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2021-02-01 10:02:28|
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起点商标网 专利名称：用作白三烯生物合成抑制剂的吡咯烷衍生物的制作方法
白三烯(LTs)(leukotriene)是由花生四烯酸代谢而产生的强的致炎症介质，并被认为是在介导炎症反应方面起着至关重要的作用，因此涉及到包括哮喘、类风湿性关节炎、发炎的肠疾病和牛皮癣等几种疾病的病因学。本发明抑制LTs的生物合成的化合物对这些疾病的治疗很有效。
白三烯的生物合成及其病理生理学正被广泛研究。许多研究者正在试图通过阻断它们的生物合成或阻断它们在受体水平的活性而寻找阻断白三烯的病理生理作用。最近的两篇综述(J.H.Musser和A.F.Kreft，J.Med.Chem.，1992，35，2501及A.Shaw和R.D.Krell，J.Med.Chem.，1991，34，1235)介绍了这些方面的研究动态，包括临床试验结果。文章中所引的临床试验结果支持以下观点，即能阻断白三烯生物合成或活性的制剂对于哮喘及上述其它炎症疾病的治疗是有效的。
本发明涉及白三烯生物合成的抑制剂，特别是新的2-(1-吡咯烷基)-取代的苯并噁唑类化合物及其可药用盐类，及制备这些化合物的方法，也涉及含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗由于炎症和花生四烯酯代谢作用引起的疾病。这些化合物可以是外消旋的，也可以是单一的对映体，吡咯烷上的取代基可以处于顺式或反式构型。
本发明涉及通式Ⅰ的新的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑 其中R1和R2单独代表氢、C1-C6烷基、X为卤素的-CX3、C3-C6环烷基、卤素、腈基、C1-C6烷氧基、-CO2R7(其中R7是H，C1-C6烷基)、-C(O)NR8R9(其中R8和R9是H、C1-C3烷基、甲氧基)、-NO2、-NR10R11(其中R10和R11是H、C1-C3烷基)、-SO2-苯基-CH3、-C(O)R12(其中R12是C1-C6烷基)，R3是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H4Z(其中Z是卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基)、-NR13R14(其中R13和R14是C1-C3烷基)、带有一个、两个或三个杂原子的五元或六元杂芳环，杂原子可包括氮、氧或硫，R4是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H6Z(其中Z如上述所定义)，R5是氢或C1-C4烷基，R6是C1-C3烷基或氢。该化合物可以是外消旋的或单纯的对映体，但是单一的对映体更为优选。环胺环上的取代基可以是顺式或反式构型。
本发明的进一步包括通式Ⅰ的化合物，其中R1是C1-C3烷基、卤素或全卤化碳，R3是2-，3-或4-吡啶基，R4是环己基或4-氟苯基，R5和R6均是氢。R3和R4取代基的构型可以是顺式也可以是反式，反式构型是优选的。该化合物可以是外消旋的或单一的对映体，但单一的对映体更为优选。
通式Ⅰ特别优选的化合物是其中R1是卤素，R3是2-吡啶基、R4是4-氟代苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基和3-甲基苯基，R5和R6均为氢。
本发明的化合物可以用许多不同的方法或其明显修饰过的方法来制备。下面所述的A到F的方法是用于制备这些化合物的方法的例证。
方法A通常，式Ⅰ的化合物可以通过由适当取代的式3的2-氯苯并噁唑与适当取代的式2吡咯烷反应而得到，其中式3的R1和R2及式2的R3、R4、R5和R6均如上所定义。该反应通常在有酸消除剂，如三乙胺、二异丙基乙胺或NaOH存在下进行。合适取代的2-氯苯并噁唑的合成在文献中已有记述。偶合反应可以在中性溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲苯或DMSO中进行，反应条件(溶剂、温度、反应时间)是根据具体的反应物来决定。下面是一个实例。
方法B顺式二取代的吡咯烷可以用下述的许多方法进行制备。顺式吡咯烷制备中的关键中间体是环亚胺7。亚胺的还原是由C-3取代基导引到亚胺空阻小的一面，以导致形成所要求的顺式化合物。在方法B中，关键的环状亚胺可从一个合适功能化的酮，通过三步一槽方法而制备。酮4，其中R3、R4、R5和R6如上所述，经空阻大的碱如LDA，LDEA或LTMP锂化(Lithiation)，随后用ZnCl2转化金属，产生M为锌的烯醇盐5。该烯酸盐与硝基乙烯反应得到中间体硝基化合物(6，X为NO2)。硝基化合物的还原可通过一些文献中已描述的方法来实现(综述可看R.C.Larock，Comprehensive Organic Tranformation，VCH Publishers，Inc 1989)。其中的一些包括用试剂如FeCl3和SnCl4的金属还原。也已报道转移氢化方法可以还原硝基化合物。也有报道氢化物试剂可以还原硝基，但经常观察到的竞争反应是酮的还原。在氢气氛下，在醇溶液中用阮内(Raney)镍还原而产生中间体胺(6，X是NH2)，它立即环化成亚胺7。在用以还原硝基的氢化条件下，环状亚胺7可进一步还原成所要求的胺。或者，可分离出亚胺，然后用许多还原剂如NaBH4，NaBH3CH或LAH还原。还原的立体选择性可依赖于还原剂、试剂的化学计量和所采用的反应条件。已知温度和溶剂效应对还原的立体选择性有影响。
涉及合适取代的4-胺基酮中间体的另外一些方法，也可用来制备关键的吡咯啉中间体，然后经还原得到顺式取代的吡咯烷。一些2-氨基乙基等价烷基化试剂可用来代替硝基乙烯。例如，烯醇盐5与2-卤代-乙腈的反应可生成中间体氰基酮，然后后者可被还原成吡咯啉或吡咯烷体系。其它的亲电子试剂包括在氮上带有保护基的各种2-卤代-胺基乙基衍生物，它们能经受烷基化步骤所需的强碱性反应条件。氮上的Boc或Cbz保护基可适合于这些反应。例如，用合适保护的2-胺基乙基卤化物对酮4烷基化，将产生N-保护的体系6(X是一个N-保护基)。去除保护基导致自发的环化作用而成为亚胺，然后后者被可还原成环状胺。或者，可使用一个烷基化试剂，它将引入一个合适的离去基团(X是卤化物，P-甲苯碘酸酯)，然后被一个氨基等价物代替。叠氮基也可用以代替保护的氨基衍生物，随后它可被还原成为氨基。
方法C一些已知的文献方法也可用以制备不同的环状亚胺7，其中R3、R4、R5和R6如前所述。然后在还原成所要求的顺式取代的胺以前，这些可进一步加工。例如，分子内烷基化方法使用合适的卤代腈与格氏试剂的反应而产生2-取代的吡咯啉(A.E.Kemppanien，M.J.Thomas，P.J.Wagner，J.Org，Chem.，1976，41，1294)。这些吡咯啉可通过金属化和烷基化方法在C-3位上进行选择性的官能作用。这一方法补充了方法A，使它可以制备不适合前述条件的C-3取代的吡咯啉。
