喹啉衍生物的制作方法

专利名称：：喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及除具有白三烯D4拮抗作用以外，还具有促凝血素A2拮抗作用，促凝血素A2合成酶阻碍作用等，作为抗过敏药及抗炎症药有用的喹啉衍生物及其盐。作为和本发明一样具有白三烯D4拮抗作用、并且和本发明化合物有部分的类似结构的化合物，例如已知有5—[3—[3—(2—喹啉甲氧基)苯氧基]丙基]—1H—四唑(RG7152；J.Med.Chem.1990，33，1186)和5—[[2—[[4—(2—喹啉甲氧基)苯氧基]甲基]苯基]甲基]—1H—四唑(RG12525；]、Med、Chem.1990，33，1194)等。为开发具有强力白三烯D4拮抗作用而且除白三烯D4拮抗作用以外还有促凝血素A2，拮抗作用及，促凝血素合成酶阻害作用及，在临床上有用的抗过敏药及抗炎症药，本发明者进行了长年持久的研究，发现了在分子内具有二氢二苯并氧杂七环骨架的新喹啉衍生物能达到这个目的、完成了本发明。本发明用通式(I)表示喹啉衍生物及其盐。[式中，R1表示可从如下基团中选择卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、及卤代低级烷硫基，m表示0或1—4的整数。m是2—4的整数时，R1也可以不同。R2表示从如下基团中选出的基团卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨甲酰基、羧基、四唑—5—基、羧基或四唑—5—基取代的低级烷基或低级烷氧基或低级烷硫基及烷羰低级烷基，n是0或1—4的整数，当n是2—4的整数时，R2也可以不同。X表示氧原子、硫原子、亚甲基、＝CH—或＝N—O—。Y表示直链或支链的亚烷基。Z代表羧基、四唑—5—基、(四唑—5—基)氮基羰基、(四唑—5—基)羰基氨基、式—NH—CO—R3、式—NH—SO2—R3或式—CO—NH—SO2—R3(式中，R3也可以是被卤族元素取代的低级烷基、或者是卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、硝基、氰基、羧基或四唑—5—基取代的苯基)。P是0或1。表示单键或双键]。上述通式(I)表示的化合物，式中的取代基R1可从如下各基团中选择，a)卤素原子，b)低级烷基、c)卤代低级烷基、d)低级烷氧基、e)卤代低级烷氧基、f)低级烷硫基、及g)卤代低级烷硫基。R1是卤素原子时，如氟、氯、溴、碘；R1是低级烷基时，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1～C4的烷基；R1是卤代低级烷基时，如氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、三氯代甲基、2—氟代乙基、2—氯代乙基、2—溴代乙基、2，2，2—三氟代乙基、2—氟代丙基、3—氟代丙基、3—氯代丙基、3—溴代丙基、3—碘代丙基、4—氟代丁基、4—氯代丁基、4—溴代丁基、4—碘代丁基等卤代C1～C4的烷基；R1是低级烷氧基时，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等C1～C4的烷氧基；R1是卤代低级烷氧基时，如氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、2—氟代乙氧基、2—氯代乙氧基、2—溴代乙氧基、2，2，2—三氟代乙氧基、2—氟代丙氧基、3—氟代丙氧基、3—氯代丙氧基、3—溴代丙氧基、3—碘代丙氧基、4—氟代丁氧基、4—氯代丁氧基、4—溴代丁氧基、4—碘代丁氧基等卤代C1～C4的烷氧基；R1是低级烷硫基时，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等C1—C4的烷硫基；R1是卤代低级烷硫基时，如氟代甲硫基、二氟代甲硫基、三氟代甲硫基、2—氟代乙硫基、2—氯代乙硫基、2—溴代乙硫基、2，2，2—三氟代乙硫基、2—氟代丙硫基、3—氟代丙硫基、3—氯代丙硫基、3—溴代丙硫基、3—碘代丙硫基、4—氟代丁硫基、4—氯代丁硫基、4—溴代丁硫基、4—碘代丁硫基等卤代C1～C4的烷硫基。通式(I)中的R1一般优选氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、2—氟代乙氧基、2，2，2—三氟代乙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、氟代甲硫基、二氟代甲硫基及三氟代甲硫基，最优选氟原子、氯原子、甲基、乙基、二氟代甲基、三氟代甲基、甲氧基、乙氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、2，2，2—三氟代乙氧基。m优选0、1或2。最优选1或2。上述通式(I)中的取代基R2是从如下基团中选择的基团，a)卤素原子、b)羟基、c)硝基、d)氰基、e)氨甲酰基、f)羧基、g)四唑—5—基、h)羧基或四唑—5—基取代的低级烷基或低级烷氧基或低级烷硫基、i)烷羰基低级烷基。R2是卤素原子时，如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；R2是低级烷基时，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等C1～C4的烷基；R2是低级烷氧基时，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等C1～C4的烷氧基；R2是低级烷硫基时，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等C1～C4的烷硫基。R2是羧基取代的低级烷基时，如羧甲基、1—羧乙基、2—羧乙基、3—羧丙基、2—羧丙基、2—羧异丙基、4—羧丁基、3—羧丁基等C1～C4的羧烷基；R2是羧基取代的低级烷氧基时、如羧甲氧基、1—羧乙氧基、2—羧乙氧基、3—羧丙氧基、2—羧丙氧基、2—羧异丙氧基、4—羧丁氧基、3—羧丁氧基等C1～C4的羧烷氧基；R2是羧取代的低级烷硫基时，如羧甲硫基、1—羧乙硫基、2—羧乙硫基、3—羧丙硫基、2—羧丙硫基、2—羧异丙硫基、4—羧丁硫基、3—羧丁硫基等C1～C4的羧烷硫基。R2是四唑—5—基取代的低级烷基时，如(四唑—5—基)甲基、1—(四唑—5—基)乙基、2—(四唑—5—基)乙基、3—(四唑—5—基)丙基、2—(四唑—5—基)异丙基、4—(四唑—5—基)丁基、3—(四唑—5—基)丁基等四唑—5—基取代的C1～C4的烷基；R2是四唑—5—基取代的低级烷氧基时，如(四唑—5—基)甲氧基、1—(四唑—5—基)乙氧氧、2—(四唑—5—基)乙氧基、3—(四唑—5—基)丙氧基、2—(四唑—5—基)丙氧基、2—(四唑—5—基)异丙氧基、4—(四唑—5—基)丁氧基、3—(四唑—5—基)丁氧基等四唑—5—基取代的C1～C4的烷氧基；R2是四唑—5—基取代的低级烷硫基时，如(四唑—5—基)甲硫基、1—(四唑—5—基)乙硫基、2—(四唑—5—基)乙硫基、3—(四唑—5—基)丙硫基、2—(四唑—5—基)丙硫基、2—(四唑—5—基)异丙硫基、4—(四唑—5—基)丁硫基、3—(四唑—5—基)丁硫基等四唑—5—基取代的C1～C4的烷硫基。R2是烷羰基低级烷基时，如甲酰基甲基、乙酰基甲基、丙酰基甲基、丁酰基甲基、戊酰基甲基、己酰基甲基、庚酰基甲基、辛酰基甲基、壬酰基甲基、癸酰基甲基、2—甲酰基乙基、2—乙酰基乙基、2—丙酰基乙基、2—丁酰基乙基、2—戊酰基乙基、2—己酰基乙基、2—庚酰基乙基、2—辛酰基乙基、2—壬酰基乙基、2—癸酰基乙基、3—乙酰基丙基、4—乙酰基丁基等C1～C4的烷羰基C1～C4的烷基。通式(I)中的R2特别优选硝基、氰基、氨甲酰基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、羧基、四唑—5—基、羧甲基、2—羧乙基、3—羧丙基、4—羧丁基、羧甲氧基、2—羧乙氧基、3—羧丙氧基、4—羧丁氧基、羧甲硫基、2—羧乙硫基、3—羧丙硫基、4—羧丁硫基、(四唑—5—基)甲基、2—(四唑—5—基)乙基、3—(四唑—5—基)丙基、4—(四唑—5—基)丁基、(四唑—5—基)甲氧基、2—(四唑—5—基)乙氧基、3—(四唑—5—基)丙氧基、4—(四唑—5—基)丁氧基、(四唑—5—基)甲硫基、2—(四唑—5—基)乙硫基、3—(四唑—5—基)丙硫基、4—(四唑—5—基)丁硫基、乙酰甲基、丙酰甲基、2—乙酰乙基、2—丙酰乙基、3—乙酰丙基。另外，在本发明中，通式(I)中的R2优选氰基、氨甲酰基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、羧基、四唑—5—基、羧甲基、2—羧乙基、羧甲氧基、2—羧乙氧基、羧甲硫基、2—羧乙硫基、(四唑—5—基)甲基、2—(四唑—5—基)乙基、(四唑—5—基)甲氧基、2—(四唑—5—基)乙氧基、(四唑—5—基)甲硫基、2—(四唑—5—基)乙硫基、2—乙酰乙基、2—丙酰乙基。n优选0、1或2，最好是0或1。最优选的组合是R1是氯原子或氟原子，m是1或2，n是0或1。上述通式(I)中X优选氧原子、硫原子、亚甲基、式＝CH—或＝N—O—。在本发明中，X优选氧原子、硫原子、亚甲基、或＝CH—，最优选氧原子或硫原子。通式(I)中的主骨架二氢二苯并氧杂七环骨架(11位)和X之间的键为单键或双键都可以，但一般是单键。上述通式(I)中Y是直链烷撑时，如甲撑、乙撑、丙撑、丁撑、戊撑、己撑、庚撑、辛撑、壬撑、癸撑等C1～C10的直链状烷撑；Y是支链状烷撑时，如1—甲基乙撑、2—甲基乙撑、1—甲基丙撑、2—甲基丙撑、3—甲基丙撑、1—甲基丁撑、2—甲基丁撑、3—甲基丁撑、4—甲基丁撑等C1～C10的支链状烷撑。通式(I)中Y一般是甲撑、乙撑、丙撑、丁撑等C1～C4直链烷撑，还有1—甲基乙撑、2—甲基乙撑、1—甲基丙撑、2—甲基丙撑、3—甲基丙撑等C1～C4支链烷撑。在本发明中优选甲撑、乙撑、丙撑、1—甲基乙撑、2—甲基乙撑等C1～C3直链或支链烷撑。上述通式(I)中Z是羧基、四唑—5—基、(四唑—5—基)氨基羰基、(四唑—5—基)羰基氨基、以式—NH—CO—R3、或—NH—SO2—R3或式—CO—NH—SO2—R3表示的基团。上述通式(I)中R3作为取代基可以是卤代的低级烷基、或卤族元素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、硝基、氰基、羧基或四唑—5—基取代的苯基。上述R3是低级烷基时，如甲基、乙基、丙基、丁基等C1～C4烷基；R3是卤代低级烷基时，如氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、三氯代甲基、2—氟代乙基、2—氯代乙基、2—溴代乙基、2，2，2—三氟代乙基、3—氟代丙基、3—氯代丙基、3—溴代丙基、3—碘代丙基、4—氟代丁基、4—氯代乙基、4—溴代丁基、4—碘代丁基等卤代C1～C4烷基。苯基和R1一样是被卤素、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、硝基、氰基、羧基、或四唑—5—基取代的苯基。通式(I)中Z一般是a)羧基、b)四唑—5—基、c)(四唑—5—基)氨基羰基、d)(四唑—5—基)羰基氨基、e)用式—NH—COR3表示的基团有乙酰胺基、丙酰胺基、三氟代乙酰胺基、三氯代乙酰胺基等卤素取代的C1～C4烷羰基胺基、f)用式—NH—SO2—R3表示的基有甲磺酰胺基、乙磺酰胺基、三氟代甲磺酰胺基、三氯代甲磺酰胺基等卤素取代的C1～C4的烷磺酰胺基；苯磺酰胺基、2、3或4—甲基苯磺酰胺基、2、3或4—氯苯磺酰胺基、4—羧基苯磺酰胺基、4—(四唑—5—基)苯磺酰胺基等C1～C4的烷基、卤素、羧基、(四唑—5—基)取代的苯磺酰胺基、g)用式—CO—NH—SO2—R3表示的基有甲磺酰胺基羰基、三氟代甲磺酰胺基羰基、三氯代甲磺酰胺基羰基等卤素取代的C1～C4烷基磺酰胺基羰基；苯磺酰胺基羰基、2、3或4—甲苯磺酰胺基羰基、2、3或4—氯代苯磺酰胺基羰基、4—羧基苯磺酰胺基羰基、4—(四唑—5—基)苯磺酰基羰基等被C1～C4烷基、卤族元素、羧基、(四唑—5—基)取代的苯磺酰胺基羰基。通式(I)中Z优选羧基、四唑—5—基、三氟代乙酰胺基、三氟代甲磺酰胺基、苯磺酰胺基、2—甲苯磺酰胺基、4—羧基苯磺酰胺基、4—(四唑—5—基)苯磺酰胺基、三氟代甲磺酰胺基羰基、苯磺酰氨基羰基、2—甲苯磺酰胺基羰基、4—羧基苯磺酰胺基羰基、4—(四唑—5—基)苯磺酰胺基羰基。上述通式(I)中的P是0或1，优选是1。最优选的组合是X是氧原子或硫原子，Y是C1～C3的烷撑，P是1，Z是羧基或四唑—5—基。上述通式(I)中的R2及Z至少有一方含有羧基时，该羧基(—COOH)上的氢被保护基(如取代或非取代的C1～C4烷基)保护起来也可以。作为这样的保护基有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等C1～C4烷基；苯甲基、苯乙基等芳基C1～C4烷基；乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等C1～C4烷酰氧(基)C1～C4烷基；1—(乙氧羰基氧基)乙基、1—(异丙氧羰基氧基)乙基等C1～C4烷氧羰基氧基C1～C4烷基；N，N—二甲基胺基羰基甲基等N，N—二取代的胺基羰基C1～C4烷基；N，N—二甲基胺基乙基等N，N二取代的胺基C1～C4烷基或者(5—甲基—2—氧代—1，3—二氧戊烯环—4—基)甲基等在生体内容易转换成羧基的基。本发明中的化合物(I)必要时也可以是药理上被允许的盐。这些盐有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸的酸附加盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐等有机酸的酸盐；或钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、铁盐、铝盐等羧酸的金属盐。本发明中的化合物(I)可以作为水合物存在。以下表1～表18例举了本发明的化合物。上述表中被记载的化学式中R1、R2、X、Y、Z、m、m、P和上述的意思相同。当该表中的(R1)m或(R)n是7—C1时，m或n为1，7位被氯原子取代。该表中记载的“Tet”是四唑—5—基的略写。本说明书中的“四唑—5—基”是如下所示的互变异构体。表1表2表3表4表5表6表7表8表9表10表11表12表13<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="658">No.(R1)m(R2)n-X-(Y)p-Z№.(R1)m(R2)n-X-(Y)p-Z2417-Cl7-CO-NH2-S-(CH2)2-COOH2517-Cl9-COOH-S-(CH2)2-COOH2427-Cl7-Tet-S-(CH2)2-COOH2527-Cl10-COOH-S-(CH2)2-COOH2437-Cl8-Tet-S-(CH2)2-COOH2537-Cl7-CH2-COOH-S-(CH2)2-COOH2447-Cl9-Tet-S-(CH2)2-COOH2547-Cl8-CH2-COOH-S-(CH2)2-COOH2457-Cl10-Tet-S-(CH2)2-COOH2557-Cl9-CH2-COOH-S-(CH2)2-COOH2467-Cl7-CH2-Tet-S-(CH2)2-COOH2567-Cl10-CH2-COOH-S-(CH2)2-COOH2477-Cl8-CH2-Tet-S-(CH2)2-COOH2577-Cl7-O-CH2COOH-S-(CH2)2-COOH2487-Cl9-CH2-Tet-S-(CH2)2-COOH2587-Cl8-O-CH2COOH-S-(CH2)2-COOH2497-Cl7-COOH-S-(CH2)2-COOH2597-Cl9-O-CH2COOH-S-(CH2)2-COOH2507-Cl8-COOH-S-(CH2)2-COOH2607-Cl8-S-CH2COOH-S-(CH2)2-COOH</table></tables>表14表15表16表17表18本发明的以通式(I)表示的化合物可通过以下反应过程A、B、C、D、E、F及G合成。〔反应过程A〕R4；H(1a)R4；低级烷基(1b)〔反应过程B〕〔反应过程C〕〔反应过程D〕或者〔反应过程E〕〔反应过程F〕〔反应过程G〕上记反应过程中记载的化学式中的R2、R3、X、Y、n及P和上述意思相同。Q是如下所示的基团。(R1和m和上述意思相同)，R4表示氢原子或C1～C4烷基。R5表示C1～C4烷基。Hal是氯、溴、碘等卤素原子的简写。Z’和前记Z的意思相同，代表羧基、四唑—5—基(四唑—5—基)胺基羰基、(四唑—5—基)羰基胺基，式—NH—CO—R3、式—NH—SO2—R3、式—CO—NH—SO2—R3(R3和上述的意思相同)或式—CO—R6(R6是C1～C4的烷基)。反应过程A的工序1是将化合物(II)及1到10倍摩尔量的，优选1到2倍摩尔量的亚硫酰二氯在溶剂中或不使用溶剂反应合成化合物(III)的过程。使用的溶剂在本反应中如是不活性的则无特殊的限定，例如是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等卤代烃类；苯、甲苯等芳香族烃类；己烷、环己烷、庚烷等脂肪族烃类。反应温度一般是0～100℃，优选0～30℃。反应时间因上述其他条件的不同而不同，但通常是5分钟至10小时，最好是30分钟至5小时。工序2是利用化合物(III)和1至10倍摩尔量的，优选1至5倍摩尔量的化合物(IV)在溶剂中，在碱性条件下合成化合物(Ia)或化合物(Ib)的过程。上记反应中使用的溶剂在本反应中如果是不活性的则无特殊的限制，一般使用N，N—二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲替乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂；二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；丙酮、甲基乙基甲酮、甲基异丁基甲酮等酮类；乙腈等腈类；乙酸乙酯等酯类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类，最优选卤代烃类、酮类、醚类。