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2021-02-01 10:02:27|
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起点商标网 专利名称：聚胺化的配位体及其金属配合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能与顺磁金属阳离子形成螯合物的聚氨基酸衍生物，同时还涉及这些螯合物，涉及这些化合物的制备方法，并涉及包含这些螯合物的用于医学成象的组合物。
实际上，这些金属配合物调整了在磁场中被射频激活的质子的松弛时间，对于用作体内造影剂以改善通过核磁共振得到的目标器官的图象是特别有用的。
钆配合物，用在人体临床成象中，相当于自旋晶格或纵向松驰量(relaxivity)R1在水中37℃下对20MHz时为3-5mM-1S-1。
为了改善图象的质量，目前所见方法是增大剂量，例如，对于每分子中包含单个Gd离子的常规配合物，每kg体重用0.3mmol来代替0.1mmol。这种剂量的增大伴随的危险是副作用也增大，特别是由于配合物的重量摩尔渗透压浓度引起的副作用。
显然优选是通过增大造影剂的松驰量R1来提高测得信号的强度。
众所周知，当金属螯合物接枝到一个生物或非生物本体的大分子，例如葡萄糖、白蛋白或聚赖氨酸上时，R1会显著增加;反之，如果每个钆原子的松弛量R1增加，则R1与所耦合的配合物的分子量之比就会降低，这样诊断的剂量单位的量和成本都会增加。
本发明的钆配合物给出了比已知的具有类似分子量的配合物更大的松驰量R1;它很有可能(但并不限于这种解释，)是在酸性基团上引入了至少3个亲水侧链(它们是已知配位体的给电子体氮原子取代基)，显著降低了顺磁性配合物和与它相连的顺磁离子的运动自由度，因而限制了它们在磁场中的旋转。
在某些专利申请中，例如EP-A-299，795，EP-A-481，420和WO89/05802中，有时提到过侧链的存在，但仅仅是通过对结构式概括的方式，实施例也仅仅列举了其支链很短，或多或少有点疏水性并最多位于两个氮上，因此不可能观察到在这种R1与分子量之比下有良好的效果显然，也没有提出过任何良好的效果。
通过正确选择本发明侧链特性，有可能，并且这也是另一个优点，不仅改善配合物的松驰量，而且还起到其生物分布的作用，例如，通过将这些链引入到特定片断或一些生物受体上，或通过另一种办法，即采用特定尺寸的链，这种尺寸使得配合物的分子体积足以降低血管的渗透性，并且在此区域内比现有的造影剂保持时间更长。
根据第一方面，本发明涉及能与顺磁金属离子形成螯合物的聚氨基酸类型的化合物，其特征在于至少3个给电子体氮原子，即那些将与金属离子形成配价键的氮原子，带有结构式为CH(R1)-X的相同或不同的取代基，其中，X代表CO2Ra、CONRbRc或P(Rd)O2H，Ra、Rb和Rc各自代表H或任意地被羟基化的(C1-C8)烷基，Rd代表OH、(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷氧基，R1代表分子量大于200的包含至少3个氧原子的亲水基团，条件是至少3个X基团是任选地成盐的酸性官能团。
R1可以包含氮原子，但没有一个能成为螯合物的给电子原子，也就是说没有一个能与金属离子形成配价键。
大多数已知的用于与顺磁性阳离子例如Fe3+、Mn2+、Gd3+、Dy3+或甚至是放射性的元素例如钇或锝配合的配位体都包含至少3个被乙酸、亚甲基磷酸或磷酸基团取代的氮原子，但本发明分子的差别在于在这3个取代基上有1个被官能化的亲水侧链。这些侧链或支链在结构上可以是各种各样的，但它们必须有足够的位阻并且必须包含在体内能和周围介质成键的原子，以便这些分子的相互作用使介质中的分子在至少3个位置上固定不动。
因此，用说明书中所定义的3个，或最好4个，优选相同的基团CH(R1)-X，来代替分子中已知用于和顺磁金属离子配合物的、包含至少2个给电子体氮原子的取代基，就能够得到本发明的化合物。
在这些已知分子中，上面提到的化合物可以参考EP-A-232，751，EP-A-255，471，EP-A-287，465，EP-A-365，412，EP-A-391，766，EP-A-438，206，EP-A-484，989，EP-A-499，501，WO-89/01476，WO-89/10645和WO-91/11475中的描述，也可以是五价钆盐及三价钆盐配位体。
在合适的R1基团中，一部分只含有C、H和O原子;这些基团特别是聚[氧化(C2-C3)亚烷基]、聚羟烷基、或低聚糖或多糖的残基，它们是被单官能化的，目的在于使它们能够在相对于X的α位上与碳原子键合。
R1还可以代表更多的配合基团，特别是R2-G-R3，其中R2可以没有，也可以代表亚烷基、烷氧基亚烷基、聚烷氧基亚烷基、被亚苯基间隔开的亚烷基、亚苯基、或饱和的或不饱和的杂环烷基，G代表O、CO、OCO、COO、SO3、OSO2、CONR′、NR′CO、NR′COO、OCONR′、NR′、NR′CS、CSNR′、SO2NR′、NR′SO2、NR′CSO、OCSNR′、NR′CSNR′、P(O)(OH)NR′或NR′P(O)(OH)官能团，其中R′是H、(C1-C8)烷基或R3，R3代表烷基、苯基、被一个或多个选自苯基、烯化氧基的基团取代或间隔开的烷基、被烷基取代或未取代的氨基或酰氨基-该烷基任意地被上述基团之一取代或间隔开，或R3是任选地被单官能化的选自糖类、低聚糖类、肽、可生物相容的天然或合成大分子或能够与内源性生物受体结合的分子的化合物的残基，以及这些化合物与生理耐受的酸或碱形成的盐。
优选化合物是其中的G为酰氨基即CONR′或NR′CO，R′为H、(C1-C8)烷基或R3，或者G为氧原子，它与R2和R3形成醚官能团;以及其中X是CO2H的化合物。
在这些化合物中，当R2代表任意地被亚苯基间隔开的(C0-C6)亚烷基，R3代表任意地被一个或多个选自苯基、(C1-C6)烷氧基的基团取代或间隔开的(C1-C14)烷基，被烷基或烷氧基烷基取代或未取代的氨基和酰氨基、糖类、低聚糖类和生物相容的分子如聚乙二醇及其(C1-C2)醚和葡萄聚糖时，其中相同或不同的R1基团代表R2-G-R3的化合物是特别优选的。
上述优选的R2可以是(CH2)n、CH2CHOH、CH2CHOHCH2、(CH2)4CHOH、(CH2)nC6H4或C6H4，其中n＝1，2或3。
在整个本发明的说明书中，除非当另外提到时，聚[氧化(C2-C3)亚烷基]指的是聚氧化亚乙基和聚氧化亚丙基，特别是聚乙二醇及其(C1-C3)单酯和单醚，分子量小于150，000;糖类指的是碳水化合物如甘露糖、岩藻糖或半乳糖和氨基糖类如葡萄糖胺或半乳糖胺;低聚糖类指的是含有2-10个糖单元的线性链或环状链，如蔗糖、麦芽三糖和环糊精;多糖特指纤维素衍生物或羟乙基淀粉、旋复花粉或分子量小于20，000的葡聚糖，或者对水平不溶性配合物而言分子量更高的葡聚糖;聚(羟烷基)指的是分子量小于20，000的多元醇并特别指聚乙烯醇。
上述烷基、亚烷基或烷氧基，除非当另外提到时，都是线性的、支化的或环状的(C1-C14)基团;这些基团可以在一个或几个碳原子上被羟基化。
上述苯基、亚苯基和杂环基团可以被OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NRxRy、NRxCORy、NRxCORy、CONRxRy或COORx取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基。
上面提到的芳基、不饱和基或无环的杂环基基团，可以由下列化合物衍生物的基团得到噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡咯烷、吗啉、哌嗪、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑、噁唑、吡咯烷、咪唑啉、二噁烷、四唑、苯并呋喃、吲哚、喹啉和或多或少的饱和衍生物或异构体。
上面提到的生物相容的天然或合成大分子可以为下列物质聚氧化(C2-C3)亚烷基或聚醚、多糖类、聚氨基酸如多聚赖氨酸、蛋白质如白蛋白或抗体及其片断、乙二醇蛋白质和低聚物或星状聚合物如在Angew、Chemie，Int.Ed.29(2)138-175，1990和EP-A-115，771中描述的树枝状聚合物(dendrimers)和乔木醇(arborols)。
特别当希望这些螯合物试图从口腔或直肠进入人体时，还可以采用在水中不溶或微溶的大分子，例如聚甲基丙烯酸的衍生物或聚乙烯基吡咯烷酮。
前面提到的能够与内源性生物受体键合并因此可在器官中或其局部上使螯合物定位的分子可以为下列化合物在美国专利US-4，647，447中提到的那些化合物，特别是激素例如胰岛素、前列腺素、类固醇、抗体，尤其那些专用于瘤细胞的、类脂类或某些糖例如阿拉伯半乳聚糖或葡萄糖，或无终端唾液酸的、已知与肝脏结合的糖蛋白。
此外，在R1上存在一个疏水区域，尤其是苯环的疏水区域，能够促进与生物蛋白质特别是与清蛋白形成非共价键;这个疏水区域还可以被接枝到聚氨基酸的另一部分上。
单官能化的多糖指的是其中在链的末端糖单元中的一种已被调整到可形成G-R3或CH-R1链的多糖;这种官能化作用，例如在J.Polymer.Sc.，Part A，Polymer Chemistry，23，1395-1405(1985)和29，1271-1279(1991)和在Bioconjugate Chem.，3，154-159(1992)中描述的，是通过与NH3或包含一个反应性基或反应性基前体的胺还原胺化产生的，或者是通过由内酯的氧化产生的。因此，可以得到含有伯胺作为末端官能团的衍生物，或带有反应性基团的衍生物，例如
或从麦芽糖得到含有酸性官能团的衍生物 而对于葡聚糖，将得到 单官能化的聚乙二醇或单官能化的聚乙二醇醚指的是其中一个末端基带有反应性官能团的化合物，例如在JMS Res.Macromol.Chem.Phys.C.，25(3)，325-373(1985)中描述的那些化合物;还可以参考J.Org.Chem.，45，5364(1980)关于氨基聚乙二醇的制备，或参考Makromol.Chem.，182，1379-1384(1981)关于取代的各种方法。
本发明配位体的一种优选基团结构式为 Ⅰ
其中，-A1、A2和A3各自独立地代表 m和n是0-5的相同或不同的整数，其和为1-5。R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基亚烷基，并且R10还可以代表OH或烷氧基，或者自A1、A2和A3的R9和R11基团之一代表结构式 Ⅰ′其中的字母可与结构式Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是代表(C1-C8)亚烷基的R′9和R′11之一基团任意地被一个或多个(C1-C8)烷氧基取代，另一个则不是Ⅰ′;
-P是0-5的整数;
-R4、R5、R6、R7和R8各自代表H、烷基、烷氧基烷基、被烷基或烷氧基烷基取代或未取代的酰氨基烷基、或CH(R12)X，R12是H、烷基、烷氧基烷基或R1，或者R4和R7基团是键合的，并在一起代表
R″9、R″10、R″11、m″和n″与结构式Ⅰ中相同标号的字母有相同的含义;
-B是O或N-W，W代表与R5相同的基团或聚氧化(C2-C3)亚烷基、(C1-C6)亚烷基-Y或Y，Y是由1或2个稠环构成的饱和或不饱和杂环，该杂环任意地被一个或几个OH、烷基、烷氧基或烷氧基烷基取代，最多有12个环原子，并包含1-4个选自O、N和S的杂原子，条件是当W代表Y时，与N键合的碳原子与杂环上的2个碳原子相连，或者W代表结构式 Ⅰ″其中的字母可以与结构Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是不能代表Ⅰ′的R″9和R″11及代表N-Q的B″，Q是任意地被一个或多个烷氧基取代的(C1-C8)亚烷基，-或者A2-B-A3代表一个杂环基团，其中B是包含1或2个选自O、S和N的杂原子的具有5或6元环的饱和或不饱和杂环，A2和A3代表基团CH-Re，其中Re是H或(C1-C6)烷基，条件是自R4、R5、R6、R7、R8和W的至少3个基团代表CH(R1)X。
特别对于配合镧系元素离子，结构式Ⅰ的化合物优选的是包含至少个不同的氮原子，该氮原子被至少一个CH(R1)X基团取代，更优选是被相同的CH(R1)X(X＝CO2H)基团取代。
自结构式Ⅰ的第一组优选的配位体由下列结构式的大环组成 Ⅱ其中，-R1基团优选是相同的，X基团优选代表CO2H，-A1-A4各自代表 m和n是0-2的整数，其和为1或2，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基亚烷基，R10还可以代表OH或烷氧基，或者R9和R11中的一个代表结构式 Ⅱ′