方法D也报道了将合适取代的环丙基腈的酸催化热解以产生吡咯啉(R.V.Stevens，M.C.Ellis Tetrahedron Lett.，1964，5185)。合适的环丙基腈可从易得的乙腈衍生物经1-溴-2-氯乙烷的烷基化而容易制得。如前所述，腈与格氏试剂的反应导致格氏试剂加成到腈的部分。这些可水解成亚胺，它们已表明经过酸催化热解而成为所要求的2，3-二取代的吡咯啉。
方法E在上面讨论的氢化物还原中反式吡咯烷可作为少量产物而得到。反应条件也可以改变，以增加反式加成物的比例。然而，在所有情况下顺式异构体仍然是反应混合物的主要成分。这些改变包括在反应步骤中使用高温和更活性的氢化物试剂。
或者，使用一些不同的文献方法，可以制备呈立体选择性的反式吡咯烷。方法E涉及2-氮杂烯丙基阴离子与一合适取代的烯烃衍生物反应，而直接产生所要求的吡咯烷(W.H.Pearson，D.P.Szura，M.J.Povitch J.Am.Chem.Soc.1992，114，1329)。所要求的2-氮杂-烯丙基阴离子可通过许多方法产生。据报道，将适当取代的席夫(Schiff)碱直接去质子化而产生所要的阴离子，相反地，也报道了将锡烷向锂化类(lithiated species)的金属转移反应可以产生所要的氮杂烯丙基阴离子，这种中间体可以被合适取代的亲偶剂试剂截留以产生所要的吡咯烷系统，该反应的主要产物是所要的2，3-二取代的反式吡咯烷异构体。这两种异构体通过柱层析可容易地分离，并可以在吡咯烷阶段或在与合适的2-氯苯并噁唑偶合后进行纯化。
方法F甲亚胺内鎓盐也比2-氮杂烯丙基阴离子更为活性也更稳定，也已报道过与活化的烯烃反应生成吡咯烷(A.Padwa，W.Dant J.Org.Chem.，1987，52，235)。方法F是使用一些文献方法所产生的合适取代的甲亚胺内鎓盐与各种苯乙烯和活性烯烃反应而生成2，3和2，4反式取代的吡咯烷类，通过层析分离可以从中得到所要的产物。
下述的实施例进一步解释本发明，并使本领域的普通技术人员更完整地理解本发明，但是应该知道本发明并不局限于下述的所给出的实施例。
实施例1顺+/-5-氯-3-(4-氟苯基)-2-(2-吡啶基)-吡咯烷-1-基-苯并噁唑将细分的镁(13.4g，0.55M)放入火焰干燥的2升三颈圆底烧瓶中，用45分钟，向反应瓶中加入4-氟代苄基氯(80g，0.55M)的400ml乙醚溶液，加入速度要保持轻微的回流。所得的黑灰色反应混合物再回流加热24小时。然后用15分钟向反应混合物中加入2-氰基吡啶(57.6g，0.55M)的400ml乙醚溶液，加入速度要保持反应液持续地回流，所得的绿色混合物再回流加热24小时。反应混合物冷至室温，通过加入800ml甲醇而骤冷，然后用浓HCl酸化至pH2。搅拌1小时后，每次用500ml乙酸乙酯提取反应混合物二次。水相使用40%氢氧化钾水溶液碱化，以每次500ml乙酸乙酯洗涤三次，将合并的有机相用250ml饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩至获得棕色残留物，该残留物用石油醚重结晶而得到52.47g(40%)的所要的2-(3-(4-氟代苯基)-2-氧)-吡啶的黄色固体。mp55℃。
向冷却至-78℃的二异丙基胺(35.8ml，0.26M)的50ml THF溶液中加入n-BuLi(102.2ml，2.5M的己烷液，0.26M)的溶液，所得的无色清澈溶液在该温度下搅拌15分钟。向该溶液中加入上述酮(50g，0.23M)的250ml THF的溶液，该黄色溶液在-78℃搅拌1小时。然后将ZnCl2溶液(465ml，0.5M的THF液，0.23M)滴加到暗黄色溶液中。接着将反应混合物加热至0℃，所得的淡黄色溶液冷却至-78℃，滴加新蒸馏过的硝基乙烯(18.67g，0.23M)，将该反应液在36小时内温热至-10℃。向反应液中加入30ml的饱和氯化铵溶液，接着加入500ml乙酸乙酯。有机相用每份200ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩至棕色固体，该固体用二氯甲烷在硅胶上进行层析，得到黄色油状的20g(30%)所要的2-(3-(4-氟代苯基)-3-(2-硝乙基)-2-氧)吡啶。
将该物质(20g，0.07M)溶于600ml乙醇中，并转入Parr瓶中，加入10g阮内镍，在氢气氛下(50Psi)将所得的浆料振摇27小时，通过硅藻土填料过滤，并浓缩得到淡黄色油状物，该物用二氯甲烷在硅胶上进行层析，得到9.6g(58%)所要的△′-3-(4-氟代苯基)-2-(2-吡啶基)吡咯啉的淡黄色油状物。
将吡咯啉粗品(6g，0.025M)溶于100ml甲醇中并冷却至0℃，向溶液中加入氰基硼氢化钠(1.57g，0.025M)，然后用2N HCl溶液将反应混合物调至pH3，并在该条件下保持1小时，所得的黄色溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并用250ml乙酸乙酯提取，有机层用每份100ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩而得到5.9g(100%)的所要的3-(4-氟代苯基)-2-(2-吡啶基)吡咯烷，并将它立即用于确保的反应(ensuring reaction)中。
将吡咯烷粗品(5.9g，0.025M)溶于100ml的含有N，N-二异丙基乙胺(435ml，0.025M)的1，4-二噁烷溶液中，加入2，5-二氯苯并噁唑(4.7g，0.025M)，将所得的黄色溶液加热回流2小时，冷却至室温，并用250ml乙酸乙酯稀释。该反应混合物用每份200ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩而获得黄色油状物。用二氯甲烷-甲醇在硅胶上进行层析，得到4.6g所要的顺式+/-5-氯-3-(4-氟代苯基)-2-(2-吡啶基)-吡咯烷-1-基-苯并噁唑，mp149～150℃。
实施例2△′-3-乙基-2-苯基吡咯啉向苯基溴化镁(16.9ml，3M的乙醚溶液，50.7mM)的100ml乙醚溶液中，用45分钟加入4-氯丁腈(5g，48.3mM)的100ml乙醚溶液。将所得的白色浆料回流加热5小时，在反应混合物中加入200ml二甲苯，蒸馏除去醚，所得的反应混合物在130℃加热3小时，随后将褐色浆料冷却至室温，并用100ml饱和氯化铵溶液洗涤。水相用200ml乙酸乙酯洗涤，然后将合并的有机相用每份100ml的饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩而得到黄色油状物，然后将该油状物在80～82℃，1mmHg的条件下蒸馏而得到4.97g(71%)的△′-2-苯基-吡咯啉。
二异丙基酰胺锂溶液是通过向二异丙基胺(0.53ml，3.8mM)的12mlTHF溶液中加入nBuLi(1.52ml，2.5M的己烷液，3.8mM)而制得的。向该溶液中加入上述吡咯啉(0.5g，3.4mM)的3mlTHF溶液，所得的黄色溶液在-78℃搅拌1小时。将反应混合物温热至0℃，然后再冷却至-78℃，向反应混合物中加入乙基碘(0.5ml，6.25mM)，然后在1小时内温热至室温，加入1ml饱和氯化铵溶液后再加入50ml乙酸乙酯。有机相依次用25ml水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩至暗黄色油状物，该油状物用二氯甲烷和甲醇在硅胶上进行层析，得到0.374g(58%)所要的△′-3-乙基-2-苯基吡咯啉。
