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您当前的位置： 含偶氮苯基团的复合脂质及其中间体,制备方法与用途的制作方法
2021-02-01 10:02:10|
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起点商标网 专利名称：含偶氮苯基团的复合脂质及其中间体,制备方法与用途的制作方法
技术领域：
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一类结构新颖的含偶氮苯基团的复合脂 质及其中间体的制备方法，以及其在作为光控释放材料控制脂质体内药物释放中的用途。
背景技术：
自20世纪70年代以来，脂质体由于具有制备简单，无毒性，无免疫原性反应，在体 内的可降解性，并且易于实现靶向性，因此被广泛地应用于药物载体，它能提高和延长药物 疗效，缓和毒性，避免耐药性和改变给药途径。但脂质体的实际应用受到其稳定性的限制。 具体表现在脂质体在储存过程中，由于药物渗漏、粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原 因而被破坏；进入体内后，由于血液中的白蛋白、调理素、抗体等各种物质的作用，脂质体可 能发生破裂，致使包封药物快速渗漏，很快被被一些酶类物质降解和巨噬细胞吞噬，不能到 达靶向组织而有效地发挥药物作用。因此，研制出稳定的脂质体是其作为药物载体走向实 用的前提，具有十分重要的意义。此外，近年来各种功能化脂质体逐渐被开发出来，如对温度敏感的脂质体，对PH 值敏感的脂质体，对光敏感的脂质体等，从而使定点，定时，定量的释放药物成为可能。其 中对光敏感的脂质体具有其独特的优势，将该类材料的脂质体包埋药物，导入身体特定位 置后，通过外来光源的照射就可简单的使其中的光敏基团发生结构上的变化，从而实现对 内包药物的可控释放。目前报道较多的光控材料主要是偶氮苯的衍生物。例如利用含偶 氮苯基团的表面活性剂作为光控材料，但易引起脂质体的相分离和熔合(Chem. Lett. 1981， 1001-1004)；或者用含有偶氮苯基团的磷脂作为光控释放材料，但该类材料的引入会使脂 质体的稳定性下降，导致药物突然间释放，难以实际应用(Wiotochem. Photobiol. 1995,62, 24-29)。基于以上两个方面的考虑，我们开发出了一种新型复合脂质，其有两个方面的特 点，一方面是该类物质分子结构中含有-Si (OEt) 3或-Si (OCH3) 3基团，通过水解缩合可形成 稳定的Si-O-Si网络结构，共价键连覆盖于脂质体的表面，从而极大地增强其稳定性；另一 方面是该类物质分子结构中含有偶氮苯基团，通过光控方法可以简便的改变脂质双层的渗 透性，从而实现对药物的可控释放。
发明内容
本发明的目的是提供一类含偶氮苯基团的复合脂质。本发明的另一目的是提供上述含偶氮苯基团的复合脂质及其中间体的制备方法。本发明的目的还在于提供一种上述含偶氮苯基团复合脂质的用途，该类物质可用 于作为包埋药物的光控释放材料。本发明所述的含偶氮苯基团的复合脂质的结构如下
权利要求
1.一类含偶氮苯基团的复合脂质的结构式为
2.一种如权利要求1所述的含偶氮苯基团的复合脂质，其特征在于X可以是H、CH3, CH3O, F、Cl、Br、NO2 ；Y 可以是 H、CH3> CH3O, F、Cl、Br,且在氨基邻位时为 H、CH3> CH3O,在氨基 间位时为H、F、Cl、Br。
3.—种如权利要求1和2所述的含偶氮苯基团的复合脂质，其特征在于结构式中的取 代基X和Y可以是它们所代表基团之间的任意组合。
4.一种如权利要求1和2所述的含偶氮苯基团的复合脂质，其特征在于R1为正己基、 正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷 基。
5.一种如权利要求1和2所述的含偶氮苯基团的复合脂质，其特征在于R2为正己基、 正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。
