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2021-02-01 10:02:05|
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起点商标网 专利名称：一种二氢黄酮类衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及多酚类物质及其合成方法和用途，具体为一种二氢黄酮类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
二氢黄酮类化合物是一类在自然界广泛分布的多酚类物质。二氢黄酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性。大量研究表明，二氢黄酮类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突变、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和调节免疫、防治血管硬化、降血糖等功能，还有部分被证明有抗HIV病毒活性。然而二氢黄酮类化合物为一类低分子量的广泛分布于植物界的天然植物成分，为植物多酚类的代谢物，被认为是一类微量类黄酮，因为其在自然界分布相对有限。因此天然存在的二氢黄酮类化合物难于提取，不易得到，无法得到广泛应用。所以人们通过大量研究，通常采取人工合成方法来得到各种二氢黄酮类化合物，但是到目前为止，对于5，7二羟基-6，8烷基或烯烃基取代的二氢黄酮类化合物及其合成方法未见报道。为了探讨此类全新结构的二氢黄酮的活性规律，并为了发现活性更好的具有二氢黄酮骨架的化学药物，需要有更多的结构与活性结合的实例。
发明内容
本发明为了解决现有天然二氢黄酮类化合物难于提取、不易得到、无法广泛应用的问题，提供一种二氢黄酮类衍生物及其制备方法和用途。
本发明是采用如下技术方案实现的一种二氢黄酮类衍生物，结构如下
其中R1、R2、R3可以相同或不同，分别选自氢、1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基或氨基，R1、R2和/或R3可与苯环稠和形成取代或未取代的稠环化合物；R4、R5可以相同或不同，分别选自1-8个碳的烷基、1-8个碳的烷氧基或烯烃基，a环上的羟基氢可为供药用的金属盐基(比如钠盐、镁盐离子等)，b环可为杂环化合物；上述结构中2，3位的立体构型分别为R构型或S构型，或者上述结构中2，3位的立体构型同时为R构型和S构型，此句话的含义是本发明所合成的化合物可为经柱层析、重结晶等方法纯化后的单一R构型或S构型的光学活性化合物，也可为未经纯化且具有同一平面结构的同时包含R构型和S构型的立体异构体的混合物。
制备所述的二氢黄酮类衍生物的方法，合成路线如下
其中R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求1 上述合成路线的具体步骤为以化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质为起始原料，在多元醇溶剂中，以高沸点酸作为催化剂，与芳醛或杂环醛类物质反应得到相应的二氢黄酮类衍生物，上述反应温度为50-200℃，反应时间为1-15小时，化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质、芳醛或杂环醛类物质和催化剂的摩尔比为1∶1.0～5.0∶1.0～5.0。所述多元醇溶剂可为甲醇，乙醇及乙二醇，二甘醇，甘油等，所述催化剂可为硼酸，柠檬酸，酒石酸等。
按照本发明所述方案制备的二氢黄酮类衍生物具有抗肿瘤活性及抑制心脑血管疾病活性，所以本发明所合成的二氢黄酮类衍生物能够应用于制备抗肿瘤及心脑血管疾病的药物中。本发明所述的化合物或者它们的混合物用于制备抗肿瘤药物及心脑血管疾病药物时，可按照医药领域的常规方法制成注射剂、片剂、胶囊剂、栓剂、膜剂、滴丸剂，外用搽剂、软膏剂等剂型药物，这是本领域的普通技术人员所熟知的。
本发明利用上述方法已经合成的部分优选化合物有 化合物1-a6′羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-b4′氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-c6′氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-d4′硝基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-e6′硝基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-f4′羟基6′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-g4′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-h6′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-i4′，6′二甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-j4′，6′二羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-k4′，5′二甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-l4′，5′二羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-m4′，6′二氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-n2-(呋喃-2-yl)-5，7-二羟基-6，8-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮 化合物1-o4’羟基-5，7二羟基-6，8-二甲氧基二氢黄酮； 化合物1-p4’氨基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-q4’甲基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-r5，7二羟基-6甲基-8-烯丙基二氢黄酮； 结构式分别如下
本发明制备的化合物的药理活性测定 对上述已合成的部分二氢黄酮类化合物及其盐进行初步的抗肿瘤活性筛选，通过MTT法测定该类化合物的抗肿瘤活性，结果表明该类化合物对不同肿瘤细胞具有一定的细胞毒活性，提示该类化合物具有一定的抗肿瘤功效；对部分化合物进行了人脐静脉内皮细胞增殖实验，表明其具有较好的增殖作用，表明此类药物在对血管损伤中具有一定保护作用；对部分化合物进行了血清诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制活性实验，表明其就有很高的抑制活性，可有效防治动脉粥样硬化的形成。
(1)体外抑制肿瘤细胞增殖活性实验 采用MTT法进行体外实验，将HepG-2肝癌细胞，用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200ul。培养3-5天，加入上述合成的化合物1-b，培养1天后，每孔加MTT溶液20ul.继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150ul DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。实验结果见下表1
