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2021-02-01 11:02:18|
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起点商标网 专利名称：具有5-ht的制作方法
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本发明涉及一类新的具有有意义的药理特性的2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基-哌嗪衍生物，这些化合物的制备以及含有至少一种这类化合物或其盐作为活性成分的组合物。
欧洲专利0190472描述了下述式(1)化合物 其中Z与苯基一同优选代表可任意取代的苯并呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基，且D可代表被苯基，杂芳基或杂环基任意取代的烷基链。
这些化合物具有有益的影响精神的特性，更具体地讲是具有抗精神兴奋特性。
现已发现式(2)化合物或其盐具有选择性的5-HT1A-拮抗特性
其中R1代表卤素，低级烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基或氰基，m为1或2且n为0或1，A表示含有2-6个碳原子的亚烷基链，该亚烷基可被一个或多个低级烷基或单环(杂)芳基取代，以及B代表亚甲基，1，2-亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基，或硫。
低级烷基和烷氧基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基和烷氧基。
能与式(2)化合物形成药学上可接受的酸加成盐的适宜酸包括如盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，以及有机酸如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，苯甲酸，对一甲苯磺酸，甲磺酸，萘磺酸等等。
当亚烷基链A被取代时，化合物中存在着手性中心。故本发明还涉及外消旋化合物及单一对映体。
已令人惊奇地发现这些新的式(2)哌嗪衍生物和其盐是选择性的5-HT1A拮抗剂，它们可用于治疗其中血清素源性传递被妨碍的CNS-疾病如焦虑症，抑郁症，精神病，记忆丧失，睡眠失调，喂养行为和性机能障碍。
为了鉴定其置换老鼠额皮质组织均浆中特殊结合位置上的[3H]-2-(二-正丙基氨基)-8-羟基1，2，3，4-四氢化萘([3H]-8-OH-DPAT)的能力，对化合物进行了试验。该试验基于Gozlan等描述的方法(Nature，305，(1983)，P140-142)。一般来说该化合物结合5-HT1A-受体的程度较它们结合其它受体如D2和α1受体及其它5-HT受体大得多。
基于该发现，对化合物进行了5-HT1A-受体拮抗作用的试验，试验中包括了老鼠的8-OH-DPAT诱导的拮抗作用，例如体温过低、下唇缩进的拮抗作用(根据Broekkamp等描述的方法，Pharmacol.Biochem.Behav.33，(1989)，821-827)。
药理试验表明本发明化合物为选择性5-HT1A-拮抗剂，并且当口服用药时本发明化合物显示出良好的生物效率，这使得化合物具有高效作用并持续时间长久。
上述活性化合物及其盐可按常规方法，利用辅助物质如液态和固态载体材料制成组合物，如丸剂，片剂，包衣片剂，胶囊，粉剂，液体注剂等。
式(2)化合物为新化合物，可按照适用于结构相关的哌嗪衍生物的方法制备。
更具体讲，这些化合物可通过使式(3)化合物 与式(4)化合物反应得到 其中R1，m，n，A和B的定义同上，L代表离去基团，如卤原子或磺酸酯基。
此反应可在或无质子惰性有机溶剂中以及酸结合剂任意存在下进行。适宜溶剂的实例包括甲基乙基酮，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，甲苯和石油醚。至于酸结合剂应考虑那些在反应介质中可溶或不溶的物质，例如，有机氮碱，如三烷基胺，吡啶，脲，以及无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应温度通常在室温和所用溶剂的回流温度之间，而反应持续时间可从1小时到几小时到几天不等。
式(3)原料化合物可按照EP-0189612中所述的制备类似化合物的已知方法得到。
式(4)原料化合物为已知化合物，或可按类似于制备结构相关的已知化合物的方法来得到。
此外，式(2)化合物可通过使式(5)化合物与式(6)化合物反应得到
其中R1，m，n，A，B和L的定义同上。
此反应可在通常适用于这类偶合反应的条件下进行。
式(5)原料化合物可按照如EP-0190472中所述的制备类似化合物的已知方法得到。
式(6)化合物为已知化合物或可按类似于制备已知化合物的方法制得。
式(2)化合物也可通过使式(7)化合物 与式(8)化合物反应制得 其中R1，m，n，A和B的定义同上，L1和L2可以相同或不同且具有上述L的定义。
此反应可在与上述化合物(3)与化合物(4)的反应的相同条件下进行。
式(7)原料化合物可利用常规化学方法由上述或(3)化合物得到，如使用酸结合剂使化合物(3)与氯-乙腈或氯-丙腈反应。此反应可在如乙腈或二甲基甲酰胺中进行。然后如此得到的中间体按本专业已知的方法还原成化合物(7)，例如用氢化铝锂还原。
原料化合物(8)为已知化合物或可按类似制备已知化合物的方法制得。
本发明在此用下述具体实施例加以说明。
实施例12-(2-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-乙基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，盐酸盐向搅拌着的含氢化钠(0.31g，13mmol)的12ml无水DMF悬浮液内加入含邻磺酰苯甲酰亚胺(2.29g，13mmol)的12ml无水DMF溶液。继续搅拌10分钟再加入含1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(2-氯乙基)哌嗪(4.12g，13mmol)(按EP-A-0190472中所述方法制得)的20ml无水DMF溶液。反应混合物在氮气氛下加热7小时，冷却并用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的有机层用5%NaHCO3，盐水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物利用快速柱色谱纯化(硅胶/丙酮己烷＝13)并将由此所得的游离碱转化为其盐酸盐。产量3.13g，(50%)，m.p.267-70℃。
实施例22-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，甲磺酸盐a.中间体1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪盐酸盐按类似于EP-0189612中所述的方法制得。
b.利用上述中间体(a)，按照制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法制得标题化合物。m.p.242℃实施例32-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.中间体1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪盐酸盐按类似于EP-0189612中所述的方法制得。
b.向搅拌着的中间体a(1.68g，5.0mmol)的50ml乙腈溶液内加入二异丙基乙胺(4.50ml，5eq.)和2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.63g，5.1mmol)(由1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物和1，4-二溴丁烷按常规方法合成得到)。将混合物回流24小时，冷却并真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(200ml)并将此溶液用2NNaOH洗涤(2×50ml)。分出有机层，干燥并真空除去溶剂。粗产物用快速柱色谱纯化(硅胶/乙醚)并转化成其二盐酸盐。产量1.60g(53%)，m.p.＞177℃(分解)。
(DMSOCDCl3＝41)δ1.78-1.92(cluster，4H，CH2CH2CH2CH2)，3.06-3.25(群峰，6H)，3.53(m，4H，H8qpipCH2)，3.80(t，2H，CH2CH2NSO2，J＝6Hz)，4.24(m，4H，OCH2CH2O)，6.61(d，1H，H-6，J＝2Hz)，6.75(d，1H，H-8 J＝2Hz)，7.97-8.13(群峰，3H)，8.26(m，1H)，10.6(br，1H，NH+)实施例42-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，二盐酸盐向搅拌着的含实施例3的中间体a)(1.75g，5.2mmol)的75ml乙腈溶液内加入2-(4-溴丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.76g，6.2mmol)。回流3天后将反应混合物冷却并倒入乙酸乙酯(50ml)和2NNaOH(100ml)中。水层用乙酸乙酯提取(3×50ml)并将合并的有机层用盐水洗涤(2×100ml)，干燥并蒸发至干。经快速住色谱(硅胶/乙酸乙酯)纯化后得到游离碱，产率76%，并将其转化为其二盐酸盐。产量1.70g(59%)，m.p.230-1℃。
实施例53-(2-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-乙基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，二盐酸盐此化合物按类似于EP-A-0190472中所述的有关1-(苯并-[b]呋喃-7-基)-4-[3-(4-氟苯甲酰基)-丙基)哌嗪的制备方法，使用1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)-4-(2-氯乙基)哌嗪(按类似于EP-A-0190472中所述的有关1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法制得)和6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制得。产率37%，m.p.＞240℃)(分解)。