上述工序2中使用的碱例如有氢化钠、氢化锂等碱金属氢化物；氨基钠等碱金属氨类；三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、4—二甲胺基吡啶等胺类；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等碱金属碳酸盐。上述的碱优选上述的胺类。碱的使用量通常是化合物(III)的1至20倍摩尔量，最好是1至10倍摩尔量。反应温度一般是0至150℃，最好是0至100℃。反应时间因上述其他条件的不同而不同。但通常是5分钟至10小时，最好是30分钟至5小时。化合物(Ia)是化合物(Ib)在酸性或碱性条件下，利用常法进行加水分解合成的。工序3是将化合物(II)和1至5倍摩尔量，最好1至2倍摩尔量的化合物(IVa)置于溶剂中，在脱水剂作催化剂时合成化合物(Ia)或(Ib)的过程。工序3中使用的溶剂在本反应中如果是不活性的则无特殊的限定，例如是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等醇类；二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲替乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶剂；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类。上记溶剂最好是使用前记的卤代烃类。工序3中使用的催化剂例如有盐酸、硫酸、磷酸等无机酸类；甲磺酸、三氟乙酸等有机酸类；三氟硼—二乙基醚复合体、氯化铝等路易斯酸类。催化剂的使用量相对化合物(II)而言，通常是1至100倍摩尔量，优选1至50倍摩尔量。反应温度一般是0至100℃，最好是0至30℃。反应时间随上述其他条件的变化而不同，但通常是5分钟至10小时，最好是30分钟至5小时。反应过程B工序4是利用化合物(III)及化合物(V)合成化合物(VI)的反应，在和反应过程A的工序2相同的反应条件下进行。工序5是利用化合物(VI)及1至10倍摩尔量的，最好是1至5倍摩尔量的迭氮化合物在溶剂中合成化合物(IC)的过程。工序5使用的迭氮化合物例如有迭氮化钠、迭氮化钾、迭氮化锂等碱金属选氮类；迭氮钙、迭氮镁等碱土金属迭氮类；三(丁基)锡迭氮、三苯基锡迭氮等有机锡迭氮类。该反应的迭氮化合物除单独使用外也可与如下化合物合用，如氯化铝、氯化锡、氯化锌、氯化钛、三氟硼—二乙醚复合体等路易斯酸类；氯化铵、氯化四甲基铵等铵盐类；甲磺酸、乙磺酸等磺酸类；氯化锂等碱金属氯化物类；三乙胺盐酸盐等铵盐类。工序5中使用的溶剂，在本反应中如果是不活性物质则无特殊限定。例如可以是二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N—甲基吡咯烷酮、二甲替乙酰胺等非质子性极性溶剂；四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；己烷、石油醚等脂肪族烃类。反应温度一般0至200℃，最好是0至150℃。反应时间随前记其他条件不同而不同。通常是1至72小时，最好是3至48小时。工序6是利用化合物(II)和化合物(Va)合成化合物(VI)的过程。此反应的反应条件和反应过程A的工序3的条件相同。工序7是利用通式(I)中的Z为羧基的化合物(Ia)的反应性衍生物与氨在溶剂中经过酰氨化反应合成化合物(VII)的过程。化合物(Ia)的反应性衍生物有化合物(Ia)的酸溴化物、酸氯化物等化合物(Ia)的酸卤化物；化合物(Ia)及由咪唑、二甲基吡唑、三唑等得到的化合物(Ia)的活性化酰氮化合物；化合物(Ia)及由N—羟基琥珀酰亚胺、N—羟基邻苯二甲酰亚胺、2，4，5—三氯苯酚、2—羟基喹啉等得到的化合物(Ia)的活性酯化物。作为化合物(Ia)的反应性衍生物的化合物(Ia)的酸卤化物可通过常法制造，如可使上述化合物(Ia)与氯化亚硫酰、溴化亚硫酰、五氯化磷等卤代化合物在不活性溶剂中反应合成。另外作为化合物(Ia)的反应性衍生物的化合物(Ia)的活性化酰氨化物可通过常法制得。如化合物(Ia)的三唑酰氨化物可通过上述化合物(Ia)与1，1’—羰基二咪唑在不活性的溶剂中反应合成得到。另外，作为化合物(Ia)的反应性衍生物化合物(Ia)的活性酯化物可通过常法制得，如将以上述化合物(Ia)表示的羧酸衍生物与N—羟基琥珀酰亚胺、N—羟基酞酰亚胺、2，4，5—三氯苯酚、2—羟基喹啉等羟基化合物类在不活性溶剂中，在二环己基酰二亚胺等缩合剂存在的条件下通过使其缩合来合成。工序7中的化合物(Ia)的反应性衍生物与氨的酰氨化反应中使用的溶剂在本反应中如是不活性的物质则无特殊的限定，例如可以是苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃；二乙醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类；二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；甲醇、乙醇等醇类；二甲基甲酰胺、二甲亚砜等非质子性极性溶剂及水。反应温度一般是-80至150℃，最好是-50至100℃。反应时间随上述其他条件不同而不同。通常是5分钟至20小时，最好是30分钟至10小时。工序8是利用化合物(VII)在溶剂中或无溶剂在脱水剂存在下,脱水合成化合物(VI)的过程。作为使用的脱水剂例如是五氧化磷、五氯化磷、氯氧化磷、氯溴化磷、氯化亚硫酰、醋酸酐、碳酰氯、氯甲酸乙酯、三苯基膦、二环己基酰二亚胺等。工序8中使用的溶剂在本反应中如果是不活性的物质则无特殊的限定，例如可以是二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类；二甲基甲酰胺等非质子性极性溶剂；四氢呋喃、二噁烷等醚类；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等胺类。反应温度一般是0至250℃，最好是0至100℃。反应时间随上述其他条件不同而不同。通常是5分钟至10小时，最好是30分钟至5小时。反应过程C中的工序9是利用化合物(III)和化合物(VIII)制得化合物(IX)的反应过程。此反应的条件和反应过程A的工序2的反应条件相同。工序10是利用化合物(IX)与1至10倍摩尔量的，最好是1至5倍摩尔量的化合物(X)在溶剂中，在碱存在下进行反应合成化合物(Id)的过程。工序10中使用的溶剂与反应过程A中的工序2中的相同，但优选卤代烃类及非质子性极性溶剂。工序10中使用的碱和反应过程A的工序2中使用的碱相同。碱的使用量相对化合物(IX)而言，通常是1至10倍摩尔量，优选1至5倍摩尔量。工序10的反应中如果使用氨作为碱时，在无溶剂条件下也可进行。反应温度为0至100℃，优选是0至50℃。反应时间随上述其他条件不同而不同。但通常是5分钟至10小时，最好是30分钟至5小时。工序11是利用化合物(IX)及化合物(XI)生成化合物(Ie)的反应。反应温度一般是-50至100℃，最好是-20至50℃。其他条件与反应过程C中工序10相同。工序12是利用化合物(II)和化合物(VIIIa)生成化合物(IX)的反应。反应在与反应过程A的工序3同样的反应条件下进行。反应过程ID中工序13是利用化合物(Ia)与1至10倍摩尔量，最好是1至5倍摩尔量的化合物(XII)或化合物(XIII)在溶剂中、在缩合剂存在下进行反应合成化合物(If)或化合物(Ig)的过程。工序13使用的溶剂在本反应中如果是不活性的物质，则无特别限定，如苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类；二甲基甲酰胺、二甲亚砜等非质子性极性溶剂；乙腈等腈类；乙酸乙酯等酯类等。上述的溶剂中最优选卤代烃类及非质子性极性溶剂。工序13中使用的缩合剂例如有二环己基酰二亚胺、1—乙基—3—(3—二甲胺基丙基)酰二亚胺盐酸盐、1，1’—羰基二咪唑、亚磷酸三烷、聚磷酸乙烷、氯氧化磷、三氯化磷、二苯基迭氮磷、二苯磷酸氯等。工序13的反应必要时需在碱性条件下进行，所用的碱有碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸盐；三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、4—二甲基氨基吡啶、N—甲基吗啉等氨类。反应温度一般是0至150℃，最好是0至100℃。反应时间随上述其他条件不同而不同。但通常是10分钟至72小时，最好是30分钟至48小时。反应过程E中工序14是利用化合物(XIV)与1至20倍摩尔量，优选1至15倍摩尔量的羟胺基盐酸盐在溶剂中，在碱存在下进行反应生成化合物(XV)的过程。工序14中使用的溶剂在本反应中如果是不活性的物质则无特殊限定，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酸三酰胺等非质子性极性溶煤；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇丁醇等醇类。工序14中使用的碱有氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸盐；吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等氨类，上述的碱优选氨类。反应温度一般是20至300℃，最好是50至200℃。反应时间随上述其他条件不同而不同。通常是15分钟至72小时，最好是1至48小时。工序15是利用化合物(XV)与1至10倍摩尔量的，优选1至5倍摩尔量的化合物(XVI)在溶剂中，在碱存在下进行缩合反应合成化合物(Ih)。所用的溶剂与反应过程A中工序2中使用的相同，但最好是酮类及非质子性极性溶剂。工序15中使用的碱和反应过程A中工序2相同，但最好是碱金属氢化物及碱金属碳酸盐。上述碱的使用量、反应温度、反应时间等反应条件与反应过程A中工序2相同。反应过程F中工序16是利用化合物(XIV)与1至10倍摩尔量的，优选1至5倍摩尔量的化合物(XVII)的阴离子在溶剂中进行反应合成化合物(Ii)的过程。化合物(XVII)的阴离子是将化合物(XVII)用碱处理后生成的。上述阴离子生成反应中使用的碱有氢化钠、氢化锂等碱金属氢化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属烷醇类；甲基锂、丁基锂等烷锂类；氨基钠、二异丙基锂氨等金属氨类。优选碱金属氢化物。工序16中使用的溶剂在反应中如果是不活性的物质则无特别限定，如甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷等醚类；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等非质子性极性溶剂，上述溶剂最好是醚类。化合物(XVII)的阴离子生成反应一般是在-50至100℃，最好是在-10至50℃范围内进行。化合物(XVII)的阴离子与化合物(XIV)的反应温度一般是0至300℃，最好是50至200℃。反应时间化合物(XVII)的阴离子生成反应是30分钟至3小时,化合物(XIV)与化合物(XVII)的阴离子反应是30分钟至48小时。工序17是利用化合物(Ii)在溶剂中，在催化剂存在下，通过氢接触还原，合成化合物(Ij)的过程。工序17中使用的溶剂在本反应中如果是不活性物质则无特别限定，如甲醇、乙醇等醇类、二噁烷、四氢呋喃等醚类。上述溶剂最好是上述的醇类。工序17中使用的催化剂有钯—碳、铂黑、铑—碳。工序17的反应中氢分压为1至10个大气压，最好是1至3个大气压。反应温度是0至100℃，最好是20至80℃。反应时间随前记其他条件不同而不同，但通常是15分钟至10小时，最好是30分钟至5小时。反应过程中工序18是利用化合物(II)与硫代乙酸生成化合物(XVIII)的过程。此反应条件和反应过程A中工序3相同。工序19是利用化合物(XVIII)在碱性条件下，用常法加水分解合成化合物(XIX)的过程。工序20是利用化合物(XIX)与化合物(XVI)反应生成化合物(I’)的过程。此反应条件和反应过程E的工序15相同。以通式(I)表示的化合物中的R2或Z作为含有四唑—5—基的基团的化合物，利用相应的氰化物通过和反应过程B的工序5相同的反应条件进行合成。化合物(I)的分子中含有的氰基、氨甲酰基、羧基及被保护的羧基根据下记式的常法相互转换。(W表示上述的保护基)另外，该相互转换反应中，从羧酸(—COOH)转换成酰氨(—CONH2)及从酰氨转换成氰(—CN)的反应分别和反应过程B的工序7及工序8相同进行。上记反应过程A、B、C、D、E、F及G中使用的化合物(IV)、(V)、(VIII)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)及其他辅助原料都是公知化合物。化合物(II)及(XIV)按照以下反应过程H很容易地制造。〔反应过程H〕(上记反应过程中的化学式中的R2、n及Q和上述意思相同)反应过程H中工序21是利用化合物(XX)和化合物(XXI)反应生成化合物(XIV)的过程，此反应条件和反应过程E中工序15相同。工序22中由化合物(XIV)还原成化合物(II)的还原反应是公知方法。如在乙醇或甲醇中，用硼氢化钠还原的方法进行。反应过程H的起始物质使用的是化合物(XX)及化合物(XXI)。它们是以常法及文献已知的方法组合，分别根据以下反应过程I及J合成的。〔反应过程I〕(上记反应过程中的化学式中，R2及n和前记意思相同。“Et”是乙基的略写)(参考文献1)Chem.Pharm、Bull.，39，2564(1991)[反应过程J]〔反应过程J〕(上记反应过程中的化学式中，R1及n和前记意思相同。)(参考文献2)J.Org.Chem.，42,911(1977)(参考文献3)Chem.Pharm.Bull.，32,4914(1984)反应结束后，各反应的目的化合物可通过常法处理反应混合物得到。必要时可通过重结晶法，柱色谱等常用的精制方法精制。本发明通式(I)的化合物必要时也可用常法转换成所希望的盐。这样合成的通式(I)化合物中存在光学异构体或几何(顺式、反式或者E，Z)异构体时，可使用被光学分割或者被分离的原料化合物进行上述反应，得到目的化合物的光学异构体或者几何异构体。把光学异构体或几何异构体混合物用常规的光学分割法或者分离法处理，也可得到各自的异构体。通式(I)中的光学异构体，几何异构体及混合物都用同一个式子表示，本发明当然还包括这些物质的各异构体及其混合物。以下以实施例更详细地说明本发明，但本发明并不仅仅限于这些。实施例111—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物262)将1g2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环，冰冷下边搅拌边加到8ml三氟乙酸和6ml二氯甲烷的混合液中，然后，在溶液中加入0.25g3—巯基丙酸，冰冷下搅拌2小时。反应完了后，加入180ml冰水，用1N的氢氧化钠水溶液调节pH值为3左右，再用二氯甲烷200ml萃取水层。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用乙酸乙酯重结晶，即可得到0.63g标题化合物白色粉末。m.p.180～183℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.42(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.83(1H，d)，5.00(1H，s)，5.28(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，683(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.67(1H，d)，7.70(1H，d)，8.14(1H，d)，8.23(1H，d)，11.80-12.20(1H，br.s)实施例211—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物182)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二基并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸，进行和实施例1同样的反应，即可得到标题化合物。带黄白色粉末m.p.169～172℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.55-2.70(2H，m)，4.84(1H，d)，4.99(1H，s)，5.31(2H，s)，6.07(1H，d)，6.78(1H，d)，684(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.85(1H，d)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d)实施例311—(2—羧乙硫基)—2—(6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物230)用2—(6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸进行和实施例1同样的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.167～171℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.42(2H，t)，2.59—2.71(2H，m)，4.84(1H，d)，5.02(1H，s)，5.30(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，6.85(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.27-7.35(4H，m)，7.32-7.51(4H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.70(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.24(1H，d)实施例411—(2—羧乙硫基)—2—(7—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物233)用2—(7—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸进行和实施例1同样的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.161～163℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.4(2H，t)，2.62-2.74(2H，m)，4.88(1H，d)，5.06(1H，s)，5.34(2H，s)，6.10(1H，d)，6.82(1H，d)，6.89(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.39-7.44(1H，m)，7.70(1H，m)，7.96(1H，dd)，8.32(1H，d)实施例511—(2—羧乙硫基)—2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物232)用2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸进行和实施例1同样的反应，即可得到标题化合物。