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2021-02-01 11:02:51|
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起点商标网 专利名称：氢化工艺的制作方法
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本发明涉及一种新的制造具有下列通式的光活性化合物的催化工艺 其中R1和R2表示烷基，它可在α或β以外的位置供选择地被一个O原子所间断，或者供选择地被苄基所取代，R3代表氢，低级烷基，它可供选择地被苄基，-CO-R4，-COOR4或-CONR24所取代，R4代表低级烷基或芳基。
具有式Ⅰ的化合物是已知的化合物，並且是药物上有用的终产物的有价值的中间体。例如，它们可转化为如EP443，449中所描述的能抑制胰脂酶的药物。
本发明的目的是找到一种直接得到光活性的式Ⅰ化合物的方法，结果使后续的消旋体分拆工作成为不必要的。
按照本发明的工艺，是将具有下列通式的化合物
其中R1，R2和R3的意义与前相同，在光活性的，最好是阻断异构的二膦烷配体与第Ⅷ族金属所形成的络合物存在的条件下，进行不对称氢化反应。
作为本发明工艺中的光活性金属-二膦烷络合物，具体可考虑具有下列通式的光活性钌络合物[RuL]2+(X)2Ⅲ-a[RuLX2]2+(X)2Ⅲ-b[RuLX1X2]+X3Ⅲ-cRuL(X4)2Ⅲ-d其中X代表BF4-，ClO4-，B(苯基)4-，SbF6-，PF6-或Z1-SO3-，X1代表卤化物，X2代表苯，六甲基苯或对位伞花烃，X3代表卤化物，ClO4-，B(苯基)4-，SbF6-，PF6-，Z1-SO3-或BF4-，X4代表Z2-COO-或Z3-SO3-负离子Z1代表卤代低级烷基或卤代苯基，Z2代表低级烷基，苯基，卤代低级烷基或卤代苯基，Z3代表低级烷基或苯基，L代表具有下式的(S)或(R)构型光活性的阻断异构的二膦烷配体
或具有下式的二膦烷配体 其中R5和R6各自独立地代表低级烷基，低级烷氧基，二-(低级烷基)氨基，羟基，保护的羟基，羟甲基或保护的羟甲基，或者R5和R6在一起代表一个下列两价基因 R7代表氢，低级烷基或低级烷氧基，
R8和R9各自独立地代表环烷基，未取代或取代的苯基或一个五元杂芳香环，前提条件是R8和R9中至少一个代表取代的苯环或五元杂芳香环，R10代表卤素，羟基，低级烷基，氨基，乙酰氨基，硝基或磺基，最好是在5，5′位。
R11代表低级烷基，苯基或苄基，R12代表低级烷基，或者两个R12在一起代表一个二或三亚甲基，P代表零或数字1，2或3，q代表数字3，4或5。
关于式Ⅰ至式Ⅴ的化合物，无论问题中的术语是单独出现还是连合在一起使用，这些一般性术语都具有以下的定义。
术语“在α或β位以外的位置供选择地被一个O原子所间断的烷基”是指本发明申请范围内的含有1至17个碳原子的烷基，诸如，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一碳烷基，十二碳烷基，十三碳烷基，十四碳烷基，十五碳烷基，十六碳烷基，十七碳烷基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，丙氧基乙基等。
术语“供选择地取代的苄基”包括苄基或在2-，3-，4-，5-和/或6-位被低级烷基或低级烷氧基取代的苄基，诸如，例如4-甲基苄基，4-甲氧基苄基，3-甲基苄基等。
在本发明的范围内低级烷基是指含有1至5个碳原子的直链或带叉链的烷基，诸如，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基或叔戊基。术语“低级烷氧基”是指其烷基部份具有上述意义的烷氧基。
在本发明申请范围内，芳基不仅是指未取代的苯基，也包括在邻、间、对位被单取代或多取代的苯基。特别可供考虑的取代基有低级烷基或低级烷氧基或卤素，特别是氯。苯基和甲苯基是特别优选的芳基。
卤素或卤化物意指氟、氯、溴、碘，但特别是氯，溴或碘。
术语“卤代低级烷基”在本发明的范围内是指含有1至4个碳原子以及可变数目的卤原子，特别是氯或氟原子的烷基。特别优选的卤代低级烷基有，例如，全氟代或全氯代的低级烷基诸如，例如，三氟甲基，五氟乙基等。
术语“卤代苯基”主要是指全氟苯基或全氟联苯基。
术语“二-(低级烷基)氨基在本发明的范围内是指，例如，二甲氨基，二乙氨基等。
在本发明的范围内可供考虑的羟基保护基主要是通常的形成醚的基团，诸如，例如苄基，烯丙基，苄氧甲基，低级烷氧甲基或也可以是2-甲氧基乙氧甲基。
在本发明的范围内环烷基包括带有5至8个碳原子的环状烷基，但主要是环戊基或环己基。
关于式Ⅳ和式Ⅴ化合物中取代的苯基，主要是指最好在3位和5位取代有给电子基因的苯基，诸如，例如具有下式的基因
其中Y是指(-CH2-)m，氧，硫或-N-R17，A和A′各自独立地代表-CH2-，-CR13R14-，氧，硫或-N-R17，R13和R14各自独立地代表低级烷基(诸如甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，异戊基或叔戊基)，低级烷氧基(诸如甲氧基，乙氧基)，三烷基甲硅烷基(诸如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基)，环烷基(诸如环戊基，环己基)或苄基;或者R13或R14中的一个基因也可以是氢。
R15代表氢，低级烷基，低级烷氧基，三烷基甲硅烷基(诸如，例如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基)，二-(低级烷基)氨基或低级硫代烷基，R17代表低级烷基，特别是甲基，m代表整数1，2或3。