表1-不同浓度化合物1-b抑制HepG-2肝癌细胞增殖影响 结论化合物1-b在浓度12.5ug/ml时对HepG-2肝癌细胞有抑制作用，在浓度25ug/ml时抑制率达到50％以上，说明该类全新结构的二氢黄酮类(以化合物1-b为例)化合物具有一定抑制肿瘤细胞增殖活性。
(2)体外人脐静脉内皮细胞增殖活性实验 采用MTT法进行体外实验，将人脐静脉内皮细胞，用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200ul。培养3-5天，加入上述合成的化合物1-n，培养1天后，每孔加MTT溶液20ul.继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150ul DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。实验结果见下表2 表2-不同浓度化合物1-n人脐静脉内皮细胞增殖影响 结论化合物1-n在浓度6.25ug/ml时对人脐静脉内皮细胞HUVEC有促增殖作用，在浓度25ug/ml时抑制率达到50％以上，说明该类全新结构的二氢黄酮类(以化合物1-n为例)化合物对人脐静脉内皮细胞HUVEC具有一定促增殖作用。
(3)血清诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制活性实验 血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖和表型改变是动脉粥样硬化的主要病理基础。日益增多的证据表明，动脉粥样硬化是一个对血00管损伤的过度炎症反应。血管损伤后，单核细胞、血小板和淋巴细胞黏附到血管壁，释放一系列细胞因子和肽类生长因子，与特异性受体结合，影响VSMC表型和生长信号，因此促进了晚期纤维增殖病变的发生。VSMC是构成血管壁的主要细胞成分之一，在血管的动脉粥样硬化病变中，增生的VSMC是粥样斑块中最主要的成分。细胞外基质中的胶原除了是粥样硬化斑块中的重要组成成分外，还影响着VSMC的增殖及分化，因此在动脉粥样硬化形成和发展过程中也起着重要的作用。
实验材料与方法DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)购自Gibco公司；噻唑蓝(MTT)、胰蛋白酶均购自Sigma公司；标准胎牛血清(FBS)购自Hyclone公司；微板光学测定仪；显微镜。
FBS诱导VSMC细胞增殖模型的建立和筛选原代培养血管平滑肌细胞用0.125％胰酶消化，接种于96孔板，培养24小时至亚融合状态。换成无血清培养24h使细胞趋于静止(G0期)，加入化合物1-e处理4小时后，加入10％FBS培养20小时。用MTT法检测细胞的增殖情况。
结论化合物1-e在浓度3.17ug/ml时对血清诱导血管平滑肌细胞增殖抑制率可以达到50％，说明该类全新结构的二氢黄酮类(以化合物1-e为例)化合物对血清诱导血管平滑肌细胞增殖的具有良好的抑制活性。
与现有技术相比，本发明以化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质与芳醛或杂环醛类物质反应得到相应的二氢黄酮类衍生物，通过上述药理活性试验表明本发明所合成的化合物具有抗肿瘤活性及抑制心脑血管疾病的生物活性，该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖作用，还具有促人脐静脉内皮细胞增殖作用，显示出具有体外清除超氧化自由基、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性。以上活性表明该类化合物可以预期用于制备预防或治疗肿瘤药物或联合用药，可以用于血管损伤保护用药及心血管系统疾病用药以及由氧自由基引起或与氧自由基有关的其他生理改变或疾病的药物。本发明为制备上述药物开辟了新的途径，在医药领域带来新的突破，而且该合成方法条件温和，操作简便。
具体实施例方式 实施例1化合物1-a(6′羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 将200毫克(0.001mol)6-羟基-2，4羟基-3，5二甲基苯乙酮，125毫克(0.001mol)2-羟基苯甲醛，61毫克(0.001mol)硼酸溶于少量乙二醇中，升温于100℃，搅拌反应1小时，将反应物用乙醇溶解，经柱层析得淡绿色物质30毫克，收率15％，HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.02(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.75(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝299。
实施例2化合物1-b(4′氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 将200毫克(0.001mol)6-羟基-2，4羟基-3，5二甲基苯乙酮，700毫克(0.005mol)4-氯苯甲醛，270毫克(0.005mol)柠檬酸溶于少量乙醇中，升温于200℃，搅拌反应5小时，将反应物用乙醇溶解，经柱层析得淡绿色物质25毫克，收率12.5％，HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.56(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝317。
实施例3化合物1-n2-(呋喃-2-yl)-5，7-二羟基-6，8-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮 将200毫克(0.001mol)6-羟基-2，4羟基-3，5二甲基苯乙酮，0.3ml(0.0015mol)糠醛，250毫克(0.004mol)酒石酸溶于少量甘油醇中，升温于50℃，搅拌反应15小时，将反应物用乙醇溶解，经柱层析得淡黄色物质35毫克，收率15％， HNMR(500MHz，DMSO)δ7.36(H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.26(H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.19(H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.74(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.85(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.99(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝257。
按照上述制备方法合成下列化合物。
实施例4化合物1-c(6′氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)δ7.72(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.41(1H，dd，J＝7.6Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.96(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝317。
