粉剂或颗粒剂可含有活性成分及分散剂或润湿剂，或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，及甜味剂或矫味剂。
有效的直肠给药是采用栓剂，其是用在直肠温度下融化的结合剂制备的，如可可油或聚乙二醇。
有效的非肠道给药是采用悬浮水溶液，等渗盐溶液或无菌注射液，其含有药理相容分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或丁二醇。
活性成分如与一或多个载体或添加剂适当地混合，也可被配成微胶囊。
除了上述式(Ⅰ)化合物或其药用盐的产品外，本发明组合物也可含有其它用于治疗上述不适或疾病的活性成分。
因此，本发明还涉及含几种活性成分，其中一种为本发明化合物的药物组合物。
因此，根据本发明，可制备这样的药物组合物，其中本发明化合物是与在血管紧张肽原酶一作用于血管紧张肽系统的化合物一起存在的，如转化酶抑制剂，血管紧张肽Ⅱ拮抗剂或血管紧张肽原酶抑制剂。本发明化合物也可与外周血管舒张药或钙抑制剂，或β-阻断剂，α-1-阻断剂或利尿药混合。组合物尤其可用于治疗高血压或心脏病。
也可将本发明的两个化合物结合起来用，即专一的V1受体拮抗剂与专一的V2受体拮抗剂，或专一的V1受体拮抗剂与专一的催产素拮抗剂。
这些结合可增强本发明化合物的治疗活性。
本发明通过下面非限制性制备和实施例进一步说明本发明。
制备1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备制备15-氯-1，3-二氢-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物是按Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，1981，16(4)，321-326中描述的步骤制备的。
制备25-氯-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-环己氨基-1-硝基苯由19.4g2，4-二氯-1-硝基苯、40g环己胺和100ml2-乙氧乙醇组成的混合物回流12小时。
减压蒸除其溶剂，用乙醚溶解剩余物，用H2O洗涤并用Na2SO4干燥，再减压蒸除溶剂，由异丙醚中结晶后得到11.7g预期产物。M.P.＝125℃。
B)1-氨基-4-氯-2-环己氨基苯12g步骤A)得到的化合物、8g铁粉、15ml水和15ml乙醇被加热到回流点。然后用30分钟将溶于20ml水和20ml乙醇中的30ml浓盐酸滴入其中。然后将反应介质回流1小时30分钟。
冷却后，将反应介质倾入冰中，并加入NaHCO3饱和溶液。产物用AcOEt萃取，依次用水、NaHCO3饱和溶液、水洗涤，并用NaSO4干燥，减压蒸除溶剂。剩余物用硅胶层析，异丙醚作洗脱剂，得到9.4g预期产物，它直接用于下步。
C)5-氯-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮由4.5g在B)步得到的化合物、2.5g脲和10ml，2，3，4-四甲基苯组成的混合物在170-180℃加热90分钟。
冷却后，用乙酸乙酯吸收反应介质，用水洗涤并用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。从庚烷中结晶并从AcOEt中重结晶后，得到3.5g预期产物。M.P.＝213℃。
该化合物也能按Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，1981，16(4)，321-326中的方法制备。M.P.＝206-208℃。
制备33-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-〔(1-苄基哌啶-4-基)氨基〕-4-氯-1-硝基苯将38.4g2，4-二氯-1-硝基苯于160ml2-乙氧乙醇中的溶液加热到100℃。然后将152.23gN-苄基-4-氨基哌啶于40ml2-乙氧乙醇中的溶液缓慢加入。混合物回流5小时。减压蒸除溶剂，剩余物溶解于水，用AcOEt萃取，用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。使用异丙醚作洗脱剂，将剩余物作层析，在从异丙醚中结晶后得到24.4g预期产物。M.P.＝84℃。
B)1-氨基-2-〔(1-苄基哌啶-4-基)氨基〕-4-氯苯将由20.75gA)步得到的化合物和于19ml水和19ml乙醇中的10g铁粉组成的混合物加热到回流点。向该混合物中滴加于25ml水和25ml乙醇中的37.5ml浓盐酸组成的溶液，并保持回流1小时30分钟。冷却后，将该反应混合物倾入冰中并用NaHCO3饱和溶液处理，用AcOEt萃取。萃取物用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用DCM/MeOH混合物(92/8;V/V)作为洗脱剂，将剩余物作硅胶层析。在从异丙醚中结晶后，得12.71g预期产物。M.P.＝108℃。
C)3-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将由12.71gB)步得到的化合物和8.9g1，1′-羰基二咪唑于130ml乙腈中的混合物回流3小时。减压蒸除溶剂，剩余物用水溶解，用DCM萃取，用NaHCO3饱和溶液和用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(92/8;V/V)作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析。从无水乙醇中重结晶后，得到8.9g预期产物。M.P.＝204-206℃。
制备45-氯-3-环己基甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-1-硝基-2-(环己基甲基)氨基-苯将13.6g环己基甲基胺于10ml95°乙醇中的溶液滴加到一个8.1g1，2-二硝基-4-氯苯于20ml95°乙醇中的溶液中。温度升到50℃。搅拌反应介质2小时，并减压蒸除溶剂。剩余物溶于DCM，用水、然后用2N盐酸、再用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸除溶剂。用异丙醚作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析。从庚烷中重结晶后，得4.21g预期产物。M.P.＝73℃。
B)4-氯-1-氨基-2-(环己基甲基)氨基苯将21.5gA)步得到的化合物和13.4g铁粉于25ml水和25ml乙醇中的溶液加热到回流点。然后缓慢加入50ml浓盐酸于34ml水和34ml乙醇中的溶液。保持回流2小时。然后将反应介质倾入冰中，用NaHCO3饱和溶液处理，然后用DCM萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸除溶剂。用DCM作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析。从庚烷中结晶后，得到7.2g预期产物。M.P.＝62℃。
C)5-氯-3-环己基甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
将由7.2gB)步得到的化合物和6.7g1，1′-羰基二咪唑于100ml乙腈中的混合物回流5分钟。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，用DCM萃取，用NaHCO3饱溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，用DCM/MeOH混合物(95/5;V/V)作洗脱剂，将剩余物用硅胶层析，得到5.6g预期产物。M.P.＝173℃。
制备55-氯-3-环庚基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-环庚基氨基-1-硝基苯将18.2g4-氯-1，2-二硝基苯和31g环庚基胺于55ml95°乙醇中的混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，用AcOEt萃取反应混合物，用1N HCl溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用石油醚作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析，从异丙醇中结晶后，得到13g预期产物。
B)1-氨基-4-4氯-2-环庚基氨基苯将12.9g前步得到的化合物和8g铁粉于15ml水和15ml水EtOH中的混合物加热到回流点。然后滴加由30ml浓HCl于20mlEtOH和20ml水中形成的溶液，并保持回流1.5小时。冷却后，用硅藻土(CeliteR)过滤反应混合物，用MeOH洗涤滤器上的物质，减压浓缩滤液。用冰溶解剩余物，加入NaHCO3饱和溶液使之呈碱性，用DCM萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用石油醚并再用异丙醚作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析，得到10g油状预期产物，将它直接用于下步。
C)5-氯-3-环庚基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将9.9g前步得到的化合物和9.3g1，1′-羰基二咪唑于150ml乙腈中的混合物回流10分钟。减压蒸去溶剂，用NaHCO3饱和溶液溶解剩余物，用DCM萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，用异丙醚溶解剩余物并滤出生成的沉淀物。用DCM，然后用DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)作为洗脱剂，将沉淀物用硅胶作层析，得到8，1g预期产物。M.P.＝201℃。
制备63-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-乙氧基-1-硝基-2-环己基氨基苯将0.5g钠加到60ml乙醇中，制得乙醇钠溶液。将5.1g在制备2A)步中所述的4-氯-2-环己氨基-1-硝基苯加入其中。然后再加入7.5ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基胺，并回流该混合物3小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，DCM萃取，用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。经用DCM洗脱的硅胶层析后，得到4.26g黄色油状的预期产物，它由异丙醚中结晶。M.P.＝80-82℃。
B)4-乙氧基-1-氨基-2-环己基氨基苯将4.26gA)步得到的化合物和2.7g铁粉于5.1ml水和5.1ml乙醇中的混合物加热到回流点。然后滴加由10ml浓HCl于7ml水和7ml乙醇中所成的溶液，再保持回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入冰中，用NaHCO3饱和溶液处理并用DCM萃取，用硅藻土(CeliteR)滤出一种灰色不溶物。倾析后，用水洗涤有机相并用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得到3.05g黑色油，它直接用于下步中。
C)3-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮3.05gB)步得到的油和1.6g脲于8ml1，2，3，4-四甲基苯中形成的混合物在170-180℃加热1.5小时。冷却后，用AcOEt溶解，用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。用己烷溶解剩余物并滤出形成的棕色沉淀。用DCM/AcOEt混合物(50/50，V/V)作洗脱剂，将沉淀物于硅胶上层析，得到1.33g预期产物，它是用异丙醚沉淀得到的。M.P.＝203℃。
制备7
3-环己基-1，3-二氢-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-环己基氨基-4-甲氧基-1-硝基苯将0.5g钠加入60ml甲醇中，制得甲醇钠溶液。然后相继加入5.1g制备2A)步制得的化合物和7.5ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，并将混合物回流24小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，用DCM萃取，水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到3.86g油状预期产物，它可结晶。M.P.＝78-80℃。
B)1-氨基-2-环己基氨基-4-甲氧基苯将由11.86g前步得到的化合物、7.9g铁粉、15ml水和15mlEtOH组成的混合物加热到回流点，并随后滴加由29.4ml浓盐酸于20ml水和20mlEtOH中形成的溶液。反应混合物回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入冰中，加入NaHCO3饱和溶液，用DCM萃取产物，用硅藻土(CeliteR)滤出灰色不溶物。倾析滤液后，用NaOCH3、水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(98/2;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到7.5g黑色油状预期产物，它直接用于下步。
C)3-环己基-1，3-二氢-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮将7.5g前步得到的化合物和4.1g脲于20ml1，2，3，4-四甲基苯中组成的混合物在170-180℃加热1.5小时。冷却后，用AcOEt萃取产物，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。剩余物溶解于己烷中，滤出生成的棕色沉淀。用DCM/AcOEt混合物(50/50;V/V)作洗脱剂，将沉淀物作硅胶层析，从AcOEt中结晶后，得到2.76g预期产物。M.P.＝163-165℃。
制备85-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4(a，e)-甲基环己基)氨基〕-1-硝基苯将30g4-甲基环己胺(异构体混合物)滴加到由20g4-氯-1，2-二硝基苯于80ml95°EtOH中形成的溶液中，在室温下搅拌该混合物24小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用庚烷萃取并减压蒸去溶剂，得到25g红色油状预期产物，它直接用于下步中。
B)4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-甲基环己基)氨基〕-1-硝基苯该化合物由制备6A)步所述步骤、由25g前步得到的化合物起始制备、得到14g预期产物。M.P.＝85℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-甲基环己基)氨基〕苯和1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4(a)-甲基环己基)氨基〕苯将14g前步得到的化合物和0.8g5%钯-活性炭于150ml95°EtOH中的混合物在室温、2巴压力下加氢。用硅藻土滤去催化剂，减压蒸发滤液。用热庚烷溶解剩余物，并于冷却后，滤出生成的固体，得到6g预期产物，它为轴式和平展异构体的混合物。M.P.＝92℃。上述滤液减压浓缩，得到3g预期产物的轴式异构体。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4(a，e)-甲基环己基)氨基〕苯将5.8g前步得到的化合物和10g氯甲酸乙酯于100ml氯仿中的混合物回流1小时。减压蒸去溶剂，用DCM作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析，得到5g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮将5g前步得到的化合物加到一个乙醇钠溶液中，该乙醇钠溶液是将0.75g钠加到30ml无水EtOH中而制得的。将该混合物回流6小时。减压蒸发反应混合物，用DCM萃取剩余物，用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后得到3g预期产物。M.P.＝190℃。
制备95-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮，轴式异构体A)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4(a)-甲基环己基)氨基〕苯该化合物由制备8D)步所述步骤、由3g制备8C)步制得的化合物的轴式异构体起始制备。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作洗脱剂，将它作硅胶层析，从异丙醚中结晶后得到2.8g预期产物。M.P.＝183℃。
B)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a)-甲基环己基)-2H-苯并咪咪2-酮，轴式异构体该化合物由制备8E)步所述步骤制备，起始物为2.8g前步得到的化合物。从异丙醚中结晶后，得到1.3g预期产物。M.P.＝170℃。
制备105-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-甲氧环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4(a，e)-甲氧环己胺在75-80℃、45巴压力下，将100g4-甲氧基苯胺和48g5%钯-活性炭于400mlAcOH中的混合物加氢3小时。滤去催化剂，向滤液中加入20ml水，减压蒸发滤液。用100ml水溶解剩余物，冷却到0℃，加入浓NaOH使之呈碱性，用醚萃取，Na2SO4干燥并在大气压下蒸去溶剂。在大气压力下蒸馏得到的油，得到31g油状预期产物。B.P.＝183-188℃。
B)4-氯-2-〔4(a，e)-甲氧基环己基)氨基〕-1-硝基苯将12g4-氯-1，2-二硝基苯和7g前步得到的化合物于30ml EtOH中的混合物搅拌15小时。减压蒸去溶剂，用水、1N NaOH溶液、1N HCl溶液、再用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到6.6g油状预期产物，它直接用于下步。
C)4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-甲氧环己基)氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备6A)步所述步骤、由15.4g前步制得的化合物起始制备。从异丙醚中结晶后，得到12g预期产物。M.P.＝93℃。
D)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-甲氧环己基)氨基〕苯在室温和大气压下，将由10g前步得到的化合物和3g5%钯-活性炭于100mlEtOH中形成的混合物加氢4小时。滤出催化剂，减压蒸发滤液，得到8.5g红色油状预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4(a，e)-甲氧环己基)氨基〕苯将由8.4g前步得到的化合物和13g三乙胺于100ml DCM中形成的溶液冷却到10℃，再滴加由5ml氯甲酸乙酯于15ml THF中形成的溶液。搅拌该混合物3小时，让温度升至室温，减压蒸去溶剂。用异丙醚萃取剩余物，用水、10%Na2CO3溶液洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到12g预期产物，它直接用于下步。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲氧环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮将由12g前步得到的化合物和4.1g乙醇钠于150mlTHF中形成的混合物回流4小时。减压蒸发反应混合物，剩余物溶于50ml水中并加2NHCl使之酸化至pH为1，滤出形成的沉淀并用水洗，用DCM再用DCM/AcOEt混合物(70/30;V/V)作洗脱剂，将沉淀物作硅胶层析，得到7.8g预期产物。M.P.＝201℃。
制备115-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己基〕-2H-苯并咪咪-2-酮A)4-(2-甲氧乙氧基)-1-硝基苯将由40g4-硝基酚、41g1-溴-2-甲氧乙烷、45gK2CO3和80ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺于80ml丙酮中形成的混合物回流20小时。滤出不溶物，减压浓缩滤液。剩余物放入水中，滤出生成的沉淀并用水洗涤。将沉淀物溶于AcOEt，用1N NaOH溶液、水、1N HCl溶液、再用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到59g预期产物，它直接用于下步。
B)4-(2-甲氧乙氧基)苯胺在40℃和大气压下，将由59g前步得到的化合物和6g5%钯-活性炭于40mlEtOH中形成的混合物加氢5小时。滤出催化剂，减压蒸去滤液，得到43g预期产物，它直接用于下步。
C)4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己胺该化合物按制备10A)步中所述步骤、由43g前步得到的化合物起始制备。减压蒸馏得到的油，得到19g油状预期产物。B.P.＝123-127℃/15mmHg。
D)4-氯-2-〔(4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己基〕氨基〕-1-硝基苯将由19g前步得到的化合物、22.2g4-氯-1，2-二硝基苯和20ml三乙胺于30ml EtOH中形成的混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸发反应混合物，剩余物溶于水中，用醚萃取，用1N HCl溶液、水、1N NaOH溶液、再用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用异丙醚、然后用DCM作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到20g桔色油状预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-2-〔〔4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己基〕氨基〕-1-硝基苯将1.8g钠加到50ml EtOH中，制得乙醇钠溶液。向其中加入19.9g前步得到的化合物、30ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺和80ml EtOH，然后将混合物回流5小时。减压蒸发反应混合物，用2N HCl溶液溶解剩余物，用乙醚萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂，得到17.5g预期产物，它直接用于下步。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备10D)、E)和F)步所述步骤、由17.4g前步得到的化合物起始制备。得到11.5g预期产物。M.P.＝118-120℃。
制备125-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(2-氢-1，1-二甲基乙基)氨基〕-1-硝基苯将20g4-氯-1，2-二硝基苯和36g2-氨基-2-甲基丙-1-醇于100ml EtOH中的混合物回流36小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用AcOEt萃取，用1N HCl溶液、水洗涤、Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂，用DCM作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到16g预期产物，它直接用于下步。
B)4-氯-2-〔(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-氨基〕-1-硝基苯将1.6g氢化钠分批加入一个15g前步所得化合物于200ml THF中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后加入碘甲烷，室温下搅拌混合物2小时。减压蒸除溶剂，剩余物用300ml水溶解，用AcOEt萃取，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。用DCM作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到12.5g预期产物，它直接用于下步。
C)4-乙氧基-2-〔(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-基〕-1-硝基苯将2g钠加到100mlEtOH中，制得乙醇钠溶液。然后加入12.5g前步所得化合物，并回流混合物5小时。减压浓缩反应混合物，剩余物溶于300ml水中，用AcOEt萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到12g预期化合物，它直接用于下步。
D)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)氨基〕苯在40℃和大气压下，将12g前步所得化合物和1.2g5%钯-活性炭于250ml AcOEt中的混合物加氢24小时。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到12g预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)氨基〕苯将12g前步所得化合物和14g氯甲酸乙酯于200ml氯仿中的混合物回流2小时。冷却后，用1N NaOH溶液洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到8.4g预期产物。M.P.＝138℃。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备8E)步所述步骤、由8.4g前步得到的化合物起始制备。从EtOH中结晶后，得4.9g预期产物。M.P.＝149℃。
制备13
5-乙氧基-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基〕-1-硝基苯将20g4-氯-1，2-二硝基苯和30g叔辛胺于300ml95°EtOH中的混合物回流16小时。减压蒸去溶剂，从异丙醚/庚烷混合物(40/60;V/V)中结晶后，得到13g预期产物。M.P.＝108℃。
B)4-乙氧基-2-〔(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备12C)步所述步骤、由18g前步所得化合物起始制备。用庚烷作洗脱剂，将它作硅胶层析，得到4g预期产物，它直接用于下步。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基〕苯将4g前步所得化合物和0.2g5%钯-活性炭于150ml AcOEt中的混合物在室温和大气压下加氢。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到3.6g预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基〕苯将3.6g前步所得化合物、2ml氯甲酸乙酯和2ml三乙胺于100ml氯仿中的混合物搅拌小时。它用1N NaOH溶液、水、1N HCl溶液、再用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂，得到4g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.6g钠加入100mlEtOH中，制得乙醇钠溶液。加入4g前步制得的化合物并将混合物回流3小时。减压蒸发溶剂，剩余物用100ml水溶解，滤出生成的沉淀并用水并再用异丙醚洗涤，干燥后得到2.6g预期产物。M.P.＝157℃。
制备143-(2-氯苯基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(2-氯苯基)氨基〕-1-硝基苯将101g4-氯-1，2-二硝基苯和191g2-氯苯胺于750ml95°EtOH中的混合物回流96小时。减压蒸发溶液，剩余物用DCM萃取，用3N HCl溶液、水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从EtOH中结晶后，得到7g预期产物。M.P.＝97℃。
B)2-〔(2-氯苯基)氨基〕-4-乙氧基-1-硝基苯该化合物按制备6A)步所述步骤、由7g前步所得化合物起始制备。从异丙醚中结晶后，得到3.3g预期产物。
C)1-氨基-2-〔(2-氯苯基)氨基〕-4-乙氧基苯将3.3g前步所得化合物和2g铁粉于3ml水和3mlEtOH中的混合物加热到回流点，然后滴加由0.17ml浓HCl于0.7ml水和0.7mlEtOH中所成的溶液。将该混合物回流2小时，冷却后，加入浓NaOH使之碱化，用硅藻土(CeliteR)过滤反应混合物，用大量AcOEt洗涤留在滤器上的物质。在倾析滤液后，有机相用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到1.75g预期产物，它直接用于下步。
D)2-〔(2-氯苯基)氨基〕-4-乙氧基-1-甲氧基甲酰氨基苯将1.75g前步得到的化合物和3g氯甲酸甲酯于30ml氯仿中的混合物回流2小时。减压蒸去溶剂，剩余物用DCM萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到1.2g预期产物，它直接用于下步。
E)3-(2-氯苯基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备8E)步所述步骤、由1.2g前步所得化合物起始制备的。减压蒸发反应混合物后，剩余物用AcOEt溶解，用水洗涤，产物沉淀下来。滤出沉淀，干燥后得1g预期产物。M.P.＝213℃。
制备155-乙氧-3-(四氢吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)四氢-4H-吡喃-4-酮肟将29g羟胺盐酸盐于90ml EtOH中的溶液加到35g四氢-4H-吡喃-4-酮于225ml吡啶中的溶液中，室温下将混合物搅拌48小时。将反应混合物浓缩至50ml，再加入500ml冰水，所得混合物用AcOEt萃取6次，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得到26g预期产物。M.P.＝94℃。
B)4-氨基四氢吡喃在60℃、20巴压力和阮内镍存在下，将32g前步所得化合物和300mlEtOH加氢3小时。滤去催化剂，减压蒸除溶剂，在大气压下蒸馏所得到的油，得到18g预期产物。B.P.＝150-175℃。
C)4-氯-1-硝基-2-〔(四氢吡喃-4-基)氨基〕苯将33g4-氯-1，2-二硝基苯、18g前步所得化合物和22g三乙胺于250ml96°EtOH中的混合物在60℃加热48小时。冷却后，滤出生成的沉淀，用EtOH、再用异丙醚洗涤，得到24.4g预期产物。M.P.＝155℃。
D)4-乙氧基-1-硝基-2-〔(四氢吡喃-4-基)氨基〕苯该化合物按制备12C)步所述步骤、由24.4g前步所得化合物起始制备。从异丙醚中结晶后，得到21.4g预期产物。M.P.＝117℃。
E)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(四氢吡喃-4-基)氨基〕苯在40℃和大气压下，将21.4g前步得到的化合物和2g5%钯-活性炭于500ml AcOEt中的混合物加氢。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到18g预期产物。M.P.＝101℃。
F)4-乙氧基-2-〔(四氢吡喃-4-基)氨基〕-1-甲氧甲酰氨基苯将30ml氯甲酸甲酯滴加到由19g前步所得化合物和15ml三乙胺于500ml氯仿中所形成的溶液中，并在室温下搅拌该混合物3小时。用1N HCl溶液，1N NaOH溶液洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚/EtOH混合物(80/20;V/V)结晶后，得到13.8g预期产物。M.P.＝185℃。
G)5-乙氧基-3-(四氢吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将3.5g钠加到300mlEtOH中制得乙醇钠溶液，将它与13.8g前步得到的化合物混合物回流3小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，滤出生成的沉淀并用AcOEt洗涤，得到8.4g预期产物。M.P.＝222℃。
制备163-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-环乙基氨基-4-环戊氧基-1-硝基苯由0.9g钠和150ml环戊醇制备环戊醇钠溶液，将它加热到50℃，然后加入10g制备2A)步得到的化合物和12ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，然后在100℃加热混合物30小时。减压蒸去环戊醇，用水溶解剩余物，AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用庚烷作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到4.7g预期产物。M.P.＝98℃。
B)1-氨基-2-环己基氨基-4-环戊氧基苯在室温和2巴压力下，将4.7g前步得到的化合物和0.3g5%钯-活性炭于120ml95°EtOH中的混合物加氢3小时。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到4g预期产物。M.P.＝80℃。
C)2-环己基氨基-4-环戊氧基-1-乙氧基甲酰氨基苯将4g前步得到的化合物和6g氯甲酸乙酯于50ml氯仿中的混合物回流2小时。用水洗涤反应混合物，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/AcOEt混合物(75/25;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从异丙醚中结晶后，得到2.6g预期产物。M.P.＝202℃。
D)3-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮由0.2g钠和50ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入2.5g前步得到的化合物，将混合物回流18小时。减压蒸去溶剂，用AcOEt萃取剩余物，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后得1.7g预期产物。M.P.＝242℃。
制备173-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-环己基氨基-4-(2-甲氧乙氧基)-1-硝基苯由0.9g钠和100ml2-甲氧乙醇制得2-甲氧乙醇钠溶液，向其中加入10g制备2A)步得到的化合物和12ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，将该混合物回流5小时。减压蒸发反应混合物，用AcOEt萃取剩余物，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到7g预期产物，它直接用于下步。
B)1-氨基-2-环己基氨基-4-(2-甲氧乙氧基)苯在室温和2巴的压力下，将7g前步所得化合物和0.5g5%钯-活性炭于200ml95°EtOH中的混合物加氢。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到5g预期产物，它直接用于下步。
C)2-环己基氨基-1-乙氧基甲酰氨基-4-(2-甲氧乙氧基)苯将5g前步所得化合物和6g氯甲酸乙酯于50ml氯仿中的混合物回流3小时。减压蒸去溶剂，用DCM作为洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到6g预期产物。M.P.＝145℃。
D)3-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2H-苯并咪唑-2-酮由0.45g钠和100ml EtOH制得乙醇钠溶液，加入6g前步所得化合物，将混合物回流25小时。减压蒸去溶剂，用AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到2.2g预期产物。M.P.＝182℃。
制备185-氯-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(3-氯苯基)氨基〕-1-硝基苯将50g2，4-二氯-1-硝基苯、40ml3-氯苯胺和43g无水醋酸钠于220ml乙二醇中的混合物回流72小时。冷却后，滤出生成的沉淀，用水洗涤，从异丙醚中结晶后，得到39g预期产物。M.P.＝112℃。
B)1-氨基-4-氯-2-〔(3-氯苯基)氨基〕苯保持温度低于50℃，将64g锡粉分批加到由38g前步所得化合物、140ml浓HCl和390ml EtOH组成的混合物中。搅拌反应混合物1小时，并用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。剩余物用DCM萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得38g预期产物。M.P.＝82℃。
C)4-氯-2-〔(3-氯苯基)氨基〕-1-乙氧甲酰氨基苯保持温度为20℃，将6.8ml氯甲酸乙酯慢慢加入18g由前步所得化合物和10g碳酸钾于160ml DMF和55ml水中形成的混合物中。反应混合物搅拌1小时，加入300ml水，用DCM萃取混合物，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用环己烷/DCM混合物(80/20;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到19g预期产物。M.P.＝96℃。
D)5-氯-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮由2.6g钠和100mlEtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入18g前步所得化合物，混合物于60℃加热1小时。减压蒸去溶剂，剩余物用200ml溶解，并加浓HCl使之酸化至pH为1，滤出生成的沉淀，得到12.6g预期产物。M.P.＝245℃。
制备195-乙氧基-1，3-二氢-3-〔(4(a，e)-(四氢吡喃-2-(R，S)-基氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4(a，e)-羟基环己基)氨基〕-1-硝基苯将19.8g4-氯-1，2-二硝基苯和45g4-氨基环己醇(异构体混合物)于75ml EtOH中的混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用醚萃取，用1N HCl溶液、水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用异丙醚作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到14.8g油状预期产物，它直接用于下步。
B)4-氯-2-〔〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕氨基〕-1-硝基苯将15.5g前步所得化合物、10.5g3，4-二氢-2H-吡喃和0.1g对甲苯磺酸于250ml乙醚中的混合物在室温下搅拌20小时，减压蒸去溶剂，得到23g油状预期产物，它直接用于下步。
C)4-乙氧基-2-〔〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕氨基〕-1-硝基苯由1.8g钠和30ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入21g前步所得化合物和10ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，混合物回流5小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用水溶解，冷却到0℃，加1N HCl使之酸化至pH为1，用乙醚迅速萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到23g油状预期产物，它直接用于下步。
