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2021-02-01 10:02:45|
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起点商标网 专利名称：支链氨基被取代的噻唑、其制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
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本发明涉及支链氨基被取代的噻唑、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
大量取代的2-氨基噻唑是已知的。专利申请EP-0,462,264公开了取代的2-氨基噻唑，其2-位的叔胺含有包括取代胺在内的两个取代基，每一到代基至少有一个杂原子。这些化合物为PAF-acether拮抗剂，并且发现这些化合物可用于治疗哮喘、某些变态或炎性疾病、心血管疾病、高血压以及各种肾脏疾病，或者作为避孕剂。英国专利申请GB-2,022,285公开了对免疫反应具有调节作用且具有消炎活性的化合物，它们是其2-位被仲胺基取代的噻唑衍生物。
欧洲专利申请EP-0,432,040公开过某些杂环取代的2-酰氨基噻唑。它们是缩胆囊素和胃泌素的拮抗剂。具有消炎活性的取代2-氨基-4，5-二苯基噻唑也是已知的(日本专利申请JP-01 75 475)。取代的2-氨基-4-(4-羟苯基)噻唑也是已知的，它们可用为合成中间体用于制备取代的2，2-二芳基苯并吡喃并噻唑(欧洲专利申请EP-0,205,069)。取代的2-(N-甲基-N-苄氨基)噻唑也已公开在J.Chem.Soc.Perkin Trens 1，(1984)，2，pp147-153及J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，(1983)，2，pp341-347中。
欧洲专利申请EP-0,283,390中除了提到其它取代的噻唑外，还提到下式的取代的2-〔N-烷基-N-吡啶基烷氨基〕噻唑 这类衍生物2-位的胺被无支链的吡啶烷基取代，它们具有良好的药理活性，尤其是对中枢胆碱能的转递具有刺激作用。因此，它们可用作蝇蕈碱受体激动剂，用于治疗记忆失调和老年性痴呆。
本发明的化合物不同于文献中所述的取代2-氨基噻唑，它们具有新的结构及新的药理活性。它们是取代的2-氨基噻唑，其中2-位的胺为带有支链芳烷基或烷基取代基的叔胺。
这一特殊结构赋予本发明化合物非常有利的药理活性。事实上，本发明化合物在极低浓度-低于10μm-取代125I-CRF与存在于人和/或小鼠脑膜上的特定受体的结合。因此，本发明化合物将调节CRF的作用，CRF为其41个氨基酸的序列已由Vale等人在1981鉴定出的一种肽。CRF是一种参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节(释放促肾上腺皮质激素ACTH)及其病变以及由此产生的抑郁症的主要内源性因子。CRF也诱导β-内啡肽、β-趋脂素及皮质酮的分泌。CRF在脑缘区及蓝斑中的特殊定位提示出该肽在对紧张的行为反应中发挥重要作用。
许多动物实验已证实，给予中枢CRF诱导了各种焦虑效果，如改变整体行为例如在大鼠中引起新奇事物恐怖症、性接收能力的降低和食物消耗量的减少及失眠。大脑室内注射CRF也增加了去肾上腺素能的神经元兴奋，它常常与动物的焦虑相关。在大鼠中，中枢或外周给予CRF诱导了胃排空、质间传递、粪便排泄、酸分泌及对血压作用的改变。
CRF对这些作用的具体介入通过使用一种肽拮抗剂，α-螺旋CRF(9-41)或使用专一抗体而得以证实(Rivier J.et al.，1984)，因此，可以想象到该肽在与紧张相关的内分泌及行为疾病的形成中所起的作用。
反复给人服用CRF诱导出类似于抑郁时所描述的那些反应，例如易感性及交感神经系统活性的增强，性冲动的降低以及出现食欲不调。而且，在人体中进行CRF对HPA轴的刺激试验也是一种补充诊断方法(Chrousos G.P.等人，1984)，它是CRF参与各种病变如抑郁、厌食的良好明证。
也有必要指出慢性紧张状态的三种可能后果，它们是免疫抑制、生育疾病及糖尿病发作。
因此，本发明化合物可用于治疗与紧张相关的疾病，更具体地说，是用于治疗所有与CRF相关的病变，例如精神病、焦虑、厌食、性功能及生育功能疾病、免疫抑制、胃肠及心血管疾病。
本发明的产物也具有某些优良的理化性质。尤其是它们溶于在进行口服或非肠道给药治疗时所通常采用的溶剂或溶液。
更具体地说，本发明的主题是式I的化合物、其立体异构体或其加成盐 其中R1代表氢原子或有1-5个碳原子的烷基，R2代表式(A)残其 (其中R6代表有1-5个碳原子的羟烷基，R7和R8可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、有1-5个碳原子的羟烷基、三氟甲基、有1-5个碳原子的烷氧基或有1-5个碳原子的烷基)，式(B)残基 (其中R9和R10可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、含1-5个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷氧基)，或式(C)的残基 (其中R11、R12和R13可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、三氟甲基、含1-5个碳原子的烷氧基或含1-5个碳原子的烷基)，R3代表含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、其中烷基部分含1-5个碳原子的2-四氢吡喃基氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含3-11个碳原子的酰氧烷基，R4代表含3-6个碳原子的环烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基、含4-11个碳原子的环烷氧烷基、含2-10个碳原子的羟烷氧烷基、含3-12个碳原子的烷氧烷基氧烷基、含3-11个碳原子的酰氧烷基或含2-10个碳原子的烷硫烷基，及R5代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被一个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)，或式(D)残基 (其中R14代表羧基、含2-6个碳原子的羧烷基、含2-6个碳原子的烷氧羰基、含3-11个碳原子的酰氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基、含8-16个碳原子的芳烷氧烷基(它们的芳环可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-3个碳原子的烷氧基或被三氟甲基取代)、含1-5个碳原子的单卤代烷基、含1-5个碳原子的直链或支链羟烷基、式(E)残基 或含1-5个碳原子的磺酰氧烷基)、3-羟烷基-6-吡啶基或2-羟烷基-5-吡啶基(其中烷基1-5个碳原子)，但是，当R3代表含1-5个碳原子的烷基、R4代表环烷基且R5代表环烷基或代表苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被一个或多个卤素、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)时，R2不代表式(C)残基。
本发明化合物中优选的是式I′化合物及其立体异构体和加成盐 其中R11代表卤原子，R12和R13的定义同式I，R3代表含1-5个碳原子的烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R14的定义同式I。
另一组优选的本发明化合物对应于式I″及其立体异构体和加成盐 其中R3、R4、R5、R9和R10的定义同式I。
优选的本发明化合物还包括式I_化合物及其立体异构体和加成盐 其中R7代表卤原子或(C1-C5)烷氧基，R6和R8的含义同式I，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4和R5的含义同式I中。
尤其优选如下的式I化合物及其立体异构体和加成盐，其中R1代表氢原子或含1-5个碳原子的烷基，R2代表式(A)残基或式(B)残基，R3代表含1-5个碳原子的烷基，
R4代表含3-6个碳原子的环烷基，R5代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
更优选的还有如下的式I化合物及其立体异构体和加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R5代表式(D)残基、3-羟基烷基-6-吡啶基或2-羟烷基-5-吡啶基。
还优选如下的式I化合物及其立体异构体和加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4代表1-5个碳原子的羟烷基、2-10个碳原子的烷氧烷基、4-11个碳原子的环烷氧烷基、2-10个碳原子的羟烷氧烷基、3-12个碳原子的烷氧烷基氧烷基、3-11个碳原子的酰氧烷基或2-10个碳原子的烷硫烷基，且R5代表3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、1-5个碳原子的烷氧基、1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
更优选的式I化合物还包括如下定义的化合物及其立体异构体和加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的羟烷基、其烷基部分含有1-5个碳原子的2-四氢吡喃基氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含3-11个碳原子的酰氧烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R5代表3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
术语“烷基”意指含1-5个碳原子的直链或支链烷基。这一定义同样适用于被其它残基如羟烷基等取代的烷基。
术语“芳烷基”意指下式残基； 其中n的取值为0-4。
在优选的本发明化合物中，可提到如下化合物4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-(N-〔α-环丙基-4-(甲氧羰基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(羟甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(乙氧羰基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(乙酰氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(乙酰氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(碘甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(1-羟基-1-乙基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(羟乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4，5-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(环丙基)-4-(甲氧乙基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲基-4-氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧基甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，(R)-4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，(S)-4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲基-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)环丙甲基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基-5-甲基-2-{N-〔α-(甲硫甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲硫甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，5-二氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，5-二氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲基硫甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲硫甲基)-4-氟苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲基-4-甲氧基-5-氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)-(4-氟苄基)〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4，5-三氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)(4-氟苄基)〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲基-4-甲氧基-5-氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)(4-氟苄基)〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)-4-氟苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲硫甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(1-环丙基-2-甲氧基-1-乙基)-N-丙氨基〕噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(环丙基甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，(R)-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，(S)-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)-2-噻吩基甲基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)-2-噻吩基甲基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔(α-环丙基)-4-羟甲基-6-吡啶甲基〕-N-丙氨基}噻唑。
所有这些化合物可为盐形式。
本发明化合物在游离态一般呈碱性，但根据取代基的不同某些化合物呈酸性。
式I化合物与可作药用的酸或碱形成的盐(当它可能时)是优选的盐，但是，那些使式I化合物的分离，尤其是其纯化或获得纯异构体成为可能的盐也包括在本发明中。
可与式I化合物一起用于制备加成盐的可药用酸包括盐酸、磷酸、富马酸、柠檬酸、草酸、硫酸、抗坏血酸、洒石酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、乳糖酸、葡糖酸、葡糖二酸、琥珀酰磺酸、羟基丙磺酸等。
当式I化合物具有酸性时，可与其一起制备加成盐的可药用碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等。
本发明的另一主题是制备式I化合物的方法，其特征在于将式II的α-卤代羰基化合物，优选α-溴代羰基化合物 其中-R1的定义同式I，-R2a代表式(Aa)残基 (其中R6a代表溴或碘原子，R7a和R8a可相同或不同，且各自代表氢原子或卤原子)、式(B)残基或式(C)残基，残基(B)和(C)的定义同式I，-Hal代表卤原子，优选溴；与式IIIa的硫脲反应 其中-R3a代表含1-5个碳原子的烷基，-R4a代表含3-6个碳原子的环烷基，或式(F)残基-Alk-O--Protec A(F)(其中Alk的代表含1-5个碳原子的烷基，Protec A代表可通过酸解除去的保护基，如2-四氢吡喃基)、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含2-10个碳原子的烷硫烷基，-R5a代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基非限制性取代)、3-羟烷基-6-吡啶基、2-羟烷基-5-吡啶基或其中R14代表含2-5个碳原子的羟烷基的式(D)残基，以形成式Ia化合物 其中
-R1的定义同式I，-R2α的定义同式II，-R3a、R4a和R5a的定义同式IIIa；或者与式IIIb的硫脲反应 其中-R4a如和R5a的定义同式IIIa以形成式IV化合物 其中-R1的定义同式I，-R2a的定义同式II，-R4a和R5a的定义同式IIIa；式IV化合物与式V卤化物反应Hal-R3b(V)其中-Hal代表卤原子-R3b代表1-5个碳原子的烷基或式(F)的残基；得到式Ib的化合物 其中-R1的定义同式I，-R2a的定义同式II，-R4a和R5a的定义同式IIIa，
-R3b的定义同式V；然后，进行下列步骤(a)-(d)之一(a)将其中R2a代表式(Aa)残基的式Ia和Ib化合物*或者经过叔丁基锂及二氧化碳的作用，然后还原，产生其中R2代表式(A)残基、其取代基R6及可能的取代基R7和/或R8代表羟甲基的式I化合物，*或者经过叔丁基锂和(C2-C5)脂族醛的作用，产生其中R2代表式(A)残基、其取代基R6及可能的取代基R7和/或R8代表含2-5个碳原子的直链或支链羟烷基的式I化合物，或(b)*或者将其中R5a代表4-溴苯基的式Ia和Ib化合物要么经过有机锂试剂，如合适醚溶剂中的叔丁基锂及二氧化碳的作用，产生其中R5代表4-羧基苯基的式I化合物，由此得到下列化合物-通过酯化，得到其中R5代表4-(烷氧羰基)苯基的式I化合物，-通过还原，得到其中R5代表4-(羟甲基)苯基的式I化合物，-通过还原，然后酯化，得到其中R5代表4-(酰氧甲基)苯基的式I化合物，-通过还原，然后与烷基卤或芳烷基卤反应，得到其中R5代表4-(烷氧甲基)苯基或4-(芳烷氧甲基)苯基的式I化合物，-通过还原，然后与氯代磺酸反应，得到其中R5代表4-(磺酰氧甲基)苯基的式I化合物，-通过还原，与3-氯甲基苯甲酰氯反应，然后再与N-甲基哌嗪反应，得到其中R5代表式(D)残基且R14为式(E)残基的式I化合物，-通过还原及随后与卤素反应与得到其中R5代表4-(卤代甲基)苯基的式I化合物，要么与叔丁基锂和脂族醛反应，得到其中R5代表4-(仲-羟基烷基)苯基的式I化合物，或者与脂族酮反应，得到其中R5代表4-(叔-羟烷基)苯基的式I化合物，*或者将其中R5a代表式(D)残基(其中R14代表含2-5个碳原子的羟烷基)的式Ia和Ib化合物进行-酯化，得到其中R5代表4-(酰氧烷基)苯基的式I化合物，-烷基化，得到其中R5代表4-(烷氧烷基)苯基或4-(芳烷氧烷基)苯基的式I化合物，-与氯磺酸反应，得到其中R5代表4-(磺酰氧烷基)苯基的式I化合物，-与卤素反应，得到其中R5代表4-(卤代烷基)苯基的式(I)化合物，(c)将其中R4a代表式(F)残基的式Ia和Ib化合物去保护，得到其中R4代表羟烷基的式I化合物，随后通过下列反应，得到相应产物-通过酯化，得到其中R4代表酰氧烷基的式I化合物，-通过烷基化，得到其中R4代表烷氧烷基或环烷氧烷基的式I化合物，-通过用保护的卤代脂族醇烷基化，然后去保护，得到其中R4代表羟基烷氧烷基的式I化合物，-通过与被保护的卤代脂族醇烷基化，接着去保护及烷基化，得到其中R4代表烷氧烷基氧烷基的式I化合物，(d)将其中R3b代表式(F)残基的式Ib产物通过酸解去保护，得到其中R3代表羟烷基的式I化合物，随后通过烷基化或酯化，得到其中R3分别为烷氧烷基或酰氧烷基的式I化合物，然后根据需要，将式I化合物分离成可能的立体异构体和/或盐化，得到相应的盐。
通过在合适有机溶剂如乙酸、四氯化碳或乙醚中与溴反应，或者按Bull.Chem.Soc.Japan(1987)，60，pp1159-1160及pp2667-2668中所述的方法与三溴化季铵反应，或者在有机溶剂如氯仿和乙酸乙酯的混合物中与溴化酮反应(J.Org.Chem(1964)，29，pp3451-3461)，可由式R2a-CO-CH2-R1的相应非卤代酮获得式II衍生物。
式R2a-CO-CH2-R1的酮通常是已知的且可从市场上买到的产品。这些化合物可通过在Lewis酸存在下将式R2aH化合物与式R1CH2CO Hal(其中Hal代表卤原子)的酰基卤，优选式R1CH2COCl的酰氯之间进行的Fricdel-Crafts反应制得。
其中R2a代表其2-位和4-位被卤原子取代的式(c)残基且R1代表甲基的式II化合物可通过卤代苯，尤其是1，3-二卤代苯及烷氧基苯与2-溴丙酰溴在氯化铝存在下反应而制得。
其中R2a代表2，6-二卤-3-吡啶基的式II化合物可通过如下方法获得将相应的2，6-二卤-取代的3-甲酰基吡啶与脂族有机镁试剂反应，得到其1-位被2，6-二卤-3-吡啶基取代的仲醇，再经氧化后产生相应的酮。然后按照上面所述方法将该化合物转化为式II的溴酮。
其中R2a代表2，4-二烷基-5-吡啶基的式II化合物可按如下方法获得将取代的2，4-二烷基-5-氰基吡啶与取代的脂族有机镁试剂反应，得到(2，4-二烷基-5-吡啶基)烷基酮，然后将其转化为式II的α-溴代羰基化合物。
通过碱处理(优选使用氢氧化钠)或通过酸处理(优选使用盐酸)，可从式VI化合物获得式IIIa和IIIb化合物 其中-R3c的定义同式IIIa或代表氢原子，-R4a的定义同式IIIa中的R4a，-R5b的定义同式IIIa中的R5b、或代表2-羟烷基-5-吡啶基、3-羟烷基-6-吡啶基或4-羟基烷基苯基，其中羟基中的氢已被保护基取代，该保护基根据情况可在碱性或酸性介质中除去，-L代表苯基或叔丁基。
当L为苯基，R5b为非限制性地被1个或多个卤原子、烷氧基、烷基或三氟甲基取代的吡啶基时，主要是使用无机酸进行处理。
当R4a为环烷基，如环丙基时，或当R4a代表式(F)残基时是进行碱处理。当R5b代表2-羟基烷基-5-吡啶基或3-羟烷基-6-吡啶基或4-羟苯基(其中羟基中的氢原子已被保护基取代，该保护基根据情况可在碱性或酸性介质中除去)时也可进行碱处理。
当L代表叔丁基时，通过将式VI化合物与强酸如浓盐酸在10℃-100℃反应，可获得式IIIa和IIIb的取代硫脲。
当R4a代表式(F)残基时，式IIIa和IIIb化合物得自其中R4b代表羟烷基的式VI化合物。首先，将羟烷基用一种可通过酸解除去的保护基保护，并将由此获得的化合物进行碱处理，得到式IIIa和IIIb化合物。
通过异烷氰酸苯甲酰酯或异硫氰新戊酰酯与式VII胺反应，可得到式VI化合物 其中R3c、R4a和R5b的定义同式VI。
当式VII的胺为仲胺时可按常规方法制备。
按照第一种方法，当R3c代表1-5个碳原子的烷基时，将相应的伯胺VIIa 在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中的碱金属盐存在下及热状态下用含1-5个碳原子的烷基卤烷基化。
按照另一种烷基化方法，是在质子受体，优选三乙胺存在下，在选自卤代烃如二氯甲烷的有机溶剂中，将式VIIa的胺与酰基卤或酸酐反应。然后在醚类有机溶剂中用氢化物(LiAlH4等)还原由此获得的酰胺。
上面所述的两种方法优选适用于制备纯对映体形式的式VII化合物。
制备式VII化合物的另一种方法包括在脱水介质中将式R3aNH2的伯胺(其中R3a的定义同式IIIa)与酮偶联，形成相应的亚胺，然后用金属氢化物(优选硼氢化钠)或在适当催化剂存在下用氢气进行常规还原。当式R3aNH2与酮在脱水介质中进行反应时，优选使用四氯化钛(TiCl4)或用对-甲苯磺酸催化。
当R3c代表1-5个碳原子的烷基时，优选按其原理如下所示的方法制备式VII的胺步骤A 步骤B
在步骤A中，醛与伯胺的偶联反应优选在乙醇或甲苯中、在室温下进行，在步骤B中，亚胺与烷基锂试剂的反应在乙醚或四氢呋喃中、在0℃-15℃进行。
本发明的化合物具有很好的药理性能。根据De Souza E.B.所述方法(J.Neurosci.，(1987)，Z(1)，pp.88-100)，本发明化合物特别是在低于10μM(0.01-10μM)的浓度下可置换与存在于鼠皮质膜上的特定受体结合的125I-CRF。这是出人意料的，因为与本发明化合物结构相似、但在噻唑环2位上的胺不含有支链取代基的化合物不能有效地置换125I-CRF。
实际上，专利申请EP-0,283,390的实施例112描述的化合物2-〔N-甲基-N-(3-(3啶基甲基)氨基〕-4-(2，4，6-三甲基苯基)噻唑在10-5M的浓度下只能置换约8％。
促肾上腺皮质激素释放因子(C.R.F.)是-种神经肽(neuropeptide)，它控制着下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性。该因子与精神紧张引起的内分泌和行为反应有关。
