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2021-02-01 11:02:29|
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起点商标网 专利名称：替硝唑制备新工艺的制作方法
技术领域：
本发明属化学制药工业，尤其是属于(抗厌氧菌药)-替硝唑(IV)的制备工艺。
现有替硝唑〔化学名1-(β-乙硫砜乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)，其制备工艺主要是第一步以巯基乙醇(I)为起使物，在碱性条件下用硫酸二乙酯(Et2SO4)乙基化，得到β-羟乙硫醚(II)；第二步β-羟乙硫醚(II)在甲基异丁基硐中以ZnCl2催化，通入HCl气体和2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)缩合，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(III)；然后第三步用30％H2O2在酸性条件下氧化，得到所需产物替硝唑(IV)，三步总收率25％-27％。此工艺的缺点是前两步的收率较低，第一步收率66％，第二步收率为70％，而且第一步的反应时间较长需6小时。第二步反应中用HCl气体，由于气体量难以控制，从而反应很不稳定，操作复杂，使收率的波动很大。而在第三步氧化反应结束后，用NaOH溶液调节中性，稍过量的NaOH可使产物带上红色，影响产品的外观色泽，从而降低产品质量。
本发明的目的是为了克服已有技术中的不足之处，提供一种即可缩短反应时间，又可提高产品收率和产品质量的制备替硝唑的新工艺，用该工艺制备替硝唑(IV)，工艺稳定，收率高，成本低。
本发明由以下技术方案来实现第一步以巯基乙醇(I)为起使物，在碱性条件下用硫酸二乙酯乙基化采用季铵盐作为相转移催化剂(PTC)，得到β-羟乙硫醚(II)；第二步β-羟乙硫醚(II)在甲基异丁基酮中用ZnCl2催化，并加入NaBr和/或KI及H2SO4，再与2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)缩合，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(III)；第三步用30％H2O2在酸性条件下氧化，并用27％氨水调PH至中性，得到终产物替硝唑(IV)。
在第一步反应中作为相转移催化剂的季铵盐可以是三乙基苯甲基氯化铵(TEBA)，四正丁基硫氢酸铵，三甲基十六烷基溴化铵。
采用本发明的制备工艺，首先可使第一步乙基化的收率由原来66％提高到83％以上，且反应时间也由原来6小时缩短到2小时，其次使第二步缩合反应的收率由70％提高到98％，还可省去产生HCl气体的设备，再则可使所得的终产物色泽改善，同时含量由原来的96-98％提高到99％以上。最终可使总收率达40％以上。与原工艺比较，本发明还可节省设备、人工和场地等。
按原生产工艺，大规模工业生产往往收率低且很不稳定。新工艺克服了原有的各种缺点，使我国的替硝唑生产水平有一大提高。替硝唑是目前临床应用的抗厌氧菌的效果确实的药物，国内生产刚刚起步，大部分还要依靠进口，本发明使生产优质替硝唑成为现实。用本发明生产的替硝唑成本低、收率高(以年生产10吨替硝唑计)，与原工艺相比节省试剂成本约六百万元(尚未将设备、人工、场地的节省计算在内)。
合成路线如下 实施例1将150ml水、42g氢氧化钠78g巯基乙醇(I)、和1g三甲基十六烷基溴化铵依次加入到500ml三颈瓶中，搅拌下滴加Et2SO4154g，滴完后80℃水浴搅拌加热2小时，反应毕加水150ml，用200ml氯仿提取二次，合并氯仿层，用300ml水洗涤一次，水浴上蒸去氯仿，残留液减压蒸馏，收集85℃/21mmHg的馏份，得-羟乙硫醚(II)88g，收率83％。实验结果见表1。
表1.β-羟乙硫醚收率
实施例2将实施例1中的1g三甲基十六烷基溴化铵改成1.5g三乙基苯甲基氯化铵(TEBA)，其他操作相同。得β-羟乙硫醚(II)86克，收率81.1％。
实施例3将实施例1中的1g三甲基十六烷基溴化铵改成1.2g四正丁基硫氢酸铵，其他操作相同，得β-羟乙硫醚(II)89g，收率84％。