D)1-氨基-4-乙氧基-2-〔〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕氨基〕苯在35-40℃和大气压下，将由23g前步化合物、3g5%钯-活性炭和90mlEtOH组成的混合物加氢6小时。滤出催化剂，减压蒸发滤液，得到20g油状预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕氨基〕苯将19.9g前步化合物和27g三乙胺于150ml DCM中的混合物冷却到5℃，滴加6.5ml氯甲酸乙酯于25ml THF中的溶液，搅拌该混合物3小时，让温度升到室温。减压蒸发反应混合物，剩余物用乙醚萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用异丙醚作洗脱剂，剩余物作氧化铝层析，然后以异丙醚作洗脱剂，将所得产物作硅胶层析，得到4g油状预期产物，它直接用于下步。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮由0.3g钠和50ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入4g前步所得化合物，混合物回流3小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到1.5g预期产物。M.P.＝135-145℃。
制备205-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(N，N-异丙基氨基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔N-〔2-(N′，N′-二异丙基氨基)-乙基〕氨基〕-1-硝基苯将39gN，N-二异丙基乙二胺加到19.5g4-氯-1，2-二硝基苯于150mlEtOH中的溶液中。升温至50℃。反应混合物搅拌3小时并减压蒸去溶剂。用200ml异丙醇溶解剩余物，冷却到0℃，在该温度静置，滤出生成的沉淀，从异丙醇中重结晶后，得到12g预期产物。
B)4-乙氧基-2-〔N-〔2-(N′，N′-二异丙基氨基)乙基〕氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备6A)步所述步骤、由11.3g前步所得化合物起始制备。用DCM/MeOH混合物(97/3;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从庚烷中结晶后，得到6.7g预期产物。M.P.＝89℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔N-〔2-(N′，N′-二异丙基氨基)乙基〕氨基〕苯在室温和大气压下，将6.7g前步所得化合物和0.55g5%钯-活性炭于550mlEtOH中的混合物加氢8小时。用硅藻干滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到5.8g预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔N-乙氧基羰基-N-〔2-(N′，N′-二异丙基氨基)乙基〕氨基〕苯将5.5g氯甲酸乙酯滴加到5.8g前步所得化合物于25ml氯仿中的溶液中，并将混合物回流20小时。减压蒸去溶剂，剩余物用NaHCO3饱和溶液溶解，用DCM萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(95/5;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到5.9g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(N，N-二异丙基氨基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮由0.8g钠和35ml EtOH制得一个乙醇钠，向其中加入5.9g前步得到的化合物，混合物回流3小时。减压蒸去溶剂，剩余物用水溶解，用DCM萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。剩余物用异丙醚溶解，滤出生成的沉淀，得到2.4g预期产物。M.P.＝120℃。
制备215-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(N-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕氨基〕-1-硝基苯将19.5g4-氯-1，2-二硝基苯和35g4-(2-氨基乙基)吗啉于180mlEtOH中的混合物在室温下搅拌20小时。滤出生成的沉淀，用异丙醚洗涤，从异丙醇中相继两次结晶后，得到17.1g预期产物。
B)4-乙氧基-2-〔N-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备6A)步所述步骤、由8.6g前步所得化合物起始制备，用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作洗脱剂，将它作硅胶层析，得4.3g预期产物。M.P.＝107℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔N-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕氨基〕-1-硝基苯在室温和大气压下，将4.3g前步所得化合物和0.4g5%钯-活性炭于400ml EtOH中的混合物加氢1小时。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液。用DCM/MeOH混合物(95/5;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到3.7g油状预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔N-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕氨基〕苯将3ml氯甲酸乙酯室温下滴加到3.7g前步所得化合物于20ml氯仿中的溶液中，混合物回流4小时。减压蒸发溶剂，用NaHCO3饱和溶液溶解剩余物，用DCM萃取，Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，得到4.5g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮将4.5g前步所得化合物加到由0.6g钠和25ml EtOH的乙醇钠溶液中，混合物回流3小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，用DCM萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(95/5;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析。所得产物用异丙醚溶解，滤出生成的沉淀，得到0.85g预期产物。M.P.＝160℃。
制备225-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-二甲氨基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-二甲氨基环己胺75-90℃和50巴压力下，将68g4-二甲氨基苯胺和34g5%钯-活性炭于250mlAcOH中的混合物加氢。滤去催化剂，用水洗涤，减压蒸发滤液。用水溶解剩余物，加浓NaOH使它呈碱性，用AcOEt萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。减压蒸馏得到的油，得到16.2g油状预期产物。B.P.＝102-110℃/mmHg。
B)4-氯-2-〔(4(a，e)-二甲氨基环己基)氨基〕-1-硝基苯将22g4-氯-1，2-二硝基苯、16g前步所得化合物和20ml三乙胺于30ml EtOH中的混合物于室温下搅拌20小时。减压蒸发反应混合物，用水溶解剩余物，用AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM作洗脱剂，将剩余物作氧化铝层析，得到1.49g油状预期产物，它可结晶。M.P.＝85℃。
C)4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-二甲氨基环己基)氨基〕-1-硝基苯由1.5g钠和80ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入14.9g前步所得化合物和15ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，回流混合物5小时。减压蒸发反应混合物，用水溶解剩余物，用异丙醚萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到9g预期产物。M.P.＝75℃。
D)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-二甲氨基环己基)氨基〕苯在室温和大气压下，将9g前步所得化合物、2g5%钯-活性炭和40mlEtOH加氢3小时。滤去催化剂，用MeOH洗涤，减压蒸发滤液，得到7.3g油状预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4(a，e)-二甲氨基环己基)氨基〕苯将7.2g前步所得化合物和12g三乙胺于70ml DCM中的混合物冷却到10℃，并滴加由2.9ml氯甲酸乙酯于10ml DCM中形成的溶液。混合物搅拌3小时，让温度升至室温，并减压蒸发。用水溶解剩余物，DCM萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到3.7g预期产物。M.P.＝193-195℃。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-二甲氨基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮将3.6g前步所得化合物加到由0.3g钠和30mlEtOH形成的乙醇钠溶液中，混合物回流5小时。用水溶解剩余物，滤出生成的沉淀并用水、异丙醇、戊烷洗涤，得到2.15g预期产物。M.P.＝215-217℃。
制备235-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4-甲基哌嗪-1-基)氨基〕-1-硝基苯将35g4-氯-1，2-二硝基苯和20g1-氨基-4-甲基哌嗪于200ml96°EtOH中的混合物于室温下搅拌4小时。减压蒸发反应混合物，用DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从异丙醚/庚烷混合物(50/50;V/V)中结晶后，得到17.5g预期产物。M.P.＝108℃。
B)4-乙氧基-2-〔(4-甲基哌嗪-1-基)氨基〕-1-硝基苯由1.5g钠和85ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入17.5g前步所得化合物和13ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，将该混合物回流4小时。减压蒸发反应混合物，用水溶解剩余物，用DCM萃取，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到13.5g预期产物。M.P.＝145℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4-甲基哌嗪-1-基)氨基〕苯在室温和大气压下，将13.5g前步所得化合物、0.75g5%钯-活性炭和350ml96°EtOH形成的混合物加氢3小时。滤出催化剂，减压蒸发滤液，得到10.5g预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4-甲基哌嗪-1-基)氨基〕苯将5g前步所得化合物和2.2ml三乙胺于60mlDCM中的混合物在一个冰浴中冷却，再滴加由2.2ml氯甲酸乙酯于20mlDCM中形成的溶液。将混合物搅拌6小时，让温度升至室温，减压蒸发溶剂。用DCM/MeOH混合物(90/10;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到2.5g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并咪唑-2-酮由0.35g钠和15ml EtOH制成乙醇钠溶液，向其中加入由2.5g前步制得的化合物于20mlEtOH中形成的溶液，混合物回流8小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，用AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从异丙醚中结晶后，得0.75g预期产物。M.P.＝203℃。
制备245-乙氧基-1，3-二氢-3-(吗啉-4-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(吗啉-4-基)氨基〕-1-硝基苯将45g4-氯-1，2-二硝基苯、25g4-氨基吗啉和30g三乙胺于250ml96°EtOH中的混合物在室温下搅拌48小时。滤出生成的沉淀物并用异丙醚洗涤，得到30.2g预期产物。M.P.＝155℃。
B)4-乙氧基-2-〔(吗啉-4-基)氨基〕-1-硝基苯将30.2g前步所得化合物加到由3.5g钠和250ml EtOH形成的乙醇钠溶液中，混合物回流5小时。减压蒸去溶剂，用AcOEt萃取剩余物，用水洗涤并于Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，从EtOH中结晶后得到19g预期产物。M.P.＝152℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(吗啉-4-基)氨基〕苯在室温和大气压下，将19g前步所得化合物和2g5%钯-活性炭于1000mlAcOEt中的混合物加氢。滤去催化剂并减压蒸发滤液，得到14g油状预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(吗啉-4-基)氨基〕苯将14g前步所得化合物和5ml三乙胺于300ml氯仿中的混合物于冰浴中冷却，加入10ml氯甲酸乙酯。室温下搅拌反应混合物30分钟，用1N NaOH溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。用乙醚溶解剩余物，滤出不溶物，用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂，将滤液作硅胶层析，得到5g预期化合物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(吗啉-4-基)-2H-苯并咪唑-2-酮将5g上一步骤制得的化合物加到由1g钠和50mlEtOH制得的乙醇钠溶液中，并将该混合物回流5小时。真空蒸发后用AcOEt萃取残余物，水洗并于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂后经从DCM中结晶和从EtOH中重结晶得到1.87g所需产物。M.P.＝228℃。
制备255-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-甲氧苯基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4-甲氧苯基)氨基〕-1-硝基苯将10g4-氯-1，2-硝基苯、6.5g4-甲氧苯胺和16g1，2，3，4-四甲苯的混合物回流15小时。冷却后，加水，用AcOEt萃取，依次用1N HCl溶液、1N NaOH溶液和水洗涤，于Na2SO4上干燥，并真空蒸发溶剂。残余物溶于异丙醚，分离掉胶质不溶物，并将滤液在氧化铝上色谱，用异丙醚作洗脱剂。再经异丙醇结晶后得到4.6g所需产物。M.P.＝98℃。
B)4-乙氧基-2-〔(4-甲氧苯基)-氨基〕-1-硝基苯向由0.45g钠和20ml EtOH制得的乙醇钠溶液中加入4.5g得自上一步骤的化合物和5ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，并将混合物回流3小时。真空蒸发后，残余物溶于水中，用乙醚萃取，1N HCl溶液和水分别洗涤，于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂，再经异丙醚结晶后，得到2.2g所需产物。M.P.＝109℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4-甲氧苯基)氨基〕苯将2.2g得自上一步骤的化合物、0.5g5%披钯炭和20mlEtOH的混合物于室温及大气压下氢化8小时。滤去催化剂，用EtOH洗涤，真空蒸发滤液，得到1.9g所需产物，将其直接用于下一步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4-甲氧苯基)氨基〕苯将1.9g得自上一步骤的化合物和3g三乙胺于20ml DCM中的混合物冷却至5℃，并加入1.1g氯代甲酸乙酯。搅拌混合物3小时，让温度升至室温，并真空蒸发。残余物溶于水，并于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂后得到2.4g所需产物，将其直接用于下一步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-甲氧苯基)-2H-苯并咪唑-2-酮将2.4g得自上一步骤的化合物的15mlEtOH溶液加到由0.17g钠和10mlEtOH制得的乙醇钠溶液中，并将混合物回流4小时。真空蒸发，残余物溶于1NHCl溶液，过滤形成的沉淀物，用水和DCM洗涤后得到1.7g所需产物。M.P.＝204℃。
制备265-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-异丙基苯基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4-异丙基苯基)氨基〕-1-硝基苯将15g4-氯-1，2-二硝基苯、10g4-异丙基苯胺和25ml萘烷R的混合物回流15小时。于0.01mmHg下浓缩反应混合物，残余物溶于水，用乙醚萃取，经1N HCl溶液和水洗涤后，于Na2SO4上干燥，并真空蒸发掉溶剂。以异丙醚为洗脱剂于硅胶上色谱残余物，得到13g所需产物，它直接用于下一步。
B)4-乙氧基-2-〔(4-异丙基苯基)氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备例25B)的方法由13g上一步骤制得的化合物制得。以戊烷为洗脱剂于硅胶上色谱后得到4.4g所需产物。M.P.＝100.5℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4-异丙基苯基)氨基〕苯该化合物按制备例25C)所述方法由4.3g得自上一步骤的化合物制得。由此制得4g所需产物，将其直接用于下一步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(异丙苯基)氨基〕苯该化合物按制备例25D)所述步骤由3.9g得自上一步骤的化合物制得。以异丙醚为洗脱剂于硅胶上层析后得到5g所需产物，将其直接用于下一步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-异丙基苯基)-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备例25E)所述步骤由4.98得自上一步的化合物制得。自EtOH中结晶后得到2.8g所需产物。M.P.＝202℃。
制备275-乙氧基-1，3-二氢-3-(吲哚-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-(2，3-二氢茚-2-基)氨基-1-硝基苯将26g2-氨基二氢化茚盐酸盐和20g4-氯-1，2-二硝基苯加到由0.61g钠和200ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并于室温下搅拌混合物48小时。真空蒸去溶剂，残余物用AcOEt萃取，水洗后于Na2SO4上干燥，并真空蒸去溶剂，经EtOH结晶后得到10.3g所需产物。M.P.＝108℃。
B)4-乙氧基-2-(二氢茚-2-基)氨基-1-硝基苯将10.3g得自上一步骤的化合物加到由2g钠和100ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并将混合物回流4小时。真空蒸发溶剂，用AcOEt萃取残余物，水洗，于Na2SO4上干燥，真空蒸去溶剂。以DCM为洗脱剂于硅胶上层析残余物，得到8.5g所需产物。M.P.＝151℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-(二氢茚-2-基)氨基苯将8.5g得自上一步的化合物和1g5%披钯炭于500mlAcOEt的混合物在室温及大气压下氢化。滤去催化剂，真空蒸发滤液，得到7.2g所需产物，将其直接用于下一步。
D)4-乙氧基-1-乙氧酰氨基-2-(二氢茚-2-基)氨基苯将7.2g得自上一步的化合物和8.4g氯代甲酸乙酯及100ml氯仿的混合物回流2小时。用氯仿萃取，用1N NaOH溶液洗涤，于Na2SO4上干燥，并真空蒸发溶剂，以DCM为洗脱剂在硅胶上层析残余物后得到3.5g所需产物。M.P.＝122℃。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(二氢茚-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮由0.7g钠和50ml EtOH制备乙醇钠溶液。加入3.5g得自上一步骤的化合物，并将混合物回流3小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水，用DCM萃取，于Na2SO4上干燥，再经真空蒸发溶剂和EtOH结晶后得到2.6g所需产物。M.P.＝225℃。
制备283-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-(金刚烷-1-基)氨基-4-氯-1-硝基苯将15.5ml三乙胺及15gl-氨基金刚烷的50ml96°EtOH悬浮液依次加到20g4-氯-1，2-二硝基苯的80ml96°EtOH溶液中。回流混合物7小时，冷却后过滤形成的沉淀，得到7g所需产物。M.P.＝146℃。
B)2-(金刚烷-1-基)氨基-4-乙氧基-1-硝基苯将7g得自上一步的化合物和8ml三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺加到由0.6g钠和70ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并回流混合物3小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水，用DCM萃取，Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂，得到6g所需产物。M.P.＝147℃。
C)2-(金刚烷-1-基)氨基-1-氨基-4-乙氧基苯将6g上步化合物、0.85g5%披钯炭和70ml96°EtOH的混合物于室温及2巴压力下氢化。过滤催化剂并用AcOEt洗涤，真空蒸发滤液，得到4.7g所需产物，将其直接用于下一步。
D)2-(金刚烷-1-基)氨基-4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基苯将4.7g上步化合物、6ml氯代甲酸乙酯及70ml氯仿的混合物回流1小时30分钟。真空蒸发溶剂，残余物溶于异丙醚/AcOEt混合物(50/50;V/V)，并滤掉生成的沉淀。先后以DCM和DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)为洗脱剂，将沉淀物在硅胶上色谱，得到5g所需产物，将其直接用于下一步。
E)3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备例27E)的步骤用5g上步化合物制得。真空蒸发溶剂后，残余物溶于AcOEt，过滤形成的沉淀，得到2.5g所需产物。M.P.＝264℃。
制备293-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-环庚基氨基-4-乙氧基-1-硝基苯将25g得自制备例5A)的化合物和30ml三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺加到由2.2g钠和250mlEtOH制得的乙醇钠溶液中，并将混合物回流24小时。真空浓缩后，以DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)为洗脱剂在硅胶上层析残余物，得到14g所需产物。M.P.＝83℃。
B)1-氨基-2-环庚基氨基-4-乙氧基苯将13g上化合物、0.3g5%披钯炭和250ml95°EtOH的混合物于室温及2巴压力下氢化24小时。过滤催化剂，真空蒸发滤液，依次以DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)、DCM和DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作为洗脱剂在硅胶上层析残余物，得到6g所需产物，将其直接用于下一步。
C)4-乙氧基-1-乙氧基甲酰氨基-2-环庚基-氨基苯将6g上步化合物、7.5g氯代甲酸乙酯及50ml氯仿的混合物回流5小时。真空浓缩后，以DCM作为洗脱剂在硅胶上层析残余物，自异丙醚结晶后得到4.7g所需产物。M.P.＝172℃。
D)3-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将4.5g上步化合物加到由0.35g钠和100ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并回流混合物24小时。真空浓缩，用AcOEt萃取残余物，水洗，Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，再经异丙醚结晶后得到2.9g所需产物。M.P.＝204℃。
实施例305-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)1-氨基-4-氯-2-〔(2-氯苯基)氨基〕苯将3g得自制备例14A)的化合物、0.5g阮内镍和100ml95°EtOH的混合物于室温得2巴压力下氢化4小时。滤去催化剂，真空蒸发滤液，得到2g所需产物，将其直接用于下一步。
B)5-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯异咪唑-2-酮将2g得自上步的化合物、2g1，1′-羰基二咪唑及50ml乙腈的混合物回流30分钟。真空浓缩反应混合物，依次用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液、水、饱和NaHCO3溶液及水洗涤，于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂，再经异丙醚结晶后得到1g所需产物。M.P.＝239℃。
实施例305-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)1-氨基-4-氯-2-〔(2-氯苯基)氨基〕苯将3g得自制备例14A)的化合物、0.5g阮内镍和100ml95°EtOH的混合物于室温及2巴压力下氢化4小时。滤去催化剂，真空蒸发滤液，得到2g所需产物，将其直接用于下一步。
B)5-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将2g得自上步的化合物、2g1，1′-羰基二咪唑入50ml乙腈的混合物回流30分钟。真空浓缩反应混合物，依次用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液、水、饱和NaHCO3溶液及水洗涤，于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂，再经异丙醚结晶后得到1g所需产物。M.P.＝239℃。
制备315-乙氧基-1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-1-硝基-2-(吡啶-2-基)氨基苯该化合物按Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，1983，18(6)，495-500中所述方法制备。
B)4-乙氧基-1-硝基-2-(吡啶-2-基)氨基苯将6.2g上步化合物加到由0.8gNa和50mlEtOH制得的乙醇钠溶液中，并将混合物回流3小时。真空浓缩反应混合物，水洗并于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂。以DCM/戊烷混合物(50/50;V/V)为洗脱剂在硅胶上层析残余物，得到3.5g所需产物，它被直接用于下上步。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-(吡啶-2-基)氨基苯将3.5g上步化合物、0.2g5%披钯碳及250ml AcOEt的混合物于室温及大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液，得到2.6g所需产物。M.P.＝95℃。
D)4-乙氧基-1-乙氧基甲酰氨基-2-(吡啶-2-基)氨基苯和4-乙氧基-1-乙氧基甲酰氨基-2-〔N-乙氧羰基-N-(吡啶-2-基)氨基〕苯将2ml氯代甲酸乙酯加到3.6g上步化合物和2ml三乙胺的100ml DCM溶液中，并于室温下搅拌混合物2小时，用AcOEt萃取残余物，水洗Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得到3.2g两种标题化合物的混合物，将其直接用于下一步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮将3.2g上步化合物混合物加到由0.6gNa和100ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并回流混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，水洗，Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，经自异丙醚中结晶后得到2.7g所需产物。M.P.＝205℃。
制备323-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-环戊氨基-1-硝基苯将20g4-氯-1，2-二硝基苯和20g环戊基胺及50ml95°EtOH的混合物于室温搅拌过夜。滤出形成的沉淀，用95°EtOH洗涤，得到14g所需产物。M.P.＝75℃。
B)2-环戊氨基-4-乙氧基-1-硝基苯将20ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺和14g上步化合物加到由2gNa和150ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，然后回流混合物24小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，水洗，于Na2SO4上干燥，并真空蒸发溶剂。以DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)为洗脱剂在硅胶上层析残余物，得到10g所需产物，将其直接用于下一步。
C)1-氨基-2-环戊氨基-4-乙氧基苯将10g上步化合物、0.6g5%披钯炭和200ml95°EtOH的混合物于室温及2巴压力下氢化3小时。滤淖催化剂，真空蒸发滤液，得到8.2g所需产物，它直接用于下一步。
D)2-环戊氨基-4-乙氧基-1-乙氧基甲酰氨基苯将8g上步化合物、8ml氯代甲酸乙酯和50ml氯仿的混合物回流5小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于热的异丙醚/AcOEt混合物(75/25;V/V)，滤出沉淀，用异丙醚洗涤，得到9.5g所需产物。M.P.＝173℃。
E)3-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将9.5g上步化合物加到由0.9gNa和225ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并回流混合物18小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，水洗，Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂，再经AcOEt/异丙醚混合物(50/50;V/V)结晶后，得到4g所需产物。M.P.＝178℃。
另外，利用概述部分所述的方法制备了下面表1中所述的苯磺酰氯
实施例15-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮于室温及搅拌下，将0.15g氢化钠以80%的油分散液形式分批加到1.223g5-氯-1，3-二氢-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮的12ml DMF溶液中，再加入1.38g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯，于室温搅拌反应介质24小时。真空蒸发溶剂，所得残余物溶于水。用DCM萃取，水洗，Na2SO4干燥，蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(92/8;V/V)为洗脱剂，将所得残余物在硅胶上层析，得到黄色所需产物，它自无水EtOH中结晶，m＝1.870g，M.P.＞250℃。
实施例23-环己基-1，3-二氢-5-甲氧基-1-(4-硝基苯磺酰基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.066g氢化钠于油中的80%分散液在搅拌下分批加到0.493g3-环己基-1，3-二氢-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮的5ml DMF溶液中，搅拌混合物30分钟;然后在冰浴中冷却，并加入0.490g4-硝基苯磺酰氯。搅拌混合物24小时，让温度升至室温。真空蒸发溶剂，残余物溶于水。用DCM萃取，水洗，Na2SO4干燥，并蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂在硅胶上层析残余物。
所得产物为黄色固体，它自无水EtOH中结晶，m＝0.580g，M.P.＝160℃。
实施例35-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于室温及搅拌条件下，将0.13g氢化钠于油中的80%分散液分批加到1g5-氯-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的10ml DMF溶液中;然后加入1.1g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯，并于室温下搅拌反应介质4小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水中，用DCM萃取，水洗，Na2SO4干燥，蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，得到浅黄色固体状所需产物，它自无水EtOH中结晶，m＝1.52g，M.P.＝185℃。
实施例45-氯-1，3-二氢-1-(4-硝基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.066g氢化钠于油中的80%分散液在搅拌下分批加到0.5g5-氯-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的5mlDMF溶液中，搅拌混合物30分钟，加入0.49g4-硝基苯磺酰氯。于室温下搅拌反应介质24小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水。然后用DCM萃取，水洗Na2SO4干燥，并蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物。
得到浅黄色固体状所需产物，它自无水EtOH中结晶。m＝0.57g，M.P.＝162℃。
实施例55-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-2-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g氢化钠于油中的60%分散液加到4.96g5-乙氧基-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的40mlTHF和20mlDMF溶液中。
于30℃搅拌反应介质30分钟，然后于20℃在5分钟内加入5.3g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯。于20℃搅拌反应介质4小时，真空浓缩，残余物溶于水。过滤沉淀物，用无水乙醇中结晶，然后用异丙醇重结晶，得到9.1g黄色固体状所需产物。M.P.＝162℃。
B)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将含有8.9g上步化合物、11g铁粉和35ml95°乙醇的悬浮液加热至回流点，在15分钟内向所得反应混合物中加入4ml浓盐酸的15ml乙醇溶液，然后加入10ml AcOH。回流反应混合物3小时。冷却，用饱和NaHCO3洗涤，用DCM萃取，于Na2SO4上干燥，并浓缩。从异丙醚中重结晶残余物，得到6.7g所需产物。M.P.＝228℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于20℃将0.5g氰基硼氢化钠的0.15ml AcOH溶液加到0.5g上步化合物于10ml CH3CN和4ml甲醛水溶液(37%)中的悬浮液中，然后于20℃搅拌反应混合物48小时。反应介质溶于乙醚，水洗，Na2SO4干燥并浓缩。以DCM为洗脱剂硅胶层析残余物，得到0.1g黄色固体状所需产物，它自无水乙醇中结晶并从异丙醇中重结晶。M.P.＝220℃。
实施例65-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(△3-吡咯啉-1-基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将2g实例5B)所得化合物和1.5g顺-1，4-二氯丁-2-烯于30mlDMF和1.5ml三乙胺中的悬浮液回流2小时。然后将反应介质倒入水/冰混合物中，并用AcOEt萃取。水洗有机相，于硫酸钠上干燥，然后真空蒸发。以DCM为洗脱剂硅胶层析残余物，得到0.64g所需产物，它自乙酸乙酯/异丙醚混合物(50/50;V/V)中结晶。M.P.＝212℃。
实施例75-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于50巴压力及阮内镍存在下将1.8g(4.10-3mol)实例3所得化合物的95°EtOH溶液氢化。于硅藻土R上过滤催化剂并用95°热EtOH浸泡，真空蒸发滤液，得到1.22g白色固体状所需产物。该产物自无水乙醇中结晶。M.P.＝211℃。
实施例85-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基)-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮将1.8g(4.10-3mol)得自实例1的5-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮、1g阮内镍和70ml95°乙醇的混合物于室温及50巴压力下氢化24小时。于CeliteR上过滤催化剂，并真空蒸发滤液。以DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，得到0.6g赭色固体状所需产物。M.P.＝205℃。
实施例9
5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(2-乙基丁酰氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g得自实例5B)的化合物于20mlDCM中的溶液与0.5g2-乙基丁酰氯和0.5g吡啶混合。真空浓缩混合物，用乙醚萃取并水洗，用1N盐酸萃取并水洗。以DCM为洗脱剂硅胶层析残余物，得到所需产物，它自异丙醚中结晶。m＝0.17g，M.P.＝168℃。
实施例105-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯基羰氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.46g实例5B制得的化合物、20ml DCM和0.5g吡啶于20℃混合，然后加入0.18g2-甲基苯甲酰氯的10ml DCM溶液。搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。依次用水、1N盐酯。10%碳酸钠和水洗涤残余物。于Na2SO4上干燥，蒸发溶剂至干，得到白色固体状所需产物。它自异丙醚中结晶。m＝0.3g。M.P.＝180℃。