其中的字母可以与结构式Ⅱ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是键合在大环Ⅱ上，并且代表(C1-C8)亚烷基、任意地被烷氧基的取代的R′9或R′11，-B代表N-W，W代表与R5相同的基团，或H、烷基、烷氧基烷基、任意地取代酰氨基烷基、聚氧化(C2-C3)亚烷基，这些基团任意地含有苯基、(C1-C6)亚烷基-Y或Y，Y是由1或2个稠环构成的饱和或不饱和的杂环，该杂环任意地被一个或几个OH、烷基、烷氧基或烷氧基烷基取代，最多有12个环，并包含1-4个选自O、N和S的杂原子，条件是当W代表Y时，与N键合的碳原子与杂环上的2个碳原子相连，或者从结构式Ⅱ′中，W代表这样的结构式当R9和R11不相同时，结构式中的字母可以与结构式Ⅱ中有相同的标号的字母具有相同的含义，所不同的是代表任意被烷氧基取代的N-(C1-C8)-亚烷基的B′，或者另外W代表CH(R1)X，或者A2-B-A3代表一个杂环基团，其中B是包含1或2个选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和或不饱和的杂环，A2和A3代表基团CH-Re，其中Re是H或(C1-C6)烷基。
优选的大环是其中A1-A4代表(CH2)2或(CH2)3、或其中之一被R11取代，R11代表烷基、苯基或苯基亚烷基，优选苯甲基、任意取代，最优选是其中B为N-W的大环。
作为这种大环的实例，上面提到的可为下列结构
它们在上面提到的参考文献中有特别描述。
在大环的一个碳原子被取代的情况下，为了得到同分异构体的混合物，特别优选是4个氮原子被相同的基团CH(R1)COOH取代。
在1，4，7，10-四氮杂环十二烷的衍生物中，优选具有下列结构式的化合物 其中n是2或3，Rx是H或任意地被羟基化的(C1-C14)烷基，Ry是羟基化的(C2-C4)烷基，聚氧化(C2-C3)亚烷基、聚羟烷基或是任意单官能化的糖类、低级聚糖或多糖的残基;Ry还可以任意地包括通过酰胺或醚的官能团与上述结构键合的(C1-C6)亚烷基或亚苯基，Z代表NRxRy或OH。
上面提到的结构式Ⅱ的衍生物，还可以为具有下列结构式的化合物
其中n是2或3，R代表羟基化的(C2-C14)烷基、聚氧化(C2-C3)亚烷基、或任意单官能化的糖类、低聚糖或多糖的残基。
另一组优选的配位体是具有下列结构式的线性衍生物 其中，-A1和A2各自代表 m和n是0、1或2，并且它们的和为1或2，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基亚烷基，R10还可以代表OH或烷氧基，或者R9和R11基团之一代表下列结构式 Ⅲ′
其中的字母与结构式Ⅲ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是R′9和R′11，它们不能代表Ⅲ′，且其中之一代表任意地带有一个或多个烷氧基的(C1-C8)亚烷基，-R12代表H、烷基、烷氧基烷基或R1，条件是至少3个CH(R12)X基团代表CH(R1)X，并且优选是相同的，X为CO2H。
根据第二方面，本发明涉及在本发明的配位体和适宜的顺磁金属离子之间形成的顺磁配合物，例如钆、镝、锰的配合物，还涉及经核磁共振用于医学成象的造影剂组合物，它包括这些配合物和常规的载体及添加剂。
根据本发明的配位体还可以与放射性元素例如99mTC或90Y形成配合物，它可用于进行诊断或完成治疗处理。
这些配合物通常是内盐，由配位体的酸性基团的中心金属阳离子的中和作用产生;当该配合物包含其他酸性基团时，后者可被制药上可接受的无机或者有机碱，包括氨基酸，例如NaOH、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、精氨酸、鸟氨酸或二羟乙基胺成盐。
可引入机体的本发明的造影剂剂量取决于配合物的性质、松驰量(它在引入机体，路线以及目标器官上进行诱导)。例如，可以通过口腔途径，特别是对于胃肠球面，0.1-2mM/kg，从非肠道途径则为0.001-1mM/kg。
根据另一方面，本发明涉及了螯合聚氨基酸衍生物的制备方法，该方法在于构成聚氨酸衍生物骨架的多胺与亲核反应物进行反应。该亲核反应物的结构式为Z′CH(R1)-X其中，Z′代表卤素或磺酸盐(sulphonate)，反应性基团R1和X任意地被保护起来，目的是在反应性基团如羟基和酸性基任意被解保护之后，得到本发明的取代氮原子。
如同在常规的亲核取代中一样，此反应可以在极性或非极性的非质子传递溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或甲苯中，或在水中或在有无机碱如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐存在的纯乙醇或乙醇水溶液中，或在叔胺中进行，反应温度在室温和溶剂的回流温度之间。
当多胺的氮原子并不都带有相同的CH(R1)X取代基时，有可能连续进行选择性N-烷基化。
例如，在1，4，7，10-四氮杂环十二烷的情况下，有可能通过使标记的过量大环与Z′CH(R1)X在选取的适宜操作条件下反应进行单烷基化，正如在J.Org.Chem.，58，3869-3876(1993)中所描述的，或者通过与原碳酸乙酯或与二甲基甲酰胺乙缩醛反应封闭3个氮原子进行单烷基化，正如在J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1317-18(1991)中所描述的;当没有取代未封闭的氮原子而得到的化合物进行水解时，就得到了单甲酰胺，而且其余的3个氮原子三烷基化就可以进行。
通过适当选择用于制备多胺骨架的反应物，还有可能得到不对称化合物;对于线性或环状衍生物的制备，这些反应的例子都已在EP-299，795中给出。
对于某些R1取代基，特别是具有结构式R2-G-R3(其中R3为大分子，G为酰氨基)的取代基，通过结构式Ⅰ的化合物来制备本发明的衍生物是有利的，在结构式Ⅰ中，氮原子带有结构式为CH(R′1)X的取代基，R′1为低分子量的、包含约2-5个碳原子的基团。
这些化学中间体是本发明的另一主题。
这些化合物用结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ来表示，其中字母的含义与前面所述的相同，所不同的是CH(R1)X，它为CH(R2-G′)X′，G′为反应性官能团，是G的前体，例如COOR′、SO3R′、PO3R′、NHR′、SO2NHR′、N＝C＝S、N＝C＝O和OH，X′代表X或被保护的X，特别是酯基。
G的前体基团是指已知的在工业中可采用的操作条件下能够形成共价健的任何官能团，例如，除了上述基团外，还有那些用于接枝到蛋白质上的基团。
这些衍生物可以按照前面描述的制备本发明结构式Ⅰ的衍生物的方法来制备，但要用亲核反应物Z′CH(R2G′)X′。
按照常规方法，特别是那些常用于肽的合成的方法，或者在酸性卤化物或酸酐活化之后，或者在有脱水剂如碳化二亚胺存在的条件下，能够进行这些中间体与R3的反应性衍生物的耦合，来得到本发明的配位体，其中，至少3个氮原子带有取代基CH(R2-G-R3)X;根据G′的性质和R′3反应性能的性质，可以进行的烷基化或酰化，或醛与胺的缩合，然后再还原。
前面提到的这些化学中间体，可以包括具有下列结构式的化合物 Ⅵ
和具有下列结构式的衍生物 Ⅶ以及它们的烷基酯或盐。
结构式Ⅵ的化合物是特别有利的，因为当在水性介质或有机介质中有脱水剂如碳化二亚胺存在下，通过Ⅵ的螯合剂与胺反应而进行酰胺化学反应(amidification reaction)时，该化合物有可能由相对于N的γ位的C上的羟基，衍生得到三酰胺或四酰胺，而不改变α位上的CO2H基团。
取决于操作条件、反应物的相对比例、溶剂、反应时间和温度，以及所用胺的反应性，就得到了结构式Ⅷ或Ⅸ的化合物 Ⅷ
Ⅸ其中，M3+优选为Gd3+，可直接得到可用作造影剂的配合物，但M3+可以是被结构式Ⅵ的配位体螯合的任何阳离子;然后应该通过酸例如HCl、H2S或HCN的作用把M3+从配位体Ⅷ或Ⅳ分离出来，再使配位体与氧化物或顺磁元素的盐起反应以进行配位。
用于制备酰胺的方法显然也适用于其他侧链包含酸性官能团且X是CO2H或PO3H的化合物。
实际上，涉及金属配位的各种酸和胺的选择保护都是可能的。
结构式Ⅰ的衍生物的金属配合物，和结构式Ⅵ的合成中间体，通常都可以通过使1当量的氧化物或金属盐在水介质中，优选在高于20℃但低于90℃的温度下反应来制备。
在下文中，描述了制备本发明的中间体和配位体或螯合物的实施例。
实施例1制备下列结构式的化合物
反应示意图 4-(三氟乙酰氨基)苯乙酸此化合物是按照K.D.Janda等人在J.Am.Chem.Soc.，113，No.1，P.291(1991)中描述的方法制备的，产率为75%。
10g 4-氨基苯乙酸得到12g三氟乙酰化的衍生物，其特点在于根据1H NMR δ ppm(DMSO)7.45(d，4H)，7.56(S，2H)，11.15(S，1H)。
2.4-(三氟乙酰氨基)苯乙酸乙酯此化合物是从按照上述K.D.Janda在J.A.C.S.，113，NO.1，P.291(1991)中描述的方法制备的酸开始得到的，产率为33%。12g酸转化成了4.4g酯，其特点在于根据1H NMR(δ ppm)DMSO1.1(t，3H)，3.6(S，2H)，4.05(q，2H)，7.4(q，4H)。
3.α-溴-4-(三氟乙酰氨基)苯乙酸乙酯在CCl4(150cm3)中悬浮4g(14.5mmol)上面制备的酯。搅拌该混合物并拿去进行缓和回流。把2.8gN-溴代琥珀酰亚胺和0.2cm3浓缩的氢溴酸溶液(38%)加入反应器并在回流下搅拌该介质48h。过滤掉不溶物质并使溶剂蒸发。残余物用二氧化硅(洗脱液为CH2Cl2)纯化，得到2g纯化的产物。
产率40%1H NMR(δ ppm)1.2(t，3H)，4.1(q，2H)，5.9(S，1H)，7.6-7.8(m，4H)，11.4(S，1H)。
4.化合物1的制备把120mg NaHCO3和500mg在上面制备的溴化衍生物加入到60mg(0.35mmol)溶解在10cm3乙腈中的1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶液中。在40℃的温度下搅拌悬浮液48h。然后过滤反应介质并在减压下使溶剂蒸发。残余物溶解在异丙醚中得到粉末状的600mg粗产物。通过色谱法在二氧化硅柱上将该产物纯化(洗脱液AcOet/MeOH 90/10，然后80/20)。
最后得到产物110mg产率32%13C NMR(δ ppm)CDCl314.6，61.7，63-67，116(CF3)，130.6-136(芳族C原子)，155(CONH)，172(CO)。
然后如在Chem.Ber.，103，2437(1970)中所述的，通过和NaBH4在乙醇中反应使化合物1的胺官能团解保护。
这样就得到了本发明的R2＝C6H4和G′为NH2的中间体，它是本发明的包含3个取代基的化合物的前体。
实施例2制备下列结构式的化合物 2
反应示意图 1.对-甲氧基苯乙酸叔丁酯按照H.Gotthardt等人在Chem.Ber.109，P.740(1976)中和P.G.Mattingly在J.Ory.Chem.，46，P.1557(1981)中描述的方法制备该产物。由15g对-甲氧基苯乙酸得到5g叔丁酯。
产率28%1H NMR(δppm)1.3(S，9H)，3.46(S，2H)，3.75(S，3H)，6.8-7.3(q，5H)。
2.α-溴代-对-甲氧基苯乙酯叔丁酯按照H.Gotthardt等人和P.G.Mattingly描述的方法制备该产物。
由5g上面制备的叔丁酯得到2.5g溴化的衍生物。
产率33%1H NMR(δ ppm)1.48(S，9H)，3.82(S，3H)，5.28(S，1H)，6.83-7.6(m，5H)。
3.化合物2的制备在搅拌下将600mg NaHCO3加入到30cm3含285mg1，4，7，10-四氮杂环十二烷(1.65mmol)的乙腈中。把上面制备的2g α-溴化物酯加入到该悬浮液中，并在室温下将反介质搅拌48h。过滤并蒸发掉溶剂后，用色谱为在二氧化硅上将残余物纯化(洗脱剂CH2Cl2/AcOEt/MeOH 80/10/4)得到了500mg纯化的产物。
质谱(FAB+)83313C NMR(δppm)27.6(CH3叔丁基)，45-50(环)，54.9(CH3O)，61.1(叔丁基)，68(NCH)，113.6-127.2-130.4-158(芳族C原子)，171(C＝0)。
然后如在Org.Synth.Coll.Vol.V，412(1973)或J.Org.Cheml.，44，4444(1979)中描述的那样，通过在与三溴化硼反应使化合物2的酚官能团解保护。
这样就得到了本发明的R2＝C6H4和G′为OH的中间体，它可以被常规取代。
实施例3制备下列结构式的化合物
相应的酸和与Gd3+的配合物。
1.5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸在装有迪安-斯达克装置(用于除去共沸蒸馏形成的水)的三颈瓶中，将12.6g(85.1mmol)邻苯二甲酸酐，10g(85.1mmol)5-氨基戊酸，1.2ml(8.51mmol)三乙胺和130ml甲苯混合，并在回流下搅拌1h。在室温下经过一夜之后，过滤并用庚烷洗涤所形成的沉淀，此沉淀接着用200ml 1N的盐酸溶液洗涤再用100ml水洗涤。经过干燥后，得到7.37g白色晶体形状的5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸，产率为35%(M.P.＝115℃)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，3.7(t，2H)，2.4(t，2H)，1.7(m，4H)。