实施例3△′-2-苯基-3-(3-吡啶基)-吡咯啉向3-吡啶基-1，1-环丙腈(1.5g，10.4mM)的50ml乙醚溶液中加入苯基溴化镁(4.3ml，3M的乙醚液，13mM)的溶液，将所得的暗红色浆料回流加热3小时。将反应混合物冷却至室温，加入十水硫酸钠(9.4g，29.1mM)，将反应混合物搅拌1小时。滤出固体物，用乙醚洗涤，合并的有机相浓缩而获得2.47g的黄色油状物，将其溶于50ml甲苯中。加入少量的含醚盐酸，将反应混合物回流加热2小时，然后将其冷却至室温，用每份100ml的饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩至黄色油状物，用乙酸乙酯和己烷在硅胶上进行层析，得到1.68g(73%)的白色固体。
实施例4反式+/-5-氯-3-(4-氟苯基)-2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基-苯并噁唑将40ml的40%的甲基胺水溶液和2-吡啶甲醛(22.5g，0.21M)的50ml甲醇溶液置于厚壁耐压瓶中，将瓶子密封，并在室温下搅拌反应混合物17小时，将橙色的溶液浓缩，将所得到的油状物溶于100ml乙酸乙酯中，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩而产生21.1g(83%)的黄色油状物。将二异丙基胺(25.2ml，0.18M)的100mlTHF溶液冷至-78℃，滴加nBuLi(2.5M的己烷液，72ml，0.18M)，将所得的溶液搅拌15分钟，在-78℃下向反应混合物中滴加希夫碱(19.67g，0.16M)的400mlTHF溶液，将暗红色溶液在该温度下搅拌1小时，用15分钟加入4-F-苯乙烯(20g，0.16M)的100mlTHF溶液，在3小时期间温热至25℃。通过加入25ml的饱和氯化铵溶液使反应混合物骤冷，并用500ml乙酸乙酯稀释。分出有机相，使用每份100ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩而获得43.53g的黄色油状物。该油状物用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵在硅胶上进行层析，得到21.23g(54%)的所需的反式-2-(2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-吡咯烷。将吡咯烷(14.2g，0.059M)，2，5-二氯苯并噁唑(11g，0.059M)和N，N-二异丙基乙基胺(10.2ml，0.059M)的300ml 1，4-二噁烷的溶液回流加热并在该温度下搅拌1小时，将所得的暗棕色溶液冷却至室温，用400ml乙酸乙酯稀释，有机相用每份100ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩而获得27g的黄色油状物，该油状物用二氯甲烷-甲醇在硅胶上进行层析而得到19.5g(85%)的所要的呈粘稠状黄色油状物的产品，将该产品溶于100ml乙醚中，然后加入100mlHCl饱和的醚溶液，结果形成白色沉淀。滤出固体物，用乙醚洗涤，用乙醇-石油醚重结晶，获得17.5g的所需产物的二盐酸盐。母流经浓缩得到另外的3.75g产物，重结晶，共获得21.25g(92%)的产物，mp160-2℃。
通过测定受试物质能否抑制并有多大程度抑制由人体外周血白细胞中的内生花生四烯酸所产生的LTB4来测量对白三烯生物合成的抑制。向48孔组织培养平板上加入受试化合物的溶液，随后加入从外周血中分离出的人体多晶核白细胞，其密度为1.5×106细胞/孔。将培养平板在约28℃时振荡而预培养约15分钟，用终浓度为2.5μM的钙inonophore A 23187刺激细胞10分钟，加入EGTA溶液(10mM的终浓度)使反应终止，随后在约10℃以1500rpm的转速离心。上清液于约-70℃保存。使用市售的试验合进行放射免疫分析而测定LTB4的值，使用非线性的回归分析计算抑制值的百分率，下表表明了本发明的化合物在1毫摩试验浓度时对LTB4的抑制百分率。
权利要求
1.通式Ⅰ的化合物 其外消旋体或基本上单一的对映体，其中R1和R2分别是氢、C1-C6烷基、X为卤素的-CX3、C3-C6环烷基、卤素、腈基、C1-C6烷氧基、-CO2R7(其中R7是氢、C1-C6烷基)、-C(O)NR8R9(其中R8和R9是氢、C1-C3烷基、甲氧基)、-NO2、-NR10R11(其中R10和R11是氢、C1-C3烷基)、-SO2-苯基-CH3，或-C(O)R12(其中R12是C1-C6烷基)，R3是C1-C6烷基、C3-C6环烷基及任意取代的苯基(其取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基、-NR13R14(其中R13和R14是C1-C3烷基)、或为五元或六元杂芳环，其中的一个、两个或三个杂原子选自氮、氧或硫，R4是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任意取代的苯基(其中的取代基是卤素、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基)，R5是氢或C1-C4烷基，R6是氢或C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述化合物，其中R1是C1-C3烷基、卤素或-CX3，R2是氢，R3是2-，3-或4-吡啶基，R4是环己基或4-氟苯基，R5和R6是氢。
3.根据权利要求1所述化合物，其中R1是卤素，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基，R5和R6二者为氢。
4.根据权利要求1所述化合物，其中R3和R4取代基是呈反式构型。
5.根据权利要求3所述化合物，其中R1是氯。
6.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基。
7.根据权利要求2所述化合物，其中R1是甲基，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基。
8.根据权利要求2所述化合物，其中R1是-CF3，R3是3-吡啶基，R4是4-氟苯基。
9.根据权利要求2所述化合物，其中R1是异丙基，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基。
10.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-甲氧基苯基。
11.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基。