6.一种如权利要求1所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征是通过下述 方法制备(1)在极性有机溶剂中，化合物1与化合物2在25-70°C反应M-48小时，然后酸洗， 再水洗，重结晶可得化合物3。化合物1与化合物2的摩尔比例1 1.5-4;(2)在极性有机溶剂中，化合物3，二环己基碳二酰亚胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶 (DMAP)和化合物4在50-80°C反应12-36小时可得化合物5。化合物3，二环己基碳二酰亚 胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶(DMAP)，化合物4的摩尔比是1 1-3 0.8-1.2 3-6 ；(3)在非质子性有机溶剂中，化合物5，DMAP，缚酸剂和化合物2在25-70°C反应M-48 小时，然后酸洗，再水洗，柱层析可得化合物6。化合物5，DMAP，缚酸剂和化合物2的摩尔比 例是 1 0.4-1 1-6 2-5 ；(4)在四氢呋喃与甲醇或者乙醇的混合溶剂中，化合物6，氢气与催化剂在25-80°C 反应12-48小时可得化合物7。化合物6与催化剂的质量比是1 0.4-0. 6，氢气压力为 1. 0-1. 2MPa，所述的四氢呋喃与甲醇或者乙醇的混合溶剂体积比是3-4 1，催化剂是钯/ 碳或者氢氧化钯/碳；(5)在非质子性有机溶剂中，化合物7，DCC和化合物8在25-45°C反应M-60小时，可 得化合物9。化合物7，DCC和化合物8的摩尔比例1 1. 2-1. 5 1. 1-2 ；(6)在非质子性有机溶剂中，化合物9，化合物10和二月桂酸二丁基锡在40-70°C 反应48-72小时，可得化合物11。化合物9，化合物10和二月桂酸二丁基锡的摩尔比例1:2-4: 0. 2-0. 8 ；(7)在非质子性有机溶剂中，化合物9，DMAP，缚酸剂和化合物2在25-70°C反应M-48 小时，然后酸洗，再水洗，柱层析可得化合物12。化合物9，DMAP，缚酸剂和化合物2的摩尔 比例是 1 0. 8-2 3-8 4-8 ；(8)在非质子性有机溶剂中，化合物12，DCC和化合物13在25-40°C反应M-36小时， 可得化合物14。化化合物12，DCC和化合物13的摩尔比例1:1-2: 1. 5-2. 0 ；以上所述化合物1-14的结构式如下
7.—种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述的 化合物1与化合物2的摩尔比是1 2-2.5。
8.—种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述的 极性有机溶剂可以是四氢呋喃，丙酮，二甲基甲酰胺或乙睛。
9.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述的 非质子性有机溶剂可以是苯，甲苯，二氯甲烷或氯仿。
10.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于当R4 =Ph 时，R5 = H ；当 R4 = CH3 时，R5 = CH3。
11.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的缚酸剂可以是三乙胺或者吡啶。
12.—种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的化合物3，二环己基碳二酰亚胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶(DMAP)，化合物4的摩尔比是 1 1. 5-2 0.9-1. 1 4-5。
13.—种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的化合物5，DMAP，缚酸剂和化合物2的摩尔比是1 0.4-0.6 3-5 3-4。
14.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的化合物11。化合物9，化合物10和二月桂酸二丁基锡的摩尔比是1 2 -2. 5 0. 3-0. 5。
15.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的化合物9，DMAP，缚酸剂和化合物2的摩尔比是1 1-1.5 5-6 6_7。
16.一种如权利要求1所述的含偶氮苯基团的复合脂质的用途，其特征是作为控制脂 质体内药物释放的光控释放材料。
全文摘要
本发明涉及一类结构新颖的含偶氮苯基团的复合脂质及其中间体，涉及这些化合物的合成方法，以及其在作为光控释放材料控制脂质体中药物释放的用途。本发明所述复合脂质的结构式为本发明所述的复合脂质所制备成的脂质体表面具有硅酸盐网络结构，从而使其稳定性大大提高，同时在所形成的脂质体双层膜结构中共价键连偶氮苯基团，通过光控方法可以简便地改变脂质双层的渗透性，从而实现对药物的可控释放。