实施例115-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(二乙氨基乙酰氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮富马酸盐A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氯乙酰氨基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.52g实例5B)化合物、25mlDCM和0.5g吡啶混合。然后于20℃在5分钟内加入0.54ml氯代乙酰氯的10ml DCM溶液。于20℃搅拌2小时后真空浓缩。用AcOEt萃取残余物，依次用水、1N盐酸和水洗涤。于Na2SO4上干燥，并蒸发掉溶剂，得到所需产物，它自异丙醚中结晶。m＝0.6g，M.P.＝232℃。
B)5-乙氧基-1，3-二氢-1〔2-甲氧基-4-(二乙氨基乙酰氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮富马酸盐于20℃将0.55g得自上面A)的化合物与20ml THF和10ml二乙胺混合。静置反应混合物15小时，然后真空浓缩。残余物溶于水，依次用AcOEt、1N HCl和水洗涤残余物;于Na2SO4上干燥并真空蒸发溶剂。先后以DCM和DCM/AcOEt(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，得到0.5g蜡状物，用0.1g富马酸的20ml丙酮溶液将其转化成盐。该盐可溶于乙醚。m＝0.2g，M.P.＝124℃。
实施例125-乙氧基-1，3-二氢-(2-甲氧基-4-苄氧羰基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g氢化钠于油中的60%分散液于室温下小批量地加到2.4g5-乙氧基-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的50mlTHF和50mlDMF溶液中，并搅拌混合物半小时，直到室温。加入3.4g2-甲氧基-4-苄氧羰基苯磺酰氯，于室温搅拌反应介质4小时。真空浓缩除去残余的THF，并将残余物溶于水。用AcOEt萃取，水洗，有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩以DCM作为洗脱剂硅胶层析纯化残余物。经自异丙醚结晶后得到4.2g白色固体状所需产物。M.P.＝131℃。
实施例135-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-羧基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮200mg Pd/c存在下，将4g5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-苄氧羰基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮的10ml AcOEt溶液于室温及大气压下氢化。于CeliteR上滤去催化剂，滤液真空浓缩。经异丙醚结晶后得到2.47g所需化合物，为白色固体。M.P.＝205℃。
实施例145-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N-(叔丁基)氨基甲酰基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将700mg得自上例的化合物、780mg BOP和1ml叔丁胺与50ml DCM和2ml DIPEA混合，并将反应介质于室温下搅拌30分钟。真空浓缩，残余物溶于水，并用DCM萃取。用1N HCl及1N NaOH依次洗涤，于Na2SO4上干燥有机相，并真空浓缩。以DCM/AcOEt混合物(97.5/2.5;V/V)作为洗脱剂硅胶层析纯化残余物，得到500mg白色固体状态所需化合物。m＝2.47g，M.P.＝252℃。
实施例155-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基甲酰基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将500mg得自实例13的化合物、300mg1-(乙氧羰基)-1-甲基乙胺盐酸盐和550mg BOP与2ml DIPEA和50ml DCM混合，并于室温搅拌混合物30分钟。真空浓缩，残余物溶于水，用AcOEt萃取，依次用1N HCl、1N NaOH和水洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩。以DCM/AcOEt混合物(97/3;V/V)作为洗脱剂硅胶层析纯化残余物。自AcOEt/异丙醚混合物(10/90;V/V)结晶后得到170mg白色固体状所需产物。M.P.＝202℃。
实施例165-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲)苯横酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-苯氧羰基氨基苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于5℃搅拌下将0.29gNaOH颗粒于2ml水中的溶液加到得自实例5B)的1.1g5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮的25mlTHF溶液中。然后在连续搅拌下加入1ml氯代甲酸苯酯，搅拌5小时，让温度升至20℃。真空浓缩混合物，残余物溶于水，用乙醚萃取，水洗，有机相于Na2SO4上干燥，并真空浓缩。经异丙醚结晶得到1g所需产物。M.P.＝197℃。
B)5-乙氧基1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g上步化合物于15ml EtOH中的溶液及0.5g二乙胺于10ml DCM中的溶液于20℃搅拌下混合。然后放置反应混合物15小时，真空浓缩。残余物深于水，用乙醚萃取，并依次用水、1N NaOH溶液和水洗涤。于Na2SO4上干燥有机相，并真空浓缩。由异丙醚中结晶后得到0.33g黄色固体状所需产物。M.P.＝165℃。
实施例175-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于5℃搅拌下将0.24g NaOH颗粒的2mL水溶液加到1.05g实例7化合物的25ml THF溶液中、然后在连续搅拌下加入1mL氯代甲酸苯酯。搅拌混合物5小时，升温至20℃。然后真空浓缩混合物，残余物溶于水，用乙醚萃取，水洗，有机相于Na2SO4上干燥并真空浓缩。自异丙醚中结晶后得到1.35g所需产物。M.P.＝236℃。
B)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g上步化合物的15mlEtOH溶液和0.5g二乙胺的10ml DCM溶液于20℃搅拌下混合。放置20小时，真空浓缩、残余物溶于1N NaOH，用AcOEt萃取，水洗，于Na2SO4上干燥有机相，真空浓缩。自异丙醚中结晶后得到0.45g白色固体状所需化合物。M.P.＝250℃。
实施例185-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(哌啶-1-基羰基氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将2ml哌啶加到500mg实例16A)化合物的25mlDCM溶液中。于室温下搅拌混合物18小时，浓缩至干，以DCM和DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂将所得产物通过硅胶，得到0.36g白色晶体状所需产物。M.P.＝232℃。
实施例195-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮将600mg氢化钠于油中的60%分散液搅拌下分批加到3g5-氯-3-环庚基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的30ml THF溶液中，然后加入3g4-硝基-2-甲氧基磺酰氯，并搅拌8小时，倒入水和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取，水洗，有机相于Na2SO4上干燥并浓缩干燥。自异丙醚/AcOEt混合物(60/40;V/V)中结晶后得到3.5g所需产物。M.P.＝193℃。
B)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮将1.5g上步产物、6ml乙醇、6ml水、2g铁粉和1ml浓HCl及3ml水的混合物回流4小时。用水和冰混合物稀释反应介质，滤出不溶物，用AcOEt洗涤所得沉淀物，用AcOEt萃取滤液，水洗，有机相于Na2SO4上干燥，并浓缩至干。自乙醇中结晶后得到0.81g所需产物、M.P.＝219℃。
C)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧羰基氨基)-苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮于低于或等于10℃的温度下将60mg氢氧化钠于1ml水中的溶液加到0.5g得自上步的产物的15mlTHF溶液中，然后加入0.6ml氯代甲酸苯酯，并搅拌混合物3小时，浓缩至干，残余物溶于乙酸乙酯，水洗，有机相于Na2SO4上干燥，并浓缩至干，自异丙醚中结晶后得到0.59g所需产物。M.P.＝234℃。
D)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮将500mg上步化合物和2ml二乙胺与30mlDCM混合，并于室温下搅拌2小时。浓缩干燥，残余物自30mlAcOEt/异丙醚混合物(50/50;V/V)中结晶，得到0.27g白色结晶状所需化合物。M.P.＝218℃。
实施例205-氯-1，3-二氢-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮将66mg氢化钠于油中的80%分散液分批加至490mg5-氯-1，3-二氢-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮的5ml DMF溶液中，并搅拌反应介质30分钟。然后加入520mg3，4-二甲氧基苯磺酰氯，于室温下过夜搅拌反应介质。真空蒸发溶剂，所得残余物溶于水。用DCM萃取，水洗，于Na2SO4上干燥，蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，得到白色固体状所需产物，它自无水EtOH中结晶，m＝0.71g，M.P.＝154℃。
按上述方法制备下面表2所示的式(Ⅰ)化合物。
实施例32N-苄基-N-甲基-4-〔5-氯-2，3-二氢-1-(2，4-二甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-3-基〕哌啶鎓碘将0.75g实例25化合物与10ml甲基碘在200ml乙醚中混合。于20℃维持反应介质5天。滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到0.35g所需碘化合物。
实施例335-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(N，N-二异丙基氨基)乙基〕-1-(2，4-二甲氧苯磺酰基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.05g氢化钠于油中的60%分散液分批加至0.5g5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(N，N-二异丙基氨基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮的7ml THF溶液中，并于室温搅拌混合物30分钟。加入0.42g2，4-二甲氧苯磺酰氯，并于室温搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水，用AcOEt萃取，水洗，Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂，自异丙醚中结晶后得到0.7g所需产物。M.P.＝132℃。
实施例345-乙氧基-1，3-二氢-1-(2，4-二甲氧苯磺酰基)-3-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按实例33所述方法由0.6g5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮制得。经乙醚结晶后得到0.75g所需产物。M.P.＝146-149℃。
实施例351-〔4(N′-叔丁基脲)-2-甲氧基苯磺酰基〕-3-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将0.7g实例16A)化合物、1ml叔丁胺和2.5mlDCM的混合物于室温下搅拌48小时。真空蒸发溶剂，以DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，经AcOEt/异丙醚混合物(50/50;V/V)结晶残余物后得到0.41g所需产物。M.P.＝237℃。
实施例361-〔4-(N′-叔丁基-N′-甲基脲基)-2-甲氧基苯磺酰基〕-3-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g实例16A)化合物、1mlN-甲基-叔丁胺和20mlDCM的混合物于室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，再经异丙醚/AcOEt混合物(65/35;V/V)结晶后得到0.13g所需产物。M.P.＝208℃。
实施例375-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲)-2-甲氧基苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮
A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.2g氢化钠于油中的60%分散液分批加至1g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮的10ml THF和20ml DMF溶液中，并于室温搅拌混合物30分钟。加入1.2g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯，于室温下搅拌混合物5小时。反应混合物倒入200ml水中，用AcOEt萃取，水洗，Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，经异丙醚结晶后得到1.1g所需产物。M.P.＝158℃。
B)1-(4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮将1.1g上步化合物、0.2g5%Pd/C及200ml AcOEt的混合物于室温及大气压下氢化。过滤催化剂，真空蒸发滤液，得到0.56g所需产物。M.P.＝216℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰〕-3-(1，1，3，3-四甲基丁基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.25gNaOH丸片的10ml水溶液加入到0.52g在前一步获得的化合物的30ml THF溶液中。然后加入1ml氯甲酸苯酯并在室温下搅拌混合物5小时。在真空蒸发反应混合物，用水浸溶残余物，用AcOEt萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发掉溶剂，用异丙醚结晶后，得到0.69g预期的产物。M.P.＝168℃。
D)5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧基苯磺酰〕-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮将1ml二乙胺加入到0.67g在前一步获得的化合物20mlDCM溶液中并在室温下搅拌混合物6小时。用DCM稀释反应混合物，用1N HCl溶液、1N，NaOH溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发掉溶剂。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.33g预期的产物。M.P.＝225℃。
实施例385-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮用实施例37步骤A)中所述的程序，从1.4g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮和1.5ml2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯开始，在30mlDMF中制备这种化合物。用异丙醚结晶后，得到2g预期的产物。M.P.＝147℃。
B)1-(4-氨基-2-甲氧苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温、30巴压力下氢化2g在前一步获得的化合物与50ml95°EtOH用1.5g阮内镍的混合物。用CeliteR滤除催化剂并真空蒸发滤液，得到0.5g预期的产物。M.P.＝126℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰基〕-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮用实施例37步骤C0中所述的程序，从0.5g在前一步中获得的化合物和1.5ml氯甲酸苯酯开始制备这种化合物。用异丙醚结晶后，得到0.44g预期的产物。M.P.＝193℃。
D)5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮将2ml二乙胺加入到0.43g在前一步中获得的化合物的30mlDCM溶液中并在室温下搅拌混合物过液。真空蒸发反应混合物，用DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.345g预期的产物。M.P.＝206℃。
实施例395-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(4(a，e)-羟基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-2H-苯并咪唑-2-酮用实施例37步骤A)中所述的程序，从1.45g5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮和1.1g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯开始制备化合物。得到2.5g油状物，形成结晶。M.P.＝132-136℃。
B)1-(4-氨基-2-甲氧苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-3〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在30℃、大气压下，氢化2.4g在前一步中获得的化合物和2g阮内镍于30mlTHF和20mlMeOH中的混合物。滤除催化剂，用DCM洗涤，真空下浓缩滤液，得到2.2g预期的产物，在下一步中使用。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮将2.1g在前一步中获得的化合物和3ml三乙胺于10mlTHF中的混合物冷却至5℃并加入2ml氯甲酸苯酯的5mlTHF溶液。在室温下搅拌混合物3小时并在真空下蒸发。用水浸溶残余物，用AcOEt萃取，用NaHCO3的饱和溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸发掉溶剂，用异丙醚结晶后，得到2.5g预期的产物。
D)5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(4(a，e)-羟基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下搅拌2.4g在前一步中获得的化合物和8g二乙胺于30ml THF中的混合物20小时。在真空下进行蒸发，得到黄色油状物。将这种油状物溶于20ml96°EtOH中，加入2ml浓HCl，然后在室温下搅拌混合物2小时。在40℃、真空下蒸发反应混合物，用水浸溶残余物，用AcOEt萃取，用1N HCl溶液，水，1N HCl溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸除溶剂，用异丙醚结晶，得到1.8g预期的产物。M.P.＝221℃。
实施例403-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.35g氢化钠(60%油分散液)逐份加入到2.5g3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮于10mlTHF和20mlDMF中的悬浮液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入2.2g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯并观察到黄色沉淀的形成。将反应混合物倾入冰水澡，滤出得到的沉淀，用水，95°EtOH和乙醚洗涤，得到3.8g预期的产物。M.P.＝231℃。
B)3-(金刚烷-1-基)-1-(4-氨基-2-甲氧苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将3.8g在前一步中获得的化合物，5g铁粉，120ml95°EtOH和2ml水的混合物加热至回流点并滴加2ml浓HCl。将混合物回流2小时，然后，在冷却后，加入300mlAcOEt，用CeliteR过滤混合物并用AcOEt洗涤滤器上的物质。倾析滤液后，用Na2SO4干燥有机相并浓缩溶剂直到产物沉淀。滤出沉淀，用异丙醚洗涤，得到1.5g预期的产物。M.P.＝248℃。
C)3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g在前一步中获得的化合物和20mlTHF的混合物冷却至10℃并加入0.06gNaOH丸片的1ml水溶液，然后加入0.6ml氯甲酸苯酯。在室温下搅拌混合物18小时并在真空下蒸除溶剂。用水浸溶残余物，滤出生成的沉淀，用AcOEt洗涤，得到0.56g预期的产物。M.P.＝239℃。
D)3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将2ml二乙胺加入到0.55g在前一步中获得的化合物的20mlDCM溶液中，并在室温下搅拌混合物3小时。用水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥，在真空下蒸除溶剂，用AcOEt结晶后，得到0.36g预期的产物。M.P.＝221℃。
实施例413-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1-〔4-(3，3-二乙基胍基)-2-甲氧基苯磺酰基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐单水合物将1.5g在实施例40步骤B)中获得的化合物，1.5gN，N-二乙基氨基氰，20ml AcOEt和3ml20%盐酸乙醇溶液的混合物回流22小时。然后加入2gN，N-二乙基氨基氰和3ml20%盐酸乙醇溶液并继续回流5小时。冷却后，用AcOEt萃取反应混合物，用水、1N NaHCO3溶液和水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸发除去溶液。用DCM/AcOEt混合物(94/6;V/V)作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分离。将所得产物溶于EtOH中，加入1ml浓HCl，在真空下蒸发混合物，用EtOH/乙醚混合物(50/50;V/V)结晶后，得到0.2g预期产物的盐酸盐。M.P.＝186℃。
实施例425-氯-3-(2-氯苯基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-苯磺酰基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将0.075g氢化钠(60%油分散液)加入到0.5g5-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的40ml DMF溶液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入0.6g4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物4小时。将反应混合物倾入冰水中，用AcOEt萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下蒸发除去溶剂。用DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分分得到0.45g预期产物。M.P.＝222℃。
实施例435-乙氧基-1，3-二氢-1〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮用实施例37步骤A)中所述的程序，从1g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮和1.2g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯开始制备这种化合物。用异丙醚结晶后，得到1.2g预期产物。M.P.＝175℃。
B)1-(4-氨基-2-甲氧苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温和大气压，氢化1.2g在前一步中获得的化合物和0.2g5%钯/炭于200mlAcOEt中的混合物。滤除催化剂并在真空下蒸发滤液，在用异丙醚结晶后，得到0.82g预期产物。M.P.＝208℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.1gNaOH丸片的20ml水溶液加入到0.82g在前一步中获得的化合物的10mlTHF溶液中。然后加入1.5ml氯甲酸苯酯并在室温下搅拌混合物2小时。用AcOEt萃取反应混合物，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到0.7g预期产物，在下一步中使用。
D)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮将1ml二乙胺加入到0.7g在前一步中获得的化合物的20mlDCM溶液中，并在室温下搅拌混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分离，用AcOEt/异丙醚混合物(99/1;V/V)结晶后，得到0.32g预期产物。M.P.＝171℃。
用以上实施例中所述的程序，从以上制备中所述的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮开始制备下表3中列出的本发明的化合物。
(1)用N-乙基异丙胺，按实施例35中所述的程序制备这种化合物。
(2)用顺-2，6-二甲基哌啶，按实施例35中所述的程序制备这种化合物。
(3)按实施例37步骤A)和步骤B)中所述的程序制备这种化合物。
(4)按实施例37步骤C)和步骤D)中所述的程序制备这种化合物。
(5)按实施例37步骤A)中所述程序制备这种化合物。
(6)按实施例38步骤B)(在70巴的压力下氢化)和实施例37步骤C)中所述的程序制备这种化合物。
(7)按实施例37步骤D)中所述的程序制备这种化合物。
(8)在室温和大气压下，氢化2.9g实施例54的化合物于30mlTHF和30mlMeOH得1g阮内镍的混合物。滤除催化剂并在真空下蒸发滤液。
(9)在10℃下将1.3g实施例55的化合物溶于5ml氯甲酸苯酯中，并在10-15℃下搅拌溶液1小时。在40℃、0.1mmHg下浓缩反应混合物，用冰水浸溶残余物，加入浓NaOH进行中和，用AcOEt萃取并用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到0.7g预期产物。
(10)在40℃下加热0.68g实施例56的化合物，2g二乙胺，20mlTHF和20mlEtOH的混合物直到形成溶液。在室温下搅拌20小时，滤出生成的沉淀，用异丙醚洗涤，得到0.38g预期产物。
(11)按实施例38步骤B)和实施例37步骤C)所述的程序制备这种化合物。
(12)按实施例38步骤D)中所述的程序制备这种化合物。
(13)按实施例37步骤B)中所述的程序制备这种化合物。
(14)按实施例37步骤C)中所述的程序制备这种化合物。
(15)按实施例38步骤B)中所述的程序(在50巴的压力下氢化)制备这种化合物。
(16)按实施例38步骤B)中所述的程序(在大气压下氢化)制备这种化合物。
(17)按参考实例(8)和实施例37步骤C)中所述的程序制备这种化合物。
(18)按参考实例(8)中所述的程序，从相应的硝基衍生物开始制备这种化合物。
(19)在室温下，将1.1g实施例81的化合物和5ml二乙胺于20ml THF中的混合物搅拌2小时。在真空下进行蒸发，用AcOEt萃取残余物，用1N NaOH、水、1N HCl和水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离。
(20)按实施例37步骤B)和步骤C)中所述的程序制备这种化合物。
(21)按实施例40步骤A)中所述的程序制备这种化合物。
(22)在室温、2巴的压力下，在0.5g阮内镍存在下，氢化0.8g实施例92的化合物，100ml96°EtOH，20mlAcOEt和50mlMeOH的混合物。滤除催化剂并真空蒸发滤液。
(23)在室温、2巴的压力下，在阮内镍存在下，氢化1.4g实施例95的化合物，250ml95°EtOH和100mlAcOEt的混合物。滤除催化剂并真空蒸发滤液，得到1.1g预期产物。
实施例993-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在室温一搅拌1.09g在实施例13中得到的化合物，1ml1，1-二甲基丙胺，1.2gBOP，1mlDIPEA和20ml DCM的混合物2小时。真空蒸发反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液，1N NaOH溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到0.88g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝219℃。
实施例1003-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下搅拌0.620g在实施例13中得到的化合物，1ml1，1，3，3-四甲基丁胺，0.7gBOP，1ml DIPEA和20ml DCM的混合物2小时。然后用水、1N HCl溶液和1N NaOH溶液洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到0.28g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝180℃。
实施例1013-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔4-〔N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基甲酰基〕-2-甲氧苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从0.5g在实施例13中得到的化合物，0.5g2-氨基-2-甲基丙-1-醇，0.6gBOP，1mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到0.12g白色结晶形式的预期产物。M.P.-218℃。
实施例1023-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(2-甲基苯基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮将0.44g在实施例13中得到的化合物和0.17g硫酰氯于1ml DMF和20ml DCM中的混合物回流6小时。真空蒸发反应混合物，将0.6g邻甲苯胺/20ml DCM加入到得到的酰氯中并在室温下搅拌混合物1小时。真空蒸除溶剂，用AcOEt萃取残余物，用12N HCl溶液，3N NaOH溶液和水洗涤两次，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(98/2;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到0.14g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝179℃。
实施例1033-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(噻唑-2-基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从1g在实施例13中得到的化合物，0.3g2-氨基噻唑，1.2gBOP，1mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/MeOH混合物(99.5/0.5;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用EtOH结晶后，得到0.09g预期产物。M.P.＝213℃。
实施例1043-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔4〔N-(2，3-二氢化茚-2-基)氨基甲酰基〕-2-甲氧苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从0.8g在实施例13中得到的化合物，0.35g2-氨基1，2-二氢化茚盐酸盐，0.8gBOP，2mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(96/4;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到0.7g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝160℃。
实施例1051-〔4-〔N-(金刚烷-1-基)氨基甲酰基〕-2-甲氧苯磺酰基〕-3-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从0.5g在实施例13中得到的化合物，0.3g1-氨基金刚烷盐酸盐，0.5gBOP，2ml DIPEA和25mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用EtOH/异丙醚混合物(80/20;V/V)结晶后，得到0.27g预期产物。M.P.＝228℃。
实施例1063-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔3-环互-5-环戊氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.095g氢化钠(60%油分散液)逐份加入到0.7g3-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，50mlDMF和50mlTHF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入0.6g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物18小时。将反应混合物倾入水和冰的混合物中，滤出沉淀，用水，然后用庚烷洗涤，得到1g预期产物，在下一步使用。
B)4-〔3-环己基-5-环戊氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸将0.2gNaOH丸片的20mL水溶液加入到1g在前一步中得到的化合物的40ml THF溶液中，并将混合物回流2小时。真空浓缩，将残余物溶于水中并用AtOEt洗涤，加入浓HCl酸化水相至pH1，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到0.56g预期产物。M.P.＝245℃。
C)3-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-1〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从0.55g在前一步中得到的化合物，1ml1，1-二甲基丙胺，0.6gBOP，1.5mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.32g预期产物。M.P.＝199℃。
实施例1073-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮
A)4-〔2-环己基-2，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.095g氢化钠(60%油分散液)逐份加入到0.7g3-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2H-苯并咪唑-2-酮和50ml DMF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入0.6g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯，并在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物倾入水和冰的混合物中，用AcOEt萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到0.8g预期产物，在下一步中使用。
B)4-〔3-环己基-2，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-2-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸按实施例106步骤B)中所述的程序，从0.8g在前一步中得到的化合物开始制备这种化合物。得到0.6g预期产物。M.P.＝105℃。
C)-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕-苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例99中所述的程序，从0.55g在前一步中得到的化合物，1ml1，1-二甲基丙胺，0.6gBOP，1.5mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用热异丙醚结晶后，得到0.4g预期产物。M.P.＝163℃。
实施例1081-〔4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔5-乙氧基2，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-氯代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.12g氢化钢(60%油分散液)逐份加入到1g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮和30ml THF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入1.2g4-甲氧羰基-2-甲氧基苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物2小时。真宽浓缩，用AcOEt萃取残余物，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(98/2;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到1.7g预期产物，在下一步中使用。
B)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸将0.1gNaOH丸片的30ml水溶液加入到1.7g在前一步中得到的化合物的50mlTHF溶液中，并在室温下搅拌混合物5小时。真空浓缩之，将残余物溶于100ml水中并用AcOEt洗涤，加入浓HCl酸化水相至pH1，滤出生成的沉淀，用EtOH洗涤，然后用异丙醚洗涤，得到1.6g预期产物，M.P.＝250℃。
C)1-〔4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例99中所述的程序，从0.8g在前一步中得到的化合物，2ml叔丁胺，0.9gBOP，2mlDIPEA和30mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(96/4;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到0.48g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝181℃。