实施例4将191g 2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)，100g NaBr，2008 ZnCl2，106gβ-羟乙硫醚(II)，500ml甲基异丁基酮和1.0gKI依次加入到1000ml三颈瓶中，搅拌下加入浓H2SO445ml，水浴加热5小时，反应结束后将反应混合液转移到2000ml烧杯中，慢慢加入缓冲液(含18g NH4Cl，460ml 27％氨水和460ml水)，调中性，边加边搅，搅拌半小时，冷却后抽滤，用150ml甲基异丁基酮洗涤滤渣，合并滤液，分去水层后，蒸去甲基异丁基酮，残留液中加入500ml CH2Cl2放置过夜，滤去少量固体，滤液蒸去二氯甲烷后，得棕黑色残留物(III)202.4g，收率94.1％。实验结果参见表2。
表2 1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的收率
实施例5将191g 2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)，100g NaBr，200g ZnCl2，106gβ-羟乙硫醚(II)，500ml甲基异丁基酮依次加入到1000ml三颈瓶中，搅拌下加入浓H2SO445ml，水浴加热7小时，反应结束后将反应混合浓转移到2000ml烧杯中，搅拌下慢慢加入缓冲液(见实施例4)，搅拌半小时，冷却后抽滤，用150ml甲基异丁基酮洗涤滤渣，合并滤液，分去水层后，蒸去甲基异丁基酮，残留液中加入500ml CH2Cl2放置过夜，滤去少量固体，蒸去二氯甲烷后，得棕黑色残留物(III)200g，收率93％。
实施例6将191g 2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)，20g KI、200gZnCl2，106gβ-羟乙硫醚(II)，500ml甲基异丁基酮依次加入到1000ml三颈瓶中，搅拌下加入浓H2SO445ml，水浴加热5小时，反应结束后将反应混合液转移到2000ml烧杯中，搅拌下慢慢加入缓冲液(见实施例4)，搅拌半小时，冷却后抽滤，用150ml甲基异丁基酮洗涤滤渣，合并滤液，分去水层，蒸去甲基异丁基酮，残留液中加入500mlCH2Cl2放置过夜，滤去少量固体，蒸去二氯甲烷后，得棕黑色残留物(III)205g，收率95.3％。
实施例7取棕黑色残留物(III)100g和催化量的钼酸铵置于500ml三颈瓶中，搅拌下滴加20ml浓硫酸，然后缓缓滴加30％H2O2(159ml)和浓硫酸(30ml)，滴完后水浴加热2个小时，倒至500ml烧杯中，活性碳脱色，加水200ml稀释，用NH3水调PH6-7，冷却后过滤得淡黄色固体。淡黄色固体在300ml 75％乙醇中重结晶，得替硝唑(IV)62g，收率54％，mp125-129℃，实验结果见表3。
权利要求
1.一种替硝唑制备新工艺，依次包括如下步骤第一步用巯基乙醇为起始物，在碱性条件下用硫酸二乙酯乙基化，得到β-羟乙硫醚，第二步β-羟乙硫醚在甲基异丁基酮中用ZnCl2催化，并与2-甲基-5-硝基咪唑缩合，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，第三步用30％H2O2在酸性条件下氧化，并用碱调PH至中性，得到终产物替硝唑，其特征在于在第一步反应中加入季铵盐(PTC)作为相转移催化剂，在第二步缩合反应中加入NaBr和/或KI及H2SO4；在第三步氧化反应中采用氨水调PH至中性。
2.如权利要求1所述的替硝唑制备新工艺，其特征在于第一步反应作为相转移催化剂的季铵盐可以是三乙基苯甲基氯化铵(TEBA)、四正丁基硫氢酸铵、三甲基十六烷基溴化铵。
全文摘要
一种替硝唑[1-(β-乙硫砜乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑]的制备新工艺，可使乙基化的收率提高到83％以上，且反应时间可缩短至2小时，也可使缩合反应的收率提高到98％，并可克服已有工艺收率的不稳定性，改善终产物的色泽和提高含量至99％以上，总收率可达40％以上，用本发明工艺可生产优质替硝唑，且成本低，收率高，还可节省设备、人工和场地。
文档编号C07D233/94GK1121512SQ9411664