13C NMR(CDCl3)δ(ppm)178，168，134，133.9，123.2，37.4，33.3，27.9，21.8。
2.2-溴-5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸异丙酯将7.2g(29.1mmol)5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸加入到3ml四氯化碳和8.5g(116mmol)亚硫酰(二)氯的溶液中。将溶液回流1h;加入14ml四氯化碳，6.2g(34.9mmol)N-溴丁二酰亚胺和2滴48%的氢溴酸水溶液，再把溶液回流2h。将冷却的溶液倒入60ml异丙醇中并搅拌30min。经过真空蒸发后，将所得的油在二氧化硅上纯化，用50二氯甲烷/50庚烷混合物进行洗脱，然后再用二氯甲烷洗脱。溶剂蒸发后，得到8.2g 2-溴-5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸异丙酯，产率为76.6%，是为结晶化的浅黄色油形状(M.P.75℃)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.85(m，2H)，7.7(m，2H)，5(m，1H)，4.2(t，1H)，3.7(t，2H)，1.7-2.2(m，4H)，1.2(d，3H)，1.25(d，3H)。13C NMR(CDCl3)δ(ppm)168.5，168，133.9，132，123.2，69.7，45.5，36.9，31.9，26.9，21.5，21.3。
3.1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四[2-(5-N-苯二甲酰亚氨基)-戊]酸的四异丙酯将0.92g(5.34mmol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷，11.8g(32.1mmol)化合物(2)，3.4g(32.1mmol)碳酸钠和36ml乙腈在回流下搅拌72h。经过过滤和真空蒸发，把所得油放入二氯甲烷中并用水洗涤。经过干燥和蒸发二氯甲烷，通过两次连续的瞬时色谱(flash chromatographic)操作在二氧化硅上将所得残余物纯化，采用下列洗脱液第一次洗脱液是95CH2Cl2/5CH3OH混合物，第二次洗脱液是95CH2COOC2H5/5CH3OH。经过溶剂的蒸发后，得到4.62g，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四[2-(5-N-苯二甲酰亚氨基)-戊]酸的四异丙酯，产率为65%，呈无定形晶体形状。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.5-7.85(m，16H)，4.8-5.1(m，4H)，1-3.8(m，72H)13C NMR(CDCl3)δ(ppm)167，166.9，162.8，128.4，126.9，117.8，226.9，117.9，62.2，57.9，45.3，45，32.5，22.3，20.4，16.9，16.7。
4.1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四[2-(5-氨基)戊]酸四异丙酯的四氢氯化物将1g(0.76mmol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10，-四[2-(5-N-苯二甲酰亚氨基)戊]酸的四异丙酯，0.15ml水合肼(3.04mmol)和8ml甲醇在回流下搅拌1h。在室温下加入10ml 0.5M的盐酸。过滤除去所形成的沉淀，并将滤液蒸发。
5.1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四[2-(5-氨基)戊]酸(氢氯化物)将3.1g根据3得到的苯二甲酰亚氨基衍生物和270ml 6N的HCl水溶液在回流、搅拌下保持几天;然后在减压下浓缩到体积为20ml，将固体分离，用乙醚进行萃取，并将萃取物干燥。通过色谱在硅烷化的二氧化硅上纯化残余物，用水进行洗脱;浓缩所需产物的水溶液，加乙醇使残余物沉淀，得到1.15g酸。
M.P.＝250℃。
1H NMR(D2O)δ(ppm)3.8-4(m，4H)，2.8-3.6(m，24H)，1.5-2.2(m，16H)。
6.上述酸的Gd3+配合物将1.2g上述产物和0.5g GdCl3·6H2O溶解在17ml水中。介质的PH值随反应而变;通过加入1N的NaOH水溶液使PH值保持在6;当PH值稳定在6时，在减压浓缩之前再新加入NaOH使PH值达到7。所得固体在75%(V/V)乙醇中沉淀。
这样就得到了1.1g所需产物，呈米色晶体形状，超过300℃以上熔化。
实施例41，4，7，10-四｛3-[N-(2-羟乙基)-N-(1-脱氧葡萄糖醇)羧酰氨基]-1-羧丙基｝-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(钆配合物，钠盐，化合物4)。
1.1，4，7，10-四[1，3-二(甲氧基羰基)-丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷将根据T.R.Hoye，J.Org.Chem.，1982，47，4152-4156制备的43g(0.18mol)2-溴戊二酸二甲酯在50℃下滴加到4.3g(0.025mol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷、25g(0.18mol)碳酸钾和100ml乙腈的混合物中。在此温度下将悬浮液搅拌48h，然后过滤。将乙腈蒸干后，通过瞬时色谱在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，将残余物两次纯化。溶剂蒸发后，就得到15g米色粉末，产率为75%。
TLCSiO2，CH2Cl2/CH3OH(9/1)Rf＝0.8.
2.1，4，7，10-四[1，3-二羧丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷在室温下，将15g(0.019mol)1，4，7，10-四[1，3-二(甲氧基羰基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷化合物在100ml甲醇和250ml N的NaOH水溶液中搅拌16h。溶液中的辛酸通过保留在Rohm and Haas公司销售的IRA 458树脂上被纯化，然后用乙酸进行梯度洗脱。溶剂蒸发后，得到11g白色粉末，产率为85%。
TLCSiO2，CH3COOC2H5/CH3OH/CH3COOH(35/35/40)，Rf＝0.2。
13C NMR DMSO(δppm)31.13，47.50，61.13，61.76，172.29，174.9。
质谱(FAB+)峰＝6933.上述中间体的钆配合物(五钠盐)通过加入1N的NaOH水溶液，使12.1g(0.0175mol)根据2得到的化合物与6.5g(0.0175mol)GdCl3·6H2O的225ml水溶液构成的悬浮液PH值达到6.5，并通过连续加NaOH保持比PH值。当PH值不再变化时，在减压下除去水以得到19.8g白色粉末，为最终产物与NaCl的混合物。
4.1，4，7，10-四｛3-[N-(2-羟乙基)-N-(1-脱氧葡萄糖醇)羧酰氨基]-1-羟丙基｝-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物的单钠盐(化合物4)将足量的0.1N NaOH水溶液，在80℃下加入到在100ml水中的2g(2.9mmol)从2中得到的化合物和1.1g(2.9mmol)六水合氯化钆(Ⅲ)的悬浮液中，得到PH值为4.3。通过加同样的NaOH溶液，把所得溶液PH值调到7，再浓缩到体积为10ml。在加入2.8g(12.2mmol)1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇之后，通过加1N盐酸水溶液把PH值调到5.3，并加入2.3g(12.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物，将溶液在室温下搅拌16h。通过加入Rohm and Haas公司销售的IRN 77树脂将溶液PH值调到3.5，过滤，用0.1N NaOH水溶液把PH值调到5.5，然后在硅烷化的二氧化硅上洗脱。蒸发水分，然后用100ml乙醇洗涤残余物两次并干燥，得到4g白色粉末。
实施例5化合物5的钆配合物，该化合物的结构式为
1.R-NO2的制备在0℃下将1g 5-硝基间苯二甲酸氯化物加入到2.5g根据在Tetrahedron，47，411(1991)中描述的方法制备的双(3，6，9-三噁癸基)胺和1.12ml溶解在10ml二氯甲烷中的三乙胺的溶液中。在室温下将介质搅拌2h，然后用水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过色谱法将所得残余物在二氧化硅上纯化，用CH2Cl2/CH3OH(95/5)混合物进行洗脱。因此得到2.26g所需产物，呈黄色油状。
2.5-氨基-N，N，N′，N′-四(3，6，9-三噁癸基)-1，3-苯二甲酰胺(RNH2)在有10%Pd/c，压力为105Pa，温度为20℃的条件下，将在10ml乙醇中的2.2g上述硝基衍生物氢化。在介质的减压下经过过滤和浓缩，得到2g胺，呈黄色油状。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)6.7(S，2H)，6.6(S，1H)，3.35-3.7(m，48H)，3.25(S，12H)。
3.化合物5的Gd3+配合物将1g由实施例4步骤3中得到的配合物，3.23g RNH2和6.8g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(氢氯化物)溶解在13ml水中;在室温下将溶液搅拌48h并多次加入1N的HCl水溶液以保持PH值大约为7。通过加水把溶液调到150ml，然后在一个由Filtron公司(USA)销售的新星型小过滤片(nova-type minisette cassette)中超滤，过滤片带有一个截止阈(cut-off threshold)为3 Kdaltons的滤膜。
在凝胶过滤过程中，所需产物的保留时间为30min，过滤是在一个装有Superdex 75凝胶的60cm×2cm制药柱中进行的，洗脱液(H2O)流速为1ml/min。
实施例6化合物6的Gd3+配合物(钠盐)，结构式为
其中R＝HN(CH2(CHOH)4-CH2OH)2。
将1mmol由实施例4步骤3得到的配合物和4.6mmol市售的双(2，3，4，5，6-戊羟已基)胺溶解在13ml水中;通过加2N HCl水溶液将溶液PH值调到6，然后加21mmol 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物;搅拌4h后，再向介质中加21mmol碳化二亚胺;经过一整夜搅拌，加入100ml水，并通过由Rohm and Haas公司销售的，H+形式的IRN77树脂，将该溶液过滤，然后再通过由Rohm and Haas公司销售的，OH-形式的IRA 458树脂;最终的溶液在Filtron过滤片中超滤，过滤片上带有一个截止阈为1Kdalton的滤膜。
最终产物在凝胶过滤中的保留时间为78min，过滤是在Superdex 30上进行的，洗脱液(磷酸盐缓冲剂，PH＝7.2)流速为1ml/min。
实施例7
化合物7的Gd3+配合物，其中化合物的结构式为 1.根据J.Carbohydrate Chemistey,11(7),813-835(1992)制备RCH2C6H5,然后制备RH把8.2ml蒸馏过的苯胺在60℃下加入溶解在16ml水中含23.6g麦芽三糖的溶液中。在此温度下搅拌3h后，加入60ml甲醇，并且在分批加入3.56g氢硼化钠之前将介质调到25℃。
在20℃下搅拌48h后，将溶液浓缩，并将残余物溶解在100ml甲醇中；加入4H HCl水溶液直至PH值达到3，再加两体积甲醇后进行浓缩。残余物溶解在100ml甲醇中，过滤，再将溶液浓缩。在70℃下用乙醇洗涤残余的固体，然后干燥得到25.6g RHC2C6H5·HCl。通过Rohm and Raas公司销售的IRA 458树脂的作用得到胺，并通过IRN 77树脂纯化，就得到17.7g固体。
TLC(Merck 60 F 二氧化硅)洗脱液二噁烷／水／25％氨水(W/V:8/3/2)Rf=0.7将所得苯胺溶解在100ml水中，并加入25％的NH4OH水溶液直到PH值为9。加入4g Pd/C后，在6×105Pa的压力，40℃下混合物氢化5h,再在室温下氢化12h。
