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2021-02-01 09:02:04|
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起点商标网 专利名称：治疗绝经期疾病的甾族化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用甾族化合物制备治疗或预防绝经期疾病，特别是治疗或预防骨质疏松症的药物。
用于治疗绝经期疾病的本发明的许多甾族化合物本身是已知的。
例如，11β—烷基甾族化合物可见于美国专利3,983,144。据描述这些甾族化合物具有令人感兴趣的抗生育活性。具有促蛋白合成活性、促成雄性性状活性和孕前期活性的其它11β—烷基甾类化合物公开于美国专利3,325,520。用于控制月经和排卵的相关孕前期化合物还可见于澳大利亚专利申请AL6614974，欧洲专利申请0,145,493和美国专利3,465,010。在甾类骨架的11位上具有不饱和烃基的甾族化合物可见于美国专利4,292,251(该专利公开了宫缩和排卵抑制活性)和上述欧洲专利申请0,145,493。
现已发现具有通式I的化合物可用于治疗或预防绝经期疾病，特别是骨质疏松症 其中R1代表O，(H，OH)，或两个氢原子；R2是羟基，可被选择性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羟基选择性取代；R4是CN或选自(1—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)链烯基、(2—6C)炔基和(2—6C)亚烷基的烃基之一，每个所说的烃基都可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代；R5是氢或(1—6C)烷基。
最严重的绝经期疾病之一是骨质疏松症，这种疾病专门侵袭妇女。本发明的目的是提供一种能够预防骨质疏松症，有可能增强骨质和进而治疗更年期疾病的药物。这些药物的有效成分且具有强雌激素活性，和弱的或不存在的雄激素活性。优选的药物进一步具有有利的出血性能，不会诱发子宫内膜增生，并且具有有利的HDL/LDL(高/低密度脂)比值。
在一优选的实施方案中，化合物具有通式I，其中R1代表O或两个氢原子；R2是羟基；R3是乙炔基；R4选自甲基、(2—6C)炔基、(2—6C)亚烷基和(2—6C)烷基、(2—7C)烷氧基烷基、(1—6C)烷氧基或(2—6C)链烯基之一，它们可被卤素选择性取代；R5是氢或(1—6C)烷基。
更优选的是使用具有通式I的甾族化合物，其中R1中O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是乙基、2—氟乙基、乙炔基、可被氟选择性取代的(2—6C)链烯基或可被氟选择性取代的(2—6C)亚烷基；R5是氢或甲基。在优选的实施方案中，R5是氢。
更优选的是使用具有通式I的甾族化合物，其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是乙基或乙炔基；R5是氢。
本发明还涉及具有通式I的新的甾族化合物，其中R1代表O；R2是羟基，可选择性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羟基选择性取代；R4是CN、可被卤素选择性取代的(2—6C)烷基或可被卤素选择性取代的(2—6C)链烯基；R5是氢或(1—6C)烷基；或其中R1代表两个氢原子；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R4是CN或选自(2—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)炔基、(2—6C)炔基和(2—6C)亚烷基的烃基之一，每个所说的烃基都可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代；R5是(1—6C)烷基。
其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是2—氟乙基或2—氟乙炔基；和R5是氢的通式I的甾族化合物是优选的甾族化合物。
其它优选的甾族化合物是通式I的甾族化合物，其中R1代表两个氢原子；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是(2—6C)烷基、(2—6C)亚烷基或(2—6C)链烯基，每个所说的基团都可被氟选择性取代；R5是甲基。
在R2的定义中，OH基可被醚化或酯化。术语“醚化”是指羟基被低级烷基，优选具有1—6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、仲丁基等醚化。术语“酯化”是指羟基被低级烷酰基，优选具有2—6个碳原子的烷酰基，如乙酰基、丙酰基等酯化。原则上讲，只要当体内服用该化合物时酯基可裂解，任何酯都可满足需要。
式I定义中的(1—6C)烷基是具有1—6个碳原子的支链或非支链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。优选烷基是甲基(特别是对于R5)和乙基(特别是对于R4)。术语“(2—6C)烷基”除甲基外具有相同含意。
(2—6C)链烯基是具有2—6个碳原子的支链或非支链烯基，如乙烯基、2—丙烯基和1，3—丁二烯基。
(2—6C)炔基是具有2—6个碳原子的支链或非支链炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
(2—6C)亚烷基是具有2—6个碳原子的支链或非支链亚烷基，如亚乙基、亚丙基、2—甲基亚丙基等。
式I的定义中所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。氟是优选的卤素。
术语“(1—6C)烷氧基”是指烷氧基，其烷基部分是如前所定义的(1—6C)烷基。
术语“(2—7C)烷氧基烷基”是指可被如前所定义的(1—6C)烷氧基取代的如前所定义的(1—6C)烷基，碳原子总数为2～7。
本发明的新化合物可如下制备通式II的11—酮甾族化合物， 其中R1代表O；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R5是氢或(1—6C)烷基；或其中R1表示两个氢原子；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R5是(1—6C)烷基；其活性基团被选择性保护，与式R4’R4”CH—W维悌希(维悌希类)化合物缩合，其中R4’R4”C可形成R4基团，R4是可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代的如前所定义的(2—6C)亚烷基，或与式R4”’Li的化合物缩合，其中R4”’是被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代的(2—6C)烷基或(2—6C)链烯基，其中反应性基团可被本领域中已知的保护基加以保护(见例如T.W.GreenProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，NY，1981)，W是Wittig，Wittig—Horner或Petenson类部分，随后进行选择性卤化和脱水或水合，此后将所得化合物转化为腈或与式R6W的维悌希(维悌希类)化合物缩合，其中W具有前面给出的含意，R6独立地为氢、卤素或(1—6C)烷基，随后进行硼氢化反应，此后进行选择性烷基化、卤化或卤化和脱氧卤化或(部分)氢化，然后选择性脱除存在的保护基。
适宜的试剂有三七基正膦如R4’R4”CH—P(Hal)Ph3等；适宜的Peterson试剂为，例如，三甲基硅烷试剂如R4’R4”C(MgHal)Si(CH3)3，其中Hal表示卤素如氯或溴。
本发明的甾族化合物可用于防治因雌激素缺乏而诱发的疾病如绝经期疾病，这一点在雌激素诱发的骨质疏松测定中得到证实。在此测定中，将年幼的成熟Wistar雌性大鼠的卵巢切除，用试验化合物处理1个月。1个月后，采血并按照Verhaeghe等人的方法(J.Endrocrinol.，120，143—151)测定锂—肝素血浆中骨更新参数(骨钙质)。在尸体解剖时，解剖右股骨并用X射线光密度分析法测定干骺端末端部分的骨密度。骨密度(以mm铝当量表示)以相对于完整对照组的百分比表示，完整对照组的骨密度被定义为100％，卵巢切除对照组的骨密度被定义为0％。
骨钙质值被定义为100％(卵巢切除组)和0％(完整组)。活性化合物可抑制骨更新，因而骨钙质值低于100％。表I给出了此测定的结果。
表1
本发明的化合物可经肠胃或肠胃外给药，对于人体，以每kg体重0.001—10mg的日剂量为宜。与药物上适宜的辅助剂混合，例如如在权威性参考文献，Gennaro等人，Remington’s PharmaceuticalSciences，(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，特别参见第8部分药物制剂及其制备)中所述，可将化合物压制成固体剂量单位，如丸剂、片剂或加工成胶囊剂或栓剂。通过药物上适宜的液体，也可以将化合物制成溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂或制成喷雾剂，例如鼻喷雾剂应用。为了制成剂量单位，例如片剂，可使用常规的添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般来说，不干扰活性化合物功能的任何药物上可接受的添加剂均可使用。