实际上，已证实CRF可以调节行为并且影响自主神经系统(G.F.Koob，F.E.Bloom，Fed.Proc.(1985)，44，p.259；M.R.Brown，L.A.Fisher，Fed.Proc.(1985)，44，p.243)。特别地，CRF刺激衍生于pro-opiomelanocortin的促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽和其它肽的分泌(A、Tazi等，Regul、Peptides(1987)18，P.37；M.R.Brown等，An.J.Physiol.(1987)，G582，P.253)。
因此，本发明化合物可用于调节这些内生物质的分泌。它们特别用作用于抑制下列疾病的药物的活性成分精神紧张引起反应(行为、情感状态、胃肠和心血管疾病、免疫系统紊乱)；与CRF有关的症状，如精神病、焦虑病、厌食症、性功能和生育功能失调、Alzheimer疾病等。
本发明产品的毒性很低。这使其可制成日服制剂。
本发明还涉及一种药物组合物，它含有作为活性成分的至少一种式I化合物或其与可药用无机或有机酸形成的盐，以及一种或多种适宜惰性赋形剂。
如此制得的药物组合物可呈各种形式，如片剂、糖衣片剂、明胶囊、栓剂以及可注射或口服溶液。
活性成分也可以与环糊精，如α-、β-或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精形成复合物。
根据患者的年龄和体重、患病的种类和程度以及服用方式调整剂量。一般情况下，单位剂量为0.5mg-200mg，用于人的日服剂量为0.5mg-800mg。
优选给药方式是口服或非肠道注射。
下列非限制性的实施例用于说明本发明。
在各种制备例中描述了用于制备本发明化合物的各种中间体的合成方法。
熔点根据Mioro-Kofler方法测量。
根据实际情况，在200MHz或100MHz测得核磁共振谱(1H-NMR)。
本发明化合物微量分析的结果与理论值一致。
制备剂式II化合物的制备制备例12-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物1)在室温下，向溶于420ml二氯甲烷和140ml甲醇的混合物的7g 1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮中加入17.4g三溴化四丁基铵。24小时后，减压下将反应介质蒸发至干。用水将残余物收集并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机相。真空下蒸去溶剂，然后在硅胶柱上、用环己烷和乙酸乙酯的混合物(20∶1 V/V)作洗脱剂将产品提纯。得到油状物，产率78％。
以同样的方法制得2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-丙酮(化合物2)。
制备例II2-溴-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙酮(化合物3)将0.3mol 1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙酮溶于200ml冰醋酸中，在反应介质的温度保持在低于10℃的情况下，向其中滴加31.8g溴。加完后，使反应介质恢复至室温，并在室温下放置2小时。然后将反应介质倒入500ml冰水中，用乙醚萃取水相。有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
蒸去溶剂后，得到一种油状物，它不需提纯可直接使用。
其它化合物(化合物4至12)使用适宜的酮为原料，根据2-溴-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙酮的制备方法，制得下列化合物。
化合物42-溴-1-(2，4-二甲基苯基)-1-丙酮化合物52-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1-丙酮化合物62-溴-1-(2-氯-4-甲基苯基)-1-丙酮化合物72-溴-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮化合物82-溴-1-(4-氯苯基)-1-丙酮化合物92-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-乙酮化合物102-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物112-溴-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物122-溴-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮制备例III2-溴-1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-丙酮(化合物13)将45.3g溴化铜在150ml乙酸乙酯中的悬浮液加热回流，并在此温度下快速加入溶于150ml氯仿中的25.1g 1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-丙酮。出现大量黄绿色沉淀。
将反应介质回流2.5小时。然后将其温度恢复至室温，滤去不溶盐，并用乙酸乙酯洗涤。
有机相用活性炭处理。过滤除去固体后，减压下浓缩溶液，得到一油状物。
通过硅胶柱色谱，用环己烷与乙酸乙酯的混合物(6∶4 V/V)作洗脱液将该油状物提纯。得到一油状物，产率60％。
制备例IV2-溴-1-(2，4-二溴苯基)-1-丙酮(化合物14)在0℃，向250ml二硫化碳中的25g 1，3-二溴苯中小心加入15g氯化铝，然后慢慢加入22.86g 2-溴丙酰溴。将该混合物加热回流8小时，然后真空下蒸去二硫化碳，将反应介质倒入碎冰中。产物用庚烷萃取两次，干燥，蒸发至干，然后在硅胶柱上用环己烷与乙酸乙酯的混合物(10∶1 V/V)作洗脱剂提纯，得到目标产品，产率76％。
可用上述方法和根据已知方法来制备2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物1)。
使用1-氯-3-碘苯代替1，3-二溴苯作原料，同样制得2-溴-1-(2-氯-4-碘苯基)-1-丙酮(化合物15)。根据相同方法，制得2-溴-1-(4-溴-2-氯苯基)-1-丙酮(化合物16)和2-溴-1-(2-溴-4-氯苯基)-1-丙酮(化合物17)。
使用适宜的芳香衍生物和酰氯作原料，采用上述方法制得下列溴代酮。
化合物182-溴-1-(2，4，5-三氯苯基)-1-丙酮化合物192-溴-1-(2，3，4-三氯苯基)-1-丙酮化合物202-溴-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-丙酮化合物212-溴-1-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物222-溴-1-(2，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物232-溴-1-(2-甲基-4-甲氧基-5-氯苯基)-1-丙酮化合物242-溴-1-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物252-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-丙酮制备例V2-溴-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙酮(化合物26)步骤A在-70℃，向5.2g 2，6-二氯-3-吡啶甲醛在50ml乙醚的溶液中加入50ml的3M乙基溴化镁。将温度升至-20℃，然后将介质水解。用乙醚萃取产物，然后在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(99∶1 V/V)作洗脱剂提纯。
这样制得1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙醇，它为油状物，产率为75％。
步骤B向4.77g 1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙醇在200ml二氯甲烷的溶液中加入20g活化二氧化锰。将该混合物加热回流8小时，趁热过滤，并将滤液蒸干。
在硅胶柱下、用环己烷与乙酸乙酯(4∶1 V/V)的混合物作洗脱剂将产物提纯，得到1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙酮，它为油状物，产率为65％。
步骤C使用步骤B中得到的酮化合物作原料，按照在制备例I中所述方法操作，得到2-溴-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙酮，它为油状物。
制备例VI2-溴-1-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-1-丙酮(化合物27)步骤A将23g 2-氯-3-氰基-4，6-二甲基吡啶溶于185ml浓盐酸和240ml水中。加入25.4g金属锡，并将该混合物加热到100℃。用薄层色谱(TLC)监控反应进程。反应完全时，使该混合物的温度降至室温并过滤，滤液用NaOH溶液中和。混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将溶液浓缩，得到黄色沉淀物5-氰基-2，4-二甲基吡啶，产率54％。
步骤B将8.91g上一步中得到的产品悬浮于100ml冷却至-4℃的无水乙醚中。向其中加入25ml浓度为3M的乙基溴化镁在乙醚中的溶液，并将该混合物加热至室温。用氯化铵水溶液将该混合物水解，并用乙醚萃取，蒸去溶剂，在硅胶柱上、用二氯甲烷作洗脱剂将残余物提纯。将洗脱液蒸发至干，得到白色粉末1-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-1-丙酮，产率43％。
步骤C使用上一步骤中制得的酮为原料，根据制备例II中所述的方法操作，制得2-溴-1-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-1-丙酮。它为油状物，产率80％。
式VII化合物的制各制备例VIIN-(α-环丙基苄基)-N-丙基氨(化合物28)向溶于60ml无水甲苯的10g环丙基苯基酮中加入4A分子筛和100mg对甲苯磺酸，随后加入6g丙胺。用气相色谱分析监测亚胺的形成。在55℃加热6小时以后，将反应混合物冷却，将分子筛滤出，并将溶液真空蒸发至干。将残余物收集于100ml无水乙醇中。将该溶液冷却至0℃，并分批加入2.65g硼氢化钠。室温下搅拌过夜后，将该混合物在真空下蒸发至干，残余物用水收集，用1N盐酸水解，使其pH值达到2，并用乙酸乙酯洗涤。加入2NNaOH溶液将pH值调至9，然后用二氯甲烷将该混合物萃取几次。
将有机相干燥和蒸馏后，得到一种油状物，它可直接使用。产率60％。其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.15-1.70ppm，m，11H；2.40ppm，t＋d，2H；2.80ppm，d，1H；7.30-7.40ppm，m，5H.
其它化合物(化合物29至39)根据上述方法，制得表I中所列的胺。
表1
制备例VIIIN-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-N-丙基氨(化合物40)步骤A在保持反应混合物的温度为32℃-35℃的条件下，向10ml乙醚中的1g镁中慢慢加入1.6ml环丙基溴在30ml乙醚中的溶液。
将该混合物加热回流1小时，冷却至室温后，有玻璃棉过滤，然后将得到的环丙基溴化镁溶液冷却至0℃，并加入用5ml乙醚稀释的2ml甲氧基乙腈。加入过程中，混合物温度升至10℃。
在20℃搅拌15小时后，将反应介质冷却至0℃，并慢慢倒入冰水中。
将该悬浮液剧烈搅拌，并加入12ml 30％硫酸。发生分相、沉降后，将醚层用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，并且在不要加热的条件下蒸去乙醚，得到环丙基甲氧基甲基酮。它为油状物，产率98％。步骤B在搅拌下，0℃，向1.7g上一步制得的酮和6.16ml N-丙基氨在40ml二氯甲烷的溶液中，慢慢加入15ml四氯化钛在二氯甲烷中的溶液。
在室温下搅拌15小时后，将反应介质部分浓缩，用40ml甲醇稀释，并冷却至0℃，向其中分批加入1.14g硼氢化钠。在室温下搅拌24小时后，将甲醇蒸除，用水和二氯甲烷收集残余物。过滤除去形成的白色沉淀物，滤液用二氯甲烷萃取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到N-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-N-丙基氨。树脂状，产率74％。
根据制备例VIII所述方法(步骤A和B或B)，制得表II中所列的胺。
表II
制备例IXN-(环丙基-4-吡啶基甲基)-N-丙基氨(化合物45)其制备方法如下步骤A将1.07g 4-吡啶甲醛溶于10ml绝对乙醇中，并慢慢加入0.8g N-丙基氨。搅拌30分钟后，将该溶液蒸干，得到1.48g油状物，产率99％。步骤B将上述制得的亚胺溶于10ml无水乙醚中。在搅拌下，0℃将该溶液加到30ml的环丙基锂(20mmol)的乙醚溶液中。在室温下搅拌2小时后，将该混合物冷却至0℃，随后滴加3ml甲醇，然后滴加10ml浓度为30％的氯化铵水溶液。用1N盐酸萃取醚相。用碳酸氢钠将酸性水相中和，然后用乙酸乙酯萃取。
有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到无色油状物，产率80％，其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.28-0.76ppm，m，4H；0.95ppm，t，3H；1.48ppm，m，2H；2.31-2.49ppm，m，2H；2.78ppm，d，1H ；7.35ppm，dd，2H；8.54ppm，dd，2H.
其它化合物(化合物46-53)根据上述方法，制得表III中所列的胺。
表III (1)MTr表示甲氧基苯基二苯基甲基制备例Xα-环丙基苄胺(化合物54)在氩气中，50℃，在4A分子筛存在下，将100g环丙基苯基酮在2000ml甲醇中与500g预先干燥的乙酸铵和50g氰硼氢化钠一起搅拌4天。冷却后，滤去分子筛，加入盐酸将其pH调至2。真下蒸去甲醇，残余物用乙醚收集。水相用乙醚洗涤，并加入浓KOH溶液将其pH调至超过10。用二氯甲烷将该混合物萃取2次，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到α-环丙基苄胺。它为油状物，产率76％。
制备例XI2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇(化合物55)步骤A在搅拌下，0℃，向45.35g D，L-苯基甘氨酸在450ml甲醇的悬浮液中慢慢加入24ml亚硫酰氯。在25℃搅拌1小时，在50℃搅拌30分钟后，将反应介质蒸干。将如此制得的盐酸盐分批倒入700ml饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷萃取形成的碱。有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干。
这样制得苯基甘氨酸甲酯。步骤B在搅拌下，0℃，向44.5g上一步骤中制得的酯在350ml二甲基甲酰胺和50ml三乙胺的溶液中加入27ml丙酰氯。在室温下搅拌1小时后，将反应介质倒入冰中，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干。得到N-丙酰基苯基-甘氨酸甲酯。步骤C在搅拌下，20℃，向41g氢化铝锂在500ml无水四氢呋喃中的悬浮液中加入60g上一步制得的化合物在250ml四氢呋喃中的溶液。加热回流6小时以后，将反应介质冷却至0℃，并在搅拌下向其中加入200ml 15％NaOH溶液。将该混合物过滤，将滤液减压浓缩，随后加入水并用二氯甲烷萃取。
然后将过滤器上的沉淀物悬浮于500ml 2N盐酸中，并经过Celite过滤。酸性滤液用乙醚洗涤，然后用30％NaOH溶液碱化。用二氯甲烷提取形成的沉淀物。
合并有机萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇。它为油状物，产率91％。其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.88ppm，t，3H；1，44ppm，m，2H；2.46ppm，m，2H；2.70ppm，s，1H；3.52-3.74ppm，m，3H；7.30ppm，s，5H.
使用(R)-苯基甘氨酸和(S)-苯基甘氨酸，根据上述制备例XI的方法，分别制得(R)-2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇(化合物56)和(S)-2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇(化合物57)。
制备例XIIN-〔环丙基-2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶基甲基〕-N-丙基氨(化合物58)步骤A将17g 2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶甲酸甲酯溶于40ml乙醚中。在0℃、氩气中，将该溶液加到1.62g氢化铝锂在240ml乙醚的溶液中。在相同温度下将反应介质搅拌2小时。然后加入1.6ml水，随后加入1.6ml 15％NaOH溶液和4.8ml水，将介质水解。将该混合物过滤，滤液在乙酸乙酯中稀释。有机相用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在硅胶柱上、用二氯甲烷和甲醇的混合物(97∶3 V/V)作洗脱剂将产品提纯。
制得2-(叔丁基二在硅氧基甲基)-5-吡啶甲醇。它为油状物，产率53％。步骤B将8.1g上一步制得的化合物溶于250ml二氯甲烷中，随后向其中分批加入8g活化二氧化锰。将该混合物在40℃加热约4小时，然后在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(99∶1 V/V，然后97∶3 V/V)作洗脱剂将产物提纯。
制得2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶甲醛。它为油状物，产率99％。步骤C将70ml 0.57N环丙基锂溶液加入150ml乙醚中，并将该溶液冷却至-70℃。在相同温度下加入8.4g步骤B制得的醛在乙醚中的溶液。将该混合物搅拌3小时，随后在-70℃加入3.6ml甲醇，然后加入水。
产物用乙酸乙酯萃取，然后在硅胶柱上、使用二氯甲烷与甲醇的混合物(97∶3 V/V)作洗脱剂将产品提纯。
制得环丙基-2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶甲醇，产率55％。步骤D将5.44g步骤C中制得的化合物溶于170ml二氯甲烷中，并向其中分批加入14g活化二氧化锰。将该混合物加热回流4小时。在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(99∶1 V/V)作洗脱剂将产品提纯，得到环丙基2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶基酮，它为油状物，产率88％，其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.03ppm，s，6H；0，85ppm，s，9H；0.80-1.20ppm，m，4H；2.55ppm，m，1H；4.83ppm，s，2H；7.56ppm，d，1H；8.23ppm，dd，1H；9.08ppm，d，1H.步骤E
将4.76g上一步中制得的酮溶于100ml甲醇中。在室温下加入12.6g乙酸铵、1.83g氰硼氢化钠和4A分子筛。将该混合物在55℃加热48小时，随后过滤除去分子筛，用二氯甲烷洗涤并蒸干。残余物用水收集，并用二氯甲烷萃取。
在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(96∶4 V/V)作洗脱剂将产品提纯，得到环丙基-〔2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶基〕甲基氨，它为油状物，产率54％。步骤F将0.93g上一步骤中制得的胺加入40ml含有分子筛(4A)的甲苯中。加入0.9ml丙醛。将该混合物加热至37℃，并使其冷却至室温，然后搅拌2小时，在氩气下过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸去溶剂，残余物用甲醇收集。
在0℃加入0.15g硼氢化钠，并将该混合物搅拌1.5小时。在0℃加入几滴水，将部分溶剂蒸去。残余物用二氯甲烷收集，有机相用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。
在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(97∶3 V/V)作洗脱剂将产品提纯。得到油状物，产率91％。其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.07 ppm，s，6H，0.10-1.05ppm，m，17H；1.05-1.80ppm，m，2H；2.2 0-2.40ppm，m，2H；2.77ppm，d，1H；4.78ppm，s，2H；7.42ppm，d，1H；7.69ppm，dd，1H；8.37ppm，d，1H.
制备例XIIN-〔环丙基-3-(对甲氧苄基二苯基甲氧基甲基)-6-吡啶基甲基〕-N-丙基氨(化合物53)步骤A将22g 2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-吡啶甲醇溶于100ml无水吡啶中，在0℃、氩气中向其中加入32g对甲氧苄基二苯基氯代甲烷。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物蒸干，然后用水收集残余物，并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，在硅胶柱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(9∶1 V/V)作洗脱剂将产品提纯。制得相应的三苯基甲烷省生物，产率95％。步骤B将50g上一步中制得的化合物溶于800ml四氢呋喃中。在室温下滴加入100ml氟化四丁铵溶液。在室温下搅拌16小时后，蒸去溶剂。残余物用二氯甲烷怍集。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸干。在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(99∶1 V/V，然后92∶8 V/V)作洗脱剂将产品提纯。制得3-(对甲氧苄基二苯基甲氧基甲基)-6-吡啶甲醇，产率85％。步骤C将27.8g上述化合物溶于500ml二氯甲烷中。向其中分批加入24g活化二氧化锰。将该混合物在50℃加热8小时。在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(92∶8 V/V)作洗脱剂将产品提纯。得到3-(对甲氧苄基二苯基甲氧基甲基)-6-吡啶甲醛，产率70％。
根据制备例IX的步骤A和B，用该化合物制得目标胺化合物。
制备例XIIIN-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨(化合物59)步骤A将5g 2-(4-氰基苯基)乙醇加入50ml二甲基甲酰胺中。加入2.54g咪唑、5.63g叔丁基二甲基硅基氯和一刮勺的二甲基氨基吡啶。将反应介质在室温下放置2小时，然后加入冰水混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。在硅胶柱色谱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(10∶1 V/V)作洗脱剂将产品提纯，制得1-氰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苯。步骤B将10g步骤A中制得的化合物溶于200ml四氢呋喃中，并将该溶液冷却至-60℃--70℃。加入90ml0.57M环丙基锂在乙醚中的溶液(0℃)，搅拌2小时。在-60℃加入10ml甲醇和10ml35％的硫酸铵水溶液将混合物水解。然后用乙酸乙酯萃取该混合物，萃取液用无水硫酸钠干燥。在硅胶柱色谱上、用梯度浓度的乙酸乙酯在环己烷中的溶液(2.5-20％)洗脱，将产品提纯。得到环丙基4-(叔丁基二甲基硅烷氧基乙基)苯基酮，产率77.4％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为∶0.04ppm，s，6H；0.84ppm，s，9H；0.90-1.10ppm，m，2H；1.15-1.30ppm，m，2H；2.60-2.70ppm，m，1H；2.85ppm，t，2H；3.82ppm，t，2H；7.29ppm，d，2H；7.93ppm，d，2H.步骤C使用上一步中制得的酮作原料，使用制备例VIII、步骤B中所述方法，制得N-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨。产率87％。
共振磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.05ppm，s，6H；0.20-1.20ppm，m，17H；1.20-1.60ppm，m，2H；2.40ppm，t，2H；2.79ppm，m，3H；3.79ppm，t，2H；7.10-7.30ppm，m，4H.