经过过滤，在减压下除去溶剂，并通过H+形式的IRN 77树脂将油纯化，得到10.9g所需固体。
TLC(上述条件),Rf=0.213CNMR(D20):40.6(CH2-NH2),57.7-59.5(CH2OH),66.6-70.1(CHOH),74.1和79.2(C-O),97和97.6(O-C-O)。
2.化合物7的Gd3+配合物在60℃下将4.66g上面得到的产物加入到210ml二甲基甲酰胺中，然后加1g由实施例4(3)得到的Gd3+配合物，886mg 1-羟基苯并三唑，1.25g 1-(3-二甲基氨基丙基)－3－乙基碳化二亚胺氢氯化物和0.9ml三乙胺。在60℃下把介质一直搅拌5h,然后在减压浓缩前再在室温下搅拌48h。将残余物在CH2Cl2中研制，然后通过Filtron小过滤片(mini-cassette)超滤纯化，过滤片上带有一个截止阀为1 Kdalton的滤膜。
实施例8化合物8的Gd3+配合物，其中化合物的结构式为 其中R=HN(CH2CH2O)n-CH3根据上面描述的方法之一可制备，或从市场上可买到氨基聚乙二醇二甲醚(MM≈5000)。
在40℃下将15g胺溶解在700ml二甲基甲酰胺中，并加入溶解在50ml水中的含0.5g由实施例4(3)制备的Gd3+配合物的溶液，随后加入0.48g羟基苯并三唑氢化物，0.5ml三乙胺和2.27g 1-(3-二甲基氨基丙基)－3－乙基碳化二亚胺氢氯化物。
在室温下搅拌5天后，将溶液在减压下浓缩。在Filtron小过滤片(minicassette)中超滤溶解在150ml水中的残余物，过滤片上带有一个截止阈为5 Kdaltons的滤膜。
经过冷冻干燥，离析出3.5g三酰胺(R基之一＝OH)和甲酰胺混合物产物。
权利要求
1.作为顺磁金属离子螯合剂的聚氨基酸衍生物，其中至少3个给电子体氮原子带有结构式为CH(R1)-X的相同或不同的取代基，其中X代表CO2Ra、CONRbRc或P(Rd)O2H，Ra、Rb和Rc可相同或不同，代表H或任意地被羟基化的(C1-C8)烷基，Rd代表OH、(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷氧基，R1代表分子量大于200的包含至少3个氧原子的亲水基团，条件是至少3个X基团是任意的成盐酸性官能团。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表聚[氧化(C2-C4)亚烷基]或聚(羟烷基)或单官能化的低聚糖或多糖的残基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1代表R2-G-R3，和-R2可以没有，也可以代表亚烷基、烷氧基亚烷基、聚烷氧基亚烷基、被亚苯基间隔开的亚烷基、亚苯基、或饱和或不饱和的杂环残基;-G代表O、CO、OCO、COO、SO3、OSO2、CONR′、NR′CO、NR′COO、OCONR′、NR′、NR′CS、CSNR′、SO2NR′、NR′SO2、NR′CSO、OCSNR′、NR′CSNR′、P(O)(OH)NR′或NR′P(O)(OH)官能团，其中R′是H、(C1-C8)烷基或R3;-R3代表烷基、苯基、被一个或多个选自苯基、烯化氧基的基团取代或间隔开的烷基、被烷基任意取代、或未取代的氨基或酰氨基-该烷基任意地被上述基团之一取代或间隔开，或R3是任意地单官能化的选自糖类、低聚糖类、钛、生物相容的天然或合成大分子或有内生生物受体的分子的化合物的残基。其中苯基、亚苯基和杂环基可被OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NRxRy、NRxCORy、CONRxRy或COORx取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基，其中线性的支化的或环状的C1-C14的烷基、亚烷基或烷氧基可被羟基化，和这些衍生物与无机或有机碱形成的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中X代表任意地成盐的CO2H，R1代表R2-G-R3，R2代表(C1-C6)亚烷基，它可以任意地被亚苯基间隔开，G代表CONR′、NR′CO或O，R′是H、(C1-C8)的烷基或R3，R3代表任意地被一个或多个选自苯基、(C1-C6)烷氧基、烯化氧基的基团取代或间隔开的(C1-C14)的烷基，被烷基取代或间隔开的氨基或酰氨基-该烷基如上面所述被取代或间隔开，或者是任意地被单官能化的选自糖类、低聚糖类、钛或生物相容的天然或合成大分子的化合物的残基，R2、R′和R3基团还可以被羟基化。
5.根据权利要求1-4之一的化合物，包含4个CH(R1)X基团。
6.根据权利要求1-5之一的化合物，其中基团CH(R1)X是相同的。
7.根据权利要求1-6之一的化合物，结构式为 其中，-A1、A2和A3，相同或不同，代表 m和n是0-5的整数，其和为1-5，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基烷基，R10还可代表OH或烷氧基，或者来自A1、A2和A3的R9和R11之一代表结构式 其中的字母可以与结构式Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是代表(C1-C8)亚烷基的R′9和R′11之一任意地被一个或多个(C1-C8)烷氧基取代，另一个则不是Ⅰ′;-R4、R5、R6、R7和R8各自代表H、烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的酰氨基烷基、或CH(R12)X，R12是H、烷基、烷氧基烷基或R1，或者R4和R7基团是键合的，并用在一起代表 R″9、R″10、R″11、mm″和n″可以与结构式Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，-B是O或N-W，W代表与R5相同的基团或聚氧化(C2-C3)亚烷基、(C1-C6)亚烷基-Y或Y，Y是由1或2个稠环构成的饱和或不饱和的杂环，该杂环任意地被一个或几个OH、烷基、烷氧基或烷氧基烷基取代，最多有12个环，包含1-4个选自O、N和S的杂原子，条件是当W代表Y时，与N键合的碳原子与杂环上的2个碳原子相连，或者W代表结构式 其中的字母可以与结构式Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是不能代表Ⅰ′的R″9和R″11及代表N-Q的B″，Q是任意地被一个或多个烷氧基取代的(C1-C8)亚烷基，-或者A2-B-A3代表一个杂环基团，其中B是包含或2个选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和或不饱和的杂环，A2和A3代表基团CH-Re，其中Re是H或(C1-C6)烷基，-P是0-5的整数，其中苯基可被一个或多个OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NH2、NRxRy、NRxCORy、CONRxRy或COORx基取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基烷基、亚烷基和烷氧基可以是任意被羟基化的、线性的或支化的C1-C14基团，和化合物与无机或有机酸或碱形成的盐。
8.根据权利要求1-3之一的衍生物，结构式为 Ⅱ其中，-R1和X基团相同或不同，-A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表 m和n是0-2的整数，其和为1或2，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基烷基，R10还可以代表OH或烷氧基、或R9和R11基团之一代表结构式 Ⅱ′其中的字母可以与结构式Ⅱ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是键合在大环Ⅱ上、并代表(C1-C8)亚烷基、任意地被一个或多个烷氧基取代的R′9或R′11，-B代表N-W，W代表H、烷基、烷氧基烷基、任意取代的酰氨基烷基或聚氧化(C2-C3)亚烷基，这些基团还可以任意地含有苯基、(C1-C6)亚烷基-Y或Y，Y是由1或2个稠环构成的饱和或不饱和的杂环，该杂环任意地被OH、烷基、烷氧基或烷氧基烷基取代，最多有12个环，包含1-4个选自O、N和S的杂原子，条件是当W代表Y时，与N键合的氮原子与杂环上的2个碳原子相连，或者自结构式Ⅱ′中，当R9和R11不相同时，W代表结构式Ⅱ′，其中的字母可以与结构式Ⅱ中相同的标号的字母是具有相同的含义，所不同的是代表N-(C1-C8)亚烷基、任意地被一个或多个烷氧基取代的B′，或者W代表CH(R1)X，-或者A2-B-A3代表一个杂环基团，其中B是包含1或2个选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，A2和A3代表基团CH-Re，其中Re是H或(C1-C6)烷基，其中苯基可以被一个或多个OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NH2、NRxRy、NRxCORy、CONRxRy或COORx基团取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基，烷基、亚烷基和烷氧基可以是任选地被羟化的、线性的或支化的C1-C14基团，和化合物与无机或有机酸或碱形成的盐。
9.根据权利要求8的结构式为Ⅱ的化合物，其中A1、A2、A3和A4代表(CH2)n，n＝2或3，或它们中的一个代表(CH2)n′-CH-R11，其余的为(CH2)n，n′＝n-1，R11代表任意地被取代的烷基、苯基或苯基烷基，基团CH(R1)X是相同的，X是CO2H，B代表N-W。
10.根据权利要求1的化合物，结构式为 Ⅳ其中，Rx是H或任意地被羟基化的(C1-C14)烷基，Ry是羟基化的(C2-C14)烷基、聚氧化(C2-C3)亚烷基、聚(羟烷基)或任意地被单官能化的糖、低聚糖或多糖的残基，Ry还任意地包含通过酰氨或醚官能团与上述基团键合的(C1-C4)亚烷基或亚苯基;n是2或3;Z代表NRxRy或OH;和化合物与无机或有机碱形成的盐。
11.根据权利要求1的化合物，结构式为 Ⅴ其中，n是2或3;R代表聚(羟烷基)、聚[氧化(C2-C3)-亚烷基]或任意地被单官能化的糖、低聚糖或多糖的残基，和化合物与无机或有机酸或碱形成的盐。
12.根据权利要求1-4的化合物，结构式为 Ⅲ其中，-A1和A2各自代表 m和n是0、1或2，其和为1或2，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基亚烷基，R10还可以代表OH或烷氧基，或R9和R11之一代表结构式 Ⅲ′其中的字母可以与结构式Ⅲ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是R′9和R′11，它们不能代表Ⅲ′，且其中之一代表任意地带有一个或多个烷氧基的(C1-C8)亚烷基，-R12代表H、烷基、烷氧基烷基或R1，其中苯基可被一个或多个OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NH2、NRxRy、NRxCORy、CONRxRy或COORx基团取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基，烷基、亚烷基和烷氧基可以是任意地被羟基化的、线性的或支化的C1-C14基团，和化合物与无机或有机酸或碱形成的盐。
13.结构式Ⅰ的化合物，其中的字母与权利要求7中给出的含义相同，所不同的是R4、R5、R6、R7和R8中有3个基团不代表权利要求2和3中所定义的CH(R1)X，而代表CH(R2-G′)X′,X′代表反应任意地被保护的X和R2，X与权利要求1-3中的含义相同，G′代表反应性官能团，例如COOR′、SO3R′、PO3R′、NHR′、SO2NHR′、N＝C＝S、N＝C＝O或OH，R′是H或(C1-C8)烷基，及化合物的酸或碱盐，以及化合物与金属阳离子的螯合物。
14.结构式Ⅱ的化合物，其中的字母与权利要求8中给出的相同，所不同的是基团CH(R1)X只能代表CH(R2-G′)-X，R2和X与权利要求1-3中的含义相同，G′代表反应性官能团，例如COOR′、SO3R′、PO3R′、NHR′、SO2NHR′、N＝C＝S、N＝C＝O或OH，R′是H或(C1-C8)烷基，及化合物的酸或碱盐，以及化合物与金属阳离子的螯合物。
15.结构式如下的化合物 Ⅵ及其与金属阳离子的螯合物，以及它们与有机或无机碱形成的盐。
16.结构式如下的化合物 Ⅶ其中，T代表H或(C1-C8)烷基，及其与金属阳离子的螯合物，以及它们与有机或无机酸形成的盐。
17.在顺磁金属离子与根据权利要求1-12所述的化合物之间形成的螯合物。
18.根据权利要求17的螯合物，其中的离子是钆或锰的离子。
19.用于通过核磁共振进行医学成象的组合物，包含根据权利要求17和18中任何一个的螯合物和身体可接受的载体。