术语“5元杂芳香环”在本发明的范围内是代表具有下式的取代基 而且在式Ⅵ-d至Ⅵ-g中A代表氧，硫或-N-R17R16代表氢，低级烷基特别是甲基，或低级烷氧基特别是甲氧基，R17代表低级烷基，特别是甲基，
n代表零，1或2。
按照本发明，式Ⅱ化合物不对称氢化而成为式Ⅰ化合物的反应，可以在反应条件下在一种适当的惰性有机溶剂中进行。具体可供考虑的这类溶剂有低级醇类，诸如，例如，甲醇，乙醇，异丙醇;或这些醇类与卤代烃类，诸如，例如二氯甲烷，氯仿，六氟苯等所形成的混合物;或这些醇类与醚类，诸如，例如乙醚，四氢呋喃或二噁烷所形成的混合物;或上述醇类与酯类，诸如，例如乙酸乙酯，或与羧酸类，诸如，例如甲酸，乙酸等所形成的混合物;也可以用上述醇类与酮类，诸如，例如丙酮，甲乙酮或二乙酮，或者与水所形成的混合物。
最好是，反应是在甲醇，乙醇，异丙醇中，或在这些醇类与上述卤代烃类，上述醚类，酮类也可与水所形成的混合物中进行。但是，上述醇类或它的混合物，诸如，例如甲醇/水或甲醇/乙醚/四氢呋喃等特别适合于按照本发明的工艺。
氢化反应可以方便地在0℃至大约100℃之间的温度，最好是在大约20℃至大约80℃的温度范围内，在大约1至大约100巴压力，最好是大约5至大约70巴的压力下进行。
被氢化的式Ⅱ化合物对式Ⅲ-a至式Ⅲ-d络合物中钌的摩尔比可方便地选在大约20，000至大约20之间，最好是在大约10，000至大约100之间。
具有式Ⅳ和式Ⅴ的配体是已知的化合物或是已知化合物的类似物，它们可以容易地按照类似于已知配体的制备方法来制备。
具有式Ⅳ和式Ⅴ的化合物，其中的R8和R9相同时可以按照，例如EP 104375以及EP 398132中所描述的方法来制备。当其中的R8和R9互相不同时，这类化合物的制备可按照类似于，例如，EP543245中叙述的方法，但是分两步来实施。
具有式Ⅲ-b和式Ⅲ-c的络合物可以按本身已知的方法来制备。式Ⅲ-d的络合物可通过，例如，把式Ⅳ或式Ⅴ化合物与能够产生钌的化合物在一种合适的惰性有机溶剂或水溶液中进行反应来制备。式Ⅲ-a的络合物可以由式Ⅲ-d化合物与HX进行反应而制得，其中X的意义与上面叙述过的相同，但特别是指BF4-或CF3SO3-。
式Ⅱ化合物的对映选择性氢化，最好是在具有式Ⅲ-a的钌-二膦烷络合物存在的条件下，特别是在具有式Ⅲ-a的钌-二膦烷络合物以及过量的HX或别的合适的酸，诸如，例如全氟代羧酸存在的条件下进行。
在本发明范围内使用的具有式Ⅳ和式Ⅴ的配体及其它化合物中，经优选的是那些具有式Ⅳ的化合物。特别优选的具有式Ⅳ的配体是那些其中的R5和R6相同並代表甲基或甲氧基，P等于零，R8和R9相同並代表取代的苯基，最好是具有式Ⅵ-a的基因配件;具有式Ⅵ-a的基因中，那些R13和R14相同並代表甲基，异丙基，叔丁基，叔戊基，甲氧基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，並且R15代表氢，甲氧基或二甲氨基的基因是特别优选的。
特别优选的具有式Ⅳ的配件的实例有(6，6′-二甲氧联苯-2，2′-二基)双[双(3，4，5-三甲氧基苯基)膦](简写作3，4，5-MeO-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二甲氨基苯基)膦](简写作DMAXyl-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯基)膦](简写作3，5-TMS-MeOBIPHEP)
(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-双(三乙基甲硅烷基)苯基)膦](简写作3，5-TES-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二异丙基苯基)膦](简写作3，5-iPr-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二叔丁基苯基)膦](简写作3，5-tBu-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二叔戊基苯基)膦](简写作3，5-tPen-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二甲基苯基)膦](简写作Xyl-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基)膦](简写作3，5-iPr-4-MeO-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦](简写作3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二叔戊基-4-甲氧基苯基)膦](简写作3，5-tPen-4-MeO-MeOBIPHEP)以下的实例阐明了本发明，但不是以任何方式来限制它。在这些实例中使用的缩写具有以下意义OAc乙酰氧基HPLC高压液相层析RT室温
HV高真空～0.1毫巴GC毛细管气相色谱。
产物试样用醋酐/吡啶乙酰化，或用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺/5%三氯甲硅烷在吡啶中进行甲硅烷化。含有催化剂的试样被溶解于二氯甲烷中，溶液经小量硅胶过滤以分离出催化剂。
O.P (R)-3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮的光学纯度，[α]20D＝-45.6°(C＝1，二噁烷)ee3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮的对映异构过量数。甲醚可来源于氢化反应，或者由相应的二氢吡喃酮用原甲酸甲酯/甲醇甲基化，並用对甲苯磺酸作催化剂来制备。ee测定是通过在Chiralcel-OD相进行高压液相色谱来实施的。