制备例XIVN-〔环丙基-(2-甲基-4-吡啶基)甲基〕-N-丙基氨(化合物60)步骤A在-65℃，向7.5g 4-氰基-2-甲基吡啶在100ml无水四氢呋喃的溶液中加入130ml浓度为0.7M环丙基锂的乙醚溶液。搅拌4小时后，加入甲醇和硫酸铵溶液(6.3g在20ml水中)。用乙醚萃取后，有机相用水洗涤，干燥并真空蒸干。在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(98∶2 V/V)作洗脱剂将残余物提纯。制得环丙基。2-甲基-4-吡啶基酮。产率59％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.94-1.38ppm，m，4H；2.62ppm，s，3H；2.52-2.65ppm，m，1H；7.57ppm，m，2H；8.65ppm，d，1H.步骤B使用上一步骤中制得的酮为原料，根据制备例VII中所述方法，制得N-〔环丙基-(2-甲基-4-吡啶基)甲基〕-N-丙基氨。
制备例XVN-〔a-(甲氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨(化合物61)步骤A将7.6ml氯甲基·甲基醚在20ml四氯化碳中的溶液与121mg无水氯化锌在约20℃搅拌，并用40分钟加入溶于20ml四氯化碳中的11.5ml苯乙烯。然后将反应介质在室温下搅拌1.5小时，随后加入10ml水和10ml 1N的NaOH溶液。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干。制得α-氯-α-(甲氧基乙基)甲苯，产率93％。步骤B将15.5g步骤A中制得的化合物在30ml二甲基甲酰胺中的溶液与34.4ml N-丙基氨和14ml三乙胺在60℃搅拌15小时，然后将反应介质的温度调至80℃，并将该混合物搅拌3小时。
减压下蒸去过量的N-丙基氨，并将反应介质在400ml乙酸乙酯中稀释。有机相用水洗涤，然后用150ml 2N盐酸贫化3次。在0℃下用30％NaOH溶液将酸性水相碱化。用二氯甲烷萃取后，用水洗涤有机萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并蒸干，得到N-〔α-(甲氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨，它为一油状物，产率50％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.82ppm，t，3H；1.30-1.60ppm，m，2H；1.78-2.05ppm，m，2H；2.36ppm，m，2H；3.20-3.35ppm，m+s，5H；3.71ppm，t，1H；7.26ppm，s，5H。
制备例XVIN-〔a-(甲硫基甲基)苄基〕-N-丙基氨(化合物62)步骤A在0℃，向90ml乙醇中加入21.4g溴代乙酰苯的溶液，随后慢慢加入25ml水中的5g甲硫醇钠。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，随后将其倒入500ml冰水中，并用200ml乙醚萃取2次。将醚相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠燥，然后蒸干。将残余物蒸馏，得到2-甲硫基乙酰苯。产率74％。步骤B使用上述步骤中制得的化合物作原料，根据制备例VII中所述方法，制得N-〔α-(甲硫基甲基)苄基〕-N-丙基氨，它为油状物，产率58％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.87ppm，m，3H；1.40ppm，m，2H；2.05ppm，s，3H；2.12ppm，m，2H；2.70ppm，m，2H；3.72ppm，m，1H；7.26-7.37ppm，m，5H.
根据上述制备例XVI中所述方法，制得N-〔α-(甲硫基甲基)-4-氟苄基〕-N-丙基氨(化合物63)。
式IIIa和IIIb化合物的制备制备例XVIIN-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基硫脲(化合物64)步骤AN’-苄酰基-N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基硫脲将10.15g硫氰酸铵悬浮于60ml丙酮中，并将该悬浮液冷却至0℃。向其中慢慢加入溶于15ml丙酮中的14.2ml苯甲酰氯。将该混合物搅拌15分钟，随后加入29g N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基氨(化合物32)。将该混合物的温度恢复至室温并继续搅拌2小时。然后加入20ml水，随后尽可能地浓缩。用水和二氯甲烷的混合物收集残余物。有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩并静置，得到目标产物，它为黄色晶体，产率87％。步骤B向溶于550ml甲醇的38g上一步骤中制务的化合物中加入220ml1N的NaOH溶液，并将该混合物加热回流24小时。蒸去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并真空蒸干。在硅胶柱色谱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(7∶1 V/V)作洗脱剂将残余物提纯。得到白色粉末N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基硫脲。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.4-1.0ppm，m，7H；1.0-1.4ppm，m，1H；1.6-1.8ppm，m，2H；2.9-3.2ppm，m，3H；5.8ppm，m，2H；7.2-7.5ppm，m，4H.
其它化合物(化合物65-95)使用如上所述制备的适宜的胺(式VII化合物的制备)或者可商购胺，根据制备例XVII中所述方法，制得下表IV中所列的硫脲衍生物。
表IV
表IV(续)
表IV(续2) 用于脱去保护1)对甲苯磺酸，2)氢氧化钠THP表示四氢吡喃基制备例XVIIIN-〔α-(2-四氢吡喃基氧基甲基)苄基〕-N-丙基硫脲(化合物96)步骤AN’-苄酰基-N-〔α-羟甲基苄基)-N-丙基硫脲使用2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇(化合物55)，按照制备例XVII、步骤A操作，制得目标化合物，它为黄色晶体，熔点82℃，产率75％。步骤BN’-苄酰基-N-〔α-(2-四氢吡喃氧基甲基)苄基〕-N-丙基硫脲在搅拌下，0℃，向59.13g上一步骤中制得的N’-苄酰基硫脲在800ml二氯甲烷和78ml 2，3-二氢吡喃中的溶液中加入1.64g对甲苯磺酸。将反应介质在0℃-30℃搅拌2小时。然后用500ml氯化钠溶液和碳酸氢钠溶液将介质洗涤2次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。
蒸干后，将制得的产物用于下一步骤中。步骤C向73g上一步骤中制得的被保护的N’-苄酰基硫脲在1升乙醇中的溶液中加入500ml 1N的NaOH溶液。将反应介质在80℃保持16小时，然后减压蒸去乙醇。向如此和到的碱性水相中加入饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取该混合物。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干。在硅胶柱色谱上，用环己烷与乙酸乙酯的混合物(7∶1 V/V，然后2∶1 V/V)作洗脱剂将残余物提纯。
如需要，根据上述方法，重复硫脲的N’-脱苄酰基反应。
得到黄色油状物N-〔α-(2-四氢吡喃氧基甲基)苄基〕-N-丙基硫脲，产率29％。
制备例XIXN-〔a-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙基硫脲(化合物97)步骤AN’-苄酰基-N-〔a-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基硫脲使用N-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨(化合物59)作为胺，根据制备例XVII、步骤A中所述方法，制得标题化合物。
反应结束时，将反应介质蒸干，残余物用水收集，有机产物用乙酸乙酯萃取。在硅胶柱上、用环己烷与乙酸乙酯(7∶1 V/V)的混合物作洗脱剂进行提纯。产率75％。步骤B
将8.8g上一步骤中制得的化合物溶于120ml甲醇中。加入4.5ml 30％的NaOH溶液，随后加热回流8小时。蒸去甲醇，加入水，并用二氯甲烷萃取该混合物。在硅胶柱上、用二氯甲烷洗脱将产品提纯。这样制得下列化合物-N-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基硫脲10.3％-N-〔α-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙基硫脲17.3％；-N’-苄酰基-N-〔a-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基硫脲34.2％-N’-苄酰基-N-〔α-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙基硫脲36.9％将0.4g N-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基硫脲溶于10ml四氢呋喃中。加入1ml浓度为1M的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。
将该混合物在室温下搅拌约3小时。加入饱和氯化钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发至干。在硅胶柱色谱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(95∶5 V/V)作洗脱剂将产品提纯，得到N-〔α-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙基硫脲。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.5-0.9ppm，m，7H；1.10-1.40ppm，m，1H；1.40-1.70ppm，m，2H；2.81ppm，t，2H；2.8-3.4ppm，m，2H；3.80ppm，t，2H；5.70-6.1ppm，m，3H；7.00-7.50ppm，dd，4H.
制备例XXN-〔环丙基-(2-羟基-5-吡啶基)甲基〕-N-丙基硫脲(化合物98)步骤AN’-苄酰基-N-〔环丙基-(2-羟基-5-吡啶基)甲基〕-N-丙基硫脲根据制备例XVII、步骤A中所述方法，使用0.21g硫氰酸铵、0.32ml苄酰氯和0.72g化合物58，制得上述标题化合物，产率81％。步骤B使用上一步骤中制得的N’-苄酰基硫脲，根据制备例cII、步骤B中所述方法，制得目标产物，产率40％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.3-1.3ppm，m，8H；1.40-1.90ppm，m，2H；2.8-3.4ppm，m，2H；4.70ppm，s，2H；5.8-6.3ppm，m，3H；7.22ppm，dd，1H；7.75ppm，d，1H；8.64ppm，d，1H.
制备例XXIN-(环戊基-4-吡啶基甲基)-N-丙基硫脲(化合物99)步骤AN’-苄酰基-N-(环戊基-4-吡啶基甲基)-N-丙基硫脲用N-(环戊基-4-吡啶基甲基)-N-丙基氨(化合物37)，根据制备例XVII、步骤A中所述方法随后在步骤B中将酸性介质水解，制得上述化合物。
向1.18g步骤A中制得的化合物中加入6ml32％的盐酸。将反应介质在80℃保持1小时，然后冷却，并加入水。混合物用二氯甲烷萃取，分出有机相。水相用碳酸钠碱化，并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并真空蒸馏。在硅胶柱色谱上、使用二氯甲烷与甲醇的混合物(98∶2 V/V)作洗脱剂将残余物提纯。得到一种油状物，产率98％。
实施例实施例14-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基-4-羧基苄基)-N-丙基氨基〕噻唑步骤A4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基氨基〕噻唑将14g 2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物1)、17.1g N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基硫脲(化合物64)和7.6ml三乙胺溶于200ml乙醇，并将该溶液加热至65℃。用TLC监测反应进程。反应结束时，除去乙醇，残余物用水水解，并用二氯甲烷萃取。将有机相洗涤和干燥。在硅胶柱上、使用环己烷与乙酸乙酯的混合物(20∶1 V/V)作洗脱剂，将产品提纯，产率92％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.3-1.0ppm，m，7H；1.2-1.8ppm，m，3H；2.15ppm，s，3H3.20ppm，m，2H；4.67ppm，d，1H；7.1-7.7ppm，m，7H.步骤B在-70℃，向溶于40ml乙醚的1.59g上一步骤制得的化合物中滴加1.8ml浓度为1.7N叔丁基锂的戊烷溶液。加完后，在-70℃立即加入二氧化碳，并将温度慢慢升至室温。在0℃用氯化铵水解反应介质后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。在硅胶柱上、使用二氯甲烷与甲醇的混合物(85∶15 V/V)作洗脱剂，将残余物提纯，制得4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(a-环丙基-4-羧基苄基)-N-丙基氨基〕噻唑(白色晶体)，产率80％，熔点86℃。核磁共振谱见表V。
实施例24-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-环丙基-4-(甲氧基羰基)苄基〕-N-丙基氨基}噻唑向溶于100ml无水甲醇的390mg实施例11的化合物中加入200mg亚硫酰氯，然后将该溶液在40℃、氩气下保持16小时。真空蒸馏后，残余物在硅胶柱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(10∶1V/V)作洗脱剂提纯。这样制得4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(甲氧基羰基)苄基〕-N-丙基氨基}噻唑，产率79％，熔点树脂状。
其核磁共振谱见表V。
实施例34-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(乙氧基羰基)苄基〕-N-丙基氨基}噻唑使用100ml无水乙醇代替甲醇，根据实施例2中所述方法制得该化合物。熔点树脂状。
其核磁共振谱见表V。
实施例44-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-环丙基-4-(羟甲基)苄基〕-N-丙基氨基}噻唑在-7℃，向在15ml无水四氢呋喃中的403mg实施例1的化合物中加入2ml浓度为1N的甲硼烷的四氢呋喃溶液，然后将该混合物搅拌过夜。然后在碳酸钾的存在下加入10ml水和2ml甲醇。然后将反应混合物蒸发至干。
残余物收集于20ml乙醚中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。在硅胶柱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(2∶1 V/V)作洗脱剂将产物提纯，得到目标产物，产率94％，熔点树脂状。
其核磁共振谱见表V。
实施例54-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-环丙基-4-(乙酰氧甲基)-苄基〕N-丙氨基}噻唑在0.3ml三乙胺存在下，将0.6ml乙酸酐和作为催化剂的4-二甲氨基吡啶加到930g溶于50ml二氯甲烷的实施例4的化合物中。室温下搅拌1小时之后，加入大大过量的甲醇，然后在真空下蒸发反应介质。
将残余物浸溶于氯化钠的饱和水溶液中，然后在真空下蒸发。
用环己烷和乙酸乙酯(7∶1)V/V)的混合物作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化产物，得到油状的预期产物。
其质子核磁共振波谱示于表V。
用0.1N盐酸的异丙醇溶液得到4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(乙酰氧甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑盐酸盐(白色晶体)。熔点54℃实施例64-(2，4)-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(碘代甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑在室温下，将0.35g咪唑，1.32g碘和1.6g实施例4的产物依次加到50ml二氯甲烷中的1.36g三苯膦中。
室温下搅拌3小时之后，用水洗反应介质，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，将残余物浸溶于乙醚中。滤除氧化三苯膦沉淀。
在硅胶柱上，用环己烷和乙酸乙酯(20∶1V/V)的混合物作为洗脱剂，以油状残余物的形式纯化滤液，得到预期产物。产率76％熔点树脂状其质子核磁共振波谱示于表V中。
实施例74-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(苄氧甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑将43mg氢化钠加到溶于80ml四氢呋喃的635mg实施例4的化合物中，接着加入308mg苄基溴和665mg碘化四丁铵。
室温下保持48小时之后，用二氯甲烷萃取混合物，用氯化钠的饱和水溶液洗有机相，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。
用乙酸乙酯和环己烷(1∶20V/V)作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化产物，得到预期化合物。产率99％熔点树脂状4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(苄氧甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑的质子核磁共振波谱示于表V中。
实施例84-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(1-羟基-1-乙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑将4.7ml 1.5M叔丁基锂的戊烷溶液滴加到溶于40ml无水乙醚的1.8g实施例1步骤A中所述的溴代衍生物中，冷却至-70℃，使温度升至-50℃后，再于-70℃下非常缓慢地加入0.4ml乙醛。
混合物在-70℃下放置1小时，然后使之升至0℃。用1N盐酸溶液水解后，用氯化钠的饱和水溶液洗乙醚相，用无水硫酸钠干燥，然后用环己烷和乙酸乙酯(3∶1 V/V)作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化产物。
由此得到油状的预期产物。产率66％其质子核磁共振波谱示于表V中。
加入溶于异丙醇的盐酸，得到4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(1-羟基-1-乙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑盐酸盐。熔点85℃实施例94-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(2-羟基-2-丙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑按照实施例8中所述的方法，便用丙酮代替乙醛得到此化合物。熔点树脂状4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-环丙基-4-(2-羟基-2-丙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑的质子核磁共振波谱示于表V中。
实施例104-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(1-羟基-1-丙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑按照实施例8中所述的方法，用丙醛得到此化合物。熔点树脂状其质子核磁共振波谱示于表V。
实施例114-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(磺酰氧甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑，钠盐将0.14ml蒸馏过的吡啶加到670mg溶于7ml无水二甲基甲酰胺的实施例4的化合物中，接着在0℃下滴加0.12ml氯磺酸/0.6ml二氯甲烷。
室温下搅拌3小时之后，将反应介质水解并用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机相并蒸发至干。
将残余物浸溶于5ml二氯甲烷中并加入1.1ml 1.32M甲醇钠溶液。加入羧酸树脂使pH达到1。
过滤后，有机相经加入异丙醚而形成沉淀。
如此得到预期的盐。产率60％熔点100℃-104℃其质子核磁共振波谱示于表V中。
实施例124-(2，，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-{α-环丙基-4-{3-〔(1-甲基-4-哌嗪基)甲基〕苄氧甲基}苄基}-N-丙氨基}噻唑步骤A4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-{α-环丙基-4-〔3-(氯甲基)苄氧甲基〕苄基}-N-丙氨基}噻唑在0℃下，将0.6ml3-氯甲基苯甲酰氯滴加到溶于10ml无水吡啶的1.6g实施例4的化合物中。在0℃下保持2小时后，加入甲醇使过量的酰氯水解并用二氯甲烷稀释有机相。然后用2N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发掉有机溶剂并用环己烷和乙酸乙酯(20∶1，V/V)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上纯化产物，得到预期的产物。产率81％步骤B将0.46g碳酸钾和0.74ml1-甲基哌嗪加到0.82g溶于5ml二甲基甲酰胺的在上一步中得到的产物中。反应介质在70℃保持1小时，随后水解并用乙酸乙酯萃取。
用饱和氯化钠水溶液洗有机相并用无水硫酸钠干燥，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97∶3 V/V)作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化所得残余物。
如此得到油状的预期产物。产率50％其质子核磁共振波谱示于表V。
加入适量的溶于异丙醇的盐酸，得到相应的盐酸盐。熔点166℃-169℃实施例134-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(1-环丙基-2-甲氧基-1-乙基)-N-丙氨基〕噻唑如实施例1，步骤A所述，用N-(1-环丙基-2-甲氧基-1-乙基)-N-丙基硫脲(化合物75)作为硫脲进行操作，得到预期化合物(树脂状)。产率48％其质子核磁共振波谱示于表V。