12.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-甲基苯基。
13.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是3-氟苯基。
14.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-氯苯基。
15.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是3-氯苯基。
16.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是3-甲氧基苯基。
17.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是3-甲基苯基。
18.根据权利要求2所述化合物，其中R1是异丙基，R3是2-吡啶基，R4是4-甲氧基苯基。
19.根据权利要求2所述化合物，其中R1是异丙基，R3是2-吡啶基，R4是4-甲基苯基。
20.根据权利要求2所述化合物，其中R1是甲基，R3是2-吡啶基，R4是4-甲氧基苯基。
21.根据权利要求2所述化合物，其中R1是甲基，R3是2-吡啶基，R4是4-甲基苯基。
22.一种药物组合物，它含有根据权利要求1所述化合物和一种或多种药用载体或稀释剂。
23.一种治疗温血动物疾病的方法，该疾病是通过白三烯生物合成而介导的，该方法包括给所述动物施用白三烯生物合成抑制量的权利要求1所述的化合物。
24.通式Ⅰ的化合物，其外消旋体或其基本上单一的对映体 其中R1是氯，R2是氢，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基，R5和R6是氢。
25.通式Ⅰ的化合物，其外消旋体或其基本上单一的对映体 其中R1是氯，R2是氢，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基，R5和R6是氢。
26.通式Ⅰ的化合物，其外消旋体或其基本上单一的对映体 其中R1是氯，R2是氢，R3是2-吡啶基，R4是4-甲基苯基，R5和R6是氢。
27.制备通式Ⅰ的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑， 其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是按权利要求1所定义的，方法包括以下步骤a)将适宜取代的通式3的2-氯代-苯并噁唑 与适宜取代的通式2的吡咯烷，在有酸清除剂存在下进行反应 通式3中，R1和R2分别各为氢、C1-C6烷基、-CX3(其中X是卤素)、C3-C6环烷基、卤素、腈、C1-C6-烷氧基、CO2R7(其中R7是氢、C1-C6烷基)、-C(O)NR8R9(其中R8和R9是氢、C1-C3烷基、甲氧基)、-NO2、-NR10R11(其中R10和R11是氢、C1-C3烷基)、-SO2-苯基-CH3、C(O)R12(其中R12是C6-烷基)和其中卤素优选的为氯，通式2中，R3是C1-C6-烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H4Z(其中Z是卤素、C1-C3-烷氧基、C1-C4烷基)-NR13R14(其中R13和R14是C1-C3烷基)、带有一、二或三个杂原子的5元或6元杂原子环，其中杂原子可以是氮、氧或硫)，R4是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H4Z(其中Z按上面所定义的)，R5是氢或C1-C4烷基，R6是C1-C3烷基或氢，b)分离反应产物。
28.用以制备通式2的顺式-双取代的吡咯烷类的方法，该吡咯烷类可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，方法包括下列步骤a)将通式4的酮，使用诸如LDA、LDEA或LIMP这样的受阻碱进行锂化， 其中，R3是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H4Z(其中Z是卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基)、-NR13R14(其中R13和R4是C1-C3烷基)、带有一、二或三个杂原子的5元或6元杂原子环(其中杂原子可以是氮、氧或硫)、R4是C1-C6烷基、任意取代的苯环C6H6Z(其中Z按上面所定义的)、R5是氢或C1-C4烷基和R6是C1-C3烷基或氢，b)用ZnCl2进行金属转换步骤以产生通式5的稀醇盐， 其中M是锌，c)将稀醇盐5与硝基乙烯反应而产生通式6的中间体硝基化合物 其中X是NO2，d)将硝基化合物还原而产生相应的通式6的胺， 其中X是NH2，将它立即环化为通式7的亚胺， e)将通式7的亚胺还原到通式2的吡咯烷，f)分离反应产物。
29.用以制备通式2的顺式-双取代的吡咯烷类的方法， 其中R3、R4、R5和R6是按权利要求1中所定义的，该化合物可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，该方法包括以下步骤a)将通式8的卤代腈与下式格利雅试剂，R3R5MgBr反应，其中R3和R5是按权利要求1中所定义的， 8式中的X代表卤素氯、溴或碘，b)在C-3位置进行金属化和烷基化而产生通式7的吡咯烷衍生物，其中R4和R6是按权利要求1中所定义的， c)将所得的C-3-取代的吡咯烷还原为通式2的吡咯烷衍生物，d)分离反应产物。
30.用以制备通式2的顺式-双取代的吡咯烷类的方法，其中R3、R4、R5和R6是按权利要求1中所定义的，该化合物可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，方法包括以下步骤a)将通式10 用1-溴代-2-氯代乙烷进行烷基化而产生通式11的环丙基腈 b)将通式11的腈与下通式的格利雅试剂R3R5MgBr反应，其中R3和R5是按权利要求1中所定义的，c)还原所得的通式7的吡咯烷 其中R4和R6是按权利要求1中所定义的，d)分离所得的通式2的吡咯烷。
31.用以制备通式2的反式吡咯烷类的方法， 其中，R3、R4、R5和R6都是按权利要求1中所定义的，该化合物可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，方法包括以下步骤a)将合适取代的通式12的烯烃衍生物与通式13的2-氮杂-烷基阴离子反应 而产生通式2的吡咯烷，通式12中的R4和R6是按权利要求1中所定义的，通式13中的R3和R5也是按权利要求1中所定义的，b)分离反应产物。
32.用以制备通式2的反式吡咯烷类的方法， 其中R3、R4、R5和R6是按权利要求1中所定义的，该化合物可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，方法包括以下步骤a)将合适取代的通式14的稀烃衍生物 与通式15的甲亚胺衍生物反应 以产生通式16的吡咯烷衍生物， 通式14中的R4和R6是按权利要求1中所定义的，通式15中的R3和R5是按权利要求27中所定义的，b)裂解N-R键，c)分离反应产物。