DHP3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮(简称二氢吡喃酮)DHPM3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮(简称二氢吡喃酮甲醚)所有温度均按摄氏温标给出。
实施例1a)在手套箱中(氩气，＜1ppm氧)，在SchlenK管中把19.6毫克(0.06毫摩尔)＝(n2-醋酸根)-(n4-环辛-1，5-二烯)钌(11)和61.9毫克(0.060毫摩尔)(S)-3，5-tBu·MeOBIPHEP溶解在7.5毫升乙醚和2.5毫升四氢呋喃中，並把溶液在40°搅拌过夜。冷却后把2.5毫升(0.015毫摩尔)催化剂溶液加到6.5毫升乙醚/四氢呋喃(3∶1V/V)中並把得到的溶液用26.3毫克(0.15毫摩尔)百分之50HBF4水溶液压在7.5毫升甲醇中所形成的溶液处理。黄色催化剂溶液在室温搅拌1.5小时。
b)在手套箱中往30毫升高压釜的玻璃附件中加入1.05克(3.00毫摩尔)3-己基-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，13.5毫升甲醇以及按上述a)步骤制备的催化剂溶液(S/C200)。在磁搅拌下，于60°和60巴条件下进行氢化48小时。
在旋转蒸发器上，在35°/20毫巴的条件下把黄色氢化溶液蒸发。残留物(1.02克黄色结晶)按GC分析含有59%3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，10%3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，5%四种非对映异构的饱和内酯的混合物和22%的离析物。为了测定对映选择性，把0.71克残留物在40克硅胶上进行层析。经二氯甲烷洗脱得320毫克(R)二氢吡喃酮，[α]20D＝-38.4°，在混合馏份之后，还得到27毫克纯的(R)-二氢吡喃酮甲醚，91.9%ee。
实施例2a)在手套箱中用21.2毫克(0.12毫摩尔)50%HBF4在25毫升甲醇中形成的溶液处理15.0毫克(0.012毫摩尔)Ru(OAC)2[(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP]在12.5毫升甲醇中所形成的溶液。这催化剂溶液在室温搅拌1.5小时。
b)在手套箱中往185毫升高压釜中加入4.21克(12.0毫摩尔)3-己基-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，15毫升甲醇以及按上述步骤a)制备的催化剂溶液(S/C1，000)。氢化反应在剧烈搅拌下在60℃和60巴条件下进行48小时。冷却后把黄色晶体浆状物在旋转蒸发器上在40°/18毫巴蒸发。残留物(4.3克黄色结晶)按照GC分析结果含有73%的3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，20%3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮以及5%四种非对映异构的饱和内酯组成的混合物，可在150克硅胶上进行层析。二氯甲烷洗脱后得到210毫克(R)-二氢吡喃酮，[α]20D＝-42.0°(92%O.P)，3.44克含有二氢吡喃和二氢吡喃酮甲醚的混合馏份以及120毫克(R)-二氢吡喃酮甲醚，92.1%ee。
实施例22a)在手套箱中(氩气，＜1ppm氧)，在Schlenk管中把13.1毫克(0.040毫摩尔)二(η2-醋酸根)-(η4-环辛-1，5-二烯)钌(11)和41.3毫克(0.040毫摩尔)(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP溶解在2.25毫升乙醚和0.75毫升四氢呋喃中，並把溶液在40℃搅拌过夜。冷却后加入由14毫克(0.08毫摩尔)50%HBF4水溶液在2.5毫升甲醇中所形成的溶液。黄色催化剂在室温搅拌1.5小时。
b)在手套箱中往30毫升高压釜的玻璃附件中加入0.36克(1.00毫摩尔)3-己基-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，4.5毫升甲醇以及按步骤a)制备的催化剂溶液。氢化反应在用磁棒搅拌的条件下在60°和60巴压力下进行40小时。
在旋转蒸发器上把黄色氢化溶液在35°/20毫巴下蒸发。残留物(0.35克黄色结晶)按照GC分析含有71%的3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮和21%的离析物。为了测定对映选择性，把残留物在二氯甲烷中的溶液经小量硅胶过滤后洗脱，蒸发后用HPLC分析53%ee。
实施例23a)在手套箱中把16.4毫克(0.012毫摩尔)Ru(oAc)2[(S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP]在12.5毫升甲醇中形成的溶液用13.7毫克(0.12毫摩尔)三氟醋酸在2.5毫升甲醇中形成的溶液处理，並把催化剂溶液在室温搅拌1.5小时。