加入适量的溶于异丙醇的盐酸并用异丙醚沉淀，得到相应的盐酸盐。熔点154℃实施例144-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-羟基-甲基苄基)-N-丙氨基〕噻唑步骤A4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(2-四氢吡喃基氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑如实施例1，步骤A所述，用N-〔α-(2-四氢吡喃基氧甲基)苄基〕-N-丙基硫脲(化合物96)作为硫脲进行操作，得到预期的产物(黄色树脂状)。产率80％质子核磁共振波谱(溶剂CDCl3)0.78ppm，m，3H；1.42-1.75ppm，m，8H；2.16ppm，s，3H；3.20ppm，m，2H；3.5ppm，m，1H；3.82ppm，m，1H；4.0ppm，m，1H；4.3ppm，m，1H；4.72ppm，d，1H；5.5ppm，m，1H；7.22-7.45ppm，m，8H.步骤B将19.8g在上一步中得到的产物溶于400ml乙酸、四氢呋喃和水(4∶2∶1 V/V/V)的混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌20小时，然后在70℃下搅拌4 4时。减压蒸发掉溶剂并将残余物浸溶于200ml1N氢氧化钠中。将混合物搅拌30分钟，然后用二氯甲烷萃取。用水洗有机相直到呈中性为止，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并用环己烷和乙酸乙酯(7∶1，然后4∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物。由此得到4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(羟甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑。其核磁共振波谱示于表V。产率80％加入适量的溶于异丙醇的盐酸并用异丙醚沉淀之后，得到相应的盐酸盐。熔点160℃实施例154-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(乙酰氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑在0℃搅拌下，将0.28ml乙酸酐加到920mg实施例14中所述的化合物溶于10ml吡啶的溶液中。将反应介质在20℃下搅拌14小时，随后加冰并蒸发至干。将残余物浸溶于甲苯中并再次蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷中。用水饱和氯化钠水溶液相继洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用环乙烷和乙酸乙酯(9∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上纯化产物，得到预期产物(树脂状)。其质子核磁共振波谱示于表V。产率87％然后使产物成为盐酸盐。熔点54℃实施例164-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑在搅拌下，将0.144g氢化钠加入到1.26g实施例14的产物于15ml二甲基甲酰胺的溶液中。2分钟后，将0.56ml碘甲烷加到反应介质中。在0℃～20℃搅拌2小时后，将冰加到反应介质中，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗有机相，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用环己烷和乙酸乙酯(10∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物。
如此得到预期的产物。产率93％可以使4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑变为盐酸盐，其在乙醚中形成结晶。熔点154℃(盐酸盐)该碱的质子核磁共振波谱示于表V。
实施例174-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑为了得到这种化合物，如实施例16所术，但用碘乙烷代替碘甲烷进行操作。质子核磁共振波谱示于表V。产率90％加入适量的盐酸异丙醇溶液后得到相应的盐酸盐。熔点132℃实施例184-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(羟基乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑步骤A1-溴-2-四氢吡喃-2-基氧基乙烷将12ml二氢吡喃和20mg对甲苯磺酸加入到3.7ml 2-溴乙醇溶于100ml二氯甲烷的溶液中，在20℃下搅拌3小时后，用水和饱和氯化钠水溶液相继洗涤反应介质，并蒸发至干。在90℃、0.5毫巴的压力下蒸馏残余物。。
得到9.9g无色油状产物。产率91％步骤B4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑将1.04g实施例14的产物溶于10ml二甲基甲酰胺的溶液冷却至0℃，随后加入150mg氢化钠(80％油悬液)。然后加入1.05g在步骤A中得到的产物并将混合物搅拌大约3小时。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗萃取物并蒸发至干。步骤C将在步骤B中得到的残余物溶于乙酸、四氢呋喃和水(4∶2∶1 V/V/V)的混合物中并在70℃搅拌3小时。蒸发至干之后，将残余物浸溶于20ml甲醇和20ml 1N氢氧化钠中，并在40℃下搅拌大约10分钟。然后蒸发掉甲醇并用二氯甲烷萃取碱性水相。用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机萃取液，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。
用环己烷和乙酸乙酯(4∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化残余物。如此得到预期产物，可将该产物变为盐酸盐。产率57％熔点64℃(盐酸盐)。
4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(羟乙基氧基甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑的质子核磁共振波谱示于表V。
实施例19
4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧乙氧基甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑由实施例18中所述的化合物并用实施例16中所述的方法制备此化合物。其质子核磁共振波谱示于表V。产率70％加入适量的溶于异丙醇的盐酸，得到相应的盐酸盐。熔点45℃实施例204-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑用2-溴-1-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-1-丙酮(化合物27)作为酮，用N-(二环丙基甲基)-N-丙基硫脲(化合物66)作为硫脲，按照实施例1，步骤A中所述的方法制备此化合物。产率80％其质子核磁共振波谱示于表V。
实施例21和22用取代的溴代酮和适宜的硫脲，按照实施例20中所述的方法得到实施例21和22的化合物。它们的波谱特征示于表V。
实施例234-(2，4-二羟甲基苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基〕噻唑步骤A4-(2，4-二羧基苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基〕噻唑在-70℃下，将5ml1.7M叔丁基锂的戊烷溶液加入到溶于30ml无水乙醚中的1.1g4-(2，4-二溴苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基)噻唑(由2-溴-1-(2，4-二溴苯基)-1-丙酮(化合物14)和N-(α-环丙基苄基)-N-丙基硫脲(化合物65)，按照实施例1，步骤A中所述的方法进行制备)。使温度上升至-50℃，然后使混合物受到二氧化碳的作用，使温度上升到20℃。
在0℃下用1N盐酸水解反应混合物并用乙酸乙酯萃取之后，用水洗有机相，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。
如此得到预期产物。产率99％步骤B将1g在步骤B中得到的化合物溶于20ml无水四氢呋喃，随后在-7℃下加入5ml1M甲硼烷的四氢呋喃溶液，并将混合物搅拌过夜。然后加入0.5g碳酸钾和10ml甲醇和水(1∶1 V/V)的混合物。将混合物在60℃下保持2小时，然后冷却并在真空下蒸发。将残余物浸溶于水中并用乙醚萃取，用水洗有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，将其蒸发至干并将残余物浸溶于戊烷中。如此得到预期的产物。
其质子核磁共振波谱示于表V产率40％实施例244-〔2-氯-4-(1-羟基-1-乙基)-苯基〕-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑利用实施例8中所述的制备方法，由4-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑制备此化合物。
质子核磁共振波谱示于表V。产率83％按照实施例1，步骤A中所述的方法，由化合物16和化合物66得到4-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑。
加入适量的溶于异丙醇的盐酸后，得到4-〔2-氯-4-(1-羟基-1-乙基)苯基〕-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑盐酸盐。熔点93℃。
实施例254-〔4-氯-2-(1-羟基-1-乙基-苯基〕-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑按照实施例24所述的方法，由4-(2-溴-4-氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑制备此化合物。
其质子核磁共振波谱示于表V。产率83％加入适量的溶于异丙醇的盐酸之后，得到盐酸盐。熔点123℃实施例264-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-(2-四氢哟喃基氧乙基)氨基〕-噻唑按照实施例1，步骤A中所述的方法，由2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物1)和N-(α-环丙基苄基)硫脲(化合物74)制备4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)氨基〕噻唑。将4g此化合物溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，将溶液冷却至5℃，随后分几份加入493mg氢化钠。在室温下搅拌1小时后，滴加溶于30ml二甲基甲酰胺中的3.14g1-溴-2-(2-四氢吡喃基氧基)乙烷。将混合物搅拌3小时。加水并用乙酸乙酯萃取之后，用水洗有机相，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用环己烷和乙酸乙酯(1∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化残余物。如此得到预期产物。
其质子核磁共振波谱示于表V。产率99％加入适量的溶于异丙醇的盐酸之后，得到相应的盐酸盐。熔点109℃实施例274-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-(2-羟基-1-乙基)氨基〕噻唑将4g实施例26的产物溶于乙酸、四氢呋喃和水(4∶2∶1 V/V/V)的混合物中，将此溶液在40℃下加热18小时，然后蒸发至干。用环己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化残余物，得到预期产物。产率90％熔点128℃实施例28～31按照实施例1，步骤A中所述的方法，用取代的溴丙酮和适宜的硫脲得到实施例28和31的化合物。它们的波谱特征示于表V。
实施例324-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(环丙基甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑在0℃，搅拌下将32mg氢化钠加入到4.64mg实施例14的化合物溶于7ml二甲基甲酰胺的溶液中，随后加入0.19ml环丙基甲基溴。将反应介质在室温下搅拌16小时。然后将介质倒在冰上并用乙酸乙酯萃取，用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗萃取液，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用环己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化残余物。如此得到预期产物。
其质子核磁共振波谱示于表V。产率50％加入适量的溶于异丙醇的盐酸之后，得到相应的盐酸盐。熔点58℃实施例334-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(环丙基)-4-(甲氧乙基)-苄基〕-N-丙氨基}噻唑在0℃下，将0.042g氢化钠加入到0.64g2-{N-〔a-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑(实施例28)的15ml无水二甲基甲酰胺溶液中，并将悬浮液搅拌20分钟。然后加入0.09ml甲基碘并将反应混合物在室温下放置3小时。然后将其倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。所得残余物在硅胶上进行色谱，洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯(10/1-V/V)。浓缩含有纯产物的级分，得到0.5g预期产物，该产物以盐酸盐的形式结晶出来。产率75％该产物的波谱特征示于下表V中。实施例34～58
按照实施例1，步骤A中所述的方法，用取代的溴代酮和适宜的硫脲得到实施例34～58的化合物。它们的波谱特征示于表V中。
表V
表V (续1)
表V(续2)
表V(续3)
表V(续4)
表V(续5)
表V(续6)
表V(续7)
表V(续8)
表V(续9)
表V(续10)
表V(续11)
表V(续12)
表V(续13)
由光学纯(R)和(S)苯基甘氨酸，按照实施例16分别得到下表VI中所述的实施例59，60，61和62的产物。
它们的旋光度是在20℃下，在乙醇中测定的。
药物制剂实施例63含有20mg剂量的4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-乙氧甲基苄基)-N-丙氨基〕噻唑的明胶胶囊。
对于3号明胶胶囊来说，它含有4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-乙氧甲基苄基)-N-丙氨基〕噻唑盐酸盐20mg玉米淀粉15mg乳糖25mg滑石 5mg
表VI
表I(续二)
权利要求
1.式I化合物，其立体异构物及加成盐 其中R1代表氢原子或有1-5个碳原子的烷基，R2代表式(A)残其 (其中R6代表有1-5个碳原子的羟烷基，R7和R8可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、有1-5个碳原子的羟烷基、三氟甲基、有1-5个碳原子的烷氧基或有1-5个碳原子的烷基)，式(B)残基 (其中R9和R10可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、含1-5个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷氧基)，或式(C)的残基 (其中R11、R12和R13可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、三氟甲基、含1-5个碳原子的烷氧基或含1-5个碳原子的烷基)，R3代表含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、其中烷基部分含1-5个碳原子的2-四氢吡喃基氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含3-11个碳原子的酰氧烷基，R4代表含3-6个碳原子的环烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基、含4-11个碳原子的环烷基氧烷基、含2-10个碳原子的羟烷氧烷基、含3-12个碳原子的烷氧烷基氧烷基、含3-11个碳原子的酰氧烷基或含2-10个碳原子的烷硫烷基，及R5代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被一个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)，或式(D)残基 (其中R14代表羧基、含2-6个碳原子的羧烷基、含2-6个碳原子的烷氧羰基、含3-11个碳原子的酰氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基、含8-16个碳原子的芳烷氧烷基(它们的芳环可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-3个碳原子的烷氧基或被三氟甲基取代)、含1-5个碳原子的单卤代烷基、含1-5个碳原子的直链或支链羟烷基、式(E)残基 或含1-5个碳原子的磺酰氧烷基)、3-羟烷基-6-吡啶基或2-羟烷基-5-吡啶基(其中烷基含1-5个碳原子)，但是，当R3代表含1-5个碳原子的烷基、R4代表环烷基且R5代表环烷基或代表苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被一个或多个卤素、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)时，R2不代表式(C)残基。
2.根据权利要求1的式I化合物，这些化合物对应于式I′ 其中R11代表卤原子，R12和R13的定义同权利要求1的式I，R3代表含1-5个碳原子的烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R14的定义同权利要求1的式I，其立体异构体及加成盐。
3.根据权利要求1的式I化合物，这些化合物对应于式I″ 其中R3、R4、R5、R9和R10的定义同权利要求1的式I，其立体异构体及加成盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，这些化合物对应于式I_ 其中R7代表卤原子或(C1-C5)烷氧基，R6和R8的含义同权利要求1的式I，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4和R5的含义同权利要求1的式I，其立体异构体及加成盐。
5.根据权利要求1的式I化合物，其立体异构体及加成盐，其中R1代表氢原子或含1-5个碳原子的烷基，R2代表式(A)残基或式(B)残基，R3代表含1-5个碳原子的烷基，R4代表含3-6个碳原子的环烷基，R5代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
6.根据权利要求1的式I化合物，其立体异构体及加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，及R5代表式(D)残基、3-羟基烷基-6-吡啶基或2-羟烷基-5-吡啶基。
7.根据权利要求1的式I化合物，其立体异构体及加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4代表1-5个碳原子的羟烷基、2-10个碳原子的烷氧烷基、4-11个碳原子的环烷氧烷基、2-10个碳原子的羟烷氧烷基、3-12个碳原子的烷氧烷基氧烷基、3-11个碳原子的酰氧烷基或2-10个碳原子的烷硫烷基，且R5代表3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、1-5个碳原子的烷氧基、1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
8.根据权利要求1的式I化合物，其立体异构体及加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的羟烷基、其烷基部分含有1-5个碳原子的2-四氢吡喃基氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含3-11个碳原子的酰氧烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R5代表3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
9.制备权利要求1的式I化合物的方法，其特征在于将式II的α-卤代羰基化合物，优选α一溴代羰基化合物 -R1的定义同权利要求1的式I，-R2a代表式(Aa)残基 (其中R6a代表溴或碘原子，R7a和R8a可相同或不同，且各自代表氢原子或卤原子)、式(B)残基或式(C)残基，残基(B)和(C)的定义同权利要求1的式I，-Hal代表卤原子，优选溴；与式IIIa的硫脲反应 其中-R3a代表含1-5个碳原子的烷基，-R4a代表含3-6个碳原子的环烷基，或式(F)残基-Alk-O--Protec A(F)(其中Alk的代表含1-5个碳原子的烷基，Protec A代表可通过酸解除去的保护基)、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含2-10个碳原子的烷硫烷基，-R5a代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基或吡啶基(它们可被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基非限制性取代)、3-羟烷基-6-吡啶基、2-羟烷基-5-吡啶基或其中R14代表含2-5个碳原子的羟烷基的权利要求1中的式(D)残基，以形成式Ia化合物 其中-R1的定义同权利要求1的式I，-R2a的定义同式II，-R3a、R4a和R5a的定义同式IIIa；或者与式IIIb的硫脲反应 其中-R4a和R5a的定义同式IIIa式以形成式IV化合物 其中-R1的定义同权利要求1的式I，-R2a的定义同式II，-R4a和R5a的定义同式IIIa；式IV化合物与式V卤化物反应Hal-R3b(V)其中-Hal代表卤原子-R3b代表1-5个碳原子的烷基或式(F)的残基；得到式Ib的化合物 其中-R1的定义同权利要求1的式I，-R2a的定义同式II，-R4a和R5a的定义同式IIIa，-R3b的定义同式V；且然后，进行下列步骤(a)-(d)之一(a)将其中R2a代表式(Aa)残基的式Ia和Ib化合物*或者经过叔丁基锂及二氧化碳的作用，然后还原，产生其中R2代表式(A)残基、其取代基R6及可能的取代基R7和/或R8代表羟甲基的权利要求1的式I化合物，*或者经过叔丁基锂和(C2-C5)脂族醛的作用，生成其中R2代表式(A)残基、其取代基R6及可能的取代基R7和/或R8代表含2-5个碳原子的直链或支链羟烷基的权利要求1的式I化合物，或(b)*或者将其中R5a代表4-溴苯基的式Ia和Ib化合物要么经过叔丁基锂和二氧化碳的作用，产生其中R5代表4-羧基苯基的权利要求1的式I化合物，由此得到下列化合物-通过酯化，得到其中R5代表4-(烷氧羰基)苯基的权利要求1的式I化合物，-通过还原，得到其中R5代表4-(羟甲基)苯基的权利要求1的式I化合物，-通过还原，然后酯化，得到其中R5代表4-(酰氧甲基)苯基的的权利要求1的式I化合物，-通过还原，然后与烷基卤或芳烷基卤反应，得到其中R5代表4-(烷氧甲基)苯基或4-(芳烷氧甲基)苯基的的权利要求1的式I化合物，-通过还原，然后与氯代磺酸反应，得到其中R5代表4-(磺酰氧甲基)苯基的的权利要求1的式I化合物，-通过还原，与3-氯甲基苯甲酰氯反应，然后再与N-甲基哌嗪反应，得到其中R5代表式(D)残基且R14为式(E)残基的权利要求1的式I化合物，—通过还原及随后与卤素反应，得到其中R5代表4-(卤代甲基)苯基的权利要求1的式I化合物，要么与叔丁基锂和脂族醛反应，得到其中R5代表4-(仲-羟基烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，或者与脂族酮反应，得到其中R5代表4-(叔-羟烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，*或者将其中R5a代表式(D)残基(其中R14代表含2-5个碳原子的羟烷基)的式Ia和Ib化合物进行-酯化，得到其中R5代表4-(酰氧烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，-烷基化，得到其中R5代表4-(烷氧烷基)苯基或4-(芳烷氧烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，-与氯磺酸反应，得到其中R5代表4-(磺酰氧烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，-与卤素反应，得到其中R5代表4-(卤代烷基)苯基的权利要求1的式(I)化合物，(c)将其中R4a代表式(F)残基的式Ia和Ib化合物去保护，得到其中R4代表羟烷基的权利要求1的式I化合物，随后通过下列反应，得到相应产物-通过酯化，得到其中R4代表酰氧烷基的权利要求1的式I化合物，-通过烷基化，得到其中R4代表烷氧烷基或环烷氧烷基的权利要求1的式I化合物，-通过用保护的卤代脂族醇烷基化，然后去保护，得到其中R4代表羟基烷氧烷基的权利要求1的式I化合物，-通过与被保护的卤代脂族醇烷基化，接着去保护及烷基化，得到其中R4代表烷氧烷基氧烷基的权利要求1的式I化合物，(d)将其中R3b代表式(F)残基的式Ib产物通过酸解去保护，得到其中R3代表羟烷基的权利要求1的式I化合物，随后通过烷基化或酯化，得到其中R3分别为烷氧烷基或酰氧烷基的权利要求1的式I化合物，然后根据需要，将权利要求1的式I化合物分离成可能的立体异构体和/或盐化，得到相应的盐。
10.权利要求1-8任一项的式I化合物在制备可用于治疗需要改善促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)作用的疾病的药物中的应用。