带橙白色粉末m.p.178～180℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.61—2.72(2H，m)，4.84(1H，d)，5.01(1H，s)，5.30(2H，s)，6.06(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.96(1H，d)，7.15-7.34(4H，m)，7.67(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.89(1H，d)，8.01(1H，d)，8.21(1H，d)实施例611—(2—羧乙硫基)—2—(7—二氟甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物236)用2—(7—二氟甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸进行和实施例1同样的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.180～184℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.41(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.83(1H，d)，5.02(1H，s)，5.30(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，685(1H，dd)，7.03(1H，s)，7.09(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.39(1H，dd)，7.66(1H，d)，7.72(1H，d)，7.92(1H，d)，8.27(1H，d)，1180-12.20(1H，br.s)实施例711—(2—羧乙硫基)—2—(8—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物234)用2—(8—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。(3/4H2O加合物)带黄白色粉末m.p.185～188℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.84(1H，d)，5.02(1H，s)，5.35(2H，s)，6.07(1H，d)，6.78(1H，d)，6.85(1H，dd)，6.98(1H，d)，7.25-7.35(H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.69(1H，d)，7.77(1H，d)，8.30(1H，dd)，11.80-12.20(1H，br.s)实施例811—(2—羧乙硫基)—2—(5，7—二氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物235)2—(5，7—二氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。带橙白色粉末m.p.183～185℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.60-2.73(2H，m)，4.84(1H，d)，5.02(1H，s)，5.32(2H，s)，6.07(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.27-7.32(4H，m)，7.66(1H，d)，7.81(1H，d)，8.00(1H，d)，8.57(1H，d)实施例911—(2—羧乙硫基)—2—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物231)用2—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。(H2O加合物)白色粉末1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.34(3H，t)，2.42(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.85(2H，q)，4.83(1H，d)，5.01(1H，s)，5.29(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.55-7.65(3H，m)，7.96(1H，d)，8.18(1H，d)实施例1011—(2—羧乙硫基)—2—(6—甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物229)用11—羟基—2—(6—甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.174～175℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.59-272(2H，m)，4.83(1H，d)，4.99(1H，s)，5.28(2H，s)，6.06(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.15(1H，d)，7.24-7.33(4H，m)，7.38(1H，dd)，7.62(1H，d)，7.95(1H，d)，8.15(1H，d)实施例1111—(2—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物122)(1/4H2O加合物)用11—羟基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。带橙白色粉末m.p.186～190℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.41(2H，t)，2.57-2.66(2H，m)，4.84(1H，d)，5.09(1H，s)，5.30(2H，s)，6.04(1H，d)，6.76(1H，d)，6.86(1H，dd)，7.02(1H，d)，7.32(4H，m)，7.58(1H，d)，7.65-7.74(2H，m)，7.90(1H，d)，8.03(1H，d)，8.29(1H，d)实施例1211—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—10—甲基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物239)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—10—甲基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。(1/4H2O加合物)白色粉末m.p.184～185℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.44(2H，t)，2.47(3H，s)，2.69(2H，t)，4.77(1H，d)，5.31(1H，d)，5.32(2H，s)，6.17(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.7(1H，d)，7.12(1H，dd)，7.12(2H，m)，7.53(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.85(1H，d)，8.03(1H，d)，8.28(1H，d)实施例1311—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物237)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—8—甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。微黄色针状晶体m.p.177～179℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.44(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，3.81(3H，s)，4.78(1H，d)，4.96(1H，s)，5.31(2H，s)，6.03(1H，d)，6.75-6.85(4H，m)，6.92(1H，d)，7.17(1H，d)，7.50-7.55(1H，m)，7.69(1H，d)，7.82(1H，d)，8.05(1H，s)，8.23(1H，d)，11.80-12.10(1H，br.s)实施例148—溴—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物238)用8—溴—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。白色针状晶体m.p.181～182.5℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.47(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.80(1H，d)，4.98(1H，s)，5.31(2H，s)，5.98(1H，d)，6.75-6.90(2H，m)，6.94(1H，d)，7.17(1H，d)，7.35-7.45(2H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.68(1H，d)，7.83(1H，d)，7.05(1H，d)，8.24(1H，d)，11.90-12.20(1H，br.s)实施例1511—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物240)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—7—氰基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。微黄色粉末m.p.193～195℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.50(2H，t)，2.55-2.80(2H，m)，5.06(1H，s)，5.25(1H，d)，5.38(2H，s)，6.05(1H，d)，6.89(2H，s)，6.96(1H，s)，7.41(1H，t)，7.55(1H，dd)，7.63(1H，d)，7.73(1H，d)，7.85(1H，d)，8.14(1H，s)，8.30(1H，d)实施例1611—(2—羧乙硫基)—8—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物260)用8—羧乙硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。褐色粉末m.p.165～167℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.47(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，3.66(2H，s)，4.80(1H，d)，4.94(1H，s)，5.32(2H，s)，5.99(1H，d)，6.75-6.90(2H，m)，6.92(1H，d)，7.18(1H，d)，7.25-7.35(2H，m)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.82(1H，d)，8.07(1H，s)，8.23(1H，d)实施例1711—(2—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物180)用11—羟基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。(1/2H2O加合物)淡褐色粉末m.p.151～153℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.48(2H，t)，2.55-2.80(2H，m)，4.94(1H，d)，5.07(1H，s)，5.35(2H，s)，6.07(1H，d)，6.83(1H，d)，6.88(1H，dd)，6.99(1H，d)，7.43(1H，d)，7.58(1H，t)，7.69(1H，d)，7.76(1H，td)，7.87(1H，d)，8.02(1H，d)，8.03(1H，s)，8.08(1H，d)，8.26(1H，d)实施例1811—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物243)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。褐色粉末m.p.170～172℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.49(2H，t)，2.55-2.95(2H，m)，4.94(1H，d)，5.06(1H，s)，5.32(2H，s)，6.08(1H，s)，6.80-6.90(2H，m)，6.97(1H，d)，7.42(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.83(1H，d)，8.00-8.10(3H，m)，8.23(1H，d)实施例1911—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物242)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—7—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。微黄色粉末m.p.122～125℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.53(2H，t)，2.60-2.80(2H，m)，5.11(1H，s)，5.43(2H，s)，5.67(1H，d)，6.07(1H，d)，6.75-6.90(2H，m)，6.99(1H，d)，7.40-7.45(2H，m)，7.58(1H，dd)，7.66(1H，t)，7.78(1H，d)，7.88(1H，d)，8.23(1H，s)，8.36(1H，d)实施例207—氨甲酰基—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物241)将40ml1N的氢氧化钠水溶液加到0.85g由实施例15得到的化合物11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的10ml乙醇溶液中，加热回流2小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入水，用1N的盐酸调pH值约为3后析出结晶，将此结晶溶解到乙酸乙酯中，水洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到0.25g微黄色粉末的标题化合物。(1/4H2O加合物)m.p.187～189℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.47(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，5.07(1H，s)，5.37(2H，s)，5.39(1H，d)，6.02(1H，d)，6.75-6.90(3H，m)，6.97(1H，d)，7.33(1H，d)，7.40-7.50(2H，m)，7.57(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.90(1H，d)，8.14(1H，s)，7.35(1H，d)实施例2111—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物181)将亚硫酰二氯0.34ml在冰冷下边搅拌边加到1.88g的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的21ml二氯甲烷溶液中，在同温度下搅拌30分钟后，使生成11—氯—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环。