b)在手套箱中往185毫升高压釜中加入4.21克(12.0毫摩尔)3-己基-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，15毫升甲醇以及按上述步骤a)制备的催化剂溶液(S/C1，000)。氢化反应是在剧烈搅拌下在60°和60巴压力下进行24小时。冷却后把黄色结晶浆状物在旋转蒸发器上在40°/18毫巴下蒸发。残余物(4.2克黄色结晶)按照GC分析含有46%离析物，48%的3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮以及1%的四种非对映异构的饱和内酯的混合物。
为ee测定，混合物用原甲酸甲酯/甲醇以及催化量的对甲苯磺酸处理，然后用HPLC分析87.8%ee(R)。
实施例24a)在手套箱中，把16.4毫克(0.012毫摩尔)Ru(oAc)2[(S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP]在12.5毫升甲醇中形成的溶液用4.2毫克(0.024毫摩尔)50%HBF4在2.5毫升甲醇中形成的溶液处理，並把催化剂溶液在室温搅拌1.5小时。然后加入44.6毫克(0.096毫摩尔)全氟代全酸。並把催化剂溶液搅拌15分钟。
b)在手套箱中往185毫升的高压釜中加入4.21克(12.0毫摩尔)3-己基-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，15毫升甲醇以及按照上述步骤a)制备的催化剂溶液(S/C1，000)。氢化反应是在剧烈搅拌下在60°和60巴压力下进行20小时。冷却后把黄色结晶浆状物在旋转蒸发器上在40°/18毫巴下蒸发。残留物(4.2克黄色结晶)按照GC分析含有51%离析物，44%3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，2%3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮以及1%的4种非对映异构的饱和内酯的混合物。
为进行ee测定，将混合物用原甲酸甲酯/甲醇以及催化量的对甲苯磺酸处理，然后用HPLC分析92.8%ee(R)。
权利要求
1.一种对映选择性地制造具有下式的光活性化合物的工艺 其中R1和R2代表烷基，它可在α或β以外的位置供选择地被一个O原子所间断，或者供选择地被苄基所取代，R3代表H，低级烷基，它可供选择地被苄基，-CO-R4，-COOR4或-CONR42所取代，R4代表低级烷基或芳基；该工艺包括在一种光活性的，阻断异构的二膦烷与第Ⅷ族金属所形成的络合物存在的条件下，不对称地氢化具有下列通式的化合物 其中R1，R2和R3的意义与前相同。
2.一种权利要求1的工艺，其中不对称氢化是在具有下式的光活性钌-二膦烷络合物存在的条件下进行的[RuL]2+(X)2Ⅲ-a[RuLX2]2+(X)2Ⅲ-b[RuLX1X2]+X3Ⅲ-cRuL(X4)2Ⅲ-d其中X代表BF4-，ClO4-，B(苯基)4-，SbF6-，PF6-或Z1-SO3-，X1代表卤化物，X2代表苯，六甲基苯或对位伞花烃，X3代表卤化物，ClO4-，B(苯基)4-，SbF6-，pF6-，Z1-SO3-或BF4-，X4代表Z2-COO-或Z3-SO3-负离子，Z1代表卤代低级烷基或卤代苯基，Z2代表低级烷基，苯基，卤代低级烷基或卤代苯基，Z3代表低级烷基或苯基，L代表具有下式的(S)或(R)构型光活性的阻断异构的二膦烷配体 或具有下式的二膦烷配体 其中R5和R6各自独立地代表低级烷基，低级烷氧基，二-(低级烷基)氨基，羟基，保护的羟基，羟甲基或保护的羟甲基，或者R5和R6在一起代表一个下列两价基因 R7代表氢，低级烷基或低级烷氧基，R8和R9各自独立地代表环烷基，未取代或取代的苯基或一个五元杂芳香环，前提条件是R8和R9中至少一个代表取代的苯环或五元杂芳香环，R10代表卤素，羟基，低级烷基，氨基，乙酰氨基，硝基或磺基，最好是在5，5′位。R11代表低级烷基，苯基或苄基，R12代表低级烷基，或者两个R12在一起代表一个二或三亚甲基，p代表零或数字1，2或3，q代表数字3，4或5。
3.一种权利要求1或2中的工艺，其中对映选择性的氢化反应是在具有下式的(R)或(S)构型的光活性二膦烷络合物存在的条件下进行的[RuL]2+(X)2Ⅲ-a其中X代表BF4-或CF3SO3-，L代表具有下式的光活性阻断异构的配体 其中R5和R6是相同的，並代表甲基或甲氧基，P是零並且R8和R9是相同的並代表一个取代的苯基。
4.一种权利要求1至3中任意一项的工艺，其中式Ⅳ的光活性配体中的R8和R9有相同的意义並代表具有下式的基因 其中R13和R14各自独立地代表低级烷基，低级烷氧基，三烷基甲硅烷基，环烷基或苄基，或者基团R13或R14中的一个也可代表氢，R15代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，三烷基甲硅烷基或二-(低级烷基)-氨基。
5.一种权利要求4中的工艺，其中的R13和R14是相同的，並代表甲基，甲氧基，异丙基，叔丁基，叔戊基或三甲基甲硅烷基;R15代表氢或甲氧基。
6.一种权利要求1至5中任意一项的工艺，其中具有式Ⅱ的化合物的对映选择性氢化反应是在0°至100℃之间的温度下，在一种低级醇或低级醇与醚或水形成的混合物中进行的。
7.一种权利要求1至6中任意一项制造具有式Ⅰ化合物的工艺，其中R1代表含有5-17个碳原子的直链烷基，R2代表含有1至7个碳原子的直链烷基，R3代表氢;它是通过在具有式Ⅲ-a的光活性的钌-二膦烷络合物存在的条件下对映选择性地氢化具有式Ⅱ的化合物来实施的。
全文摘要
本发明涉及一种新的制造通式I的光活性化合物的催化工艺其中R
文档编号C07B61/00GK1106002SQ9411527
公开日1995年8月2日 申请日期1994年9月12日 优先权日1993年9月13日