可用于组合物中的适宜的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或以适宜量使用的它们的混合物。
本发明可用下列实施例来进一步说明。实施例1于0.5℃向115g(7α，11α)—11—羟基—7—甲基—雌—4—烯—3，17—二酮的5L丙酮溶液中滴加110ml 8N铬酸。搅拌1小时后，加入50ml丙醇—2，15分钟后部分浓缩混合物并用3L水稀释。搅拌数小时后，过滤沉淀，溶于少量的二氯甲烷中并用硫酸钠干燥，再经蒸发有机溶剂后，得到107g三酮，即(7α)—7—甲基雌—4—烯—3，11，17—三酮。Rf＝0.54(甲苯—乙酸乙酯4—6V/V)。
将115g(7α)—7—甲基雌—4—烯—3，11，17—三酮、8g对—甲苯磺酸和40ml乙二硫醇于11无水乙醇中的混合物回流1小时。冷却后，用11水稀释混合物，并在冷却下搅拌数小时。过滤沉淀，并用1N NaOH、水和冷甲醇洗涤。干燥后得到134g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基雌—4—烯—11，17—二酮，Rf＝0.62(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
将由36g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基雌—4—烯—11，17—二酮、300ml二氯甲烷、85ml原甲酸三乙酯、70ml乙二醇和2g对—甲苯磺酸组成的溶液搅拌7小时。然后用10％碳酸钠溶液洗涤混合物，经干燥、浓缩及通过硅胶柱后，得到44g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亚乙二氧基—7—甲基雌—4—烯，Rf＝0.65(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
将9.2g叔丁醇钾、34.8g甲基三苯基溴化鏻于260ml甲苯中的混合物回流1小时。然后加入7.8g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亚乙二氧基—7—甲基雌—4—烯，并将混合物再煮沸2小时。冷却反应后，水洗，干燥并浓缩。残余物经层析后，得到6.1g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亚乙二氧基—7—甲基—11—亚甲基—雌—4—烯，Rf＝0.77(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
将6.1g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亚乙二氧基—7—甲基—11—亚甲基—雌—4—烯、90ml丙酮、50ml四氢呋喃和3ml 6N盐酸的混合物于室温下搅拌。1小时后通过加入700ml 5％碳酸钠稀释混合物，并搅拌1/2小时。过滤沉淀并干燥，得到5.4g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亚甲基—雌—4—烯—17—酮。Rf＝0.74(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
将乙炔气通过50g叔丁醇钾的500ml干四氢呋喃溶液。2小时后，于0℃向其中滴加30g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亚甲基—雌—4—烯—17—酮的400ml四氢呋喃溶液。再搅拌1小时后，将混合物倒入7l水中，并搅拌1/2小时。过滤沉淀并干燥，得到31g(7α，17α)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基—11—亚甲基—19—降孕—4—烯—20—炔。Rf—0.64(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
于—50℃，向8g钠于300ml液态氨的溶液中滴加16g(7α，17α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亚甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—17—醇的75ml四氢呋喃溶液。搅拌1小时后，通过加入10ml乙醇除去过量的钠。蒸发氨后，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水洗并干燥。蒸发溶剂层，层析残余物，得到5.4g(7α，17α)—7—甲基—11—亚甲基—17—降孕—4—烯—20—炔—17—醇。Rf＝0.59(甲苯—乙酸乙酯9/1)。实施例2将15g(7α，17α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亚甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—17—醇、300ml甲醇、20ml水、6g碳酸钙和51ml甲基碘的混合物回流6小时。在Hy-flow上过滤后，将滤液浓缩，溶于二氯甲烷中，洗涤，干燥并蒸发。层析残余物后得到6.5g(7α，17α)—17—羟基—7—甲基—11—亚甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮。Rf＝0.40(甲苯—乙酸乙酯9/1)。实施例3于0—5℃将110g三叔丁醇锂氢化铝分批加到134g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基雌—4—烯—11，17—二酮的5L于四氢呋喃溶液中。搅拌3小时后，将混合物倒入10l冰水中，并通过加入1l2N盐酸轻微酸化。用乙酸乙酯萃取产物。用硫酸钠干燥后，用乙醚处理有机物，得到133g基本上纯的(7α，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—酮。Rf＝0.45(甲苯—乙酸乙酯6/4)。
于0℃向132g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—酮的800ml吡啶溶液中加入182ml三甲基甲硅烷基氯。搅拌1小时后，将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取产物。经洗涤、干燥和蒸发溶剂后，将残余物与甲苯共蒸发，然后用己烷处理，得到137g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧基—雌—4—烯—11—酮。Rf＝0.63(甲苯—乙酸乙酯6/4)。
于0.5℃，向334g甲氧甲基三苯基氯化鏻的6L干醚悬浮液中滴加600ml 1.6M丁基锂。搅拌1小时后，加入44.6g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧基—雌—4—烯—11—酮的1.5L乙醚溶液，并搅拌混合物24小时。水洗并干燥有机溶液，将浓缩有机相后的残余物在己烷—甲醇—水(1/0.7/0.3 V/V/V)之间分配，并搅拌15分钟。干燥并浓缩己烷相，得到47g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—11—甲氧亚甲基—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧基—雌—4—烯。Rf＝0.50(己烷—乙酸乙酯3/1)。
向265g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—11—甲氧亚甲基—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧—雌—4—烯的800ml丙酮溶液中加入80ml浓盐酸，并将混合物于室温下搅拌。1小时后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。洗涤、干燥并蒸发有机溶剂后，将残余物通过硅胶柱，并用二氯甲烷—丙酮9/1洗脱，得到63g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基—雌—4—烯—11—羧醛。Rf＝0.38(甲苯—乙酸乙酯7/3)。
向55g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛和165ml二氢吡喃的1100ml干四氢呋喃溶液中加入1.3g对—甲苯磺酸。搅拌2小时后，将混合物倒入5L 5％碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取产物。浓缩有机相后分离(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氢吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛。
将1g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氢吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛和2g盐酸羟胺于12ml吡啶中的混合物于80℃搅拌1小时。然后将其冷却、倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经洗涤、干燥和浓缩后，得到0.9g非晶形(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氢吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛肟。Rf＝0.60(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