从反应液中蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在20ml二氯甲烷中，冰冷下边搅拌边加入1.25ml三乙胺和1.69ml巯基乙酸甲酯，室温下搅拌7小时。从反应液中蒸馏除去溶剂后，加入60ml乙醇和45ml1N的氢氧化钠水溶液，室温下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，加入150ml冰水于残渣中，用1N的盐酸调pH值约为2后，用150ml二氯甲烷萃取水层。水洗有机层后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，可得到0.54g白色粉末标题化合物。m.p.179～181℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.03(2H，s)，4.85(1H，d)，5.26(1H，d)，5.30(2H，s)，6.02(1H，s)，6.80(1H，d)，6.86(1H，dd)，7.01(1H，d)，7.27-7.34(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.86(1H，d)，8.03(1H，d)，8.26(1H，d)实施例2211—羧甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物121)用11—羟基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和巯基乙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。(1/2H2O加合物)白色粉末m.p.174～179℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3)；3.15(1H，d)，3.24(1H，d)，4.85(1H，d)，5.18(1H，s)，5.35-5.50(2H，m)，5.94(1H，d)，6.80-6.85(2H，m)，6.96(1H，d)，7.20-7.30(4H，m)，7.59(1H，t)，7.70-7.80(2H，m)，7.86(1H，d)，8.15-8.20(1H，d)，8.28(1H，d)实施例2311—(1—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物128)用11—羟基—2—(喹啉—2—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和2—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。(1/4H2O加合物)黄色粉末m.p.179.5～181℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.22-1.31(3H，m)，3.15-3.30(1H，m)，4.84-4.88(1H，m)，5.24-5.34(3H，m)，5.93-6.06(1H，m)，6.76-8.24(13H，m)实施例2411—(3—羧丙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物183)(1)将0.43g碳酸钾加入1g的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—巯基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和0.56g4—溴代丁酸乙酯的25ml丙酮溶液中，加热搅拌3小时。反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液。将得到的残渣上硅胶柱色谱，得到0.86g褐色油状的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(3—乙氧基羰丙硫基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环。1HNMR(δ，CDCl3)；1.24(3H，t)，1.77-1.86(2H，m)，2.27-2.50(4H，m)，4.12(2H，q)，4.84(1H，d)，4.86(1H，s)，5.32(2H，s)，6.11(1H，d)，6.58(2H，m)，6.89(1H，d)，7.18(1H，m)，7.23-7.29(3H，m)，7.50(1H，dd)，7.67(1H，d)，7.76(1H，d)，8.08(1H，d)，8.16(1H，d)(2)将1.9ml1N的氢氧化钠水溶液加入到0.84g的由上述(1)得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(3—乙氧基羰丙硫基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的20ml乙醇溶液中，加热回流1.5小时，进行加水分解反应。从反应液中蒸馏除去溶剂后，加冰水300ml于残渣中，用1N的盐酸调pH值约为4。将析出的结晶溶解在二氯甲烷中，水洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的固体用丙酮—己烷混合液洗净，得到0.68g白色粉末标题化合物。m.p.148～153℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.78-1.86(2H，m)，2.32-2.41(2H，m)，2.45-2.59(2H，m)，4.83(1H，d)，4.89(1H，s)，5.31(2H，s)，6.09(1H，d)，6.78-6.85(2H，m)，6.91(1H，d)，7.20-7.29(4H，m)，7.50(1H，d)，7.68(1H，d)，7.82(1H，d)，8.06(1H，s)，8.22(1H，d)实施例2511—(5—羧戊硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物185)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—巯基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和6—溴己酸乙酯进行与实施例24相同的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.160～166℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.26-1.59(6H，m)，2.21-2.58(4H，m)，4.83(1H，d)，4.88(1H，s)，5.32(2H，s)，6.11(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.90(1H，d)，7.19(1H，d)，7.22-7.32(3H，m)，7.52(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.85(1H，d)，8.05(1H，d)，8.25(1H，d)实施例2611—羧甲氧基—2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物115)(1)将0.45ml亚硫酰二氯在冰冷下边搅拌边加入到2.5g的2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的60ml二氯甲烷悬浮液中，同温度下搅拌30分钟。反应结束后，减压浓缩反应液，将残渣溶解在40ml二氯甲烷中，冰冷下边搅拌边加入4.8ml乙醇酸甲酯和1.7ml三乙胺，室温下搅拌4.5小时。反应结束后，水洗反应液，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，得到0.91g2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—甲氧基羰基甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环白色粉末。m.p.144～147℃1HNMR(CDCl3)；3.70(3H，s)，4.05(2H，s)，5.31(1H，d)，5.33(1H，s)，5.96(1H，d)，6.82(1H，d)，6.92(1H，dd)，7.03(1H，d)，7.28-7.38(4H，m)，7.67(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.82(1H，d)，8.01(1H，d)，8.10(1H，d)(2)将1N的氢氧化钠水溶液2.3ml加入到0.89g由上记(1)中得到的2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—甲氧羰甲基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的50ml乙醇溶液中，室温下搅拌2天，加水分解。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加冰水200ml于得到的残渣中，用1N的盐酸调pH约为4。滤取析出的结晶，上硅胶柱色谱，得0.19g带橙白色粉末标题化合物。m.p.179～180℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.97(3H，s)，4.86(1H，d)，5.30(2H，s)，5.35(1H，s)，5.93(1H，d)，6.77(1H，d)，6.91(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.34(4H，m)，7.67(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.90(1H，d)，8.00(1H，d)，8.22(1H，d)实施例2711-羧甲氧基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物61)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和乙醇酸甲酯进行与实施例26相同的反应，即可得到标题化合物。(3/4H2O加合物)白色粉末m.p.129～130℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.99(2H，s)，4.85(1H，d)，5.30(2H，s)，5.35(1H，s)，595(1H，d)，6.78(1H，d)，6.91(1H，dd)，7.29-7.38(4H，m)，7.51(1H，dd)，7.68(1H，dd)，7.84(1H，d)，8.03(1H，d)，8.24(1H，d)实施例2811—羧甲氧基—2—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物114)用2—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和乙醇酸甲酯进行与实施例26相同的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.153～154℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.34(3H，t)，2.85(2H，q)，3.98(2H，s)，4.86(1H，d)，5.29(1H，s)，5.36(2H，s)，5.93(1H，d)，6.76(1H，d)，6.92(1H，dd.)，7.11(1H，d)，7.25-7.65(3H，m)，7.95(1H，d)，8.19(1H，d)实施例2911—羧甲氧基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物1)用11—羟基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和乙醇酸甲酯进行与实施例26相同的反应，即可得到标题化合物。(1/4H2O加合物)淡黄色粉末m.p.80～83℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；4.01(3H，s)，4.86(1H，d)，5.33(2H，s)，5.36(1H，s)，5.97(1H，d)，6.79(1H，d)，6.83(1H，d)，6.88(1H，dd)，7.11(1H，d)，7.27-7.36(4H，m)，7.57(1H，d)，7.70(1H，dd)，7.75(1H，d)，8.06(1H，d)，8.22(1H，d)实施例302—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基)乙硫基]—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物192)将1.25g迭氮化三甲基锡加入到1.4g2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(2—氰乙硫基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的40ml二甲苯溶液中，加热回流8.5小时。冷却后，加入1.5ml浓盐酸，室温搅拌15分钟后，用1N的氢氧化钠水溶液调pH值约为4。将析出的结晶上硅胶柱色谱，即可得到70mg淡橙色粉末标题化合物。m.p.142～147℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.77-2.90(2H，m)，3.08(2H，t)，4.84(1H，d)，4.93(1H，s)，5.31(2H，s)，6.03(1H，d)，6.79(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.91(1H，d)，7.23-7.33(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.84(1H，d)，8.04(1H，d)，8.23(1H，d)实施例312—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基)乙氧基]—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物72)用2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(2—氰乙氧基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和偶氮化三甲基锡与实施例30相同的反应，即可得到标题化合物。(1/4H2O加合物)带黄白色粉末m.p.90～93℃。1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.14(2H，m)，3.71-3.73(2H，m)，4.79(1H，d)，5.18(1H，s)，5.29(2H，s)，5.63(1H，d)，6.70(1H，d)，6.89(1H，dd)，6.94(1H，d)，7.25-7.34(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.68(1H，d)，7.84(1H，d)，8.04(1H，d)，8.24(1H，d)实施例322—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基)乙硫基]—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物132)将0.6g氯化铵和0.6g迭氮化钠加入到1.32g11—(2—氰乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的10ml二甲基甲酰胺溶液中，120℃下搅拌10小时。反应结束后，蒸馏降去溶剂，水洗残渣后，上硅胶柱色谱，即可得到0.3g微褐色粉末标题化合物。m.p.144～145.5℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.75-2.90(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，4.84(1H，d)，4.89(1H，s)，5.34(2H，s)，6.02(1H，d)，6.80(1H，d)，6.85(1H，dd)，6.90(1H，d)，7.20-7.35(4H，m)，7.55(1H，t)，7.68(1H，d)，7.40(1H，td)，7.86(1H，d)，8.06(1H，d)，8.23(1H，d)实施例332—(喹啉—2—基)甲氧基—11—(四唑—5—基)甲硫基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物131)用11—氰甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和氯化铵及迭氮化钠进行与实施例32相同的反应，即可得到标题化合物。(1/4H2O加合物)白色粉末m.p.193～194℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.79(1H，d)，3.80(1H，d)，4.88(1H，d)，5.12(1H，s)，5.29(2H，s)，5.97(1H，d)，6.80-6.90(2H，m)，6.92(1H，d)，7.20-8.35(4H，m)，7.57(1H，d)，7.66(1H，d)，7.73(1H，td)，7.84(1H，d)，8.03(1H，d)，8.22(1H，d)实施例3411—[2—(4—氰苯磺酰氨基)乙硫基]—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物161)将4.65g的11—(2—氰乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及2.0g4—氰化苯磺酰氯及2.1ml三乙胺的30ml丙酮溶液加热回流1.5小时。