实施例1095-乙氧基-1，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-1〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.18g氢化钠(60%油分散液)逐份加入到1g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-2H-苯并咪唑-2-酮，30mlTHF和20mlDMF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入1.2g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物倾入200ml水中，滤出生成的沉淀，用异丙醚洗涤，干燥后，得到1.13g预期产物。M.P.＝165℃。
B)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧苯甲酸将0.5gNaOH丸片的30ml水溶液加入到1.13g在前一步中得到的化合物的20mlTHF溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。用AcOEt洗涤反应混合物，加入浓HCl化水相至pH1，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚结晶后，得到0.8g预期产物。M.P.＝255℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕-苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例99中所述的程序，从0.39g在前一步中得到的化合物，1ml1，1-二甲基丙胺，0.45gBOP，1mlDIPEA和30mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到0.28g白色结晶形式的预期产。M.P.＝183℃。
实施例1103-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔3-环庚基-5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.095g氢化钠(60%油分散液)加入到0.7g3-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯咪唑-2-酮和50mlDMF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入0.7g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倾入冰水中，滤出生成的沉淀并用水洗涤，得到0.9g预期产物，在下一步中使用。
B)4-〔3-环庚基-5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸将0.3gNaOH丸片的20ml水溶液加入到0.9g在前一步中得到的化合物的40mlTHF溶液中，并将混合物回流2小时。冷却后，加入浓HCl酸化至pH1，滤出生成的沉淀并用水洗涤。将沉淀溶于AcOEt中，用Na2SO4干燥并真空蒸除溶剂，得到0.75g预期产物在下一步中使用。
C)3-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例99中所述的程序，从0.75g在前一步中得到的化合物，1.5ml1，1-二甲基丙胺，0.85gBOP，2mlDIPEA和25mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.26g预期产物。M.P.＝192℃。
实施例1115-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-3-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.2g氢化钠(60%油分散液)加入到1g5-乙氧基1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮，25ml DMF和25ml THF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入1g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用水浸溶残余物，物AcOEt萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到1g预期产物，在下一步中使用。
B)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-3-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸将0.3gNaOH丸片的20ml水溶液加入到1g在前一步中得到的化合物的20mlTHF溶液中，并在室温下搅拌混合物3小时。用AcOEt萃取反应混合物，加入浓HCl酸化水相至pH1，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚结晶后，得到0.72g预期产物。M.P.＝241℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基〕苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下，搅拌0.72g在前一步中得到的化合物，0.17g二甲胺盐酸盐，2ml DIPEA，0.9g BOP和20ml DCM的混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用水，1N HCl溶液和1N NaOH溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(85/15;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到0.2g预期产物。M.P.＝201℃。
实施例1125-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下，搅拌0.3g在实施例111步骤B)中得到的化合物，0.5ml1，1-二甲基丙胺，0.5mlDIPEA，0.35g BOP和20ml DCM的混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液和1N NaOH溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.15g预期产物。
在200MHz下，在DMSO中的NMR谱。
0.7ppmt3H1.25ppmm9H1.7ppmq2H3.55ppms3H3.95ppmq2H6.7-8.7ppmm11H实施例1133-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔3-环戊基-5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯按实施例107步骤A)中所述的程序，从1g3-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和1.2g4-甲氧羰基-2-甲氧基苯磺酰氯开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到1.4g预期产物。M.P.＝151℃。
B)4-〔3-环戊基-5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸按实施例106步骤B)中所述的程序，从1.4g在前一步中得到的化合物开始制备这种化合物。得到0.9g预期产物，在下一步中使用。
C)3-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下，搅拌0.9g在前一步中得到的化合物，2ml1，1-二甲基丙胺，1gBOP，3mlDIPEA和30mlDCM的混合物3小时。真空浓缩反应混合物并用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.32g预期产物。M.P.＝210℃。
实施例1145-氯-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢-1-(2，4-二甲氧苯磺酰基)-2H-苯并咪唑-2-酮将2g5-氯-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的170mlTHF溶液冷却至-40℃并加入0.97g叔丁醇钾。在-10℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至-50℃并加入1.7g2，4-二甲氧基苯磺酰氯的70ml THF溶液。搅拌反应混合物2小时，使温度升至室温，然后真空浓缩之。用水浸溶残余物，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，用环己烷/DCM混合物(90/10;V/V)结晶后，得到2.3g预期产物。M.P.＝173℃。
实施例1153-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(2-二甲氨基-1，1-二甲乙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下，搅拌1g在实施例13中得到的化合物，1g2-二甲氨基-1，1-二甲基乙胺(按照J.Am.Chem.Soc.，1946，68，10-12合成)，1g BOP，1ml DIPEA和20ml DCM的混合物16小时。真空蒸发反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用1N NaOH溶液洗涤，用AcOEt萃取并用6N HCl溶液洗涤，加入2N NaOH使酸性水相变为碱性，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥并真宽蒸除溶剂。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.65g预期产物。M.P.＝161℃。
实施例1163-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢〔2-甲氧基-4-〔N-(2-二甲氨基-1，1-二甲乙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮富马酸盐将0.48g在实施例115中得到的化合物，0.05g富马酸和15ml丙酮的混合物回流5分钟。真空浓缩反应混合物，用乙醚的结晶后，得到0.13g预期产物。M.P.＝135℃。
权利要求
1.一种式(Ⅰ)的化合物及其盐 其中，R1和R2分别为氢；卤素；羟基；ω-卤代C1-7烷氧基；C1-7烷基；三氟甲基；C1-7烷氧基；多卤代C1-7烷氧基；ω-羟基C2-7烷氧基；ω-甲氧基C2-7烷氧基；ω-氨基C2-7烷氧基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代；C3-7环烷氧基；C3-7环烷基甲氧基；苯氧基；苄氧基；C1-7烷硫基；苯硫基；硝基；游离或由1或2个C1-7烷基取代的氨基，氰基；C1-7烷基羰基；甲酰基；苯甲酰基；C1-7烷基羰氧基；苯甲酰氧基；C1-7烷基磺酰氨基；苯磺酰氨基；苯甲磺酰氨基；C1-7烷基羰氨基；C1-7烷氧基羰基氨基；脲基，其是未取代的或由苯基，苄基或1或2个C1-7烷基取代；或硫脲基，其是未取代的或由苯基，苄基或1或2个C1-7烷基取代；R3为R4；C1-8烷基；由R4取代的C1-8亚烷基；由C1-4烷氧基取代的C1-8亚烷基；2，3-二氢化茚基；六氢-2，3-二氢化茚基；金刚烷基；正金刚烷基；降冰片基；或由二(C1-7)烷氨基，羧基，C1-4烷氧羰基，羟基，四氢吡喃-2-基氧基，C1-4烷氧基C1-4烷氧基或苯基C1-2烷氧基-C1-4烷氧基取代的环己基；R4为-NR16R17；C3-7环烷基，其是未取代或由C1-4烷基或C1-4烷氧基单取代或双取代；Ar；呋喃基；噻吩基；吡咯基；三唑基；四唑基；吡啶基；吡啶基N-氧化物；嘧啶基；吡唑基；吡嗪基；四氢吡喃-4-基；1-位由R18取代的氮杂环丁烷-3-基；1-位由R18取代的哌啶-4-基，或在1-位由1或2个C1-7烷基和/或1或2个苄基双取代的哌啶-4-基；吡咯烷基；全氢化氮杂 基；或吗啉基；R5和R6分别独立为氢；卤素；C1-7烷基；三氟甲基；氰基；硝基；羟氨基；羧基；胍基，其是未取代的或是在1-位由C1-7烷基，取代和/或在3-位由1或2个C1-7烷基，苯基或苄基取代和/或在2-位由氰基取代；-OR7；-SR7；C1-7烷基羰基；甲酰基；苯甲酰基；C1-7烷氧羰基；苯氧羰基；苄氧羰基；-CONR19-R20；CSNR11R27；-SO2NR21R22，C1-7烷磺酰氨基；苄磺酰氨基；-NHSO2-Ar；NR8R9；-CO-NH-CR10R23-CO-R12；或-CH2N8R9；R7为氢；C1-7烷基；苯基；苄基；C3-7环烷基；C2-7链烯基；ω-卤代C2-7烷基；多卤代C1-7烷基；ω-羟基C2-7烷基；C1-7烷基羰基；甲酰基；苯甲酰基；ω-羧基C1-7烷基；ω-C1-7烷氧羰基C1-7烷基，ω-苄氧羰基C1-7烷基；ω-氨基-C2-7烷基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代或为铵离子形式；或ω-氨基甲酰C1-7烷基，其中氨基甲酰基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代；R8和R9分别为氢；C1-7烷基；-CH2-Ar；R9也可为Ar；C3-8链烯基；C1-7烷基羰基；甲酰基；C1-7烷硫基羰基；C3-7环烷基羰基；C3-7环烷硫基羰基；ω-氨基-C2-7烷基羰基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代；ω-羟基-C1-7烷基羰基；ω-苄氧基C1-7烷基羰基；吡啶羰基；甲基吡啶羰基；噻吩羰基；-CO-Ar；-CO-CH2Ar；C1-7烷氧羰基；苯氧羰基；苯氧硫代羰基；苄氧羰基；-CO-CR10R23-NR11R27；-CR10R23COR12；-(CH2)tCOR12；-CO(CH2)uCOR12；-CONR14R24；-CSNR14R24；或杂环基，其选自吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和噻唑基；或R8和R9与和它们相键合的氮原子一起形成乙内酰脲，N-甲基乙内酰脲或杂环基，杂环基选自吗啉-4-基，吡咯-1-基，Δ3-吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基和异二氢吲哚-2-基，其中苯环是未取代的或由卤素，C1-7烷基，三氟甲基或甲氧基取代；R10和R23分别独立为氢；C1-7烷基或苄基；或R10和R23与和它们键合的碳原子一起形成C3-7环烷基；R11和R27分别独立为氢或C1-7烷基；R12为羟基；C1-7烷氧基；或游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基；R14和R24分别独立为氢，或C1-7烷基；R24也可为由R15取代的C1-7烷基；Ar；C3-7环烷基；或金刚烷基；R14和R24可与和它们键合的氮原子一起形成杂环，杂环选自吗啉，硫代吗啉，哌嗪，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和全氢化氮杂 ，所述杂环是未取代的或由1或多个甲基，苯基或氨基取代，其中氨基是游离的或带有保护基；R15为Ar；吡啶基；羟基；C1-7烷氧基；-NR11R27；羧基；或C1-7烷氧羰基；R16tR17分别独立为氢或C1-7烷基；或R16和R17与和它们相键合的氮原子一起形成杂环，杂环选自4-位由R18取代的吗啉、硫代吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、哌啶和哌嗪，及全氢化氮杂 ；R18为氢；C1-7烷基；苯基；苄基；C1-7烷基羰基；甲酰基；苯甲酰基；C1-7烷氧羰基；苯氧羰基；或氨基甲酰基，其是游离的或由1或2个C1-7烷基取代；R19和R20分别独立为氢；或C1-8烷基；R20也可为未取代或由C1-4烷基取代的C3-7环烷基；Ar；吡啶基；甲基吡啶基；1-位由R18取代的哌啶-4-基；哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；吗啉-4-基；噻唑-2-基；2，3-二氢化茚基；金刚烷基；或由1或多个卤原子或R26取代的C1-7烷基；或R19和R20与和它们键合的氮原子一起形成杂环基R25；R21和R22分别为氢或C1-7烷基；或R21和R22与和它们键合的氮原子一起形成杂环基R25；R25为吗啉-4-基；硫代吗啉-4-基；氮杂环丁烷-1-基，其是未取代的或在3-位由-NR11R27，C1-7烷基，苯基，苄基或C1-7烷基羰基取代；全氢化氮杂-1-基；哌嗪-1-基，其是未取代的或在4-位由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基，C1-7烷氧羰基或苄氧羰基取代；哌啶-1-基，其是未取代的或在4-位由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基或-NR11R27取代；或吡咯烷-1-基，其是未取代的或由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基，羟甲基，羧基，C1-7烷氧羰基或氨基甲酰基取代，氨基甲酰基是未取代或由1或2个C1-7烷基取代的；R26为羟基；C1-7烷氧基；氰基；羧基；C1-7烷氧羰基；苄氧羰基；-NR11R12；游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基甲酰基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；全氢化氮杂 -1-基羰基；Ar；C3-7环烷基；金刚烷基；杂环基，其选自吡啶基，甲基吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，甲基噻吩基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基和全氢化氮杂 -1-基；Ar为未取代或单或多取代的苯基，取代基可相同或不同，选自卤原子，C1-7烷基，三氟甲基，羟基，C1-7烷氧基，羧基，C1-7烷氧羰基，C1-7烷基羰氧基，硝基，氰基，氨基，C1-7烷氨基和二C1-7烷氨基；t为2-5的整数；u为0-5的整数；和m为1，或，如R6为卤素，C1-7烷基或C1-7烷氧基，则m可为2，3或4，或(R6)m可为具有不同定义的m个取代基，取代基选自卤素C1-7烷基和C1-7烷氧基。
2.根据权利要求1的式(Ⅰa)化合物及其盐 其中RI是C1-4烷氧基或氯或氟原子;RⅤ是氢或甲氧基;RⅥ是C1-7烷基甲酰氨基，-NHCOAr，-CONR19R20，-NR8CONR14R24，C1-7烷氧基或游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基;和取代基R3，Ar，R8，R19，R20，R14和R24如对权利要求1中的式(Ⅰ)化合物所定义的。
3.式(Ⅰb)的化合物得其盐 其中R′I是乙氧基或氯;RⅢ是环己基或Ar;RⅤ是氢或甲氧基;R′VI是-CONR19R20或-NR8CONR14R24;和取代基Ar，R19，R20，R8，R14和R24如上对权利要求1中的式(Ⅰ)化合物所定义的。
4.一种制备根据权利要求1，2或3任一项的化合物或其盐的方法，该方法包括1)将下式苯磺酰卤 其中R′5和R′6分别为如对权利要求1中的(Ⅰ)定义的R5和R6，或R5和R6的前体，m为如对权利要求1中的(Ⅰ)所定义，与下式化合物反应， 其中R′1，R′2和R′3分别为如对权利要求1中的(Ⅰ)定义的R1，R2和R3，或R1，R2和R3的前体;和2)如R′1＝R1，R′2＝R2，R′3＝R3，R′5＝R5和R′6＝R6，则分离所得到的式(Ⅰ)化合物;3)或，如R′1，R′2，R′3，R′5和/或R′6的任何一个分别是R1，R2，R3，R5和/或R6的前体，则对步骤1中所得化合物进行后续处理以通过将R′1，R′2，R′3，R′5和/或R′6分别转变为R1，R2，R3，R5和/或R6，制备式(Ⅰ)化合物;4)将步骤2或3中所得化合物选择性地转变为其盐。
5.一种药物组合物，其中根据权利要求1-3任一项的化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分存在。
6.一种药物组合物，其中根据权利要求1-3任一项的化合物或其药物上可接受的盐与另一种有效成分并存。
7.一种药物组合物，其中存在两种根据权利要求1-3任一项的化合物，一种是特异性V1受体拮抗剂，另一种是特异性V2受体拮抗剂。
8.一种药物组合物，其中存在两种根据权利要求1-3任一项的化合物，一种是特异性V1受体拮抗剂，另一种是特异性催产素拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的1-苯磺酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物，它们的制备以及含有它们的药物组合物。这些衍生物对后叶加压素和催产素受体具有亲和力。
文档编号C07D405/04GK1106804SQ9411490
公开日1995年8月16日 申请日期1994年7月30日 优先权日1993年7月30日
发明者A·迪·马尔塔, G·加西亚, D·梅特福, D·尼萨托, R·劳斯, C·瑟拉锹-莱戈尔 申请人:萨诺费公司
技术领域：
本发明涉及1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物，它们的制备和含它们的药物组合物。
最近许多专利申请记载了对加压素和/或催产素受体有活性的非肽结构家族的化合物。这些专利申请有欧洲专利申请EP382185，EP44945，EP514667，EP469984，EP526348，专利申请ωO91/05549和ωO93/15051及日本专利申请JP-04/321669和03/127732。
本发明的1-苯磺酰-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物对加压素和/或催产素受体有亲和性。
加压素是已知的用于抗利尿和调节动脉压的激素，它可刺激几种类型的受体，即V1(V1a，V1b)和V2。这些受体位于肝，血管(冠状，肾，脑)，血小板，肾，子宫，肾上腺，中枢神经和垂体。催产素是在结构上类似于加压素的肽。催产素受体存在于子宫的平滑肌及中枢神经系统和肾中乳腺的肌上皮细胞上。不同受体的位置描述于S.JARS等人，Vasopressin and Oxytocin receptorsan overview，in progress in Endocrinology;H.IMURA和K.SHIZURNE ed.，Experta Medica，Amsterdam，1988，1183-1188，下面的文章Presse Medicale，1987，16(10)，481-485;J.Lab.Clin.Med.，1989，114(6)，617-632;和Pharmacol.Rev.，1991，43(1)，73-108。因此加压素显示出心血管，肝，抗利尿和凝集作用及对中枢和外周神经系统的作用。催产素作用则反映在分娩，乳汁分泌和性行为上。
本发明化合物既可选择性地模仿这些激素的作用(在激动剂情况下)，也可抑制它们(在拮抗剂情况下)。加压素受体拮抗剂可影响中枢和外周循环的调节，尤其是冠状，肾和胃循环的调节，及肾上腺皮质激素(ACTH)的水合和释放的调节。加压素激动剂可取代加压素或其类似物用于治疗饮食无味;它们也可用于遗尿的治疗和止血的调节中治疗血友病和遗传性假血友病综合症，血小板凝集药的解救，见F.A.LASZLO，Pharmacol.Rev.，1991，43，73-108，和Drug Investigation，1990，2(Suppl.5)，1-47。这些激素本身，即加压素和催产素，和它们的肽或非肽类似物可用于临床治疗中并且是有效的。这里可提到的一些综述和文献是Vasopressin，P.GROSS et al.ed.，John Libbey Eurotext，1993，in particular 243-257 and 549-562;F.A.LASZLO and F.A.LASZLO Jr.，Clinical perspectives for vasopressin antagonists，Drug News Perspect.，1993，6(8);W.G.NORTH，J.Clin.Endo-crinol.，1991，73，1316-1320;J.J.LEGROS et al.，Prog.Neuro-Pharmacol.Biol.Psychiat.，1988，12，571-586;K.E.ANDERSSON et al.，Drugs Today，1988，24(7)，509-528;D.L.STUMP et al.，Drugs，1990，39，38-53;S.CALTABIANO et al.，Drugs Future，1988，13，25-30;and Y.MURA et al.，Clin.Nephrol.，1993，40，60-61.
因此，本发明的化合物尤其可用于治疗人类和动物的中枢和外周神经系统，心血管系统，肾，胃肠道以性行为方面的疾病。
根据本发明的特征之一本发明涉及下式化合物及其适宜的盐 其中，R1和R2分别为氢;卤素;羟基;ω-卤代C1-7烷氧基;C1-7烷基;三氟甲基;C1-7烷氧基;多卤代C1-7烷氧基;ω-羟基C2-7烷氧基;ω-甲氧基C2-7烷氧基;ω-氨基C2-7烷氧基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代;C3-7环烷氧基;C3-7环烷基甲氧基;苯氧基;苄氧基;C1-7烷硫基;苯硫基;硝基;游离或由1或2个C1-7烷基取代的氨基;氰基;C1-7烷基羰基;甲酰基;苯甲酰基;C1-7烷基羰氧基;苯甲酰氧基;C1-7烷基磺酰氨基;苯磺酰氨基;苯甲磺酰氨基;C1-7烷基羰氨基;C1-7烷氧基羰基氨基;脲基，其是未取代的或由苯基，苄基或1或2个C1-7烷基取代;或硫脲基，其是未取代的或由苯基，苄基或1或2个C1-7烷基取代;
R3为R4;C1-8烷基;由R4取代的C1-8亚烷基;C1-4烷氧基取代的C1-8亚烷基;2，3-二氢化茚基;六氢-2，3-二氢化茚基;金刚烷基;正金刚烷基;降冰片基;或由二(C1-7)烷氨基，羧基，C1-4烷氧羰基，羟基，四氢吡喃-2-基氧基，C1-4烷氧基C1-4烷氧基或苯基C1-2烷氧基-C1-4烷氧基取代的环己基;
R4为-NR16R17;C3-7环烷基，其是未取代或由C1-4烷基或C1-4烷氧基单取代或双取代;Ar;呋喃基;噻吩基;吡咯基;三唑基;四唑基;吡啶基;吡啶基N-氧化物;嘧啶基;吡唑基;吡嗪基;四氢吡喃-4-基;1-位由R18取代的氮杂环丁烷-3-基;1-位由R18取代的哌啶-4-基，或在1-位由1或2个C1-7烷基和/或1或2个苄基双取代的哌啶-4-基;吡咯烷基;全氢化氮杂 基;或吗啉基;
R5和R6分别独立为氢;卤素;C1-7烷基;三氟甲基;氰基;硝基;羟氨基;羧基;胍基，其是未取代的或是在1-位由C1-7烷基取代和/或在3-位由1或2个C1-7烷基，苯基或苄基取代和/或在2-位由氰基取代;-OR7;-SR7;C1-7烷基羰基;甲酰基;苯甲酰基;C1-7烷氧羰基;苯氧羰基;苄氧羰基;-CONR19-R20;-CSNR11R27;-SO2-NR21R22;C1-7烷磺酰氨基;苄磺酰氨基;-NHSO2-Ar;NR8R9;-CO-NH-CR10R23-CO-R12;或-CH2NR8R9;
R7为氢;C1-7烷基;苯基;苄基;C3-7环烷基;C2-7链烯基;ω-卤代C2-7烷基;多卤代C1-7烷基;ω-羟基C2-7烷基;C1-7烷基羰基;甲酰基;苯甲酰基;ω-羧基C1-7烷基;ω-C1-7烷氧羰基C1-7烷基;ω-苄氧羰基C1-7烷基;ω-氨基-C2-7烷基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代或为铵离子形式;或ω-氨基甲酰C1-7烷基，其中氨基甲酰基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代;
R8和R9分别为氢;C1-7烷基;-CH2-Ar;R9也可为Ar;C3-8链烯基;C1-7烷基羰基;甲酰基;C1-7烷硫基羰基;C3-7环烷基羰基;C3-7环烷硫基羰基;ω-氨基-C2-7烷基羰基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代;ω-羟基-C1-7烷基羰基;ω-苄氧基C1-7烷羰基;吡啶羰基;甲基吡啶羰基;噻吩羰基;-CO-Ar;-CO-CH2-Ar;C1-7烷氧羰基;苯氧羰基;苯氧硫代羰基;苄氧羰基;-CO-CR10R23-NR11R27;-CR10R23COR12;-(CH2)tCOR12;-CO(CH2)uCOR12;-CONR14R24;-CSNR14R24;或杂环基，其选自吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和噻唑基;
或R8和R9与和它们相键合的氮原子一起形成乙内酰脲，N-甲基乙内酰脲或杂环基，杂环基选自吗啉-4-基，吡咯-1-基，△3-吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基和异二氢吲哚-2-基，其中苯环是未取代的或由卤素，C1-7烷基，三氟甲基或甲氧基取代;
R10和R23分别独立为氢;C1-7烷基或苄基;
或R10和R23与和它们键合的碳原子一起形成C3-7环烷基;
R11和R27分别独立为氢或C1-7烷基;
R12为羟基;C1-7烷氧基;或游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基;
R14和R24分别独立为氢或C1-7烷基;R24也可为R15取代的C1-7烷基;Ar;C3-7环烷基;或金刚烷基;
R14和R24可与和它们键合的氮原子一起形成杂环，杂环选自吗啉，硫代吗啉，哌嗪，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和金氢化氮杂 ，所述杂环是未取代的或由1或多个甲基，苯基或氨基取代，其中氨基是游离的或带有保护基;
R15为Ar;吡啶基;羟基;C1-7烷氧基;-NR11R27;羧基;或C1-7烷氧羰基;
R16和R17分别独立为氢或C1-7烷基;
或R16和R17与和它们相键合的氮原子一起形成杂环，杂环选自4-位由R18取代的吗啉，硫代吗啉，氮杂环丁烷，吡咯烷酮，哌啶和哌嗪，及全氢化氮杂 ;
R18为氢;C1-7烷基;苯基;苄基;C1-7烷基羰基;甲酰基;苯甲酰基;C1-7烷氧羰基;苯氧羰基;或氨基甲酰基，其是游离的或由1或2个C1-7烷基取代;
R19和R20分别独立为氢;或C1-8烷基;R20也可为未取代或由C1-4烷基取代的C3-7环烷基;Ar;吡啶基;甲基吡啶基;1-位由R18取代的派啶-4-基;哌啶-1-基;吡咯烷-1-基;吗啉-4-基;噻唑-2-基;2，3-二氢化茚基;金刚烷基;或由1或多个卤原子或R26取代的C1-7烷基;
或R19和R20与和它们键合的氮原子一起形成杂环基R25;
R21和R22分别为氢或C1-7烷基;
或R21和R22与和它们键合的氮原子一起形成杂环基R25;
R25为吗啉-4-基;硫代吗啉-4-基;氮杂环丁烷-1-基，其是未取代的或在3-位由-NR11R27，C1-7烷基，苯基，苄基或C1-7烷基羰基取代;全氢化氮杂 -1-基;哌嗪-1-基，其是未取代的或在4-位由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基，C1-7烷氧羰基或苄氧羰基取代;哌啶-1-基，其是未取代的或在4-位由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基或-NR11R27取代;或吡咯烷-1-基，其是未取代的或由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基，羟甲基，羧基，C1-7烷氧羰基或氨基甲酰基取代，氨基甲酰基是未取代或由1或2个C1-7烷基取代的;
R26为羟基;C1-7烷氧基;氰基;羧基;C1-7烷氧羰基;苄氧羰基;-NR11R12;游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基甲酰基;吡咯烷-1-基羰基;哌啶-1-基羰基;全氢化氮杂 -1-基羰基;Ar;C3-7环烷基;金刚烷基;杂环，其选自吡啶基，甲基吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，甲基噻吩基，吡咯烷-1-基，哌啶1-1基和全氢化氮杂 -1-基;
Ar为未取代或单或多取代的苯基，取代基可相同或不同且选自卤原子，C1-7烷基，三氟甲基，羟基，C1-7烷氧基，羧基，C1-7烷氧羰基，C1-7烷基羰氧基，硝基，氰基，氨基，C1-7烷氨基和二C1-7烷氨基;
t为2-5的整数;
u为0-5的整数;和m为1，或如R6为卤素，C1-7烷基或C1-7烷氧基，m可为2，3或4，或(R6)m可为具有不同定义的m个取代基，取代基选自卤素，C1-7烷基和C1-7烷氧基。
如本发明化合物含一或多个不对称碳，则本发明包括该化合物的所有光学异构体。
本发明式Ⅰ化合物的盐包括那些可将式Ⅰ化合物适宜分离或结晶的无机或有机酸的盐，如苦味酸盐，草酸盐或光学活性酸盐，如扁桃酸盐或樟脑磺酸盐，可形成生理耐受盐的无机或有机酸盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，马来酸盐，富马酸盐和萘-2-磺酸盐。
式Ⅰ化合物的盐也包括与有机或无机碱所成的盐，如与碱金属或碱土金属的盐，如，钠，钾和钙，优选钠和钾盐，或与胺如三羟甲基氨基甲烷所成的盐，或与精氨酸，赖氨酸或任何生理可接受胺所成的盐。
本发明的卤素是指选自氟，氯，溴和碘的原子，优选氟和氯。
本发明中的氮保护基意指C1-7烷基，如甲基或叔丁基;苄基;取代苄基，如对-硝基苄基，对-氯苄基或对-甲氧苄基;二苯甲基;三苯甲基;苯甲酰基;C1-4烷基羰基，如乙酰基;C1-4烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基或叔丁氧羰基;或苄氧羰基。
本发明中C1-7-，C1-8-或C1-4烷基意指直链或支链C1-7-，C1-8-或C1-4烷基。C1-7或C1-4烷氧基意指直链或支链C1-7或C1-4烷氧基。
为方便起见，在下面的说明书和权利要求书中，1-3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮杂环如下编号
本发明优选涉及下式化合物或其盐，
其中RI为C1-4烷氧基或氯或氟原子;
RV为氢或甲氧基;
RⅥ为C1-7烷基甲酰氨基，-NHCO-Ar，-CHNR19R20，-NR8CONR14R24，C1-7烷氧基，或游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基;和取代基R3，Ar，R8，R19，R20，R14和R24如对式(Ⅰ)化合物的定义。
特别优选的化合物是下式化合物或其盐 其中，RⅠ′为乙氧基或氯;
RⅢ为环己基或Ar;
RⅤ为氢或甲氧基;
RⅥ′为-CONR19R20或-NR8CONR14R24;和取代基Ar，R19，R20，R8，R14荛R24如对式(Ⅰ)化合物的定义。
下面的缩写用于本说明书和实施例中DCM二氯甲烷ether乙醚iso ether异丙醚MeOH甲醇EtOH乙醇Me，OMe甲基，甲氧基Et，OEt乙基，乙氧基iPr，nPr异丙基，正丙基nBu，iBu，tBu正丁基，异丁基，叔丁基Ph苯基Bz苄基Ac乙酰基AcOEt乙酸乙酯AcOH乙酸HCl盐酸DMF二甲基甲酰胺
THF四氢呋喃DMSO二甲亚砜DIPEA二异丙基乙胺NaOH氢氧化钠NaHCO3碳酸氢钠Na2SO4硫酸钠BOP苯并咪唑-1-基氧三(二甲氨基)磷酸六氟磷酸盐Lawesson's试剂2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3-二硫-2，4-diphosphetane 2，4-二硫化物M.P熔点Hg汞柱TLC薄层色谱HPLC高压液相色谱aqueous hydrochloric acid稀盐酸，约1NB.P沸点NMP核磁共振S单峰t三重峰q四重峰m未分开的峰RT室温本发明还涉及制备本发明化合物及其盐的方法，其包括1)将下式苯磺酰卤 其中R5′和R6′分别为上述对(Ⅰ)定义的R5和R6，或R5和R6的前体，与下式化合物反应， 其中R1′，R2′和R3′分别为对(Ⅰ)定义的R1，R2和R3，或R1，R2和R3的前体;和2)如R1′＝R1，R2′＝R2，R3′＝R3，R5′＝R5和R6′＝R6，则分离所得到的式(Ⅰ)化合物;
3)或，如R1′，R2′，R3′，R5′和/或R6′的任何一个分别是R1，R2，R3，R5和/或R6的前体，则将所得化合物(今后称为化合物(Ⅰ′))，进行这样的处理，即通过将R1′，R2′，R3′，R5′和/或R6′转变为R1，R2，R3，R5和/或R6，制备式(Ⅰ)化合物;
4)将步骤2或3中所得化合物选择性地转变为其盐。
由式(Ⅰ′)化合物或用于制备式(Ⅰ)化合物的任一中间体将取代基R1′，R2′，R3′，R5′和/或R6′分别转变为R1，R2，R3，R5和/或R6。
步骤1的反应是在无水溶剂如DMF或THF中，在金属氢化物，如氢化钠存在下或在醇化物如叔丁醇钾存在下进行的。
苯并咪唑-2-酮衍生物(Ⅱ)是已知的或可通过已知方法按不同步骤来制备。
作为用于制备本发明化合物起始物的N-取代苯并咪唑-2-酮衍生物(Ⅱ)可按下列专利所述制备GB2217408和GB1575386，JP62-249982，JP53-009700和JP51-131875，BE770911，BE859415，BE830403和EP477819，EP454330和EP526434。
下面的出版物也记载了N-取代苯并咪唑-2-酮衍生物Monatsh，Chem.，1985，116(5)，639-644。
Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，1983，18(6)，495-500。
N-取代苯并咪唑-2-酮衍生物也可通过下面出版物中记载的方法制备
在一具体实施方案中，苯并咪唑酮可通过Eur.J.Med.Chem.1981，16(4)，321-326中记载的方法，按下面方式制备在醇溶液中，在有或无碱如三乙胺存在下，于室温或回流下，将下式伯胺与取代的式(Ⅴ)邻二硝基苯或邻氯硝基苯反应 其中R1′不是硝基，得到N-取代的式(Ⅵ)2-硝基苯胺 式(Ⅵ)化合物也可在2-乙氧乙醇(J.Chem.Soc.，1960，314-318)，乙酸钠存在的乙二醇中，在1，2，3，4-四甲基苯或萘烷R中，通过加热化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)而得到。
R1′为C1-7烷氧基，C3-7环烷氧基，C3-7环烷基甲氧基，苯氧基，苄氧基或ω-甲氧基(C2-7)烷氧基的化合物(Ⅵ)可按J.Org.Chem.，1963，28，3117中所述方法，通过将R1′＝Cl的化合物(Ⅵ)与醇钠反应，或在相转移催化剂如三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺(TDA-1)存在下与醇钠反应而制得。
由R3′为C1-4烷氧基取代的C1-8亚烷基的化合物(Ⅵ)可在金属氢化物如氢化钠存在下，在无水溶剂如DMF或THF中，通过将R3′为由羟基取代的C1-8烷基的化合物(Ⅵ)与C1-4烷基卤反应而制得。
式(Ⅵ)化合物可还原为N-取代的邻亚苯基二胺(Ⅶ) 该还原是使用钯/碳或阮内镍的催化反应，或酸条件下使用铁，锌或锡的化学反应(J.Chem.Soc.1960，314)。
在溶剂如氯仿或二氯甲烷中，在有或无碱如三乙胺存在下，或在碳酸钾存在下，在DMF/水混合物中，将式(Ⅶ)化合物与氯甲酸乙酯或甲酯反应，得到式(Ⅷ)和/或式(Ⅷ′)化合物 其中Alk为乙基或甲基。
式(Ⅷ)和/或(Ⅷ′)化合物通过与乙醇钠加热环合为苯并咪唑-2-酮(Ⅸ) 式(Ⅸ)化合物也可按J.Chem.Soc.，1960，314中所述方法通过将式(Ⅶ)化合物与脲反应，或按EP92391中所述方法与1，1′-羰基二咪唑反应而制得。
在苯环上带有取代基R1′，R2′的式(Ⅱ)化合物可用作制备带有其它取代基R1，R2′的式(Ⅱ)化合物的前体。例如，R1′和/或R2′为H的化合物(Ⅱ)可用常规试剂硝化。它们也可在路易斯酸如氯化铝存在下，通过与式RCOCl酰氯(其中R为C1-7烷基或苯基)反应进行酰化以制备R1′和/或R2′为-COR的化合物(Ⅱ)。R1′为氨基的化合物(Ⅱ)可通过催化氢化或化学还原R1′为硝基，R2′为氢的化合物(Ⅱ)而制备。
在具体案例中，R3′为氮杂环丁烷-3-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基或由氮杂环丁烷-3-基，哌啶-4-基或哌嗪-1-基取代的C1-7亚烷基，其中氮原子由R18取代，R18为C1-7烷基羰基，甲酰基，苯甲酰基，C1-7烷氧羰基，苯氧羰基或氨基甲酰基，氨基甲酰基是未取代的或由1或2个C1-7烷基取代，氮原子上的取代即可在苯并咪唑-2-酮化合物(Ⅱ)上也可在由氮原子是未取代化合物(R18＝H)起始制备的最终化合物(Ⅰ)上。因此，如氮原子是由R18为C1-7烷基羰基，甲酰基或苯甲酰基取代的，则在乙酸酐存在下，甲酸，或酰氯，或酸酐与化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)(其中上述定义杂环的氮原子是未取代的，即R18为H)反应。如氮原子是由R18为C1-7烷氧羰基或苯氧羰基取代的，则将适宜的氯甲酸酯与化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)(其中R18为H)反应。R18为氨基甲酰基的化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)是通过氨与R18为苯氧羰基的式(Ⅱ)化合物或式(Ⅰ)化合物反应制备的;R18为N-C1-7烷基氨基甲酰基或N，N-二(C1-7)烷基氨基甲酰基的式(Ⅱ)化合物或式(Ⅰ)化合物是通过单或二-(C1-7)烷基胺与R18为氨基甲酰基的化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)反应制备的。也可通过将异氰酸烷基酯与R18＝H的化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)反应制备R18为N-烷基氨基甲酰基的化合物(Ⅱ)或化合物(Ⅰ)。