通过将0.8g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氢吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛肟在8ml乙酸酐中反应45分钟进行肟的脱氢。观察到17—四氢吡喃醚附带地被乙酸基取代。将反应混合物倒入50ml冰水中并搅拌30分钟。用2N氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取后，得到0.75g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—乙酰氧基—7—甲基雌—4—烯—11—腈。Rf＝0.58(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
通过将0.75g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—乙酰氧基—7—甲基雌—4—烯—11—腈在20ml四氢呋喃和10ml水(含1g氢氧化钠)的混合物中搅拌30分钟，皂化乙酸基官能团。用乙酸乙酯稀释并萃取混合物。干燥并蒸发后，得到0.50g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—腈。Rf＝0.34(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
向2g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—腈的600ml干二氯甲烷溶液中加入20g乙酸钠，接着加入85g氯铬酸吡啶鎓。搅拌3小时后，反应证明是完全的。通过加入40ml丙醇—2除去过量的氧化剂。于Hy-Flow上过滤混合物。浓缩及层析后，得到13g(7α，11β)—3，3—乙二硫代—17—酮—7—甲基雌—4—烯—11—腈。Rf＝0.75(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
于0℃将乙炔气通过10.5g叔丁醇钾的60ml干四氢呋喃溶液1小时。然后滴加9.3g(7α，11β)—3，3—乙二硫代—17—氧代—7—甲基雌—4—烯—11—腈的100ml四氢呋喃溶液。于0—5℃搅拌1小时后将混合物倒入500ml饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取产物。经洗涤、干燥和浓缩后，得到9.5g(7α，11β，17α)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—11—腈。Rf＝0.28(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
将6.5g(7α，11β，17α)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—11—腈、200ml甲醇、100ml四氢呋喃、2.4g碳酸钙、8.5ml水和35ml甲醇的混合物回流数小时，并不时地加入甲醇，直至起始物消失后，冷却混合物，过滤并浓缩。残余物进行硅胶柱层析，得到215g纯的(7α，11β，17α)—17—羟基—7—甲基—3—氧代—19—降孕—4—烯—20—炔—11—腈。M.P.234℃。Rf＝0.33(甲苯—乙酸乙酯7/3)。实施例43，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—亚甲基—雌—5—烯中11—亚甲基官能团的硼氢化按如下方式进行于0℃向2.18ml 10M氢化硼—二甲基亚砜复合物的10ml干四氢呋喃溶液中加入2.7ml环辛二烯。再回流1小时后，加入2.7g 3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—亚甲基—雌—5—烯的30ml四氢呋喃溶液。搅拌混合物16小时后，依次用10ml 10％氢氧化钠和10ml 30％过氧化氢处理。搅拌4小时后，将混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取产物。通过层析进行最终纯化后，得到2g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(羟甲基)—雌—5—烯。Rf＝0.25(甲苯—乙酸乙酯1/1)。
向20g氯铬酸吡啶鎓的200ml二氯甲烷悬浮液中加入9.3g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(羟甲基)—雌—5—烯的100ml二氯甲烷溶液。搅拌1小时后，通过加入40g亚硫酸氢钠的200ml水溶液除去过量的氧化剂，然后用乙酸乙酯萃取产物。干燥并浓缩有机相后，通过层析纯化残余物，得到5.4g(11β)—3，3，17.17—双(亚乙二氧基)—雌—5—烯—11—羧醛。Rf＝0.50(己烷—乙酸乙酯1/1)。
将1.6M丁基锂的己烷(44ml)溶液滴加至24.4g氯甲基三苯基氯化鏻的500ml乙醚悬浮液中。搅拌15分钟后，滴加5.4g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—雌—5—烯—11—羧醛的30ml四氢呋喃溶液。12小时后，将混合物倒入0.5L水中并分离出有机相，洗涤、干燥并浓缩。层析残余物后得到3.7g E/Z(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—5—烯。Rf＝0.4(己烷—乙酸乙酯7/3)。
于-45℃向氨基化锂悬浮液(由920mg锂于130ml液态氨中制得)中加入3.6g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—5—烯的30ml四氢呋喃溶液。搅拌1小时后，通过加入15g氯化铵除去过量试剂，然后蒸发氨。残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相经干燥、浓缩和层析后，产生1.8g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—乙炔基—雌—5—烯；M.P.200℃。Rf＝0.45(己烷-—乙酸乙酯7/3)。
将8g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—乙炔基—雌—5—烯、200ml丙酮、100ml甲醇和100ml四氢呋喃的混合物用5ml6N盐酸处理，并搅拌过夜。经碳酸氢钠处理和浓缩后，层析残余物，得到5.1g(11β)—11—乙炔基—雌—4—烯—3，17—二酮。Rf＝0.48(己烷—乙酸乙酯1/1)。
将2.7g叔丁醇钾于12ml四氢呋喃和5ml叔丁醇中的混合物置于氮气环境下，并于0℃鼓入乙炔气1.5小时。然后加入1.85g(11β)—11—乙炔基—雌—4—烯—3，17—二酮的5ml四氢呋喃悬浮液，并继续搅拌1小时。用水(200ml)稀释混合物，用2N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。层析残余物层得到1.6g(11β，17α)—11—乙炔基—17—经基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.168℃。Rf＝0.60(己烷—乙酸乙酯1/1)。实施例5向4ml甲硼烷二甲硫(10M于四氢呋喃)的20ml四氢呋喃溶液中滴加5ml 1，5—环—辛二烯。搅拌1小时后，滴加5g 11β—乙烯基—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—雌—5—烯(可通过选择性Lindlar氢化(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—乙炔基—雌—5—烯获得)的25ml四氢呋喃溶液。再搅拌1小时后，加入20ml 15％氢氧化钠水溶液和20ml 30％过氧化氢。过夜搅拌后，用乙酸乙酯萃取产物。所得有机物用层析纯化，得到3.4g 11β—(2—羟乙基)—3，3，17，17—双亚乙二氧基—雌—5—烯；M.P.190℃。
于-30℃向5g 11β—(2—羟乙基)—3，3，17，17—双亚乙二氧基—雌—5—烯的7ml四氢呋喃溶液中加入500mg 2，6—二—叔丁基吡啶和800mg三氟甲磺酸酐。再于-30℃搅拌15分钟后，加入10ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，于室温下搅拌混合物2小时，然后倒入30ml 10％碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物，并通过层析纯化有机物，得到600mg 11β—(2—氟乙基)—3，3，17，17—双亚乙二氧基—雌—5—烯；M.P.196℃。
向580mg 11β—(2—氟乙基)—3，3，17，17—双亚乙二氧基—雌—5—烯于3ml丙酮和3ml四氢呋喃混合物中的溶液中加入6ml 3M盐酸。搅拌2小时后，加入碳酸氢钠和水，并用乙酸乙酯萃取产物。蒸发溶剂后的残余物用二异丙醚处理，得到400mg 11β—(2—氟乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮；M.P.85℃。