冷却反应液后，将反应混合物加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机层后，浓缩。将得到的残渣上硅胶柱色谱，将得到的固体用二氯甲烷—己烷重结晶，得到2g的淡黄色结晶标题化合物。m.p.158～160℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.45-2.60(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，4.82(1H，d)，4.89(1H，s)，5.33(2H，s)，6.00(1H，d)，6.80(1H，d)，6.86(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.15-7.30(4H，m)，7.56(1H，t)，7.63(1H，t)，7.68(1H，d)，7.74(1H，td)，7.79(2H，dd)，7.85(1H，d)，7.96(2H，dd)，8.05(1H，d)，8.23(1H，d)实施例3511—(2—苯磺酰氨乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物208)用11—(2—氨乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和苯磺酰氯进行与实施例34相同的反应，即可得到标题化合物。(1/4H2O加合物)淡褐色粉末m.p.67～70℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.45-2.55(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，4.81(1H，d)，4.93(1H，d)，5.31(2H，s)，6.02(1H，d)，6.77(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.96(1H，t)，7.20-7.30(4H，m)，7.44-7.46(1H，dd)，7.50-7.60(4H，m)，7.69(1H，d)，7.82-7.85(3H，m)，7.03(1H，d)，8.24(1H，d)实施例3611—[2—(4—羧苯磺酰氨基)乙硫基]—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物154)将20ml1N的氢氧化钠水溶液加入到0.4g由实施例34得到的11—[2—(4—氰苯磺酰氨基)乙硫基]—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的5ml乙醇悬浮液中，加热回流6小时。反应结束后，蒸馏除去溶剂，加水至残渣中，滤去不溶物后，甲1N的盐酸调pH值约为3。滤取析出的结晶，溶解于乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用己烷重结晶，可得到0.33g黄白色粉末标题化合物。m.p.113～115℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.40-2.60(2H，m)，2.80-3.00(2H，m)，4.80(1H，d)，4.91(1H，s)，5.33(2H，s)，6.01(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.94(1H，d)，7.15-7.30(4H，m)，7.50(1H，t)，7.57(1H，d)，7.68(1H，d)，7.73(1H，t)，7.86(1H，d)，7.88(2H，d)，8.05(1H，d)，8.15(2H，d)，8.23(1H，d)实施例372—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—[4—(四唑—5—基)苯磺酰氨]乙硫基]—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物155)将0.89g由实施例34得到的11—[2—(4—氰苯磺酰氨)乙硫基]—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及0.29g迭氮化钠及0.24g氯化铵的5ml二甲基甲酰胺的悬浮液在120℃下搅拌1小时。加冰水至反应混合物中，用1N的盐酸调pH值约为3左右。滤取析出的结晶，干燥后，用二氯甲烷洗净，得到0.69g微黄色粉末的标题化合物(1/2H2O加合物)m.p.199～200.5℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.40-2.60(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，4.80(1H，d)，4.89(1H，s)，5.33(1H，d)，6.00(1H，d)，6.78(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.92(1H，d)，7.15-7.30(5H，m)，7.56(1H，t)，7.67(1H，d)，7.73(1H，td)，7.85(1H，d)，7.97(2H，dd)，8.05(1H，d)，8.23(1H，d)，8.27(2H，dd)实施例382—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基—羰基氨基乙硫基]—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物156)将0.31ml乙二酰氯的0.4ml乙腈溶液在-20℃下滴加到1ml二甲基甲酰氨和2ml乙腈的混合液中，同温度下搅拌15分钟，然后加入0.57g二四唑—5—羧酸钾盐，搅拌20分钟，生成(四唑—5—基)羰基氯后，将1.29g11—(2—氨乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及1.2ml吡啶的1.5ml乙腈溶液滴加到该反应液中，加热回流30分钟。冷却反应液后，将反应混合物加到冰水中，用浓盐酸调pH值为1左右，滤取析出的结晶，用水—二甲基甲酰氨混合液重结晶，即可得到0.57g白色粉末的标题化合物。m.p.213.5～215℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.63(2H，br.s)，3.55(2H，br.s)，4.84(1H，d)，5.11(1H，s)，5.32(2H，s)，6.04(1H，d)，6.76(1H，d)，6.86(1H，d)，7.08(1H，s)，7.20-7.45(4H，m)，7.57(1H，t)，7.69(1H，d)，7.74(1H，t)，7.91(1H，d)，8.04(1H，d)，8.30(1H，d)，9.27(1H，s)实施例3911—[(苯磺酰基)氨基羰基]甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物220)将0.27g由实施例21得到的11—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环、0.9g苯磺酰胺及0.14g4—二甲基氨基吡啶和0.11g1—乙基—3—(3—二甲氮基丙基)碳化二亚胺盐酸盐的10ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌7天。向反应液中加入10ml水和1.13ml1N的盐酸后，分液有机层，水洗，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到0.1g淡褐色粉末的标题化合物。m.p.130～135℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.91(2H，d)，3.04(1H，d)，4.82(1H，d)，5.04(1H，s)，5.27(2H，s)，5.92(1H，d)，6.78-6.86(4H，m)，695(1H，d)，7.20-7.30(2H，m)，7.47-7.71(4H，m)，7.83(1H，d)，7.91-7.93(2H，m)，8.01-8.10(2H，m)，8.24(1H，d)实施例402—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—[(2—甲苯磺酰基)氨基羰基]乙硫基]—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物223)用11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和2—甲苯磺酰氨进行与实施例39相同的反应，即可得到标题化合物。(1/2H2O加合物)淡黄色粉末m.p.87～90℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.53-2.60(4H，m)，2.66(3H，s)，4.80(1H，d)，4.95(1H，s)，5.30(1H，s)，6.01(1H，d)，6.78-6.85(2H，m)，6.95(1H，d)，7.18-7.35(6H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.68(1H，d)，7.80(1H，d)，8.05(1H，d)，8.16(1H，dd)实施例4111—[(苯磺酰基)氨基羰基]甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物160)用11—羧甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和苯磺酰氨进行与实施例39相同的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.148～152℃1HNMR(δ，CDCl3)；3.03(1H，d)，3.10(1H，d)，4.78(1H，s)，4.87(1H，d)，5.36(1H，d)，5.42(1H，d)，5.81(1H，d)，6.80(1H，s)，6.86(2H，s)，7.10(1H，d)，7.16(1H，d)，7.20-7.35(2H，m)，7.36(3H，t)，7.60-7.55(3H，m)，7.85(1H，d)，8.07(1H，d)，8.12(2H，d)，8.23(1H，d)实施例422—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—[(四唑—5—基)氨基羰基]乙硫基]—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物169)将0.92g由实施例11得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及，0.21g5—氨基四唑及，0.5g1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐及0.25g4—二甲氨基，吡啶的20ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌2天。用1N的盐酸和饱和食盐水洗反应液后，用无水硫酸钠干燥有机层。浓缩，得到的残渣上硅胶柱色谱，将得到的固体以甲醇重结晶，即可得到0.5g微褐色粉末的标题化合物。(1/4H2O加合物)m.p.206～207.5℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.74(4H，br.s)，4.84(1H，dd)，5.08(1H，s)，5.30(2H，s)，6.04(1H，dd)，6.80(1H，d)，6.85(1H，s)，7.00(1H，s)，7.29(4H，s)，7.58(1H，d)，7.67(1H，d)，7.75(1H，s)，7.89(1H，d)，8.04(1H，d)，8.27(1H，d)，12.10(1H，s)实施例432—(喹啉—2—基)甲氧基—11—[(四唑—5—基)氨基羰基]甲硫基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物168)用11—羧甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和5—氨基四唑进行与实施例42相同的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.220～221.5℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；3.20-3.40(2H，m)，4.87(1H，d)，5.28(2H，s)，5.33(1H，s)，5.98(1H，d)，6.80(1H，d)，6.88(1H，dd)，7.30(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.55(1H，t)，7.64(1H，d)，7.71(1H，t)，7.88(1H，d)，8.00(1H，d)，8.27(1H，d)，12.08(1H，s)，15.77(1H，br.s)实施例4411—羧甲氧基亚胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物53)(1)将0.28g碳酸钾加入至0.6g的11—羟亚胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及0.37g溴乙酸叔丁酯的12ml丙酮溶液中，加热回流4小时。反应结束后，过滤反应液，减压浓缩滤液，将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到0.62g带黄白色的11—(叔丁氧基羰甲氧基)亚胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环。Mass(Cl)；m/z＝497(M+＋1)(2)将三氟乙酸3ml加入到上述(1)得到的0.62g11—(叔丁氧基羰甲氧基)亚胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的15ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌30分钟，加水分解。从反应液中蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水水，用1N的氢氧化钠水溶液调pH值为4左右，滤取析出的结晶，上硅胶柱色谱，即可得到0.2g白色粉末的标题化合物。m.p.207～209℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；4.62，4.69(合計1H，各々s)，5.09，5.16(合計1H，各々s)，5.32(1H，s)，6.77-8.27(13H，m)实施例4511—羧甲撑—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物47)(1)将1.1ml二乙基磷醋酸甲酯的10ml二甲氧基乙烷溶液加入至1.84g11—氧代—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及0.3g的64重量％浓度的氢化钠的20ml二甲氧基乙烷悬浮液中，加热回流5小时。从反应液中蒸馏除去溶剂，把残渣溶解在醋酸乙酯中，用水及饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。从溶液中蒸馏除去溶剂后，将残渣上硅胶柱色谱，即可得到2.3g褐色11—甲氧基羰甲撑—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环油状物。Mass(Cl)；m/z＝424(M+＋1)(2)将1N的氢氧化钠水溶液6.6ml加至由上述(1)得到的11—甲氧基羰基甲撑—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环2.4g的50ml乙醇溶液中，室温下搅拌2小时，加水分解。从反应液中蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入冰水，用1N的盐酸调pH值为3左右。水洗析出的结晶，即可得到1.68g微绿色粉末的标题化合物。m.p.195～197℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；5.19(2H，br.s)，5.26-5.33(2H，m)，6.07-6.34(1H，m)，6.70-8.25(13H，m)实施例4611—(2—羧乙硫基)—2—(5—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物329)用2—(5—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。白色结晶m.p.135-139℃1HNMR(δ，CDCl3)；2.60-2.75(3H，m)，2.80-2.95(1H，m)，4.84(1H，d)，5.00(1H，s)，5.42(2H，s)，5.90(1H，d)，6.78(1H，d)，6.85(1H，dd)，6.91(1H，d)，7.15-7.35(4H，m)，7.64(1H，t)，7，86(1H，d)，8.15-8.25(1H，m)，8.66(1H，d)实施例4711—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物330)用2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。