式(Ⅳ)化合物是已知的或可按已知方法制备。例如，按J.Org.Chem.，1962，27，3568-3572所述方法可制备各种取代的环己胺。
苯磺酰卤是用已知方法制备的。例如，按C.N.Sukenik等人，J.Amer.Chem.Soc.1977，99，851-858中所述可制备4-二甲基氨基苯磺酰氯。更一般讲，R6′为二甲氨基的苯磺酰卤(Ⅲ)是已知的或可按已知方法制备;对-苄氧苯磺酰氯可按EP229566所述方法制备。
烷氧苯磺酰氯是由烷氧苯磺酸钠(其是烷基卤与羟基苯磺酸钠反应制备的)制备的。
2，4-二甲氧苯磺酰氯是按J.Am.Chem.Soc.1952，74，2008所述方法制备的。
卤代烷氧苯磺酰氯是按美国专利U.S.2，540，057所述制备的。
其中，Alk为C1-7烷基;
Y为O或S;和R6″为C1-7烷基，C3-7环烷基，C2-7链烯基，ω-卤代(C2-7)烷基，多卤代C1-7烷基，苄基，C1-7烷基羰基，甲酰基，苯甲酰基或由C1-7烷基或苄基酯化的ω-羧基(C1-7)烷基，可按D.Hofmann等人在Liebigs Ann.Chem.，1982，282-297中所述方法制备。
在溶剂如DCM中，在RT下，将氯磺酸三甲基甲硅烷酯与在1，3-位上带有取代基YR6″和OAlk的苯化合物反应，随后采用R.Passerini等人在Gazz Chim.Ital.，1960，90，1277-89中所述方法，然后中和，例如用碱金属碳酸盐，然后将所得产物与卤化物如POCl3反应，得到所要的苯磺酰卤。
R6′为烷氧羰基，苯氧羰基，苄氧羰基，烷硫基，苯硫基，苄硫基或-SR7(R7如对(Ⅰ)中的定义)的苯磺酰卤(Ⅲ)可按Col.Czechoslov.Chem.Commun.，1984，49，1184中所述方法，由同样R6′取代的苯胺衍生物制备，苯胺衍生物可由相应硝基衍生物制得。
硝基苯甲酸衍生物是已知的;与该酸适宜的酯化反应可得到相应的烷基和苯基酯。
苯二磺酰二卤(Ⅲ，R6′＝SO2Hal)是已知的或由已知方法制备。例如，2，4-二甲氧苯-1，5-二磺酰二氯可按R.J.ω.Cremlyn.J.Chem.Soc.C.1969，1341-1345中所述制备。
卤代烷氧苯磺酰氯(Ⅲ，R6′＝ω-卤代烷氧基)可按下面等式用于制备本发明化合物，其中R6为未取代或由1或2个烷基取代的ω-氨基烷氧基O-Alk′-Hal-NHAA′→O-Alk′-NAA′其中Alk′为C2-7烷基，A和A′分别独立为氢或C1-7烷基。
4-位的R6′为R21和R22取代氨磺酰基(R6′＝-SO2NR21R22)和2-位R5′为C1-7烷氧基的苯磺酰卤(Ⅲ)可按下面方法制备将氯磺酸与2-烷氧基硝基苯化合物反应制得3-烷氧基-4-硝基苯磺酰卤，将所得磺酰氯与HNR21R22化合物反应。相应的苯磺酰卤可按Col.Czechoslov.Chem.Commun.，1984，49，1184中所述方法由相同基团取代的苯胺衍生物制得，该苯胺衍生物由相应的硝基衍生物制得。
4-位R6′为N′，N′-二乙基脲基〔R6′＝-NHCON(Et)2〕的苯磺酰卤(Ⅲ)可通过氯磺酸与N′，N′-二乙基-N-苯基脲反应制备，N，N′-二乙基-N-苯基脲可通过苯胺与二乙基氨基甲酰氯反应制得。
4-(吗啉-4-基)苯磺酰氯是按R.J.Cremlyn等人在Phosphor Sulfur.Silicon.，1992，73(1-4)，107-120中所述制备的。
对于一些定义的R1，R2，R3，R5和/或R6的本发明化合物(Ⅰ)可按对本领域技术人员已知方法，由R1′，R2′，R3′，R5′和/或R6′(称为R1，R2，R3，R5和/或R6前体)取代的前体化合物(Ⅰ′)制备。
下面的描述涉及制备带有取代基R1和/或R6的式(Ⅰ)化合物;同样的方法用于制备取代基R2和/或R5与R1和/或R6同样定义的化合物。
R1和/或R6为羟基的化合物(Ⅰ)可通过催化氢化R1′和/或R6′为苄氧基的式(Ⅰ′)化合物制得，例如在钯/碳存在下。这些化合物也可用J.Org.Chem.，1977，42，2053中所述方法由R1′和/或R6′为氨基的式(Ⅰ′)类似化合物制备。
R1和/或R6为C1-7烷氧基的式(Ⅰ)化合物可直接通过本发明方法，由正确取代的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物起始来制备。
R1′和/或R6′为羟基的化合物(Ⅰ′)也在碱如金属氢化物或碱金属或碱土金属碳酸盐(如K2CO3或Cs2CO3)存在下，在溶剂如THF或DMF中，通过与C1-7烷基卤反应而用于制备R1和/或R6为C1-7烷氧基的化合物(Ⅰ)。另外，R1和/或R6为ω-氨基烷氧基的式(Ⅰ)化合物可通过ω-氯烷基胺与R1′和/或R6′为OH的化合物反应来制备;再者，R1和′或R6是ω-羟基烷氧基的化合物可通过与氯代烷基醇反应来制备;在制备R1和/或R6为-O(CH2)2OH的化合物(Ⅰ)的具体情况中，也可将碳酸亚乙酯与R1′和/或R6′为OH的化合物(Ⅰ′)反应来制备。
R1和/或R6为甲酰氧基，C1-7烷基羰氧基或苯甲酰氧基的式(Ⅰ)化合物可通过甲酸在二环己基碳二亚胺存在下或酰卤或酸酐与R1′和/或R6′为OH的化合物(Ⅰ′)反应来制备(见J.HUANG等人，J.Chem.research(s)，1991，292-293)。
R6为-OR7，R7为游离的或由1或2个C1-7烷基取代的ω-氨基甲酰基C1-7烷基的式(Ⅰ)化合物可由R6′为-OR6″，R6″为C1-7烷基酯化的ω-羧基C1-7烷基的化合物(Ⅰ′)制备。该制备可在本领域技术人员熟知的常规方式下通过与正确选择的胺反应来进行。
为制备R1和/或R7为C1-7单烷基氨基的式(Ⅰ)化合物，可将R1′和/或R6为氨基的式(Ⅰ′)化合物在还原剂如硼氰化钠存在下，在酸性介质中，与醛或酮反应;R1和/或R6为二烷基氨基的化合物(Ⅰ)可通过同样反应来制备。
R6为苄基(其可被选择性取代)或C3-8链烯基取代的氨基的式(Ⅰ)化合物可通过苄氯或C3-8氯化烯烃与R6为氨基或C1-7烷氨基的式(Ⅰ′)化合物反应来制备。
R6为△3-吡咯啉-1-基的式(Ⅰ)化合物可通过在惰性气氛下，在碱如三乙胺存在下，将顺1，4-二氯丁-2-烯与R6′为氨基的式(Ⅰ′)化合物反应来制备，然后，R6为吡咯烷-1-基的式(Ⅰ)化合物可通过氢化来制备。顺-1，4-二氯-丁-2-酮与R6′为氨基的式(Ⅰ′)化合物的反应也可在空气中，在碱如碳酸钠存在下进行，在上述条件下得到R6为△3-吡咯啉-1-基的式(Ⅰ)化合物和R6为吡咯-1-基的式(Ⅰ)化合物的混合物，该混合物可通过层析分离。
R6为异二氢氮杂茚-2-基的式(Ⅰ)化合物可在碱如三乙胺存在下，在溶剂中如二甲基甲酰胺中，于回流下，通过α，α′-二溴-O-二甲苯与R6′为氨基的化合物反应来制备。
R6为1-甲基-2，4-二氧代咪唑啉-3-基的式(Ⅰ)化合物可按两步法制备首选将肌氨酸在碱如三乙胺存在下，与R6′为苯氧甲酰氨基(phenoxycarbox amido)的式(Ⅰ′)化合物反应，得到R6′为N-羧基-甲基-N′-甲基脲基的式(Ⅰ′)化合物;然后将所得产物在真空下于100℃加热环合。
如R1′和/或R2′为氨基，也可在亚硝酸或亚硝酸钠存在下进行亚硝化以制备R1′和/或R6′为重氮化盐的式(Ⅰ′)化合物;R1和/或R6为氰基，卤代或C1-7-硫代烷基的本发明化合物(Ⅰ)可通过本领域技术人员所熟知的反应制得。最后，R1和/或R6为RCONH-，ROCONH-，RNHCONH-或RSO2NH-，其中R为C1-7烷基，Ar或-CH2Ar，的式Ⅰ化合物可通过常规反应，由R1′和/或R6′＝NH2的化合物(Ⅰ′)起始来制备。
R6为C1-7烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物可通过本发明方法直接制备。用本领域技术人员所熟知方法，可制得R6为羧基的化合物。
通过催化氢化R6′为苄氧羰基的式(Ⅰ′)化合物可得到R6为羧基的化合物。与亚硫酰卤反应可得到R6′为卤代羰基的式(Ⅰ′)化合。这些化合物与化合物HNR19R20反应可制备R6为R19和R20取代的氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物。取代基R6′为苯氧羰基的式(Ⅰ′)化合物与苯胺或C1-7烷基胺反应可用来制备R6为苯基氨基甲酰基或C1-7烷基氨基甲酰基的化合物(Ⅰ)。在苯基上由R26取代的苯胺(任一苯基取代基定义为Ar)或在烷基上由R26取代的烷基胺可用来制备R6为苯基上由R26取代的苯基氨基甲酰基或烷基上由R26取代的烷基氨基甲酰基的式(Ⅰ)化合物。
在BOP和胺如二异丙基乙胺存在下，R6′为羧基的式(Ⅰ′)化合物可通过与式HNR19R20化合物反应来制备R6为-CONR19R20的式(Ⅰ)化合物。
按同样途径，式R6为-CONHCR10R23COR12的式(Ⅰ)化合物可由R6′为-COCl或苯氧羰基的化合物与H2N-CR10R23COR12反应来制备。它们也可在BOP和胺如二异丙基乙胺存在下，由R6′为羧基的式(Ⅰ′)化合物与H2NCR10R23COR12反应来制备。
R6为-COR25的式(Ⅰ)化合物可通过相应的R6′为苯氧羰基化合物与R25H反应来制备。
R6为硫代氨基甲酰基的化合物(Ⅰ)可由Lawesson′s试剂与R6为相应氨基甲酰基的化合物(Ⅰ)反应来制备。
可通过催化氢化或化学还原R6′为硝基的化合物(Ⅰ′)得到R6为氨基的化合物(Ⅰ)，例如在氧化铂，阮内镍或钯/碳存在下的催化氢化，或在酸性介质中锡或铁存在下的化学还原;氨基是被取代的其它化合物可用本领域技术人员所熟知的反应来制备。
R6为-NR8R9，R9为C1-7烷基羰基，甲酰基，C3-7环烷基羰基，选择性取代的苯甲酰基，吡啶羰基，甲基吡啶羰基或噻吩羰基的化合物(Ⅰ)可通过将在乙酸存在下的甲酸或适宜酸酐或酰氯在胺如三乙胺存在下，与R6′为氨基的化合物反应来制备。
按同样方式，将酰氯R11R27NCR10R23COCl与R6′为-NHR8的式(Ⅰ′)化合物反应制得R6′为-NR8COCR10R23NR11R27的式(Ⅰ)化合物。
为制备R6为-NR8CO-(C2-7)烷基-NAA′，其中A和A′如上定义，的式(Ⅰ)化合物，将卤代C3-8酰卤，如3-氯丙酰氯或4-氯丁酰氯，在碱如三乙胺存在下，与R6′为-NHR8的式(Ⅰ′)化合物反应;然后将所得化合物与胺HNAA′反应得到上述定义的式(Ⅰ)化合物。
另外，R6为-NR8CO-(C1-7)烷基-O-CH2-C6H5的式(Ⅰ)化合物可通过ω-苄氧-C1-7烷基羰基卤与R6′为-NHR8的式(Ⅰ′)化合物反应来制备。在催化剂如5%钯/碳存在下，前述化合物的氢化可得到R6为-NR8CO-C1-7烷基-OH取代的氨基的式(Ⅰ)化合物。
根据另一制备实施例，R6为C1-7烷基磺酰氨基，苄磺酰氨基或-NHSO2Ar的式(Ⅰ)化合物可通过C1-7烷基磺酰卤，苯磺酰卤或化合物ArSO2Cl分别与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应得到。
R6′为氨基的式(Ⅰ′)化合物也可用于制备氨基被基团-(CH2)t-COR12取代的化合物。在这种情况下，将式Hal-(CH2)t-COOAlk化合物，其中Hal为卤素如溴，Alk为C1-7烷基，在氯化亚铜存在下，与(Ⅰ′)反应;如需要，将所得酯转变为酸或酰胺。R6为-NHCO(CH2)2CO2H或-NHCO(CH2)3CO2H的化合物(Ⅰ)可通过酸酐如琥珀酸酐或戌二酸酐与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应来制备。如需要，所得酸可转变为酯或酰胺。
也可将乙基草酰氯与R6′为氨基化合物反应以制备R6为-NHCOCO2Et的化合物(Ⅰ)。
按同样途径，R6为-CR10R23COR12取代的氨基的式(Ⅰ)化合物可通过Hal-CR10R23COR12化合物与R6′为氨基的相应化合物(Ⅰ′)反应来制备。
R6为烷氧羰基，苯氧羰基或苄氧羰基取代的氨基的化合物(Ⅰ)可通过氯甲酰C1-7烷基，苯基或苄基酯与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应来制备。
另外，R6为苯氧基硫代羰基氨基的式(Ⅰ)化合物可通过苯氧基硫代羰基氯与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应来制得。
R6为脲基或硫代脲基的式(Ⅰ)化合物可通过氨与R6′为苯氧羰基或苯氧基硫代羰基取代的氨基的式(Ⅰ′)化合物反应来制备;该式(Ⅰ′)化合物与正确取代的苯胺或正确取代的C1-7单烷基胺或二烷基胺反应可制备R6为正确取代的N′-苯基脲基或正确取代的N′-烷基脲基或N′，N′-二烷基脲基(其中烷基为C1-7烷基)的式(Ⅰ)化合物。
也可通过将化合物NHR14R24与R6′为苯氧羰基氨基或苯氧硫代羰基氨基的化合物(Ⅰ′)反应来制备R6为脲基(NHCONR14R24)或硫代脲基(-NHCSNR14R24)的其它化合物(Ⅰ)。
还可通过氨基甲酰氯(ClCONR14R24)或硫代氨基甲酰氯与R6′为氨基的式(Ⅰ′)化合物反应制备R6为脲基(-NHCONR14R24)或硫代脲基的化合物(Ⅰ)。
也可通过将Lawesson′s试剂与R6′为相应脲基的化合物(Ⅰ′)反应制备R6为硫代脲基的化合物(Ⅰ)。
R6为胍基，其是未取代的或由C1-7烷基，苯基或苄基单或双取代的化合物(Ⅰ)可通过R6′为苯氧基氨基的化合物(Ⅰ′)与氨基氰或其氮上有正确取代基的衍生物反应来制备。
R6为在2-位由氰基取代的胍基的化合物(Ⅰ)可分两步制备首先在溶剂如正丁醇中，在回流下，将N-氰基二硫代亚氨基碳酸二甲酯与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应，得到R6′为-NHC(SCH3)＝N-CN的化合物(Ⅰ′);将所得化合物与适宜的胺反应得到所要的化合物(Ⅰ)。
也可将异氰酸烷基或苯基酯与R6′为氨基的化合物(Ⅰ′)反应制备R6为C1-7烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基取代的氨基的化合物(Ⅰ)。
进一步讲，R6为R21R22取代的氨磺酰基的化合物(Ⅰ)可通过化合物HNR21R22与R6′为卤代磺酰基的化合物(Ⅰ′)反应来制备。
本发明化合物在体外对加压素受体的亲和性是用C.J.Lynch等人;J.Biol.Chem.1985，260(5)，2844-2851中所述方法测定的。该方法用于研究对结合到大鼠肝脏膜的V1位置的氘标记加压素的取代。本发明化合物造成对氘标记加压素子受体结合的50%抑制的浓度(IC50)是低的，范围低至10-7M。
本发明化合物(Ⅰ)对V2受体的亲和性是按P.Cruse等人，Molecular and Lelullar Endocrinology，1982，28，529-541，和F.L.Stassen等人;J.Pharmacol.Exp.Ther.，1982，223，50-54中所述方法，在牛肾膜制剂上测定的。本发明化合物可抑制氘代精氨酸加压素与膜制剂的受体的结合。本发明化合物的IC50值是低的且下限为10-9M。
本发明化合物对V2受体的拮抗作用是通过腺苷酸环化酶活性分析来表明，所用方法见M.Laburthe等人，Molecular Pharmacol，1986，29，23-27中所述。使用牛肾膜制剂且每一个产物在37℃培养10分钟或在3.10-8MAVP(精氨酸加压素)存在下于37℃培养10分钟。产生的环AMP(环腺苷单磷酸盐)是通过放射免疫测定法测量的。测定了造成3.10-8AVP诱导的腺苷酸环化酶激动的50%抑制的浓度(IC50)。该IC50值为10-7M数量级，范围下限为10-8M。
口服的本发明化合物对加压素受体的激动或拮抗作用是在用加压素处理的高水合大鼠(OFA，Sprague-Dawley品系)上评估的。本发明化合物的拮抗作用也可按Br.J.Pharmacol，1992，105，787-791中所述技术，在正常水合大鼠(OFA，Sprague-Dawley种)上评估。一些化合物的利尿作用剂量为10mg/kg。
另外，本发明化合物(Ⅰ)对催产素受体的亲和性是在体外通过按类似于J.Eland等人，在Eur.J.Pharmacol，1987，147，197-207中所述技术，取代放射碘标记的催产素类似物与怀孕大鼠乳腺膜制剂的受体结合，来测定的。本发明化合物的IC50值为10-8M。
按不同途径给予本发明化合物，尤其是口服后，本发明化合物显示出活性。
在药理活性剂量下没观察到这些化合物的毒性迹象。
因此本发明化合物可用于治疗或预防各种与加压素或催产素有关的疾病，心血管疾病，如高血压，肺高血压，心脏供血不足，心肌梗塞或冠状血管痉挛(尤其在吸烟者中)，不定期心绞痛和PTCA(经皮透过鲁米那冠状血管成形术)，心脏局部缺血，止血疾病，尤其是血友病，和遗传性假血友病综合症，中枢神经系统疾病，如偏头痛，脑血管痉挛，脑出血，脑水肿，抑郁，焦虑，精神病态和记忆疾病，肾系统不适，如水肿，肾血管痉挛，肾皮质坏死，低钠血，低钾血和Schwartz Bartter′s综合症，胃肠道不适，如胃痉挛，肝硬变，胃溃疡，病理性呕吐，如恶心，包括化疗引起的恶心，旅行引起的恶心或抗利尿激素的不适当分泌引起的综合症(SIADH)，饮食无味和遗尿。本发明化合物也可用于治疗性行为方面;对于妇女，本发明化合物可用于治疗痛经或早产。本发明化合物也可用于治疗小细胞肺癌，低钠血脑病，雷诺病，肺综合症和青光眼及手术后(尤其是腹部手术后)治疗。
本发明还涉及药物组合物，其含有有效剂量的本发明化合物或其药用盐，及适宜的赋形剂。
所述赋形剂是根据药物剂型和给药方式来选择的。
在本发明药物组合物用于口服，舌下，皮下，肌内，静脉内，局部，气管内，鼻内，经皮或直肠给药时，上述式(Ⅰ)活性成分或其适宜的盐可与常规药物载体混合成给药的单位剂型给药于动物和人类以预防或治疗上述不适或疾病。适宜的给药剂型包括口服剂型，如片剂，明胶胶囊，粉剂，粒剂和口服用的溶液或悬浮液，用于舌下，颊，气管内或鼻内给药的剂型，用于皮下，肌内或静脉内给药的剂型，和直肠给药剂型。对于局部应用，本发明化合物可以霜、膏或洗剂形式使用。
为得到所要的预防或治疗效果，活性成分剂量为0.01-50mg/公斤体重/每天。
每个单位剂量可含0.5-1000mg，优选1-500mg，活性成分，及药用载体。该单位剂量一天服1-5次，从而使服药者每天服用的剂量为0.5-5000mg，优选1-2500mg。
如固体组合物被制备成片剂，则主要活性成分与药用载体相混合，如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石，阿拉伯树胶等。该片剂可用蔗糖，纤维素衍生物或其它适宜物质色衣，或者该片剂被处理成具有持续或延迟活性，从而可连续释放定量的活性成分。
明胶胶囊形式的制剂是通过活性成分与稀释剂混合，然后将所得混合物倾入软或硬明胶胶囊中制备的。
喷雾剂或驰剂或滴剂可含有活性成分及甜味剂(优选无卡路里的)，作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯，调味剂和适宜的着色剂。
水分散粉剂或颗粒剂可含有活性成分及分散剂或润湿剂，或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮，及甜味剂或矫味剂。
有效的直肠给药是采用栓剂，其是用在直肠温度下融化的结合剂制备的，如可可油或聚乙二醇。
有效的非肠道给药是采用悬浮水溶液，等渗盐溶液或无菌注射液，其含有药理相容分散剂和/或润湿剂，如丙二醇或丁二醇。
活性成分如与一或多个载体或添加剂适当地混合，也可被配成微胶囊。
除了上述式(Ⅰ)化合物或其药用盐的产品外，本发明组合物也可含有其它用于治疗上述不适或疾病的活性成分。
因此，本发明还涉及含几种活性成分，其中一种为本发明化合物的药物组合物。
因此，根据本发明，可制备这样的药物组合物，其中本发明化合物是与在血管紧张肽原酶一作用于血管紧张肽系统的化合物一起存在的，如转化酶抑制剂，血管紧张肽Ⅱ拮抗剂或血管紧张肽原酶抑制剂。本发明化合物也可与外周血管舒张药或钙抑制剂，或β-阻断剂，α-1-阻断剂或利尿药混合。组合物尤其可用于治疗高血压或心脏病。
也可将本发明的两个化合物结合起来用，即专一的V1受体拮抗剂与专一的V2受体拮抗剂，或专一的V1受体拮抗剂与专一的催产素拮抗剂。
这些结合可增强本发明化合物的治疗活性。
本发明通过下面非限制性制备和实施例进一步说明本发明。
制备1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的制备制备15-氯-1，3-二氢-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物是按Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，1981，16(4)，321-326中描述的步骤制备的。
制备25-氯-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-环己氨基-1-硝基苯由19.4g2，4-二氯-1-硝基苯、40g环己胺和100ml2-乙氧乙醇组成的混合物回流12小时。
减压蒸除其溶剂，用乙醚溶解剩余物，用H2O洗涤并用Na2SO4干燥，再减压蒸除溶剂，由异丙醚中结晶后得到11.7g预期产物。M.P.＝125℃。
B)1-氨基-4-氯-2-环己氨基苯12g步骤A)得到的化合物、8g铁粉、15ml水和15ml乙醇被加热到回流点。然后用30分钟将溶于20ml水和20ml乙醇中的30ml浓盐酸滴入其中。然后将反应介质回流1小时30分钟。
冷却后，将反应介质倾入冰中，并加入NaHCO3饱和溶液。产物用AcOEt萃取，依次用水、NaHCO3饱和溶液、水洗涤，并用NaSO4干燥，减压蒸除溶剂。剩余物用硅胶层析，异丙醚作洗脱剂，得到9.4g预期产物，它直接用于下步。
C)5-氯-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮由4.5g在B)步得到的化合物、2.5g脲和10ml，2，3，4-四甲基苯组成的混合物在170-180℃加热90分钟。
冷却后，用乙酸乙酯吸收反应介质，用水洗涤并用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。从庚烷中结晶并从AcOEt中重结晶后，得到3.5g预期产物。M.P.＝213℃。
该化合物也能按Eur.J.Med.Chem.-Chimica Therapeutica，1981，16(4)，321-326中的方法制备。M.P.＝206-208℃。
制备33-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-〔(1-苄基哌啶-4-基)氨基〕-4-氯-1-硝基苯将38.4g2，4-二氯-1-硝基苯于160ml2-乙氧乙醇中的溶液加热到100℃。然后将152.23gN-苄基-4-氨基哌啶于40ml2-乙氧乙醇中的溶液缓慢加入。混合物回流5小时。减压蒸除溶剂，剩余物溶解于水，用AcOEt萃取，用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。使用异丙醚作洗脱剂，将剩余物作层析，在从异丙醚中结晶后得到24.4g预期产物。M.P.＝84℃。
B)1-氨基-2-〔(1-苄基哌啶-4-基)氨基〕-4-氯苯将由20.75gA)步得到的化合物和于19ml水和19ml乙醇中的10g铁粉组成的混合物加热到回流点。向该混合物中滴加于25ml水和25ml乙醇中的37.5ml浓盐酸组成的溶液，并保持回流1小时30分钟。冷却后，将该反应混合物倾入冰中并用NaHCO3饱和溶液处理，用AcOEt萃取。萃取物用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用DCM/MeOH混合物(92/8;V/V)作为洗脱剂，将剩余物作硅胶层析。在从异丙醚中结晶后，得12.71g预期产物。M.P.＝108℃。
C)3-(1-苄基哌啶-4-基)-5-氯-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将由12.71gB)步得到的化合物和8.9g1，1′-羰基二咪唑于130ml乙腈中的混合物回流3小时。减压蒸除溶剂，剩余物用水溶解，用DCM萃取，用NaHCO3饱和溶液和用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(92/8;V/V)作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析。从无水乙醇中重结晶后，得到8.9g预期产物。M.P.＝204-206℃。
制备45-氯-3-环己基甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-1-硝基-2-(环己基甲基)氨基-苯将13.6g环己基甲基胺于10ml95°乙醇中的溶液滴加到一个8.1g1，2-二硝基-4-氯苯于20ml95°乙醇中的溶液中。温度升到50℃。搅拌反应介质2小时，并减压蒸除溶剂。剩余物溶于DCM，用水、然后用2N盐酸、再用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸除溶剂。用异丙醚作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析。从庚烷中重结晶后，得4.21g预期产物。M.P.＝73℃。
B)4-氯-1-氨基-2-(环己基甲基)氨基苯将21.5gA)步得到的化合物和13.4g铁粉于25ml水和25ml乙醇中的溶液加热到回流点。然后缓慢加入50ml浓盐酸于34ml水和34ml乙醇中的溶液。保持回流2小时。然后将反应介质倾入冰中，用NaHCO3饱和溶液处理，然后用DCM萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸除溶剂。用DCM作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析。从庚烷中结晶后，得到7.2g预期产物。M.P.＝62℃。
C)5-氯-3-环己基甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
将由7.2gB)步得到的化合物和6.7g1，1′-羰基二咪唑于100ml乙腈中的混合物回流5分钟。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，用DCM萃取，用NaHCO3饱溶液洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，用DCM/MeOH混合物(95/5;V/V)作洗脱剂，将剩余物用硅胶层析，得到5.6g预期产物。M.P.＝173℃。
制备55-氯-3-环庚基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-环庚基氨基-1-硝基苯将18.2g4-氯-1，2-二硝基苯和31g环庚基胺于55ml95°乙醇中的混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，用AcOEt萃取反应混合物，用1N HCl溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用石油醚作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析，从异丙醇中结晶后，得到13g预期产物。
B)1-氨基-4-4氯-2-环庚基氨基苯将12.9g前步得到的化合物和8g铁粉于15ml水和15ml水EtOH中的混合物加热到回流点。然后滴加由30ml浓HCl于20mlEtOH和20ml水中形成的溶液，并保持回流1.5小时。冷却后，用硅藻土(CeliteR)过滤反应混合物，用MeOH洗涤滤器上的物质，减压浓缩滤液。用冰溶解剩余物，加入NaHCO3饱和溶液使之呈碱性，用DCM萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用石油醚并再用异丙醚作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析，得到10g油状预期产物，将它直接用于下步。
C)5-氯-3-环庚基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将9.9g前步得到的化合物和9.3g1，1′-羰基二咪唑于150ml乙腈中的混合物回流10分钟。减压蒸去溶剂，用NaHCO3饱和溶液溶解剩余物，用DCM萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，用异丙醚溶解剩余物并滤出生成的沉淀物。用DCM，然后用DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)作为洗脱剂，将沉淀物用硅胶作层析，得到8，1g预期产物。M.P.＝201℃。
制备63-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-乙氧基-1-硝基-2-环己基氨基苯将0.5g钠加到60ml乙醇中，制得乙醇钠溶液。将5.1g在制备2A)步中所述的4-氯-2-环己氨基-1-硝基苯加入其中。然后再加入7.5ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基胺，并回流该混合物3小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，DCM萃取，用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。经用DCM洗脱的硅胶层析后，得到4.26g黄色油状的预期产物，它由异丙醚中结晶。M.P.＝80-82℃。
B)4-乙氧基-1-氨基-2-环己基氨基苯将4.26gA)步得到的化合物和2.7g铁粉于5.1ml水和5.1ml乙醇中的混合物加热到回流点。然后滴加由10ml浓HCl于7ml水和7ml乙醇中所成的溶液，再保持回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入冰中，用NaHCO3饱和溶液处理并用DCM萃取，用硅藻土(CeliteR)滤出一种灰色不溶物。倾析后，用水洗涤有机相并用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得到3.05g黑色油，它直接用于下步中。
C)3-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮3.05gB)步得到的油和1.6g脲于8ml1，2，3，4-四甲基苯中形成的混合物在170-180℃加热1.5小时。冷却后，用AcOEt溶解，用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。用己烷溶解剩余物并滤出形成的棕色沉淀。用DCM/AcOEt混合物(50/50，V/V)作洗脱剂，将沉淀物于硅胶上层析，得到1.33g预期产物，它是用异丙醚沉淀得到的。M.P.＝203℃。
制备7
3-环己基-1，3-二氢-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-环己基氨基-4-甲氧基-1-硝基苯将0.5g钠加入60ml甲醇中，制得甲醇钠溶液。然后相继加入5.1g制备2A)步制得的化合物和7.5ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，并将混合物回流24小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，用DCM萃取，水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到3.86g油状预期产物，它可结晶。M.P.＝78-80℃。
B)1-氨基-2-环己基氨基-4-甲氧基苯将由11.86g前步得到的化合物、7.9g铁粉、15ml水和15mlEtOH组成的混合物加热到回流点，并随后滴加由29.4ml浓盐酸于20ml水和20mlEtOH中形成的溶液。反应混合物回流2小时。冷却后，将反应混合物倾入冰中，加入NaHCO3饱和溶液，用DCM萃取产物，用硅藻土(CeliteR)滤出灰色不溶物。倾析滤液后，用NaOCH3、水洗涤有机相，用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(98/2;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到7.5g黑色油状预期产物，它直接用于下步。
C)3-环己基-1，3-二氢-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮将7.5g前步得到的化合物和4.1g脲于20ml1，2，3，4-四甲基苯中组成的混合物在170-180℃加热1.5小时。冷却后，用AcOEt萃取产物，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。剩余物溶解于己烷中，滤出生成的棕色沉淀。用DCM/AcOEt混合物(50/50;V/V)作洗脱剂，将沉淀物作硅胶层析，从AcOEt中结晶后，得到2.76g预期产物。M.P.＝163-165℃。
制备85-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4(a，e)-甲基环己基)氨基〕-1-硝基苯将30g4-甲基环己胺(异构体混合物)滴加到由20g4-氯-1，2-二硝基苯于80ml95°EtOH中形成的溶液中，在室温下搅拌该混合物24小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用庚烷萃取并减压蒸去溶剂，得到25g红色油状预期产物，它直接用于下步中。
B)4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-甲基环己基)氨基〕-1-硝基苯该化合物由制备6A)步所述步骤、由25g前步得到的化合物起始制备、得到14g预期产物。M.P.＝85℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-甲基环己基)氨基〕苯和1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4(a)-甲基环己基)氨基〕苯将14g前步得到的化合物和0.8g5%钯-活性炭于150ml95°EtOH中的混合物在室温、2巴压力下加氢。用硅藻土滤去催化剂，减压蒸发滤液。用热庚烷溶解剩余物，并于冷却后，滤出生成的固体，得到6g预期产物，它为轴式和平展异构体的混合物。M.P.＝92℃。上述滤液减压浓缩，得到3g预期产物的轴式异构体。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4(a，e)-甲基环己基)氨基〕苯将5.8g前步得到的化合物和10g氯甲酸乙酯于100ml氯仿中的混合物回流1小时。减压蒸去溶剂，用DCM作洗脱剂，将剩余物在硅胶上层析，得到5g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮将5g前步得到的化合物加到一个乙醇钠溶液中，该乙醇钠溶液是将0.75g钠加到30ml无水EtOH中而制得的。将该混合物回流6小时。减压蒸发反应混合物，用DCM萃取剩余物，用水洗涤并用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后得到3g预期产物。M.P.＝190℃。
制备95-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮，轴式异构体A)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4(a)-甲基环己基)氨基〕苯该化合物由制备8D)步所述步骤、由3g制备8C)步制得的化合物的轴式异构体起始制备。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作洗脱剂，将它作硅胶层析，从异丙醚中结晶后得到2.8g预期产物。M.P.＝183℃。
B)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a)-甲基环己基)-2H-苯并咪咪2-酮，轴式异构体该化合物由制备8E)步所述步骤制备，起始物为2.8g前步得到的化合物。从异丙醚中结晶后，得到1.3g预期产物。M.P.＝170℃。
制备105-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-甲氧环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4(a，e)-甲氧环己胺在75-80℃、45巴压力下，将100g4-甲氧基苯胺和48g5%钯-活性炭于400mlAcOH中的混合物加氢3小时。滤去催化剂，向滤液中加入20ml水，减压蒸发滤液。用100ml水溶解剩余物，冷却到0℃，加入浓NaOH使之呈碱性，用醚萃取，Na2SO4干燥并在大气压下蒸去溶剂。在大气压力下蒸馏得到的油，得到31g油状预期产物。B.P.＝183-188℃。
B)4-氯-2-〔4(a，e)-甲氧基环己基)氨基〕-1-硝基苯将12g4-氯-1，2-二硝基苯和7g前步得到的化合物于30ml EtOH中的混合物搅拌15小时。减压蒸去溶剂，用水、1N NaOH溶液、1N HCl溶液、再用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到6.6g油状预期产物，它直接用于下步。
C)4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-甲氧环己基)氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备6A)步所述步骤、由15.4g前步制得的化合物起始制备。从异丙醚中结晶后，得到12g预期产物。M.P.＝93℃。
D)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-甲氧环己基)氨基〕苯在室温和大气压下，将由10g前步得到的化合物和3g5%钯-活性炭于100mlEtOH中形成的混合物加氢4小时。滤出催化剂，减压蒸发滤液，得到8.5g红色油状预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4(a，e)-甲氧环己基)氨基〕苯将由8.4g前步得到的化合物和13g三乙胺于100ml DCM中形成的溶液冷却到10℃，再滴加由5ml氯甲酸乙酯于15ml THF中形成的溶液。搅拌该混合物3小时，让温度升至室温，减压蒸去溶剂。用异丙醚萃取剩余物，用水、10%Na2CO3溶液洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到12g预期产物，它直接用于下步。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲氧环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮将由12g前步得到的化合物和4.1g乙醇钠于150mlTHF中形成的混合物回流4小时。减压蒸发反应混合物，剩余物溶于50ml水中并加2NHCl使之酸化至pH为1，滤出形成的沉淀并用水洗，用DCM再用DCM/AcOEt混合物(70/30;V/V)作洗脱剂，将沉淀物作硅胶层析，得到7.8g预期产物。M.P.＝201℃。
制备115-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己基〕-2H-苯并咪咪-2-酮A)4-(2-甲氧乙氧基)-1-硝基苯将由40g4-硝基酚、41g1-溴-2-甲氧乙烷、45gK2CO3和80ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺于80ml丙酮中形成的混合物回流20小时。滤出不溶物，减压浓缩滤液。剩余物放入水中，滤出生成的沉淀并用水洗涤。将沉淀物溶于AcOEt，用1N NaOH溶液、水、1N HCl溶液、再用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到59g预期产物，它直接用于下步。
B)4-(2-甲氧乙氧基)苯胺在40℃和大气压下，将由59g前步得到的化合物和6g5%钯-活性炭于40mlEtOH中形成的混合物加氢5小时。滤出催化剂，减压蒸去滤液，得到43g预期产物，它直接用于下步。
C)4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己胺该化合物按制备10A)步中所述步骤、由43g前步得到的化合物起始制备。减压蒸馏得到的油，得到19g油状预期产物。B.P.＝123-127℃/15mmHg。