1H-NMR(DMSOCDCl3＝41)δ3.09(t，2H，NCH2CH2Ar J＝7Hz)，3.16(m，2H，HaxpipCH2)，3.45(m，2H，+NCH2CH2)，3.55(m，2H，HeqpipCH2)，3.65-3.75(群峰，4H)，3.94(t，2H，CH2CH2NC＝O)，4.26(m，4H，OCH2CH2O)，6.62(d，1H，H-6，J＝2Hz)，6.75(d，1H，H-8 J＝2Hz)，7.37(群峰，2H)，7.88(d，1H，J＝8Hz)，11.0(br，1H，NH+)实施例62-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，二盐酸盐a.室温下向含6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3.00g，17mmol)的50mlDMF溶液中加入氢化钠(0.80g，60%矿物油分散体)。继续搅拌3小时并于10℃下加入10ml1，4-二溴丁烷。将反应混合物回流24小时，冷却并倾入乙酸乙酯和水中。分出有机层并用水洗涤，再真空除去溶剂。经柱色谱(硅胶/乙醚己烷＝11)纯化后得到中间体2-(4-溴丁基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
b.向搅拌着的含实施例2的中间体a(1.20g，3.8mmol)和二异丙基乙胺(2.00ml，12mmol)的15ml乙腈溶液中加入中间体6a(1.30g，4.1mmol)。将反应混合物加热回流2天，冷却，然后用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的有机层用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝955)，并将如此得到的游离碱转化成其二盐酸盐。标题化合物的产量为1.10g(52%)，m.p.214-6℃。
实施例72-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-3-甲基丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.将搅拌着的含1-溴-3-甲基-3-丁烯(8.00g，54mmol)(可按J.Org.Chem.，46，1981，3526-30中所述方法制得)，邻磺酰苯甲酰亚胺(9.90g，54mmol)和二异丙基乙胺(9.40ml，54mmol)的50ml乙腈溶液在氮气氛下回流8小时。将反应混合物在真空下浓缩，用乙酸乙酯提取，并将合并的有机层用水洗涤。该粗中间体2-(3-甲基-3-丁烯基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物进一步用快速柱色谱纯化(硅胶/乙醚己烷＝13)。
b.在氮氛芬下将中间体a(0.50g，2.0mmol)溶于80ml戊烷中，用HBr按类似于J.Org.Chem.，47(27)，1982，5378和J.A.C.S.，109(23)，1987，6943中所述的方法处理上述溶液，得到0.54g(81%)中间体2-(4-溴-3-甲基丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。
c.向搅拌着的含中间体2a(2.1g，7.2mmol)的75ml乙腈溶液内加入中间体7b(2.14g，相当于7.2mmol)和二异丙基乙胺(2.60ml，15mmol)。回流3天后将反应混合物冷却并真空浓缩。剩余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱(硅胶/己烷乙酸乙酯＝11)纯化，并将如此所得的游离碱转化成标题化合物。产量1.00g(33%)，m.p.210-2℃。
实施例82-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，二盐酸盐该化合物按类似于制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮二盐酸盐(实施例3)所述的方法使用中间体2a(1.30g，4.5mmol)和2-(4-溴丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.40g，4.9mmol)制得。产量2.20g，m.p.222-4℃。
实施例92-(5-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-戊基)-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物，盐酸盐此化合物按类似于制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法，使用中间体2a(2.00g，6.9mmol)和2-(5-溴戊基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(2.52g，7.6mmol)制得。产量1.40g，m.p.193-5℃。
实施例102-(4-(4-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物a.向搅拌着的含中间体3a(6.77g，20mmol)的50ml无水DMF悬浮液内加入碳酸钾(5.60g，41mmol)和苄基溴(2.60ml，22mmol)。于85℃继续搅拌18小时。将反应混合物冷却，倾入冰中并溶解于乙酸乙酯中，水洗，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯甲醇氨＝92.570.5)，得到7.18g(91%)中间体4-苄基-1(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪。
b.按J.Org.Chem.，48(12)，1983，1941-4和ChemBer.，103，1970，1412-9中所述方法，使用中间体10a(6.68g，17mmol)，四甲基乙二胺(1.40ml，17mmol)，正丁基锂(10.3ml(2.5M)，26mmol)，硝基苯(5.30ml，52mmol)将溴代衍生物中间体10a转化成相应的羟基衍生物。粗产物经柱色谱纯化(硅胶/乙醚己烷＝31)，得到游离碱形式的中间体4-苄基-1-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪，产率48%。
c.使用10%Dd/C和甲酸铵在甲醇中将中间体10b脱苄基化，经柱色谱(硅胶/四氢呋喃甲醇氨＝83152)纯化后得到中间体1-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪，产率89%。
d.按照制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法，使用中间体10c(1.70g，7.2mmol)，乙酸钠(1.20g，15.0mmol)，2-(4-溴丁基)-1.2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(2.50g，7.9mmol)，在75ml乙腈中将中间体10c转化成标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝955)并将所得泡沫用乙酸乙酯结晶。产量1.73g(51%)，m.p.179-181℃。
实施例112-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，盐酸盐a.向搅拌着的含中间体2a(6.40g，22mmol)的80ml乙腈溶液内加入三乙胺(6.60g，66mmol)和4-溴丁腈(3.90g，26mmol)。将反应混合物回流24小时，冷却，真空浓缩。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。分出有机层并用水洗，干燥并浓缩至干。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝982)。得到6.80g(96%)中间体1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(3-氰基丙基)哌嗪。
b.将中间体11a(6.80g，21mmol)溶于140ml96%乙醇中并加入溶在7ml水中的氢氧化钾(0.85g，11mmol)。加入阮氏镍并将混合物在氢气氛下室温搅拌24小时。反应混合物通过hyflo(硅藻土)过滤并真空去乙醇。剩余物溶于二氯甲烷中并用水洗，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇氨＝85141)，得到2.50g(36%)中间体1-(7-氯-2，3-二氯-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(4-氨基丁基)哌嗪。
c.向搅拌着的含中间体11b(0.33g，1.0mmol)的10ml丙酮悬浮液中加入氢氧化钾(0.34g(85%)，6.0mmol)和邻-溴亚甲基-苯甲酰氯(0.23g，1.0mmol)。将反应混合物加热回流24小时，真空浓缩并将剩余物溶于二氯甲烷中。加入水并分出有机层，水洗，干燥并真空除去溶剂。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝955)。产量0.20g(45%)，m.p.241-2℃实施例122-(4-(4-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，富马酸盐a.向搅拌着的含中间体10c(2.60g，11mmol)的200ml二氯甲烷溶液中加入碳酸钾(4.60g，33mmol)。将混合物冷却至4℃并加入叔丁氧羰基酸酐(3.60g，17mmol)。室温下继续搅拌1.5小时。加入2N氢氧化钠和乙醇并继续搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯提取，并将合并的有机层用5%碳酸氢钠，水洗涤，干燥并真空除去溶剂。得到1.70g(47%)中间体1-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪。
b.向搅拌着的含中间体12a(1.70g，5.1mmol)和碳酸钾(1.40g，10mmol)的50ml乙腈溶液内加入碘甲烷(0.65ml，10mmol)。反应混合物在40℃加热18小时，冷却，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(氧化铝/乙醚)，得到0.71g(57%)1-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪。