带黄白色粉末m.p.125～128℃1HNMR(δ，CDCl3)；2.60-2.70(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，5.08(1H，s)，5.31(1H，d)，5.36(2H，s)，5.79(1H，d)，6.80-6.90(3H，m)，7.33(1H，t)，7.45(1H，d)，7.57(2H，t)，7.73(1H，d)，8.18(1H，d)，8.29(1H，d)实施例4811—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—(2—乙酰乙基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物331)用2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—8—(2—乙酰乙基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.115～118℃1HNMR(δ，CDCl3)；2.13(3H，s)，2.60-2.70(3H，m)，2.70-2.75(2H，m)，2.80-2.90(3H，m)，4.79(2H，d)，4.97(1H，s)，5.34(2H，s)，5.86(1H，d)，6.77(1H，d)，6.82(1H，dd)，6，89(1H，d)，7.05(2H，d)，7，12(1H，d)，7.54(1H，d)，7.71(1H，d)，8.15(1H，d)，8.27(1H，d)实施例4911—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—乙硫基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物337)用2—(7—氯—6—乙硫基喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]和3—巯基丙酸进行与实施例1相同的反应，即可得到标题化合物。白色粉末m.p.177～179℃(分解)1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；1.36(3H，t)，2.35-2.45(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.15(2H，q)，4.88(1H，d)，5.21(1H，s)，5.27(2H，s)，5.92(1H，d)，6.76(1H，d)，6.89(1H，dd)，7.04(1H，d)，7.30-7.35(4H，m)，7.67(1H，d)，7.92(1H，s)，8.11(1H，s)，8.38(1H，d)，11.80-12.20(1H，br.s)实施例50(+)—11—(2—羧乙硫基—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物262光学活性体)将1.50g(1S)—(+)—10—茨烷磺酸—水合物加入至由实施例1得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环6、12g的110ml二甲基甲酰胺及440ml乙腈的混合溶液中，室温下搅拌3.5小时。放置一夜后，滤去析出的结晶，向母液中加入(1R)—(-)—10—茨烷磺酸—水合物1.5g，室温下搅拌4小时。放置一夜后，滤取析出的结晶，首先用二甲基甲酰胺和乙腈的混合液，然后用乙醚洗净结晶，即可得到3.51g黄色结晶。将该结晶悬浮在二甲基亚砜31.6ml和水61.8ml的混合液中，室温搅拌下，加入397.4mg碳酸氢钠，搅拌5分钟。滤取生成的白色结晶，用精制水洗净结晶，干燥。将2.4g结晶以二甲基甲酰胺和甲醇的混合液进行重结晶，即可得到3.02g白色针状结晶的标题化合物。m.p.180～181℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.42(2H，t)，2.55-2.75(2H，m)，4.83(1H，d)，5.00(1H，s)，5.28(2H，s)，6.06(1H，d)，6.77(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.67(1H，d)，7.70(1H，d)，8.14(1H，d)，8.23(1H，d)，11.80-12.20(1H，br.s)[α]D20＋89.82°(c＝0.10，二噁烷)HPLC分析；保留时间11.5分钟，光学纯度100％ee分析条件柱ULTRONES—OVM，4.6×150mm流动相20mM磷酸二氢钠溶液(用0.1N氢氧化钠水溶液调节pH值为5.5)/乙腈/甲醇＝40/13/8流速0.8ml/分检测波长UV254nm实施例51(-)—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物262的光学活性体)将1.50g(1S)-(+)-10—茨烷磺酸—水合物加入至6.12g由实施例1得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的110ml二甲基甲酰胺和440ml乙腈的混合溶液中，室温下搅拌3.5小时。放置一夜后，滤取析出的结晶，先用二甲基甲酰胺和乙腈的混合液洗净结晶，然后用乙醚洗，即可得到3.50g黄色结晶。将该结晶悬浮在31.6ml二甲亚砜和61.8ml水的混合液中，室温下搅拌，加入396.5mg碳酸氢钠，搅拌5分钟。滤取生成的白色结晶，用精制水洗净，干燥。在二甲基甲酰胺和甲醇的混合液中对2.34g该结晶进行重结晶，即可得到1.89g标题化合物的白色针状结晶。m.p.182～184℃1HNMR；和实施例50相同。D20—89.82°(c＝0.10，二噁烷)HPLC分析；保留时间8.2分钟，光学纯度100％ee分析条件和实施例50相同。实施例152(+)—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物182的光学活性体)用实施例2得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环进行与实施例50相同的操作，即可得到标题化合物。白色针状结晶m.p.182～184℃1HNMR(δ，CDCl3-DMSO-d6)；2.43(2H，t)，2.55-2.70(2H，m)，4.84(1H，d)，4.99(1H，s)，5.31(2H，s)，6.07(1H，d)，6.78(1H，d)，6.84(1H，dd)，6.95(1H，d)，7.25-7.35(4H，m)，7.52(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.85(1H，d)，8.05(1H，s)，8.25(1H，d)[α]D20＋92.81°(c＝0.10，二噁烷)HPLC分析；保留时间14.9分钟，光学纯度100％ee。分析条件和实施例50相同。实施例53(-)—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环(例示化合物182的光学活性体)用由实施例2得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环进行与实施例51相同的操作，即可得到标题化合物。白色针状结晶m.p.181～182℃1HNMR；和实施例52相同。D20—90.15°(c＝0.10，二噁烷)HPLC分析；保留时间7.8分钟，光学纯度100％ee分析条件和实施例50相同。参考例17—氯—6—氟代喹哪啶在加热回流29.1g3—氯—4—氟苯胺的40ml水及62ml浓盐酸的混合溶液的条件下，在35分钟内加入17.2ml丁烯醛和2.6ml水的混合溶液，加热回流2小时。冷却后，用二乙醚洗净反应液，然后往水层中加入27.2g氯化锌，滤取析出的结晶，用3N的盐酸、异丙醇及二乙醚依次洗净结晶，将结晶加到冰水中用浓氟水调pH值为9左右，用氯仿萃取。水洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂后，即可得到10.7g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝196(M+＋1)参考例27—氯—6—氟—2—甲酰基喹啉将10.73g由参考例1得到的7—氯—6—氟—2—甲基喹啉和12.17g二氧化硒悬浮在210m1二噁烷和5.7ml水的混合液中，在130℃下搅拌1小时。蒸馏除去溶剂后，将残渣溶解在二氯甲烷中，水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，即可得到11.19g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝210(M+＋1)参考例37—氯—6—氟—2—羟甲基喹啉将3g氢化硼钠加入至11.19g的参考例2得到的7—氯—6—氟—2—甲酰基喹啉的250ml甲醇悬浮液中，室温下搅拌1小时。馏去溶剂后，在冰水—二氯甲烷中分液，水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣上硅胶柱色谱，即可得到7.84g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝212(M+＋1)根据参考例1、参考例2及参考例3记载的相同操作程序，即可得到参考例4～12的各标题化合物。参考例47—氯—2—羟甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝194(M+＋1)参考例56—氟—2—羟甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝178(M+＋1)参考例67—氟—2—羟甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝178(M+＋1)参考例76—氯—2—羟甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝194(M+＋1)参考例88—氟—2—羟基甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝178(M+＋1)参考例95，7—二氯—2—羟甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝228(M+＋1)参考例106—乙基—2—羟甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝188(M+＋1)参考例115—氯—6—氟—2—羟甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝212(M+＋1)参考例126—甲氧基—2—羟甲基喹啉Mass(CI)；m/z＝190(M+＋1)参考例137—羟喹哪啶将用与参考例1同样方法得到的7.46g7—甲氧基—2—甲基喹啉的47％氢溴酸溶液在150℃下搅拌14小时。将冰水加至反应混合物中，用浓氨水调pH值至8左右，将析出的结晶溶解在乙酸乙酯中，水洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，即可得到4.8g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝160(M+＋1)参考例147—二氟甲氧基—2—甲基喹啉冰冷搅拌下，将4.83g由参考例13得到的7—羟基—2—甲基喹啉的40ml二氯甲烷溶液加至8.4g氢氧化钾的25ml水溶液中。然后向反应液中加入0.97g四丁基铵溴化物后，注入氯二氟甲烷，同温度下搅拌1小时。用1N的氢氧化钠水溶液及水洗净反应液后，用无水硫酸钠干燥有机层，馏去溶剂。将残渣上硅胶柱色谱，即可得到5.28g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝210(M+＋1)参考例157—二氟甲氧基—2—羟甲基喹啉将由参考例14得到的7—二氟甲氧基—2—甲基喹啉与参考例2和参考例3相同处理，即可得到标题化合物。Mass(CI)；m/z＝226(M+＋1)参考例163—氰基邻甲苯酸冰冷搅拌下，在1.5小时内将1.5g亚硝酸钠的2ml水溶液滴加到3g3—氨基邻甲苯酸的8ml醋酸、8.3g硫酸和6.5ml水的混合溶液中。然后，再加入3.2ml乙酸、0.4g硫酸和5.6ml水，过滤反应混合液，调整反应滤液。室温搅拌下，将6.5g氰化钾的12.7ml水溶液滴加到5.9g硫酸铜五水合物的12.7ml水的溶液中，然后加入21.5g碳酸氢钠和70ml甲苯。冰冷搅拌下，在1小时内将上述的反应滤液滴加到该反应溶液中，80℃搅拌30分钟。反应结束后用1N的盐酸调pH值为3左右，用乙酸乙酯萃取析出的结晶，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水碳酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，即可得到标题化合物3.8g。Mass(CI)；m/z＝162(M+＋1)参考例173—氰基邻甲苯酸甲酯将3.2g由参考例16得到的3—氰基邻甲苯酸和0.5ml浓硫酸的25ml甲醇溶液加热回流2天。这期间追加2次5ml甲醇和0.5ml浓硫酸。馏去溶剂后，将残渣溶解在乙酸乙酯中，先用饱和食盐水、然后用饱和碳酸氢钠溶液、接着再用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣上硅胶柱色谱，即可得到2.62g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝176(M+＋1)参考例184—溴邻甲苯酸甲酯利用4—溴甲苯酸与参考例17相同处理，即可得到标题化合物。Mass(CI)；m/z＝229(M+＋1)参考例194—甲氧基邻甲苯酸甲酸将12.6g28％的甲醇钠甲醇溶液及4.2g碘化铜加入到5g的4—溴邻甲苯酸甲酯中，加热回流2小时。向反应混合液中加入1N的盐酸，调pH值为2左右，用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到2.47g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝181(M+＋1)参考例204—氰基邻甲苯酸甲酯将0.5g氰化亚铜加入至由参考例18得到的1g的4—溴邻甲苯酸甲酯的0.7ml二甲基甲酰胺的溶液中，加热回流6小时。向反应混合物中加入2.6ml水、0.5ml浓盐酸和1.75g氯化铁，在60～70℃下搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物后，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥。从溶液中馏去溶剂，即可得到0.76g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝176(M+＋1)参考例212—溴甲基—4—氰基苯甲酸甲酯将1.0g过氧化苯甲酰和8.0gN—溴代琥珀酰亚胺加入至7.5g由参考例20得到的4—氰邻苯甲酸甲酯的50ml四氯化碳溶液中，加热回流8小时。这期间追加3gN—溴代琥珀酰亚胺。过滤得到的反应混合液，用饱和食盐水洗净滤液后，用无水硫酸钠干燥。从溶液中蒸馏除去溶剂，即可得到20g标题化合物的粗制物。Mass(CI)；m/z＝254(M+＋1)参考例224—氰基—2—(4—羟基苯氧基)甲基苯甲酸甲酯将5.9g碳酸钾和催化剂量的碘化钾加入至由参考例21得到的2—溴甲基—4—氰基苯甲酸甲酯20g和14.2g对苯二酚的60ml二甲基甲酰胺的溶液中，90℃下搅拌3小时。从反应液中减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥。从溶液中蒸馏除去溶剂，即可得到9.5g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝284(M+＋1)参考例234—氰基—2—(4—羟基苯氧基)甲基苯甲酸将3N的氢氧化钠20ml水溶液加入至9.5g由参考例22得到的4—氰基—2—(4—羟基苯氧基)甲基苯甲酸甲酯的80ml甲醇溶液中，室温下搅拌1.5小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，往残渣中加入水，用乙醚洗净后，用浓硫酸调pH值至2左右。滤取析出的结晶，溶解在乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。从溶液中蒸馏除去溶剂，即可得到5.2g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝270(M+＋1)参考例242—(4—乙酰氧基苯氧基)甲基—4—氰基苯甲酸冰冷搅拌下，将5.5ml醋酸酐加入到5.2g由参考例23得到的4—氰基—2—(4—羟基苯氧基)甲基苯甲酸的15.6ml的吡啶溶液中，同温度下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入水，用浓盐酸调pH值至2左右。用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水、1N的盐酸及饱和食盐水依次洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，即可得到5.36g标题化合物的粗制物。Mass(CI)；m/z＝312(M+＋1)参考例252—乙酰氧基—8—氰基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将3ml三氟乙酸酐和0.48g三氟甲硼烷二乙醚复合体加入至由参考例24得到的2—(4—乙酰氧基苯氧基)甲基—4—氰基苯甲酸5.36g的80ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌8小时。向反应混合物中加入水，用1N的氢氧化钠水溶液中和，用氯仿萃取析出结晶。