发明者E·A·布罗格, M·卡普弗, U·朱特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及一种新的制造具有下列通式的光活性化合物的催化工艺 其中R1和R2表示烷基，它可在α或β以外的位置供选择地被一个O原子所间断，或者供选择地被苄基所取代，R3代表氢，低级烷基，它可供选择地被苄基，-CO-R4，-COOR4或-CONR24所取代，R4代表低级烷基或芳基。
具有式Ⅰ的化合物是已知的化合物，並且是药物上有用的终产物的有价值的中间体。例如，它们可转化为如EP443，449中所描述的能抑制胰脂酶的药物。
本发明的目的是找到一种直接得到光活性的式Ⅰ化合物的方法，结果使后续的消旋体分拆工作成为不必要的。
按照本发明的工艺，是将具有下列通式的化合物
其中R1，R2和R3的意义与前相同，在光活性的，最好是阻断异构的二膦烷配体与第Ⅷ族金属所形成的络合物存在的条件下，进行不对称氢化反应。
作为本发明工艺中的光活性金属-二膦烷络合物，具体可考虑具有下列通式的光活性钌络合物[RuL]2+(X)2Ⅲ-a[RuLX2]2+(X)2Ⅲ-b[RuLX1X2]+X3Ⅲ-cRuL(X4)2Ⅲ-d其中X代表BF4-，ClO4-，B(苯基)4-，SbF6-，PF6-或Z1-SO3-，X1代表卤化物，X2代表苯，六甲基苯或对位伞花烃，X3代表卤化物，ClO4-，B(苯基)4-，SbF6-，PF6-，Z1-SO3-或BF4-，X4代表Z2-COO-或Z3-SO3-负离子Z1代表卤代低级烷基或卤代苯基，Z2代表低级烷基，苯基，卤代低级烷基或卤代苯基，Z3代表低级烷基或苯基，L代表具有下式的(S)或(R)构型光活性的阻断异构的二膦烷配体
或具有下式的二膦烷配体 其中R5和R6各自独立地代表低级烷基，低级烷氧基，二-(低级烷基)氨基，羟基，保护的羟基，羟甲基或保护的羟甲基，或者R5和R6在一起代表一个下列两价基因 R7代表氢，低级烷基或低级烷氧基，
R8和R9各自独立地代表环烷基，未取代或取代的苯基或一个五元杂芳香环，前提条件是R8和R9中至少一个代表取代的苯环或五元杂芳香环，R10代表卤素，羟基，低级烷基，氨基，乙酰氨基，硝基或磺基，最好是在5，5′位。
R11代表低级烷基，苯基或苄基，R12代表低级烷基，或者两个R12在一起代表一个二或三亚甲基，P代表零或数字1，2或3，q代表数字3，4或5。
关于式Ⅰ至式Ⅴ的化合物，无论问题中的术语是单独出现还是连合在一起使用，这些一般性术语都具有以下的定义。
术语“在α或β位以外的位置供选择地被一个O原子所间断的烷基”是指本发明申请范围内的含有1至17个碳原子的烷基，诸如，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一碳烷基，十二碳烷基，十三碳烷基，十四碳烷基，十五碳烷基，十六碳烷基，十七碳烷基，乙氧基丙基，乙氧基丁基，丙氧基乙基等。
术语“供选择地取代的苄基”包括苄基或在2-，3-，4-，5-和/或6-位被低级烷基或低级烷氧基取代的苄基，诸如，例如4-甲基苄基，4-甲氧基苄基，3-甲基苄基等。
在本发明的范围内低级烷基是指含有1至5个碳原子的直链或带叉链的烷基，诸如，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基或叔戊基。术语“低级烷氧基”是指其烷基部份具有上述意义的烷氧基。
在本发明申请范围内，芳基不仅是指未取代的苯基，也包括在邻、间、对位被单取代或多取代的苯基。特别可供考虑的取代基有低级烷基或低级烷氧基或卤素，特别是氯。苯基和甲苯基是特别优选的芳基。
卤素或卤化物意指氟、氯、溴、碘，但特别是氯，溴或碘。
术语“卤代低级烷基”在本发明的范围内是指含有1至4个碳原子以及可变数目的卤原子，特别是氯或氟原子的烷基。特别优选的卤代低级烷基有，例如，全氟代或全氯代的低级烷基诸如，例如，三氟甲基，五氟乙基等。
术语“卤代苯基”主要是指全氟苯基或全氟联苯基。
术语“二-(低级烷基)氨基在本发明的范围内是指，例如，二甲氨基，二乙氨基等。
在本发明的范围内可供考虑的羟基保护基主要是通常的形成醚的基团，诸如，例如苄基，烯丙基，苄氧甲基，低级烷氧甲基或也可以是2-甲氧基乙氧甲基。
在本发明的范围内环烷基包括带有5至8个碳原子的环状烷基，但主要是环戊基或环己基。
关于式Ⅳ和式Ⅴ化合物中取代的苯基，主要是指最好在3位和5位取代有给电子基因的苯基，诸如，例如具有下式的基因
其中Y是指(-CH2-)m，氧，硫或-N-R17，A和A′各自独立地代表-CH2-，-CR13R14-，氧，硫或-N-R17，R13和R14各自独立地代表低级烷基(诸如甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，异戊基或叔戊基)，低级烷氧基(诸如甲氧基，乙氧基)，三烷基甲硅烷基(诸如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基)，环烷基(诸如环戊基，环己基)或苄基;或者R13或R14中的一个基因也可以是氢。
R15代表氢，低级烷基，低级烷氧基，三烷基甲硅烷基(诸如，例如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基)，二-(低级烷基)氨基或低级硫代烷基，R17代表低级烷基，特别是甲基，m代表整数1，2或3。
术语“5元杂芳香环”在本发明的范围内是代表具有下式的取代基 而且在式Ⅵ-d至Ⅵ-g中A代表氧，硫或-N-R17R16代表氢，低级烷基特别是甲基，或低级烷氧基特别是甲氧基，R17代表低级烷基，特别是甲基，
n代表零，1或2。