c.向含中间体12b(1.00g，3.0mmol)的25ml乙酸乙酯溶液中加入25ml含5eq氢氯酸的乙醇。反应混合物室温下搅拌18小时，真空除去溶剂。得到0.80g中间体1-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)哌嗪盐酸盐。
d.按制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法将中间体12c((0.80g，2.8mmol)转化成标题化合物。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯)。产量0.90g(54%)m.p.74-7℃。
实施例132-(4-(4-(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。
a.使用1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪用类似于制备1-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪(中间体12a)所述的方法制备中间体1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪。
b.向搅拌着的含中间体13a(4.10g，10mmol)的100ml甲苯溶液中加入四(三苯膦)化钯(O)(4.20g，2.1mmol)和氰化钠(6.00g，12mmol[悬浮在12g氧化铝上])。将反应混合物在110℃加热18小时，冷却并真空浓缩。剩余物用柱色谱纯化(硅胶/乙醚己烷＝11)。得到1.90g(54%)中间体1-(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪。
c.中间体13b(1.90g，5.5mmol)通过与碘化三甲基甲硅烷(1.20ml，8.4mmol)在75ml乙腈中于4℃下反应转化成1-(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-哌嗪。真空除去溶剂后所得的剩余物通过柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯甲醇氨＝83152)。产量1.25g(93%)。
d.按照制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法将中间体13c(1.25g，5.1mmol)转化成标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯)。产量2.11g(86%)，m.p.162-4℃。
实施例142-(4-(4-(7-氯-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物a.按制备4-苄基-1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪(中间体10a)所述的方法制备中间体4-苄基-1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪。粗产物用快速柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯甲醇氨＝83152)。
b.向搅拌着的含中间体14a(7.30g，21mmol)的100ml甲苯溶液中加入四甲基乙二胺(1.73ml，21mmol)。将此混合物冷至-78℃并加入正丁基锂(11.0ml(2.5M)，28mmol)。在-78℃搅拌3.5小时后加入二甲基甲酰胺(4.90ml，64mmol)。继续在-78℃搅拌45分钟，再室温搅拌45分钟。反应混合物用20ml2N盐酸水解1小时，再加入20ml2N氢氧化钠，混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯己烷＝11)，得到中间体4-苄基-1-(7-氯-8-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基-5-基)哌嗪。
c.于0℃向搅拌着的含中间体14b(4.38g，12mmol)的75ml甲醇悬浮液内加入硼氢化钠(1.34g，35mmol)。30分钟后将混合物倒入乙酸乙酯和5%碳酸氢钠中。分出有机层并用水洗，干燥并蒸掉溶剂。将所得剩余物溶于30ml二氯甲烷中并滴加到含三乙基甲硅烷基氢化物(5.60ml，35mmol)，三氟乙酸(2.70ml，35mmol)的25ml二氯甲烷溶液内。2小时后用乙酸乙酯提取反应混合物并用5%碳酸氢钠洗涤。合并的有机层用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶/乙醚)纯化得到4.02g(81%)中间体4-苄基-1-(7-氯-8-甲基-2，3-苯并二噁英-5-基)哌嗪。
d.使用氯代甲酸α-氯乙酯(1.35ml，12mmol)，100ml1，2-二氯乙烷使中间体14c(4.03g，11mmol)脱苄基化。此混合物在80℃加热2小时，真空除去溶剂。向剩余物中加入100ml甲醇并在回流温度下继续搅拌1小时。浓缩反应混合物并将剩余物与二异丙醚一同搅拌。滤出固体得到3.02g(88%)的中间体1-(7-氯-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪盐酸盐。
e.按制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述方法将中间体14d(3.02g，9.9mmol)转化成为标题化合物。产量3.68g(64%)，m.p.136-7℃。
实施例152-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-2，2-二甲基丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.使用4-氯-2，2-二甲基丁腈，按类似于制备1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(4-氨基丁基)哌嗪(中间体11b)所述的方法制务中间体1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(4-氨基-3，3-二甲基丁基)哌嗪。
b.向搅拌着的含中间体15a(1.10g，3.1mmol)的40ml乙腈溶液中加入溶在5ml甲醇中的邻一氯磺酰基苯甲酸甲酯(0.73g，3.1mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)，得到1.30g((76%)中间体N-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-2，2-二甲基-丁基)-2-甲氧基羰基苯磺酰胺。
c.将中间体15b(1.15g，2.1mmol)溶在25ml甲基乙基酮中。加入碳酸钾(0.58g，4.2mmol)并将混合物回流3小时，真空移去溶剂并将剩余物通过柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)。得到1.10g(94%)标题化合物，m.p.260-2℃。
实施例162-(4-(4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物二盐酸盐a.向搅拌着的含1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪(7.4g，33mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加入催化量的三氯化铝和二苯硫。将此混合物冷至10℃并加入硫酰氯(2.65ml，33mmol)。室温下继续搅拌24小时，真空除去溶剂。向剩余物中加入二氯甲烷和2N氢氧化钠。有机层用水洗涤，干燥并除去溶剂。剩余物中含有17mol%中间体1-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪，利用HPLC将其分离出来。
b.使用中间体16a(1.42g，5.6mmol)，2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.80g，5.6mmol)，三乙胺(1.50ml，11mmol)和碘化钠(0.84g，5.6mmol)在30ml乙腈中按制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)-1-哌嗪基)丁基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，二盐酸盐(实施例3)所述的方法制得标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷烷甲醇＝973)。产量0.21g(7%)，m.p.211-3℃实施例17
2-(4-(4-(8-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.按分离中间体16a所述方法将中间体1-(8-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪从反应混合物16a(其中含24mol%此化合物)中分离出来。
b.按制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，二盐酸盐(实施例3)所述方法使用中间体17a(0.87g，3.4mmol)，2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.10g，3.4mmol)，三乙胺(0.94ml，6.8mmol)和碘化钠(0.51g，3.4mmol)在25ml乙腈中反应制得标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)。产量0.72g(37%)，m.p.204-5℃。
实施例182-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基-丁基)-6-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，二盐酸盐a.将碘加到含二苯二硫-2，2′-二羧酰二氯(2.0g，5.8mmol)(按Beilstein H10132中所述方法制得)的10ml四氯甲烷悬浮液中。在30℃下通入氯气15分钟。将反应混合物室温搅拌1小时，滤出沉淀并干燥。在此反应温度下形成了2-(次磺酰氯)-苯甲酰氯(70%)和6-氯-2-(次磺酰氯)-苯甲酰氯(30%)的混合物。反应温度为10℃时，仅形成2-(次磺酰氯)-苯甲酰氯，产率100%。