11.含有至少一种权利要求1-8任一项的化合物作为有效成分的药物组合物，所述化合物以碱或与药物上可接受的无机或有机酸形成的盐的形式存在，其与药物上可按受的非毒性惰性赋形剂结合或混合使用。
全文摘要
本发明涉及式I化合物。其中R这类化合物可用于治疗与CRF有关的生理疾病。
文档编号C07D417/04GK1127252SQ94119558
公开日1996年7月24日 申请日期1994年12月21日 优先权日1993年12月21日
发明者P-M-A·罗戈, D-A-J·古里, G-V-C·卡特马歇, C-S-Y·高逖尔, M-J-H·戈斯林, C-G·沃姆斯 申请人:萨诺费公司
技术领域：
本发明涉及支链氨基被取代的噻唑、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
大量取代的2-氨基噻唑是已知的。专利申请EP-0,462,264公开了取代的2-氨基噻唑，其2-位的叔胺含有包括取代胺在内的两个取代基，每一到代基至少有一个杂原子。这些化合物为PAF-acether拮抗剂，并且发现这些化合物可用于治疗哮喘、某些变态或炎性疾病、心血管疾病、高血压以及各种肾脏疾病，或者作为避孕剂。英国专利申请GB-2,022,285公开了对免疫反应具有调节作用且具有消炎活性的化合物，它们是其2-位被仲胺基取代的噻唑衍生物。
欧洲专利申请EP-0,432,040公开过某些杂环取代的2-酰氨基噻唑。它们是缩胆囊素和胃泌素的拮抗剂。具有消炎活性的取代2-氨基-4，5-二苯基噻唑也是已知的(日本专利申请JP-01 75 475)。取代的2-氨基-4-(4-羟苯基)噻唑也是已知的，它们可用为合成中间体用于制备取代的2，2-二芳基苯并吡喃并噻唑(欧洲专利申请EP-0,205,069)。取代的2-(N-甲基-N-苄氨基)噻唑也已公开在J.Chem.Soc.Perkin Trens 1，(1984)，2，pp147-153及J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，(1983)，2，pp341-347中。
欧洲专利申请EP-0,283,390中除了提到其它取代的噻唑外，还提到下式的取代的2-〔N-烷基-N-吡啶基烷氨基〕噻唑 这类衍生物2-位的胺被无支链的吡啶烷基取代，它们具有良好的药理活性，尤其是对中枢胆碱能的转递具有刺激作用。因此，它们可用作蝇蕈碱受体激动剂，用于治疗记忆失调和老年性痴呆。
本发明的化合物不同于文献中所述的取代2-氨基噻唑，它们具有新的结构及新的药理活性。它们是取代的2-氨基噻唑，其中2-位的胺为带有支链芳烷基或烷基取代基的叔胺。
这一特殊结构赋予本发明化合物非常有利的药理活性。事实上，本发明化合物在极低浓度-低于10μm-取代125I-CRF与存在于人和/或小鼠脑膜上的特定受体的结合。因此，本发明化合物将调节CRF的作用，CRF为其41个氨基酸的序列已由Vale等人在1981鉴定出的一种肽。CRF是一种参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节(释放促肾上腺皮质激素ACTH)及其病变以及由此产生的抑郁症的主要内源性因子。CRF也诱导β-内啡肽、β-趋脂素及皮质酮的分泌。CRF在脑缘区及蓝斑中的特殊定位提示出该肽在对紧张的行为反应中发挥重要作用。
许多动物实验已证实，给予中枢CRF诱导了各种焦虑效果，如改变整体行为例如在大鼠中引起新奇事物恐怖症、性接收能力的降低和食物消耗量的减少及失眠。大脑室内注射CRF也增加了去肾上腺素能的神经元兴奋，它常常与动物的焦虑相关。在大鼠中，中枢或外周给予CRF诱导了胃排空、质间传递、粪便排泄、酸分泌及对血压作用的改变。
CRF对这些作用的具体介入通过使用一种肽拮抗剂，α-螺旋CRF(9-41)或使用专一抗体而得以证实(Rivier J.et al.，1984)，因此，可以想象到该肽在与紧张相关的内分泌及行为疾病的形成中所起的作用。
反复给人服用CRF诱导出类似于抑郁时所描述的那些反应，例如易感性及交感神经系统活性的增强，性冲动的降低以及出现食欲不调。而且，在人体中进行CRF对HPA轴的刺激试验也是一种补充诊断方法(Chrousos G.P.等人，1984)，它是CRF参与各种病变如抑郁、厌食的良好明证。
也有必要指出慢性紧张状态的三种可能后果，它们是免疫抑制、生育疾病及糖尿病发作。
因此，本发明化合物可用于治疗与紧张相关的疾病，更具体地说，是用于治疗所有与CRF相关的病变，例如精神病、焦虑、厌食、性功能及生育功能疾病、免疫抑制、胃肠及心血管疾病。
本发明的产物也具有某些优良的理化性质。尤其是它们溶于在进行口服或非肠道给药治疗时所通常采用的溶剂或溶液。
更具体地说，本发明的主题是式I的化合物、其立体异构体或其加成盐 其中R1代表氢原子或有1-5个碳原子的烷基，R2代表式(A)残其 (其中R6代表有1-5个碳原子的羟烷基，R7和R8可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、有1-5个碳原子的羟烷基、三氟甲基、有1-5个碳原子的烷氧基或有1-5个碳原子的烷基)，式(B)残基 (其中R9和R10可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、含1-5个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷氧基)，或式(C)的残基 (其中R11、R12和R13可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、三氟甲基、含1-5个碳原子的烷氧基或含1-5个碳原子的烷基)，R3代表含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、其中烷基部分含1-5个碳原子的2-四氢吡喃基氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含3-11个碳原子的酰氧烷基，R4代表含3-6个碳原子的环烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基、含4-11个碳原子的环烷氧烷基、含2-10个碳原子的羟烷氧烷基、含3-12个碳原子的烷氧烷基氧烷基、含3-11个碳原子的酰氧烷基或含2-10个碳原子的烷硫烷基，及R5代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被一个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)，或式(D)残基 (其中R14代表羧基、含2-6个碳原子的羧烷基、含2-6个碳原子的烷氧羰基、含3-11个碳原子的酰氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基、含8-16个碳原子的芳烷氧烷基(它们的芳环可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-3个碳原子的烷氧基或被三氟甲基取代)、含1-5个碳原子的单卤代烷基、含1-5个碳原子的直链或支链羟烷基、式(E)残基 或含1-5个碳原子的磺酰氧烷基)、3-羟烷基-6-吡啶基或2-羟烷基-5-吡啶基(其中烷基1-5个碳原子)，但是，当R3代表含1-5个碳原子的烷基、R4代表环烷基且R5代表环烷基或代表苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被一个或多个卤素、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)时，R2不代表式(C)残基。
本发明化合物中优选的是式I′化合物及其立体异构体和加成盐 其中R11代表卤原子，R12和R13的定义同式I，R3代表含1-5个碳原子的烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R14的定义同式I。
另一组优选的本发明化合物对应于式I″及其立体异构体和加成盐 其中R3、R4、R5、R9和R10的定义同式I。
优选的本发明化合物还包括式I_化合物及其立体异构体和加成盐 其中R7代表卤原子或(C1-C5)烷氧基，R6和R8的含义同式I，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4和R5的含义同式I中。
尤其优选如下的式I化合物及其立体异构体和加成盐，其中R1代表氢原子或含1-5个碳原子的烷基，R2代表式(A)残基或式(B)残基，R3代表含1-5个碳原子的烷基，
R4代表含3-6个碳原子的环烷基，R5代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
更优选的还有如下的式I化合物及其立体异构体和加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R5代表式(D)残基、3-羟基烷基-6-吡啶基或2-羟烷基-5-吡啶基。
还优选如下的式I化合物及其立体异构体和加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4代表1-5个碳原子的羟烷基、2-10个碳原子的烷氧烷基、4-11个碳原子的环烷氧烷基、2-10个碳原子的羟烷氧烷基、3-12个碳原子的烷氧烷基氧烷基、3-11个碳原子的酰氧烷基或2-10个碳原子的烷硫烷基，且R5代表3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、1-5个碳原子的烷氧基、1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
更优选的式I化合物还包括如下定义的化合物及其立体异构体和加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的羟烷基、其烷基部分含有1-5个碳原子的2-四氢吡喃基氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含3-11个碳原子的酰氧烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R5代表3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
术语“烷基”意指含1-5个碳原子的直链或支链烷基。这一定义同样适用于被其它残基如羟烷基等取代的烷基。
术语“芳烷基”意指下式残基； 其中n的取值为0-4。
在优选的本发明化合物中，可提到如下化合物4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-(N-〔α-环丙基-4-(甲氧羰基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(羟甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(乙氧羰基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(乙酰氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(乙酰氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(碘甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(1-羟基-1-乙基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(羟乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4，5-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(环丙基)-4-(甲氧乙基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲基-4-氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧基甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，(R)-4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，(S)-4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲基-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)环丙甲基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基-5-甲基-2-{N-〔α-(甲硫甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲硫甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，5-二氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，5-二氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲基硫甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲硫甲基)-4-氟苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲基-4-甲氧基-5-氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)-(4-氟苄基)〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4，5-三氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)(4-氟苄基)〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-甲基-4-甲氧基-5-氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)(4-氟苄基)〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)-4-氟苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲硫甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(1-环丙基-2-甲氧基-1-乙基)-N-丙氨基〕噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(环丙基甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，(R)-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，(S)-4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)-2-噻吩基甲基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2-氯-4-甲氧苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)-2-噻吩基甲基〕-N-丙氨基}噻唑，4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔(α-环丙基)-4-羟甲基-6-吡啶甲基〕-N-丙氨基}噻唑。
所有这些化合物可为盐形式。
本发明化合物在游离态一般呈碱性，但根据取代基的不同某些化合物呈酸性。
式I化合物与可作药用的酸或碱形成的盐(当它可能时)是优选的盐，但是，那些使式I化合物的分离，尤其是其纯化或获得纯异构体成为可能的盐也包括在本发明中。
可与式I化合物一起用于制备加成盐的可药用酸包括盐酸、磷酸、富马酸、柠檬酸、草酸、硫酸、抗坏血酸、洒石酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、乳糖酸、葡糖酸、葡糖二酸、琥珀酰磺酸、羟基丙磺酸等。
当式I化合物具有酸性时，可与其一起制备加成盐的可药用碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵等。
本发明的另一主题是制备式I化合物的方法，其特征在于将式II的α-卤代羰基化合物，优选α-溴代羰基化合物 其中-R1的定义同式I，-R2a代表式(Aa)残基 (其中R6a代表溴或碘原子，R7a和R8a可相同或不同，且各自代表氢原子或卤原子)、式(B)残基或式(C)残基，残基(B)和(C)的定义同式I，-Hal代表卤原子，优选溴；与式IIIa的硫脲反应 其中-R3a代表含1-5个碳原子的烷基，-R4a代表含3-6个碳原子的环烷基，或式(F)残基-Alk-O--Protec A(F)(其中Alk的代表含1-5个碳原子的烷基，Protec A代表可通过酸解除去的保护基，如2-四氢吡喃基)、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含2-10个碳原子的烷硫烷基，-R5a代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基非限制性取代)、3-羟烷基-6-吡啶基、2-羟烷基-5-吡啶基或其中R14代表含2-5个碳原子的羟烷基的式(D)残基，以形成式Ia化合物 其中
-R1的定义同式I，-R2α的定义同式II，-R3a、R4a和R5a的定义同式IIIa；或者与式IIIb的硫脲反应 其中-R4a如和R5a的定义同式IIIa以形成式IV化合物 其中-R1的定义同式I，-R2a的定义同式II，-R4a和R5a的定义同式IIIa；式IV化合物与式V卤化物反应Hal-R3b(V)其中-Hal代表卤原子-R3b代表1-5个碳原子的烷基或式(F)的残基；得到式Ib的化合物 其中-R1的定义同式I，-R2a的定义同式II，-R4a和R5a的定义同式IIIa，
-R3b的定义同式V；然后，进行下列步骤(a)-(d)之一(a)将其中R2a代表式(Aa)残基的式Ia和Ib化合物*或者经过叔丁基锂及二氧化碳的作用，然后还原，产生其中R2代表式(A)残基、其取代基R6及可能的取代基R7和/或R8代表羟甲基的式I化合物，*或者经过叔丁基锂和(C2-C5)脂族醛的作用，产生其中R2代表式(A)残基、其取代基R6及可能的取代基R7和/或R8代表含2-5个碳原子的直链或支链羟烷基的式I化合物，或(b)*或者将其中R5a代表4-溴苯基的式Ia和Ib化合物要么经过有机锂试剂，如合适醚溶剂中的叔丁基锂及二氧化碳的作用，产生其中R5代表4-羧基苯基的式I化合物，由此得到下列化合物-通过酯化，得到其中R5代表4-(烷氧羰基)苯基的式I化合物，-通过还原，得到其中R5代表4-(羟甲基)苯基的式I化合物，-通过还原，然后酯化，得到其中R5代表4-(酰氧甲基)苯基的式I化合物，-通过还原，然后与烷基卤或芳烷基卤反应，得到其中R5代表4-(烷氧甲基)苯基或4-(芳烷氧甲基)苯基的式I化合物，-通过还原，然后与氯代磺酸反应，得到其中R5代表4-(磺酰氧甲基)苯基的式I化合物，-通过还原，与3-氯甲基苯甲酰氯反应，然后再与N-甲基哌嗪反应，得到其中R5代表式(D)残基且R14为式(E)残基的式I化合物，-通过还原及随后与卤素反应与得到其中R5代表4-(卤代甲基)苯基的式I化合物，要么与叔丁基锂和脂族醛反应，得到其中R5代表4-(仲-羟基烷基)苯基的式I化合物，或者与脂族酮反应，得到其中R5代表4-(叔-羟烷基)苯基的式I化合物，*或者将其中R5a代表式(D)残基(其中R14代表含2-5个碳原子的羟烷基)的式Ia和Ib化合物进行-酯化，得到其中R5代表4-(酰氧烷基)苯基的式I化合物，-烷基化，得到其中R5代表4-(烷氧烷基)苯基或4-(芳烷氧烷基)苯基的式I化合物，-与氯磺酸反应，得到其中R5代表4-(磺酰氧烷基)苯基的式I化合物，-与卤素反应，得到其中R5代表4-(卤代烷基)苯基的式(I)化合物，(c)将其中R4a代表式(F)残基的式Ia和Ib化合物去保护，得到其中R4代表羟烷基的式I化合物，随后通过下列反应，得到相应产物-通过酯化，得到其中R4代表酰氧烷基的式I化合物，-通过烷基化，得到其中R4代表烷氧烷基或环烷氧烷基的式I化合物，-通过用保护的卤代脂族醇烷基化，然后去保护，得到其中R4代表羟基烷氧烷基的式I化合物，-通过与被保护的卤代脂族醇烷基化，接着去保护及烷基化，得到其中R4代表烷氧烷基氧烷基的式I化合物，(d)将其中R3b代表式(F)残基的式Ib产物通过酸解去保护，得到其中R3代表羟烷基的式I化合物，随后通过烷基化或酯化，得到其中R3分别为烷氧烷基或酰氧烷基的式I化合物，然后根据需要，将式I化合物分离成可能的立体异构体和/或盐化，得到相应的盐。
通过在合适有机溶剂如乙酸、四氯化碳或乙醚中与溴反应，或者按Bull.Chem.Soc.Japan(1987)，60，pp1159-1160及pp2667-2668中所述的方法与三溴化季铵反应，或者在有机溶剂如氯仿和乙酸乙酯的混合物中与溴化酮反应(J.Org.Chem(1964)，29，pp3451-3461)，可由式R2a-CO-CH2-R1的相应非卤代酮获得式II衍生物。
式R2a-CO-CH2-R1的酮通常是已知的且可从市场上买到的产品。这些化合物可通过在Lewis酸存在下将式R2aH化合物与式R1CH2CO Hal(其中Hal代表卤原子)的酰基卤，优选式R1CH2COCl的酰氯之间进行的Fricdel-Crafts反应制得。
其中R2a代表其2-位和4-位被卤原子取代的式(c)残基且R1代表甲基的式II化合物可通过卤代苯，尤其是1，3-二卤代苯及烷氧基苯与2-溴丙酰溴在氯化铝存在下反应而制得。
其中R2a代表2，6-二卤-3-吡啶基的式II化合物可通过如下方法获得将相应的2，6-二卤-取代的3-甲酰基吡啶与脂族有机镁试剂反应，得到其1-位被2，6-二卤-3-吡啶基取代的仲醇，再经氧化后产生相应的酮。然后按照上面所述方法将该化合物转化为式II的溴酮。
其中R2a代表2，4-二烷基-5-吡啶基的式II化合物可按如下方法获得将取代的2，4-二烷基-5-氰基吡啶与取代的脂族有机镁试剂反应，得到(2，4-二烷基-5-吡啶基)烷基酮，然后将其转化为式II的α-溴代羰基化合物。
通过碱处理(优选使用氢氧化钠)或通过酸处理(优选使用盐酸)，可从式VI化合物获得式IIIa和IIIb化合物 其中-R3c的定义同式IIIa或代表氢原子，-R4a的定义同式IIIa中的R4a，-R5b的定义同式IIIa中的R5b、或代表2-羟烷基-5-吡啶基、3-羟烷基-6-吡啶基或4-羟基烷基苯基，其中羟基中的氢已被保护基取代，该保护基根据情况可在碱性或酸性介质中除去，-L代表苯基或叔丁基。
当L为苯基，R5b为非限制性地被1个或多个卤原子、烷氧基、烷基或三氟甲基取代的吡啶基时，主要是使用无机酸进行处理。
当R4a为环烷基，如环丙基时，或当R4a代表式(F)残基时是进行碱处理。当R5b代表2-羟基烷基-5-吡啶基或3-羟烷基-6-吡啶基或4-羟苯基(其中羟基中的氢原子已被保护基取代，该保护基根据情况可在碱性或酸性介质中除去)时也可进行碱处理。
当L代表叔丁基时，通过将式VI化合物与强酸如浓盐酸在10℃-100℃反应，可获得式IIIa和IIIb的取代硫脲。
当R4a代表式(F)残基时，式IIIa和IIIb化合物得自其中R4b代表羟烷基的式VI化合物。首先，将羟烷基用一种可通过酸解除去的保护基保护，并将由此获得的化合物进行碱处理，得到式IIIa和IIIb化合物。
通过异烷氰酸苯甲酰酯或异硫氰新戊酰酯与式VII胺反应，可得到式VI化合物 其中R3c、R4a和R5b的定义同式VI。
当式VII的胺为仲胺时可按常规方法制备。
按照第一种方法，当R3c代表1-5个碳原子的烷基时，将相应的伯胺VIIa 在极性有机溶剂如二甲基甲酰胺中的碱金属盐存在下及热状态下用含1-5个碳原子的烷基卤烷基化。
按照另一种烷基化方法，是在质子受体，优选三乙胺存在下，在选自卤代烃如二氯甲烷的有机溶剂中，将式VIIa的胺与酰基卤或酸酐反应。然后在醚类有机溶剂中用氢化物(LiAlH4等)还原由此获得的酰胺。
上面所述的两种方法优选适用于制备纯对映体形式的式VII化合物。
制备式VII化合物的另一种方法包括在脱水介质中将式R3aNH2的伯胺(其中R3a的定义同式IIIa)与酮偶联，形成相应的亚胺，然后用金属氢化物(优选硼氢化钠)或在适当催化剂存在下用氢气进行常规还原。当式R3aNH2与酮在脱水介质中进行反应时，优选使用四氯化钛(TiCl4)或用对-甲苯磺酸催化。
当R3c代表1-5个碳原子的烷基时，优选按其原理如下所示的方法制备式VII的胺步骤A 步骤B
在步骤A中，醛与伯胺的偶联反应优选在乙醇或甲苯中、在室温下进行，在步骤B中，亚胺与烷基锂试剂的反应在乙醚或四氢呋喃中、在0℃-15℃进行。
本发明的化合物具有很好的药理性能。根据De Souza E.B.所述方法(J.Neurosci.，(1987)，Z(1)，pp.88-100)，本发明化合物特别是在低于10μM(0.01-10μM)的浓度下可置换与存在于鼠皮质膜上的特定受体结合的125I-CRF。这是出人意料的，因为与本发明化合物结构相似、但在噻唑环2位上的胺不含有支链取代基的化合物不能有效地置换125I-CRF。
实际上，专利申请EP-0,283,390的实施例112描述的化合物2-〔N-甲基-N-(3-(3啶基甲基)氨基〕-4-(2，4，6-三甲基苯基)噻唑在10-5M的浓度下只能置换约8％。
