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2021-02-01 11:02:18|
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起点商标网 专利名称：抗真菌药物氟康唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是抗真菌药氟康唑的一种新的制备方法。
氟康唑具有广谱、高效的抗真菌活性，尤其对深部真菌抑制作用较强，并且具有良好的耐受性、低毒性、高口服生物利用度、代谢稳定性，在治疗曲霉菌、全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染方面应用广泛。但多年来，其传统制备步骤繁琐，一般需四至五步，且产率较低，以起始原料间二氟苯计，其总收率一般在10％～15％。其经典制备路线如下
反应步骤为(1)在间二氟苯中滴加氯乙酰氯后，55℃反应5小时，生成中间体α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；(2)中间体(II)在甲苯中回流与1，2，4-三唑进行烷基化反应，生成中间体1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(III)；(3)中间体(III)在甲苯和20％氢氧化钠溶液中与碘化三甲基氧锍60℃反应3～4小时后用甲磺酸处理，生成中间体1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)；(4)碱性条件下中间体(IV)在N，N-二甲基甲酰胺中与1，2，4-三唑反应，生成目标产物氟康唑(I)。
上述制备工艺存在如下不足1.反应步骤(1)中，三氯化铝在间二氟苯与氯乙酰氯中的溶解度很小，催化作用不能很好地发挥，反应时间一般为5小时，需加热，副产物多；2.反应(2)在碱性条件下中间体(II)易分解，因而中间体(III)的产率较低；3.反应(3)中中间体(IV)的三元环不稳定，酸或碱性条件下易水解，故产率也较低；4.反应(4)中，中间体(IV)在碱性条件下开环副产物多，导致目标化合物收率低。
本发明的目的是提供一种简单快速、收率高的氟康唑制备工艺。
本发明将合成路线改为三步，其合成流程路线如下 反应步骤为1.间二氟苯在二氯甲烷溶液中，以无水三氯化铝为催化剂，与氯乙酰氯发生付-克反应，生成中间体α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；2.在175～185℃温度下向甲酰胺溶液中滴加水合肼和甲酸，滴完后在该温度下搅拌反应1小时，冷却得混和物(V)，混和物(V)为1，2，4-三唑粗品；3.中间体(II)、混和物(V)、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾在反应溶剂中一起反应制得目标化合物氟康唑(I)。
所述反应溶剂可分别选用二氯甲烷、异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺(1)当溶剂为二氯甲烷时，以三乙基苄基氯化铵(TEBA)为相转移催化剂，中间体(II)和混和物(V)先在冰浴条件下反应6小时后，室温反应18小时可得中间体(III)粗品，加入蒸馏水、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾，蒸出二氯甲烷后，80℃搅拌反应1小时，得氟康唑(I)。
(2)当选用异丙醇为溶剂时，中间体(II)和混和物(V)搅拌回流6小时，得中间体(III)粗品后，加入蒸馏水、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾，搅拌回流2小时，得氟康唑(I)。
(3)当溶剂为N，N-二甲基甲酰胺时，中间体(II)和混和物(V)室温反应6小时，得中间体(III)粗品后，加入蒸馏水、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾，80℃搅拌反应2小时，得氟康唑(I)。