实施例5化合物1-d(4′硝基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ8.31(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.76(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.97(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.99(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝299 实施例6化合物1-e(6′硝基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ8.02(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，7.89(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.70(1H，dd，J＝8.2Hz，H-d)，5.55(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.96(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝299。
实施例7化合物1-f(4′羟基6′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.02(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，6.53(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.22(1H，d，s，H-d)5.52(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(3H，d，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝329。
实施例8化合物1-g(4′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.06(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.56(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(3H，d，s，H-a)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.83(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝313 实施例9化合物1-h(6′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.12(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.78(1H，dd，J＝6.8Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)3.75(3H，d，s，H-a)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.96(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝313。
实施例10化合物1-i(4′，6′二甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.28(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.21(1H，d，s，H-d)，5.56(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(6H，d，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝343。
实施例11化合物1-j(4′，6′二羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.89(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.26(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.20(1H，d，s，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝315 实施例12化合物1-k(4′，5′二甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.69(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.64(1H，d，s，H-d)，6.59(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(6H，d，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝343。
实施例13化合物1-l(4′，5′二羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.89(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.67(1H，d，s，H-d)，6.61(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝315。
实施例14化合物1-m(4′，6′二氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.46(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.18(1H，d，s，H-d)5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝353 实施例15化合物1-o(4’羟基-5，7二羟基-6，8-二甲氧基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.73(6H，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝331 实施例16化合物1-p(4’氨基-5，7二羟基-6，8-二甲氧基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.73(6H，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝331 实施例17化合物1-q(4’甲基-5，7二羟基-6，8-二甲氧基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.82(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.34(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，4.21(2H，s，H-f)，3.73(6H，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(9H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝297 