文档编号C07F7/18GK102093403SQ20091007342
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者岳秀丽, 戴志飞, 梁晓龙 申请人:哈尔滨工业大学
技术领域：
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一类结构新颖的含偶氮苯基团的复合脂 质及其中间体的制备方法，以及其在作为光控释放材料控制脂质体内药物释放中的用途。
背景技术：
自20世纪70年代以来，脂质体由于具有制备简单，无毒性，无免疫原性反应，在体 内的可降解性，并且易于实现靶向性，因此被广泛地应用于药物载体，它能提高和延长药物 疗效，缓和毒性，避免耐药性和改变给药途径。但脂质体的实际应用受到其稳定性的限制。 具体表现在脂质体在储存过程中，由于药物渗漏、粒子的聚集以及磷脂易于氧化水解等原 因而被破坏；进入体内后，由于血液中的白蛋白、调理素、抗体等各种物质的作用，脂质体可 能发生破裂，致使包封药物快速渗漏，很快被被一些酶类物质降解和巨噬细胞吞噬，不能到 达靶向组织而有效地发挥药物作用。因此，研制出稳定的脂质体是其作为药物载体走向实 用的前提，具有十分重要的意义。此外，近年来各种功能化脂质体逐渐被开发出来，如对温度敏感的脂质体，对PH 值敏感的脂质体，对光敏感的脂质体等，从而使定点，定时，定量的释放药物成为可能。其 中对光敏感的脂质体具有其独特的优势，将该类材料的脂质体包埋药物，导入身体特定位 置后，通过外来光源的照射就可简单的使其中的光敏基团发生结构上的变化，从而实现对 内包药物的可控释放。目前报道较多的光控材料主要是偶氮苯的衍生物。例如利用含偶 氮苯基团的表面活性剂作为光控材料，但易引起脂质体的相分离和熔合(Chem. Lett. 1981， 1001-1004)；或者用含有偶氮苯基团的磷脂作为光控释放材料，但该类材料的引入会使脂 质体的稳定性下降，导致药物突然间释放，难以实际应用(Wiotochem. Photobiol. 1995,62, 24-29)。基于以上两个方面的考虑，我们开发出了一种新型复合脂质，其有两个方面的特 点，一方面是该类物质分子结构中含有-Si (OEt) 3或-Si (OCH3) 3基团，通过水解缩合可形成 稳定的Si-O-Si网络结构，共价键连覆盖于脂质体的表面，从而极大地增强其稳定性；另一 方面是该类物质分子结构中含有偶氮苯基团，通过光控方法可以简便的改变脂质双层的渗 透性，从而实现对药物的可控释放。
发明内容
本发明的目的是提供一类含偶氮苯基团的复合脂质。本发明的另一目的是提供上述含偶氮苯基团的复合脂质及其中间体的制备方法。本发明的目的还在于提供一种上述含偶氮苯基团复合脂质的用途，该类物质可用 于作为包埋药物的光控释放材料。本发明所述的含偶氮苯基团的复合脂质的结构如下
权利要求
1.一类含偶氮苯基团的复合脂质的结构式为
2.一种如权利要求1所述的含偶氮苯基团的复合脂质，其特征在于X可以是H、CH3, CH3O, F、Cl、Br、NO2 ；Y 可以是 H、CH3> CH3O, F、Cl、Br,且在氨基邻位时为 H、CH3> CH3O,在氨基 间位时为H、F、Cl、Br。
3.—种如权利要求1和2所述的含偶氮苯基团的复合脂质，其特征在于结构式中的取 代基X和Y可以是它们所代表基团之间的任意组合。
4.一种如权利要求1和2所述的含偶氮苯基团的复合脂质，其特征在于R1为正己基、 正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷 基。
5.一种如权利要求1和2所述的含偶氮苯基团的复合脂质，其特征在于R2为正己基、 正辛基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基。
6.一种如权利要求1所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征是通过下述 方法制备(1)在极性有机溶剂中，化合物1与化合物2在25-70°C反应M-48小时，然后酸洗， 再水洗，重结晶可得化合物3。化合物1与化合物2的摩尔比例1 1.5-4;(2)在极性有机溶剂中，化合物3，二环己基碳二酰亚胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶 (DMAP)和化合物4在50-80°C反应12-36小时可得化合物5。