全文摘要
本文涉及通式I的2-(1-吡咯烷基)苯并噁唑类化合物，它们是白三烯生物合成的抑制剂。
文档编号C07D213/46GK1107475SQ9411763
公开日1995年8月30日 申请日期1994年10月25日 优先权日1993年10月26日
发明者科勒·帕尔, 马克·本克, 朱利安·亚当斯 申请人:贝林格尔·英格海姆药物公司
白三烯(LTs)(leukotriene)是由花生四烯酸代谢而产生的强的致炎症介质，并被认为是在介导炎症反应方面起着至关重要的作用，因此涉及到包括哮喘、类风湿性关节炎、发炎的肠疾病和牛皮癣等几种疾病的病因学。本发明抑制LTs的生物合成的化合物对这些疾病的治疗很有效。
白三烯的生物合成及其病理生理学正被广泛研究。许多研究者正在试图通过阻断它们的生物合成或阻断它们在受体水平的活性而寻找阻断白三烯的病理生理作用。最近的两篇综述(J.H.Musser和A.F.Kreft，J.Med.Chem.，1992，35，2501及A.Shaw和R.D.Krell，J.Med.Chem.，1991，34，1235)介绍了这些方面的研究动态，包括临床试验结果。文章中所引的临床试验结果支持以下观点，即能阻断白三烯生物合成或活性的制剂对于哮喘及上述其它炎症疾病的治疗是有效的。
本发明涉及白三烯生物合成的抑制剂，特别是新的2-(1-吡咯烷基)-取代的苯并噁唑类化合物及其可药用盐类，及制备这些化合物的方法，也涉及含有这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物治疗由于炎症和花生四烯酯代谢作用引起的疾病。这些化合物可以是外消旋的，也可以是单一的对映体，吡咯烷上的取代基可以处于顺式或反式构型。
本发明涉及通式Ⅰ的新的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑 其中R1和R2单独代表氢、C1-C6烷基、X为卤素的-CX3、C3-C6环烷基、卤素、腈基、C1-C6烷氧基、-CO2R7(其中R7是H，C1-C6烷基)、-C(O)NR8R9(其中R8和R9是H、C1-C3烷基、甲氧基)、-NO2、-NR10R11(其中R10和R11是H、C1-C3烷基)、-SO2-苯基-CH3、-C(O)R12(其中R12是C1-C6烷基)，R3是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H4Z(其中Z是卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基)、-NR13R14(其中R13和R14是C1-C3烷基)、带有一个、两个或三个杂原子的五元或六元杂芳环，杂原子可包括氮、氧或硫，R4是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H6Z(其中Z如上述所定义)，R5是氢或C1-C4烷基，R6是C1-C3烷基或氢。该化合物可以是外消旋的或单纯的对映体，但是单一的对映体更为优选。环胺环上的取代基可以是顺式或反式构型。
本发明的进一步包括通式Ⅰ的化合物，其中R1是C1-C3烷基、卤素或全卤化碳，R3是2-，3-或4-吡啶基，R4是环己基或4-氟苯基，R5和R6均是氢。R3和R4取代基的构型可以是顺式也可以是反式，反式构型是优选的。该化合物可以是外消旋的或单一的对映体，但单一的对映体更为优选。
通式Ⅰ特别优选的化合物是其中R1是卤素，R3是2-吡啶基、R4是4-氟代苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基和3-甲基苯基，R5和R6均为氢。
本发明的化合物可以用许多不同的方法或其明显修饰过的方法来制备。下面所述的A到F的方法是用于制备这些化合物的方法的例证。
方法A通常，式Ⅰ的化合物可以通过由适当取代的式3的2-氯苯并噁唑与适当取代的式2吡咯烷反应而得到，其中式3的R1和R2及式2的R3、R4、R5和R6均如上所定义。该反应通常在有酸消除剂，如三乙胺、二异丙基乙胺或NaOH存在下进行。合适取代的2-氯苯并噁唑的合成在文献中已有记述。偶合反应可以在中性溶剂如二氯甲烷、二噁烷、甲苯或DMSO中进行，反应条件(溶剂、温度、反应时间)是根据具体的反应物来决定。下面是一个实例。
方法B顺式二取代的吡咯烷可以用下述的许多方法进行制备。顺式吡咯烷制备中的关键中间体是环亚胺7。亚胺的还原是由C-3取代基导引到亚胺空阻小的一面，以导致形成所要求的顺式化合物。在方法B中，关键的环状亚胺可从一个合适功能化的酮，通过三步一槽方法而制备。酮4，其中R3、R4、R5和R6如上所述，经空阻大的碱如LDA，LDEA或LTMP锂化(Lithiation)，随后用ZnCl2转化金属，产生M为锌的烯醇盐5。该烯酸盐与硝基乙烯反应得到中间体硝基化合物(6，X为NO2)。硝基化合物的还原可通过一些文献中已描述的方法来实现(综述可看R.C.Larock，Comprehensive Organic Tranformation，VCH Publishers，Inc 1989)。其中的一些包括用试剂如FeCl3和SnCl4的金属还原。也已报道转移氢化方法可以还原硝基化合物。也有报道氢化物试剂可以还原硝基，但经常观察到的竞争反应是酮的还原。在氢气氛下，在醇溶液中用阮内(Raney)镍还原而产生中间体胺(6，X是NH2)，它立即环化成亚胺7。在用以还原硝基的氢化条件下，环状亚胺7可进一步还原成所要求的胺。或者，可分离出亚胺，然后用许多还原剂如NaBH4，NaBH3CH或LAH还原。还原的立体选择性可依赖于还原剂、试剂的化学计量和所采用的反应条件。已知温度和溶剂效应对还原的立体选择性有影响。
涉及合适取代的4-胺基酮中间体的另外一些方法，也可用来制备关键的吡咯啉中间体，然后经还原得到顺式取代的吡咯烷。一些2-氨基乙基等价烷基化试剂可用来代替硝基乙烯。例如，烯醇盐5与2-卤代-乙腈的反应可生成中间体氰基酮，然后后者可被还原成吡咯啉或吡咯烷体系。其它的亲电子试剂包括在氮上带有保护基的各种2-卤代-胺基乙基衍生物，它们能经受烷基化步骤所需的强碱性反应条件。氮上的Boc或Cbz保护基可适合于这些反应。例如，用合适保护的2-胺基乙基卤化物对酮4烷基化，将产生N-保护的体系6(X是一个N-保护基)。去除保护基导致自发的环化作用而成为亚胺，然后后者被可还原成环状胺。或者，可使用一个烷基化试剂，它将引入一个合适的离去基团(X是卤化物，P-甲苯碘酸酯)，然后被一个氨基等价物代替。叠氮基也可用以代替保护的氨基衍生物，随后它可被还原成为氨基。
方法C一些已知的文献方法也可用以制备不同的环状亚胺7，其中R3、R4、R5和R6如前所述。然后在还原成所要求的顺式取代的胺以前，这些可进一步加工。例如，分子内烷基化方法使用合适的卤代腈与格氏试剂的反应而产生2-取代的吡咯啉(A.E.Kemppanien，M.J.Thomas，P.J.Wagner，J.Org，Chem.，1976，41，1294)。这些吡咯啉可通过金属化和烷基化方法在C-3位上进行选择性的官能作用。这一方法补充了方法A，使它可以制备不适合前述条件的C-3取代的吡咯啉。