上述三种反应条件所得目标化合物氟康唑(I)的总得率为57～62％。
本发明的优点和积极效果1.改进原制备工艺，在反应(1)中，加入二氯甲烷作为无水三氯化铝(AlCl3)的溶剂，使AlCl3溶解后充分发挥催化剂作用，因而反应在室温下即可进行，缩短了反应时间，提高了中间体(II)的得率；2.省去了原制备工艺的(2)、(3)二步骤中中间体(III)和(IV)的分离精制步骤，由甲酰胺、水合肼、甲酸一起反应制得1，2，4-三唑粗品即混合物(V)后，以二氯甲烷、异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入中间体(II)，其与1，2，4-三唑反应生成中间体(III)，再加入碘化三甲基氧锍和氢氧化钾继续反应，即可制得目标化合物氟康唑(I)，从而简化了制备工艺，提高了产率，降低了成本，总得率由10～15％提高到57～62％；合成的氟康唑为单水化合物和无水化合物两种。现结合实施例，对本发明作进一步描述。
实施例1选用二氯甲烷为溶剂制备氟康唑单水合物
(1).制备α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)间二氟苯98g(0.86mol)，无水三氯化铝130g(0.9mol)和二氯甲烷250ml冰浴下置于500ml三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯102g(0.97mol)，滴完后继续于室温下搅拌反应3小时。倾入500ml冰水中，搅拌，分出有机层，水层用二氯甲烷洗2次，每次100ml；合并有机层，水洗2次，每次100ml，5％碳酸氢钠水溶液洗2次，每次100ml，无水硫酸钠干燥。回收二氯甲烷后减压蒸馏收集120～122℃/20mmHg馏分，冷却，得中间体(II)白色固体155g；(2).制备1，2，4-三唑粗品混和物(V)将甲酰胺164g(3.6mol)放入500ml三颈瓶中，搅拌下加热至180℃，滴加85％水合肼118g(2.0mol)与80％甲酸10.5g(0.27mol)的混和液，滴加速度以能维持反应于175～185℃下进行为宜，不断分出反应过程中生成的水。滴加完毕后，继续在175～185℃搅拌反应1小时，冷却后反应液变为白色固体120g，即为1，2，4-三唑粗品混和物(V)；(3).制备氟康唑单水合物取中间体(II)5g(26.2mmol)、混和物(V)4.2g、TEBA0.1g、无水碳酸钾5.4g(39.3mmol)及干燥二氯甲烷30ml，冰浴反应6小时后，室温反应18小时。加入碘化三甲基氧锍7g(31.44mmol)、氢氧化钾3.6g(54.5mmol)，蒸馏水40ml，蒸出二氯甲烷后，80℃搅拌反应1小时。用二氯甲烷提取2次，每次50ml，回收二氯甲烷，加入5％盐酸50ml，用乙酸乙酯洗2次，每次30ml，分去有机层，水层加活性炭少许，搅拌30分钟过滤，滤液在冰浴下用氨水调至pH9，析出白色沉淀，按常规过滤，水洗，真空干燥，得氟康唑单水合物5.36g。用核磁共振仪测得其核磁共振氢谱如下1HNMR(CDCl3，300MHz)8.06(2H，s，)；7.83(2H，s)；7.57～7.39(1H，m，)；6.86～6.68(2H，m，)；4.75(2H，d，J＝14.47Hz)；4.47(2H，d，J＝14.47Hz)。熔点137～139℃。
元素分析C13H14F2N6O2理论值％C48.15，H4.32，O9.88，N25.93实测值％C48.38，H4.05，O9.66，N26.15实施例2选用异丙醇为溶剂制备氟康唑单水合物步骤(1)(2)同实施例1；(3)取中间体(II)5g，混和物(V)4.2g，三乙胺5.5ml(40mmol)，异丙醇20ml，搅拌回流6小时。加入蒸馏水20ml，碘化三甲基氧锍7g，氢氧化钾3.6g(54.5mmol)搅拌回流2小时，蒸出异丙醇。以下操作同实施例1，得到5.53g氟康唑单水合物。