促肾上腺皮质激素释放因子(C.R.F.)是-种神经肽(neuropeptide)，它控制着下丘脑-垂体-肾上腺轴的活性。该因子与精神紧张引起的内分泌和行为反应有关。
实际上，已证实CRF可以调节行为并且影响自主神经系统(G.F.Koob，F.E.Bloom，Fed.Proc.(1985)，44，p.259；M.R.Brown，L.A.Fisher，Fed.Proc.(1985)，44，p.243)。特别地，CRF刺激衍生于pro-opiomelanocortin的促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽和其它肽的分泌(A、Tazi等，Regul、Peptides(1987)18，P.37；M.R.Brown等，An.J.Physiol.(1987)，G582，P.253)。
因此，本发明化合物可用于调节这些内生物质的分泌。它们特别用作用于抑制下列疾病的药物的活性成分精神紧张引起反应(行为、情感状态、胃肠和心血管疾病、免疫系统紊乱)；与CRF有关的症状，如精神病、焦虑病、厌食症、性功能和生育功能失调、Alzheimer疾病等。
本发明产品的毒性很低。这使其可制成日服制剂。
本发明还涉及一种药物组合物，它含有作为活性成分的至少一种式I化合物或其与可药用无机或有机酸形成的盐，以及一种或多种适宜惰性赋形剂。
如此制得的药物组合物可呈各种形式，如片剂、糖衣片剂、明胶囊、栓剂以及可注射或口服溶液。
活性成分也可以与环糊精，如α-、β-或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β-环糊精形成复合物。
根据患者的年龄和体重、患病的种类和程度以及服用方式调整剂量。一般情况下，单位剂量为0.5mg-200mg，用于人的日服剂量为0.5mg-800mg。
优选给药方式是口服或非肠道注射。
下列非限制性的实施例用于说明本发明。
在各种制备例中描述了用于制备本发明化合物的各种中间体的合成方法。
熔点根据Mioro-Kofler方法测量。
根据实际情况，在200MHz或100MHz测得核磁共振谱(1H-NMR)。
本发明化合物微量分析的结果与理论值一致。
制备剂式II化合物的制备制备例12-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物1)在室温下，向溶于420ml二氯甲烷和140ml甲醇的混合物的7g 1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮中加入17.4g三溴化四丁基铵。24小时后，减压下将反应介质蒸发至干。用水将残余物收集并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机相。真空下蒸去溶剂，然后在硅胶柱上、用环己烷和乙酸乙酯的混合物(20∶1 V/V)作洗脱剂将产品提纯。得到油状物，产率78％。
以同样的方法制得2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-丙酮(化合物2)。
制备例II2-溴-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙酮(化合物3)将0.3mol 1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙酮溶于200ml冰醋酸中，在反应介质的温度保持在低于10℃的情况下，向其中滴加31.8g溴。加完后，使反应介质恢复至室温，并在室温下放置2小时。然后将反应介质倒入500ml冰水中，用乙醚萃取水相。有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。
蒸去溶剂后，得到一种油状物，它不需提纯可直接使用。
其它化合物(化合物4至12)使用适宜的酮为原料，根据2-溴-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-乙酮的制备方法，制得下列化合物。
化合物42-溴-1-(2，4-二甲基苯基)-1-丙酮化合物52-溴-1-(4-氯-2-甲基苯基)-1-丙酮化合物62-溴-1-(2-氯-4-甲基苯基)-1-丙酮化合物72-溴-1-(2，4-二甲氧基苯基)-1-丙酮化合物82-溴-1-(4-氯苯基)-1-丙酮化合物92-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-乙酮化合物102-溴-1-(4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物112-溴-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物122-溴-1-(4-甲基苯基)-1-丙酮制备例III2-溴-1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-丙酮(化合物13)将45.3g溴化铜在150ml乙酸乙酯中的悬浮液加热回流，并在此温度下快速加入溶于150ml氯仿中的25.1g 1-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-丙酮。出现大量黄绿色沉淀。
将反应介质回流2.5小时。然后将其温度恢复至室温，滤去不溶盐，并用乙酸乙酯洗涤。
有机相用活性炭处理。过滤除去固体后，减压下浓缩溶液，得到一油状物。
通过硅胶柱色谱，用环己烷与乙酸乙酯的混合物(6∶4 V/V)作洗脱液将该油状物提纯。得到一油状物，产率60％。
制备例IV2-溴-1-(2，4-二溴苯基)-1-丙酮(化合物14)在0℃，向250ml二硫化碳中的25g 1，3-二溴苯中小心加入15g氯化铝，然后慢慢加入22.86g 2-溴丙酰溴。将该混合物加热回流8小时，然后真空下蒸去二硫化碳，将反应介质倒入碎冰中。产物用庚烷萃取两次，干燥，蒸发至干，然后在硅胶柱上用环己烷与乙酸乙酯的混合物(10∶1 V/V)作洗脱剂提纯，得到目标产品，产率76％。
可用上述方法和根据已知方法来制备2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物1)。
使用1-氯-3-碘苯代替1，3-二溴苯作原料，同样制得2-溴-1-(2-氯-4-碘苯基)-1-丙酮(化合物15)。根据相同方法，制得2-溴-1-(4-溴-2-氯苯基)-1-丙酮(化合物16)和2-溴-1-(2-溴-4-氯苯基)-1-丙酮(化合物17)。
使用适宜的芳香衍生物和酰氯作原料，采用上述方法制得下列溴代酮。
化合物182-溴-1-(2，4，5-三氯苯基)-1-丙酮化合物192-溴-1-(2，3，4-三氯苯基)-1-丙酮化合物202-溴-1-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-1-丙酮化合物212-溴-1-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物222-溴-1-(2，5-二氯-4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物232-溴-1-(2-甲基-4-甲氧基-5-氯苯基)-1-丙酮化合物242-溴-1-(2，6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-丙酮化合物252-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-丙酮制备例V2-溴-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙酮(化合物26)步骤A在-70℃，向5.2g 2，6-二氯-3-吡啶甲醛在50ml乙醚的溶液中加入50ml的3M乙基溴化镁。将温度升至-20℃，然后将介质水解。用乙醚萃取产物，然后在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(99∶1 V/V)作洗脱剂提纯。
这样制得1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙醇，它为油状物，产率为75％。
步骤B向4.77g 1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙醇在200ml二氯甲烷的溶液中加入20g活化二氧化锰。将该混合物加热回流8小时，趁热过滤，并将滤液蒸干。
在硅胶柱下、用环己烷与乙酸乙酯(4∶1 V/V)的混合物作洗脱剂将产物提纯，得到1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙酮，它为油状物，产率为65％。
步骤C使用步骤B中得到的酮化合物作原料，按照在制备例I中所述方法操作，得到2-溴-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-1-丙酮，它为油状物。
制备例VI2-溴-1-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-1-丙酮(化合物27)步骤A将23g 2-氯-3-氰基-4，6-二甲基吡啶溶于185ml浓盐酸和240ml水中。加入25.4g金属锡，并将该混合物加热到100℃。用薄层色谱(TLC)监控反应进程。反应完全时，使该混合物的温度降至室温并过滤，滤液用NaOH溶液中和。混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将溶液浓缩，得到黄色沉淀物5-氰基-2，4-二甲基吡啶，产率54％。
步骤B将8.91g上一步中得到的产品悬浮于100ml冷却至-4℃的无水乙醚中。向其中加入25ml浓度为3M的乙基溴化镁在乙醚中的溶液，并将该混合物加热至室温。用氯化铵水溶液将该混合物水解，并用乙醚萃取，蒸去溶剂，在硅胶柱上、用二氯甲烷作洗脱剂将残余物提纯。将洗脱液蒸发至干，得到白色粉末1-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-1-丙酮，产率43％。
步骤C使用上一步骤中制得的酮为原料，根据制备例II中所述的方法操作，制得2-溴-1-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-1-丙酮。它为油状物，产率80％。
式VII化合物的制各制备例VIIN-(α-环丙基苄基)-N-丙基氨(化合物28)向溶于60ml无水甲苯的10g环丙基苯基酮中加入4A分子筛和100mg对甲苯磺酸，随后加入6g丙胺。用气相色谱分析监测亚胺的形成。在55℃加热6小时以后，将反应混合物冷却，将分子筛滤出，并将溶液真空蒸发至干。将残余物收集于100ml无水乙醇中。将该溶液冷却至0℃，并分批加入2.65g硼氢化钠。室温下搅拌过夜后，将该混合物在真空下蒸发至干，残余物用水收集，用1N盐酸水解，使其pH值达到2，并用乙酸乙酯洗涤。加入2NNaOH溶液将pH值调至9，然后用二氯甲烷将该混合物萃取几次。
将有机相干燥和蒸馏后，得到一种油状物，它可直接使用。产率60％。其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.15-1.70ppm，m，11H；2.40ppm，t＋d，2H；2.80ppm，d，1H；7.30-7.40ppm，m，5H.
其它化合物(化合物29至39)根据上述方法，制得表I中所列的胺。
表1
制备例VIIIN-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-N-丙基氨(化合物40)步骤A在保持反应混合物的温度为32℃-35℃的条件下，向10ml乙醚中的1g镁中慢慢加入1.6ml环丙基溴在30ml乙醚中的溶液。
将该混合物加热回流1小时，冷却至室温后，有玻璃棉过滤，然后将得到的环丙基溴化镁溶液冷却至0℃，并加入用5ml乙醚稀释的2ml甲氧基乙腈。加入过程中，混合物温度升至10℃。
在20℃搅拌15小时后，将反应介质冷却至0℃，并慢慢倒入冰水中。
将该悬浮液剧烈搅拌，并加入12ml 30％硫酸。发生分相、沉降后，将醚层用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。溶液用无水硫酸钠干燥，并且在不要加热的条件下蒸去乙醚，得到环丙基甲氧基甲基酮。它为油状物，产率98％。步骤B在搅拌下，0℃，向1.7g上一步制得的酮和6.16ml N-丙基氨在40ml二氯甲烷的溶液中，慢慢加入15ml四氯化钛在二氯甲烷中的溶液。
在室温下搅拌15小时后，将反应介质部分浓缩，用40ml甲醇稀释，并冷却至0℃，向其中分批加入1.14g硼氢化钠。在室温下搅拌24小时后，将甲醇蒸除，用水和二氯甲烷收集残余物。过滤除去形成的白色沉淀物，滤液用二氯甲烷萃取，有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到N-(1-环丙基-2-甲氧基乙基)-N-丙基氨。树脂状，产率74％。
根据制备例VIII所述方法(步骤A和B或B)，制得表II中所列的胺。
表II
制备例IXN-(环丙基-4-吡啶基甲基)-N-丙基氨(化合物45)其制备方法如下步骤A将1.07g 4-吡啶甲醛溶于10ml绝对乙醇中，并慢慢加入0.8g N-丙基氨。搅拌30分钟后，将该溶液蒸干，得到1.48g油状物，产率99％。步骤B将上述制得的亚胺溶于10ml无水乙醚中。在搅拌下，0℃将该溶液加到30ml的环丙基锂(20mmol)的乙醚溶液中。在室温下搅拌2小时后，将该混合物冷却至0℃，随后滴加3ml甲醇，然后滴加10ml浓度为30％的氯化铵水溶液。用1N盐酸萃取醚相。用碳酸氢钠将酸性水相中和，然后用乙酸乙酯萃取。
有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到无色油状物，产率80％，其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.28-0.76ppm，m，4H；0.95ppm，t，3H；1.48ppm，m，2H；2.31-2.49ppm，m，2H；2.78ppm，d，1H ；7.35ppm，dd，2H；8.54ppm，dd，2H.
其它化合物(化合物46-53)根据上述方法，制得表III中所列的胺。
表III (1)MTr表示甲氧基苯基二苯基甲基制备例Xα-环丙基苄胺(化合物54)在氩气中，50℃，在4A分子筛存在下，将100g环丙基苯基酮在2000ml甲醇中与500g预先干燥的乙酸铵和50g氰硼氢化钠一起搅拌4天。冷却后，滤去分子筛，加入盐酸将其pH调至2。真下蒸去甲醇，残余物用乙醚收集。水相用乙醚洗涤，并加入浓KOH溶液将其pH调至超过10。用二氯甲烷将该混合物萃取2次，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到α-环丙基苄胺。它为油状物，产率76％。
制备例XI2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇(化合物55)步骤A在搅拌下，0℃，向45.35g D，L-苯基甘氨酸在450ml甲醇的悬浮液中慢慢加入24ml亚硫酰氯。在25℃搅拌1小时，在50℃搅拌30分钟后，将反应介质蒸干。将如此制得的盐酸盐分批倒入700ml饱和碳酸氢钠水溶液中。用二氯甲烷萃取形成的碱。有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干。
这样制得苯基甘氨酸甲酯。步骤B在搅拌下，0℃，向44.5g上一步骤中制得的酯在350ml二甲基甲酰胺和50ml三乙胺的溶液中加入27ml丙酰氯。在室温下搅拌1小时后，将反应介质倒入冰中，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。有机萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干。得到N-丙酰基苯基-甘氨酸甲酯。步骤C在搅拌下，20℃，向41g氢化铝锂在500ml无水四氢呋喃中的悬浮液中加入60g上一步制得的化合物在250ml四氢呋喃中的溶液。加热回流6小时以后，将反应介质冷却至0℃，并在搅拌下向其中加入200ml 15％NaOH溶液。将该混合物过滤，将滤液减压浓缩，随后加入水并用二氯甲烷萃取。
然后将过滤器上的沉淀物悬浮于500ml 2N盐酸中，并经过Celite过滤。酸性滤液用乙醚洗涤，然后用30％NaOH溶液碱化。用二氯甲烷提取形成的沉淀物。
合并有机萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇。它为油状物，产率91％。其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.88ppm，t，3H；1，44ppm，m，2H；2.46ppm，m，2H；2.70ppm，s，1H；3.52-3.74ppm，m，3H；7.30ppm，s，5H.
使用(R)-苯基甘氨酸和(S)-苯基甘氨酸，根据上述制备例XI的方法，分别制得(R)-2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇(化合物56)和(S)-2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇(化合物57)。
制备例XIIN-〔环丙基-2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶基甲基〕-N-丙基氨(化合物58)步骤A将17g 2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶甲酸甲酯溶于40ml乙醚中。在0℃、氩气中，将该溶液加到1.62g氢化铝锂在240ml乙醚的溶液中。在相同温度下将反应介质搅拌2小时。然后加入1.6ml水，随后加入1.6ml 15％NaOH溶液和4.8ml水，将介质水解。将该混合物过滤，滤液在乙酸乙酯中稀释。有机相用水洗涤并用无水硫酸镁干燥。在硅胶柱上、用二氯甲烷和甲醇的混合物(97∶3 V/V)作洗脱剂将产品提纯。
制得2-(叔丁基二在硅氧基甲基)-5-吡啶甲醇。它为油状物，产率53％。步骤B将8.1g上一步制得的化合物溶于250ml二氯甲烷中，随后向其中分批加入8g活化二氧化锰。将该混合物在40℃加热约4小时，然后在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(99∶1 V/V，然后97∶3 V/V)作洗脱剂将产物提纯。
制得2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶甲醛。它为油状物，产率99％。步骤C将70ml 0.57N环丙基锂溶液加入150ml乙醚中，并将该溶液冷却至-70℃。在相同温度下加入8.4g步骤B制得的醛在乙醚中的溶液。将该混合物搅拌3小时，随后在-70℃加入3.6ml甲醇，然后加入水。
产物用乙酸乙酯萃取，然后在硅胶柱上、使用二氯甲烷与甲醇的混合物(97∶3 V/V)作洗脱剂将产品提纯。
制得环丙基-2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶甲醇，产率55％。步骤D将5.44g步骤C中制得的化合物溶于170ml二氯甲烷中，并向其中分批加入14g活化二氧化锰。将该混合物加热回流4小时。在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(99∶1 V/V)作洗脱剂将产品提纯，得到环丙基2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶基酮，它为油状物，产率88％，其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.03ppm，s，6H；0，85ppm，s，9H；0.80-1.20ppm，m，4H；2.55ppm，m，1H；4.83ppm，s，2H；7.56ppm，d，1H；8.23ppm，dd，1H；9.08ppm，d，1H.步骤E
将4.76g上一步中制得的酮溶于100ml甲醇中。在室温下加入12.6g乙酸铵、1.83g氰硼氢化钠和4A分子筛。将该混合物在55℃加热48小时，随后过滤除去分子筛，用二氯甲烷洗涤并蒸干。残余物用水收集，并用二氯甲烷萃取。
在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(96∶4 V/V)作洗脱剂将产品提纯，得到环丙基-〔2-(叔丁基二甲基硅氧基甲基)-5-吡啶基〕甲基氨，它为油状物，产率54％。步骤F将0.93g上一步骤中制得的胺加入40ml含有分子筛(4A)的甲苯中。加入0.9ml丙醛。将该混合物加热至37℃，并使其冷却至室温，然后搅拌2小时，在氩气下过滤并用二氯甲烷洗涤。蒸去溶剂，残余物用甲醇收集。
在0℃加入0.15g硼氢化钠，并将该混合物搅拌1.5小时。在0℃加入几滴水，将部分溶剂蒸去。残余物用二氯甲烷收集，有机相用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。
在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(97∶3 V/V)作洗脱剂将产品提纯。得到油状物，产率91％。其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.07 ppm，s，6H，0.10-1.05ppm，m，17H；1.05-1.80ppm，m，2H；2.2 0-2.40ppm，m，2H；2.77ppm，d，1H；4.78ppm，s，2H；7.42ppm，d，1H；7.69ppm，dd，1H；8.37ppm，d，1H.
制备例XIIN-〔环丙基-3-(对甲氧苄基二苯基甲氧基甲基)-6-吡啶基甲基〕-N-丙基氨(化合物53)步骤A将22g 2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-吡啶甲醇溶于100ml无水吡啶中，在0℃、氩气中向其中加入32g对甲氧苄基二苯基氯代甲烷。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物蒸干，然后用水收集残余物，并用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，在硅胶柱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(9∶1 V/V)作洗脱剂将产品提纯。制得相应的三苯基甲烷省生物，产率95％。步骤B将50g上一步中制得的化合物溶于800ml四氢呋喃中。在室温下滴加入100ml氟化四丁铵溶液。在室温下搅拌16小时后，蒸去溶剂。残余物用二氯甲烷怍集。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸干。在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(99∶1 V/V，然后92∶8 V/V)作洗脱剂将产品提纯。制得3-(对甲氧苄基二苯基甲氧基甲基)-6-吡啶甲醇，产率85％。步骤C将27.8g上述化合物溶于500ml二氯甲烷中。向其中分批加入24g活化二氧化锰。将该混合物在50℃加热8小时。在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(92∶8 V/V)作洗脱剂将产品提纯。得到3-(对甲氧苄基二苯基甲氧基甲基)-6-吡啶甲醛，产率70％。
根据制备例IX的步骤A和B，用该化合物制得目标胺化合物。
制备例XIIIN-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨(化合物59)步骤A将5g 2-(4-氰基苯基)乙醇加入50ml二甲基甲酰胺中。加入2.54g咪唑、5.63g叔丁基二甲基硅基氯和一刮勺的二甲基氨基吡啶。将反应介质在室温下放置2小时，然后加入冰水混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。在硅胶柱色谱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(10∶1 V/V)作洗脱剂将产品提纯，制得1-氰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苯。步骤B将10g步骤A中制得的化合物溶于200ml四氢呋喃中，并将该溶液冷却至-60℃--70℃。加入90ml0.57M环丙基锂在乙醚中的溶液(0℃)，搅拌2小时。在-60℃加入10ml甲醇和10ml35％的硫酸铵水溶液将混合物水解。然后用乙酸乙酯萃取该混合物，萃取液用无水硫酸钠干燥。在硅胶柱色谱上、用梯度浓度的乙酸乙酯在环己烷中的溶液(2.5-20％)洗脱，将产品提纯。得到环丙基4-(叔丁基二甲基硅烷氧基乙基)苯基酮，产率77.4％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为∶0.04ppm，s，6H；0.84ppm，s，9H；0.90-1.10ppm，m，2H；1.15-1.30ppm，m，2H；2.60-2.70ppm，m，1H；2.85ppm，t，2H；3.82ppm，t，2H；7.29ppm，d，2H；7.93ppm，d，2H.步骤C使用上一步中制得的酮作原料，使用制备例VIII、步骤B中所述方法，制得N-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨。产率87％。
共振磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.05ppm，s，6H；0.20-1.20ppm，m，17H；1.20-1.60ppm，m，2H；2.40ppm，t，2H；2.79ppm，m，3H；3.79ppm，t，2H；7.10-7.30ppm，m，4H.