实施例18化合物1-r(5，7二羟基-6甲基-8-烯丙基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.25(1H，s，H-j)，7.03(4H，d，J＝8.8Hz，H-i)，6.58(1H，s，，H-h)6.30(1H，d，J＝7.8Hz，H-g)5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-f)，4.94(2H，s，H-e)，3.73(6H，s，H-d)3.22(2H，s，，H-b)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-c2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-c1)，1.97(3H，s，，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝309
权利要求
1、一种二氢黄酮类衍生物，其特征是结构如下
其中R1、R2、R3可以相同或不同，分别选自氢、1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基或氨基，R1、R2和/或R3可与苯环稠和形成取代或未取代的稠环化合物；R4、R5可以相同或不同，分别选自1-8个碳的烷基、1-8个碳的烷氧基或烯烃基，a环上的羟基氢可为供药用的金属盐基，b环可为杂环化合物；上述结构中2，3位的立体构型分别为R构型或S构型，或者上述结构中2，3位的立体构型同时为R构型和S构型。
2、制备如权利要求1所述的二氢黄酮类衍生物的方法，其特征是合成路线如下
上述合成路线的具体步骤为以化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质为起始原料，在多元醇溶剂中，以高沸点酸作为催化剂，与芳醛或杂环醛类物质反应得到相应的二氢黄酮类衍生物，上述反应温度为50-200℃，反应时间为1-15小时，化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质、芳醛或杂环醛类物质和催化剂的摩尔比为1∶1.0～5.0∶1.0～5.0。
3、一种二氢黄酮类衍生物，应用于制备抗肿瘤药物及心脑血管疾病的药物。
全文摘要
本发明涉及多酚类物质及其合成方法和用途，具体为一种二氢黄酮类衍生物及其制备方法和用途，解决现有天然二氢黄酮类化合物难于提取、不易得到、无法广泛应用的问题，结构为(见上)，其中R1、R2、R3分别选自氢、1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基或氨基；R4、R5可分别选自1-8个碳的烷基、1-8个碳的烷氧基或烯烃基，由化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质与芳醛或杂环醛类物质在多元醇溶剂中，以高沸点酸作为催化剂反应得到，可应用于制备抗肿瘤药物及心脑血管疾病的药物。具有抗肿瘤活性及抑制心脑血管疾病的活性，为制备上述药物开辟了新的途径，在医药领域带来新的突破，而且该合成方法条件温和，操作简便。
文档编号C07D407/04GK101602754SQ20091007495
公开日2009年12月16日 申请日期2009年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者李青山, 磊 石, 韩玲革 申请人:李青山, 磊 石, 韩玲革
技术领域：
本发明涉及多酚类物质及其合成方法和用途，具体为一种二氢黄酮类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术：
二氢黄酮类化合物是一类在自然界广泛分布的多酚类物质。二氢黄酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性。大量研究表明，二氢黄酮类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突变、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和调节免疫、防治血管硬化、降血糖等功能，还有部分被证明有抗HIV病毒活性。然而二氢黄酮类化合物为一类低分子量的广泛分布于植物界的天然植物成分，为植物多酚类的代谢物，被认为是一类微量类黄酮，因为其在自然界分布相对有限。因此天然存在的二氢黄酮类化合物难于提取，不易得到，无法得到广泛应用。所以人们通过大量研究，通常采取人工合成方法来得到各种二氢黄酮类化合物，但是到目前为止，对于5，7二羟基-6，8烷基或烯烃基取代的二氢黄酮类化合物及其合成方法未见报道。为了探讨此类全新结构的二氢黄酮的活性规律，并为了发现活性更好的具有二氢黄酮骨架的化学药物，需要有更多的结构与活性结合的实例。
发明内容
本发明为了解决现有天然二氢黄酮类化合物难于提取、不易得到、无法广泛应用的问题，提供一种二氢黄酮类衍生物及其制备方法和用途。
本发明是采用如下技术方案实现的一种二氢黄酮类衍生物，结构如下
其中R1、R2、R3可以相同或不同，分别选自氢、1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基或氨基，R1、R2和/或R3可与苯环稠和形成取代或未取代的稠环化合物；R4、R5可以相同或不同，分别选自1-8个碳的烷基、1-8个碳的烷氧基或烯烃基，a环上的羟基氢可为供药用的金属盐基(比如钠盐、镁盐离子等)，b环可为杂环化合物；上述结构中2，3位的立体构型分别为R构型或S构型，或者上述结构中2，3位的立体构型同时为R构型和S构型，此句话的含义是本发明所合成的化合物可为经柱层析、重结晶等方法纯化后的单一R构型或S构型的光学活性化合物，也可为未经纯化且具有同一平面结构的同时包含R构型和S构型的立体异构体的混合物。
制备所述的二氢黄酮类衍生物的方法，合成路线如下
其中R1、R2、R3、R4、R5的定义如权利要求1 上述合成路线的具体步骤为以化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质为起始原料，在多元醇溶剂中，以高沸点酸作为催化剂，与芳醛或杂环醛类物质反应得到相应的二氢黄酮类衍生物，上述反应温度为50-200℃，反应时间为1-15小时，化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质、芳醛或杂环醛类物质和催化剂的摩尔比为1∶1.0～5.0∶1.0～5.0。所述多元醇溶剂可为甲醇，乙醇及乙二醇，二甘醇，甘油等，所述催化剂可为硼酸，柠檬酸，酒石酸等。
按照本发明所述方案制备的二氢黄酮类衍生物具有抗肿瘤活性及抑制心脑血管疾病活性，所以本发明所合成的二氢黄酮类衍生物能够应用于制备抗肿瘤及心脑血管疾病的药物中。本发明所述的化合物或者它们的混合物用于制备抗肿瘤药物及心脑血管疾病药物时，可按照医药领域的常规方法制成注射剂、片剂、胶囊剂、栓剂、膜剂、滴丸剂，外用搽剂、软膏剂等剂型药物，这是本领域的普通技术人员所熟知的。