方法D也报道了将合适取代的环丙基腈的酸催化热解以产生吡咯啉(R.V.Stevens，M.C.Ellis Tetrahedron Lett.，1964，5185)。合适的环丙基腈可从易得的乙腈衍生物经1-溴-2-氯乙烷的烷基化而容易制得。如前所述，腈与格氏试剂的反应导致格氏试剂加成到腈的部分。这些可水解成亚胺，它们已表明经过酸催化热解而成为所要求的2，3-二取代的吡咯啉。
方法E在上面讨论的氢化物还原中反式吡咯烷可作为少量产物而得到。反应条件也可以改变，以增加反式加成物的比例。然而，在所有情况下顺式异构体仍然是反应混合物的主要成分。这些改变包括在反应步骤中使用高温和更活性的氢化物试剂。
或者，使用一些不同的文献方法，可以制备呈立体选择性的反式吡咯烷。方法E涉及2-氮杂烯丙基阴离子与一合适取代的烯烃衍生物反应，而直接产生所要求的吡咯烷(W.H.Pearson，D.P.Szura，M.J.Povitch J.Am.Chem.Soc.1992，114，1329)。所要求的2-氮杂-烯丙基阴离子可通过许多方法产生。据报道，将适当取代的席夫(Schiff)碱直接去质子化而产生所要的阴离子，相反地，也报道了将锡烷向锂化类(lithiated species)的金属转移反应可以产生所要的氮杂烯丙基阴离子，这种中间体可以被合适取代的亲偶剂试剂截留以产生所要的吡咯烷系统，该反应的主要产物是所要的2，3-二取代的反式吡咯烷异构体。这两种异构体通过柱层析可容易地分离，并可以在吡咯烷阶段或在与合适的2-氯苯并噁唑偶合后进行纯化。
方法F甲亚胺内鎓盐也比2-氮杂烯丙基阴离子更为活性也更稳定，也已报道过与活化的烯烃反应生成吡咯烷(A.Padwa，W.Dant J.Org.Chem.，1987，52，235)。方法F是使用一些文献方法所产生的合适取代的甲亚胺内鎓盐与各种苯乙烯和活性烯烃反应而生成2，3和2，4反式取代的吡咯烷类，通过层析分离可以从中得到所要的产物。
下述的实施例进一步解释本发明，并使本领域的普通技术人员更完整地理解本发明，但是应该知道本发明并不局限于下述的所给出的实施例。
实施例1顺+/-5-氯-3-(4-氟苯基)-2-(2-吡啶基)-吡咯烷-1-基-苯并噁唑将细分的镁(13.4g，0.55M)放入火焰干燥的2升三颈圆底烧瓶中，用45分钟，向反应瓶中加入4-氟代苄基氯(80g，0.55M)的400ml乙醚溶液，加入速度要保持轻微的回流。所得的黑灰色反应混合物再回流加热24小时。然后用15分钟向反应混合物中加入2-氰基吡啶(57.6g，0.55M)的400ml乙醚溶液，加入速度要保持反应液持续地回流，所得的绿色混合物再回流加热24小时。反应混合物冷至室温，通过加入800ml甲醇而骤冷，然后用浓HCl酸化至pH2。搅拌1小时后，每次用500ml乙酸乙酯提取反应混合物二次。水相使用40%氢氧化钾水溶液碱化，以每次500ml乙酸乙酯洗涤三次，将合并的有机相用250ml饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩至获得棕色残留物，该残留物用石油醚重结晶而得到52.47g(40%)的所要的2-(3-(4-氟代苯基)-2-氧)-吡啶的黄色固体。mp55℃。
向冷却至-78℃的二异丙基胺(35.8ml，0.26M)的50ml THF溶液中加入n-BuLi(102.2ml，2.5M的己烷液，0.26M)的溶液，所得的无色清澈溶液在该温度下搅拌15分钟。向该溶液中加入上述酮(50g，0.23M)的250ml THF的溶液，该黄色溶液在-78℃搅拌1小时。然后将ZnCl2溶液(465ml，0.5M的THF液，0.23M)滴加到暗黄色溶液中。接着将反应混合物加热至0℃，所得的淡黄色溶液冷却至-78℃，滴加新蒸馏过的硝基乙烯(18.67g，0.23M)，将该反应液在36小时内温热至-10℃。向反应液中加入30ml的饱和氯化铵溶液，接着加入500ml乙酸乙酯。有机相用每份200ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩至棕色固体，该固体用二氯甲烷在硅胶上进行层析，得到黄色油状的20g(30%)所要的2-(3-(4-氟代苯基)-3-(2-硝乙基)-2-氧)吡啶。
将该物质(20g，0.07M)溶于600ml乙醇中，并转入Parr瓶中，加入10g阮内镍，在氢气氛下(50Psi)将所得的浆料振摇27小时，通过硅藻土填料过滤，并浓缩得到淡黄色油状物，该物用二氯甲烷在硅胶上进行层析，得到9.6g(58%)所要的△′-3-(4-氟代苯基)-2-(2-吡啶基)吡咯啉的淡黄色油状物。
将吡咯啉粗品(6g，0.025M)溶于100ml甲醇中并冷却至0℃，向溶液中加入氰基硼氢化钠(1.57g，0.025M)，然后用2N HCl溶液将反应混合物调至pH3，并在该条件下保持1小时，所得的黄色溶液用1N氢氧化钠水溶液中和，并用250ml乙酸乙酯提取，有机层用每份100ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩而得到5.9g(100%)的所要的3-(4-氟代苯基)-2-(2-吡啶基)吡咯烷，并将它立即用于确保的反应(ensuring reaction)中。
将吡咯烷粗品(5.9g，0.025M)溶于100ml的含有N，N-二异丙基乙胺(435ml，0.025M)的1，4-二噁烷溶液中，加入2，5-二氯苯并噁唑(4.7g，0.025M)，将所得的黄色溶液加热回流2小时，冷却至室温，并用250ml乙酸乙酯稀释。该反应混合物用每份200ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩而获得黄色油状物。用二氯甲烷-甲醇在硅胶上进行层析，得到4.6g所要的顺式+/-5-氯-3-(4-氟代苯基)-2-(2-吡啶基)-吡咯烷-1-基-苯并噁唑，mp149～150℃。
实施例2△′-3-乙基-2-苯基吡咯啉向苯基溴化镁(16.9ml，3M的乙醚溶液，50.7mM)的100ml乙醚溶液中，用45分钟加入4-氯丁腈(5g，48.3mM)的100ml乙醚溶液。将所得的白色浆料回流加热5小时，在反应混合物中加入200ml二甲苯，蒸馏除去醚，所得的反应混合物在130℃加热3小时，随后将褐色浆料冷却至室温，并用100ml饱和氯化铵溶液洗涤。水相用200ml乙酸乙酯洗涤，然后将合并的有机相用每份100ml的饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩而得到黄色油状物，然后将该油状物在80～82℃，1mmHg的条件下蒸馏而得到4.97g(71%)的△′-2-苯基-吡咯啉。
二异丙基酰胺锂溶液是通过向二异丙基胺(0.53ml，3.8mM)的12mlTHF溶液中加入nBuLi(1.52ml，2.5M的己烷液，3.8mM)而制得的。向该溶液中加入上述吡咯啉(0.5g，3.4mM)的3mlTHF溶液，所得的黄色溶液在-78℃搅拌1小时。将反应混合物温热至0℃，然后再冷却至-78℃，向反应混合物中加入乙基碘(0.5ml，6.25mM)，然后在1小时内温热至室温，加入1ml饱和氯化铵溶液后再加入50ml乙酸乙酯。有机相依次用25ml水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩至暗黄色油状物，该油状物用二氯甲烷和甲醇在硅胶上进行层析，得到0.374g(58%)所要的△′-3-乙基-2-苯基吡咯啉。