将乙炔气通入0.7g叔丁醇钾的5ml四氢呋喃和1ml叔丁醇溶液中。15分钟后，加入400mg 11β—(2—氟乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮的5ml四氢呋喃溶液。再搅拌15分钟后，将溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取产物。所分离的有机物经柱层析纯化和用乙醚处理后，产生320mg(11β，17α)—11—(2—氟乙基)—17—羟基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.212℃。实施例6于—50℃向二异丙基氨基化锂(由250mg二异丙胺和1.6ml1.6M丁基锂—己烷溶液制得)的3ml四氢呋喃溶液中加入600mg二氟甲基二苯基氧化膦的2ml四氢呋喃溶液。搅拌15分钟后，加入800mg(11β)—3，3，17，17—双—(亚乙二氧基)—雌—5—烯—11—羧醛的3ml四氢呋喃溶液，并将混合物于室温下搅拌过夜。将反应产物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。层析有机物后得到465mg 11β—(2，2—二氟乙烯基)—3，3，17，17—双—(亚乙二氧基)—雌—5—烯；M.P.180—181℃。
用2ml 4N盐酸处理430mg上述产物在3ml丙酮和2ml四氢呋喃混合物中的溶液。搅拌2小时后，用固体碳酸氢钠中和混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。所得有机物自二异丙醚中结晶后，产生270mg 11β—(2，2—二氟亚乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮；M.P.150℃。
向0.48g叔丁醇钾于5ml四氢呋喃和0.5ml叔丁醇混合物中的溶液中通入乙炔气。15分钟后，加入250mg 11β—(2，2—二氟亚乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮的3ml四氢呋喃溶液，15分钟后用水使混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取产物。用二异丙醚处理所分离的有机物，得到160mg(11β，17α)—11—(2，2—二氟乙烯基)—17—羟基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.196℃。实施例7在硅胶柱上分离11β—3，3，17，17—双—(亚乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—4—烯的E/Z混合物，得到纯的E—异构体(m.p.143℃)和Z—异构体(m.p.182℃)。用3ml浓盐酸处理3g(E)11β—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—5—烯的20ml丙酮溶液1小时，然后用碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，得到所需二酮(11β，E)—11—(2—氯乙烯基)—雌—4—烯—3，17—二酮(2.3g)。
将该产物溶于10ml四氢呋喃中，并滴加至乙炔化钾于14ml四氢呋喃和3ml叔丁醇混合物中的溶液中(乙炔化钾是通过将乙炔气通入2.9g叔丁醇钾于上述叔丁醇—四氢呋喃混合物中的溶液中而制得)。搅拌1/2小时后，用水骤冷混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。有机物经层析纯化后产生1.9g(11β，E，17α)—11—(2—氯乙烯基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.180℃实施例8类似地，可制得下列产物<
实施例9制备具有下列组成的片剂(11β，17α)—17—羟基—11—乙基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮2.5mg淀粉 10mg棕榈酸抗坏血酸基酯0.2mg硬脂酸镁 0.5mg乳糖 足量至100mg通过混合乳糖与部分淀粉制备基本颗粒。将剩余的淀粉与水混合成浆状并加至混合物中。将它们粒化并干燥。将这些基本颗粒与棕榈酸抗坏血酸基酯和活性成分混合，筛分，与硬脂酸镁充分混合，然后制成片剂。实施例10用(11β，17α)—11—乙炔基—17—羟基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮作为活性成分，制备出与实施例9具有相同组成的片剂。实施例11通过以下方式，用(7α，11β，17α)—11—亚甲基—17—羟基—7—甲基—19—降孕—4—烯—20—炔作为活性成分制备出与实施例9具有相同组成的片剂首先将活性成分与10％乳糖和棕榈酸抗坏血酸基酯混合，然后将此混合物与乳糖、淀粉和淀粉浆混合，干燥混合物，与硬脂酸镁皮分混合并制成片剂。实施例12制备具有如下组成的胶囊
(11β，17α)—11—乙基—17—羟基—19—降孕——4—烯—20—炔—3—酮2.5mg淀粉 10mg棕榈酸抗坏血酸基酯0.2mg硬脂酸镁 0.5mg微晶纤维素足量至100mg按实施例9所述方式将上述组分彼此混合，粒化并填入明胶胶囊中。
权利要求
1. 具有通式I的甾族化合物在制备用于治疗或预防绝经期疾病的药物中的应用 其中R1代表O，(H，OH)，或两个氢原子；R2是羟基，可被选择性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羟基选择性取代；R4是CN或选自(1—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)链烯基、(2—6C)炔基和(2—6C)亚烷基的烃基之一，每个所说的烃基都可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代；R5是氢或(1—6C)烷基。
2. 根据权利要求1的应用，其中绝经期疾病是骨质疏松症。
3. 根据利要求1或2的应用，其中甾族化合物具有通式I，其中R1代表O或两个氢原子；R2是羟基；R3是乙炔基；R4选自甲基、(2—6C)炔基、(2—6C)亚烷基和(2—6C)烷基、(2—7C)烷氧基烷基、(1—6C)烷氧基或(2—6C)链烯基之一，它们可被卤素选择性取代；R5是氢或(1—6C)烷基。
4. 根据权利要求1或2的应用，其中甾族化合物具有通式I，其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是乙基、2—氟乙基、乙炔基、可被氟选择性取代的(2—6C)链烯基或可被氟选择性取代的(2—6C)亚烷基；R5是氢或甲基。在优选的实施方案中，R5是氢。
5. 根据权利要求1或2的应用，其中甾族化合物具有通式I，其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是乙基或乙炔基；R5是氢。
6. 具有通式I的甾族化合物，其中R1代表O；R2是羟基，可选择性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羟基选择性取代；R4是CN、可被卤素选择性取代的(2—6C)烷基或可被卤素选择性取代的(2—6C)链烯基；R5是氢或(1—6C)烷基。
7. 权利要求6的甾族化合物，其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是2—氟乙基或2—氟乙炔基；和R5是氢。
8. 具有通式I的甾族化合物，其中R1代表两个氢原子；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被经基选择性取代的(2—6C)炔基；R4是CN或选自(2—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)炔基、(2—6C)炔基和(2—6C)亚烷基的烃基之一，每个所说的烃基都可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代；R5是(1—6C)烷基。
9. 权利要求8的甾族化合物，其中R1代表两个氢原子；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是(2—6C)烷基、(2—6C)亚烷基或(2—6C)链烯基，每个所说的基团都可被氟选择性取代；R5是甲基。
10. 一种制备权利要求6或8的甾族化合物的方法，其特征在于通式II的11—酮甾族化合物 其中R1代表O；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R5是氢或(1—6C)烷基；或其中R1表示两个氢原子；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R5是(1—6C)烷基；其活性基团被选择性保护，与式R4’R4”CH—W维悌希(维悌希类)化合物缩合，其中R4’R4”C可形成R4基团，R4是可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代的如前所定义的(2—6C)亚烷基，或与式R4”’Li的化合物缩合，其中R4”’是被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代的(2—6C)烷基或(2—6C)链烯基，其中反应性基团可被本领域中已知的保护基加以保护，W是Wittig，Wittig—Horner或Petenson类部分，随后进行选择性卤化和脱水或水合，此后将所得化合物转化为腈或与式R6W的维悌希(维悌希类)化合物缩合，其中W具有前面给出的含意，R6独立地为氢、卤素或(1—6C)烷基，随后进行硼氢化反应，此后进行选择性烷基化、卤化或卤化和脱氧卤化或(部分)氢化，然后选择性脱除存在的保护基。