公开日1996年5月1日 申请日期1994年10月22日 优先权日1994年10月22日
发明者单达先, 李士敏, 吴永江 申请人:浙江医科大学, 单达先, 李士敏
技术领域：
本发明属化学制药工业，尤其是属于(抗厌氧菌药)-替硝唑(IV)的制备工艺。
现有替硝唑〔化学名1-(β-乙硫砜乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑)，其制备工艺主要是第一步以巯基乙醇(I)为起使物，在碱性条件下用硫酸二乙酯(Et2SO4)乙基化，得到β-羟乙硫醚(II)；第二步β-羟乙硫醚(II)在甲基异丁基硐中以ZnCl2催化，通入HCl气体和2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)缩合，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(III)；然后第三步用30％H2O2在酸性条件下氧化，得到所需产物替硝唑(IV)，三步总收率25％-27％。此工艺的缺点是前两步的收率较低，第一步收率66％，第二步收率为70％，而且第一步的反应时间较长需6小时。第二步反应中用HCl气体，由于气体量难以控制，从而反应很不稳定，操作复杂，使收率的波动很大。而在第三步氧化反应结束后，用NaOH溶液调节中性，稍过量的NaOH可使产物带上红色，影响产品的外观色泽，从而降低产品质量。
本发明的目的是为了克服已有技术中的不足之处，提供一种即可缩短反应时间，又可提高产品收率和产品质量的制备替硝唑的新工艺，用该工艺制备替硝唑(IV)，工艺稳定，收率高，成本低。
本发明由以下技术方案来实现第一步以巯基乙醇(I)为起使物，在碱性条件下用硫酸二乙酯乙基化采用季铵盐作为相转移催化剂(PTC)，得到β-羟乙硫醚(II)；第二步β-羟乙硫醚(II)在甲基异丁基酮中用ZnCl2催化，并加入NaBr和/或KI及H2SO4，再与2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)缩合，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑(III)；第三步用30％H2O2在酸性条件下氧化，并用27％氨水调PH至中性，得到终产物替硝唑(IV)。
在第一步反应中作为相转移催化剂的季铵盐可以是三乙基苯甲基氯化铵(TEBA)，四正丁基硫氢酸铵，三甲基十六烷基溴化铵。
采用本发明的制备工艺，首先可使第一步乙基化的收率由原来66％提高到83％以上，且反应时间也由原来6小时缩短到2小时，其次使第二步缩合反应的收率由70％提高到98％，还可省去产生HCl气体的设备，再则可使所得的终产物色泽改善，同时含量由原来的96-98％提高到99％以上。最终可使总收率达40％以上。与原工艺比较，本发明还可节省设备、人工和场地等。
按原生产工艺，大规模工业生产往往收率低且很不稳定。新工艺克服了原有的各种缺点，使我国的替硝唑生产水平有一大提高。替硝唑是目前临床应用的抗厌氧菌的效果确实的药物，国内生产刚刚起步，大部分还要依靠进口，本发明使生产优质替硝唑成为现实。用本发明生产的替硝唑成本低、收率高(以年生产10吨替硝唑计)，与原工艺相比节省试剂成本约六百万元(尚未将设备、人工、场地的节省计算在内)。
合成路线如下 实施例1将150ml水、42g氢氧化钠78g巯基乙醇(I)、和1g三甲基十六烷基溴化铵依次加入到500ml三颈瓶中，搅拌下滴加Et2SO4154g，滴完后80℃水浴搅拌加热2小时，反应毕加水150ml，用200ml氯仿提取二次，合并氯仿层，用300ml水洗涤一次，水浴上蒸去氯仿，残留液减压蒸馏，收集85℃/21mmHg的馏份，得-羟乙硫醚(II)88g，收率83％。实验结果见表1。
表1.β-羟乙硫醚收率
实施例2将实施例1中的1g三甲基十六烷基溴化铵改成1.5g三乙基苯甲基氯化铵(TEBA)，其他操作相同。得β-羟乙硫醚(II)86克，收率81.1％。
实施例3将实施例1中的1g三甲基十六烷基溴化铵改成1.2g四正丁基硫氢酸铵，其他操作相同，得β-羟乙硫醚(II)89g，收率84％。