实施例3△′-2-苯基-3-(3-吡啶基)-吡咯啉向3-吡啶基-1，1-环丙腈(1.5g，10.4mM)的50ml乙醚溶液中加入苯基溴化镁(4.3ml，3M的乙醚液，13mM)的溶液，将所得的暗红色浆料回流加热3小时。将反应混合物冷却至室温，加入十水硫酸钠(9.4g，29.1mM)，将反应混合物搅拌1小时。滤出固体物，用乙醚洗涤，合并的有机相浓缩而获得2.47g的黄色油状物，将其溶于50ml甲苯中。加入少量的含醚盐酸，将反应混合物回流加热2小时，然后将其冷却至室温，用每份100ml的饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩至黄色油状物，用乙酸乙酯和己烷在硅胶上进行层析，得到1.68g(73%)的白色固体。
实施例4反式+/-5-氯-3-(4-氟苯基)-2-(2-吡啶基)吡咯烷-1-基-苯并噁唑将40ml的40%的甲基胺水溶液和2-吡啶甲醛(22.5g，0.21M)的50ml甲醇溶液置于厚壁耐压瓶中，将瓶子密封，并在室温下搅拌反应混合物17小时，将橙色的溶液浓缩，将所得到的油状物溶于100ml乙酸乙酯中，在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩而产生21.1g(83%)的黄色油状物。将二异丙基胺(25.2ml，0.18M)的100mlTHF溶液冷至-78℃，滴加nBuLi(2.5M的己烷液，72ml，0.18M)，将所得的溶液搅拌15分钟，在-78℃下向反应混合物中滴加希夫碱(19.67g，0.16M)的400mlTHF溶液，将暗红色溶液在该温度下搅拌1小时，用15分钟加入4-F-苯乙烯(20g，0.16M)的100mlTHF溶液，在3小时期间温热至25℃。通过加入25ml的饱和氯化铵溶液使反应混合物骤冷，并用500ml乙酸乙酯稀释。分出有机相，使用每份100ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩而获得43.53g的黄色油状物。该油状物用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵在硅胶上进行层析，得到21.23g(54%)的所需的反式-2-(2-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-吡咯烷。将吡咯烷(14.2g，0.059M)，2，5-二氯苯并噁唑(11g，0.059M)和N，N-二异丙基乙基胺(10.2ml，0.059M)的300ml 1，4-二噁烷的溶液回流加热并在该温度下搅拌1小时，将所得的暗棕色溶液冷却至室温，用400ml乙酸乙酯稀释，有机相用每份100ml的水和饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，浓缩而获得27g的黄色油状物，该油状物用二氯甲烷-甲醇在硅胶上进行层析而得到19.5g(85%)的所要的呈粘稠状黄色油状物的产品，将该产品溶于100ml乙醚中，然后加入100mlHCl饱和的醚溶液，结果形成白色沉淀。滤出固体物，用乙醚洗涤，用乙醇-石油醚重结晶，获得17.5g的所需产物的二盐酸盐。母流经浓缩得到另外的3.75g产物，重结晶，共获得21.25g(92%)的产物，mp160-2℃。
通过测定受试物质能否抑制并有多大程度抑制由人体外周血白细胞中的内生花生四烯酸所产生的LTB4来测量对白三烯生物合成的抑制。向48孔组织培养平板上加入受试化合物的溶液，随后加入从外周血中分离出的人体多晶核白细胞，其密度为1.5×106细胞/孔。将培养平板在约28℃时振荡而预培养约15分钟，用终浓度为2.5μM的钙inonophore A 23187刺激细胞10分钟，加入EGTA溶液(10mM的终浓度)使反应终止，随后在约10℃以1500rpm的转速离心。上清液于约-70℃保存。使用市售的试验合进行放射免疫分析而测定LTB4的值，使用非线性的回归分析计算抑制值的百分率，下表表明了本发明的化合物在1毫摩试验浓度时对LTB4的抑制百分率。
权利要求
1.通式Ⅰ的化合物 其外消旋体或基本上单一的对映体，其中R1和R2分别是氢、C1-C6烷基、X为卤素的-CX3、C3-C6环烷基、卤素、腈基、C1-C6烷氧基、-CO2R7(其中R7是氢、C1-C6烷基)、-C(O)NR8R9(其中R8和R9是氢、C1-C3烷基、甲氧基)、-NO2、-NR10R11(其中R10和R11是氢、C1-C3烷基)、-SO2-苯基-CH3，或-C(O)R12(其中R12是C1-C6烷基)，R3是C1-C6烷基、C3-C6环烷基及任意取代的苯基(其取代基为卤素、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基、-NR13R14(其中R13和R14是C1-C3烷基)、或为五元或六元杂芳环，其中的一个、两个或三个杂原子选自氮、氧或硫，R4是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任意取代的苯基(其中的取代基是卤素、C1-C4烷基或C1-C3烷氧基)，R5是氢或C1-C4烷基，R6是氢或C1-C3烷基。
2.根据权利要求1所述化合物，其中R1是C1-C3烷基、卤素或-CX3，R2是氢，R3是2-，3-或4-吡啶基，R4是环己基或4-氟苯基，R5和R6是氢。
3.根据权利要求1所述化合物，其中R1是卤素，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基，R5和R6二者为氢。
4.根据权利要求1所述化合物，其中R3和R4取代基是呈反式构型。
5.根据权利要求3所述化合物，其中R1是氯。
6.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基。
7.根据权利要求2所述化合物，其中R1是甲基，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基。
8.根据权利要求2所述化合物，其中R1是-CF3，R3是3-吡啶基，R4是4-氟苯基。
9.根据权利要求2所述化合物，其中R1是异丙基，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基。
10.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-甲氧基苯基。
11.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基。
12.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-甲基苯基。
13.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是3-氟苯基。