20.根据权利要求10的具有结构式Ⅳ的衍生物的螯合物的制备方法，在于结构式为NRxRy的胺与结构式如下的衍生物的螯合物之间的反应 Ⅵ′
全文摘要
作为顺磁金属离子螯合剂的聚氨基酸衍生物，其中至少3个给电子体氮原子带有相同或不同的取代基，结构式为CH(R其中X代表CO
文档编号C07F13/00GK1110974SQ94120759
公开日1995年11月1日 申请日期1994年12月29日 优先权日1993年12月30日
发明者D·梅尔, O·罗思塞奥克斯, M·莎福尔, C·希莫诺特 申请人:古尔比特有限公司
技术领域：
本发明涉及能与顺磁金属阳离子形成螯合物的聚氨基酸衍生物，同时还涉及这些螯合物，涉及这些化合物的制备方法，并涉及包含这些螯合物的用于医学成象的组合物。
实际上，这些金属配合物调整了在磁场中被射频激活的质子的松弛时间，对于用作体内造影剂以改善通过核磁共振得到的目标器官的图象是特别有用的。
钆配合物，用在人体临床成象中，相当于自旋晶格或纵向松驰量(relaxivity)R1在水中37℃下对20MHz时为3-5mM-1S-1。
为了改善图象的质量，目前所见方法是增大剂量，例如，对于每分子中包含单个Gd离子的常规配合物，每kg体重用0.3mmol来代替0.1mmol。这种剂量的增大伴随的危险是副作用也增大，特别是由于配合物的重量摩尔渗透压浓度引起的副作用。
显然优选是通过增大造影剂的松驰量R1来提高测得信号的强度。
众所周知，当金属螯合物接枝到一个生物或非生物本体的大分子，例如葡萄糖、白蛋白或聚赖氨酸上时，R1会显著增加;反之，如果每个钆原子的松弛量R1增加，则R1与所耦合的配合物的分子量之比就会降低，这样诊断的剂量单位的量和成本都会增加。
本发明的钆配合物给出了比已知的具有类似分子量的配合物更大的松驰量R1;它很有可能(但并不限于这种解释，)是在酸性基团上引入了至少3个亲水侧链(它们是已知配位体的给电子体氮原子取代基)，显著降低了顺磁性配合物和与它相连的顺磁离子的运动自由度，因而限制了它们在磁场中的旋转。
在某些专利申请中，例如EP-A-299，795，EP-A-481，420和WO89/05802中，有时提到过侧链的存在，但仅仅是通过对结构式概括的方式，实施例也仅仅列举了其支链很短，或多或少有点疏水性并最多位于两个氮上，因此不可能观察到在这种R1与分子量之比下有良好的效果显然，也没有提出过任何良好的效果。
通过正确选择本发明侧链特性，有可能，并且这也是另一个优点，不仅改善配合物的松驰量，而且还起到其生物分布的作用，例如，通过将这些链引入到特定片断或一些生物受体上，或通过另一种办法，即采用特定尺寸的链，这种尺寸使得配合物的分子体积足以降低血管的渗透性，并且在此区域内比现有的造影剂保持时间更长。
根据第一方面，本发明涉及能与顺磁金属离子形成螯合物的聚氨基酸类型的化合物，其特征在于至少3个给电子体氮原子，即那些将与金属离子形成配价键的氮原子，带有结构式为CH(R1)-X的相同或不同的取代基，其中，X代表CO2Ra、CONRbRc或P(Rd)O2H，Ra、Rb和Rc各自代表H或任意地被羟基化的(C1-C8)烷基，Rd代表OH、(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷氧基，R1代表分子量大于200的包含至少3个氧原子的亲水基团，条件是至少3个X基团是任选地成盐的酸性官能团。
R1可以包含氮原子，但没有一个能成为螯合物的给电子原子，也就是说没有一个能与金属离子形成配价键。
大多数已知的用于与顺磁性阳离子例如Fe3+、Mn2+、Gd3+、Dy3+或甚至是放射性的元素例如钇或锝配合的配位体都包含至少3个被乙酸、亚甲基磷酸或磷酸基团取代的氮原子，但本发明分子的差别在于在这3个取代基上有1个被官能化的亲水侧链。这些侧链或支链在结构上可以是各种各样的，但它们必须有足够的位阻并且必须包含在体内能和周围介质成键的原子，以便这些分子的相互作用使介质中的分子在至少3个位置上固定不动。
因此，用说明书中所定义的3个，或最好4个，优选相同的基团CH(R1)-X，来代替分子中已知用于和顺磁金属离子配合物的、包含至少2个给电子体氮原子的取代基，就能够得到本发明的化合物。
在这些已知分子中，上面提到的化合物可以参考EP-A-232，751，EP-A-255，471，EP-A-287，465，EP-A-365，412，EP-A-391，766，EP-A-438，206，EP-A-484，989，EP-A-499，501，WO-89/01476，WO-89/10645和WO-91/11475中的描述，也可以是五价钆盐及三价钆盐配位体。
在合适的R1基团中，一部分只含有C、H和O原子;这些基团特别是聚[氧化(C2-C3)亚烷基]、聚羟烷基、或低聚糖或多糖的残基，它们是被单官能化的，目的在于使它们能够在相对于X的α位上与碳原子键合。
R1还可以代表更多的配合基团，特别是R2-G-R3，其中R2可以没有，也可以代表亚烷基、烷氧基亚烷基、聚烷氧基亚烷基、被亚苯基间隔开的亚烷基、亚苯基、或饱和的或不饱和的杂环烷基，G代表O、CO、OCO、COO、SO3、OSO2、CONR′、NR′CO、NR′COO、OCONR′、NR′、NR′CS、CSNR′、SO2NR′、NR′SO2、NR′CSO、OCSNR′、NR′CSNR′、P(O)(OH)NR′或NR′P(O)(OH)官能团，其中R′是H、(C1-C8)烷基或R3，R3代表烷基、苯基、被一个或多个选自苯基、烯化氧基的基团取代或间隔开的烷基、被烷基取代或未取代的氨基或酰氨基-该烷基任意地被上述基团之一取代或间隔开，或R3是任选地被单官能化的选自糖类、低聚糖类、肽、可生物相容的天然或合成大分子或能够与内源性生物受体结合的分子的化合物的残基，以及这些化合物与生理耐受的酸或碱形成的盐。
优选化合物是其中的G为酰氨基即CONR′或NR′CO，R′为H、(C1-C8)烷基或R3，或者G为氧原子，它与R2和R3形成醚官能团;以及其中X是CO2H的化合物。
在这些化合物中，当R2代表任意地被亚苯基间隔开的(C0-C6)亚烷基，R3代表任意地被一个或多个选自苯基、(C1-C6)烷氧基的基团取代或间隔开的(C1-C14)烷基，被烷基或烷氧基烷基取代或未取代的氨基和酰氨基、糖类、低聚糖类和生物相容的分子如聚乙二醇及其(C1-C2)醚和葡萄聚糖时，其中相同或不同的R1基团代表R2-G-R3的化合物是特别优选的。
上述优选的R2可以是(CH2)n、CH2CHOH、CH2CHOHCH2、(CH2)4CHOH、(CH2)nC6H4或C6H4，其中n＝1，2或3。
在整个本发明的说明书中，除非当另外提到时，聚[氧化(C2-C3)亚烷基]指的是聚氧化亚乙基和聚氧化亚丙基，特别是聚乙二醇及其(C1-C3)单酯和单醚，分子量小于150，000;糖类指的是碳水化合物如甘露糖、岩藻糖或半乳糖和氨基糖类如葡萄糖胺或半乳糖胺;低聚糖类指的是含有2-10个糖单元的线性链或环状链，如蔗糖、麦芽三糖和环糊精;多糖特指纤维素衍生物或羟乙基淀粉、旋复花粉或分子量小于20，000的葡聚糖，或者对水平不溶性配合物而言分子量更高的葡聚糖;聚(羟烷基)指的是分子量小于20，000的多元醇并特别指聚乙烯醇。
上述烷基、亚烷基或烷氧基，除非当另外提到时，都是线性的、支化的或环状的(C1-C14)基团;这些基团可以在一个或几个碳原子上被羟基化。
上述苯基、亚苯基和杂环基团可以被OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NRxRy、NRxCORy、NRxCORy、CONRxRy或COORx取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基。
上面提到的芳基、不饱和基或无环的杂环基基团，可以由下列化合物衍生物的基团得到噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡咯烷、吗啉、哌嗪、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑、噁唑、吡咯烷、咪唑啉、二噁烷、四唑、苯并呋喃、吲哚、喹啉和或多或少的饱和衍生物或异构体。
上面提到的生物相容的天然或合成大分子可以为下列物质聚氧化(C2-C3)亚烷基或聚醚、多糖类、聚氨基酸如多聚赖氨酸、蛋白质如白蛋白或抗体及其片断、乙二醇蛋白质和低聚物或星状聚合物如在Angew、Chemie，Int.Ed.29(2)138-175，1990和EP-A-115，771中描述的树枝状聚合物(dendrimers)和乔木醇(arborols)。
特别当希望这些螯合物试图从口腔或直肠进入人体时，还可以采用在水中不溶或微溶的大分子，例如聚甲基丙烯酸的衍生物或聚乙烯基吡咯烷酮。
前面提到的能够与内源性生物受体键合并因此可在器官中或其局部上使螯合物定位的分子可以为下列化合物在美国专利US-4，647，447中提到的那些化合物，特别是激素例如胰岛素、前列腺素、类固醇、抗体，尤其那些专用于瘤细胞的、类脂类或某些糖例如阿拉伯半乳聚糖或葡萄糖，或无终端唾液酸的、已知与肝脏结合的糖蛋白。
此外，在R1上存在一个疏水区域，尤其是苯环的疏水区域，能够促进与生物蛋白质特别是与清蛋白形成非共价键;这个疏水区域还可以被接枝到聚氨基酸的另一部分上。
单官能化的多糖指的是其中在链的末端糖单元中的一种已被调整到可形成G-R3或CH-R1链的多糖;这种官能化作用，例如在J.Polymer.Sc.，Part A，Polymer Chemistry，23，1395-1405(1985)和29，1271-1279(1991)和在Bioconjugate Chem.，3，154-159(1992)中描述的，是通过与NH3或包含一个反应性基或反应性基前体的胺还原胺化产生的，或者是通过由内酯的氧化产生的。因此，可以得到含有伯胺作为末端官能团的衍生物，或带有反应性基团的衍生物，例如
或从麦芽糖得到含有酸性官能团的衍生物 而对于葡聚糖，将得到 单官能化的聚乙二醇或单官能化的聚乙二醇醚指的是其中一个末端基带有反应性官能团的化合物，例如在JMS Res.Macromol.Chem.Phys.C.，25(3)，325-373(1985)中描述的那些化合物;还可以参考J.Org.Chem.，45，5364(1980)关于氨基聚乙二醇的制备，或参考Makromol.Chem.，182，1379-1384(1981)关于取代的各种方法。
本发明配位体的一种优选基团结构式为 Ⅰ
其中，-A1、A2和A3各自独立地代表 m和n是0-5的相同或不同的整数，其和为1-5。R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基亚烷基，并且R10还可以代表OH或烷氧基，或者自A1、A2和A3的R9和R11基团之一代表结构式 Ⅰ′其中的字母可与结构式Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是代表(C1-C8)亚烷基的R′9和R′11之一基团任意地被一个或多个(C1-C8)烷氧基取代，另一个则不是Ⅰ′;
-P是0-5的整数;
-R4、R5、R6、R7和R8各自代表H、烷基、烷氧基烷基、被烷基或烷氧基烷基取代或未取代的酰氨基烷基、或CH(R12)X，R12是H、烷基、烷氧基烷基或R1，或者R4和R7基团是键合的，并在一起代表
R″9、R″10、R″11、m″和n″与结构式Ⅰ中相同标号的字母有相同的含义;
-B是O或N-W，W代表与R5相同的基团或聚氧化(C2-C3)亚烷基、(C1-C6)亚烷基-Y或Y，Y是由1或2个稠环构成的饱和或不饱和杂环，该杂环任意地被一个或几个OH、烷基、烷氧基或烷氧基烷基取代，最多有12个环原子，并包含1-4个选自O、N和S的杂原子，条件是当W代表Y时，与N键合的碳原子与杂环上的2个碳原子相连，或者W代表结构式 Ⅰ″其中的字母可以与结构Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是不能代表Ⅰ′的R″9和R″11及代表N-Q的B″，Q是任意地被一个或多个烷氧基取代的(C1-C8)亚烷基，-或者A2-B-A3代表一个杂环基团，其中B是包含1或2个选自O、S和N的杂原子的具有5或6元环的饱和或不饱和杂环，A2和A3代表基团CH-Re，其中Re是H或(C1-C6)烷基，条件是自R4、R5、R6、R7、R8和W的至少3个基团代表CH(R1)X。
特别对于配合镧系元素离子，结构式Ⅰ的化合物优选的是包含至少个不同的氮原子，该氮原子被至少一个CH(R1)X基团取代，更优选是被相同的CH(R1)X(X＝CO2H)基团取代。
自结构式Ⅰ的第一组优选的配位体由下列结构式的大环组成 Ⅱ其中，-R1基团优选是相同的，X基团优选代表CO2H，-A1-A4各自代表 m和n是0-2的整数，其和为1或2，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基亚烷基，R10还可以代表OH或烷氧基，或者R9和R11中的一个代表结构式 Ⅱ′