制备例XIVN-〔环丙基-(2-甲基-4-吡啶基)甲基〕-N-丙基氨(化合物60)步骤A在-65℃，向7.5g 4-氰基-2-甲基吡啶在100ml无水四氢呋喃的溶液中加入130ml浓度为0.7M环丙基锂的乙醚溶液。搅拌4小时后，加入甲醇和硫酸铵溶液(6.3g在20ml水中)。用乙醚萃取后，有机相用水洗涤，干燥并真空蒸干。在硅胶柱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(98∶2 V/V)作洗脱剂将残余物提纯。制得环丙基。2-甲基-4-吡啶基酮。产率59％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.94-1.38ppm，m，4H；2.62ppm，s，3H；2.52-2.65ppm，m，1H；7.57ppm，m，2H；8.65ppm，d，1H.步骤B使用上一步骤中制得的酮为原料，根据制备例VII中所述方法，制得N-〔环丙基-(2-甲基-4-吡啶基)甲基〕-N-丙基氨。
制备例XVN-〔a-(甲氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨(化合物61)步骤A将7.6ml氯甲基·甲基醚在20ml四氯化碳中的溶液与121mg无水氯化锌在约20℃搅拌，并用40分钟加入溶于20ml四氯化碳中的11.5ml苯乙烯。然后将反应介质在室温下搅拌1.5小时，随后加入10ml水和10ml 1N的NaOH溶液。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸干。制得α-氯-α-(甲氧基乙基)甲苯，产率93％。步骤B将15.5g步骤A中制得的化合物在30ml二甲基甲酰胺中的溶液与34.4ml N-丙基氨和14ml三乙胺在60℃搅拌15小时，然后将反应介质的温度调至80℃，并将该混合物搅拌3小时。
减压下蒸去过量的N-丙基氨，并将反应介质在400ml乙酸乙酯中稀释。有机相用水洗涤，然后用150ml 2N盐酸贫化3次。在0℃下用30％NaOH溶液将酸性水相碱化。用二氯甲烷萃取后，用水洗涤有机萃取液，用饱和氯化钠水溶液洗涤，并蒸干，得到N-〔α-(甲氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨，它为一油状物，产率50％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.82ppm，t，3H；1.30-1.60ppm，m，2H；1.78-2.05ppm，m，2H；2.36ppm，m，2H；3.20-3.35ppm，m+s，5H；3.71ppm，t，1H；7.26ppm，s，5H。
制备例XVIN-〔a-(甲硫基甲基)苄基〕-N-丙基氨(化合物62)步骤A在0℃，向90ml乙醇中加入21.4g溴代乙酰苯的溶液，随后慢慢加入25ml水中的5g甲硫醇钠。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时，随后将其倒入500ml冰水中，并用200ml乙醚萃取2次。将醚相合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠燥，然后蒸干。将残余物蒸馏，得到2-甲硫基乙酰苯。产率74％。步骤B使用上述步骤中制得的化合物作原料，根据制备例VII中所述方法，制得N-〔α-(甲硫基甲基)苄基〕-N-丙基氨，它为油状物，产率58％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.87ppm，m，3H；1.40ppm，m，2H；2.05ppm，s，3H；2.12ppm，m，2H；2.70ppm，m，2H；3.72ppm，m，1H；7.26-7.37ppm，m，5H.
根据上述制备例XVI中所述方法，制得N-〔α-(甲硫基甲基)-4-氟苄基〕-N-丙基氨(化合物63)。
式IIIa和IIIb化合物的制备制备例XVIIN-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基硫脲(化合物64)步骤AN’-苄酰基-N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基硫脲将10.15g硫氰酸铵悬浮于60ml丙酮中，并将该悬浮液冷却至0℃。向其中慢慢加入溶于15ml丙酮中的14.2ml苯甲酰氯。将该混合物搅拌15分钟，随后加入29g N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基氨(化合物32)。将该混合物的温度恢复至室温并继续搅拌2小时。然后加入20ml水，随后尽可能地浓缩。用水和二氯甲烷的混合物收集残余物。有机相用无水硫酸钠干燥，然后浓缩并静置，得到目标产物，它为黄色晶体，产率87％。步骤B向溶于550ml甲醇的38g上一步骤中制务的化合物中加入220ml1N的NaOH溶液，并将该混合物加热回流24小时。蒸去甲醇，残余物用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并真空蒸干。在硅胶柱色谱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(7∶1 V/V)作洗脱剂将残余物提纯。得到白色粉末N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基硫脲。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.4-1.0ppm，m，7H；1.0-1.4ppm，m，1H；1.6-1.8ppm，m，2H；2.9-3.2ppm，m，3H；5.8ppm，m，2H；7.2-7.5ppm，m，4H.
其它化合物(化合物65-95)使用如上所述制备的适宜的胺(式VII化合物的制备)或者可商购胺，根据制备例XVII中所述方法，制得下表IV中所列的硫脲衍生物。
表IV
表IV(续)
表IV(续2) 用于脱去保护1)对甲苯磺酸，2)氢氧化钠THP表示四氢吡喃基制备例XVIIIN-〔α-(2-四氢吡喃基氧基甲基)苄基〕-N-丙基硫脲(化合物96)步骤AN’-苄酰基-N-〔α-羟甲基苄基)-N-丙基硫脲使用2-苯基-2-(N-丙基氨基)乙醇(化合物55)，按照制备例XVII、步骤A操作，制得目标化合物，它为黄色晶体，熔点82℃，产率75％。步骤BN’-苄酰基-N-〔α-(2-四氢吡喃氧基甲基)苄基〕-N-丙基硫脲在搅拌下，0℃，向59.13g上一步骤中制得的N’-苄酰基硫脲在800ml二氯甲烷和78ml 2，3-二氢吡喃中的溶液中加入1.64g对甲苯磺酸。将反应介质在0℃-30℃搅拌2小时。然后用500ml氯化钠溶液和碳酸氢钠溶液将介质洗涤2次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。
蒸干后，将制得的产物用于下一步骤中。步骤C向73g上一步骤中制得的被保护的N’-苄酰基硫脲在1升乙醇中的溶液中加入500ml 1N的NaOH溶液。将反应介质在80℃保持16小时，然后减压蒸去乙醇。向如此和到的碱性水相中加入饱和氯化钠水溶液，用二氯甲烷萃取该混合物。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸干。在硅胶柱色谱上，用环己烷与乙酸乙酯的混合物(7∶1 V/V，然后2∶1 V/V)作洗脱剂将残余物提纯。
如需要，根据上述方法，重复硫脲的N’-脱苄酰基反应。
得到黄色油状物N-〔α-(2-四氢吡喃氧基甲基)苄基〕-N-丙基硫脲，产率29％。
制备例XIXN-〔a-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙基硫脲(化合物97)步骤AN’-苄酰基-N-〔a-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基硫脲使用N-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基氨(化合物59)作为胺，根据制备例XVII、步骤A中所述方法，制得标题化合物。
反应结束时，将反应介质蒸干，残余物用水收集，有机产物用乙酸乙酯萃取。在硅胶柱上、用环己烷与乙酸乙酯(7∶1 V/V)的混合物作洗脱剂进行提纯。产率75％。步骤B
将8.8g上一步骤中制得的化合物溶于120ml甲醇中。加入4.5ml 30％的NaOH溶液，随后加热回流8小时。蒸去甲醇，加入水，并用二氯甲烷萃取该混合物。在硅胶柱上、用二氯甲烷洗脱将产品提纯。这样制得下列化合物-N-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基硫脲10.3％-N-〔α-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙基硫脲17.3％；-N’-苄酰基-N-〔a-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基硫脲34.2％-N’-苄酰基-N-〔α-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙基硫脲36.9％将0.4g N-〔α-环丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)苄基〕-N-丙基硫脲溶于10ml四氢呋喃中。加入1ml浓度为1M的氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液。
将该混合物在室温下搅拌约3小时。加入饱和氯化钠水溶液，混合物用二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发至干。在硅胶柱色谱上、用二氯甲烷与甲醇的混合物(95∶5 V/V)作洗脱剂将产品提纯，得到N-〔α-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙基硫脲。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.5-0.9ppm，m，7H；1.10-1.40ppm，m，1H；1.40-1.70ppm，m，2H；2.81ppm，t，2H；2.8-3.4ppm，m，2H；3.80ppm，t，2H；5.70-6.1ppm，m，3H；7.00-7.50ppm，dd，4H.
制备例XXN-〔环丙基-(2-羟基-5-吡啶基)甲基〕-N-丙基硫脲(化合物98)步骤AN’-苄酰基-N-〔环丙基-(2-羟基-5-吡啶基)甲基〕-N-丙基硫脲根据制备例XVII、步骤A中所述方法，使用0.21g硫氰酸铵、0.32ml苄酰氯和0.72g化合物58，制得上述标题化合物，产率81％。步骤B使用上一步骤中制得的N’-苄酰基硫脲，根据制备例cII、步骤B中所述方法，制得目标产物，产率40％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.3-1.3ppm，m，8H；1.40-1.90ppm，m，2H；2.8-3.4ppm，m，2H；4.70ppm，s，2H；5.8-6.3ppm，m，3H；7.22ppm，dd，1H；7.75ppm，d，1H；8.64ppm，d，1H.
制备例XXIN-(环戊基-4-吡啶基甲基)-N-丙基硫脲(化合物99)步骤AN’-苄酰基-N-(环戊基-4-吡啶基甲基)-N-丙基硫脲用N-(环戊基-4-吡啶基甲基)-N-丙基氨(化合物37)，根据制备例XVII、步骤A中所述方法随后在步骤B中将酸性介质水解，制得上述化合物。
向1.18g步骤A中制得的化合物中加入6ml32％的盐酸。将反应介质在80℃保持1小时，然后冷却，并加入水。混合物用二氯甲烷萃取，分出有机相。水相用碳酸钠碱化，并用二氯甲烷萃取。将有机相干燥并真空蒸馏。在硅胶柱色谱上、使用二氯甲烷与甲醇的混合物(98∶2 V/V)作洗脱剂将残余物提纯。得到一种油状物，产率98％。
实施例实施例14-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基-4-羧基苄基)-N-丙基氨基〕噻唑步骤A4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基氨基〕噻唑将14g 2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物1)、17.1g N-(α-环丙基-4-溴苄基)-N-丙基硫脲(化合物64)和7.6ml三乙胺溶于200ml乙醇，并将该溶液加热至65℃。用TLC监测反应进程。反应结束时，除去乙醇，残余物用水水解，并用二氯甲烷萃取。将有机相洗涤和干燥。在硅胶柱上、使用环己烷与乙酸乙酯的混合物(20∶1 V/V)作洗脱剂，将产品提纯，产率92％。
其核磁共振谱(溶剂CDCl3)为0.3-1.0ppm，m，7H；1.2-1.8ppm，m，3H；2.15ppm，s，3H3.20ppm，m，2H；4.67ppm，d，1H；7.1-7.7ppm，m，7H.步骤B在-70℃，向溶于40ml乙醚的1.59g上一步骤制得的化合物中滴加1.8ml浓度为1.7N叔丁基锂的戊烷溶液。加完后，在-70℃立即加入二氧化碳，并将温度慢慢升至室温。在0℃用氯化铵水解反应介质后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。在硅胶柱上、使用二氯甲烷与甲醇的混合物(85∶15 V/V)作洗脱剂，将残余物提纯，制得4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(a-环丙基-4-羧基苄基)-N-丙基氨基〕噻唑(白色晶体)，产率80％，熔点86℃。核磁共振谱见表V。
实施例24-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-环丙基-4-(甲氧基羰基)苄基〕-N-丙基氨基}噻唑向溶于100ml无水甲醇的390mg实施例11的化合物中加入200mg亚硫酰氯，然后将该溶液在40℃、氩气下保持16小时。真空蒸馏后，残余物在硅胶柱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(10∶1V/V)作洗脱剂提纯。这样制得4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(甲氧基羰基)苄基〕-N-丙基氨基}噻唑，产率79％，熔点树脂状。
其核磁共振谱见表V。
实施例34-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(乙氧基羰基)苄基〕-N-丙基氨基}噻唑使用100ml无水乙醇代替甲醇，根据实施例2中所述方法制得该化合物。熔点树脂状。
其核磁共振谱见表V。
实施例44-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-环丙基-4-(羟甲基)苄基〕-N-丙基氨基}噻唑在-7℃，向在15ml无水四氢呋喃中的403mg实施例1的化合物中加入2ml浓度为1N的甲硼烷的四氢呋喃溶液，然后将该混合物搅拌过夜。然后在碳酸钾的存在下加入10ml水和2ml甲醇。然后将反应混合物蒸发至干。
残余物收集于20ml乙醚中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。在硅胶柱上、用环己烷与乙酸乙酯的混合物(2∶1 V/V)作洗脱剂将产物提纯，得到目标产物，产率94％，熔点树脂状。
其核磁共振谱见表V。
实施例54-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-环丙基-4-(乙酰氧甲基)-苄基〕N-丙氨基}噻唑在0.3ml三乙胺存在下，将0.6ml乙酸酐和作为催化剂的4-二甲氨基吡啶加到930g溶于50ml二氯甲烷的实施例4的化合物中。室温下搅拌1小时之后，加入大大过量的甲醇，然后在真空下蒸发反应介质。
将残余物浸溶于氯化钠的饱和水溶液中，然后在真空下蒸发。
用环己烷和乙酸乙酯(7∶1)V/V)的混合物作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化产物，得到油状的预期产物。
其质子核磁共振波谱示于表V。
用0.1N盐酸的异丙醇溶液得到4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(乙酰氧甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑盐酸盐(白色晶体)。熔点54℃实施例64-(2，4)-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(碘代甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑在室温下，将0.35g咪唑，1.32g碘和1.6g实施例4的产物依次加到50ml二氯甲烷中的1.36g三苯膦中。
室温下搅拌3小时之后，用水洗反应介质，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，将残余物浸溶于乙醚中。滤除氧化三苯膦沉淀。
在硅胶柱上，用环己烷和乙酸乙酯(20∶1V/V)的混合物作为洗脱剂，以油状残余物的形式纯化滤液，得到预期产物。产率76％熔点树脂状其质子核磁共振波谱示于表V中。
实施例74-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(苄氧甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑将43mg氢化钠加到溶于80ml四氢呋喃的635mg实施例4的化合物中，接着加入308mg苄基溴和665mg碘化四丁铵。
室温下保持48小时之后，用二氯甲烷萃取混合物，用氯化钠的饱和水溶液洗有机相，用无水硫酸钠干燥并在真空下蒸发。
用乙酸乙酯和环己烷(1∶20V/V)作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化产物，得到预期化合物。产率99％熔点树脂状4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(苄氧甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑的质子核磁共振波谱示于表V中。
实施例84-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(1-羟基-1-乙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑将4.7ml 1.5M叔丁基锂的戊烷溶液滴加到溶于40ml无水乙醚的1.8g实施例1步骤A中所述的溴代衍生物中，冷却至-70℃，使温度升至-50℃后，再于-70℃下非常缓慢地加入0.4ml乙醛。
混合物在-70℃下放置1小时，然后使之升至0℃。用1N盐酸溶液水解后，用氯化钠的饱和水溶液洗乙醚相，用无水硫酸钠干燥，然后用环己烷和乙酸乙酯(3∶1 V/V)作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化产物。
由此得到油状的预期产物。产率66％其质子核磁共振波谱示于表V中。
加入溶于异丙醇的盐酸，得到4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(1-羟基-1-乙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑盐酸盐。熔点85℃实施例94-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(2-羟基-2-丙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑按照实施例8中所述的方法，便用丙酮代替乙醛得到此化合物。熔点树脂状4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-环丙基-4-(2-羟基-2-丙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑的质子核磁共振波谱示于表V中。
实施例104-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(1-羟基-1-丙基)苄基〕N-丙氨基}噻唑按照实施例8中所述的方法，用丙醛得到此化合物。熔点树脂状其质子核磁共振波谱示于表V。
实施例114-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-环丙基-4-(磺酰氧甲基)苄基〕N-丙氨基}噻唑，钠盐将0.14ml蒸馏过的吡啶加到670mg溶于7ml无水二甲基甲酰胺的实施例4的化合物中，接着在0℃下滴加0.12ml氯磺酸/0.6ml二氯甲烷。
室温下搅拌3小时之后，将反应介质水解并用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥有机相并蒸发至干。
将残余物浸溶于5ml二氯甲烷中并加入1.1ml 1.32M甲醇钠溶液。加入羧酸树脂使pH达到1。
过滤后，有机相经加入异丙醚而形成沉淀。
如此得到预期的盐。产率60％熔点100℃-104℃其质子核磁共振波谱示于表V中。
实施例124-(2，，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-{α-环丙基-4-{3-〔(1-甲基-4-哌嗪基)甲基〕苄氧甲基}苄基}-N-丙氨基}噻唑步骤A4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-{α-环丙基-4-〔3-(氯甲基)苄氧甲基〕苄基}-N-丙氨基}噻唑在0℃下，将0.6ml3-氯甲基苯甲酰氯滴加到溶于10ml无水吡啶的1.6g实施例4的化合物中。在0℃下保持2小时后，加入甲醇使过量的酰氯水解并用二氯甲烷稀释有机相。然后用2N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤并用无水硫酸钠干燥。蒸发掉有机溶剂并用环己烷和乙酸乙酯(20∶1，V/V)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上纯化产物，得到预期的产物。产率81％步骤B将0.46g碳酸钾和0.74ml1-甲基哌嗪加到0.82g溶于5ml二甲基甲酰胺的在上一步中得到的产物中。反应介质在70℃保持1小时，随后水解并用乙酸乙酯萃取。
用饱和氯化钠水溶液洗有机相并用无水硫酸钠干燥，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97∶3 V/V)作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化所得残余物。
如此得到油状的预期产物。产率50％其质子核磁共振波谱示于表V。
加入适量的溶于异丙醇的盐酸，得到相应的盐酸盐。熔点166℃-169℃实施例134-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(1-环丙基-2-甲氧基-1-乙基)-N-丙氨基〕噻唑如实施例1，步骤A所述，用N-(1-环丙基-2-甲氧基-1-乙基)-N-丙基硫脲(化合物75)作为硫脲进行操作，得到预期化合物(树脂状)。产率48％其质子核磁共振波谱示于表V。
加入适量的溶于异丙醇的盐酸并用异丙醚沉淀，得到相应的盐酸盐。熔点154℃实施例144-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-羟基-甲基苄基)-N-丙氨基〕噻唑步骤A4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(2-四氢吡喃基氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑如实施例1，步骤A所述，用N-〔α-(2-四氢吡喃基氧甲基)苄基〕-N-丙基硫脲(化合物96)作为硫脲进行操作，得到预期的产物(黄色树脂状)。产率80％质子核磁共振波谱(溶剂CDCl3)0.78ppm，m，3H；1.42-1.75ppm，m，8H；2.16ppm，s，3H；3.20ppm，m，2H；3.5ppm，m，1H；3.82ppm，m，1H；4.0ppm，m，1H；4.3ppm，m，1H；4.72ppm，d，1H；5.5ppm，m，1H；7.22-7.45ppm，m，8H.步骤B将19.8g在上一步中得到的产物溶于400ml乙酸、四氢呋喃和水(4∶2∶1 V/V/V)的混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌20小时，然后在70℃下搅拌4 4时。减压蒸发掉溶剂并将残余物浸溶于200ml1N氢氧化钠中。将混合物搅拌30分钟，然后用二氯甲烷萃取。用水洗有机相直到呈中性为止，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥并用环己烷和乙酸乙酯(7∶1，然后4∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物。由此得到4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(羟甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑。其核磁共振波谱示于表V。产率80％加入适量的溶于异丙醇的盐酸并用异丙醚沉淀之后，得到相应的盐酸盐。熔点160℃实施例154-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(乙酰氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑在0℃搅拌下，将0.28ml乙酸酐加到920mg实施例14中所述的化合物溶于10ml吡啶的溶液中。将反应介质在20℃下搅拌14小时，随后加冰并蒸发至干。将残余物浸溶于甲苯中并再次蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷中。用水饱和氯化钠水溶液相继洗涤有机相，然后用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用环乙烷和乙酸乙酯(9∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上纯化产物，得到预期产物(树脂状)。其质子核磁共振波谱示于表V。产率87％然后使产物成为盐酸盐。熔点54℃实施例164-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑在搅拌下，将0.144g氢化钠加入到1.26g实施例14的产物于15ml二甲基甲酰胺的溶液中。2分钟后，将0.56ml碘甲烷加到反应介质中。在0℃～20℃搅拌2小时后，将冰加到反应介质中，随后用乙酸乙酯萃取。用水和饱和氯化钠水溶液洗有机相，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用环己烷和乙酸乙酯(10∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂在硅胶柱上纯化残余物。