按照本发明，式Ⅱ化合物不对称氢化而成为式Ⅰ化合物的反应，可以在反应条件下在一种适当的惰性有机溶剂中进行。具体可供考虑的这类溶剂有低级醇类，诸如，例如，甲醇，乙醇，异丙醇;或这些醇类与卤代烃类，诸如，例如二氯甲烷，氯仿，六氟苯等所形成的混合物;或这些醇类与醚类，诸如，例如乙醚，四氢呋喃或二噁烷所形成的混合物;或上述醇类与酯类，诸如，例如乙酸乙酯，或与羧酸类，诸如，例如甲酸，乙酸等所形成的混合物;也可以用上述醇类与酮类，诸如，例如丙酮，甲乙酮或二乙酮，或者与水所形成的混合物。
最好是，反应是在甲醇，乙醇，异丙醇中，或在这些醇类与上述卤代烃类，上述醚类，酮类也可与水所形成的混合物中进行。但是，上述醇类或它的混合物，诸如，例如甲醇/水或甲醇/乙醚/四氢呋喃等特别适合于按照本发明的工艺。
氢化反应可以方便地在0℃至大约100℃之间的温度，最好是在大约20℃至大约80℃的温度范围内，在大约1至大约100巴压力，最好是大约5至大约70巴的压力下进行。
被氢化的式Ⅱ化合物对式Ⅲ-a至式Ⅲ-d络合物中钌的摩尔比可方便地选在大约20，000至大约20之间，最好是在大约10，000至大约100之间。
具有式Ⅳ和式Ⅴ的配体是已知的化合物或是已知化合物的类似物，它们可以容易地按照类似于已知配体的制备方法来制备。
具有式Ⅳ和式Ⅴ的化合物，其中的R8和R9相同时可以按照，例如EP 104375以及EP 398132中所描述的方法来制备。当其中的R8和R9互相不同时，这类化合物的制备可按照类似于，例如，EP543245中叙述的方法，但是分两步来实施。
具有式Ⅲ-b和式Ⅲ-c的络合物可以按本身已知的方法来制备。式Ⅲ-d的络合物可通过，例如，把式Ⅳ或式Ⅴ化合物与能够产生钌的化合物在一种合适的惰性有机溶剂或水溶液中进行反应来制备。式Ⅲ-a的络合物可以由式Ⅲ-d化合物与HX进行反应而制得，其中X的意义与上面叙述过的相同，但特别是指BF4-或CF3SO3-。
式Ⅱ化合物的对映选择性氢化，最好是在具有式Ⅲ-a的钌-二膦烷络合物存在的条件下，特别是在具有式Ⅲ-a的钌-二膦烷络合物以及过量的HX或别的合适的酸，诸如，例如全氟代羧酸存在的条件下进行。
在本发明范围内使用的具有式Ⅳ和式Ⅴ的配体及其它化合物中，经优选的是那些具有式Ⅳ的化合物。特别优选的具有式Ⅳ的配体是那些其中的R5和R6相同並代表甲基或甲氧基，P等于零，R8和R9相同並代表取代的苯基，最好是具有式Ⅵ-a的基因配件;具有式Ⅵ-a的基因中，那些R13和R14相同並代表甲基，异丙基，叔丁基，叔戊基，甲氧基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，並且R15代表氢，甲氧基或二甲氨基的基因是特别优选的。
特别优选的具有式Ⅳ的配件的实例有(6，6′-二甲氧联苯-2，2′-二基)双[双(3，4，5-三甲氧基苯基)膦](简写作3，4，5-MeO-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二甲氨基苯基)膦](简写作DMAXyl-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-双(三甲基甲硅烷基)苯基)膦](简写作3，5-TMS-MeOBIPHEP)
(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-双(三乙基甲硅烷基)苯基)膦](简写作3，5-TES-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二异丙基苯基)膦](简写作3，5-iPr-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二叔丁基苯基)膦](简写作3，5-tBu-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二叔戊基苯基)膦](简写作3，5-tPen-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二甲基苯基)膦](简写作Xyl-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二异丙基-4-甲氧基苯基)膦](简写作3，5-iPr-4-MeO-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)膦](简写作3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)(6，6′-二甲氧基联苯-2，2′-二基)双[双(3，5-二叔戊基-4-甲氧基苯基)膦](简写作3，5-tPen-4-MeO-MeOBIPHEP)以下的实例阐明了本发明，但不是以任何方式来限制它。在这些实例中使用的缩写具有以下意义OAc乙酰氧基HPLC高压液相层析RT室温
HV高真空～0.1毫巴GC毛细管气相色谱。
产物试样用醋酐/吡啶乙酰化，或用N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺/5%三氯甲硅烷在吡啶中进行甲硅烷化。含有催化剂的试样被溶解于二氯甲烷中，溶液经小量硅胶过滤以分离出催化剂。
O.P (R)-3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮的光学纯度，[α]20D＝-45.6°(C＝1，二噁烷)ee3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮的对映异构过量数。甲醚可来源于氢化反应，或者由相应的二氢吡喃酮用原甲酸甲酯/甲醇甲基化，並用对甲苯磺酸作催化剂来制备。ee测定是通过在Chiralcel-OD相进行高压液相色谱来实施的。