实施例3选用N，N-二甲基甲酰胺为溶剂制备氟康唑单水合物步骤(1)(2)同实施例1；(3)取中间体(II)5g，混和物(V)4.2g，三乙胺5.5ml(40mmol)，N，N-二甲基甲酰胺20ml，室温搅拌6小时。加入蒸馏水20ml，碘化三甲基氧锍7g，氢氧化钾3.6g，80℃搅拌2小时。倾入100ml水中，二氯甲烷提取3次，每次50ml，水洗2次，每次50ml，回收二氯甲烷，以下操作同实施例1，得氟康唑单水合物5.1g。
实施例4制备无水氟康唑取按上述实施例制得的氟康唑单水化合物5.0g(15.42mmol)完全溶于热的25ml无水乙醇中，回流搅拌1小时，减压蒸干溶剂，即得无水氟康唑，熔点138～139℃。
元素分析C13H12F2N6O理论值％C50.98，H3.92，O5.23，N27.45实测值％C50.72，H3.67，O5.45，N27.28
权利要求
1.一种抗真菌药物氟康唑的制备方法，以间二氟苯为原料，其特征在于经三步反应制得目标化合物，反应式流程为 具体步骤为(1).间二氟苯在二氯甲烷溶液中与氯乙酰氯发生付-克酰基化反应，生成α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；(2).甲酰胺、甲酸及水合肼加热反应制得1，2，4-三唑粗品混合物(V)；(3).中间体(II)、混合物(V)、碘化三甲基氧锍及氢氧化钾在反应溶剂中一起反应制得目标化合物氟康唑(I)，所述的反应溶剂可分别选用二氯甲烷、异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
本发明公开了一种抗真菌药物氟康唑的新制备方法。简化并改进了现有制备工艺,从四至五步法简化为三步法,反应流程为:(1)由间二氟苯与氯乙酰氯发生付－克反应,生成中间体α－氯－2,4－二氟苯乙酮(II);(2)甲酰胺、水合肼和甲酸加热反应得1,2,4－三唑粗品混和物(V);(3)中间体(II)、混和物(V)、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾一起反应制得目标化合物氟康唑(I)。本发明简化了氟康唑的生产工艺,提高了氟康唑的总收率,降低了成本。
文档编号C07D249/00GK1353108SQ0012711
公开日2002年6月12日 申请日期2000年11月2日 优先权日2000年11月2日
发明者冯志祥, 张万年, 周有骏, 吕加国, 朱驹, 季海涛 申请人:中国人民解放军第二军医大学
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，特别是抗真菌药氟康唑的一种新的制备方法。
氟康唑具有广谱、高效的抗真菌活性，尤其对深部真菌抑制作用较强，并且具有良好的耐受性、低毒性、高口服生物利用度、代谢稳定性，在治疗曲霉菌、全身性念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染方面应用广泛。但多年来，其传统制备步骤繁琐，一般需四至五步，且产率较低，以起始原料间二氟苯计，其总收率一般在10％～15％。其经典制备路线如下
反应步骤为(1)在间二氟苯中滴加氯乙酰氯后，55℃反应5小时，生成中间体α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；(2)中间体(II)在甲苯中回流与1，2，4-三唑进行烷基化反应，生成中间体1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮(III)；(3)中间体(III)在甲苯和20％氢氧化钠溶液中与碘化三甲基氧锍60℃反应3～4小时后用甲磺酸处理，生成中间体1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-环氧丙基]-1，2，4-三唑甲磺酸盐(IV)；(4)碱性条件下中间体(IV)在N，N-二甲基甲酰胺中与1，2，4-三唑反应，生成目标产物氟康唑(I)。
上述制备工艺存在如下不足1.反应步骤(1)中，三氯化铝在间二氟苯与氯乙酰氯中的溶解度很小，催化作用不能很好地发挥，反应时间一般为5小时，需加热，副产物多；2.反应(2)在碱性条件下中间体(II)易分解，因而中间体(III)的产率较低；3.反应(3)中中间体(IV)的三元环不稳定，酸或碱性条件下易水解，故产率也较低；4.反应(4)中，中间体(IV)在碱性条件下开环副产物多，导致目标化合物收率低。