11. 一种药物组合物，该组合物包括权利要求6～9任一项的甾族化合物和药物上适宜的辅助剂。
全文摘要
具有通式(I)的甾族化合物在制备用于治疗或预防绝经期疾病，特别是骨质疏松症中的应用。式(I)中R
文档编号C07J51/00GK1117735SQ94191126
公开日1996年2月28日 申请日期1994年2月4日 优先权日1993年2月8日
发明者H·J·J·卢贞, L·P·C·肖特, J·M·L·范德沃福-比特 申请人:阿克佐诺贝尔公司
技术领域：
本发明涉及使用甾族化合物制备治疗或预防绝经期疾病，特别是治疗或预防骨质疏松症的药物。
用于治疗绝经期疾病的本发明的许多甾族化合物本身是已知的。
例如，11β—烷基甾族化合物可见于美国专利3,983,144。据描述这些甾族化合物具有令人感兴趣的抗生育活性。具有促蛋白合成活性、促成雄性性状活性和孕前期活性的其它11β—烷基甾类化合物公开于美国专利3,325,520。用于控制月经和排卵的相关孕前期化合物还可见于澳大利亚专利申请AL6614974，欧洲专利申请0,145,493和美国专利3,465,010。在甾类骨架的11位上具有不饱和烃基的甾族化合物可见于美国专利4,292,251(该专利公开了宫缩和排卵抑制活性)和上述欧洲专利申请0,145,493。
现已发现具有通式I的化合物可用于治疗或预防绝经期疾病，特别是骨质疏松症 其中R1代表O，(H，OH)，或两个氢原子；R2是羟基，可被选择性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羟基选择性取代；R4是CN或选自(1—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)链烯基、(2—6C)炔基和(2—6C)亚烷基的烃基之一，每个所说的烃基都可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代；R5是氢或(1—6C)烷基。
最严重的绝经期疾病之一是骨质疏松症，这种疾病专门侵袭妇女。本发明的目的是提供一种能够预防骨质疏松症，有可能增强骨质和进而治疗更年期疾病的药物。这些药物的有效成分且具有强雌激素活性，和弱的或不存在的雄激素活性。优选的药物进一步具有有利的出血性能，不会诱发子宫内膜增生，并且具有有利的HDL/LDL(高/低密度脂)比值。
在一优选的实施方案中，化合物具有通式I，其中R1代表O或两个氢原子；R2是羟基；R3是乙炔基；R4选自甲基、(2—6C)炔基、(2—6C)亚烷基和(2—6C)烷基、(2—7C)烷氧基烷基、(1—6C)烷氧基或(2—6C)链烯基之一，它们可被卤素选择性取代；R5是氢或(1—6C)烷基。
更优选的是使用具有通式I的甾族化合物，其中R1中O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是乙基、2—氟乙基、乙炔基、可被氟选择性取代的(2—6C)链烯基或可被氟选择性取代的(2—6C)亚烷基；R5是氢或甲基。在优选的实施方案中，R5是氢。
更优选的是使用具有通式I的甾族化合物，其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是乙基或乙炔基；R5是氢。
本发明还涉及具有通式I的新的甾族化合物，其中R1代表O；R2是羟基，可选择性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羟基选择性取代；R4是CN、可被卤素选择性取代的(2—6C)烷基或可被卤素选择性取代的(2—6C)链烯基；R5是氢或(1—6C)烷基；或其中R1代表两个氢原子；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R4是CN或选自(2—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)炔基、(2—6C)炔基和(2—6C)亚烷基的烃基之一，每个所说的烃基都可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代；R5是(1—6C)烷基。
其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是2—氟乙基或2—氟乙炔基；和R5是氢的通式I的甾族化合物是优选的甾族化合物。
其它优选的甾族化合物是通式I的甾族化合物，其中R1代表两个氢原子；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是(2—6C)烷基、(2—6C)亚烷基或(2—6C)链烯基，每个所说的基团都可被氟选择性取代；R5是甲基。
在R2的定义中，OH基可被醚化或酯化。术语“醚化”是指羟基被低级烷基，优选具有1—6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、仲丁基等醚化。术语“酯化”是指羟基被低级烷酰基，优选具有2—6个碳原子的烷酰基，如乙酰基、丙酰基等酯化。原则上讲，只要当体内服用该化合物时酯基可裂解，任何酯都可满足需要。
式I定义中的(1—6C)烷基是具有1—6个碳原子的支链或非支链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基。优选烷基是甲基(特别是对于R5)和乙基(特别是对于R4)。术语“(2—6C)烷基”除甲基外具有相同含意。
(2—6C)链烯基是具有2—6个碳原子的支链或非支链烯基，如乙烯基、2—丙烯基和1，3—丁二烯基。
(2—6C)炔基是具有2—6个碳原子的支链或非支链炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
(2—6C)亚烷基是具有2—6个碳原子的支链或非支链亚烷基，如亚乙基、亚丙基、2—甲基亚丙基等。
式I的定义中所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。氟是优选的卤素。
术语“(1—6C)烷氧基”是指烷氧基，其烷基部分是如前所定义的(1—6C)烷基。
术语“(2—7C)烷氧基烷基”是指可被如前所定义的(1—6C)烷氧基取代的如前所定义的(1—6C)烷基，碳原子总数为2～7。
本发明的新化合物可如下制备通式II的11—酮甾族化合物， 其中R1代表O；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R5是氢或(1—6C)烷基；或其中R1表示两个氢原子；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R5是(1—6C)烷基；其活性基团被选择性保护，与式R4’R4”CH—W维悌希(维悌希类)化合物缩合，其中R4’R4”C可形成R4基团，R4是可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代的如前所定义的(2—6C)亚烷基，或与式R4”’Li的化合物缩合，其中R4”’是被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代的(2—6C)烷基或(2—6C)链烯基，其中反应性基团可被本领域中已知的保护基加以保护(见例如T.W.GreenProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，NY，1981)，W是Wittig，Wittig—Horner或Petenson类部分，随后进行选择性卤化和脱水或水合，此后将所得化合物转化为腈或与式R6W的维悌希(维悌希类)化合物缩合，其中W具有前面给出的含意，R6独立地为氢、卤素或(1—6C)烷基，随后进行硼氢化反应，此后进行选择性烷基化、卤化或卤化和脱氧卤化或(部分)氢化，然后选择性脱除存在的保护基。
适宜的试剂有三七基正膦如R4’R4”CH—P(Hal)Ph3等；适宜的Peterson试剂为，例如，三甲基硅烷试剂如R4’R4”C(MgHal)Si(CH3)3，其中Hal表示卤素如氯或溴。
本发明的甾族化合物可用于防治因雌激素缺乏而诱发的疾病如绝经期疾病，这一点在雌激素诱发的骨质疏松测定中得到证实。在此测定中，将年幼的成熟Wistar雌性大鼠的卵巢切除，用试验化合物处理1个月。1个月后，采血并按照Verhaeghe等人的方法(J.Endrocrinol.，120，143—151)测定锂—肝素血浆中骨更新参数(骨钙质)。在尸体解剖时，解剖右股骨并用X射线光密度分析法测定干骺端末端部分的骨密度。骨密度(以mm铝当量表示)以相对于完整对照组的百分比表示，完整对照组的骨密度被定义为100％，卵巢切除对照组的骨密度被定义为0％。
骨钙质值被定义为100％(卵巢切除组)和0％(完整组)。活性化合物可抑制骨更新，因而骨钙质值低于100％。表I给出了此测定的结果。
表1