b.向搅拌着的含1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(4-氨基丁基)哌嗪(中间体11b)的10ml二氯甲烷悬浮液中加入6-氯-2-(亚磺酰氯)-苯甲酰氯(1.9g，相当于1.74mmol)。搅拌此悬浮液18小时并加入10%碳酸钾溶液。将有机层水洗，干燥并进一步用快速柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)，再转化成其二盐酸盐。产量0.47g(48%)标题化合物，m.p.207-9○℃。
实施例192-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1-氧化物，二盐酸盐a.向含2-(亚磺酰氯)-苯甲酰氯(按实施例18所述制得)(7.6g，36mmol)的100ml无水乙醚中通入氨气15分钟。将反应混合物室温搅拌1小时，分离固体并进一步通过柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝982)。得到5.30g((96%)中间体1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮。
b.向搅拌着的含中间体19a(5.30g，35mmol)的150甲醇溶液中加入溶在30ml水中的高碘酸钠(17.6g，82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌78小时，真空除去溶剂。将剩余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，干燥并浓缩至干。得到3.20g(55%)中间体1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1-氧化物。
c.按照Mitsunobu反应，使用三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯通过常规方法将中间体19b转化为2-(4-氯丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1-氧化物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝991)。
d.按照制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述方法，使用1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪(中间体2a)(2.50g，8.54mmol)和2-(4-氯丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1-氧化物(中间体19c)(2.20g，8.54mmol)制得标题化合物。产量1.90g(41%)标题化合物，m.p.258-60℃。
实施例202-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-3-苯基丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.向搅拌着含托品酸(50.0g，0.30mmol)的650ml水溶液中加入氢氧化钡八水合物(140.0g，0.44mol)。将混合物在回流温度下搅拌20小时并冷却。向滤液中加入浓盐酸并将如此所得的悬浮液在0℃搅拌2小时，滤出固体，水洗并干燥。得到36.2g(81%)中间体2-苯基-丙烯酸。
b.向搅拌着的含1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪(中间体2a)(43.7g，0.17mol)的500ml乙醇溶液中加入2-苯基丙烯酸(中间体20a)(25.2g，0.17mol)。将反应混合物在回流温度下加热78小时后再冷却。滤出沉淀并用乙醇洗涤。粗产物进一步用柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯甲醇氨＝75205)，得到20.4g(30%)中间体3-(1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪基)-2-苯基丙酸。
c.使用氢化铝锂在四氢呋喃中于50℃下将中间体20b转化成1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(2-苯基丙醇)哌嗪(8.7g，22mol)。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝982)。产量5.40g(64%)。
d.向搅拌着的含中间体20c(5.1g，13mmol)的80ml氯仿溶液中加入亚硫酰氯(6.3g，52mmol)。将混合物在回流温度下加热5小时，再真空除去溶剂。加入100ml1N氢氧化钠并将此混合物用二氯甲烷提取。合并有机层，水洗，干燥并除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯己烷＝11)，得到4.80g(90%)中间体1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(3-氯-2-苯基-丙基)哌嗪。
e.按常规方法使用氰化钾，18-冠-6，碘化钠在乙腈中使中间体20d(4.8g，12mmol)转化成1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(3-氰基-2-苯基-丙基)哌嗪。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝982)。产量3.40g(73%)。
f.采用氢气，阮内镍，氢氧化钾在乙醇/水中将中间体20e(3.4g，8.6mmol)还原成1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-94-氨基-2-苯基-丁基)哌嗪。粗产物用快速柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇氨＝927.50.5)。产量0.50g(15%)。
g.标题化合物可通过使中间体20f(0.5g，1.3mmol)与邻-(磺酰氯)苯甲酸甲酯(0.29g，1.3mmol)和三乙胺(0.25g，2.5mmol)在乙腈中反应制得。此反应在室温下搅拌24小时，真空除去溶剂并将粗产物利用干柱色谱法纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝991)且再转化成其二盐酸盐。产量0.41g(60%)，m.p.212-4℃。
实施例212-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-5-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.按类似于制备2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(参见实施例3，中间体3b)所述的方法，使用1，4-二溴丁烷和5-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物制得中间体2-(4-溴丁基)-5-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。
b.按类似制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法，使用中间体2a(1.0g，3.4mmol)，中间体21a(1.32g，3.8mmol)和二异丙基乙胺(1.00g，1.4mmol)在15ml乙腈中反应制得标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)并转化成其二盐酸盐。产量1.88g(91%)，m.p.190-2℃。
实施例222-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，二盐酸盐按制备2(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-6-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，二盐酸盐(实施例18)所述的方法，使用按制备中间体18a所述方法制得的2-(亚磺酰氯)-苯甲酰氯制得标题化合物。m.p.243-5℃。
权利要求
1.式2化合物及其盐 其中R1代表卤素，低级烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基或氰基，m为1或2且n为0或1，A表示含有2-6个碳原子的亚烷基链，此链可被一个或多个低级烷基或单环(杂)芳基取代，且B代表亚甲基，1，2-亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基或硫。
2.具有选择性5-HT1A拮抗活性的药物组合物，它包含至少一种如权利要求1所述的化合物作为活性成分。
3.一种制备药物组合物的方法，其特征在于权利要求2所述的组合物通过使权利要求1所述的化合物处于适于给药的剂型来制备。
4.一种制备哌嗪衍生物的方法，其特征在于权利要求1所述的化合物按已知的制备类似化合物的方法制备。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于将式(3)化合物与式(4)化合物反应 其中R1，m，n，A和B的定义同上且L代表离去基团。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于将式(5)化合物与式(6)化合物反应 其中R1，m，n，A和B的定义同上权利要求1所述且L代表离去基团。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于使式(7)化合物与式(8)化合物反应 其中R1，m，n，A和B的定义同上，L1和L2可以相同或不同且具有与上述L相同的定义。