本发明的目的是提供一种简单快速、收率高的氟康唑制备工艺。
本发明将合成路线改为三步，其合成流程路线如下 反应步骤为1.间二氟苯在二氯甲烷溶液中，以无水三氯化铝为催化剂，与氯乙酰氯发生付-克反应，生成中间体α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；2.在175～185℃温度下向甲酰胺溶液中滴加水合肼和甲酸，滴完后在该温度下搅拌反应1小时，冷却得混和物(V)，混和物(V)为1，2，4-三唑粗品；3.中间体(II)、混和物(V)、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾在反应溶剂中一起反应制得目标化合物氟康唑(I)。
所述反应溶剂可分别选用二氯甲烷、异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺(1)当溶剂为二氯甲烷时，以三乙基苄基氯化铵(TEBA)为相转移催化剂，中间体(II)和混和物(V)先在冰浴条件下反应6小时后，室温反应18小时可得中间体(III)粗品，加入蒸馏水、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾，蒸出二氯甲烷后，80℃搅拌反应1小时，得氟康唑(I)。
(2)当选用异丙醇为溶剂时，中间体(II)和混和物(V)搅拌回流6小时，得中间体(III)粗品后，加入蒸馏水、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾，搅拌回流2小时，得氟康唑(I)。
(3)当溶剂为N，N-二甲基甲酰胺时，中间体(II)和混和物(V)室温反应6小时，得中间体(III)粗品后，加入蒸馏水、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾，80℃搅拌反应2小时，得氟康唑(I)。
上述三种反应条件所得目标化合物氟康唑(I)的总得率为57～62％。
本发明的优点和积极效果1.改进原制备工艺，在反应(1)中，加入二氯甲烷作为无水三氯化铝(AlCl3)的溶剂，使AlCl3溶解后充分发挥催化剂作用，因而反应在室温下即可进行，缩短了反应时间，提高了中间体(II)的得率；2.省去了原制备工艺的(2)、(3)二步骤中中间体(III)和(IV)的分离精制步骤，由甲酰胺、水合肼、甲酸一起反应制得1，2，4-三唑粗品即混合物(V)后，以二氯甲烷、异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入中间体(II)，其与1，2，4-三唑反应生成中间体(III)，再加入碘化三甲基氧锍和氢氧化钾继续反应，即可制得目标化合物氟康唑(I)，从而简化了制备工艺，提高了产率，降低了成本，总得率由10～15％提高到57～62％；合成的氟康唑为单水化合物和无水化合物两种。现结合实施例，对本发明作进一步描述。
实施例1选用二氯甲烷为溶剂制备氟康唑单水合物
(1).制备α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)间二氟苯98g(0.86mol)，无水三氯化铝130g(0.9mol)和二氯甲烷250ml冰浴下置于500ml三颈瓶中，室温下搅拌，慢慢滴加氯乙酰氯102g(0.97mol)，滴完后继续于室温下搅拌反应3小时。倾入500ml冰水中，搅拌，分出有机层，水层用二氯甲烷洗2次，每次100ml；合并有机层，水洗2次，每次100ml，5％碳酸氢钠水溶液洗2次，每次100ml，无水硫酸钠干燥。回收二氯甲烷后减压蒸馏收集120～122℃/20mmHg馏分，冷却，得中间体(II)白色固体155g；(2).制备1，2，4-三唑粗品混和物(V)将甲酰胺164g(3.6mol)放入500ml三颈瓶中，搅拌下加热至180℃，滴加85％水合肼118g(2.0mol)与80％甲酸10.5g(0.27mol)的混和液，滴加速度以能维持反应于175～185℃下进行为宜，不断分出反应过程中生成的水。