本发明利用上述方法已经合成的部分优选化合物有 化合物1-a6′羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-b4′氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-c6′氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-d4′硝基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-e6′硝基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-f4′羟基6′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-g4′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-h6′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-i4′，6′二甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-j4′，6′二羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-k4′，5′二甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-l4′，5′二羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-m4′，6′二氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-n2-(呋喃-2-yl)-5，7-二羟基-6，8-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮 化合物1-o4’羟基-5，7二羟基-6，8-二甲氧基二氢黄酮； 化合物1-p4’氨基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-q4’甲基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮； 化合物1-r5，7二羟基-6甲基-8-烯丙基二氢黄酮； 结构式分别如下
本发明制备的化合物的药理活性测定 对上述已合成的部分二氢黄酮类化合物及其盐进行初步的抗肿瘤活性筛选，通过MTT法测定该类化合物的抗肿瘤活性，结果表明该类化合物对不同肿瘤细胞具有一定的细胞毒活性，提示该类化合物具有一定的抗肿瘤功效；对部分化合物进行了人脐静脉内皮细胞增殖实验，表明其具有较好的增殖作用，表明此类药物在对血管损伤中具有一定保护作用；对部分化合物进行了血清诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制活性实验，表明其就有很高的抑制活性，可有效防治动脉粥样硬化的形成。
(1)体外抑制肿瘤细胞增殖活性实验 采用MTT法进行体外实验，将HepG-2肝癌细胞，用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200ul。培养3-5天，加入上述合成的化合物1-b，培养1天后，每孔加MTT溶液20ul.继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150ul DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。实验结果见下表1
表1-不同浓度化合物1-b抑制HepG-2肝癌细胞增殖影响 结论化合物1-b在浓度12.5ug/ml时对HepG-2肝癌细胞有抑制作用，在浓度25ug/ml时抑制率达到50％以上，说明该类全新结构的二氢黄酮类(以化合物1-b为例)化合物具有一定抑制肿瘤细胞增殖活性。
(2)体外人脐静脉内皮细胞增殖活性实验 采用MTT法进行体外实验，将人脐静脉内皮细胞，用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200ul。培养3-5天，加入上述合成的化合物1-n，培养1天后，每孔加MTT溶液20ul.继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150ul DMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。选择490nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。实验结果见下表2 表2-不同浓度化合物1-n人脐静脉内皮细胞增殖影响 结论化合物1-n在浓度6.25ug/ml时对人脐静脉内皮细胞HUVEC有促增殖作用，在浓度25ug/ml时抑制率达到50％以上，说明该类全新结构的二氢黄酮类(以化合物1-n为例)化合物对人脐静脉内皮细胞HUVEC具有一定促增殖作用。
(3)血清诱导血管平滑肌细胞增殖的抑制活性实验 血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖和表型改变是动脉粥样硬化的主要病理基础。日益增多的证据表明，动脉粥样硬化是一个对血00管损伤的过度炎症反应。血管损伤后，单核细胞、血小板和淋巴细胞黏附到血管壁，释放一系列细胞因子和肽类生长因子，与特异性受体结合，影响VSMC表型和生长信号，因此促进了晚期纤维增殖病变的发生。VSMC是构成血管壁的主要细胞成分之一，在血管的动脉粥样硬化病变中，增生的VSMC是粥样斑块中最主要的成分。细胞外基质中的胶原除了是粥样硬化斑块中的重要组成成分外，还影响着VSMC的增殖及分化，因此在动脉粥样硬化形成和发展过程中也起着重要的作用。
实验材料与方法DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)购自Gibco公司；噻唑蓝(MTT)、胰蛋白酶均购自Sigma公司；标准胎牛血清(FBS)购自Hyclone公司；微板光学测定仪；显微镜。
FBS诱导VSMC细胞增殖模型的建立和筛选原代培养血管平滑肌细胞用0.125％胰酶消化，接种于96孔板，培养24小时至亚融合状态。换成无血清培养24h使细胞趋于静止(G0期)，加入化合物1-e处理4小时后，加入10％FBS培养20小时。用MTT法检测细胞的增殖情况。
结论化合物1-e在浓度3.17ug/ml时对血清诱导血管平滑肌细胞增殖抑制率可以达到50％，说明该类全新结构的二氢黄酮类(以化合物1-e为例)化合物对血清诱导血管平滑肌细胞增殖的具有良好的抑制活性。
与现有技术相比，本发明以化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质与芳醛或杂环醛类物质反应得到相应的二氢黄酮类衍生物，通过上述药理活性试验表明本发明所合成的化合物具有抗肿瘤活性及抑制心脑血管疾病的生物活性，该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖作用，还具有促人脐静脉内皮细胞增殖作用，显示出具有体外清除超氧化自由基、抑制自由基诱导的脂过氧化物生成的活性。以上活性表明该类化合物可以预期用于制备预防或治疗肿瘤药物或联合用药，可以用于血管损伤保护用药及心血管系统疾病用药以及由氧自由基引起或与氧自由基有关的其他生理改变或疾病的药物。本发明为制备上述药物开辟了新的途径，在医药领域带来新的突破，而且该合成方法条件温和，操作简便。