用无水硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到2.8g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝294(M+＋1)参考例268—氰基—2—羟基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将6ml3N的氢氧化钠水溶液加入到2.8g由参考例25得到的2—乙酰氧基—8—氰基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的30ml甲醇溶液中，室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入水，用浓盐酸调pH值至2左右。滤取析出的结晶，溶解在乙酸乙酯中，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。从溶液中蒸馏除去溶剂，即可得到2.35g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝252(M+＋1)由参考例21，根据与参考例26中记载的同样的操作程序即可得到参考例27～29的各标题化合物。参考例278—溴—2—羟基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝305(M+＋1)参者例282—羟基—8—甲氧基—H—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝257(M+＋1)参考例297—氰基—2—羟基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝252(M+＋1)参考例302—甲氧基—10—甲基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环由参考例21，根据与参考例23及参考例25相同的操作程序即可得到标题化合物。Mass(CI)；m/z＝255(M+＋1)参考例312—羟基—10—甲基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将3.39g由参考例30得到的2—甲氧基—10—甲基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的17ml47％氢溴酸的悬浮液加热回流4小时。把反应混合物加入到冰水中，滤取析出的结晶。将结晶溶解在180ml3％氢氧化钠水溶液中，滤去不溶物。用1N的盐酸调节滤液的pH值至6左右，滤取析出的结晶后，将结晶溶解在乙酸乙酯中，水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到1.22g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝241(M+＋1)参考例322—羟基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环根据参考例25和31同样的操作程序，即可得到标题化合物。Mass(CI)；m/z＝227(M+＋1)参考例332—羟基—8—碘—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将10.35g碘化铜(I)和26.9g碘化钾加入到由参考例27得到的8—溴—2—羟基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环3.3g的33ml六甲基磷酸三酰胺溶液中，氮气气流下，160℃下搅拌4小时。向反应液中加入300ml水和400ml乙酸乙酯后，分液有机层，水洗，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，用氯仿洗净得到的残渣，即可得到1.42g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝353(M+＋1)参考例342—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环冰冷下搅拌将2ml氯化亚硫酰加到3g由参考例3得到的7—氯—6—氟—2—羟甲基喹啉的70ml二氯甲烷悬浮液中，室温下搅拌2.5小时后，减压浓缩反应液。然后，在得到的浓缩残渣中加入3.21g2—羟基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和3.94g碳酸钾的28ml二甲基甲酰胺悬浊液，90℃下搅拌1.5小时。将冰水加入到反应混合物中，用二氯甲烷萃取，用水、1N的氢氧化钠溶液及水依次洗净有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到2.5g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝420(M+＋1)参考例352—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将0.5g硼氢化钠加入到2.58g由参考例34得到的2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的70ml甲醇悬浮液中，室温搅拌11小时。搅拌期间2次分别追加0.35g硼氢化钠。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，将冰水加入残渣中，用二氯甲烷萃取。用水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。用二氯甲烷—己烷混合液洗净得到的固体，即可得到1.87g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝422(M+＋1)根据参考例34和参考例35记载的相同的操作程序即可得到参考例36～53的各标题化合物。参考例362—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝404(M+＋1)参考例372—(6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝388(M+＋1)参考例382—(7—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝388(M+＋1)参考例392—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝404(M+＋1)参考例402—(7—二氟甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝436(M+＋1)参考例412—(8—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝388(M+＋1)参考例422—(5，7—二氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝438(M+＋1)参考例432—(6—乙基喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝398(M+＋1)参考例4411—羟基—2—(6—甲氧基喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝400(M+＋1)参考例4511—羟基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝370(M+＋1)参考例462—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—10—甲基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝418(M+＋1)参考例472—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—8—甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝434(M+＋1)参考例488—溴—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝482(M+＋1)参考例492—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝429(M+＋1)参考例502—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—氰基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝429(M+＋1)参考例512—(5—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝422(M+＋1)参考例522—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝447(M+＋1)参考例532—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—8—碘—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝548(M+＋1)参考例542—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—甲氧基羰基甲硫基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将1.15g碳酸钾加入到2.27g以与参考例34同样的方法得到的8—溴—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环和0.74ml巯基乙酸甲烷的100ml丙酮溶液中，氮气气流下，加热回流2小时。反应中追加0.74g巯基乙酸甲烷和1.15g碳酸钾。反应结束后，减压浓缩反应液，加水至残渣中，用1N的盐酸调pH值至8左右。用氯仿萃取析出的结晶，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到2.41g标题化合物。Mass(FAB)；m/z＝507(M+＋1)参考例558—羧基甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羰基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将5.7ml1N的氢氧化钠水溶液加入到2.31g由参考例54得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的60ml甲醇溶液中。加热回流6小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，将水加入残渣中，用1N的盐酸调pH值至4左右。滤取析出的结晶，在甲醇中重结晶，即可得到标题化合物。Mass(FAB)；m/z＝492(M+＋1)参考例568—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环用从参考例55得到的化合物，根据与参考例35同样的方法即可制得标题化合物。Mass(FAB)；m/z＝494(M+＋1)参考例572—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—8—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将1.03g迭氮化三甲基锡加入1.07g用与参考例34相同的方法得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—氰基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的30ml二甲苯悬浮液中，加热回流13小时。向反应液中加入浓盐酸1ml，用1N的氢氧化钠水溶液调pH值至4左右，滤取析出的结晶。将结晶溶解在氯仿—甲醇混合液中，用饱和食盐水洗净有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到1.25g标题化合物。Mass(EI)；m/z＝469(M+)参考例582—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环利用参考例57的化合物，根据与参考例35相同方法，即可得到标题化合物。Mass(CI)；m/z＝472(M+＋1)利用参考例57的化合物，根据与参考例35相同方法，即可得到参考例59和60的各标题化合物。参考例592—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—7—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(FAB)；m/z＝472(M+＋1)参考例6011—羟基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环Mass(CI)；m/z＝438(M+＋1)参考例612—(7—氯—6—乙硫基喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将0.37ml乙硫醇和1.12g碳酸钠加入2.0g2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的80ml二甲基甲酰胺溶液中，90℃下搅拌4小时。冷却后，滤取析出的结晶，水洗，然后用氯仿—己烷(1∶4)混合液洗净，即可得到1.33g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝462(M+＋1)参考例622—(7—氯—6—乙硫基喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，111—二氢二苯并[b，e]氧杂七环从参考例61得到的化合物，利用与参考例35相同的方法，即可得到标题化合物。Mass(CI)；m/z＝464(M+＋1)参考例6311—(2—氨甲酰基乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将0.98g1，1’—羰基二咪唑加入1.99g由实施例2得到的11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的33ml四氢呋喃中，室温下搅拌4小时。然后加入4ml浓氨水，室温下搅拌10分钟。减压浓缩反应混合物，将水加入残渣中，滤取结晶，将结晶溶解在氯仿中。水洗该氯仿溶液，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，用丙酮—己烷混合液洗净得到的固体，即可得到1.99g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝491(M+＋1)参考例642—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(2—氰乙硫基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环冰冷搅拌下，在40分钟内将1.35ml三氯氧化磷滴加到由参考例63得到的1.78g11—(2—氨甲酰基乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的二甲基甲酰胺14ml溶液中，同温度下搅拌30分钟。将反应混合物加入到1％氢氧化钠水溶液中。滤取析出的结晶，将结晶溶解在氯仿中。水洗该氯仿溶液，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，即可得到1.62g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝473(M+＋1)参考例6511—(2—氰乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环从实施例11得到的化合物利用与参考例63和参考例64中记载的相同操作工序，即可制得标题化合物。Mass(CI)；m/z＝439(M+＋1)参考例662—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—(2—氰乙氧基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环冰冷搅拌下，将0.27ml亚硫酰二氯加入到1.5g由参考例36得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的30ml二氯甲烷的悬浮液中，同温度下搅拌40分钟。反应结束后，减压浓缩反应液，将残渣溶解在12ml二氯甲烷中之后，冰冷搅拌下，加入0.81ml3—羟基丙腈和0.94ml三乙胺，室温下搅拌2.5小时。水洗反应混合物，用无水硫酸钠干燥有机层。馏去溶剂，用乙醚—己烷混合物洗净得到的固体，即可得到1.31g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝457(M+＋1)参考例6711—氰乙硫基—2—(喹—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环水冷搅拌下，将0.44g巯基乙腈加入到2.22g由参考例45得到的11—羟基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的20ml三氟乙酸和10mml二氯甲烷的混合溶液中，同温度下搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合液，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，用二乙醚将得到的粘稠残渣结晶化，即可得到1.23g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝425(M+＋1)参考例682—(2—氨基乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环冰冷搅拌下，将0.19g2—氨基乙硫醇加入到1g由参考例36得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的7ml三氟乙酸和5.6ml二氯甲烷的混合溶液中，同温度下搅拌2小时。