实施例4将191g 2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)，100g NaBr，2008 ZnCl2，106gβ-羟乙硫醚(II)，500ml甲基异丁基酮和1.0gKI依次加入到1000ml三颈瓶中，搅拌下加入浓H2SO445ml，水浴加热5小时，反应结束后将反应混合液转移到2000ml烧杯中，慢慢加入缓冲液(含18g NH4Cl，460ml 27％氨水和460ml水)，调中性，边加边搅，搅拌半小时，冷却后抽滤，用150ml甲基异丁基酮洗涤滤渣，合并滤液，分去水层后，蒸去甲基异丁基酮，残留液中加入500ml CH2Cl2放置过夜，滤去少量固体，滤液蒸去二氯甲烷后，得棕黑色残留物(III)202.4g，收率94.1％。实验结果参见表2。
表2 1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑的收率
实施例5将191g 2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)，100g NaBr，200g ZnCl2，106gβ-羟乙硫醚(II)，500ml甲基异丁基酮依次加入到1000ml三颈瓶中，搅拌下加入浓H2SO445ml，水浴加热7小时，反应结束后将反应混合浓转移到2000ml烧杯中，搅拌下慢慢加入缓冲液(见实施例4)，搅拌半小时，冷却后抽滤，用150ml甲基异丁基酮洗涤滤渣，合并滤液，分去水层后，蒸去甲基异丁基酮，残留液中加入500ml CH2Cl2放置过夜，滤去少量固体，蒸去二氯甲烷后，得棕黑色残留物(III)200g，收率93％。
实施例6将191g 2-甲基-5-硝基咪唑(MNZ)，20g KI、200gZnCl2，106gβ-羟乙硫醚(II)，500ml甲基异丁基酮依次加入到1000ml三颈瓶中，搅拌下加入浓H2SO445ml，水浴加热5小时，反应结束后将反应混合液转移到2000ml烧杯中，搅拌下慢慢加入缓冲液(见实施例4)，搅拌半小时，冷却后抽滤，用150ml甲基异丁基酮洗涤滤渣，合并滤液，分去水层，蒸去甲基异丁基酮，残留液中加入500mlCH2Cl2放置过夜，滤去少量固体，蒸去二氯甲烷后，得棕黑色残留物(III)205g，收率95.3％。
实施例7取棕黑色残留物(III)100g和催化量的钼酸铵置于500ml三颈瓶中，搅拌下滴加20ml浓硫酸，然后缓缓滴加30％H2O2(159ml)和浓硫酸(30ml)，滴完后水浴加热2个小时，倒至500ml烧杯中，活性碳脱色，加水200ml稀释，用NH3水调PH6-7，冷却后过滤得淡黄色固体。淡黄色固体在300ml 75％乙醇中重结晶，得替硝唑(IV)62g，收率54％，mp125-129℃，实验结果见表3。
权利要求
1.一种替硝唑制备新工艺，依次包括如下步骤第一步用巯基乙醇为起始物，在碱性条件下用硫酸二乙酯乙基化，得到β-羟乙硫醚，第二步β-羟乙硫醚在甲基异丁基酮中用ZnCl2催化，并与2-甲基-5-硝基咪唑缩合，得到缩合产物1-(β-乙硫乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，第三步用30％H2O2在酸性条件下氧化，并用碱调PH至中性，得到终产物替硝唑，其特征在于在第一步反应中加入季铵盐(PTC)作为相转移催化剂，在第二步缩合反应中加入NaBr和/或KI及H2SO4；在第三步氧化反应中采用氨水调PH至中性。
2.如权利要求1所述的替硝唑制备新工艺，其特征在于第一步反应作为相转移催化剂的季铵盐可以是三乙基苯甲基氯化铵(TEBA)、四正丁基硫氢酸铵、三甲基十六烷基溴化铵。
全文摘要
一种替硝唑[1-(β-乙硫砜乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑]的制备新工艺，可使乙基化的收率提高到83％以上，且反应时间可缩短至2小时，也可使缩合反应的收率提高到98％，并可克服已有工艺收率的不稳定性，改善终产物的色泽和提高含量至99％以上，总收率可达40％以上，用本发明工艺可生产优质替硝唑，且成本低，收率高，还可节省设备、人工和场地。
文档编号C07D233/94GK1121512SQ9411664
公开日1996年5月1日 申请日期1994年10月22日 优先权日1994年10月22日
发明者单达先, 李士敏, 吴永江 申请人:浙江医科大学, 单达先, 李士敏
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