本发明的化合物可经肠胃或肠胃外给药，对于人体，以每kg体重0.001—10mg的日剂量为宜。与药物上适宜的辅助剂混合，例如如在权威性参考文献，Gennaro等人，Remington’s PharmaceuticalSciences，(18th ed.，Mack Publishing Company，1990，特别参见第8部分药物制剂及其制备)中所述，可将化合物压制成固体剂量单位，如丸剂、片剂或加工成胶囊剂或栓剂。通过药物上适宜的液体，也可以将化合物制成溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂或制成喷雾剂，例如鼻喷雾剂应用。为了制成剂量单位，例如片剂，可使用常规的添加剂如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般来说，不干扰活性化合物功能的任何药物上可接受的添加剂均可使用。
可用于组合物中的适宜的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或以适宜量使用的它们的混合物。
本发明可用下列实施例来进一步说明。实施例1于0.5℃向115g(7α，11α)—11—羟基—7—甲基—雌—4—烯—3，17—二酮的5L丙酮溶液中滴加110ml 8N铬酸。搅拌1小时后，加入50ml丙醇—2，15分钟后部分浓缩混合物并用3L水稀释。搅拌数小时后，过滤沉淀，溶于少量的二氯甲烷中并用硫酸钠干燥，再经蒸发有机溶剂后，得到107g三酮，即(7α)—7—甲基雌—4—烯—3，11，17—三酮。Rf＝0.54(甲苯—乙酸乙酯4—6V/V)。
将115g(7α)—7—甲基雌—4—烯—3，11，17—三酮、8g对—甲苯磺酸和40ml乙二硫醇于11无水乙醇中的混合物回流1小时。冷却后，用11水稀释混合物，并在冷却下搅拌数小时。过滤沉淀，并用1N NaOH、水和冷甲醇洗涤。干燥后得到134g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基雌—4—烯—11，17—二酮，Rf＝0.62(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
将由36g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基雌—4—烯—11，17—二酮、300ml二氯甲烷、85ml原甲酸三乙酯、70ml乙二醇和2g对—甲苯磺酸组成的溶液搅拌7小时。然后用10％碳酸钠溶液洗涤混合物，经干燥、浓缩及通过硅胶柱后，得到44g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亚乙二氧基—7—甲基雌—4—烯，Rf＝0.65(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
将9.2g叔丁醇钾、34.8g甲基三苯基溴化鏻于260ml甲苯中的混合物回流1小时。然后加入7.8g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亚乙二氧基—7—甲基雌—4—烯，并将混合物再煮沸2小时。冷却反应后，水洗，干燥并浓缩。残余物经层析后，得到6.1g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亚乙二氧基—7—甲基—11—亚甲基—雌—4—烯，Rf＝0.77(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
将6.1g(7α)—3，3—乙二硫代—17，17—亚乙二氧基—7—甲基—11—亚甲基—雌—4—烯、90ml丙酮、50ml四氢呋喃和3ml 6N盐酸的混合物于室温下搅拌。1小时后通过加入700ml 5％碳酸钠稀释混合物，并搅拌1/2小时。过滤沉淀并干燥，得到5.4g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亚甲基—雌—4—烯—17—酮。Rf＝0.74(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
将乙炔气通过50g叔丁醇钾的500ml干四氢呋喃溶液。2小时后，于0℃向其中滴加30g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亚甲基—雌—4—烯—17—酮的400ml四氢呋喃溶液。再搅拌1小时后，将混合物倒入7l水中，并搅拌1/2小时。过滤沉淀并干燥，得到31g(7α，17α)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基—11—亚甲基—19—降孕—4—烯—20—炔。Rf—0.64(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
于—50℃，向8g钠于300ml液态氨的溶液中滴加16g(7α，17α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亚甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—17—醇的75ml四氢呋喃溶液。搅拌1小时后，通过加入10ml乙醇除去过量的钠。蒸发氨后，将残余物在二氯甲烷和水之间分配。分离有机层，水洗并干燥。蒸发溶剂层，层析残余物，得到5.4g(7α，17α)—7—甲基—11—亚甲基—17—降孕—4—烯—20—炔—17—醇。Rf＝0.59(甲苯—乙酸乙酯9/1)。实施例2将15g(7α，17α)—3，3—乙二硫代—7—甲基—11—亚甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—17—醇、300ml甲醇、20ml水、6g碳酸钙和51ml甲基碘的混合物回流6小时。在Hy-flow上过滤后，将滤液浓缩，溶于二氯甲烷中，洗涤，干燥并蒸发。层析残余物后得到6.5g(7α，17α)—17—羟基—7—甲基—11—亚甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮。Rf＝0.40(甲苯—乙酸乙酯9/1)。实施例3于0—5℃将110g三叔丁醇锂氢化铝分批加到134g(7α)—3，3—乙二硫代—7—甲基雌—4—烯—11，17—二酮的5L于四氢呋喃溶液中。搅拌3小时后，将混合物倒入10l冰水中，并通过加入1l2N盐酸轻微酸化。用乙酸乙酯萃取产物。用硫酸钠干燥后，用乙醚处理有机物，得到133g基本上纯的(7α，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—酮。Rf＝0.45(甲苯—乙酸乙酯6/4)。
于0℃向132g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—酮的800ml吡啶溶液中加入182ml三甲基甲硅烷基氯。搅拌1小时后，将混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取产物。经洗涤、干燥和蒸发溶剂后，将残余物与甲苯共蒸发，然后用己烷处理，得到137g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧基—雌—4—烯—11—酮。Rf＝0.63(甲苯—乙酸乙酯6/4)。
于0.5℃，向334g甲氧甲基三苯基氯化鏻的6L干醚悬浮液中滴加600ml 1.6M丁基锂。搅拌1小时后，加入44.6g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧基—雌—4—烯—11—酮的1.5L乙醚溶液，并搅拌混合物24小时。水洗并干燥有机溶液，将浓缩有机相后的残余物在己烷—甲醇—水(1/0.7/0.3 V/V/V)之间分配，并搅拌15分钟。干燥并浓缩己烷相，得到47g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—11—甲氧亚甲基—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧基—雌—4—烯。Rf＝0.50(己烷—乙酸乙酯3/1)。
向265g(7α，17β)—3，3—乙二硫代—11—甲氧亚甲基—7—甲基—17—三甲基甲硅烷氧—雌—4—烯的800ml丙酮溶液中加入80ml浓盐酸，并将混合物于室温下搅拌。1小时后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。洗涤、干燥并蒸发有机溶剂后，将残余物通过硅胶柱，并用二氯甲烷—丙酮9/1洗脱，得到63g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基—雌—4—烯—11—羧醛。Rf＝0.38(甲苯—乙酸乙酯7/3)。
向55g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛和165ml二氢吡喃的1100ml干四氢呋喃溶液中加入1.3g对—甲苯磺酸。搅拌2小时后，将混合物倒入5L 5％碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取产物。浓缩有机相后分离(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氢吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛。