如此得到预期的产物。产率93％可以使4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑变为盐酸盐，其在乙醚中形成结晶。熔点154℃(盐酸盐)该碱的质子核磁共振波谱示于表V。
实施例174-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑为了得到这种化合物，如实施例16所术，但用碘乙烷代替碘甲烷进行操作。质子核磁共振波谱示于表V。产率90％加入适量的盐酸异丙醇溶液后得到相应的盐酸盐。熔点132℃实施例184-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(羟基乙氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑步骤A1-溴-2-四氢吡喃-2-基氧基乙烷将12ml二氢吡喃和20mg对甲苯磺酸加入到3.7ml 2-溴乙醇溶于100ml二氯甲烷的溶液中，在20℃下搅拌3小时后，用水和饱和氯化钠水溶液相继洗涤反应介质，并蒸发至干。在90℃、0.5毫巴的压力下蒸馏残余物。。
得到9.9g无色油状产物。产率91％步骤B4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑将1.04g实施例14的产物溶于10ml二甲基甲酰胺的溶液冷却至0℃，随后加入150mg氢化钠(80％油悬液)。然后加入1.05g在步骤A中得到的产物并将混合物搅拌大约3小时。加水并用乙酸乙酯萃取混合物。用水洗萃取物并蒸发至干。步骤C将在步骤B中得到的残余物溶于乙酸、四氢呋喃和水(4∶2∶1 V/V/V)的混合物中并在70℃搅拌3小时。蒸发至干之后，将残余物浸溶于20ml甲醇和20ml 1N氢氧化钠中，并在40℃下搅拌大约10分钟。然后蒸发掉甲醇并用二氯甲烷萃取碱性水相。用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤有机萃取液，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。
用环己烷和乙酸乙酯(4∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化残余物。如此得到预期产物，可将该产物变为盐酸盐。产率57％熔点64℃(盐酸盐)。
4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔a-(羟乙基氧基甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑的质子核磁共振波谱示于表V。
实施例19
4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(甲氧乙氧基甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑由实施例18中所述的化合物并用实施例16中所述的方法制备此化合物。其质子核磁共振波谱示于表V。产率70％加入适量的溶于异丙醇的盐酸，得到相应的盐酸盐。熔点45℃实施例204-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑用2-溴-1-(2，4-二甲基-5-吡啶基)-1-丙酮(化合物27)作为酮，用N-(二环丙基甲基)-N-丙基硫脲(化合物66)作为硫脲，按照实施例1，步骤A中所述的方法制备此化合物。产率80％其质子核磁共振波谱示于表V。
实施例21和22用取代的溴代酮和适宜的硫脲，按照实施例20中所述的方法得到实施例21和22的化合物。它们的波谱特征示于表V。
实施例234-(2，4-二羟甲基苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基〕噻唑步骤A4-(2，4-二羧基苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基〕噻唑在-70℃下，将5ml1.7M叔丁基锂的戊烷溶液加入到溶于30ml无水乙醚中的1.1g4-(2，4-二溴苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-丙氨基)噻唑(由2-溴-1-(2，4-二溴苯基)-1-丙酮(化合物14)和N-(α-环丙基苄基)-N-丙基硫脲(化合物65)，按照实施例1，步骤A中所述的方法进行制备)。使温度上升至-50℃，然后使混合物受到二氧化碳的作用，使温度上升到20℃。
在0℃下用1N盐酸水解反应混合物并用乙酸乙酯萃取之后，用水洗有机相，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。
如此得到预期产物。产率99％步骤B将1g在步骤B中得到的化合物溶于20ml无水四氢呋喃，随后在-7℃下加入5ml1M甲硼烷的四氢呋喃溶液，并将混合物搅拌过夜。然后加入0.5g碳酸钾和10ml甲醇和水(1∶1 V/V)的混合物。将混合物在60℃下保持2小时，然后冷却并在真空下蒸发。将残余物浸溶于水中并用乙醚萃取，用水洗有机相，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，将其蒸发至干并将残余物浸溶于戊烷中。如此得到预期的产物。
其质子核磁共振波谱示于表V产率40％实施例244-〔2-氯-4-(1-羟基-1-乙基)-苯基〕-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑利用实施例8中所述的制备方法，由4-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑制备此化合物。
质子核磁共振波谱示于表V。产率83％按照实施例1，步骤A中所述的方法，由化合物16和化合物66得到4-(4-溴-2-氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑。
加入适量的溶于异丙醇的盐酸后，得到4-〔2-氯-4-(1-羟基-1-乙基)苯基〕-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑盐酸盐。熔点93℃。
实施例254-〔4-氯-2-(1-羟基-1-乙基-苯基〕-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑按照实施例24所述的方法，由4-(2-溴-4-氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(二环丙基甲基)-N-丙氨基〕噻唑制备此化合物。
其质子核磁共振波谱示于表V。产率83％加入适量的溶于异丙醇的盐酸之后，得到盐酸盐。熔点123℃实施例264-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-(2-四氢哟喃基氧乙基)氨基〕-噻唑按照实施例1，步骤A中所述的方法，由2-溴-1-(2，4-二氯苯基)-1-丙酮(化合物1)和N-(α-环丙基苄基)硫脲(化合物74)制备4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)氨基〕噻唑。将4g此化合物溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，将溶液冷却至5℃，随后分几份加入493mg氢化钠。在室温下搅拌1小时后，滴加溶于30ml二甲基甲酰胺中的3.14g1-溴-2-(2-四氢吡喃基氧基)乙烷。将混合物搅拌3小时。加水并用乙酸乙酯萃取之后，用水洗有机相，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用环己烷和乙酸乙酯(1∶1 V/V)的混合物作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化残余物。如此得到预期产物。
其质子核磁共振波谱示于表V。产率99％加入适量的溶于异丙醇的盐酸之后，得到相应的盐酸盐。熔点109℃实施例274-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-环丙基苄基)-N-(2-羟基-1-乙基)氨基〕噻唑将4g实施例26的产物溶于乙酸、四氢呋喃和水(4∶2∶1 V/V/V)的混合物中，将此溶液在40℃下加热18小时，然后蒸发至干。用环己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂，在硅胶柱上纯化残余物，得到预期产物。产率90％熔点128℃实施例28～31按照实施例1，步骤A中所述的方法，用取代的溴丙酮和适宜的硫脲得到实施例28和31的化合物。它们的波谱特征示于表V。
实施例324-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(环丙基甲氧甲基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑在0℃，搅拌下将32mg氢化钠加入到4.64mg实施例14的化合物溶于7ml二甲基甲酰胺的溶液中，随后加入0.19ml环丙基甲基溴。将反应介质在室温下搅拌16小时。然后将介质倒在冰上并用乙酸乙酯萃取，用水，然后用饱和氯化钠水溶液洗萃取液，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干。用环己烷和乙酸乙酯作为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化残余物。如此得到预期产物。
其质子核磁共振波谱示于表V。产率50％加入适量的溶于异丙醇的盐酸之后，得到相应的盐酸盐。熔点58℃实施例334-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-{N-〔α-(环丙基)-4-(甲氧乙基)-苄基〕-N-丙氨基}噻唑在0℃下，将0.042g氢化钠加入到0.64g2-{N-〔a-环丙基-4-(羟乙基)苄基〕-N-丙氨基}噻唑(实施例28)的15ml无水二甲基甲酰胺溶液中，并将悬浮液搅拌20分钟。然后加入0.09ml甲基碘并将反应混合物在室温下放置3小时。然后将其倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取三次。有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。所得残余物在硅胶上进行色谱，洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯(10/1-V/V)。浓缩含有纯产物的级分，得到0.5g预期产物，该产物以盐酸盐的形式结晶出来。产率75％该产物的波谱特征示于下表V中。实施例34～58
按照实施例1，步骤A中所述的方法，用取代的溴代酮和适宜的硫脲得到实施例34～58的化合物。它们的波谱特征示于表V中。
表V
表V (续1)
表V(续2)
表V(续3)
表V(续4)
表V(续5)
表V(续6)
表V(续7)
表V(续8)
表V(续9)
表V(续10)
表V(续11)
表V(续12)
表V(续13)
由光学纯(R)和(S)苯基甘氨酸，按照实施例16分别得到下表VI中所述的实施例59，60，61和62的产物。
它们的旋光度是在20℃下，在乙醇中测定的。
药物制剂实施例63含有20mg剂量的4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-乙氧甲基苄基)-N-丙氨基〕噻唑的明胶胶囊。
对于3号明胶胶囊来说，它含有4-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-2-〔N-(α-乙氧甲基苄基)-N-丙氨基〕噻唑盐酸盐20mg玉米淀粉15mg乳糖25mg滑石 5mg
表VI
表I(续二)
权利要求
1.式I化合物，其立体异构物及加成盐 其中R1代表氢原子或有1-5个碳原子的烷基，R2代表式(A)残其 (其中R6代表有1-5个碳原子的羟烷基，R7和R8可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、有1-5个碳原子的羟烷基、三氟甲基、有1-5个碳原子的烷氧基或有1-5个碳原子的烷基)，式(B)残基 (其中R9和R10可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、含1-5个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷氧基)，或式(C)的残基 (其中R11、R12和R13可相同或不同且各自代表氢原子、卤原子、三氟甲基、含1-5个碳原子的烷氧基或含1-5个碳原子的烷基)，R3代表含1-5个碳原子的烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、其中烷基部分含1-5个碳原子的2-四氢吡喃基氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含3-11个碳原子的酰氧烷基，R4代表含3-6个碳原子的环烷基、含1-5个碳原子的羟烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基、含4-11个碳原子的环烷基氧烷基、含2-10个碳原子的羟烷氧烷基、含3-12个碳原子的烷氧烷基氧烷基、含3-11个碳原子的酰氧烷基或含2-10个碳原子的烷硫烷基，及R5代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被一个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)，或式(D)残基 (其中R14代表羧基、含2-6个碳原子的羧烷基、含2-6个碳原子的烷氧羰基、含3-11个碳原子的酰氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基、含8-16个碳原子的芳烷氧烷基(它们的芳环可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-3个碳原子的烷氧基或被三氟甲基取代)、含1-5个碳原子的单卤代烷基、含1-5个碳原子的直链或支链羟烷基、式(E)残基 或含1-5个碳原子的磺酰氧烷基)、3-羟烷基-6-吡啶基或2-羟烷基-5-吡啶基(其中烷基含1-5个碳原子)，但是，当R3代表含1-5个碳原子的烷基、R4代表环烷基且R5代表环烷基或代表苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被一个或多个卤素、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)时，R2不代表式(C)残基。
2.根据权利要求1的式I化合物，这些化合物对应于式I′ 其中R11代表卤原子，R12和R13的定义同权利要求1的式I，R3代表含1-5个碳原子的烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R14的定义同权利要求1的式I，其立体异构体及加成盐。
3.根据权利要求1的式I化合物，这些化合物对应于式I″ 其中R3、R4、R5、R9和R10的定义同权利要求1的式I，其立体异构体及加成盐。
4.根据权利要求1的式I化合物，这些化合物对应于式I_ 其中R7代表卤原子或(C1-C5)烷氧基，R6和R8的含义同权利要求1的式I，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4和R5的含义同权利要求1的式I，其立体异构体及加成盐。
5.根据权利要求1的式I化合物，其立体异构体及加成盐，其中R1代表氢原子或含1-5个碳原子的烷基，R2代表式(A)残基或式(B)残基，R3代表含1-5个碳原子的烷基，R4代表含3-6个碳原子的环烷基，R5代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
6.根据权利要求1的式I化合物，其立体异构体及加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，及R5代表式(D)残基、3-羟基烷基-6-吡啶基或2-羟烷基-5-吡啶基。
7.根据权利要求1的式I化合物，其立体异构体及加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的烷基，R4代表1-5个碳原子的羟烷基、2-10个碳原子的烷氧烷基、4-11个碳原子的环烷氧烷基、2-10个碳原子的羟烷氧烷基、3-12个碳原子的烷氧烷基氧烷基、3-11个碳原子的酰氧烷基或2-10个碳原子的烷硫烷基，且R5代表3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、1-5个碳原子的烷氧基、1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
8.根据权利要求1的式I化合物，其立体异构体及加成盐，其中R1代表氢原子或1-5个碳原子的烷基，R2代表式(C)残基，R3代表1-5个碳原子的羟烷基、其烷基部分含有1-5个碳原子的2-四氢吡喃基氧烷基、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含3-11个碳原子的酰氧烷基，R4代表3-6个碳原子的环烷基，R5代表3-6个碳原子的环烷基、苯基、噻吩基或吡啶基(它们可非限制性地被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基取代)。
9.制备权利要求1的式I化合物的方法，其特征在于将式II的α-卤代羰基化合物，优选α一溴代羰基化合物 -R1的定义同权利要求1的式I，-R2a代表式(Aa)残基 (其中R6a代表溴或碘原子，R7a和R8a可相同或不同，且各自代表氢原子或卤原子)、式(B)残基或式(C)残基，残基(B)和(C)的定义同权利要求1的式I，-Hal代表卤原子，优选溴；与式IIIa的硫脲反应 其中-R3a代表含1-5个碳原子的烷基，-R4a代表含3-6个碳原子的环烷基，或式(F)残基-Alk-O--Protec A(F)(其中Alk的代表含1-5个碳原子的烷基，Protec A代表可通过酸解除去的保护基)、含2-10个碳原子的烷氧烷基或含2-10个碳原子的烷硫烷基，-R5a代表含3-6个碳原子的环烷基、苯基或吡啶基(它们可被1个或多个卤原子、含1-5个碳原子的烷氧基、含1-5个碳原子的烷基或三氟甲基非限制性取代)、3-羟烷基-6-吡啶基、2-羟烷基-5-吡啶基或其中R14代表含2-5个碳原子的羟烷基的权利要求1中的式(D)残基，以形成式Ia化合物 其中-R1的定义同权利要求1的式I，-R2a的定义同式II，-R3a、R4a和R5a的定义同式IIIa；或者与式IIIb的硫脲反应 其中-R4a和R5a的定义同式IIIa式以形成式IV化合物 其中-R1的定义同权利要求1的式I，-R2a的定义同式II，-R4a和R5a的定义同式IIIa；式IV化合物与式V卤化物反应Hal-R3b(V)其中-Hal代表卤原子-R3b代表1-5个碳原子的烷基或式(F)的残基；得到式Ib的化合物 其中-R1的定义同权利要求1的式I，-R2a的定义同式II，-R4a和R5a的定义同式IIIa，-R3b的定义同式V；且然后，进行下列步骤(a)-(d)之一(a)将其中R2a代表式(Aa)残基的式Ia和Ib化合物*或者经过叔丁基锂及二氧化碳的作用，然后还原，产生其中R2代表式(A)残基、其取代基R6及可能的取代基R7和/或R8代表羟甲基的权利要求1的式I化合物，*或者经过叔丁基锂和(C2-C5)脂族醛的作用，生成其中R2代表式(A)残基、其取代基R6及可能的取代基R7和/或R8代表含2-5个碳原子的直链或支链羟烷基的权利要求1的式I化合物，或(b)*或者将其中R5a代表4-溴苯基的式Ia和Ib化合物要么经过叔丁基锂和二氧化碳的作用，产生其中R5代表4-羧基苯基的权利要求1的式I化合物，由此得到下列化合物-通过酯化，得到其中R5代表4-(烷氧羰基)苯基的权利要求1的式I化合物，-通过还原，得到其中R5代表4-(羟甲基)苯基的权利要求1的式I化合物，-通过还原，然后酯化，得到其中R5代表4-(酰氧甲基)苯基的的权利要求1的式I化合物，-通过还原，然后与烷基卤或芳烷基卤反应，得到其中R5代表4-(烷氧甲基)苯基或4-(芳烷氧甲基)苯基的的权利要求1的式I化合物，-通过还原，然后与氯代磺酸反应，得到其中R5代表4-(磺酰氧甲基)苯基的的权利要求1的式I化合物，-通过还原，与3-氯甲基苯甲酰氯反应，然后再与N-甲基哌嗪反应，得到其中R5代表式(D)残基且R14为式(E)残基的权利要求1的式I化合物，—通过还原及随后与卤素反应，得到其中R5代表4-(卤代甲基)苯基的权利要求1的式I化合物，要么与叔丁基锂和脂族醛反应，得到其中R5代表4-(仲-羟基烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，或者与脂族酮反应，得到其中R5代表4-(叔-羟烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，*或者将其中R5a代表式(D)残基(其中R14代表含2-5个碳原子的羟烷基)的式Ia和Ib化合物进行-酯化，得到其中R5代表4-(酰氧烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，-烷基化，得到其中R5代表4-(烷氧烷基)苯基或4-(芳烷氧烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，-与氯磺酸反应，得到其中R5代表4-(磺酰氧烷基)苯基的权利要求1的式I化合物，-与卤素反应，得到其中R5代表4-(卤代烷基)苯基的权利要求1的式(I)化合物，(c)将其中R4a代表式(F)残基的式Ia和Ib化合物去保护，得到其中R4代表羟烷基的权利要求1的式I化合物，随后通过下列反应，得到相应产物-通过酯化，得到其中R4代表酰氧烷基的权利要求1的式I化合物，-通过烷基化，得到其中R4代表烷氧烷基或环烷氧烷基的权利要求1的式I化合物，-通过用保护的卤代脂族醇烷基化，然后去保护，得到其中R4代表羟基烷氧烷基的权利要求1的式I化合物，-通过与被保护的卤代脂族醇烷基化，接着去保护及烷基化，得到其中R4代表烷氧烷基氧烷基的权利要求1的式I化合物，(d)将其中R3b代表式(F)残基的式Ib产物通过酸解去保护，得到其中R3代表羟烷基的权利要求1的式I化合物，随后通过烷基化或酯化，得到其中R3分别为烷氧烷基或酰氧烷基的权利要求1的式I化合物，然后根据需要，将权利要求1的式I化合物分离成可能的立体异构体和/或盐化，得到相应的盐。
10.权利要求1-8任一项的式I化合物在制备可用于治疗需要改善促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)作用的疾病的药物中的应用。
11.含有至少一种权利要求1-8任一项的化合物作为有效成分的药物组合物，所述化合物以碱或与药物上可接受的无机或有机酸形成的盐的形式存在，其与药物上可按受的非毒性惰性赋形剂结合或混合使用。
全文摘要
本发明涉及式I化合物。其中R这类化合物可用于治疗与CRF有关的生理疾病。
文档编号C07D417/04GK1127252SQ94119558
公开日1996年7月24日 申请日期1994年12月21日 优先权日1993年12月21日
发明者P-M-A·罗戈, D-A-J·古里, G-V-C·卡特马歇, C-S-Y·高逖尔, M-J-H·戈斯林, C-G·沃姆斯 申请人:萨诺费公司
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