DHP3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮(简称二氢吡喃酮)DHPM3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮(简称二氢吡喃酮甲醚)所有温度均按摄氏温标给出。
实施例1a)在手套箱中(氩气，＜1ppm氧)，在SchlenK管中把19.6毫克(0.06毫摩尔)＝(n2-醋酸根)-(n4-环辛-1，5-二烯)钌(11)和61.9毫克(0.060毫摩尔)(S)-3，5-tBu·MeOBIPHEP溶解在7.5毫升乙醚和2.5毫升四氢呋喃中，並把溶液在40°搅拌过夜。冷却后把2.5毫升(0.015毫摩尔)催化剂溶液加到6.5毫升乙醚/四氢呋喃(3∶1V/V)中並把得到的溶液用26.3毫克(0.15毫摩尔)百分之50HBF4水溶液压在7.5毫升甲醇中所形成的溶液处理。黄色催化剂溶液在室温搅拌1.5小时。
b)在手套箱中往30毫升高压釜的玻璃附件中加入1.05克(3.00毫摩尔)3-己基-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，13.5毫升甲醇以及按上述a)步骤制备的催化剂溶液(S/C200)。在磁搅拌下，于60°和60巴条件下进行氢化48小时。
在旋转蒸发器上，在35°/20毫巴的条件下把黄色氢化溶液蒸发。残留物(1.02克黄色结晶)按GC分析含有59%3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，10%3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，5%四种非对映异构的饱和内酯的混合物和22%的离析物。为了测定对映选择性，把0.71克残留物在40克硅胶上进行层析。经二氯甲烷洗脱得320毫克(R)二氢吡喃酮，[α]20D＝-38.4°，在混合馏份之后，还得到27毫克纯的(R)-二氢吡喃酮甲醚，91.9%ee。
实施例2a)在手套箱中用21.2毫克(0.12毫摩尔)50%HBF4在25毫升甲醇中形成的溶液处理15.0毫克(0.012毫摩尔)Ru(OAC)2[(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP]在12.5毫升甲醇中所形成的溶液。这催化剂溶液在室温搅拌1.5小时。
b)在手套箱中往185毫升高压釜中加入4.21克(12.0毫摩尔)3-己基-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，15毫升甲醇以及按上述步骤a)制备的催化剂溶液(S/C1，000)。氢化反应在剧烈搅拌下在60℃和60巴条件下进行48小时。冷却后把黄色晶体浆状物在旋转蒸发器上在40°/18毫巴蒸发。残留物(4.3克黄色结晶)按照GC分析结果含有73%的3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，20%3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮以及5%四种非对映异构的饱和内酯组成的混合物，可在150克硅胶上进行层析。二氯甲烷洗脱后得到210毫克(R)-二氢吡喃酮，[α]20D＝-42.0°(92%O.P)，3.44克含有二氢吡喃和二氢吡喃酮甲醚的混合馏份以及120毫克(R)-二氢吡喃酮甲醚，92.1%ee。
实施例22a)在手套箱中(氩气，＜1ppm氧)，在Schlenk管中把13.1毫克(0.040毫摩尔)二(η2-醋酸根)-(η4-环辛-1，5-二烯)钌(11)和41.3毫克(0.040毫摩尔)(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP溶解在2.25毫升乙醚和0.75毫升四氢呋喃中，並把溶液在40℃搅拌过夜。冷却后加入由14毫克(0.08毫摩尔)50%HBF4水溶液在2.5毫升甲醇中所形成的溶液。黄色催化剂在室温搅拌1.5小时。
b)在手套箱中往30毫升高压釜的玻璃附件中加入0.36克(1.00毫摩尔)3-己基-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，4.5毫升甲醇以及按步骤a)制备的催化剂溶液。氢化反应在用磁棒搅拌的条件下在60°和60巴压力下进行40小时。
在旋转蒸发器上把黄色氢化溶液在35°/20毫巴下蒸发。残留物(0.35克黄色结晶)按照GC分析含有71%的3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮和21%的离析物。为了测定对映选择性，把残留物在二氯甲烷中的溶液经小量硅胶过滤后洗脱，蒸发后用HPLC分析53%ee。
实施例23a)在手套箱中把16.4毫克(0.012毫摩尔)Ru(oAc)2[(S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP]在12.5毫升甲醇中形成的溶液用13.7毫克(0.12毫摩尔)三氟醋酸在2.5毫升甲醇中形成的溶液处理，並把催化剂溶液在室温搅拌1.5小时。
b)在手套箱中往185毫升高压釜中加入4.21克(12.0毫摩尔)3-己基-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，15毫升甲醇以及按上述步骤a)制备的催化剂溶液(S/C1，000)。氢化反应是在剧烈搅拌下在60°和60巴压力下进行24小时。冷却后把黄色结晶浆状物在旋转蒸发器上在40°/18毫巴下蒸发。残余物(4.2克黄色结晶)按照GC分析含有46%离析物，48%的3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮以及1%的四种非对映异构的饱和内酯的混合物。