将1g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氢吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛和2g盐酸羟胺于12ml吡啶中的混合物于80℃搅拌1小时。然后将其冷却、倒入水中并用乙酸乙酯萃取。经洗涤、干燥和浓缩后，得到0.9g非晶形(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氢吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛肟。Rf＝0.60(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
通过将0.8g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—四氢吡喃氧基—7—甲基雌—4—烯—11—羧醛肟在8ml乙酸酐中反应45分钟进行肟的脱氢。观察到17—四氢吡喃醚附带地被乙酸基取代。将反应混合物倒入50ml冰水中并搅拌30分钟。用2N氢氧化钠中和并用乙酸乙酯萃取后，得到0.75g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—乙酰氧基—7—甲基雌—4—烯—11—腈。Rf＝0.58(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
通过将0.75g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—乙酰氧基—7—甲基雌—4—烯—11—腈在20ml四氢呋喃和10ml水(含1g氢氧化钠)的混合物中搅拌30分钟，皂化乙酸基官能团。用乙酸乙酯稀释并萃取混合物。干燥并蒸发后，得到0.50g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—腈。Rf＝0.34(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
向2g(7α，11β，17β)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基雌—4—烯—11—腈的600ml干二氯甲烷溶液中加入20g乙酸钠，接着加入85g氯铬酸吡啶鎓。搅拌3小时后，反应证明是完全的。通过加入40ml丙醇—2除去过量的氧化剂。于Hy-Flow上过滤混合物。浓缩及层析后，得到13g(7α，11β)—3，3—乙二硫代—17—酮—7—甲基雌—4—烯—11—腈。Rf＝0.75(甲苯—乙酸乙酯8/2)。
于0℃将乙炔气通过10.5g叔丁醇钾的60ml干四氢呋喃溶液1小时。然后滴加9.3g(7α，11β)—3，3—乙二硫代—17—氧代—7—甲基雌—4—烯—11—腈的100ml四氢呋喃溶液。于0—5℃搅拌1小时后将混合物倒入500ml饱和氯化铵溶液中，并用乙酸乙酯萃取产物。经洗涤、干燥和浓缩后，得到9.5g(7α，11β，17α)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—11—腈。Rf＝0.28(甲苯—乙酸乙酯9/1)。
将6.5g(7α，11β，17α)—3，3—乙二硫代—17—羟基—7—甲基—19—降孕—4—烯—20—炔—11—腈、200ml甲醇、100ml四氢呋喃、2.4g碳酸钙、8.5ml水和35ml甲醇的混合物回流数小时，并不时地加入甲醇，直至起始物消失后，冷却混合物，过滤并浓缩。残余物进行硅胶柱层析，得到215g纯的(7α，11β，17α)—17—羟基—7—甲基—3—氧代—19—降孕—4—烯—20—炔—11—腈。M.P.234℃。Rf＝0.33(甲苯—乙酸乙酯7/3)。实施例43，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—亚甲基—雌—5—烯中11—亚甲基官能团的硼氢化按如下方式进行于0℃向2.18ml 10M氢化硼—二甲基亚砜复合物的10ml干四氢呋喃溶液中加入2.7ml环辛二烯。再回流1小时后，加入2.7g 3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—亚甲基—雌—5—烯的30ml四氢呋喃溶液。搅拌混合物16小时后，依次用10ml 10％氢氧化钠和10ml 30％过氧化氢处理。搅拌4小时后，将混合物倒入水中，并用二氯甲烷萃取产物。通过层析进行最终纯化后，得到2g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(羟甲基)—雌—5—烯。Rf＝0.25(甲苯—乙酸乙酯1/1)。
向20g氯铬酸吡啶鎓的200ml二氯甲烷悬浮液中加入9.3g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(羟甲基)—雌—5—烯的100ml二氯甲烷溶液。搅拌1小时后，通过加入40g亚硫酸氢钠的200ml水溶液除去过量的氧化剂，然后用乙酸乙酯萃取产物。干燥并浓缩有机相后，通过层析纯化残余物，得到5.4g(11β)—3，3，17.17—双(亚乙二氧基)—雌—5—烯—11—羧醛。Rf＝0.50(己烷—乙酸乙酯1/1)。
将1.6M丁基锂的己烷(44ml)溶液滴加至24.4g氯甲基三苯基氯化鏻的500ml乙醚悬浮液中。搅拌15分钟后，滴加5.4g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—雌—5—烯—11—羧醛的30ml四氢呋喃溶液。12小时后，将混合物倒入0.5L水中并分离出有机相，洗涤、干燥并浓缩。层析残余物后得到3.7g E/Z(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—5—烯。Rf＝0.4(己烷—乙酸乙酯7/3)。
于-45℃向氨基化锂悬浮液(由920mg锂于130ml液态氨中制得)中加入3.6g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—5—烯的30ml四氢呋喃溶液。搅拌1小时后，通过加入15g氯化铵除去过量试剂，然后蒸发氨。残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相经干燥、浓缩和层析后，产生1.8g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—乙炔基—雌—5—烯；M.P.200℃。Rf＝0.45(己烷-—乙酸乙酯7/3)。
将8g(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—乙炔基—雌—5—烯、200ml丙酮、100ml甲醇和100ml四氢呋喃的混合物用5ml6N盐酸处理，并搅拌过夜。经碳酸氢钠处理和浓缩后，层析残余物，得到5.1g(11β)—11—乙炔基—雌—4—烯—3，17—二酮。Rf＝0.48(己烷—乙酸乙酯1/1)。
将2.7g叔丁醇钾于12ml四氢呋喃和5ml叔丁醇中的混合物置于氮气环境下，并于0℃鼓入乙炔气1.5小时。然后加入1.85g(11β)—11—乙炔基—雌—4—烯—3，17—二酮的5ml四氢呋喃悬浮液，并继续搅拌1小时。用水(200ml)稀释混合物，用2N盐酸中和并用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。层析残余物层得到1.6g(11β，17α)—11—乙炔基—17—经基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.168℃。Rf＝0.60(己烷—乙酸乙酯1/1)。实施例5向4ml甲硼烷二甲硫(10M于四氢呋喃)的20ml四氢呋喃溶液中滴加5ml 1，5—环—辛二烯。搅拌1小时后，滴加5g 11β—乙烯基—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—雌—5—烯(可通过选择性Lindlar氢化(11β)—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—乙炔基—雌—5—烯获得)的25ml四氢呋喃溶液。再搅拌1小时后，加入20ml 15％氢氧化钠水溶液和20ml 30％过氧化氢。过夜搅拌后，用乙酸乙酯萃取产物。所得有机物用层析纯化，得到3.4g 11β—(2—羟乙基)—3，3，17，17—双亚乙二氧基—雌—5—烯；M.P.190℃。
于-30℃向5g 11β—(2—羟乙基)—3，3，17，17—双亚乙二氧基—雌—5—烯的7ml四氢呋喃溶液中加入500mg 2，6—二—叔丁基吡啶和800mg三氟甲磺酸酐。再于-30℃搅拌15分钟后，加入10ml 1M氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液，于室温下搅拌混合物2小时，然后倒入30ml 10％碳酸氢钠溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物，并通过层析纯化有机物，得到600mg 11β—(2—氟乙基)—3，3，17，17—双亚乙二氧基—雌—5—烯；M.P.196℃。
向580mg 11β—(2—氟乙基)—3，3，17，17—双亚乙二氧基—雌—5—烯于3ml丙酮和3ml四氢呋喃混合物中的溶液中加入6ml 3M盐酸。搅拌2小时后，加入碳酸氢钠和水，并用乙酸乙酯萃取产物。蒸发溶剂后的残余物用二异丙醚处理，得到400mg 11β—(2—氟乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮；M.P.85℃。