D)4-氯-2-〔(4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己基〕氨基〕-1-硝基苯将由19g前步得到的化合物、22.2g4-氯-1，2-二硝基苯和20ml三乙胺于30ml EtOH中形成的混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸发反应混合物，剩余物溶于水中，用醚萃取，用1N HCl溶液、水、1N NaOH溶液、再用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用异丙醚、然后用DCM作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到20g桔色油状预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-2-〔〔4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己基〕氨基〕-1-硝基苯将1.8g钠加到50ml EtOH中，制得乙醇钠溶液。向其中加入19.9g前步得到的化合物、30ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺和80ml EtOH，然后将混合物回流5小时。减压蒸发反应混合物，用2N HCl溶液溶解剩余物，用乙醚萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂，得到17.5g预期产物，它直接用于下步。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(2-甲氧乙氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备10D)、E)和F)步所述步骤、由17.4g前步得到的化合物起始制备。得到11.5g预期产物。M.P.＝118-120℃。
制备125-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(2-氢-1，1-二甲基乙基)氨基〕-1-硝基苯将20g4-氯-1，2-二硝基苯和36g2-氨基-2-甲基丙-1-醇于100ml EtOH中的混合物回流36小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用AcOEt萃取，用1N HCl溶液、水洗涤、Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂，用DCM作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到16g预期产物，它直接用于下步。
B)4-氯-2-〔(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-氨基〕-1-硝基苯将1.6g氢化钠分批加入一个15g前步所得化合物于200ml THF中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物30分钟。然后加入碘甲烷，室温下搅拌混合物2小时。减压蒸除溶剂，剩余物用300ml水溶解，用AcOEt萃取，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。用DCM作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到12.5g预期产物，它直接用于下步。
C)4-乙氧基-2-〔(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-基〕-1-硝基苯将2g钠加到100mlEtOH中，制得乙醇钠溶液。然后加入12.5g前步所得化合物，并回流混合物5小时。减压浓缩反应混合物，剩余物溶于300ml水中，用AcOEt萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到12g预期化合物，它直接用于下步。
D)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)氨基〕苯在40℃和大气压下，将12g前步所得化合物和1.2g5%钯-活性炭于250ml AcOEt中的混合物加氢24小时。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到12g预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)氨基〕苯将12g前步所得化合物和14g氯甲酸乙酯于200ml氯仿中的混合物回流2小时。冷却后，用1N NaOH溶液洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到8.4g预期产物。M.P.＝138℃。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备8E)步所述步骤、由8.4g前步得到的化合物起始制备。从EtOH中结晶后，得4.9g预期产物。M.P.＝149℃。
制备13
5-乙氧基-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基〕-1-硝基苯将20g4-氯-1，2-二硝基苯和30g叔辛胺于300ml95°EtOH中的混合物回流16小时。减压蒸去溶剂，从异丙醚/庚烷混合物(40/60;V/V)中结晶后，得到13g预期产物。M.P.＝108℃。
B)4-乙氧基-2-〔(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备12C)步所述步骤、由18g前步所得化合物起始制备。用庚烷作洗脱剂，将它作硅胶层析，得到4g预期产物，它直接用于下步。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基〕苯将4g前步所得化合物和0.2g5%钯-活性炭于150ml AcOEt中的混合物在室温和大气压下加氢。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到3.6g预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基〕苯将3.6g前步所得化合物、2ml氯甲酸乙酯和2ml三乙胺于100ml氯仿中的混合物搅拌小时。它用1N NaOH溶液、水、1N HCl溶液、再用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸发溶剂，得到4g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.6g钠加入100mlEtOH中，制得乙醇钠溶液。加入4g前步制得的化合物并将混合物回流3小时。减压蒸发溶剂，剩余物用100ml水溶解，滤出生成的沉淀并用水并再用异丙醚洗涤，干燥后得到2.6g预期产物。M.P.＝157℃。
制备143-(2-氯苯基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(2-氯苯基)氨基〕-1-硝基苯将101g4-氯-1，2-二硝基苯和191g2-氯苯胺于750ml95°EtOH中的混合物回流96小时。减压蒸发溶液，剩余物用DCM萃取，用3N HCl溶液、水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从EtOH中结晶后，得到7g预期产物。M.P.＝97℃。
B)2-〔(2-氯苯基)氨基〕-4-乙氧基-1-硝基苯该化合物按制备6A)步所述步骤、由7g前步所得化合物起始制备。从异丙醚中结晶后，得到3.3g预期产物。
C)1-氨基-2-〔(2-氯苯基)氨基〕-4-乙氧基苯将3.3g前步所得化合物和2g铁粉于3ml水和3mlEtOH中的混合物加热到回流点，然后滴加由0.17ml浓HCl于0.7ml水和0.7mlEtOH中所成的溶液。将该混合物回流2小时，冷却后，加入浓NaOH使之碱化，用硅藻土(CeliteR)过滤反应混合物，用大量AcOEt洗涤留在滤器上的物质。在倾析滤液后，有机相用Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到1.75g预期产物，它直接用于下步。
D)2-〔(2-氯苯基)氨基〕-4-乙氧基-1-甲氧基甲酰氨基苯将1.75g前步得到的化合物和3g氯甲酸甲酯于30ml氯仿中的混合物回流2小时。减压蒸去溶剂，剩余物用DCM萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到1.2g预期产物，它直接用于下步。
E)3-(2-氯苯基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备8E)步所述步骤、由1.2g前步所得化合物起始制备的。减压蒸发反应混合物后，剩余物用AcOEt溶解，用水洗涤，产物沉淀下来。滤出沉淀，干燥后得1g预期产物。M.P.＝213℃。
制备155-乙氧-3-(四氢吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)四氢-4H-吡喃-4-酮肟将29g羟胺盐酸盐于90ml EtOH中的溶液加到35g四氢-4H-吡喃-4-酮于225ml吡啶中的溶液中，室温下将混合物搅拌48小时。将反应混合物浓缩至50ml，再加入500ml冰水，所得混合物用AcOEt萃取6次，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得到26g预期产物。M.P.＝94℃。
B)4-氨基四氢吡喃在60℃、20巴压力和阮内镍存在下，将32g前步所得化合物和300mlEtOH加氢3小时。滤去催化剂，减压蒸除溶剂，在大气压下蒸馏所得到的油，得到18g预期产物。B.P.＝150-175℃。
C)4-氯-1-硝基-2-〔(四氢吡喃-4-基)氨基〕苯将33g4-氯-1，2-二硝基苯、18g前步所得化合物和22g三乙胺于250ml96°EtOH中的混合物在60℃加热48小时。冷却后，滤出生成的沉淀，用EtOH、再用异丙醚洗涤，得到24.4g预期产物。M.P.＝155℃。
D)4-乙氧基-1-硝基-2-〔(四氢吡喃-4-基)氨基〕苯该化合物按制备12C)步所述步骤、由24.4g前步所得化合物起始制备。从异丙醚中结晶后，得到21.4g预期产物。M.P.＝117℃。
E)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(四氢吡喃-4-基)氨基〕苯在40℃和大气压下，将21.4g前步得到的化合物和2g5%钯-活性炭于500ml AcOEt中的混合物加氢。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到18g预期产物。M.P.＝101℃。
F)4-乙氧基-2-〔(四氢吡喃-4-基)氨基〕-1-甲氧甲酰氨基苯将30ml氯甲酸甲酯滴加到由19g前步所得化合物和15ml三乙胺于500ml氯仿中所形成的溶液中，并在室温下搅拌该混合物3小时。用1N HCl溶液，1N NaOH溶液洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚/EtOH混合物(80/20;V/V)结晶后，得到13.8g预期产物。M.P.＝185℃。
G)5-乙氧基-3-(四氢吡喃-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将3.5g钠加到300mlEtOH中制得乙醇钠溶液，将它与13.8g前步得到的化合物混合物回流3小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，滤出生成的沉淀并用AcOEt洗涤，得到8.4g预期产物。M.P.＝222℃。
制备163-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-环乙基氨基-4-环戊氧基-1-硝基苯由0.9g钠和150ml环戊醇制备环戊醇钠溶液，将它加热到50℃，然后加入10g制备2A)步得到的化合物和12ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，然后在100℃加热混合物30小时。减压蒸去环戊醇，用水溶解剩余物，AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用庚烷作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到4.7g预期产物。M.P.＝98℃。
B)1-氨基-2-环己基氨基-4-环戊氧基苯在室温和2巴压力下，将4.7g前步得到的化合物和0.3g5%钯-活性炭于120ml95°EtOH中的混合物加氢3小时。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到4g预期产物。M.P.＝80℃。
C)2-环己基氨基-4-环戊氧基-1-乙氧基甲酰氨基苯将4g前步得到的化合物和6g氯甲酸乙酯于50ml氯仿中的混合物回流2小时。用水洗涤反应混合物，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/AcOEt混合物(75/25;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从异丙醚中结晶后，得到2.6g预期产物。M.P.＝202℃。
D)3-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮由0.2g钠和50ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入2.5g前步得到的化合物，将混合物回流18小时。减压蒸去溶剂，用AcOEt萃取剩余物，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后得1.7g预期产物。M.P.＝242℃。
制备173-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-环己基氨基-4-(2-甲氧乙氧基)-1-硝基苯由0.9g钠和100ml2-甲氧乙醇制得2-甲氧乙醇钠溶液，向其中加入10g制备2A)步得到的化合物和12ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，将该混合物回流5小时。减压蒸发反应混合物，用AcOEt萃取剩余物，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到7g预期产物，它直接用于下步。
B)1-氨基-2-环己基氨基-4-(2-甲氧乙氧基)苯在室温和2巴的压力下，将7g前步所得化合物和0.5g5%钯-活性炭于200ml95°EtOH中的混合物加氢。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到5g预期产物，它直接用于下步。
C)2-环己基氨基-1-乙氧基甲酰氨基-4-(2-甲氧乙氧基)苯将5g前步所得化合物和6g氯甲酸乙酯于50ml氯仿中的混合物回流3小时。减压蒸去溶剂，用DCM作为洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到6g预期产物。M.P.＝145℃。
D)3-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2H-苯并咪唑-2-酮由0.45g钠和100ml EtOH制得乙醇钠溶液，加入6g前步所得化合物，将混合物回流25小时。减压蒸去溶剂，用AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到2.2g预期产物。M.P.＝182℃。
制备185-氯-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(3-氯苯基)氨基〕-1-硝基苯将50g2，4-二氯-1-硝基苯、40ml3-氯苯胺和43g无水醋酸钠于220ml乙二醇中的混合物回流72小时。冷却后，滤出生成的沉淀，用水洗涤，从异丙醚中结晶后，得到39g预期产物。M.P.＝112℃。
B)1-氨基-4-氯-2-〔(3-氯苯基)氨基〕苯保持温度低于50℃，将64g锡粉分批加到由38g前步所得化合物、140ml浓HCl和390ml EtOH组成的混合物中。搅拌反应混合物1小时，并用硅藻土过滤，减压蒸发滤液。剩余物用DCM萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得38g预期产物。M.P.＝82℃。
C)4-氯-2-〔(3-氯苯基)氨基〕-1-乙氧甲酰氨基苯保持温度为20℃，将6.8ml氯甲酸乙酯慢慢加入18g由前步所得化合物和10g碳酸钾于160ml DMF和55ml水中形成的混合物中。反应混合物搅拌1小时，加入300ml水，用DCM萃取混合物，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用环己烷/DCM混合物(80/20;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到19g预期产物。M.P.＝96℃。
D)5-氯-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮由2.6g钠和100mlEtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入18g前步所得化合物，混合物于60℃加热1小时。减压蒸去溶剂，剩余物用200ml溶解，并加浓HCl使之酸化至pH为1，滤出生成的沉淀，得到12.6g预期产物。M.P.＝245℃。
制备195-乙氧基-1，3-二氢-3-〔(4(a，e)-(四氢吡喃-2-(R，S)-基氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4(a，e)-羟基环己基)氨基〕-1-硝基苯将19.8g4-氯-1，2-二硝基苯和45g4-氨基环己醇(异构体混合物)于75ml EtOH中的混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用醚萃取，用1N HCl溶液、水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用异丙醚作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到14.8g油状预期产物，它直接用于下步。
B)4-氯-2-〔〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕氨基〕-1-硝基苯将15.5g前步所得化合物、10.5g3，4-二氢-2H-吡喃和0.1g对甲苯磺酸于250ml乙醚中的混合物在室温下搅拌20小时，减压蒸去溶剂，得到23g油状预期产物，它直接用于下步。
C)4-乙氧基-2-〔〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕氨基〕-1-硝基苯由1.8g钠和30ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入21g前步所得化合物和10ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，混合物回流5小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用水溶解，冷却到0℃，加1N HCl使之酸化至pH为1，用乙醚迅速萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，得到23g油状预期产物，它直接用于下步。
D)1-氨基-4-乙氧基-2-〔〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕氨基〕苯在35-40℃和大气压下，将由23g前步化合物、3g5%钯-活性炭和90mlEtOH组成的混合物加氢6小时。滤出催化剂，减压蒸发滤液，得到20g油状预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕氨基〕苯将19.9g前步化合物和27g三乙胺于150ml DCM中的混合物冷却到5℃，滴加6.5ml氯甲酸乙酯于25ml THF中的溶液，搅拌该混合物3小时，让温度升到室温。减压蒸发反应混合物，剩余物用乙醚萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用异丙醚作洗脱剂，剩余物作氧化铝层析，然后以异丙醚作洗脱剂，将所得产物作硅胶层析，得到4g油状预期产物，它直接用于下步。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮由0.3g钠和50ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入4g前步所得化合物，混合物回流3小时。减压蒸发反应混合物，剩余物用AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到1.5g预期产物。M.P.＝135-145℃。
制备205-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(N，N-异丙基氨基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔N-〔2-(N′，N′-二异丙基氨基)-乙基〕氨基〕-1-硝基苯将39gN，N-二异丙基乙二胺加到19.5g4-氯-1，2-二硝基苯于150mlEtOH中的溶液中。升温至50℃。反应混合物搅拌3小时并减压蒸去溶剂。用200ml异丙醇溶解剩余物，冷却到0℃，在该温度静置，滤出生成的沉淀，从异丙醇中重结晶后，得到12g预期产物。
B)4-乙氧基-2-〔N-〔2-(N′，N′-二异丙基氨基)乙基〕氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备6A)步所述步骤、由11.3g前步所得化合物起始制备。用DCM/MeOH混合物(97/3;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从庚烷中结晶后，得到6.7g预期产物。M.P.＝89℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔N-〔2-(N′，N′-二异丙基氨基)乙基〕氨基〕苯在室温和大气压下，将6.7g前步所得化合物和0.55g5%钯-活性炭于550mlEtOH中的混合物加氢8小时。用硅藻干滤去催化剂，减压蒸发滤液，得到5.8g预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔N-乙氧基羰基-N-〔2-(N′，N′-二异丙基氨基)乙基〕氨基〕苯将5.5g氯甲酸乙酯滴加到5.8g前步所得化合物于25ml氯仿中的溶液中，并将混合物回流20小时。减压蒸去溶剂，剩余物用NaHCO3饱和溶液溶解，用DCM萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(95/5;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到5.9g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(N，N-二异丙基氨基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮由0.8g钠和35ml EtOH制得一个乙醇钠，向其中加入5.9g前步得到的化合物，混合物回流3小时。减压蒸去溶剂，剩余物用水溶解，用DCM萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。剩余物用异丙醚溶解，滤出生成的沉淀，得到2.4g预期产物。M.P.＝120℃。
制备215-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(N-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕氨基〕-1-硝基苯将19.5g4-氯-1，2-二硝基苯和35g4-(2-氨基乙基)吗啉于180mlEtOH中的混合物在室温下搅拌20小时。滤出生成的沉淀，用异丙醚洗涤，从异丙醇中相继两次结晶后，得到17.1g预期产物。
B)4-乙氧基-2-〔N-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备6A)步所述步骤、由8.6g前步所得化合物起始制备，用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作洗脱剂，将它作硅胶层析，得4.3g预期产物。M.P.＝107℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔N-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕氨基〕-1-硝基苯在室温和大气压下，将4.3g前步所得化合物和0.4g5%钯-活性炭于400ml EtOH中的混合物加氢1小时。用硅藻土(CeliteR)滤去催化剂，减压蒸发滤液。用DCM/MeOH混合物(95/5;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到3.7g油状预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔N-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕氨基〕苯将3ml氯甲酸乙酯室温下滴加到3.7g前步所得化合物于20ml氯仿中的溶液中，混合物回流4小时。减压蒸发溶剂，用NaHCO3饱和溶液溶解剩余物，用DCM萃取，Na2SO4干燥，减压蒸发溶剂，得到4.5g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮将4.5g前步所得化合物加到由0.6g钠和25ml EtOH的乙醇钠溶液中，混合物回流3小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，用DCM萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM/MeOH混合物(95/5;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析。所得产物用异丙醚溶解，滤出生成的沉淀，得到0.85g预期产物。M.P.＝160℃。
制备225-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-二甲氨基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-二甲氨基环己胺75-90℃和50巴压力下，将68g4-二甲氨基苯胺和34g5%钯-活性炭于250mlAcOH中的混合物加氢。滤去催化剂，用水洗涤，减压蒸发滤液。用水溶解剩余物，加浓NaOH使它呈碱性，用AcOEt萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。减压蒸馏得到的油，得到16.2g油状预期产物。B.P.＝102-110℃/mmHg。
B)4-氯-2-〔(4(a，e)-二甲氨基环己基)氨基〕-1-硝基苯将22g4-氯-1，2-二硝基苯、16g前步所得化合物和20ml三乙胺于30ml EtOH中的混合物于室温下搅拌20小时。减压蒸发反应混合物，用水溶解剩余物，用AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂。用DCM作洗脱剂，将剩余物作氧化铝层析，得到1.49g油状预期产物，它可结晶。M.P.＝85℃。
C)4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-二甲氨基环己基)氨基〕-1-硝基苯由1.5g钠和80ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入14.9g前步所得化合物和15ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，回流混合物5小时。减压蒸发反应混合物，用水溶解剩余物，用异丙醚萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到9g预期产物。M.P.＝75℃。
D)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4(a，e)-二甲氨基环己基)氨基〕苯在室温和大气压下，将9g前步所得化合物、2g5%钯-活性炭和40mlEtOH加氢3小时。滤去催化剂，用MeOH洗涤，减压蒸发滤液，得到7.3g油状预期产物，它直接用于下步。
E)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4(a，e)-二甲氨基环己基)氨基〕苯将7.2g前步所得化合物和12g三乙胺于70ml DCM中的混合物冷却到10℃，并滴加由2.9ml氯甲酸乙酯于10ml DCM中形成的溶液。混合物搅拌3小时，让温度升至室温，并减压蒸发。用水溶解剩余物，DCM萃取，Na2SO4干燥并减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到3.7g预期产物。M.P.＝193-195℃。
F)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-二甲氨基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮将3.6g前步所得化合物加到由0.3g钠和30mlEtOH形成的乙醇钠溶液中，混合物回流5小时。用水溶解剩余物，滤出生成的沉淀并用水、异丙醇、戊烷洗涤，得到2.15g预期产物。M.P.＝215-217℃。
制备235-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4-甲基哌嗪-1-基)氨基〕-1-硝基苯将35g4-氯-1，2-二硝基苯和20g1-氨基-4-甲基哌嗪于200ml96°EtOH中的混合物于室温下搅拌4小时。减压蒸发反应混合物，用DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从异丙醚/庚烷混合物(50/50;V/V)中结晶后，得到17.5g预期产物。M.P.＝108℃。
B)4-乙氧基-2-〔(4-甲基哌嗪-1-基)氨基〕-1-硝基苯由1.5g钠和85ml EtOH制得乙醇钠溶液，向其中加入17.5g前步所得化合物和13ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，将该混合物回流4小时。减压蒸发反应混合物，用水溶解剩余物，用DCM萃取，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，从异丙醚中结晶后，得到13.5g预期产物。M.P.＝145℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4-甲基哌嗪-1-基)氨基〕苯在室温和大气压下，将13.5g前步所得化合物、0.75g5%钯-活性炭和350ml96°EtOH形成的混合物加氢3小时。滤出催化剂，减压蒸发滤液，得到10.5g预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4-甲基哌嗪-1-基)氨基〕苯将5g前步所得化合物和2.2ml三乙胺于60mlDCM中的混合物在一个冰浴中冷却，再滴加由2.2ml氯甲酸乙酯于20mlDCM中形成的溶液。将混合物搅拌6小时，让温度升至室温，减压蒸发溶剂。用DCM/MeOH混合物(90/10;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，得到2.5g预期产物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-苯并咪唑-2-酮由0.35g钠和15ml EtOH制成乙醇钠溶液，向其中加入由2.5g前步制得的化合物于20mlEtOH中形成的溶液，混合物回流8小时。减压蒸去溶剂，用水溶解剩余物，用AcOEt萃取，用水洗涤，Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作洗脱剂，将剩余物作硅胶层析，从异丙醚中结晶后，得0.75g预期产物。M.P.＝203℃。
制备245-乙氧基-1，3-二氢-3-(吗啉-4-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(吗啉-4-基)氨基〕-1-硝基苯将45g4-氯-1，2-二硝基苯、25g4-氨基吗啉和30g三乙胺于250ml96°EtOH中的混合物在室温下搅拌48小时。滤出生成的沉淀物并用异丙醚洗涤，得到30.2g预期产物。M.P.＝155℃。
B)4-乙氧基-2-〔(吗啉-4-基)氨基〕-1-硝基苯将30.2g前步所得化合物加到由3.5g钠和250ml EtOH形成的乙醇钠溶液中，混合物回流5小时。减压蒸去溶剂，用AcOEt萃取剩余物，用水洗涤并于Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，从EtOH中结晶后得到19g预期产物。M.P.＝152℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(吗啉-4-基)氨基〕苯在室温和大气压下，将19g前步所得化合物和2g5%钯-活性炭于1000mlAcOEt中的混合物加氢。滤去催化剂并减压蒸发滤液，得到14g油状预期产物，它直接用于下步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(吗啉-4-基)氨基〕苯将14g前步所得化合物和5ml三乙胺于300ml氯仿中的混合物于冰浴中冷却，加入10ml氯甲酸乙酯。室温下搅拌反应混合物30分钟，用1N NaOH溶液洗涤，有机相用Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂。用乙醚溶解剩余物，滤出不溶物，用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂，将滤液作硅胶层析，得到5g预期化合物，它直接用于下步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(吗啉-4-基)-2H-苯并咪唑-2-酮将5g上一步骤制得的化合物加到由1g钠和50mlEtOH制得的乙醇钠溶液中，并将该混合物回流5小时。真空蒸发后用AcOEt萃取残余物，水洗并于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂后经从DCM中结晶和从EtOH中重结晶得到1.87g所需产物。M.P.＝228℃。
制备255-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-甲氧苯基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4-甲氧苯基)氨基〕-1-硝基苯将10g4-氯-1，2-硝基苯、6.5g4-甲氧苯胺和16g1，2，3，4-四甲苯的混合物回流15小时。冷却后，加水，用AcOEt萃取，依次用1N HCl溶液、1N NaOH溶液和水洗涤，于Na2SO4上干燥，并真空蒸发溶剂。残余物溶于异丙醚，分离掉胶质不溶物，并将滤液在氧化铝上色谱，用异丙醚作洗脱剂。再经异丙醇结晶后得到4.6g所需产物。M.P.＝98℃。
B)4-乙氧基-2-〔(4-甲氧苯基)-氨基〕-1-硝基苯向由0.45g钠和20ml EtOH制得的乙醇钠溶液中加入4.5g得自上一步骤的化合物和5ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺，并将混合物回流3小时。真空蒸发后，残余物溶于水中，用乙醚萃取，1N HCl溶液和水分别洗涤，于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂，再经异丙醚结晶后，得到2.2g所需产物。M.P.＝109℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4-甲氧苯基)氨基〕苯将2.2g得自上一步骤的化合物、0.5g5%披钯炭和20mlEtOH的混合物于室温及大气压下氢化8小时。滤去催化剂，用EtOH洗涤，真空蒸发滤液，得到1.9g所需产物，将其直接用于下一步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(4-甲氧苯基)氨基〕苯将1.9g得自上一步骤的化合物和3g三乙胺于20ml DCM中的混合物冷却至5℃，并加入1.1g氯代甲酸乙酯。搅拌混合物3小时，让温度升至室温，并真空蒸发。残余物溶于水，并于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂后得到2.4g所需产物，将其直接用于下一步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-甲氧苯基)-2H-苯并咪唑-2-酮将2.4g得自上一步骤的化合物的15mlEtOH溶液加到由0.17g钠和10mlEtOH制得的乙醇钠溶液中，并将混合物回流4小时。真空蒸发，残余物溶于1NHCl溶液，过滤形成的沉淀物，用水和DCM洗涤后得到1.7g所需产物。M.P.＝204℃。
制备265-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-异丙基苯基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-〔(4-异丙基苯基)氨基〕-1-硝基苯将15g4-氯-1，2-二硝基苯、10g4-异丙基苯胺和25ml萘烷R的混合物回流15小时。于0.01mmHg下浓缩反应混合物，残余物溶于水，用乙醚萃取，经1N HCl溶液和水洗涤后，于Na2SO4上干燥，并真空蒸发掉溶剂。以异丙醚为洗脱剂于硅胶上色谱残余物，得到13g所需产物，它直接用于下一步。
B)4-乙氧基-2-〔(4-异丙基苯基)氨基〕-1-硝基苯该化合物按制备例25B)的方法由13g上一步骤制得的化合物制得。以戊烷为洗脱剂于硅胶上色谱后得到4.4g所需产物。M.P.＝100.5℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-〔(4-异丙基苯基)氨基〕苯该化合物按制备例25C)所述方法由4.3g得自上一步骤的化合物制得。由此制得4g所需产物，将其直接用于下一步。
D)4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基-2-〔(异丙苯基)氨基〕苯该化合物按制备例25D)所述步骤由3.9g得自上一步骤的化合物制得。以异丙醚为洗脱剂于硅胶上层析后得到5g所需产物，将其直接用于下一步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4-异丙基苯基)-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备例25E)所述步骤由4.98得自上一步的化合物制得。自EtOH中结晶后得到2.8g所需产物。M.P.＝202℃。
制备275-乙氧基-1，3-二氢-3-(吲哚-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-(2，3-二氢茚-2-基)氨基-1-硝基苯将26g2-氨基二氢化茚盐酸盐和20g4-氯-1，2-二硝基苯加到由0.61g钠和200ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并于室温下搅拌混合物48小时。真空蒸去溶剂，残余物用AcOEt萃取，水洗后于Na2SO4上干燥，并真空蒸去溶剂，经EtOH结晶后得到10.3g所需产物。M.P.＝108℃。
B)4-乙氧基-2-(二氢茚-2-基)氨基-1-硝基苯将10.3g得自上一步骤的化合物加到由2g钠和100ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并将混合物回流4小时。真空蒸发溶剂，用AcOEt萃取残余物，水洗，于Na2SO4上干燥，真空蒸去溶剂。以DCM为洗脱剂于硅胶上层析残余物，得到8.5g所需产物。M.P.＝151℃。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-(二氢茚-2-基)氨基苯将8.5g得自上一步的化合物和1g5%披钯炭于500mlAcOEt的混合物在室温及大气压下氢化。滤去催化剂，真空蒸发滤液，得到7.2g所需产物，将其直接用于下一步。
D)4-乙氧基-1-乙氧酰氨基-2-(二氢茚-2-基)氨基苯将7.2g得自上一步的化合物和8.4g氯代甲酸乙酯及100ml氯仿的混合物回流2小时。用氯仿萃取，用1N NaOH溶液洗涤，于Na2SO4上干燥，并真空蒸发溶剂，以DCM为洗脱剂在硅胶上层析残余物后得到3.5g所需产物。M.P.＝122℃。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(二氢茚-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮由0.7g钠和50ml EtOH制备乙醇钠溶液。加入3.5g得自上一步骤的化合物，并将混合物回流3小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水，用DCM萃取，于Na2SO4上干燥，再经真空蒸发溶剂和EtOH结晶后得到2.6g所需产物。M.P.＝225℃。
制备283-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-(金刚烷-1-基)氨基-4-氯-1-硝基苯将15.5ml三乙胺及15gl-氨基金刚烷的50ml96°EtOH悬浮液依次加到20g4-氯-1，2-二硝基苯的80ml96°EtOH溶液中。回流混合物7小时，冷却后过滤形成的沉淀，得到7g所需产物。M.P.＝146℃。