将冰水加入到反应混合物中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，滤取得到的结晶，将结晶溶解在二氯甲烷中，水洗有机层后，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到标题化合物。Mass(CI)；m/z＝463(M+＋1)参考例6911—(2—氨乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环利用从参考例45得到的11—羟基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环，用与参考例68相同的方法，即可制得标题化合物。Mass(CI)；m/z＝429(M+＋1)参考例7011—羟亚胺基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将用与参考例34同样的方法制得的5g2—(喹啉—2—基)甲氧基—11—氧代—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及9.46g盐酸羟胺的150ml吡啶溶液加热回流20小时。将反应混合物加入到1.2L的冰水中，滤取析出的结晶后，上硅胶柱色谱，即可得到1.96g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝383(M+＋1)参考例7111—乙酰硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环冰冷搅拌下，将1.25ml硫代乙酸加入到7.03g由参考例36得到的2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的58ml三氟乙酸和30ml二氯甲烷的混合溶液中，同温度下搅拌3小时。将300ml冰水加入到反应混合物中，用1N的氢氧化钠水溶液中和，滤取析出的结晶，将结晶溶解在二氯甲烷中。水洗有机层，用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂。将得到的残渣上硅胶柱色谱，即可得到4.6g白色粉末的标题化合物。Mass(CI)；m/z＝462(M+＋1)参考例722—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—巯基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将19ml1N的氢氧化钠水溶液加入到3.49g由参考例71得到的11—乙酰硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的66ml乙醇溶液中，室温下搅拌1小时。加250ml水于反应混合物中，用1N的盐酸调pH值为4左右。将析出的结晶溶解在300ml二氯甲烷中，水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，即可得到3.03g标题化合物的粗制物。Mass(CI)；m/z＝420(M+＋1)参考例732—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—碘—11(2—四氢吡喃氧基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将2.4g3，4—二氢—2H—吡喃和0.14g对甲苯磺酸吡啶鎓加入到1.56g由参考例53得到的2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—8—碘—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的50ml二氯甲烷溶液中，室温下搅拌13.5小时。反应中，追加8ml3，4—二氢—2H—吡喃、0.8g对甲苯磺酸吡啶鎓和100ml四氢呋喃。反应结束后，减压浓缩反应液，将残渣溶解在100ml二氯甲烷中。用饱和碳酸氢钠溶液和水洗净二氯甲烷溶液，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣上硅胶柱色谱，即可得到1.37g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝632(M+＋1)参考例742—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—(2—乙酰乙基)—11—(2—四氢吡喃氧基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将0.2g(±)—3—丁烯—2—醇、1.4mg乙酸钯(II)和0.27g三乙胺加入到由参考例73得到的2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—碘—11—(2—四氢吡喃氧基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环1.36g的2.5ml乙腈溶液中，加热回流5.5小时。向反应液中加入60ml二氯甲烷和60ml冰水后，分液有机层，水洗，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后，将残渣上硅胶柱色谱，即可得到0.76g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝576(M+＋1)参考例752—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—11—羟基—8—(2—乙酰乙基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环将0.02ml三氟乙酸加入到0.73g由参考例74得到的2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环的5ml二噁烷和2ml水的混合溶液中，室温下搅拌15分钟。然后加入4ml乙酸，搅拌10小时。向反应液中加入80ml水，滤取不溶物。将残渣溶解在氯仿中，水洗有机层，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后，用丙酮—乙醚的混合液洗残渣，即可得到0.41g标题化合物。Mass(CI)；m/z＝492(M+＋1)试验例1白三烯D4受体结合试验&lt;受体标本的调制&gt;受体标本使用的是豚鼠的肺细胞膜切片。膜切片的调制方法是依据Ahn等的方法(Ahn，H.S.&amp;Barnett，A.(1986)Eur.J.Pharmacol.，127，153.)。放血致死哈特莱系雄性豚鼠(体重400～500g，日本ェスェルシ-社提供)后，摘出肺，由肺动胍灌流生理食盐水(大塚制药)。摘出肺后马上或在-80℃冷冻保存后，细切削，向切削片中加入10倍量的10mMPIPES、10mMMgCl2、10mMCaCl2、50mMNaCl(pH7.4)缓冲液，用匀浆器(ヤマト社制、LP—41C型)做成悬浮液。用纱布滤过后，用超离心机(日立社制、70P—72型)离心分离50000g10分钟，使膜切片沉淀。洗2次后，用相同缓冲液悬浮，即得受体标本。蛋旦质浓度的测定是利用牛血清白蛋白做标准蛋白质，根据Lowry法(Lowry，O，H.etal.(1951)J.Biol.Chem.，193，265.)进行。将调制的标本(蛋白质量10～25mg/ml)在-80℃冷冻保存，供实验中使用。&lt;白三烯D4受体结合试验&gt;白三烯D4(LTD4)受体结合试验是根据O’Sullivan等方法(O’Sullivan，B.P.&amp;Mong，S.(1989)Mol.Pharmacol.，35，795.)进行。受体标本用10mMPIPES、10mMMgCl2、10mMCCl2、50mMNaCl(pH7.4)缓冲液稀释，蛋白质使用量为0.42mg/ml。标记化合物使用与LTD4专属结合的[3H]ICI—198615(DuPont社制、60Ci/mmol)。将[3H]ICI—198615和被检化合物制成二甲亚砜溶液，以1/50的量(2体积％)添加到受体稀释液中。将500μl反应液在25℃下保温40分钟后，用细胞收集器(Brandel社制、M—30R型)，用玻璃纤维滤纸(Whatman，GF/B型)过滤。滤纸用冰水冷却的10mMNaCl-50mM磷酸缓冲液(pH7.5)10ml洗涤，在9ml液体闪烁器(ナカライテスク社制、クリアゾルI)中，超声波处理2分钟后，用液体闪烁计数器测定放射活性。在获取ICI—198615的电离常数实验中，[3H]ICI—198615使用0.1～2nM的溶液，非放射性ICI—198615使用10μM的溶液。在获取各被验化合物的阻碍常数时，[3H]ICI—198615用0.2nM左右的，化合物用0.1PM～0.1mM浓度的溶液。〈受体结合试验数据解析&gt;ICI—198615的电离常数(Kd)和实验化合物的结合阻碍常数(Ki)由如下所示式(A)、(B)、和(C)求得。B/F＝(Bmax-B)/Kd(A)Ki＝IC50/(1＋[L]/Kd)(B)pKi＝-logKi(C)式中B为与受体结合的标记体[3H]的浓度、Bmax为标记体[3H]的最大受体结合浓度、F为未与受体结合的标记体[3H]的浓度、[L]为标记体[3H]的浓度、IC50为标记体[3H]的受体结合受到50％阻碍时化合物的浓度、pKi为Ki的倒数的对数值。试验例2白三烯D4诱发的气管狭窄实验〈实验动物&gt;使用哈特莱系雄性豚鼠(体重400～600g、日本ェスェルシ—社提供)，均在恒温(23±2℃)、恒湿(55±10℃)条件下饲养。动物要在实验前24小时禁食。〈使用药物&gt;LTD4(フナコシ)溶解在生理食盐水(大塚制药)中使用。被检化合物悬浮在0.5％的羧甲基纤维素水溶液中使用。〈操作方法&gt;依据KonzettandRossler法(Konzett，H.andRossler，R.NaunynSchmiedebergs(1940)Arch、Exp.Pathol、Pharmacol、，195，71.)方法进行。将豚鼠用尿烷(1.5g/kg，i.p.)麻醉后，背位固定。切开气管，插入φ型插管以后，接在小动物用人工呼吸器上(シナ)制作所，SN—480—7)。在肺荷负压10cmH2O、送气量5ml/stroke、60strokes/min的条件下正压进行人工呼吸。用连接在气管插管上的压差传感器(日本光电，TU—241及TP602T)测定向气管的送气量，记录在调整图表仪(rectigraph)上(日本光电，WT—645G型)。将LTD4(0.5μg/kg10.5ml)从插在总颈静胍上的插管向静脉内给药(i.v.)，引起气管收缩。10分钟后口服(p.o.)被检化合物，1小时后再静脉给以(T.V.)LTD4，引起气管收缩。结果用相对于被验化合物给药前的气管收缩反应的抑制率表示。将试验例1的结果用表19表示，将试验例2的结果用表20表示。表19白三烯D4受体结合试验结果化合物A5—[[2—[[4—(2—喹啉甲氧基)苯氧基]甲基]苯基]甲基]—1H—四唑(RG12525；J.Med.Chem，1990，33，1194)表20白三烯D4诱发气管狭窄试验结果化合物A5—[[2—[[4—(2—喹啉甲氧基)苯氧基]甲基]苯基]甲基]—1H—四唑(RG12525；J.Med.Chem，1990，33，1194)本发明以式(I)表示的化合物具有强力白三烯拮抗作用，作为抗过敏药和抗炎症药是非常有用的。为实现该目的的给药形式有口服给药如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等。或者非口服约药如静脉内注射剂、肌肉内注射剂、栓剂、(吸入剂、气雾剂)等。给药量随年龄、体重、症状及给药形式及给药次数等的不同而不同，但通常成年人1天约给药1至1000mg，分1次或数次给药。权利要求1.以通式(I)表示的喹啉衍生物及其盐。[式中，R1表示卤素原子、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷硫基、及卤代低级烷硫基，m表0或1～4的整数，m是2～4时，R1也可以不相同。R2表示卤素原子、羟基、硝基、氰基、氨基甲酰基、羧基、四唑—5—基、羧基或者四唑—5—基取代的低级烷基、低级烷氧基或者低级烷硫基、或烷羰低级烷基，n表示0或1～4整数，n是2～4时R2也可以不相同。X表示氧原子、硫原子、亚甲基、式＝C—H—或者式＝N—O—。Y表示直链或者支链的亚烷基。Z表示羧基、四唑—5—基、(四唑—5—基)氨基羰基、(四唑—5—基)羰基氨基、式—NH—CO—R3、式—NH—SO2—R3或者—CO—NH—SO2—R3(式中，R3也可以是卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、硝基、氰基、羧基或者四唑—5—基取代的苯基)。P表示0或1。表示单键或者双键]2.权利要求1中记载的喹啉衍生物及其盐，R1表示氟原子、氯原子、甲基、乙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基及2，2，2—三氟乙氧基，m是0、1或者2。R2表示氰基、氨基甲酰基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、乙硫基、羧基、四唑—5—基、羧甲基、2—羧乙基、羧甲氧基、2—羧乙氧基、羧甲硫基、2—羧乙硫基、(四唑—5—基)甲基、2—(四唑—5—基)乙基、(四唑—5—基)甲氧基、2—(四唑—5—基)乙氧基、(四唑—5—基)甲硫基、2—(四唑—5—基)乙硫基、2—乙酰乙基及2—丙酰乙基，n是0或者1。3.权利要求1中记载的喹啉衍生物及其盐，R1表示氯原子或者氟原子，m是1或者2，n是0或者1。4.权利要求1～3中的任一项中记载的喹啉衍生物及其盐，X表示氧原子、硫原子、亚甲基或者＝CH—，Y表示C1～C4的烷基，P是1，Z表示羧基、四唑—5—基、三氟乙酰胺基、三氟甲磺酰胺基、苯磺酰胺基、2—甲苯磺酰胺基、4—羧苯磺酰胺基、4—(四唑—5—基)苯磺酰胺基、三氟甲磺酰氨基羰基、苯磺酰氨基羰基、2—甲苯磺酰胺基羰基、4—羧苯磺酰氨基、或者4—(四唑—5—基)苯磺酰氨基羰基。5.权利要求1～3中的任一项中记载的喹啉衍生物及其盐，X表示氧原子或者硫原子，Y表示C1～C3的亚烷基，P是1，Z表示羧基或者四唑—5—基。6.权利要求1中记载的喹啉衍生物及其盐，包括11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(6—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氟喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—10—甲基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环8—溴—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—氰基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—8—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—8—(四唑—5—基)6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—7—(四唑—5—基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环7—氨基甲酰基—11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—羧甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(1—羧乙硫基)—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(3—羧丙硫基)—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—羧甲氧基—2—(6—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—羧甲氧基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—(四唑—5—基)乙硫基]—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环11—(2—羧乙硫基)—2—(7—氯—6—氟喹啉—2—基)甲氧基—8—(2—乙酰乙基)—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环。7.权利要求1中记载的喹啉衍生物及其盐，包括11—[(苯磺酰基)氨基羰基]甲硫基—2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环2—(7—氯喹啉—2—基)甲氧基—11—[2—[(2—甲苯磺酰基)氨基羰基]乙硫基]—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环及11—[(苯磺酰)氨基羰基]甲硫基—2—(喹啉—2—基)甲氧基—6，11—二氢二苯并[b，e]氧杂七环。全文摘要本发明关于以通式(I)表示的化合物(喹啉衍生物)。本发明的喹啉衍生物具有极强的白三烯拮抗作用，作为抗过敏药及抗炎症药是非常有用的。文档编号C07D405/14GK1117730SQ94191198公开日1996年2月28日申请日期1994年2月16日优先权日1993年2月16日发明者木村富美夫,贺来美夫,田孝,藤原宽,上野均,冈成荣治申请人:宇部兴产株式会社

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