具体实施例方式 实施例1化合物1-a(6′羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 将200毫克(0.001mol)6-羟基-2，4羟基-3，5二甲基苯乙酮，125毫克(0.001mol)2-羟基苯甲醛，61毫克(0.001mol)硼酸溶于少量乙二醇中，升温于100℃，搅拌反应1小时，将反应物用乙醇溶解，经柱层析得淡绿色物质30毫克，收率15％，HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.02(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.75(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.65(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝299。
实施例2化合物1-b(4′氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 将200毫克(0.001mol)6-羟基-2，4羟基-3，5二甲基苯乙酮，700毫克(0.005mol)4-氯苯甲醛，270毫克(0.005mol)柠檬酸溶于少量乙醇中，升温于200℃，搅拌反应5小时，将反应物用乙醇溶解，经柱层析得淡绿色物质25毫克，收率12.5％，HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.56(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝317。
实施例3化合物1-n2-(呋喃-2-yl)-5，7-二羟基-6，8-甲基-苯并二氢吡喃-4-酮 将200毫克(0.001mol)6-羟基-2，4羟基-3，5二甲基苯乙酮，0.3ml(0.0015mol)糠醛，250毫克(0.004mol)酒石酸溶于少量甘油醇中，升温于50℃，搅拌反应15小时，将反应物用乙醇溶解，经柱层析得淡黄色物质35毫克，收率15％， HNMR(500MHz，DMSO)δ7.36(H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.26(H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.19(H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.74(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.85(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.99(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝257。
按照上述制备方法合成下列化合物。
实施例4化合物1-c(6′氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)δ7.72(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.41(1H，dd，J＝7.6Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.96(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝317。
实施例5化合物1-d(4′硝基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ8.31(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.76(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.97(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.99(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝299 实施例6化合物1-e(6′硝基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ8.02(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，7.89(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.70(1H，dd，J＝8.2Hz，H-d)，5.55(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.96(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝299。
实施例7化合物1-f(4′羟基6′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.02(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，6.53(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.22(1H，d，s，H-d)5.52(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(3H，d，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝329。
实施例8化合物1-g(4′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.06(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.89(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.56(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(3H，d，s，H-a)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.83(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝313 实施例9化合物1-h(6′甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.12(1H，d，J＝8.4Hz，H-d)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.85(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.78(1H，dd，J＝6.8Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)3.75(3H，d，s，H-a)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.96(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝313。
实施例10化合物1-i(4′，6′二甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.03(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.28(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.21(1H，d，s，H-d)，5.56(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(6H，d，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝343。