8.一种治疗其中血清素源性传播被阻碍的CNS病的方法，其特征在于使用权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有5-HT其中Rm为1或2且n为0或1，A表示含有2-6个碳原子的亚烷基链，此链可被一个或多个低级烷基或单环(杂)芳基取代，以及B代表亚甲基，1，2-亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基或硫。
文档编号C07D405/12GK1106813SQ94115999
公开日1995年8月16日 申请日期1994年7月1日 优先权日1993年7月5日
发明者J·哈托格, B·J·范施廷, J·莫斯, J·希帕 申请人:杜法尔国际研究公司
技术领域：
本发明涉及一类新的具有有意义的药理特性的2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基-哌嗪衍生物，这些化合物的制备以及含有至少一种这类化合物或其盐作为活性成分的组合物。
欧洲专利0190472描述了下述式(1)化合物 其中Z与苯基一同优选代表可任意取代的苯并呋喃基或苯并间二氧杂环戊烯基，且D可代表被苯基，杂芳基或杂环基任意取代的烷基链。
这些化合物具有有益的影响精神的特性，更具体地讲是具有抗精神兴奋特性。
现已发现式(2)化合物或其盐具有选择性的5-HT1A-拮抗特性
其中R1代表卤素，低级烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基或氰基，m为1或2且n为0或1，A表示含有2-6个碳原子的亚烷基链，该亚烷基可被一个或多个低级烷基或单环(杂)芳基取代，以及B代表亚甲基，1，2-亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基，或硫。
低级烷基和烷氧基是指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基和烷氧基。
能与式(2)化合物形成药学上可接受的酸加成盐的适宜酸包括如盐酸，硫酸，磷酸，硝酸，以及有机酸如柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，乙酸，苯甲酸，对一甲苯磺酸，甲磺酸，萘磺酸等等。
当亚烷基链A被取代时，化合物中存在着手性中心。故本发明还涉及外消旋化合物及单一对映体。
已令人惊奇地发现这些新的式(2)哌嗪衍生物和其盐是选择性的5-HT1A拮抗剂，它们可用于治疗其中血清素源性传递被妨碍的CNS-疾病如焦虑症，抑郁症，精神病，记忆丧失，睡眠失调，喂养行为和性机能障碍。
为了鉴定其置换老鼠额皮质组织均浆中特殊结合位置上的[3H]-2-(二-正丙基氨基)-8-羟基1，2，3，4-四氢化萘([3H]-8-OH-DPAT)的能力，对化合物进行了试验。该试验基于Gozlan等描述的方法(Nature，305，(1983)，P140-142)。一般来说该化合物结合5-HT1A-受体的程度较它们结合其它受体如D2和α1受体及其它5-HT受体大得多。
基于该发现，对化合物进行了5-HT1A-受体拮抗作用的试验，试验中包括了老鼠的8-OH-DPAT诱导的拮抗作用，例如体温过低、下唇缩进的拮抗作用(根据Broekkamp等描述的方法，Pharmacol.Biochem.Behav.33，(1989)，821-827)。
药理试验表明本发明化合物为选择性5-HT1A-拮抗剂，并且当口服用药时本发明化合物显示出良好的生物效率，这使得化合物具有高效作用并持续时间长久。
上述活性化合物及其盐可按常规方法，利用辅助物质如液态和固态载体材料制成组合物，如丸剂，片剂，包衣片剂，胶囊，粉剂，液体注剂等。
式(2)化合物为新化合物，可按照适用于结构相关的哌嗪衍生物的方法制备。
更具体讲，这些化合物可通过使式(3)化合物 与式(4)化合物反应得到 其中R1，m，n，A和B的定义同上，L代表离去基团，如卤原子或磺酸酯基。
此反应可在或无质子惰性有机溶剂中以及酸结合剂任意存在下进行。适宜溶剂的实例包括甲基乙基酮，四氢呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，甲苯和石油醚。至于酸结合剂应考虑那些在反应介质中可溶或不溶的物质，例如，有机氮碱，如三烷基胺，吡啶，脲，以及无机碱，如碳酸钠或碳酸钾，或碳酸氢钠或碳酸氢钾。反应温度通常在室温和所用溶剂的回流温度之间，而反应持续时间可从1小时到几小时到几天不等。
式(3)原料化合物可按照EP-0189612中所述的制备类似化合物的已知方法得到。
式(4)原料化合物为已知化合物，或可按类似于制备结构相关的已知化合物的方法来得到。
此外，式(2)化合物可通过使式(5)化合物与式(6)化合物反应得到
其中R1，m，n，A，B和L的定义同上。
此反应可在通常适用于这类偶合反应的条件下进行。
式(5)原料化合物可按照如EP-0190472中所述的制备类似化合物的已知方法得到。
式(6)化合物为已知化合物或可按类似于制备已知化合物的方法制得。
式(2)化合物也可通过使式(7)化合物 与式(8)化合物反应制得 其中R1，m，n，A和B的定义同上，L1和L2可以相同或不同且具有上述L的定义。
此反应可在与上述化合物(3)与化合物(4)的反应的相同条件下进行。
式(7)原料化合物可利用常规化学方法由上述或(3)化合物得到，如使用酸结合剂使化合物(3)与氯-乙腈或氯-丙腈反应。此反应可在如乙腈或二甲基甲酰胺中进行。然后如此得到的中间体按本专业已知的方法还原成化合物(7)，例如用氢化铝锂还原。
原料化合物(8)为已知化合物或可按类似制备已知化合物的方法制得。
本发明在此用下述具体实施例加以说明。
实施例12-(2-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-乙基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，盐酸盐向搅拌着的含氢化钠(0.31g，13mmol)的12ml无水DMF悬浮液内加入含邻磺酰苯甲酰亚胺(2.29g，13mmol)的12ml无水DMF溶液。继续搅拌10分钟再加入含1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(2-氯乙基)哌嗪(4.12g，13mmol)(按EP-A-0190472中所述方法制得)的20ml无水DMF溶液。反应混合物在氮气氛下加热7小时，冷却并用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的有机层用5%NaHCO3，盐水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物利用快速柱色谱纯化(硅胶/丙酮己烷＝13)并将由此所得的游离碱转化为其盐酸盐。产量3.13g，(50%)，m.p.267-70℃。
实施例22-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，甲磺酸盐a.中间体1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪盐酸盐按类似于EP-0189612中所述的方法制得。
b.利用上述中间体(a)，按照制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法制得标题化合物。m.p.242℃实施例32-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.中间体1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪盐酸盐按类似于EP-0189612中所述的方法制得。
b.向搅拌着的中间体a(1.68g，5.0mmol)的50ml乙腈溶液内加入二异丙基乙胺(4.50ml，5eq.)和2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.63g，5.1mmol)(由1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物和1，4-二溴丁烷按常规方法合成得到)。将混合物回流24小时，冷却并真空除去溶剂。加入乙酸乙酯(200ml)并将此溶液用2NNaOH洗涤(2×50ml)。分出有机层，干燥并真空除去溶剂。粗产物用快速柱色谱纯化(硅胶/乙醚)并转化成其二盐酸盐。产量1.60g(53%)，m.p.＞177℃(分解)。
(DMSOCDCl3＝41)δ1.78-1.92(cluster，4H，CH2CH2CH2CH2)，3.06-3.25(群峰，6H)，3.53(m，4H，H8qpipCH2)，3.80(t，2H，CH2CH2NSO2，J＝6Hz)，4.24(m，4H，OCH2CH2O)，6.61(d，1H，H-6，J＝2Hz)，6.75(d，1H，H-8 J＝2Hz)，7.97-8.13(群峰，3H)，8.26(m，1H)，10.6(br，1H，NH+)实施例42-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，二盐酸盐向搅拌着的含实施例3的中间体a)(1.75g，5.2mmol)的75ml乙腈溶液内加入2-(4-溴丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.76g，6.2mmol)。回流3天后将反应混合物冷却并倒入乙酸乙酯(50ml)和2NNaOH(100ml)中。水层用乙酸乙酯提取(3×50ml)并将合并的有机层用盐水洗涤(2×100ml)，干燥并蒸发至干。经快速住色谱(硅胶/乙酸乙酯)纯化后得到游离碱，产率76%，并将其转化为其二盐酸盐。产量1.70g(59%)，m.p.230-1℃。
实施例53-(2-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-乙基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，二盐酸盐此化合物按类似于EP-A-0190472中所述的有关1-(苯并-[b]呋喃-7-基)-4-[3-(4-氟苯甲酰基)-丙基)哌嗪的制备方法，使用1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)-4-(2-氯乙基)哌嗪(按类似于EP-A-0190472中所述的有关1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(2-氯乙基)哌嗪的制备方法制得)和6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮制得。产率37%，m.p.＞240℃)(分解)。