其中的字母可以与结构式Ⅱ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是键合在大环Ⅱ上，并且代表(C1-C8)亚烷基、任意地被烷氧基的取代的R′9或R′11，-B代表N-W，W代表与R5相同的基团，或H、烷基、烷氧基烷基、任意地取代酰氨基烷基、聚氧化(C2-C3)亚烷基，这些基团任意地含有苯基、(C1-C6)亚烷基-Y或Y，Y是由1或2个稠环构成的饱和或不饱和的杂环，该杂环任意地被一个或几个OH、烷基、烷氧基或烷氧基烷基取代，最多有12个环，并包含1-4个选自O、N和S的杂原子，条件是当W代表Y时，与N键合的碳原子与杂环上的2个碳原子相连，或者从结构式Ⅱ′中，W代表这样的结构式当R9和R11不相同时，结构式中的字母可以与结构式Ⅱ中有相同的标号的字母具有相同的含义，所不同的是代表任意被烷氧基取代的N-(C1-C8)-亚烷基的B′，或者另外W代表CH(R1)X，或者A2-B-A3代表一个杂环基团，其中B是包含1或2个选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和或不饱和的杂环，A2和A3代表基团CH-Re，其中Re是H或(C1-C6)烷基。
优选的大环是其中A1-A4代表(CH2)2或(CH2)3、或其中之一被R11取代，R11代表烷基、苯基或苯基亚烷基，优选苯甲基、任意取代，最优选是其中B为N-W的大环。
作为这种大环的实例，上面提到的可为下列结构
它们在上面提到的参考文献中有特别描述。
在大环的一个碳原子被取代的情况下，为了得到同分异构体的混合物，特别优选是4个氮原子被相同的基团CH(R1)COOH取代。
在1，4，7，10-四氮杂环十二烷的衍生物中，优选具有下列结构式的化合物 其中n是2或3，Rx是H或任意地被羟基化的(C1-C14)烷基，Ry是羟基化的(C2-C4)烷基，聚氧化(C2-C3)亚烷基、聚羟烷基或是任意单官能化的糖类、低级聚糖或多糖的残基;Ry还可以任意地包括通过酰胺或醚的官能团与上述结构键合的(C1-C6)亚烷基或亚苯基，Z代表NRxRy或OH。
上面提到的结构式Ⅱ的衍生物，还可以为具有下列结构式的化合物
其中n是2或3，R代表羟基化的(C2-C14)烷基、聚氧化(C2-C3)亚烷基、或任意单官能化的糖类、低聚糖或多糖的残基。
另一组优选的配位体是具有下列结构式的线性衍生物 其中，-A1和A2各自代表 m和n是0、1或2，并且它们的和为1或2，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基亚烷基，R10还可以代表OH或烷氧基，或者R9和R11基团之一代表下列结构式 Ⅲ′
其中的字母与结构式Ⅲ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是R′9和R′11，它们不能代表Ⅲ′，且其中之一代表任意地带有一个或多个烷氧基的(C1-C8)亚烷基，-R12代表H、烷基、烷氧基烷基或R1，条件是至少3个CH(R12)X基团代表CH(R1)X，并且优选是相同的，X为CO2H。
根据第二方面，本发明涉及在本发明的配位体和适宜的顺磁金属离子之间形成的顺磁配合物，例如钆、镝、锰的配合物，还涉及经核磁共振用于医学成象的造影剂组合物，它包括这些配合物和常规的载体及添加剂。
根据本发明的配位体还可以与放射性元素例如99mTC或90Y形成配合物，它可用于进行诊断或完成治疗处理。
这些配合物通常是内盐，由配位体的酸性基团的中心金属阳离子的中和作用产生;当该配合物包含其他酸性基团时，后者可被制药上可接受的无机或者有机碱，包括氨基酸，例如NaOH、赖氨酸、N-甲基葡糖胺、精氨酸、鸟氨酸或二羟乙基胺成盐。
可引入机体的本发明的造影剂剂量取决于配合物的性质、松驰量(它在引入机体，路线以及目标器官上进行诱导)。例如，可以通过口腔途径，特别是对于胃肠球面，0.1-2mM/kg，从非肠道途径则为0.001-1mM/kg。
根据另一方面，本发明涉及了螯合聚氨基酸衍生物的制备方法，该方法在于构成聚氨酸衍生物骨架的多胺与亲核反应物进行反应。该亲核反应物的结构式为Z′CH(R1)-X其中，Z′代表卤素或磺酸盐(sulphonate)，反应性基团R1和X任意地被保护起来，目的是在反应性基团如羟基和酸性基任意被解保护之后，得到本发明的取代氮原子。
如同在常规的亲核取代中一样，此反应可以在极性或非极性的非质子传递溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺或甲苯中，或在水中或在有无机碱如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐存在的纯乙醇或乙醇水溶液中，或在叔胺中进行，反应温度在室温和溶剂的回流温度之间。
当多胺的氮原子并不都带有相同的CH(R1)X取代基时，有可能连续进行选择性N-烷基化。
例如，在1，4，7，10-四氮杂环十二烷的情况下，有可能通过使标记的过量大环与Z′CH(R1)X在选取的适宜操作条件下反应进行单烷基化，正如在J.Org.Chem.，58，3869-3876(1993)中所描述的，或者通过与原碳酸乙酯或与二甲基甲酰胺乙缩醛反应封闭3个氮原子进行单烷基化，正如在J.Chem.Soc.Chem.Comm.，1317-18(1991)中所描述的;当没有取代未封闭的氮原子而得到的化合物进行水解时，就得到了单甲酰胺，而且其余的3个氮原子三烷基化就可以进行。
通过适当选择用于制备多胺骨架的反应物，还有可能得到不对称化合物;对于线性或环状衍生物的制备，这些反应的例子都已在EP-299，795中给出。
对于某些R1取代基，特别是具有结构式R2-G-R3(其中R3为大分子，G为酰氨基)的取代基，通过结构式Ⅰ的化合物来制备本发明的衍生物是有利的，在结构式Ⅰ中，氮原子带有结构式为CH(R′1)X的取代基，R′1为低分子量的、包含约2-5个碳原子的基团。
这些化学中间体是本发明的另一主题。
这些化合物用结构式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ来表示，其中字母的含义与前面所述的相同，所不同的是CH(R1)X，它为CH(R2-G′)X′，G′为反应性官能团，是G的前体，例如COOR′、SO3R′、PO3R′、NHR′、SO2NHR′、N＝C＝S、N＝C＝O和OH，X′代表X或被保护的X，特别是酯基。
G的前体基团是指已知的在工业中可采用的操作条件下能够形成共价健的任何官能团，例如，除了上述基团外，还有那些用于接枝到蛋白质上的基团。
这些衍生物可以按照前面描述的制备本发明结构式Ⅰ的衍生物的方法来制备，但要用亲核反应物Z′CH(R2G′)X′。
按照常规方法，特别是那些常用于肽的合成的方法，或者在酸性卤化物或酸酐活化之后，或者在有脱水剂如碳化二亚胺存在的条件下，能够进行这些中间体与R3的反应性衍生物的耦合，来得到本发明的配位体，其中，至少3个氮原子带有取代基CH(R2-G-R3)X;根据G′的性质和R′3反应性能的性质，可以进行的烷基化或酰化，或醛与胺的缩合，然后再还原。
前面提到的这些化学中间体，可以包括具有下列结构式的化合物 Ⅵ
和具有下列结构式的衍生物 Ⅶ以及它们的烷基酯或盐。
结构式Ⅵ的化合物是特别有利的，因为当在水性介质或有机介质中有脱水剂如碳化二亚胺存在下，通过Ⅵ的螯合剂与胺反应而进行酰胺化学反应(amidification reaction)时，该化合物有可能由相对于N的γ位的C上的羟基，衍生得到三酰胺或四酰胺，而不改变α位上的CO2H基团。
取决于操作条件、反应物的相对比例、溶剂、反应时间和温度，以及所用胺的反应性，就得到了结构式Ⅷ或Ⅸ的化合物 Ⅷ
Ⅸ其中，M3+优选为Gd3+，可直接得到可用作造影剂的配合物，但M3+可以是被结构式Ⅵ的配位体螯合的任何阳离子;然后应该通过酸例如HCl、H2S或HCN的作用把M3+从配位体Ⅷ或Ⅳ分离出来，再使配位体与氧化物或顺磁元素的盐起反应以进行配位。
用于制备酰胺的方法显然也适用于其他侧链包含酸性官能团且X是CO2H或PO3H的化合物。
实际上，涉及金属配位的各种酸和胺的选择保护都是可能的。
结构式Ⅰ的衍生物的金属配合物，和结构式Ⅵ的合成中间体，通常都可以通过使1当量的氧化物或金属盐在水介质中，优选在高于20℃但低于90℃的温度下反应来制备。
在下文中，描述了制备本发明的中间体和配位体或螯合物的实施例。
实施例1制备下列结构式的化合物
反应示意图 4-(三氟乙酰氨基)苯乙酸此化合物是按照K.D.Janda等人在J.Am.Chem.Soc.，113，No.1，P.291(1991)中描述的方法制备的，产率为75%。
10g 4-氨基苯乙酸得到12g三氟乙酰化的衍生物，其特点在于根据1H NMR δ ppm(DMSO)7.45(d，4H)，7.56(S，2H)，11.15(S，1H)。
2.4-(三氟乙酰氨基)苯乙酸乙酯此化合物是从按照上述K.D.Janda在J.A.C.S.，113，NO.1，P.291(1991)中描述的方法制备的酸开始得到的，产率为33%。12g酸转化成了4.4g酯，其特点在于根据1H NMR(δ ppm)DMSO1.1(t，3H)，3.6(S，2H)，4.05(q，2H)，7.4(q，4H)。
3.α-溴-4-(三氟乙酰氨基)苯乙酸乙酯在CCl4(150cm3)中悬浮4g(14.5mmol)上面制备的酯。搅拌该混合物并拿去进行缓和回流。把2.8gN-溴代琥珀酰亚胺和0.2cm3浓缩的氢溴酸溶液(38%)加入反应器并在回流下搅拌该介质48h。过滤掉不溶物质并使溶剂蒸发。残余物用二氧化硅(洗脱液为CH2Cl2)纯化，得到2g纯化的产物。
产率40%1H NMR(δ ppm)1.2(t，3H)，4.1(q，2H)，5.9(S，1H)，7.6-7.8(m，4H)，11.4(S，1H)。
4.化合物1的制备把120mg NaHCO3和500mg在上面制备的溴化衍生物加入到60mg(0.35mmol)溶解在10cm3乙腈中的1，4，7，10-四氮杂环十二烷溶液中。在40℃的温度下搅拌悬浮液48h。然后过滤反应介质并在减压下使溶剂蒸发。残余物溶解在异丙醚中得到粉末状的600mg粗产物。通过色谱法在二氧化硅柱上将该产物纯化(洗脱液AcOet/MeOH 90/10，然后80/20)。
最后得到产物110mg产率32%13C NMR(δ ppm)CDCl314.6，61.7，63-67，116(CF3)，130.6-136(芳族C原子)，155(CONH)，172(CO)。
然后如在Chem.Ber.，103，2437(1970)中所述的，通过和NaBH4在乙醇中反应使化合物1的胺官能团解保护。
这样就得到了本发明的R2＝C6H4和G′为NH2的中间体，它是本发明的包含3个取代基的化合物的前体。
实施例2制备下列结构式的化合物 2
反应示意图 1.对-甲氧基苯乙酸叔丁酯按照H.Gotthardt等人在Chem.Ber.109，P.740(1976)中和P.G.Mattingly在J.Ory.Chem.，46，P.1557(1981)中描述的方法制备该产物。由15g对-甲氧基苯乙酸得到5g叔丁酯。
产率28%1H NMR(δppm)1.3(S，9H)，3.46(S，2H)，3.75(S，3H)，6.8-7.3(q，5H)。
2.α-溴代-对-甲氧基苯乙酯叔丁酯按照H.Gotthardt等人和P.G.Mattingly描述的方法制备该产物。
由5g上面制备的叔丁酯得到2.5g溴化的衍生物。
产率33%1H NMR(δ ppm)1.48(S，9H)，3.82(S，3H)，5.28(S，1H)，6.83-7.6(m，5H)。
3.化合物2的制备在搅拌下将600mg NaHCO3加入到30cm3含285mg1，4，7，10-四氮杂环十二烷(1.65mmol)的乙腈中。把上面制备的2g α-溴化物酯加入到该悬浮液中，并在室温下将反介质搅拌48h。过滤并蒸发掉溶剂后，用色谱为在二氧化硅上将残余物纯化(洗脱剂CH2Cl2/AcOEt/MeOH 80/10/4)得到了500mg纯化的产物。
质谱(FAB+)83313C NMR(δppm)27.6(CH3叔丁基)，45-50(环)，54.9(CH3O)，61.1(叔丁基)，68(NCH)，113.6-127.2-130.4-158(芳族C原子)，171(C＝0)。
然后如在Org.Synth.Coll.Vol.V，412(1973)或J.Org.Cheml.，44，4444(1979)中描述的那样，通过在与三溴化硼反应使化合物2的酚官能团解保护。
这样就得到了本发明的R2＝C6H4和G′为OH的中间体，它可以被常规取代。
实施例3制备下列结构式的化合物
相应的酸和与Gd3+的配合物。
1.5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸在装有迪安-斯达克装置(用于除去共沸蒸馏形成的水)的三颈瓶中，将12.6g(85.1mmol)邻苯二甲酸酐，10g(85.1mmol)5-氨基戊酸，1.2ml(8.51mmol)三乙胺和130ml甲苯混合，并在回流下搅拌1h。在室温下经过一夜之后，过滤并用庚烷洗涤所形成的沉淀，此沉淀接着用200ml 1N的盐酸溶液洗涤再用100ml水洗涤。经过干燥后，得到7.37g白色晶体形状的5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸，产率为35%(M.P.＝115℃)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.8(m，2H)，7.7(m，2H)，3.7(t，2H)，2.4(t，2H)，1.7(m，4H)。