14.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是4-氯苯基。
15.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是3-氯苯基。
16.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是3-甲氧基苯基。
17.根据权利要求2所述化合物，其中R1是氯，R3是2-吡啶基，R4是3-甲基苯基。
18.根据权利要求2所述化合物，其中R1是异丙基，R3是2-吡啶基，R4是4-甲氧基苯基。
19.根据权利要求2所述化合物，其中R1是异丙基，R3是2-吡啶基，R4是4-甲基苯基。
20.根据权利要求2所述化合物，其中R1是甲基，R3是2-吡啶基，R4是4-甲氧基苯基。
21.根据权利要求2所述化合物，其中R1是甲基，R3是2-吡啶基，R4是4-甲基苯基。
22.一种药物组合物，它含有根据权利要求1所述化合物和一种或多种药用载体或稀释剂。
23.一种治疗温血动物疾病的方法，该疾病是通过白三烯生物合成而介导的，该方法包括给所述动物施用白三烯生物合成抑制量的权利要求1所述的化合物。
24.通式Ⅰ的化合物，其外消旋体或其基本上单一的对映体 其中R1是氯，R2是氢，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基，R5和R6是氢。
25.通式Ⅰ的化合物，其外消旋体或其基本上单一的对映体 其中R1是氯，R2是氢，R3是2-吡啶基，R4是4-氟苯基，R5和R6是氢。
26.通式Ⅰ的化合物，其外消旋体或其基本上单一的对映体 其中R1是氯，R2是氢，R3是2-吡啶基，R4是4-甲基苯基，R5和R6是氢。
27.制备通式Ⅰ的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑， 其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是按权利要求1所定义的，方法包括以下步骤a)将适宜取代的通式3的2-氯代-苯并噁唑 与适宜取代的通式2的吡咯烷，在有酸清除剂存在下进行反应 通式3中，R1和R2分别各为氢、C1-C6烷基、-CX3(其中X是卤素)、C3-C6环烷基、卤素、腈、C1-C6-烷氧基、CO2R7(其中R7是氢、C1-C6烷基)、-C(O)NR8R9(其中R8和R9是氢、C1-C3烷基、甲氧基)、-NO2、-NR10R11(其中R10和R11是氢、C1-C3烷基)、-SO2-苯基-CH3、C(O)R12(其中R12是C6-烷基)和其中卤素优选的为氯，通式2中，R3是C1-C6-烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H4Z(其中Z是卤素、C1-C3-烷氧基、C1-C4烷基)-NR13R14(其中R13和R14是C1-C3烷基)、带有一、二或三个杂原子的5元或6元杂原子环，其中杂原子可以是氮、氧或硫)，R4是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H4Z(其中Z按上面所定义的)，R5是氢或C1-C4烷基，R6是C1-C3烷基或氢，b)分离反应产物。
28.用以制备通式2的顺式-双取代的吡咯烷类的方法，该吡咯烷类可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，方法包括下列步骤a)将通式4的酮，使用诸如LDA、LDEA或LIMP这样的受阻碱进行锂化， 其中，R3是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、任意取代的苯环C6H4Z(其中Z是卤素、C1-C3烷氧基、C1-C4烷基)、-NR13R14(其中R13和R4是C1-C3烷基)、带有一、二或三个杂原子的5元或6元杂原子环(其中杂原子可以是氮、氧或硫)、R4是C1-C6烷基、任意取代的苯环C6H6Z(其中Z按上面所定义的)、R5是氢或C1-C4烷基和R6是C1-C3烷基或氢，b)用ZnCl2进行金属转换步骤以产生通式5的稀醇盐， 其中M是锌，c)将稀醇盐5与硝基乙烯反应而产生通式6的中间体硝基化合物 其中X是NO2，d)将硝基化合物还原而产生相应的通式6的胺， 其中X是NH2，将它立即环化为通式7的亚胺， e)将通式7的亚胺还原到通式2的吡咯烷，f)分离反应产物。
29.用以制备通式2的顺式-双取代的吡咯烷类的方法， 其中R3、R4、R5和R6是按权利要求1中所定义的，该化合物可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，该方法包括以下步骤a)将通式8的卤代腈与下式格利雅试剂，R3R5MgBr反应，其中R3和R5是按权利要求1中所定义的， 8式中的X代表卤素氯、溴或碘，b)在C-3位置进行金属化和烷基化而产生通式7的吡咯烷衍生物，其中R4和R6是按权利要求1中所定义的， c)将所得的C-3-取代的吡咯烷还原为通式2的吡咯烷衍生物，d)分离反应产物。
30.用以制备通式2的顺式-双取代的吡咯烷类的方法，其中R3、R4、R5和R6是按权利要求1中所定义的，该化合物可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，方法包括以下步骤a)将通式10 用1-溴代-2-氯代乙烷进行烷基化而产生通式11的环丙基腈 b)将通式11的腈与下通式的格利雅试剂R3R5MgBr反应，其中R3和R5是按权利要求1中所定义的，c)还原所得的通式7的吡咯烷 其中R4和R6是按权利要求1中所定义的，d)分离所得的通式2的吡咯烷。
31.用以制备通式2的反式吡咯烷类的方法， 其中，R3、R4、R5和R6都是按权利要求1中所定义的，该化合物可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，方法包括以下步骤a)将合适取代的通式12的烯烃衍生物与通式13的2-氮杂-烷基阴离子反应 而产生通式2的吡咯烷，通式12中的R4和R6是按权利要求1中所定义的，通式13中的R3和R5也是按权利要求1中所定义的，b)分离反应产物。
32.用以制备通式2的反式吡咯烷类的方法， 其中R3、R4、R5和R6是按权利要求1中所定义的，该化合物可用于制备通式1的2-(1-吡咯烷基)-苯并噁唑，方法包括以下步骤a)将合适取代的通式14的稀烃衍生物 与通式15的甲亚胺衍生物反应 以产生通式16的吡咯烷衍生物， 通式14中的R4和R6是按权利要求1中所定义的，通式15中的R3和R5是按权利要求27中所定义的，b)裂解N-R键，c)分离反应产物。
全文摘要
本文涉及通式I的2-(1-吡咯烷基)苯并噁唑类化合物，它们是白三烯生物合成的抑制剂。
文档编号C07D213/46GK1107475SQ9411763
公开日1995年8月30日 申请日期1994年10月25日 优先权日1993年10月26日
发明者科勒·帕尔, 马克·本克, 朱利安·亚当斯 申请人:贝林格尔·英格海姆药物公司
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