1H-NMR(DMSOCDCl3＝41)δ3.09(t，2H，NCH2CH2Ar J＝7Hz)，3.16(m，2H，HaxpipCH2)，3.45(m，2H，+NCH2CH2)，3.55(m，2H，HeqpipCH2)，3.65-3.75(群峰，4H)，3.94(t，2H，CH2CH2NC＝O)，4.26(m，4H，OCH2CH2O)，6.62(d，1H，H-6，J＝2Hz)，6.75(d，1H，H-8 J＝2Hz)，7.37(群峰，2H)，7.88(d，1H，J＝8Hz)，11.0(br，1H，NH+)实施例62-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮，二盐酸盐a.室温下向含6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(3.00g，17mmol)的50mlDMF溶液中加入氢化钠(0.80g，60%矿物油分散体)。继续搅拌3小时并于10℃下加入10ml1，4-二溴丁烷。将反应混合物回流24小时，冷却并倾入乙酸乙酯和水中。分出有机层并用水洗涤，再真空除去溶剂。经柱色谱(硅胶/乙醚己烷＝11)纯化后得到中间体2-(4-溴丁基)-6-氯-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。
b.向搅拌着的含实施例2的中间体a(1.20g，3.8mmol)和二异丙基乙胺(2.00ml，12mmol)的15ml乙腈溶液中加入中间体6a(1.30g，4.1mmol)。将反应混合物加热回流2天，冷却，然后用乙酸乙酯提取(3×100ml)。合并的有机层用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝955)，并将如此得到的游离碱转化成其二盐酸盐。标题化合物的产量为1.10g(52%)，m.p.214-6℃。
实施例72-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-3-甲基丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.将搅拌着的含1-溴-3-甲基-3-丁烯(8.00g，54mmol)(可按J.Org.Chem.，46，1981，3526-30中所述方法制得)，邻磺酰苯甲酰亚胺(9.90g，54mmol)和二异丙基乙胺(9.40ml，54mmol)的50ml乙腈溶液在氮气氛下回流8小时。将反应混合物在真空下浓缩，用乙酸乙酯提取，并将合并的有机层用水洗涤。该粗中间体2-(3-甲基-3-丁烯基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物进一步用快速柱色谱纯化(硅胶/乙醚己烷＝13)。
b.在氮氛芬下将中间体a(0.50g，2.0mmol)溶于80ml戊烷中，用HBr按类似于J.Org.Chem.，47(27)，1982，5378和J.A.C.S.，109(23)，1987，6943中所述的方法处理上述溶液，得到0.54g(81%)中间体2-(4-溴-3-甲基丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。
c.向搅拌着的含中间体2a(2.1g，7.2mmol)的75ml乙腈溶液内加入中间体7b(2.14g，相当于7.2mmol)和二异丙基乙胺(2.60ml，15mmol)。回流3天后将反应混合物冷却并真空浓缩。剩余物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱(硅胶/己烷乙酸乙酯＝11)纯化，并将如此所得的游离碱转化成标题化合物。产量1.00g(33%)，m.p.210-2℃。
实施例82-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮，二盐酸盐该化合物按类似于制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮二盐酸盐(实施例3)所述的方法使用中间体2a(1.30g，4.5mmol)和2-(4-溴丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.40g，4.9mmol)制得。产量2.20g，m.p.222-4℃。
实施例92-(5-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-戊基)-1，2-苯并异噻唑-3-(2H)-酮-1，1-二氧化物，盐酸盐此化合物按类似于制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法，使用中间体2a(2.00g，6.9mmol)和2-(5-溴戊基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(2.52g，7.6mmol)制得。产量1.40g，m.p.193-5℃。
实施例102-(4-(4-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物a.向搅拌着的含中间体3a(6.77g，20mmol)的50ml无水DMF悬浮液内加入碳酸钾(5.60g，41mmol)和苄基溴(2.60ml，22mmol)。于85℃继续搅拌18小时。将反应混合物冷却，倾入冰中并溶解于乙酸乙酯中，水洗，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯甲醇氨＝92.570.5)，得到7.18g(91%)中间体4-苄基-1(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪。
b.按J.Org.Chem.，48(12)，1983，1941-4和ChemBer.，103，1970，1412-9中所述方法，使用中间体10a(6.68g，17mmol)，四甲基乙二胺(1.40ml，17mmol)，正丁基锂(10.3ml(2.5M)，26mmol)，硝基苯(5.30ml，52mmol)将溴代衍生物中间体10a转化成相应的羟基衍生物。粗产物经柱色谱纯化(硅胶/乙醚己烷＝31)，得到游离碱形式的中间体4-苄基-1-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪，产率48%。
c.使用10%Dd/C和甲酸铵在甲醇中将中间体10b脱苄基化，经柱色谱(硅胶/四氢呋喃甲醇氨＝83152)纯化后得到中间体1-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪，产率89%。
d.按照制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法，使用中间体10c(1.70g，7.2mmol)，乙酸钠(1.20g，15.0mmol)，2-(4-溴丁基)-1.2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(2.50g，7.9mmol)，在75ml乙腈中将中间体10c转化成标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝955)并将所得泡沫用乙酸乙酯结晶。产量1.73g(51%)，m.p.179-181℃。
实施例112-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮，盐酸盐a.向搅拌着的含中间体2a(6.40g，22mmol)的80ml乙腈溶液内加入三乙胺(6.60g，66mmol)和4-溴丁腈(3.90g，26mmol)。将反应混合物回流24小时，冷却，真空浓缩。向剩余物中加入乙酸乙酯和水。分出有机层并用水洗，干燥并浓缩至干。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝982)。得到6.80g(96%)中间体1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(3-氰基丙基)哌嗪。
b.将中间体11a(6.80g，21mmol)溶于140ml96%乙醇中并加入溶在7ml水中的氢氧化钾(0.85g，11mmol)。加入阮氏镍并将混合物在氢气氛下室温搅拌24小时。反应混合物通过hyflo(硅藻土)过滤并真空去乙醇。剩余物溶于二氯甲烷中并用水洗，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇氨＝85141)，得到2.50g(36%)中间体1-(7-氯-2，3-二氯-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(4-氨基丁基)哌嗪。
c.向搅拌着的含中间体11b(0.33g，1.0mmol)的10ml丙酮悬浮液中加入氢氧化钾(0.34g(85%)，6.0mmol)和邻-溴亚甲基-苯甲酰氯(0.23g，1.0mmol)。将反应混合物加热回流24小时，真空浓缩并将剩余物溶于二氯甲烷中。加入水并分出有机层，水洗，干燥并真空除去溶剂。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝955)。产量0.20g(45%)，m.p.241-2℃实施例122-(4-(4-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，富马酸盐a.向搅拌着的含中间体10c(2.60g，11mmol)的200ml二氯甲烷溶液中加入碳酸钾(4.60g，33mmol)。将混合物冷却至4℃并加入叔丁氧羰基酸酐(3.60g，17mmol)。室温下继续搅拌1.5小时。加入2N氢氧化钠和乙醇并继续搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯提取，并将合并的有机层用5%碳酸氢钠，水洗涤，干燥并真空除去溶剂。得到1.70g(47%)中间体1-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪。
b.向搅拌着的含中间体12a(1.70g，5.1mmol)和碳酸钾(1.40g，10mmol)的50ml乙腈溶液内加入碘甲烷(0.65ml，10mmol)。反应混合物在40℃加热18小时，冷却，浓缩并将粗产物通过柱色谱纯化(氧化铝/乙醚)，得到0.71g(57%)1-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪。
c.向含中间体12b(1.00g，3.0mmol)的25ml乙酸乙酯溶液中加入25ml含5eq氢氯酸的乙醇。反应混合物室温下搅拌18小时，真空除去溶剂。得到0.80g中间体1-(7-甲氧基-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)哌嗪盐酸盐。