为ee测定，混合物用原甲酸甲酯/甲醇以及催化量的对甲苯磺酸处理，然后用HPLC分析87.8%ee(R)。
实施例24a)在手套箱中，把16.4毫克(0.012毫摩尔)Ru(oAc)2[(S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP]在12.5毫升甲醇中形成的溶液用4.2毫克(0.024毫摩尔)50%HBF4在2.5毫升甲醇中形成的溶液处理，並把催化剂溶液在室温搅拌1.5小时。然后加入44.6毫克(0.096毫摩尔)全氟代全酸。並把催化剂溶液搅拌15分钟。
b)在手套箱中往185毫升的高压釜中加入4.21克(12.0毫摩尔)3-己基-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，15毫升甲醇以及按照上述步骤a)制备的催化剂溶液(S/C1，000)。氢化反应是在剧烈搅拌下在60°和60巴压力下进行20小时。冷却后把黄色结晶浆状物在旋转蒸发器上在40°/18毫巴下蒸发。残留物(4.2克黄色结晶)按照GC分析含有51%离析物，44%3-己基-5，6-二氢-4-羟基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮，2%3-己基-5，6-二氢-4-甲氧基-6-十一碳烷基-2H-吡喃-2-酮以及1%的4种非对映异构的饱和内酯的混合物。
为进行ee测定，将混合物用原甲酸甲酯/甲醇以及催化量的对甲苯磺酸处理，然后用HPLC分析92.8%ee(R)。
权利要求
1.一种对映选择性地制造具有下式的光活性化合物的工艺 其中R1和R2代表烷基，它可在α或β以外的位置供选择地被一个O原子所间断，或者供选择地被苄基所取代，R3代表H，低级烷基，它可供选择地被苄基，-CO-R4，-COOR4或-CONR42所取代，R4代表低级烷基或芳基；该工艺包括在一种光活性的，阻断异构的二膦烷与第Ⅷ族金属所形成的络合物存在的条件下，不对称地氢化具有下列通式的化合物 其中R1，R2和R3的意义与前相同。
2.一种权利要求1的工艺，其中不对称氢化是在具有下式的光活性钌-二膦烷络合物存在的条件下进行的[RuL]2+(X)2Ⅲ-a[RuLX2]2+(X)2Ⅲ-b[RuLX1X2]+X3Ⅲ-cRuL(X4)2Ⅲ-d其中X代表BF4-，ClO4-，B(苯基)4-，SbF6-，PF6-或Z1-SO3-，X1代表卤化物，X2代表苯，六甲基苯或对位伞花烃，X3代表卤化物，ClO4-，B(苯基)4-，SbF6-，pF6-，Z1-SO3-或BF4-，X4代表Z2-COO-或Z3-SO3-负离子，Z1代表卤代低级烷基或卤代苯基，Z2代表低级烷基，苯基，卤代低级烷基或卤代苯基，Z3代表低级烷基或苯基，L代表具有下式的(S)或(R)构型光活性的阻断异构的二膦烷配体 或具有下式的二膦烷配体 其中R5和R6各自独立地代表低级烷基，低级烷氧基，二-(低级烷基)氨基，羟基，保护的羟基，羟甲基或保护的羟甲基，或者R5和R6在一起代表一个下列两价基因 R7代表氢，低级烷基或低级烷氧基，R8和R9各自独立地代表环烷基，未取代或取代的苯基或一个五元杂芳香环，前提条件是R8和R9中至少一个代表取代的苯环或五元杂芳香环，R10代表卤素，羟基，低级烷基，氨基，乙酰氨基，硝基或磺基，最好是在5，5′位。R11代表低级烷基，苯基或苄基，R12代表低级烷基，或者两个R12在一起代表一个二或三亚甲基，p代表零或数字1，2或3，q代表数字3，4或5。
3.一种权利要求1或2中的工艺，其中对映选择性的氢化反应是在具有下式的(R)或(S)构型的光活性二膦烷络合物存在的条件下进行的[RuL]2+(X)2Ⅲ-a其中X代表BF4-或CF3SO3-，L代表具有下式的光活性阻断异构的配体 其中R5和R6是相同的，並代表甲基或甲氧基，P是零並且R8和R9是相同的並代表一个取代的苯基。
4.一种权利要求1至3中任意一项的工艺，其中式Ⅳ的光活性配体中的R8和R9有相同的意义並代表具有下式的基因 其中R13和R14各自独立地代表低级烷基，低级烷氧基，三烷基甲硅烷基，环烷基或苄基，或者基团R13或R14中的一个也可代表氢，R15代表氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，三烷基甲硅烷基或二-(低级烷基)-氨基。
5.一种权利要求4中的工艺，其中的R13和R14是相同的，並代表甲基，甲氧基，异丙基，叔丁基，叔戊基或三甲基甲硅烷基;R15代表氢或甲氧基。
6.一种权利要求1至5中任意一项的工艺，其中具有式Ⅱ的化合物的对映选择性氢化反应是在0°至100℃之间的温度下，在一种低级醇或低级醇与醚或水形成的混合物中进行的。
7.一种权利要求1至6中任意一项制造具有式Ⅰ化合物的工艺，其中R1代表含有5-17个碳原子的直链烷基，R2代表含有1至7个碳原子的直链烷基，R3代表氢;它是通过在具有式Ⅲ-a的光活性的钌-二膦烷络合物存在的条件下对映选择性地氢化具有式Ⅱ的化合物来实施的。
全文摘要
本发明涉及一种新的制造通式I的光活性化合物的催化工艺其中R
文档编号C07B61/00GK1106002SQ9411527
公开日1995年8月2日 申请日期1994年9月12日 优先权日1993年9月13日
发明者E·A·布罗格, M·卡普弗, U·朱特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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