B)2-(金刚烷-1-基)氨基-4-乙氧基-1-硝基苯将7g得自上一步的化合物和8ml三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺加到由0.6g钠和70ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并回流混合物3小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水，用DCM萃取，Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂，得到6g所需产物。M.P.＝147℃。
C)2-(金刚烷-1-基)氨基-1-氨基-4-乙氧基苯将6g上步化合物、0.85g5%披钯炭和70ml96°EtOH的混合物于室温及2巴压力下氢化。过滤催化剂并用AcOEt洗涤，真空蒸发滤液，得到4.7g所需产物，将其直接用于下一步。
D)2-(金刚烷-1-基)氨基-4-乙氧基-1-乙氧甲酰氨基苯将4.7g上步化合物、6ml氯代甲酸乙酯及70ml氯仿的混合物回流1小时30分钟。真空蒸发溶剂，残余物溶于异丙醚/AcOEt混合物(50/50;V/V)，并滤掉生成的沉淀。先后以DCM和DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)为洗脱剂，将沉淀物在硅胶上色谱，得到5g所需产物，将其直接用于下一步。
E)3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按制备例27E)的步骤用5g上步化合物制得。真空蒸发溶剂后，残余物溶于AcOEt，过滤形成的沉淀，得到2.5g所需产物。M.P.＝264℃。
制备293-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)2-环庚基氨基-4-乙氧基-1-硝基苯将25g得自制备例5A)的化合物和30ml三〔2-(2-甲氧基乙氧基)乙基〕胺加到由2.2g钠和250mlEtOH制得的乙醇钠溶液中，并将混合物回流24小时。真空浓缩后，以DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)为洗脱剂在硅胶上层析残余物，得到14g所需产物。M.P.＝83℃。
B)1-氨基-2-环庚基氨基-4-乙氧基苯将13g上化合物、0.3g5%披钯炭和250ml95°EtOH的混合物于室温及2巴压力下氢化24小时。过滤催化剂，真空蒸发滤液，依次以DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)、DCM和DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作为洗脱剂在硅胶上层析残余物，得到6g所需产物，将其直接用于下一步。
C)4-乙氧基-1-乙氧基甲酰氨基-2-环庚基-氨基苯将6g上步化合物、7.5g氯代甲酸乙酯及50ml氯仿的混合物回流5小时。真空浓缩后，以DCM作为洗脱剂在硅胶上层析残余物，自异丙醚结晶后得到4.7g所需产物。M.P.＝172℃。
D)3-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将4.5g上步化合物加到由0.35g钠和100ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并回流混合物24小时。真空浓缩，用AcOEt萃取残余物，水洗，Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，再经异丙醚结晶后得到2.9g所需产物。M.P.＝204℃。
实施例305-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)1-氨基-4-氯-2-〔(2-氯苯基)氨基〕苯将3g得自制备例14A)的化合物、0.5g阮内镍和100ml95°EtOH的混合物于室温得2巴压力下氢化4小时。滤去催化剂，真空蒸发滤液，得到2g所需产物，将其直接用于下一步。
B)5-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯异咪唑-2-酮将2g得自上步的化合物、2g1，1′-羰基二咪唑及50ml乙腈的混合物回流30分钟。真空浓缩反应混合物，依次用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液、水、饱和NaHCO3溶液及水洗涤，于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂，再经异丙醚结晶后得到1g所需产物。M.P.＝239℃。
实施例305-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)1-氨基-4-氯-2-〔(2-氯苯基)氨基〕苯将3g得自制备例14A)的化合物、0.5g阮内镍和100ml95°EtOH的混合物于室温及2巴压力下氢化4小时。滤去催化剂，真空蒸发滤液，得到2g所需产物，将其直接用于下一步。
B)5-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将2g得自上步的化合物、2g1，1′-羰基二咪唑入50ml乙腈的混合物回流30分钟。真空浓缩反应混合物，依次用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液、水、饱和NaHCO3溶液及水洗涤，于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂，再经异丙醚结晶后得到1g所需产物。M.P.＝239℃。
制备315-乙氧基-1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-1-硝基-2-(吡啶-2-基)氨基苯该化合物按Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.，1983，18(6)，495-500中所述方法制备。
B)4-乙氧基-1-硝基-2-(吡啶-2-基)氨基苯将6.2g上步化合物加到由0.8gNa和50mlEtOH制得的乙醇钠溶液中，并将混合物回流3小时。真空浓缩反应混合物，水洗并于Na2SO4上干燥，真空蒸发溶剂。以DCM/戊烷混合物(50/50;V/V)为洗脱剂在硅胶上层析残余物，得到3.5g所需产物，它被直接用于下上步。
C)1-氨基-4-乙氧基-2-(吡啶-2-基)氨基苯将3.5g上步化合物、0.2g5%披钯碳及250ml AcOEt的混合物于室温及大气压下氢化。滤掉催化剂，真空蒸发滤液，得到2.6g所需产物。M.P.＝95℃。
D)4-乙氧基-1-乙氧基甲酰氨基-2-(吡啶-2-基)氨基苯和4-乙氧基-1-乙氧基甲酰氨基-2-〔N-乙氧羰基-N-(吡啶-2-基)氨基〕苯将2ml氯代甲酸乙酯加到3.6g上步化合物和2ml三乙胺的100ml DCM溶液中，并于室温下搅拌混合物2小时，用AcOEt萃取残余物，水洗Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，得到3.2g两种标题化合物的混合物，将其直接用于下一步。
E)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮将3.2g上步化合物混合物加到由0.6gNa和100ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并回流混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，水洗，Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，经自异丙醚中结晶后得到2.7g所需产物。M.P.＝205℃。
制备323-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-氯-2-环戊氨基-1-硝基苯将20g4-氯-1，2-二硝基苯和20g环戊基胺及50ml95°EtOH的混合物于室温搅拌过夜。滤出形成的沉淀，用95°EtOH洗涤，得到14g所需产物。M.P.＝75℃。
B)2-环戊氨基-4-乙氧基-1-硝基苯将20ml三〔2-(2-甲氧乙氧基)乙基〕胺和14g上步化合物加到由2gNa和150ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，然后回流混合物24小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，水洗，于Na2SO4上干燥，并真空蒸发溶剂。以DCM/庚烷混合物(50/50;V/V)为洗脱剂在硅胶上层析残余物，得到10g所需产物，将其直接用于下一步。
C)1-氨基-2-环戊氨基-4-乙氧基苯将10g上步化合物、0.6g5%披钯炭和200ml95°EtOH的混合物于室温及2巴压力下氢化3小时。滤淖催化剂，真空蒸发滤液，得到8.2g所需产物，它直接用于下一步。
D)2-环戊氨基-4-乙氧基-1-乙氧基甲酰氨基苯将8g上步化合物、8ml氯代甲酸乙酯和50ml氯仿的混合物回流5小时。真空浓缩反应混合物，残余物溶于热的异丙醚/AcOEt混合物(75/25;V/V)，滤出沉淀，用异丙醚洗涤，得到9.5g所需产物。M.P.＝173℃。
E)3-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将9.5g上步化合物加到由0.9gNa和225ml EtOH制得的乙醇钠溶液中，并回流混合物18小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，水洗，Na2SO4干燥，并真空蒸发溶剂，再经AcOEt/异丙醚混合物(50/50;V/V)结晶后，得到4g所需产物。M.P.＝178℃。
另外，利用概述部分所述的方法制备了下面表1中所述的苯磺酰氯
实施例15-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮于室温及搅拌下，将0.15g氢化钠以80%的油分散液形式分批加到1.223g5-氯-1，3-二氢-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮的12ml DMF溶液中，再加入1.38g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯，于室温搅拌反应介质24小时。真空蒸发溶剂，所得残余物溶于水。用DCM萃取，水洗，Na2SO4干燥，蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(92/8;V/V)为洗脱剂，将所得残余物在硅胶上层析，得到黄色所需产物，它自无水EtOH中结晶，m＝1.870g，M.P.＞250℃。
实施例23-环己基-1，3-二氢-5-甲氧基-1-(4-硝基苯磺酰基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.066g氢化钠于油中的80%分散液在搅拌下分批加到0.493g3-环己基-1，3-二氢-5-甲氧基-2H-苯并咪唑-2-酮的5ml DMF溶液中，搅拌混合物30分钟;然后在冰浴中冷却，并加入0.490g4-硝基苯磺酰氯。搅拌混合物24小时，让温度升至室温。真空蒸发溶剂，残余物溶于水。用DCM萃取，水洗，Na2SO4干燥，并蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂在硅胶上层析残余物。
所得产物为黄色固体，它自无水EtOH中结晶，m＝0.580g，M.P.＝160℃。
实施例35-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于室温及搅拌条件下，将0.13g氢化钠于油中的80%分散液分批加到1g5-氯-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的10ml DMF溶液中;然后加入1.1g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯，并于室温下搅拌反应介质4小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水中，用DCM萃取，水洗，Na2SO4干燥，蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，得到浅黄色固体状所需产物，它自无水EtOH中结晶，m＝1.52g，M.P.＝185℃。
实施例45-氯-1，3-二氢-1-(4-硝基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.066g氢化钠于油中的80%分散液在搅拌下分批加到0.5g5-氯-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的5mlDMF溶液中，搅拌混合物30分钟，加入0.49g4-硝基苯磺酰氯。于室温下搅拌反应介质24小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水。然后用DCM萃取，水洗Na2SO4干燥，并蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物。
得到浅黄色固体状所需产物，它自无水EtOH中结晶。m＝0.57g，M.P.＝162℃。
实施例55-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-2-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g氢化钠于油中的60%分散液加到4.96g5-乙氧基-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的40mlTHF和20mlDMF溶液中。
于30℃搅拌反应介质30分钟，然后于20℃在5分钟内加入5.3g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯。于20℃搅拌反应介质4小时，真空浓缩，残余物溶于水。过滤沉淀物，用无水乙醇中结晶，然后用异丙醇重结晶，得到9.1g黄色固体状所需产物。M.P.＝162℃。
B)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将含有8.9g上步化合物、11g铁粉和35ml95°乙醇的悬浮液加热至回流点，在15分钟内向所得反应混合物中加入4ml浓盐酸的15ml乙醇溶液，然后加入10ml AcOH。回流反应混合物3小时。冷却，用饱和NaHCO3洗涤，用DCM萃取，于Na2SO4上干燥，并浓缩。从异丙醚中重结晶残余物，得到6.7g所需产物。M.P.＝228℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N，N-二甲氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于20℃将0.5g氰基硼氢化钠的0.15ml AcOH溶液加到0.5g上步化合物于10ml CH3CN和4ml甲醛水溶液(37%)中的悬浮液中，然后于20℃搅拌反应混合物48小时。反应介质溶于乙醚，水洗，Na2SO4干燥并浓缩。以DCM为洗脱剂硅胶层析残余物，得到0.1g黄色固体状所需产物，它自无水乙醇中结晶并从异丙醇中重结晶。M.P.＝220℃。
实施例65-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(△3-吡咯啉-1-基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将2g实例5B)所得化合物和1.5g顺-1，4-二氯丁-2-烯于30mlDMF和1.5ml三乙胺中的悬浮液回流2小时。然后将反应介质倒入水/冰混合物中，并用AcOEt萃取。水洗有机相，于硫酸钠上干燥，然后真空蒸发。以DCM为洗脱剂硅胶层析残余物，得到0.64g所需产物，它自乙酸乙酯/异丙醚混合物(50/50;V/V)中结晶。M.P.＝212℃。
实施例75-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于50巴压力及阮内镍存在下将1.8g(4.10-3mol)实例3所得化合物的95°EtOH溶液氢化。于硅藻土R上过滤催化剂并用95°热EtOH浸泡，真空蒸发滤液，得到1.22g白色固体状所需产物。该产物自无水乙醇中结晶。M.P.＝211℃。
实施例85-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基)-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮将1.8g(4.10-3mol)得自实例1的5-氯-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮、1g阮内镍和70ml95°乙醇的混合物于室温及50巴压力下氢化24小时。于CeliteR上过滤催化剂，并真空蒸发滤液。以DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，得到0.6g赭色固体状所需产物。M.P.＝205℃。
实施例9
5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(2-乙基丁酰氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g得自实例5B)的化合物于20mlDCM中的溶液与0.5g2-乙基丁酰氯和0.5g吡啶混合。真空浓缩混合物，用乙醚萃取并水洗，用1N盐酸萃取并水洗。以DCM为洗脱剂硅胶层析残余物，得到所需产物，它自异丙醚中结晶。m＝0.17g，M.P.＝168℃。
实施例105-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(2-甲苯基羰氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.46g实例5B制得的化合物、20ml DCM和0.5g吡啶于20℃混合，然后加入0.18g2-甲基苯甲酰氯的10ml DCM溶液。搅拌混合物16小时，然后真空浓缩。依次用水、1N盐酯。10%碳酸钠和水洗涤残余物。于Na2SO4上干燥，蒸发溶剂至干，得到白色固体状所需产物。它自异丙醚中结晶。m＝0.3g。M.P.＝180℃。
实施例115-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(二乙氨基乙酰氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮富马酸盐A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氯乙酰氨基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.52g实例5B)化合物、25mlDCM和0.5g吡啶混合。然后于20℃在5分钟内加入0.54ml氯代乙酰氯的10ml DCM溶液。于20℃搅拌2小时后真空浓缩。用AcOEt萃取残余物，依次用水、1N盐酸和水洗涤。于Na2SO4上干燥，并蒸发掉溶剂，得到所需产物，它自异丙醚中结晶。m＝0.6g，M.P.＝232℃。
B)5-乙氧基-1，3-二氢-1〔2-甲氧基-4-(二乙氨基乙酰氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮富马酸盐于20℃将0.55g得自上面A)的化合物与20ml THF和10ml二乙胺混合。静置反应混合物15小时，然后真空浓缩。残余物溶于水，依次用AcOEt、1N HCl和水洗涤残余物;于Na2SO4上干燥并真空蒸发溶剂。先后以DCM和DCM/AcOEt(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，得到0.5g蜡状物，用0.1g富马酸的20ml丙酮溶液将其转化成盐。该盐可溶于乙醚。m＝0.2g，M.P.＝124℃。
实施例125-乙氧基-1，3-二氢-(2-甲氧基-4-苄氧羰基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g氢化钠于油中的60%分散液于室温下小批量地加到2.4g5-乙氧基-3-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的50mlTHF和50mlDMF溶液中，并搅拌混合物半小时，直到室温。加入3.4g2-甲氧基-4-苄氧羰基苯磺酰氯，于室温搅拌反应介质4小时。真空浓缩除去残余的THF，并将残余物溶于水。用AcOEt萃取，水洗，有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩以DCM作为洗脱剂硅胶层析纯化残余物。经自异丙醚结晶后得到4.2g白色固体状所需产物。M.P.＝131℃。
实施例135-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-羧基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮200mg Pd/c存在下，将4g5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-苄氧羰基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮的10ml AcOEt溶液于室温及大气压下氢化。于CeliteR上滤去催化剂，滤液真空浓缩。经异丙醚结晶后得到2.47g所需化合物，为白色固体。M.P.＝205℃。
实施例145-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N-(叔丁基)氨基甲酰基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将700mg得自上例的化合物、780mg BOP和1ml叔丁胺与50ml DCM和2ml DIPEA混合，并将反应介质于室温下搅拌30分钟。真空浓缩，残余物溶于水，并用DCM萃取。用1N HCl及1N NaOH依次洗涤，于Na2SO4上干燥有机相，并真空浓缩。以DCM/AcOEt混合物(97.5/2.5;V/V)作为洗脱剂硅胶层析纯化残余物，得到500mg白色固体状态所需化合物。m＝2.47g，M.P.＝252℃。
实施例155-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N-(1-乙氧羰基-1-甲基乙基)氨基甲酰基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将500mg得自实例13的化合物、300mg1-(乙氧羰基)-1-甲基乙胺盐酸盐和550mg BOP与2ml DIPEA和50ml DCM混合，并于室温搅拌混合物30分钟。真空浓缩，残余物溶于水，用AcOEt萃取，依次用1N HCl、1N NaOH和水洗涤，Na2SO4干燥并真空浓缩。以DCM/AcOEt混合物(97/3;V/V)作为洗脱剂硅胶层析纯化残余物。自AcOEt/异丙醚混合物(10/90;V/V)结晶后得到170mg白色固体状所需产物。M.P.＝202℃。
实施例165-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲)苯横酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-苯氧羰基氨基苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于5℃搅拌下将0.29gNaOH颗粒于2ml水中的溶液加到得自实例5B)的1.1g5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基)-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮的25mlTHF溶液中。然后在连续搅拌下加入1ml氯代甲酸苯酯，搅拌5小时，让温度升至20℃。真空浓缩混合物，残余物溶于水，用乙醚萃取，水洗，有机相于Na2SO4上干燥，并真空浓缩。经异丙醚结晶得到1g所需产物。M.P.＝197℃。
B)5-乙氧基1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g上步化合物于15ml EtOH中的溶液及0.5g二乙胺于10ml DCM中的溶液于20℃搅拌下混合。然后放置反应混合物15小时，真空浓缩。残余物深于水，用乙醚萃取，并依次用水、1N NaOH溶液和水洗涤。于Na2SO4上干燥有机相，并真空浓缩。由异丙醚中结晶后得到0.33g黄色固体状所需产物。M.P.＝165℃。
实施例175-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮于5℃搅拌下将0.24g NaOH颗粒的2mL水溶液加到1.05g实例7化合物的25ml THF溶液中、然后在连续搅拌下加入1mL氯代甲酸苯酯。搅拌混合物5小时，升温至20℃。然后真空浓缩混合物，残余物溶于水，用乙醚萃取，水洗，有机相于Na2SO4上干燥并真空浓缩。自异丙醚中结晶后得到1.35g所需产物。M.P.＝236℃。
B)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g上步化合物的15mlEtOH溶液和0.5g二乙胺的10ml DCM溶液于20℃搅拌下混合。放置20小时，真空浓缩、残余物溶于1N NaOH，用AcOEt萃取，水洗，于Na2SO4上干燥有机相，真空浓缩。自异丙醚中结晶后得到0.45g白色固体状所需化合物。M.P.＝250℃。
实施例185-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(哌啶-1-基羰基氨基)苯磺酰基〕-3-环己基-2H-苯并咪唑-2-酮将2ml哌啶加到500mg实例16A)化合物的25mlDCM溶液中。于室温下搅拌混合物18小时，浓缩至干，以DCM和DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂将所得产物通过硅胶，得到0.36g白色晶体状所需产物。M.P.＝232℃。
实施例195-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮将600mg氢化钠于油中的60%分散液搅拌下分批加到3g5-氯-3-环庚基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的30ml THF溶液中，然后加入3g4-硝基-2-甲氧基磺酰氯，并搅拌8小时，倒入水和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取，水洗，有机相于Na2SO4上干燥并浓缩干燥。自异丙醚/AcOEt混合物(60/40;V/V)中结晶后得到3.5g所需产物。M.P.＝193℃。
B)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-氨基苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮将1.5g上步产物、6ml乙醇、6ml水、2g铁粉和1ml浓HCl及3ml水的混合物回流4小时。用水和冰混合物稀释反应介质，滤出不溶物，用AcOEt洗涤所得沉淀物，用AcOEt萃取滤液，水洗，有机相于Na2SO4上干燥，并浓缩至干。自乙醇中结晶后得到0.81g所需产物、M.P.＝219℃。
C)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧羰基氨基)-苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮于低于或等于10℃的温度下将60mg氢氧化钠于1ml水中的溶液加到0.5g得自上步的产物的15mlTHF溶液中，然后加入0.6ml氯代甲酸苯酯，并搅拌混合物3小时，浓缩至干，残余物溶于乙酸乙酯，水洗，有机相于Na2SO4上干燥，并浓缩至干，自异丙醚中结晶后得到0.59g所需产物。M.P.＝234℃。
D)5-氯-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰基〕-3-环庚基-2H-苯并咪唑-2-酮将500mg上步化合物和2ml二乙胺与30mlDCM混合，并于室温下搅拌2小时。浓缩干燥，残余物自30mlAcOEt/异丙醚混合物(50/50;V/V)中结晶，得到0.27g白色结晶状所需化合物。M.P.＝218℃。
实施例205-氯-1，3-二氢-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮将66mg氢化钠于油中的80%分散液分批加至490mg5-氯-1，3-二氢-3-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮的5ml DMF溶液中，并搅拌反应介质30分钟。然后加入520mg3，4-二甲氧基苯磺酰氯，于室温下过夜搅拌反应介质。真空蒸发溶剂，所得残余物溶于水。用DCM萃取，水洗，于Na2SO4上干燥，蒸发溶剂至干。以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，得到白色固体状所需产物，它自无水EtOH中结晶，m＝0.71g，M.P.＝154℃。
按上述方法制备下面表2所示的式(Ⅰ)化合物。
实施例32N-苄基-N-甲基-4-〔5-氯-2，3-二氢-1-(2，4-二甲氧基苯磺酰基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-3-基〕哌啶鎓碘将0.75g实例25化合物与10ml甲基碘在200ml乙醚中混合。于20℃维持反应介质5天。滤出形成的沉淀，用乙醚洗涤并干燥，得到0.35g所需碘化合物。
实施例335-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(N，N-二异丙基氨基)乙基〕-1-(2，4-二甲氧苯磺酰基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.05g氢化钠于油中的60%分散液分批加至0.5g5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(N，N-二异丙基氨基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮的7ml THF溶液中，并于室温搅拌混合物30分钟。加入0.42g2，4-二甲氧苯磺酰氯，并于室温搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残余物溶于水，用AcOEt萃取，水洗，Na2SO4干燥，真空蒸去溶剂，自异丙醚中结晶后得到0.7g所需产物。M.P.＝132℃。
实施例345-乙氧基-1，3-二氢-1-(2，4-二甲氧苯磺酰基)-3-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮该化合物按实例33所述方法由0.6g5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔2-(吗啉-4-基)乙基〕-2H-苯并咪唑-2-酮制得。经乙醚结晶后得到0.75g所需产物。M.P.＝146-149℃。
实施例351-〔4(N′-叔丁基脲)-2-甲氧基苯磺酰基〕-3-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将0.7g实例16A)化合物、1ml叔丁胺和2.5mlDCM的混合物于室温下搅拌48小时。真空蒸发溶剂，以DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，经AcOEt/异丙醚混合物(50/50;V/V)结晶残余物后得到0.41g所需产物。M.P.＝237℃。
实施例361-〔4-(N′-叔丁基-N′-甲基脲基)-2-甲氧基苯磺酰基〕-3-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g实例16A)化合物、1mlN-甲基-叔丁胺和20mlDCM的混合物于室温下搅拌2小时。真空蒸发溶剂，以DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)为洗脱剂硅胶层析残余物，再经异丙醚/AcOEt混合物(65/35;V/V)结晶后得到0.13g所需产物。M.P.＝208℃。
实施例375-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲)-2-甲氧基苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮
A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.2g氢化钠于油中的60%分散液分批加至1g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮的10ml THF和20ml DMF溶液中，并于室温搅拌混合物30分钟。加入1.2g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯，于室温下搅拌混合物5小时。反应混合物倒入200ml水中，用AcOEt萃取，水洗，Na2SO4干燥，真空蒸发溶剂，经异丙醚结晶后得到1.1g所需产物。M.P.＝158℃。
B)1-(4-氨基-2-甲氧基苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮将1.1g上步化合物、0.2g5%Pd/C及200ml AcOEt的混合物于室温及大气压下氢化。过滤催化剂，真空蒸发滤液，得到0.56g所需产物。M.P.＝216℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰〕-3-(1，1，3，3-四甲基丁基-2H-苯并咪唑-2-酮将0.25gNaOH丸片的10ml水溶液加入到0.52g在前一步获得的化合物的30ml THF溶液中。然后加入1ml氯甲酸苯酯并在室温下搅拌混合物5小时。在真空蒸发反应混合物，用水浸溶残余物，用AcOEt萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发掉溶剂，用异丙醚结晶后，得到0.69g预期的产物。M.P.＝168℃。
D)5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧基苯磺酰〕-1，3-二氢-3-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2H-苯并咪唑-2-酮将1ml二乙胺加入到0.67g在前一步获得的化合物20mlDCM溶液中并在室温下搅拌混合物6小时。用DCM稀释反应混合物，用1N HCl溶液、1N，NaOH溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发掉溶剂。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.33g预期的产物。M.P.＝225℃。
实施例385-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮用实施例37步骤A)中所述的程序，从1.4g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮和1.5ml2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯开始，在30mlDMF中制备这种化合物。用异丙醚结晶后，得到2g预期的产物。M.P.＝147℃。
B)1-(4-氨基-2-甲氧苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温、30巴压力下氢化2g在前一步获得的化合物与50ml95°EtOH用1.5g阮内镍的混合物。用CeliteR滤除催化剂并真空蒸发滤液，得到0.5g预期的产物。M.P.＝126℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰基〕-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮用实施例37步骤C0中所述的程序，从0.5g在前一步中获得的化合物和1.5ml氯甲酸苯酯开始制备这种化合物。用异丙醚结晶后，得到0.44g预期的产物。M.P.＝193℃。
D)5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(4(a，e)-甲基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮将2ml二乙胺加入到0.43g在前一步中获得的化合物的30mlDCM溶液中并在室温下搅拌混合物过液。真空蒸发反应混合物，用DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.345g预期的产物。M.P.＝206℃。
实施例395-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(4(a，e)-羟基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-2H-苯并咪唑-2-酮用实施例37步骤A)中所述的程序，从1.45g5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮和1.1g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯开始制备化合物。得到2.5g油状物，形成结晶。M.P.＝132-136℃。
B)1-(4-氨基-2-甲氧苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-3〔4(a，e)-(四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在30℃、大气压下，氢化2.4g在前一步中获得的化合物和2g阮内镍于30mlTHF和20mlMeOH中的混合物。滤除催化剂，用DCM洗涤，真空下浓缩滤液，得到2.2g预期的产物，在下一步中使用。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-3-〔4(a，e)-四氢吡喃-2(R，S)-基氧基)环己基〕-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮将2.1g在前一步中获得的化合物和3ml三乙胺于10mlTHF中的混合物冷却至5℃并加入2ml氯甲酸苯酯的5mlTHF溶液。在室温下搅拌混合物3小时并在真空下蒸发。用水浸溶残余物，用AcOEt萃取，用NaHCO3的饱和溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸发掉溶剂，用异丙醚结晶后，得到2.5g预期的产物。
D)5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-3-(4(a，e)-羟基环己基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下搅拌2.4g在前一步中获得的化合物和8g二乙胺于30ml THF中的混合物20小时。在真空下进行蒸发，得到黄色油状物。将这种油状物溶于20ml96°EtOH中，加入2ml浓HCl，然后在室温下搅拌混合物2小时。在40℃、真空下蒸发反应混合物，用水浸溶残余物，用AcOEt萃取，用1N HCl溶液，水，1N HCl溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸除溶剂，用异丙醚结晶，得到1.8g预期的产物。M.P.＝221℃。
实施例403-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮A)3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.35g氢化钠(60%油分散液)逐份加入到2.5g3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮于10mlTHF和20mlDMF中的悬浮液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入2.2g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯并观察到黄色沉淀的形成。将反应混合物倾入冰水澡，滤出得到的沉淀，用水，95°EtOH和乙醚洗涤，得到3.8g预期的产物。M.P.＝231℃。
B)3-(金刚烷-1-基)-1-(4-氨基-2-甲氧苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将3.8g在前一步中获得的化合物，5g铁粉，120ml95°EtOH和2ml水的混合物加热至回流点并滴加2ml浓HCl。将混合物回流2小时，然后，在冷却后，加入300mlAcOEt，用CeliteR过滤混合物并用AcOEt洗涤滤器上的物质。倾析滤液后，用Na2SO4干燥有机相并浓缩溶剂直到产物沉淀。滤出沉淀，用异丙醚洗涤，得到1.5g预期的产物。M.P.＝248℃。
C)3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮将0.5g在前一步中获得的化合物和20mlTHF的混合物冷却至10℃并加入0.06gNaOH丸片的1ml水溶液，然后加入0.6ml氯甲酸苯酯。在室温下搅拌混合物18小时并在真空下蒸除溶剂。用水浸溶残余物，滤出生成的沉淀，用AcOEt洗涤，得到0.56g预期的产物。M.P.＝239℃。