滴加完毕后，继续在175～185℃搅拌反应1小时，冷却后反应液变为白色固体120g，即为1，2，4-三唑粗品混和物(V)；(3).制备氟康唑单水合物取中间体(II)5g(26.2mmol)、混和物(V)4.2g、TEBA0.1g、无水碳酸钾5.4g(39.3mmol)及干燥二氯甲烷30ml，冰浴反应6小时后，室温反应18小时。加入碘化三甲基氧锍7g(31.44mmol)、氢氧化钾3.6g(54.5mmol)，蒸馏水40ml，蒸出二氯甲烷后，80℃搅拌反应1小时。用二氯甲烷提取2次，每次50ml，回收二氯甲烷，加入5％盐酸50ml，用乙酸乙酯洗2次，每次30ml，分去有机层，水层加活性炭少许，搅拌30分钟过滤，滤液在冰浴下用氨水调至pH9，析出白色沉淀，按常规过滤，水洗，真空干燥，得氟康唑单水合物5.36g。用核磁共振仪测得其核磁共振氢谱如下1HNMR(CDCl3，300MHz)8.06(2H，s，)；7.83(2H，s)；7.57～7.39(1H，m，)；6.86～6.68(2H，m，)；4.75(2H，d，J＝14.47Hz)；4.47(2H，d，J＝14.47Hz)。熔点137～139℃。
元素分析C13H14F2N6O2理论值％C48.15，H4.32，O9.88，N25.93实测值％C48.38，H4.05，O9.66，N26.15实施例2选用异丙醇为溶剂制备氟康唑单水合物步骤(1)(2)同实施例1；(3)取中间体(II)5g，混和物(V)4.2g，三乙胺5.5ml(40mmol)，异丙醇20ml，搅拌回流6小时。加入蒸馏水20ml，碘化三甲基氧锍7g，氢氧化钾3.6g(54.5mmol)搅拌回流2小时，蒸出异丙醇。以下操作同实施例1，得到5.53g氟康唑单水合物。
实施例3选用N，N-二甲基甲酰胺为溶剂制备氟康唑单水合物步骤(1)(2)同实施例1；(3)取中间体(II)5g，混和物(V)4.2g，三乙胺5.5ml(40mmol)，N，N-二甲基甲酰胺20ml，室温搅拌6小时。加入蒸馏水20ml，碘化三甲基氧锍7g，氢氧化钾3.6g，80℃搅拌2小时。倾入100ml水中，二氯甲烷提取3次，每次50ml，水洗2次，每次50ml，回收二氯甲烷，以下操作同实施例1，得氟康唑单水合物5.1g。
实施例4制备无水氟康唑取按上述实施例制得的氟康唑单水化合物5.0g(15.42mmol)完全溶于热的25ml无水乙醇中，回流搅拌1小时，减压蒸干溶剂，即得无水氟康唑，熔点138～139℃。
元素分析C13H12F2N6O理论值％C50.98，H3.92，O5.23，N27.45实测值％C50.72，H3.67，O5.45，N27.28
权利要求
1.一种抗真菌药物氟康唑的制备方法，以间二氟苯为原料，其特征在于经三步反应制得目标化合物，反应式流程为 具体步骤为(1).间二氟苯在二氯甲烷溶液中与氯乙酰氯发生付-克酰基化反应，生成α-氯-2，4-二氟苯乙酮(II)；(2).甲酰胺、甲酸及水合肼加热反应制得1，2，4-三唑粗品混合物(V)；(3).中间体(II)、混合物(V)、碘化三甲基氧锍及氢氧化钾在反应溶剂中一起反应制得目标化合物氟康唑(I)，所述的反应溶剂可分别选用二氯甲烷、异丙醇或N，N-二甲基甲酰胺。
全文摘要
本发明公开了一种抗真菌药物氟康唑的新制备方法。简化并改进了现有制备工艺,从四至五步法简化为三步法,反应流程为:(1)由间二氟苯与氯乙酰氯发生付－克反应,生成中间体α－氯－2,4－二氟苯乙酮(II);(2)甲酰胺、水合肼和甲酸加热反应得1,2,4－三唑粗品混和物(V);(3)中间体(II)、混和物(V)、碘化三甲基氧锍和氢氧化钾一起反应制得目标化合物氟康唑(I)。本发明简化了氟康唑的生产工艺,提高了氟康唑的总收率,降低了成本。
文档编号C07D249/00GK1353108SQ0012711
公开日2002年6月12日 申请日期2000年11月2日 优先权日2000年11月2日
发明者冯志祥, 张万年, 周有骏, 吕加国, 朱驹, 季海涛 申请人:中国人民解放军第二军医大学
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