d.按制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法将中间体12c((0.80g，2.8mmol)转化成标题化合物。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯)。产量0.90g(54%)m.p.74-7℃。
实施例132-(4-(4-(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。
a.使用1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪用类似于制备1-(7-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪(中间体12a)所述的方法制备中间体1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪。
b.向搅拌着的含中间体13a(4.10g，10mmol)的100ml甲苯溶液中加入四(三苯膦)化钯(O)(4.20g，2.1mmol)和氰化钠(6.00g，12mmol[悬浮在12g氧化铝上])。将反应混合物在110℃加热18小时，冷却并真空浓缩。剩余物用柱色谱纯化(硅胶/乙醚己烷＝11)。得到1.90g(54%)中间体1-(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(叔丁氧基羰基)哌嗪。
c.中间体13b(1.90g，5.5mmol)通过与碘化三甲基甲硅烷(1.20ml，8.4mmol)在75ml乙腈中于4℃下反应转化成1-(7-氰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-哌嗪。真空除去溶剂后所得的剩余物通过柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯甲醇氨＝83152)。产量1.25g(93%)。
d.按照制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法将中间体13c(1.25g，5.1mmol)转化成标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯)。产量2.11g(86%)，m.p.162-4℃。
实施例142-(4-(4-(7-氯-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物a.按制备4-苄基-1-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪(中间体10a)所述的方法制备中间体4-苄基-1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪。粗产物用快速柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯甲醇氨＝83152)。
b.向搅拌着的含中间体14a(7.30g，21mmol)的100ml甲苯溶液中加入四甲基乙二胺(1.73ml，21mmol)。将此混合物冷至-78℃并加入正丁基锂(11.0ml(2.5M)，28mmol)。在-78℃搅拌3.5小时后加入二甲基甲酰胺(4.90ml，64mmol)。继续在-78℃搅拌45分钟，再室温搅拌45分钟。反应混合物用20ml2N盐酸水解1小时，再加入20ml2N氢氧化钠，混合物用乙酸乙酯提取。合并的有机层用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯己烷＝11)，得到中间体4-苄基-1-(7-氯-8-甲酰基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英基-5-基)哌嗪。
c.于0℃向搅拌着的含中间体14b(4.38g，12mmol)的75ml甲醇悬浮液内加入硼氢化钠(1.34g，35mmol)。30分钟后将混合物倒入乙酸乙酯和5%碳酸氢钠中。分出有机层并用水洗，干燥并蒸掉溶剂。将所得剩余物溶于30ml二氯甲烷中并滴加到含三乙基甲硅烷基氢化物(5.60ml，35mmol)，三氟乙酸(2.70ml，35mmol)的25ml二氯甲烷溶液内。2小时后用乙酸乙酯提取反应混合物并用5%碳酸氢钠洗涤。合并的有机层用水洗涤，干燥并真空除去溶剂。粗产物通过柱色谱(硅胶/乙醚)纯化得到4.02g(81%)中间体4-苄基-1-(7-氯-8-甲基-2，3-苯并二噁英-5-基)哌嗪。
d.使用氯代甲酸α-氯乙酯(1.35ml，12mmol)，100ml1，2-二氯乙烷使中间体14c(4.03g，11mmol)脱苄基化。此混合物在80℃加热2小时，真空除去溶剂。向剩余物中加入100ml甲醇并在回流温度下继续搅拌1小时。浓缩反应混合物并将剩余物与二异丙醚一同搅拌。滤出固体得到3.02g(88%)的中间体1-(7-氯-8-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪盐酸盐。
e.按制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述方法将中间体14d(3.02g，9.9mmol)转化成为标题化合物。产量3.68g(64%)，m.p.136-7℃。
实施例152-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-2，2-二甲基丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.使用4-氯-2，2-二甲基丁腈，按类似于制备1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(4-氨基丁基)哌嗪(中间体11b)所述的方法制务中间体1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(4-氨基-3，3-二甲基丁基)哌嗪。
b.向搅拌着的含中间体15a(1.10g，3.1mmol)的40ml乙腈溶液中加入溶在5ml甲醇中的邻一氯磺酰基苯甲酸甲酯(0.73g，3.1mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时并真空除去溶剂。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)，得到1.30g((76%)中间体N-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-2，2-二甲基-丁基)-2-甲氧基羰基苯磺酰胺。
c.将中间体15b(1.15g，2.1mmol)溶在25ml甲基乙基酮中。加入碳酸钾(0.58g，4.2mmol)并将混合物回流3小时，真空移去溶剂并将剩余物通过柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)。得到1.10g(94%)标题化合物，m.p.260-2℃。
实施例162-(4-(4-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物二盐酸盐a.向搅拌着的含1-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪(7.4g，33mmol)的100ml二氯甲烷溶液中加入催化量的三氯化铝和二苯硫。将此混合物冷至10℃并加入硫酰氯(2.65ml，33mmol)。室温下继续搅拌24小时，真空除去溶剂。向剩余物中加入二氯甲烷和2N氢氧化钠。有机层用水洗涤，干燥并除去溶剂。剩余物中含有17mol%中间体1-(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-哌嗪，利用HPLC将其分离出来。
b.使用中间体16a(1.42g，5.6mmol)，2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.80g，5.6mmol)，三乙胺(1.50ml，11mmol)和碘化钠(0.84g，5.6mmol)在30ml乙腈中按制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二英-5-基)-1-哌嗪基)丁基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，二盐酸盐(实施例3)所述的方法制得标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷烷甲醇＝973)。产量0.21g(7%)，m.p.211-3℃实施例17
2-(4-(4-(8-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.按分离中间体16a所述方法将中间体1-(8-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪从反应混合物16a(其中含24mol%此化合物)中分离出来。
b.按制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮，二盐酸盐(实施例3)所述方法使用中间体17a(0.87g，3.4mmol)，2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(1.10g，3.4mmol)，三乙胺(0.94ml，6.8mmol)和碘化钠(0.51g，3.4mmol)在25ml乙腈中反应制得标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)。产量0.72g(37%)，m.p.204-5℃。
实施例182-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基-丁基)-6-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，二盐酸盐a.将碘加到含二苯二硫-2，2′-二羧酰二氯(2.0g，5.8mmol)(按Beilstein H10132中所述方法制得)的10ml四氯甲烷悬浮液中。在30℃下通入氯气15分钟。将反应混合物室温搅拌1小时，滤出沉淀并干燥。在此反应温度下形成了2-(次磺酰氯)-苯甲酰氯(70%)和6-氯-2-(次磺酰氯)-苯甲酰氯(30%)的混合物。反应温度为10℃时，仅形成2-(次磺酰氯)-苯甲酰氯，产率100%。