13C NMR(CDCl3)δ(ppm)178，168，134，133.9，123.2，37.4，33.3，27.9，21.8。
2.2-溴-5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸异丙酯将7.2g(29.1mmol)5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸加入到3ml四氯化碳和8.5g(116mmol)亚硫酰(二)氯的溶液中。将溶液回流1h;加入14ml四氯化碳，6.2g(34.9mmol)N-溴丁二酰亚胺和2滴48%的氢溴酸水溶液，再把溶液回流2h。将冷却的溶液倒入60ml异丙醇中并搅拌30min。经过真空蒸发后，将所得的油在二氧化硅上纯化，用50二氯甲烷/50庚烷混合物进行洗脱，然后再用二氯甲烷洗脱。溶剂蒸发后，得到8.2g 2-溴-5-(N-苯二甲酰亚氨基)戊酸异丙酯，产率为76.6%，是为结晶化的浅黄色油形状(M.P.75℃)。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.85(m，2H)，7.7(m，2H)，5(m，1H)，4.2(t，1H)，3.7(t，2H)，1.7-2.2(m，4H)，1.2(d，3H)，1.25(d，3H)。13C NMR(CDCl3)δ(ppm)168.5，168，133.9，132，123.2，69.7，45.5，36.9，31.9，26.9，21.5，21.3。
3.1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四[2-(5-N-苯二甲酰亚氨基)-戊]酸的四异丙酯将0.92g(5.34mmol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷，11.8g(32.1mmol)化合物(2)，3.4g(32.1mmol)碳酸钠和36ml乙腈在回流下搅拌72h。经过过滤和真空蒸发，把所得油放入二氯甲烷中并用水洗涤。经过干燥和蒸发二氯甲烷，通过两次连续的瞬时色谱(flash chromatographic)操作在二氧化硅上将所得残余物纯化，采用下列洗脱液第一次洗脱液是95CH2Cl2/5CH3OH混合物，第二次洗脱液是95CH2COOC2H5/5CH3OH。经过溶剂的蒸发后，得到4.62g，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四[2-(5-N-苯二甲酰亚氨基)-戊]酸的四异丙酯，产率为65%，呈无定形晶体形状。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)7.5-7.85(m，16H)，4.8-5.1(m，4H)，1-3.8(m，72H)13C NMR(CDCl3)δ(ppm)167，166.9，162.8，128.4，126.9，117.8，226.9，117.9，62.2，57.9，45.3，45，32.5，22.3，20.4，16.9，16.7。
4.1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四[2-(5-氨基)戊]酸四异丙酯的四氢氯化物将1g(0.76mmol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10，-四[2-(5-N-苯二甲酰亚氨基)戊]酸的四异丙酯，0.15ml水合肼(3.04mmol)和8ml甲醇在回流下搅拌1h。在室温下加入10ml 0.5M的盐酸。过滤除去所形成的沉淀，并将滤液蒸发。
5.1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四[2-(5-氨基)戊]酸(氢氯化物)将3.1g根据3得到的苯二甲酰亚氨基衍生物和270ml 6N的HCl水溶液在回流、搅拌下保持几天;然后在减压下浓缩到体积为20ml，将固体分离，用乙醚进行萃取，并将萃取物干燥。通过色谱在硅烷化的二氧化硅上纯化残余物，用水进行洗脱;浓缩所需产物的水溶液，加乙醇使残余物沉淀，得到1.15g酸。
M.P.＝250℃。
1H NMR(D2O)δ(ppm)3.8-4(m，4H)，2.8-3.6(m，24H)，1.5-2.2(m，16H)。
6.上述酸的Gd3+配合物将1.2g上述产物和0.5g GdCl3·6H2O溶解在17ml水中。介质的PH值随反应而变;通过加入1N的NaOH水溶液使PH值保持在6;当PH值稳定在6时，在减压浓缩之前再新加入NaOH使PH值达到7。所得固体在75%(V/V)乙醇中沉淀。
这样就得到了1.1g所需产物，呈米色晶体形状，超过300℃以上熔化。
实施例41，4，7，10-四｛3-[N-(2-羟乙基)-N-(1-脱氧葡萄糖醇)羧酰氨基]-1-羧丙基｝-1，4，7，10-四氮杂环十二烷(钆配合物，钠盐，化合物4)。
1.1，4，7，10-四[1，3-二(甲氧基羰基)-丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷将根据T.R.Hoye，J.Org.Chem.，1982，47，4152-4156制备的43g(0.18mol)2-溴戊二酸二甲酯在50℃下滴加到4.3g(0.025mol)1，4，7，10-四氮杂环十二烷、25g(0.18mol)碳酸钾和100ml乙腈的混合物中。在此温度下将悬浮液搅拌48h，然后过滤。将乙腈蒸干后，通过瞬时色谱在二氧化硅上用二氯甲烷/甲醇梯度洗脱，将残余物两次纯化。溶剂蒸发后，就得到15g米色粉末，产率为75%。
TLCSiO2，CH2Cl2/CH3OH(9/1)Rf＝0.8.
2.1，4，7，10-四[1，3-二羧丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷在室温下，将15g(0.019mol)1，4，7，10-四[1，3-二(甲氧基羰基)丙基]-1，4，7，10-四氮杂环十二烷化合物在100ml甲醇和250ml N的NaOH水溶液中搅拌16h。溶液中的辛酸通过保留在Rohm and Haas公司销售的IRA 458树脂上被纯化，然后用乙酸进行梯度洗脱。溶剂蒸发后，得到11g白色粉末，产率为85%。
TLCSiO2，CH3COOC2H5/CH3OH/CH3COOH(35/35/40)，Rf＝0.2。
13C NMR DMSO(δppm)31.13，47.50，61.13，61.76，172.29，174.9。
质谱(FAB+)峰＝6933.上述中间体的钆配合物(五钠盐)通过加入1N的NaOH水溶液，使12.1g(0.0175mol)根据2得到的化合物与6.5g(0.0175mol)GdCl3·6H2O的225ml水溶液构成的悬浮液PH值达到6.5，并通过连续加NaOH保持比PH值。当PH值不再变化时，在减压下除去水以得到19.8g白色粉末，为最终产物与NaCl的混合物。
4.1，4，7，10-四｛3-[N-(2-羟乙基)-N-(1-脱氧葡萄糖醇)羧酰氨基]-1-羟丙基｝-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的钆络合物的单钠盐(化合物4)将足量的0.1N NaOH水溶液，在80℃下加入到在100ml水中的2g(2.9mmol)从2中得到的化合物和1.1g(2.9mmol)六水合氯化钆(Ⅲ)的悬浮液中，得到PH值为4.3。通过加同样的NaOH溶液，把所得溶液PH值调到7，再浓缩到体积为10ml。在加入2.8g(12.2mmol)1-脱氧-1-(2-羟乙基氨基)-D-葡萄糖醇之后，通过加1N盐酸水溶液把PH值调到5.3，并加入2.3g(12.2mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物，将溶液在室温下搅拌16h。通过加入Rohm and Haas公司销售的IRN 77树脂将溶液PH值调到3.5，过滤，用0.1N NaOH水溶液把PH值调到5.5，然后在硅烷化的二氧化硅上洗脱。蒸发水分，然后用100ml乙醇洗涤残余物两次并干燥，得到4g白色粉末。
实施例5化合物5的钆配合物，该化合物的结构式为
1.R-NO2的制备在0℃下将1g 5-硝基间苯二甲酸氯化物加入到2.5g根据在Tetrahedron，47，411(1991)中描述的方法制备的双(3，6，9-三噁癸基)胺和1.12ml溶解在10ml二氯甲烷中的三乙胺的溶液中。在室温下将介质搅拌2h，然后用水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。通过色谱法将所得残余物在二氧化硅上纯化，用CH2Cl2/CH3OH(95/5)混合物进行洗脱。因此得到2.26g所需产物，呈黄色油状。
2.5-氨基-N，N，N′，N′-四(3，6，9-三噁癸基)-1，3-苯二甲酰胺(RNH2)在有10%Pd/c，压力为105Pa，温度为20℃的条件下，将在10ml乙醇中的2.2g上述硝基衍生物氢化。在介质的减压下经过过滤和浓缩，得到2g胺，呈黄色油状。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)6.7(S，2H)，6.6(S，1H)，3.35-3.7(m，48H)，3.25(S，12H)。
3.化合物5的Gd3+配合物将1g由实施例4步骤3中得到的配合物，3.23g RNH2和6.8g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(氢氯化物)溶解在13ml水中;在室温下将溶液搅拌48h并多次加入1N的HCl水溶液以保持PH值大约为7。通过加水把溶液调到150ml，然后在一个由Filtron公司(USA)销售的新星型小过滤片(nova-type minisette cassette)中超滤，过滤片带有一个截止阈(cut-off threshold)为3 Kdaltons的滤膜。
在凝胶过滤过程中，所需产物的保留时间为30min，过滤是在一个装有Superdex 75凝胶的60cm×2cm制药柱中进行的，洗脱液(H2O)流速为1ml/min。
实施例6化合物6的Gd3+配合物(钠盐)，结构式为
其中R＝HN(CH2(CHOH)4-CH2OH)2。
将1mmol由实施例4步骤3得到的配合物和4.6mmol市售的双(2，3，4，5，6-戊羟已基)胺溶解在13ml水中;通过加2N HCl水溶液将溶液PH值调到6，然后加21mmol 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺氢氯化物;搅拌4h后，再向介质中加21mmol碳化二亚胺;经过一整夜搅拌，加入100ml水，并通过由Rohm and Haas公司销售的，H+形式的IRN77树脂，将该溶液过滤，然后再通过由Rohm and Haas公司销售的，OH-形式的IRA 458树脂;最终的溶液在Filtron过滤片中超滤，过滤片上带有一个截止阈为1Kdalton的滤膜。
最终产物在凝胶过滤中的保留时间为78min，过滤是在Superdex 30上进行的，洗脱液(磷酸盐缓冲剂，PH＝7.2)流速为1ml/min。
实施例7
化合物7的Gd3+配合物，其中化合物的结构式为 1.根据J.Carbohydrate Chemistey,11(7),813-835(1992)制备RCH2C6H5,然后制备RH把8.2ml蒸馏过的苯胺在60℃下加入溶解在16ml水中含23.6g麦芽三糖的溶液中。在此温度下搅拌3h后，加入60ml甲醇，并且在分批加入3.56g氢硼化钠之前将介质调到25℃。
在20℃下搅拌48h后，将溶液浓缩，并将残余物溶解在100ml甲醇中；加入4H HCl水溶液直至PH值达到3，再加两体积甲醇后进行浓缩。残余物溶解在100ml甲醇中，过滤，再将溶液浓缩。在70℃下用乙醇洗涤残余的固体，然后干燥得到25.6g RHC2C6H5·HCl。通过Rohm and Raas公司销售的IRA 458树脂的作用得到胺，并通过IRN 77树脂纯化，就得到17.7g固体。
TLC(Merck 60 F 二氧化硅)洗脱液二噁烷／水／25％氨水(W/V:8/3/2)Rf=0.7将所得苯胺溶解在100ml水中，并加入25％的NH4OH水溶液直到PH值为9。加入4g Pd/C后，在6×105Pa的压力，40℃下混合物氢化5h,再在室温下氢化12h。
经过过滤，在减压下除去溶剂，并通过H+形式的IRN 77树脂将油纯化，得到10.9g所需固体。
TLC(上述条件),Rf=0.213CNMR(D20):40.6(CH2-NH2),57.7-59.5(CH2OH),66.6-70.1(CHOH),74.1和79.2(C-O),97和97.6(O-C-O)。