D)3-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将2ml二乙胺加入到0.55g在前一步中获得的化合物的20mlDCM溶液中，并在室温下搅拌混合物3小时。用水洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥，在真空下蒸除溶剂，用AcOEt结晶后，得到0.36g预期的产物。M.P.＝221℃。
实施例413-(金刚烷-1-基)-5-乙氧基-1-〔4-(3，3-二乙基胍基)-2-甲氧基苯磺酰基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐单水合物将1.5g在实施例40步骤B)中获得的化合物，1.5gN，N-二乙基氨基氰，20ml AcOEt和3ml20%盐酸乙醇溶液的混合物回流22小时。然后加入2gN，N-二乙基氨基氰和3ml20%盐酸乙醇溶液并继续回流5小时。冷却后，用AcOEt萃取反应混合物，用水、1N NaHCO3溶液和水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，在真空下蒸发除去溶液。用DCM/AcOEt混合物(94/6;V/V)作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分离。将所得产物溶于EtOH中，加入1ml浓HCl，在真空下蒸发混合物，用EtOH/乙醚混合物(50/50;V/V)结晶后，得到0.2g预期产物的盐酸盐。M.P.＝186℃。
实施例425-氯-3-(2-氯苯基-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-苯磺酰基〕-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮将0.075g氢化钠(60%油分散液)加入到0.5g5-氯-3-(2-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的40ml DMF溶液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入0.6g4-(N′，N′-二乙基脲基)苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物4小时。将反应混合物倾入冰水中，用AcOEt萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下蒸发除去溶剂。用DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分分得到0.45g预期产物。M.P.＝222℃。
实施例435-乙氧基-1，3-二氢-1〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)5-乙氧基-1，3-二氢-1-(2-甲氧基-4-硝基苯磺酰基)-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮用实施例37步骤A)中所述的程序，从1g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮和1.2g2-甲氧基-4-硝基苯磺酰氯开始制备这种化合物。用异丙醚结晶后，得到1.2g预期产物。M.P.＝175℃。
B)1-(4-氨基-2-甲氧苯磺酰基)-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温和大气压，氢化1.2g在前一步中获得的化合物和0.2g5%钯/炭于200mlAcOEt中的混合物。滤除催化剂并在真空下蒸发滤液，在用异丙醚结晶后，得到0.82g预期产物。M.P.＝208℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(苯氧甲酰氨基)苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮将0.1gNaOH丸片的20ml水溶液加入到0.82g在前一步中获得的化合物的10mlTHF溶液中。然后加入1.5ml氯甲酸苯酯并在室温下搅拌混合物2小时。用AcOEt萃取反应混合物，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到0.7g预期产物，在下一步中使用。
D)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔4-(N′，N′-二乙基脲基)-2-甲氧苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮将1ml二乙胺加入到0.7g在前一步中获得的化合物的20mlDCM溶液中，并在室温下搅拌混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂，在硅胶上对残余物进行色谱分离，用AcOEt/异丙醚混合物(99/1;V/V)结晶后，得到0.32g预期产物。M.P.＝171℃。
用以上实施例中所述的程序，从以上制备中所述的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮开始制备下表3中列出的本发明的化合物。
(1)用N-乙基异丙胺，按实施例35中所述的程序制备这种化合物。
(2)用顺-2，6-二甲基哌啶，按实施例35中所述的程序制备这种化合物。
(3)按实施例37步骤A)和步骤B)中所述的程序制备这种化合物。
(4)按实施例37步骤C)和步骤D)中所述的程序制备这种化合物。
(5)按实施例37步骤A)中所述程序制备这种化合物。
(6)按实施例38步骤B)(在70巴的压力下氢化)和实施例37步骤C)中所述的程序制备这种化合物。
(7)按实施例37步骤D)中所述的程序制备这种化合物。
(8)在室温和大气压下，氢化2.9g实施例54的化合物于30mlTHF和30mlMeOH得1g阮内镍的混合物。滤除催化剂并在真空下蒸发滤液。
(9)在10℃下将1.3g实施例55的化合物溶于5ml氯甲酸苯酯中，并在10-15℃下搅拌溶液1小时。在40℃、0.1mmHg下浓缩反应混合物，用冰水浸溶残余物，加入浓NaOH进行中和，用AcOEt萃取并用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到0.7g预期产物。
(10)在40℃下加热0.68g实施例56的化合物，2g二乙胺，20mlTHF和20mlEtOH的混合物直到形成溶液。在室温下搅拌20小时，滤出生成的沉淀，用异丙醚洗涤，得到0.38g预期产物。
(11)按实施例38步骤B)和实施例37步骤C)所述的程序制备这种化合物。
(12)按实施例38步骤D)中所述的程序制备这种化合物。
(13)按实施例37步骤B)中所述的程序制备这种化合物。
(14)按实施例37步骤C)中所述的程序制备这种化合物。
(15)按实施例38步骤B)中所述的程序(在50巴的压力下氢化)制备这种化合物。
(16)按实施例38步骤B)中所述的程序(在大气压下氢化)制备这种化合物。
(17)按参考实例(8)和实施例37步骤C)中所述的程序制备这种化合物。
(18)按参考实例(8)中所述的程序，从相应的硝基衍生物开始制备这种化合物。
(19)在室温下，将1.1g实施例81的化合物和5ml二乙胺于20ml THF中的混合物搅拌2小时。在真空下进行蒸发，用AcOEt萃取残余物，用1N NaOH、水、1N HCl和水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(80/20;V/V)作为洗脱剂在硅胶上对残余物进行色谱分离。
(20)按实施例37步骤B)和步骤C)中所述的程序制备这种化合物。
(21)按实施例40步骤A)中所述的程序制备这种化合物。
(22)在室温、2巴的压力下，在0.5g阮内镍存在下，氢化0.8g实施例92的化合物，100ml96°EtOH，20mlAcOEt和50mlMeOH的混合物。滤除催化剂并真空蒸发滤液。
(23)在室温、2巴的压力下，在阮内镍存在下，氢化1.4g实施例95的化合物，250ml95°EtOH和100mlAcOEt的混合物。滤除催化剂并真空蒸发滤液，得到1.1g预期产物。
实施例993-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在室温一搅拌1.09g在实施例13中得到的化合物，1ml1，1-二甲基丙胺，1.2gBOP，1mlDIPEA和20ml DCM的混合物2小时。真空蒸发反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液，1N NaOH溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到0.88g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝219℃。
实施例1003-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1，3，3-四甲基丁基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下搅拌0.620g在实施例13中得到的化合物，1ml1，1，3，3-四甲基丁胺，0.7gBOP，1ml DIPEA和20ml DCM的混合物2小时。然后用水、1N HCl溶液和1N NaOH溶液洗涤反应混合物，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到0.28g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝180℃。
实施例1013-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔4-〔N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基甲酰基〕-2-甲氧苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从0.5g在实施例13中得到的化合物，0.5g2-氨基-2-甲基丙-1-醇，0.6gBOP，1mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到0.12g白色结晶形式的预期产物。M.P.-218℃。
实施例1023-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(2-甲基苯基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮将0.44g在实施例13中得到的化合物和0.17g硫酰氯于1ml DMF和20ml DCM中的混合物回流6小时。真空蒸发反应混合物，将0.6g邻甲苯胺/20ml DCM加入到得到的酰氯中并在室温下搅拌混合物1小时。真空蒸除溶剂，用AcOEt萃取残余物，用12N HCl溶液，3N NaOH溶液和水洗涤两次，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(98/2;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到0.14g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝179℃。
实施例1033-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(噻唑-2-基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从1g在实施例13中得到的化合物，0.3g2-氨基噻唑，1.2gBOP，1mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/MeOH混合物(99.5/0.5;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用EtOH结晶后，得到0.09g预期产物。M.P.＝213℃。
实施例1043-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔4〔N-(2，3-二氢化茚-2-基)氨基甲酰基〕-2-甲氧苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从0.8g在实施例13中得到的化合物，0.35g2-氨基1，2-二氢化茚盐酸盐，0.8gBOP，2mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(96/4;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到0.7g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝160℃。
实施例1051-〔4-〔N-(金刚烷-1-基)氨基甲酰基〕-2-甲氧苯磺酰基〕-3-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从0.5g在实施例13中得到的化合物，0.3g1-氨基金刚烷盐酸盐，0.5gBOP，2ml DIPEA和25mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用EtOH/异丙醚混合物(80/20;V/V)结晶后，得到0.27g预期产物。M.P.＝228℃。
实施例1063-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔3-环互-5-环戊氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.095g氢化钠(60%油分散液)逐份加入到0.7g3-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮，50mlDMF和50mlTHF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入0.6g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物18小时。将反应混合物倾入水和冰的混合物中，滤出沉淀，用水，然后用庚烷洗涤，得到1g预期产物，在下一步使用。
B)4-〔3-环己基-5-环戊氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸将0.2gNaOH丸片的20mL水溶液加入到1g在前一步中得到的化合物的40ml THF溶液中，并将混合物回流2小时。真空浓缩，将残余物溶于水中并用AtOEt洗涤，加入浓HCl酸化水相至pH1，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到0.56g预期产物。M.P.＝245℃。
C)3-环己基-5-环戊氧基-1，3-二氢-1〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例100中所述的程序，从0.55g在前一步中得到的化合物，1ml1，1-二甲基丙胺，0.6gBOP，1.5mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.32g预期产物。M.P.＝199℃。
实施例1073-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮
A)4-〔2-环己基-2，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.095g氢化钠(60%油分散液)逐份加入到0.7g3-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2H-苯并咪唑-2-酮和50ml DMF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入0.6g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯，并在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物倾入水和冰的混合物中，用AcOEt萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到0.8g预期产物，在下一步中使用。
B)4-〔3-环己基-2，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-2-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸按实施例106步骤B)中所述的程序，从0.8g在前一步中得到的化合物开始制备这种化合物。得到0.6g预期产物。M.P.＝105℃。
C)-环己基-1，3-二氢-5-(2-甲氧乙氧基)-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕-苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例99中所述的程序，从0.55g在前一步中得到的化合物，1ml1，1-二甲基丙胺，0.6gBOP，1.5mlDIPEA和20mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用热异丙醚结晶后，得到0.4g预期产物。M.P.＝163℃。
实施例1081-〔4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔5-乙氧基2，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-氯代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.12g氢化钢(60%油分散液)逐份加入到1g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮和30ml THF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入1.2g4-甲氧羰基-2-甲氧基苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物2小时。真宽浓缩，用AcOEt萃取残余物，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(98/2;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到1.7g预期产物，在下一步中使用。
B)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸将0.1gNaOH丸片的30ml水溶液加入到1.7g在前一步中得到的化合物的50mlTHF溶液中，并在室温下搅拌混合物5小时。真空浓缩之，将残余物溶于100ml水中并用AcOEt洗涤，加入浓HCl酸化水相至pH1，滤出生成的沉淀，用EtOH洗涤，然后用异丙醚洗涤，得到1.6g预期产物，M.P.＝250℃。
C)1-〔4-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-甲氧苯磺酰基〕-5-乙氧基-1，3-二氢-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例99中所述的程序，从0.8g在前一步中得到的化合物，2ml叔丁胺，0.9gBOP，2mlDIPEA和30mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(96/4;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到0.48g白色结晶形式的预期产物。M.P.＝181℃。
实施例1095-乙氧基-1，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-1〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.18g氢化钠(60%油分散液)逐份加入到1g5-乙氧基-1，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-2H-苯并咪唑-2-酮，30mlTHF和20mlDMF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入1.2g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物3小时。将反应混合物倾入200ml水中，滤出生成的沉淀，用异丙醚洗涤，干燥后，得到1.13g预期产物。M.P.＝165℃。
B)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧苯甲酸将0.5gNaOH丸片的30ml水溶液加入到1.13g在前一步中得到的化合物的20mlTHF溶液中，并在室温下搅拌混合物16小时。用AcOEt洗涤反应混合物，加入浓HCl化水相至pH1，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚结晶后，得到0.8g预期产物。M.P.＝255℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-3-(四氢吡喃-4-基)-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕-苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例99中所述的程序，从0.39g在前一步中得到的化合物，1ml1，1-二甲基丙胺，0.45gBOP，1mlDIPEA和30mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到0.28g白色结晶形式的预期产。M.P.＝183℃。
实施例1103-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔3-环庚基-5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.095g氢化钠(60%油分散液)加入到0.7g3-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯咪唑-2-酮和50mlDMF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入0.7g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倾入冰水中，滤出生成的沉淀并用水洗涤，得到0.9g预期产物，在下一步中使用。
B)4-〔3-环庚基-5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸将0.3gNaOH丸片的20ml水溶液加入到0.9g在前一步中得到的化合物的40mlTHF溶液中，并将混合物回流2小时。冷却后，加入浓HCl酸化至pH1，滤出生成的沉淀并用水洗涤。将沉淀溶于AcOEt中，用Na2SO4干燥并真空蒸除溶剂，得到0.75g预期产物在下一步中使用。
C)3-环庚基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮按实施例99中所述的程序，从0.75g在前一步中得到的化合物，1.5ml1，1-二甲基丙胺，0.85gBOP，2mlDIPEA和25mlDCM开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.26g预期产物。M.P.＝192℃。
实施例1115-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-3-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯将0.2g氢化钠(60%油分散液)加入到1g5-乙氧基1，3-二氢-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮，25ml DMF和25ml THF的混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。然后加入1g4-甲氧羰基-2-甲氧苯磺酰氯并在室温下搅拌混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用水浸溶残余物，物AcOEt萃取，用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，得到1g预期产物，在下一步中使用。
B)4-〔5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-3-(吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸将0.3gNaOH丸片的20ml水溶液加入到1g在前一步中得到的化合物的20mlTHF溶液中，并在室温下搅拌混合物3小时。用AcOEt萃取反应混合物，加入浓HCl酸化水相至pH1，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，用异丙醚结晶后，得到0.72g预期产物。M.P.＝241℃。
C)5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-(N，N-二甲基氨基甲酰基)苯磺酰基〕苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下，搅拌0.72g在前一步中得到的化合物，0.17g二甲胺盐酸盐，2ml DIPEA，0.9g BOP和20ml DCM的混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用水，1N HCl溶液和1N NaOH溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(85/15;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，得到0.2g预期产物。M.P.＝201℃。
实施例1125-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-3-(吡啶-2-基)-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下，搅拌0.3g在实施例111步骤B)中得到的化合物，0.5ml1，1-二甲基丙胺，0.5mlDIPEA，0.35g BOP和20ml DCM的混合物3小时。真空浓缩反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用1N HCl溶液和1N NaOH溶液洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂。用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.15g预期产物。
在200MHz下，在DMSO中的NMR谱。
0.7ppmt3H1.25ppmm9H1.7ppmq2H3.55ppms3H3.95ppmq2H6.7-8.7ppmm11H实施例1133-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮A)4-〔3-环戊基-5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯按实施例107步骤A)中所述的程序，从1g3-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和1.2g4-甲氧羰基-2-甲氧基苯磺酰氯开始制备这种化合物。用DCM/AcOEt混合物(95/5;V/V)作为洗脱剂进行硅胶色谱分离，得到1.4g预期产物。M.P.＝151℃。
B)4-〔3-环戊基-5-乙氧基-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基〕磺酰基-3-甲氧基苯甲酸按实施例106步骤B)中所述的程序，从1.4g在前一步中得到的化合物开始制备这种化合物。得到0.9g预期产物，在下一步中使用。
C)3-环戊基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(1，1-二甲基丙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下，搅拌0.9g在前一步中得到的化合物，2ml1，1-二甲基丙胺，1gBOP，3mlDIPEA和30mlDCM的混合物3小时。真空浓缩反应混合物并用DCM/AcOEt混合物(90/10;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.32g预期产物。M.P.＝210℃。
实施例1145-氯-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢-1-(2，4-二甲氧苯磺酰基)-2H-苯并咪唑-2-酮将2g5-氯-3-(3-氯苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮的170mlTHF溶液冷却至-40℃并加入0.97g叔丁醇钾。在-10℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至-50℃并加入1.7g2，4-二甲氧基苯磺酰氯的70ml THF溶液。搅拌反应混合物2小时，使温度升至室温，然后真空浓缩之。用水浸溶残余物，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，真空蒸除溶剂，用环己烷/DCM混合物(90/10;V/V)结晶后，得到2.3g预期产物。M.P.＝173℃。
实施例1153-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢-1-〔2-甲氧基-4-〔N-(2-二甲氨基-1，1-二甲乙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮在室温下，搅拌1g在实施例13中得到的化合物，1g2-二甲氨基-1，1-二甲基乙胺(按照J.Am.Chem.Soc.，1946，68，10-12合成)，1g BOP，1ml DIPEA和20ml DCM的混合物16小时。真空蒸发反应混合物，用AcOEt萃取残余物，用1N NaOH溶液洗涤，用AcOEt萃取并用6N HCl溶液洗涤，加入2N NaOH使酸性水相变为碱性，用AcOEt萃取，用Na2SO4干燥并真宽蒸除溶剂。用DCM/MeOH混合物(99/1;V/V)作为洗脱剂对残余物进行硅胶色谱分离，用异丙醚结晶后，得到0.65g预期产物。M.P.＝161℃。
实施例1163-环己基-5-乙氧基-1，3-二氢〔2-甲氧基-4-〔N-(2-二甲氨基-1，1-二甲乙基)氨基甲酰基〕苯磺酰基〕-2H-苯并咪唑-2-酮富马酸盐将0.48g在实施例115中得到的化合物，0.05g富马酸和15ml丙酮的混合物回流5分钟。真空浓缩反应混合物，用乙醚的结晶后，得到0.13g预期产物。M.P.＝135℃。
权利要求
1.一种式(Ⅰ)的化合物及其盐 其中，R1和R2分别为氢；卤素；羟基；ω-卤代C1-7烷氧基；C1-7烷基；三氟甲基；C1-7烷氧基；多卤代C1-7烷氧基；ω-羟基C2-7烷氧基；ω-甲氧基C2-7烷氧基；ω-氨基C2-7烷氧基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代；C3-7环烷氧基；C3-7环烷基甲氧基；苯氧基；苄氧基；C1-7烷硫基；苯硫基；硝基；游离或由1或2个C1-7烷基取代的氨基，氰基；C1-7烷基羰基；甲酰基；苯甲酰基；C1-7烷基羰氧基；苯甲酰氧基；C1-7烷基磺酰氨基；苯磺酰氨基；苯甲磺酰氨基；C1-7烷基羰氨基；C1-7烷氧基羰基氨基；脲基，其是未取代的或由苯基，苄基或1或2个C1-7烷基取代；或硫脲基，其是未取代的或由苯基，苄基或1或2个C1-7烷基取代；R3为R4；C1-8烷基；由R4取代的C1-8亚烷基；由C1-4烷氧基取代的C1-8亚烷基；2，3-二氢化茚基；六氢-2，3-二氢化茚基；金刚烷基；正金刚烷基；降冰片基；或由二(C1-7)烷氨基，羧基，C1-4烷氧羰基，羟基，四氢吡喃-2-基氧基，C1-4烷氧基C1-4烷氧基或苯基C1-2烷氧基-C1-4烷氧基取代的环己基；R4为-NR16R17；C3-7环烷基，其是未取代或由C1-4烷基或C1-4烷氧基单取代或双取代；Ar；呋喃基；噻吩基；吡咯基；三唑基；四唑基；吡啶基；吡啶基N-氧化物；嘧啶基；吡唑基；吡嗪基；四氢吡喃-4-基；1-位由R18取代的氮杂环丁烷-3-基；1-位由R18取代的哌啶-4-基，或在1-位由1或2个C1-7烷基和/或1或2个苄基双取代的哌啶-4-基；吡咯烷基；全氢化氮杂 基；或吗啉基；R5和R6分别独立为氢；卤素；C1-7烷基；三氟甲基；氰基；硝基；羟氨基；羧基；胍基，其是未取代的或是在1-位由C1-7烷基，取代和/或在3-位由1或2个C1-7烷基，苯基或苄基取代和/或在2-位由氰基取代；-OR7；-SR7；C1-7烷基羰基；甲酰基；苯甲酰基；C1-7烷氧羰基；苯氧羰基；苄氧羰基；-CONR19-R20；CSNR11R27；-SO2NR21R22，C1-7烷磺酰氨基；苄磺酰氨基；-NHSO2-Ar；NR8R9；-CO-NH-CR10R23-CO-R12；或-CH2N8R9；R7为氢；C1-7烷基；苯基；苄基；C3-7环烷基；C2-7链烯基；ω-卤代C2-7烷基；多卤代C1-7烷基；ω-羟基C2-7烷基；C1-7烷基羰基；甲酰基；苯甲酰基；ω-羧基C1-7烷基；ω-C1-7烷氧羰基C1-7烷基，ω-苄氧羰基C1-7烷基；ω-氨基-C2-7烷基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代或为铵离子形式；或ω-氨基甲酰C1-7烷基，其中氨基甲酰基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代；R8和R9分别为氢；C1-7烷基；-CH2-Ar；R9也可为Ar；C3-8链烯基；C1-7烷基羰基；甲酰基；C1-7烷硫基羰基；C3-7环烷基羰基；C3-7环烷硫基羰基；ω-氨基-C2-7烷基羰基，其中氨基是游离的或由1或2个C1-7烷基取代；ω-羟基-C1-7烷基羰基；ω-苄氧基C1-7烷基羰基；吡啶羰基；甲基吡啶羰基；噻吩羰基；-CO-Ar；-CO-CH2Ar；C1-7烷氧羰基；苯氧羰基；苯氧硫代羰基；苄氧羰基；-CO-CR10R23-NR11R27；-CR10R23COR12；-(CH2)tCOR12；-CO(CH2)uCOR12；-CONR14R24；-CSNR14R24；或杂环基，其选自吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基和噻唑基；或R8和R9与和它们相键合的氮原子一起形成乙内酰脲，N-甲基乙内酰脲或杂环基，杂环基选自吗啉-4-基，吡咯-1-基，Δ3-吡咯啉-1-基，吡咯烷-1-基和异二氢吲哚-2-基，其中苯环是未取代的或由卤素，C1-7烷基，三氟甲基或甲氧基取代；R10和R23分别独立为氢；C1-7烷基或苄基；或R10和R23与和它们键合的碳原子一起形成C3-7环烷基；R11和R27分别独立为氢或C1-7烷基；R12为羟基；C1-7烷氧基；或游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基；R14和R24分别独立为氢，或C1-7烷基；R24也可为由R15取代的C1-7烷基；Ar；C3-7环烷基；或金刚烷基；R14和R24可与和它们键合的氮原子一起形成杂环，杂环选自吗啉，硫代吗啉，哌嗪，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和全氢化氮杂 ，所述杂环是未取代的或由1或多个甲基，苯基或氨基取代，其中氨基是游离的或带有保护基；R15为Ar；吡啶基；羟基；C1-7烷氧基；-NR11R27；羧基；或C1-7烷氧羰基；R16tR17分别独立为氢或C1-7烷基；或R16和R17与和它们相键合的氮原子一起形成杂环，杂环选自4-位由R18取代的吗啉、硫代吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、哌啶和哌嗪，及全氢化氮杂 ；R18为氢；C1-7烷基；苯基；苄基；C1-7烷基羰基；甲酰基；苯甲酰基；C1-7烷氧羰基；苯氧羰基；或氨基甲酰基，其是游离的或由1或2个C1-7烷基取代；R19和R20分别独立为氢；或C1-8烷基；R20也可为未取代或由C1-4烷基取代的C3-7环烷基；Ar；吡啶基；甲基吡啶基；1-位由R18取代的哌啶-4-基；哌啶-1-基；吡咯烷-1-基；吗啉-4-基；噻唑-2-基；2，3-二氢化茚基；金刚烷基；或由1或多个卤原子或R26取代的C1-7烷基；或R19和R20与和它们键合的氮原子一起形成杂环基R25；R21和R22分别为氢或C1-7烷基；或R21和R22与和它们键合的氮原子一起形成杂环基R25；R25为吗啉-4-基；硫代吗啉-4-基；氮杂环丁烷-1-基，其是未取代的或在3-位由-NR11R27，C1-7烷基，苯基，苄基或C1-7烷基羰基取代；全氢化氮杂-1-基；哌嗪-1-基，其是未取代的或在4-位由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基，C1-7烷氧羰基或苄氧羰基取代；哌啶-1-基，其是未取代的或在4-位由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基或-NR11R27取代；或吡咯烷-1-基，其是未取代的或由C1-7烷基，苯基，苄基，C1-7烷基羰基，羟甲基，羧基，C1-7烷氧羰基或氨基甲酰基取代，氨基甲酰基是未取代或由1或2个C1-7烷基取代的；R26为羟基；C1-7烷氧基；氰基；羧基；C1-7烷氧羰基；苄氧羰基；-NR11R12；游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基甲酰基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；全氢化氮杂 -1-基羰基；Ar；C3-7环烷基；金刚烷基；杂环基，其选自吡啶基，甲基吡啶基，呋喃基，四氢呋喃基，噻吩基，甲基噻吩基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基和全氢化氮杂 -1-基；Ar为未取代或单或多取代的苯基，取代基可相同或不同，选自卤原子，C1-7烷基，三氟甲基，羟基，C1-7烷氧基，羧基，C1-7烷氧羰基，C1-7烷基羰氧基，硝基，氰基，氨基，C1-7烷氨基和二C1-7烷氨基；t为2-5的整数；u为0-5的整数；和m为1，或，如R6为卤素，C1-7烷基或C1-7烷氧基，则m可为2，3或4，或(R6)m可为具有不同定义的m个取代基，取代基选自卤素C1-7烷基和C1-7烷氧基。
2.根据权利要求1的式(Ⅰa)化合物及其盐 其中RI是C1-4烷氧基或氯或氟原子;RⅤ是氢或甲氧基;RⅥ是C1-7烷基甲酰氨基，-NHCOAr，-CONR19R20，-NR8CONR14R24，C1-7烷氧基或游离的或由1或2个C1-7烷基取代的氨基;和取代基R3，Ar，R8，R19，R20，R14和R24如对权利要求1中的式(Ⅰ)化合物所定义的。
3.式(Ⅰb)的化合物得其盐 其中R′I是乙氧基或氯;RⅢ是环己基或Ar;RⅤ是氢或甲氧基;R′VI是-CONR19R20或-NR8CONR14R24;和取代基Ar，R19，R20，R8，R14和R24如上对权利要求1中的式(Ⅰ)化合物所定义的。
4.一种制备根据权利要求1，2或3任一项的化合物或其盐的方法，该方法包括1)将下式苯磺酰卤 其中R′5和R′6分别为如对权利要求1中的(Ⅰ)定义的R5和R6，或R5和R6的前体，m为如对权利要求1中的(Ⅰ)所定义，与下式化合物反应， 其中R′1，R′2和R′3分别为如对权利要求1中的(Ⅰ)定义的R1，R2和R3，或R1，R2和R3的前体;和2)如R′1＝R1，R′2＝R2，R′3＝R3，R′5＝R5和R′6＝R6，则分离所得到的式(Ⅰ)化合物;3)或，如R′1，R′2，R′3，R′5和/或R′6的任何一个分别是R1，R2，R3，R5和/或R6的前体，则对步骤1中所得化合物进行后续处理以通过将R′1，R′2，R′3，R′5和/或R′6分别转变为R1，R2，R3，R5和/或R6，制备式(Ⅰ)化合物;4)将步骤2或3中所得化合物选择性地转变为其盐。
5.一种药物组合物，其中根据权利要求1-3任一项的化合物或其药物上可接受的盐作为有效成分存在。
6.一种药物组合物，其中根据权利要求1-3任一项的化合物或其药物上可接受的盐与另一种有效成分并存。
7.一种药物组合物，其中存在两种根据权利要求1-3任一项的化合物，一种是特异性V1受体拮抗剂，另一种是特异性V2受体拮抗剂。
8.一种药物组合物，其中存在两种根据权利要求1-3任一项的化合物，一种是特异性V1受体拮抗剂，另一种是特异性催产素拮抗剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)的1-苯磺酰基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物，它们的制备以及含有它们的药物组合物。这些衍生物对后叶加压素和催产素受体具有亲和力。
文档编号C07D405/04GK1106804SQ9411490
公开日1995年8月16日 申请日期1994年7月30日 优先权日1993年7月30日
发明者A·迪·马尔塔, G·加西亚, D·梅特福, D·尼萨托, R·劳斯, C·瑟拉锹-莱戈尔 申请人:萨诺费公司
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