b.向搅拌着的含1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(4-氨基丁基)哌嗪(中间体11b)的10ml二氯甲烷悬浮液中加入6-氯-2-(亚磺酰氯)-苯甲酰氯(1.9g，相当于1.74mmol)。搅拌此悬浮液18小时并加入10%碳酸钾溶液。将有机层水洗，干燥并进一步用快速柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)，再转化成其二盐酸盐。产量0.47g(48%)标题化合物，m.p.207-9○℃。
实施例192-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1-氧化物，二盐酸盐a.向含2-(亚磺酰氯)-苯甲酰氯(按实施例18所述制得)(7.6g，36mmol)的100ml无水乙醚中通入氨气15分钟。将反应混合物室温搅拌1小时，分离固体并进一步通过柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝982)。得到5.30g((96%)中间体1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮。
b.向搅拌着的含中间体19a(5.30g，35mmol)的150甲醇溶液中加入溶在30ml水中的高碘酸钠(17.6g，82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌78小时，真空除去溶剂。将剩余物溶于二氯甲烷并用水洗涤，干燥并浓缩至干。得到3.20g(55%)中间体1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1-氧化物。
c.按照Mitsunobu反应，使用三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯通过常规方法将中间体19b转化为2-(4-氯丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1-氧化物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝991)。
d.按照制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述方法，使用1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪(中间体2a)(2.50g，8.54mmol)和2-(4-氯丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1-氧化物(中间体19c)(2.20g，8.54mmol)制得标题化合物。产量1.90g(41%)标题化合物，m.p.258-60℃。
实施例202-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-3-苯基丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.向搅拌着含托品酸(50.0g，0.30mmol)的650ml水溶液中加入氢氧化钡八水合物(140.0g，0.44mol)。将混合物在回流温度下搅拌20小时并冷却。向滤液中加入浓盐酸并将如此所得的悬浮液在0℃搅拌2小时，滤出固体，水洗并干燥。得到36.2g(81%)中间体2-苯基-丙烯酸。
b.向搅拌着的含1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪(中间体2a)(43.7g，0.17mol)的500ml乙醇溶液中加入2-苯基丙烯酸(中间体20a)(25.2g，0.17mol)。将反应混合物在回流温度下加热78小时后再冷却。滤出沉淀并用乙醇洗涤。粗产物进一步用柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯甲醇氨＝75205)，得到20.4g(30%)中间体3-(1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)哌嗪基)-2-苯基丙酸。
c.使用氢化铝锂在四氢呋喃中于50℃下将中间体20b转化成1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(2-苯基丙醇)哌嗪(8.7g，22mol)。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝982)。产量5.40g(64%)。
d.向搅拌着的含中间体20c(5.1g，13mmol)的80ml氯仿溶液中加入亚硫酰氯(6.3g，52mmol)。将混合物在回流温度下加热5小时，再真空除去溶剂。加入100ml1N氢氧化钠并将此混合物用二氯甲烷提取。合并有机层，水洗，干燥并除去溶剂。剩余物通过柱色谱纯化(硅胶/乙酸乙酯己烷＝11)，得到4.80g(90%)中间体1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(3-氯-2-苯基-丙基)哌嗪。
e.按常规方法使用氰化钾，18-冠-6，碘化钠在乙腈中使中间体20d(4.8g，12mmol)转化成1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-(3-氰基-2-苯基-丙基)哌嗪。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝982)。产量3.40g(73%)。
f.采用氢气，阮内镍，氢氧化钾在乙醇/水中将中间体20e(3.4g，8.6mmol)还原成1-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-4-94-氨基-2-苯基-丁基)哌嗪。粗产物用快速柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇氨＝927.50.5)。产量0.50g(15%)。
g.标题化合物可通过使中间体20f(0.5g，1.3mmol)与邻-(磺酰氯)苯甲酸甲酯(0.29g，1.3mmol)和三乙胺(0.25g，2.5mmol)在乙腈中反应制得。此反应在室温下搅拌24小时，真空除去溶剂并将粗产物利用干柱色谱法纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝991)且再转化成其二盐酸盐。产量0.41g(60%)，m.p.212-4℃。
实施例212-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-5-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐a.按类似于制备2-(4-溴丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物(参见实施例3，中间体3b)所述的方法，使用1，4-二溴丁烷和5-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物制得中间体2-(4-溴丁基)-5-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物。
b.按类似制备2-(4-(4-(7-溴-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物，二盐酸盐(实施例3)所述的方法，使用中间体2a(1.0g，3.4mmol)，中间体21a(1.32g，3.8mmol)和二异丙基乙胺(1.00g，1.4mmol)在15ml乙腈中反应制得标题化合物。粗产物用柱色谱纯化(硅胶/二氯甲烷甲醇＝973)并转化成其二盐酸盐。产量1.88g(91%)，m.p.190-2℃。
实施例222-(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，二盐酸盐按制备2(4-(4-(7-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-5-基)-1-哌嗪基)-丁基)-6-氯-1，2-苯并异噻唑-3(2H)-酮，二盐酸盐(实施例18)所述的方法，使用按制备中间体18a所述方法制得的2-(亚磺酰氯)-苯甲酰氯制得标题化合物。m.p.243-5℃。
权利要求
1.式2化合物及其盐 其中R1代表卤素，低级烷基或烷氧基，羟基，三氟甲基或氰基，m为1或2且n为0或1，A表示含有2-6个碳原子的亚烷基链，此链可被一个或多个低级烷基或单环(杂)芳基取代，且B代表亚甲基，1，2-亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基或硫。
2.具有选择性5-HT1A拮抗活性的药物组合物，它包含至少一种如权利要求1所述的化合物作为活性成分。
3.一种制备药物组合物的方法，其特征在于权利要求2所述的组合物通过使权利要求1所述的化合物处于适于给药的剂型来制备。
4.一种制备哌嗪衍生物的方法，其特征在于权利要求1所述的化合物按已知的制备类似化合物的方法制备。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于将式(3)化合物与式(4)化合物反应 其中R1，m，n，A和B的定义同上且L代表离去基团。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于将式(5)化合物与式(6)化合物反应 其中R1，m，n，A和B的定义同上权利要求1所述且L代表离去基团。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于使式(7)化合物与式(8)化合物反应 其中R1，m，n，A和B的定义同上，L1和L2可以相同或不同且具有与上述L相同的定义。
8.一种治疗其中血清素源性传播被阻碍的CNS病的方法，其特征在于使用权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有5-HT其中Rm为1或2且n为0或1，A表示含有2-6个碳原子的亚烷基链，此链可被一个或多个低级烷基或单环(杂)芳基取代，以及B代表亚甲基，1，2-亚乙基，羰基，亚硫酰基，磺酰基或硫。
文档编号C07D405/12GK1106813SQ94115999
公开日1995年8月16日 申请日期1994年7月1日 优先权日1993年7月5日
发明者J·哈托格, B·J·范施廷, J·莫斯, J·希帕 申请人:杜法尔国际研究公司
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