实施例11化合物1-j(4′，6′二羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.89(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.26(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，6.20(1H，d，s，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝315 实施例12化合物1-k(4′，5′二甲氧基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.69(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.64(1H，d，s，H-d)，6.59(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.75(6H，d，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝343。
实施例13化合物1-l(4′，5′二羟基-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.89(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.67(1H，d，s，H-d)，6.61(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝315。
实施例14化合物1-m(4′，6′二氯-5，7二羟基-6，8-二甲基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.46(1H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.21(1H，d，J＝8.5Hz，H-d)，7.18(1H，d，s，H-d)5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝353 实施例15化合物1-o(4’羟基-5，7二羟基-6，8-二甲氧基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.73(6H，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝331 实施例16化合物1-p(4’氨基-5，7二羟基-6，8-二甲氧基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.46(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，3.73(6H，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(6H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝331 实施例17化合物1-q(4’甲基-5，7二羟基-6，8-二甲氧基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ6.82(2H，d，J＝8.4Hz，H-e)，6.34(2H，d，J＝8.5Hz，H-d)，5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-c)，4.21(2H，s，H-f)，3.73(6H，s，H-a)3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-b2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-b1)，1.97(9H，d，J＝4.5Hz，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝297 实施例18化合物1-r(5，7二羟基-6甲基-8-烯丙基二氢黄酮)的制备 HNMR(500MHz，DMSO)，δ7.25(1H，s，H-j)，7.03(4H，d，J＝8.8Hz，H-i)，6.58(1H，s，，H-h)6.30(1H，d，J＝7.8Hz，H-g)5.58(1H，dd，J＝12.3，2.7Hz，H-f)，4.94(2H，s，H-e)，3.73(6H，s，H-d)3.22(2H，s，，H-b)，3.18(1H，dd，J＝17.0，12.5Hz，H-c2)，2.86(1H，dd，J＝17.0，3.0Hz，H-c1)，1.97(3H，s，，H-a)ESI-MS(m/z)[M-1]-＝309
权利要求
1、一种二氢黄酮类衍生物，其特征是结构如下
其中R1、R2、R3可以相同或不同，分别选自氢、1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基或氨基，R1、R2和/或R3可与苯环稠和形成取代或未取代的稠环化合物；R4、R5可以相同或不同，分别选自1-8个碳的烷基、1-8个碳的烷氧基或烯烃基，a环上的羟基氢可为供药用的金属盐基，b环可为杂环化合物；上述结构中2，3位的立体构型分别为R构型或S构型，或者上述结构中2，3位的立体构型同时为R构型和S构型。
2、制备如权利要求1所述的二氢黄酮类衍生物的方法，其特征是合成路线如下
上述合成路线的具体步骤为以化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质为起始原料，在多元醇溶剂中，以高沸点酸作为催化剂，与芳醛或杂环醛类物质反应得到相应的二氢黄酮类衍生物，上述反应温度为50-200℃，反应时间为1-15小时，化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质、芳醛或杂环醛类物质和催化剂的摩尔比为1∶1.0～5.0∶1.0～5.0。
3、一种二氢黄酮类衍生物，应用于制备抗肿瘤药物及心脑血管疾病的药物。
全文摘要
本发明涉及多酚类物质及其合成方法和用途，具体为一种二氢黄酮类衍生物及其制备方法和用途，解决现有天然二氢黄酮类化合物难于提取、不易得到、无法广泛应用的问题，结构为(见上)，其中R1、R2、R3分别选自氢、1-8个碳的烷基、卤素、硝基、1-8个碳的烷氧基或氨基；R4、R5可分别选自1-8个碳的烷基、1-8个碳的烷氧基或烯烃基，由化合物6-羟基-2，4羟基苯乙酮类物质与芳醛或杂环醛类物质在多元醇溶剂中，以高沸点酸作为催化剂反应得到，可应用于制备抗肿瘤药物及心脑血管疾病的药物。具有抗肿瘤活性及抑制心脑血管疾病的活性，为制备上述药物开辟了新的途径，在医药领域带来新的突破，而且该合成方法条件温和，操作简便。
文档编号C07D407/04GK101602754SQ20091007495
公开日2009年12月16日 申请日期2009年7月16日 优先权日2009年7月16日
发明者李青山, 磊 石, 韩玲革 申请人:李青山, 磊 石, 韩玲革
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