化合物3，二环己基碳二酰亚 胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶(DMAP)，化合物4的摩尔比是1 1-3 0.8-1.2 3-6 ；(3)在非质子性有机溶剂中，化合物5，DMAP，缚酸剂和化合物2在25-70°C反应M-48 小时，然后酸洗，再水洗，柱层析可得化合物6。化合物5，DMAP，缚酸剂和化合物2的摩尔比 例是 1 0.4-1 1-6 2-5 ；(4)在四氢呋喃与甲醇或者乙醇的混合溶剂中，化合物6，氢气与催化剂在25-80°C 反应12-48小时可得化合物7。化合物6与催化剂的质量比是1 0.4-0. 6，氢气压力为 1. 0-1. 2MPa，所述的四氢呋喃与甲醇或者乙醇的混合溶剂体积比是3-4 1，催化剂是钯/ 碳或者氢氧化钯/碳；(5)在非质子性有机溶剂中，化合物7，DCC和化合物8在25-45°C反应M-60小时，可 得化合物9。化合物7，DCC和化合物8的摩尔比例1 1. 2-1. 5 1. 1-2 ；(6)在非质子性有机溶剂中，化合物9，化合物10和二月桂酸二丁基锡在40-70°C 反应48-72小时，可得化合物11。化合物9，化合物10和二月桂酸二丁基锡的摩尔比例1:2-4: 0. 2-0. 8 ；(7)在非质子性有机溶剂中，化合物9，DMAP，缚酸剂和化合物2在25-70°C反应M-48 小时，然后酸洗，再水洗，柱层析可得化合物12。化合物9，DMAP，缚酸剂和化合物2的摩尔 比例是 1 0. 8-2 3-8 4-8 ；(8)在非质子性有机溶剂中，化合物12，DCC和化合物13在25-40°C反应M-36小时， 可得化合物14。化化合物12，DCC和化合物13的摩尔比例1:1-2: 1. 5-2. 0 ；以上所述化合物1-14的结构式如下
7.—种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述的 化合物1与化合物2的摩尔比是1 2-2.5。
8.—种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述的 极性有机溶剂可以是四氢呋喃，丙酮，二甲基甲酰胺或乙睛。
9.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述的 非质子性有机溶剂可以是苯，甲苯，二氯甲烷或氯仿。
10.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于当R4 =Ph 时，R5 = H ；当 R4 = CH3 时，R5 = CH3。
11.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的缚酸剂可以是三乙胺或者吡啶。
12.—种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的化合物3，二环己基碳二酰亚胺(DCC)，4位二甲胺基吡啶(DMAP)，化合物4的摩尔比是 1 1. 5-2 0.9-1. 1 4-5。
13.—种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的化合物5，DMAP，缚酸剂和化合物2的摩尔比是1 0.4-0.6 3-5 3-4。
14.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的化合物11。化合物9，化合物10和二月桂酸二丁基锡的摩尔比是1 2 -2. 5 0. 3-0. 5。
15.一种如权利要求6所述的含偶氮苯基团的复合脂质的制备方法，其特征在于所述 的化合物9，DMAP，缚酸剂和化合物2的摩尔比是1 1-1.5 5-6 6_7。
16.一种如权利要求1所述的含偶氮苯基团的复合脂质的用途，其特征是作为控制脂 质体内药物释放的光控释放材料。
全文摘要
本发明涉及一类结构新颖的含偶氮苯基团的复合脂质及其中间体，涉及这些化合物的合成方法，以及其在作为光控释放材料控制脂质体中药物释放的用途。本发明所述复合脂质的结构式为本发明所述的复合脂质所制备成的脂质体表面具有硅酸盐网络结构，从而使其稳定性大大提高，同时在所形成的脂质体双层膜结构中共价键连偶氮苯基团，通过光控方法可以简便地改变脂质双层的渗透性，从而实现对药物的可控释放。
文档编号C07F7/18GK102093403SQ20091007342
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月15日 优先权日2009年12月15日
发明者岳秀丽, 戴志飞, 梁晓龙 申请人:哈尔滨工业大学
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