将乙炔气通入0.7g叔丁醇钾的5ml四氢呋喃和1ml叔丁醇溶液中。15分钟后，加入400mg 11β—(2—氟乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮的5ml四氢呋喃溶液。再搅拌15分钟后，将溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取产物。所分离的有机物经柱层析纯化和用乙醚处理后，产生320mg(11β，17α)—11—(2—氟乙基)—17—羟基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.212℃。实施例6于—50℃向二异丙基氨基化锂(由250mg二异丙胺和1.6ml1.6M丁基锂—己烷溶液制得)的3ml四氢呋喃溶液中加入600mg二氟甲基二苯基氧化膦的2ml四氢呋喃溶液。搅拌15分钟后，加入800mg(11β)—3，3，17，17—双—(亚乙二氧基)—雌—5—烯—11—羧醛的3ml四氢呋喃溶液，并将混合物于室温下搅拌过夜。将反应产物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。层析有机物后得到465mg 11β—(2，2—二氟乙烯基)—3，3，17，17—双—(亚乙二氧基)—雌—5—烯；M.P.180—181℃。
用2ml 4N盐酸处理430mg上述产物在3ml丙酮和2ml四氢呋喃混合物中的溶液。搅拌2小时后，用固体碳酸氢钠中和混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。所得有机物自二异丙醚中结晶后，产生270mg 11β—(2，2—二氟亚乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮；M.P.150℃。
向0.48g叔丁醇钾于5ml四氢呋喃和0.5ml叔丁醇混合物中的溶液中通入乙炔气。15分钟后，加入250mg 11β—(2，2—二氟亚乙基)—雌—4—烯—3，17—二酮的3ml四氢呋喃溶液，15分钟后用水使混合物骤冷，用乙酸乙酯萃取产物。用二异丙醚处理所分离的有机物，得到160mg(11β，17α)—11—(2，2—二氟乙烯基)—17—羟基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.196℃。实施例7在硅胶柱上分离11β—3，3，17，17—双—(亚乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—4—烯的E/Z混合物，得到纯的E—异构体(m.p.143℃)和Z—异构体(m.p.182℃)。用3ml浓盐酸处理3g(E)11β—3，3，17，17—双(亚乙二氧基)—11—(2—氯乙烯基)—雌—5—烯的20ml丙酮溶液1小时，然后用碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取，得到所需二酮(11β，E)—11—(2—氯乙烯基)—雌—4—烯—3，17—二酮(2.3g)。
将该产物溶于10ml四氢呋喃中，并滴加至乙炔化钾于14ml四氢呋喃和3ml叔丁醇混合物中的溶液中(乙炔化钾是通过将乙炔气通入2.9g叔丁醇钾于上述叔丁醇—四氢呋喃混合物中的溶液中而制得)。搅拌1/2小时后，用水骤冷混合物，并用乙酸乙酯萃取产物。有机物经层析纯化后产生1.9g(11β，E，17α)—11—(2—氯乙烯基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮；M.P.180℃实施例8类似地，可制得下列产物<
实施例9制备具有下列组成的片剂(11β，17α)—17—羟基—11—乙基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮2.5mg淀粉 10mg棕榈酸抗坏血酸基酯0.2mg硬脂酸镁 0.5mg乳糖 足量至100mg通过混合乳糖与部分淀粉制备基本颗粒。将剩余的淀粉与水混合成浆状并加至混合物中。将它们粒化并干燥。将这些基本颗粒与棕榈酸抗坏血酸基酯和活性成分混合，筛分，与硬脂酸镁充分混合，然后制成片剂。实施例10用(11β，17α)—11—乙炔基—17—羟基—19—降孕—4—烯—20—炔—3—酮作为活性成分，制备出与实施例9具有相同组成的片剂。实施例11通过以下方式，用(7α，11β，17α)—11—亚甲基—17—羟基—7—甲基—19—降孕—4—烯—20—炔作为活性成分制备出与实施例9具有相同组成的片剂首先将活性成分与10％乳糖和棕榈酸抗坏血酸基酯混合，然后将此混合物与乳糖、淀粉和淀粉浆混合，干燥混合物，与硬脂酸镁皮分混合并制成片剂。实施例12制备具有如下组成的胶囊
(11β，17α)—11—乙基—17—羟基—19—降孕——4—烯—20—炔—3—酮2.5mg淀粉 10mg棕榈酸抗坏血酸基酯0.2mg硬脂酸镁 0.5mg微晶纤维素足量至100mg按实施例9所述方式将上述组分彼此混合，粒化并填入明胶胶囊中。
权利要求
1. 具有通式I的甾族化合物在制备用于治疗或预防绝经期疾病的药物中的应用 其中R1代表O，(H，OH)，或两个氢原子；R2是羟基，可被选择性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羟基选择性取代；R4是CN或选自(1—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)链烯基、(2—6C)炔基和(2—6C)亚烷基的烃基之一，每个所说的烃基都可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代；R5是氢或(1—6C)烷基。
2. 根据权利要求1的应用，其中绝经期疾病是骨质疏松症。
3. 根据利要求1或2的应用，其中甾族化合物具有通式I，其中R1代表O或两个氢原子；R2是羟基；R3是乙炔基；R4选自甲基、(2—6C)炔基、(2—6C)亚烷基和(2—6C)烷基、(2—7C)烷氧基烷基、(1—6C)烷氧基或(2—6C)链烯基之一，它们可被卤素选择性取代；R5是氢或(1—6C)烷基。
4. 根据权利要求1或2的应用，其中甾族化合物具有通式I，其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是乙基、2—氟乙基、乙炔基、可被氟选择性取代的(2—6C)链烯基或可被氟选择性取代的(2—6C)亚烷基；R5是氢或甲基。在优选的实施方案中，R5是氢。
5. 根据权利要求1或2的应用，其中甾族化合物具有通式I，其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是乙基或乙炔基；R5是氢。
6. 具有通式I的甾族化合物，其中R1代表O；R2是羟基，可选择性醚化或酯化；R3是(2—6C)炔基，可被羟基选择性取代；R4是CN、可被卤素选择性取代的(2—6C)烷基或可被卤素选择性取代的(2—6C)链烯基；R5是氢或(1—6C)烷基。
7. 权利要求6的甾族化合物，其中R1是O；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是2—氟乙基或2—氟乙炔基；和R5是氢。
8. 具有通式I的甾族化合物，其中R1代表两个氢原子；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被经基选择性取代的(2—6C)炔基；R4是CN或选自(2—6C)烷基、(1—6C)烷氧基、(2—6C)炔基、(2—6C)炔基和(2—6C)亚烷基的烃基之一，每个所说的烃基都可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代；R5是(1—6C)烷基。
9. 权利要求8的甾族化合物，其中R1代表两个氢原子；R2是羟基；R3是乙炔基；R4是(2—6C)烷基、(2—6C)亚烷基或(2—6C)链烯基，每个所说的基团都可被氟选择性取代；R5是甲基。
10. 一种制备权利要求6或8的甾族化合物的方法，其特征在于通式II的11—酮甾族化合物 其中R1代表O；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R5是氢或(1—6C)烷基；或其中R1表示两个氢原子；R2是可被选择性醚化或酯化的羟基；R3是可被羟基选择性取代的(2—6C)炔基；R5是(1—6C)烷基；其活性基团被选择性保护，与式R4’R4”CH—W维悌希(维悌希类)化合物缩合，其中R4’R4”C可形成R4基团，R4是可被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代的如前所定义的(2—6C)亚烷基，或与式R4”’Li的化合物缩合，其中R4”’是被卤素、羟基或(1—6C)烷氧基选择性取代的(2—6C)烷基或(2—6C)链烯基，其中反应性基团可被本领域中已知的保护基加以保护，W是Wittig，Wittig—Horner或Petenson类部分，随后进行选择性卤化和脱水或水合，此后将所得化合物转化为腈或与式R6W的维悌希(维悌希类)化合物缩合，其中W具有前面给出的含意，R6独立地为氢、卤素或(1—6C)烷基，随后进行硼氢化反应，此后进行选择性烷基化、卤化或卤化和脱氧卤化或(部分)氢化，然后选择性脱除存在的保护基。
11. 一种药物组合物，该组合物包括权利要求6～9任一项的甾族化合物和药物上适宜的辅助剂。
全文摘要
具有通式(I)的甾族化合物在制备用于治疗或预防绝经期疾病，特别是骨质疏松症中的应用。式(I)中R
文档编号C07J51/00GK1117735SQ94191126
公开日1996年2月28日 申请日期1994年2月4日 优先权日1993年2月8日
发明者H·J·J·卢贞, L·P·C·肖特, J·M·L·范德沃福-比特 申请人:阿克佐诺贝尔公司
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