2.化合物7的Gd3+配合物在60℃下将4.66g上面得到的产物加入到210ml二甲基甲酰胺中，然后加1g由实施例4(3)得到的Gd3+配合物，886mg 1-羟基苯并三唑，1.25g 1-(3-二甲基氨基丙基)－3－乙基碳化二亚胺氢氯化物和0.9ml三乙胺。在60℃下把介质一直搅拌5h,然后在减压浓缩前再在室温下搅拌48h。将残余物在CH2Cl2中研制，然后通过Filtron小过滤片(mini-cassette)超滤纯化，过滤片上带有一个截止阀为1 Kdalton的滤膜。
实施例8化合物8的Gd3+配合物，其中化合物的结构式为 其中R=HN(CH2CH2O)n-CH3根据上面描述的方法之一可制备，或从市场上可买到氨基聚乙二醇二甲醚(MM≈5000)。
在40℃下将15g胺溶解在700ml二甲基甲酰胺中，并加入溶解在50ml水中的含0.5g由实施例4(3)制备的Gd3+配合物的溶液，随后加入0.48g羟基苯并三唑氢化物，0.5ml三乙胺和2.27g 1-(3-二甲基氨基丙基)－3－乙基碳化二亚胺氢氯化物。
在室温下搅拌5天后，将溶液在减压下浓缩。在Filtron小过滤片(minicassette)中超滤溶解在150ml水中的残余物，过滤片上带有一个截止阈为5 Kdaltons的滤膜。
经过冷冻干燥，离析出3.5g三酰胺(R基之一＝OH)和甲酰胺混合物产物。
权利要求
1.作为顺磁金属离子螯合剂的聚氨基酸衍生物，其中至少3个给电子体氮原子带有结构式为CH(R1)-X的相同或不同的取代基，其中X代表CO2Ra、CONRbRc或P(Rd)O2H，Ra、Rb和Rc可相同或不同，代表H或任意地被羟基化的(C1-C8)烷基，Rd代表OH、(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷氧基，R1代表分子量大于200的包含至少3个氧原子的亲水基团，条件是至少3个X基团是任意的成盐酸性官能团。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表聚[氧化(C2-C4)亚烷基]或聚(羟烷基)或单官能化的低聚糖或多糖的残基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1代表R2-G-R3，和-R2可以没有，也可以代表亚烷基、烷氧基亚烷基、聚烷氧基亚烷基、被亚苯基间隔开的亚烷基、亚苯基、或饱和或不饱和的杂环残基;-G代表O、CO、OCO、COO、SO3、OSO2、CONR′、NR′CO、NR′COO、OCONR′、NR′、NR′CS、CSNR′、SO2NR′、NR′SO2、NR′CSO、OCSNR′、NR′CSNR′、P(O)(OH)NR′或NR′P(O)(OH)官能团，其中R′是H、(C1-C8)烷基或R3;-R3代表烷基、苯基、被一个或多个选自苯基、烯化氧基的基团取代或间隔开的烷基、被烷基任意取代、或未取代的氨基或酰氨基-该烷基任意地被上述基团之一取代或间隔开，或R3是任意地单官能化的选自糖类、低聚糖类、钛、生物相容的天然或合成大分子或有内生生物受体的分子的化合物的残基。其中苯基、亚苯基和杂环基可被OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NRxRy、NRxCORy、CONRxRy或COORx取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基，其中线性的支化的或环状的C1-C14的烷基、亚烷基或烷氧基可被羟基化，和这些衍生物与无机或有机碱形成的盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中X代表任意地成盐的CO2H，R1代表R2-G-R3，R2代表(C1-C6)亚烷基，它可以任意地被亚苯基间隔开，G代表CONR′、NR′CO或O，R′是H、(C1-C8)的烷基或R3，R3代表任意地被一个或多个选自苯基、(C1-C6)烷氧基、烯化氧基的基团取代或间隔开的(C1-C14)的烷基，被烷基取代或间隔开的氨基或酰氨基-该烷基如上面所述被取代或间隔开，或者是任意地被单官能化的选自糖类、低聚糖类、钛或生物相容的天然或合成大分子的化合物的残基，R2、R′和R3基团还可以被羟基化。
5.根据权利要求1-4之一的化合物，包含4个CH(R1)X基团。
6.根据权利要求1-5之一的化合物，其中基团CH(R1)X是相同的。
7.根据权利要求1-6之一的化合物，结构式为 其中，-A1、A2和A3，相同或不同，代表 m和n是0-5的整数，其和为1-5，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基烷基，R10还可代表OH或烷氧基，或者来自A1、A2和A3的R9和R11之一代表结构式 其中的字母可以与结构式Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是代表(C1-C8)亚烷基的R′9和R′11之一任意地被一个或多个(C1-C8)烷氧基取代，另一个则不是Ⅰ′;-R4、R5、R6、R7和R8各自代表H、烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的酰氨基烷基、或CH(R12)X，R12是H、烷基、烷氧基烷基或R1，或者R4和R7基团是键合的，并用在一起代表 R″9、R″10、R″11、mm″和n″可以与结构式Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，-B是O或N-W，W代表与R5相同的基团或聚氧化(C2-C3)亚烷基、(C1-C6)亚烷基-Y或Y，Y是由1或2个稠环构成的饱和或不饱和的杂环，该杂环任意地被一个或几个OH、烷基、烷氧基或烷氧基烷基取代，最多有12个环，包含1-4个选自O、N和S的杂原子，条件是当W代表Y时，与N键合的碳原子与杂环上的2个碳原子相连，或者W代表结构式 其中的字母可以与结构式Ⅰ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是不能代表Ⅰ′的R″9和R″11及代表N-Q的B″，Q是任意地被一个或多个烷氧基取代的(C1-C8)亚烷基，-或者A2-B-A3代表一个杂环基团，其中B是包含或2个选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和或不饱和的杂环，A2和A3代表基团CH-Re，其中Re是H或(C1-C6)烷基，-P是0-5的整数，其中苯基可被一个或多个OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NH2、NRxRy、NRxCORy、CONRxRy或COORx基取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基烷基、亚烷基和烷氧基可以是任意被羟基化的、线性的或支化的C1-C14基团，和化合物与无机或有机酸或碱形成的盐。
8.根据权利要求1-3之一的衍生物，结构式为 Ⅱ其中，-R1和X基团相同或不同，-A1、A2、A3和A4，相同或不同，代表 m和n是0-2的整数，其和为1或2，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基烷基，R10还可以代表OH或烷氧基、或R9和R11基团之一代表结构式 Ⅱ′其中的字母可以与结构式Ⅱ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是键合在大环Ⅱ上、并代表(C1-C8)亚烷基、任意地被一个或多个烷氧基取代的R′9或R′11，-B代表N-W，W代表H、烷基、烷氧基烷基、任意取代的酰氨基烷基或聚氧化(C2-C3)亚烷基，这些基团还可以任意地含有苯基、(C1-C6)亚烷基-Y或Y，Y是由1或2个稠环构成的饱和或不饱和的杂环，该杂环任意地被OH、烷基、烷氧基或烷氧基烷基取代，最多有12个环，包含1-4个选自O、N和S的杂原子，条件是当W代表Y时，与N键合的氮原子与杂环上的2个碳原子相连，或者自结构式Ⅱ′中，当R9和R11不相同时，W代表结构式Ⅱ′，其中的字母可以与结构式Ⅱ中相同的标号的字母是具有相同的含义，所不同的是代表N-(C1-C8)亚烷基、任意地被一个或多个烷氧基取代的B′，或者W代表CH(R1)X，-或者A2-B-A3代表一个杂环基团，其中B是包含1或2个选自O、S和N的杂原子的5或6元饱和或不饱和杂环，A2和A3代表基团CH-Re，其中Re是H或(C1-C6)烷基，其中苯基可以被一个或多个OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NH2、NRxRy、NRxCORy、CONRxRy或COORx基团取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基，烷基、亚烷基和烷氧基可以是任选地被羟化的、线性的或支化的C1-C14基团，和化合物与无机或有机酸或碱形成的盐。
9.根据权利要求8的结构式为Ⅱ的化合物，其中A1、A2、A3和A4代表(CH2)n，n＝2或3，或它们中的一个代表(CH2)n′-CH-R11，其余的为(CH2)n，n′＝n-1，R11代表任意地被取代的烷基、苯基或苯基烷基，基团CH(R1)X是相同的，X是CO2H，B代表N-W。
10.根据权利要求1的化合物，结构式为 Ⅳ其中，Rx是H或任意地被羟基化的(C1-C14)烷基，Ry是羟基化的(C2-C14)烷基、聚氧化(C2-C3)亚烷基、聚(羟烷基)或任意地被单官能化的糖、低聚糖或多糖的残基，Ry还任意地包含通过酰氨或醚官能团与上述基团键合的(C1-C4)亚烷基或亚苯基;n是2或3;Z代表NRxRy或OH;和化合物与无机或有机碱形成的盐。
11.根据权利要求1的化合物，结构式为 Ⅴ其中，n是2或3;R代表聚(羟烷基)、聚[氧化(C2-C3)-亚烷基]或任意地被单官能化的糖、低聚糖或多糖的残基，和化合物与无机或有机酸或碱形成的盐。
12.根据权利要求1-4的化合物，结构式为 Ⅲ其中，-A1和A2各自代表 m和n是0、1或2，其和为1或2，R9、R10和R11各自代表H、烷基、烷氧基烷基、苯基或苯基亚烷基，R10还可以代表OH或烷氧基，或R9和R11之一代表结构式 Ⅲ′其中的字母可以与结构式Ⅲ中相同标号的字母具有相同的含义，所不同的是R′9和R′11，它们不能代表Ⅲ′，且其中之一代表任意地带有一个或多个烷氧基的(C1-C8)亚烷基，-R12代表H、烷基、烷氧基烷基或R1，其中苯基可被一个或多个OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NH2、NRxRy、NRxCORy、CONRxRy或COORx基团取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基，烷基、亚烷基和烷氧基可以是任意地被羟基化的、线性的或支化的C1-C14基团，和化合物与无机或有机酸或碱形成的盐。
13.结构式Ⅰ的化合物，其中的字母与权利要求7中给出的含义相同，所不同的是R4、R5、R6、R7和R8中有3个基团不代表权利要求2和3中所定义的CH(R1)X，而代表CH(R2-G′)X′,X′代表反应任意地被保护的X和R2，X与权利要求1-3中的含义相同，G′代表反应性官能团，例如COOR′、SO3R′、PO3R′、NHR′、SO2NHR′、N＝C＝S、N＝C＝O或OH，R′是H或(C1-C8)烷基，及化合物的酸或碱盐，以及化合物与金属阳离子的螯合物。
14.结构式Ⅱ的化合物，其中的字母与权利要求8中给出的相同，所不同的是基团CH(R1)X只能代表CH(R2-G′)-X，R2和X与权利要求1-3中的含义相同，G′代表反应性官能团，例如COOR′、SO3R′、PO3R′、NHR′、SO2NHR′、N＝C＝S、N＝C＝O或OH，R′是H或(C1-C8)烷基，及化合物的酸或碱盐，以及化合物与金属阳离子的螯合物。
15.结构式如下的化合物 Ⅵ及其与金属阳离子的螯合物，以及它们与有机或无机碱形成的盐。
16.结构式如下的化合物 Ⅶ其中，T代表H或(C1-C8)烷基，及其与金属阳离子的螯合物，以及它们与有机或无机酸形成的盐。
17.在顺磁金属离子与根据权利要求1-12所述的化合物之间形成的螯合物。
18.根据权利要求17的螯合物，其中的离子是钆或锰的离子。
19.用于通过核磁共振进行医学成象的组合物，包含根据权利要求17和18中任何一个的螯合物和身体可接受的载体。
20.根据权利要求10的具有结构式Ⅳ的衍生物的螯合物的制备方法，在于结构式为NRxRy的胺与结构式如下的衍生物的螯合物之间的反应 Ⅵ′
全文摘要
作为顺磁金属离子螯合剂的聚氨基酸衍生物，其中至少3个给电子体氮原子带有相同或不同的取代基，结构式为CH(R其中X代表CO
文档编号C07F13/00GK1110974SQ94120759
公开日1995年11月1日 申请日期1994年12月29日 优先权日1993年12月30日
发明者D·梅尔, O·罗思塞奥克斯, M·莎福尔, C·希莫诺特 申请人:古尔比特有限公司
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