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您当前的位置： 头孢菌素衍生物的制作方法
2021-02-01 09:02:26|
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起点商标网 专利名称：头孢菌素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作药物，尤其可用作抗菌剂的头孢菌素衍生物或其盐类，以及涉及头孢菌素衍生物中间体或其盐类。
由于头孢菌素抗菌剂显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等具有很宽范围的抗菌活性，因此人们对头孢菌素化合物的合成进行了大量的研究。
例如，日本未审查已公开的专利申请(Kokai)No.3-232891揭示了一种化合物其中异噁坐烷环连接在头孢菌素环的3一位，日本未审查已公开的专利申请(Kokai)No.56-55392揭示了一种带有低级烷氧羰基或氰基取代的乙烯基的化合物。
另外，日本未审查已公开的专利申请(Kokai)No.1-156984揭示了一种化合物其中在头孢菌素环的3-位引入了3-(氨基甲酰基甲基乙基甲氨)-1-丙烯-1-基。
然而，人们现在非常关注研究开发更优良的头孢菌素抗菌剂。
本发明的发明者对头孢菌素衍生物进行了创造性的研究，结果发现了一种化学结构与现有技术中的化合物不同的化合物，其中头孢菌素的3-位与一种乙烯基连接，该乙烯基用一种含氮杂环或其季盐(可以含有氧原子)或者一种含有两个氮原子的六元杂环取代，该化合物显示出对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有优良的抗菌活性，由此完成了本发明。本发明的一个目的是提供一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物，它甚至对抗菌素抗性菌株如MRSA等也是有效的。本发明的另一个目的是提供由下面通式(II)和(A)所表示的化合物，它们可用作合成创造性的头孢菌素衍生物(I)时所用的中间体。
本发明涉及一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物或其为制药学上可接受的盐类。 (式中的符号具有下列含义R1氢原子、低级链烯基、低级炔基、环烷基、对羟基或者取代或非取代的低级烷基的保护性基团；R2氢原子、酯残基或负电荷；R3(1)一种由下式所表示的基团 R4、R5可相同或互不相同，各表示一种低级烷氧基或者一种取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基，或者(2)一种由下式表示的基团 R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及环A一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子，下文中相同)；本发明还涉及由下面通式(II)表示的头孢菌素衍生物 (R8表示氢原子、负电荷或羧基保护基，下文中相同)；以及一种由下式(A)表示的头孢菌素衍生物或其制药学上可接受的盐 (Ra氢原子、苯乙酰基、由下式所表示的基团 或氨基保护基，Rc氢原子或氨基保护基，Rb氢原子或羧基保护基，下文中相同)。
下面详细叙述本发明的化合物(I)、(II)和(A)。
除非另有说明，在通式的定义中所用的术语“低级”是指含有1至6个碳原子的直或分支碳链。
“未取代的低级烷基”R1的说明性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。其中优选的是甲基、乙基和丙基。
“低级链烯基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链烯基，其说明性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、二甲基乙烯基、戊烯基、甲基丁烯基、二甲基丙烯基、乙基丙烯基、己烯基、二甲基丁烯基、甲基戊烯基、等等。其中优选的是乙烯基、丙烯基或丁烯基。
“低级炔基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链炔基，其说明性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲基丙炔基、戊炔基、甲基丁炔基、己炔基等等。其中优选的是乙炔基、丙炔基或丁炔基。
“环烷基”的说明性实例包括含有3至8个碳原子的的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。其中优选的是环戊基或环己基。
“取代的低级烷基”是指在任意位置被一个或多个取代基如卤原子、羧基、低级烷氧羰基、环烷基等取代的低级烷基，而取代基环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基如低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基以及低级烷氧羰基取代。
在此，“低级烷基”的定义如前所述。“低级烷氧羰基”的说明性实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丙氧羰基、1-乙基丙氧羰基、己氧羰基等等。
“羟基保护基”的说明性实例包括低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等；低级烷氧甲基如甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基等等；四氢吡喃基；芳烷基如苯甲基、对甲氧基苯甲基、2，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、三苯甲基等等；酰基如甲酰基、乙酰基等等；低级烷氧羰基如叔丁氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等等；烯氧羰基如2-丙烯基氧基羰基、2-氯-2-丙烯基氧基羰基、3-甲氧羰基-2-丙烯基氧基羰基、2-甲基-2-丙烯基氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基、肉桂基氧基羰基等等；以及芳烷氧基羰基如苯甲基氧基羰基、对甲氧基苯甲基氧基羰基、邻硝基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基等等；其中优选的是2-戊烯基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等。
“环烷基”的定义如前所述，“低级烷氧基”的说明性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“酯残基”R2是指在活体中被代谢水解的酯残基，其说明性实例包括常用的酯残基如低级链烷醇基氧基-低级烷基、低级链烯基-低级烷基、环烷基羰基氧基-低级烷基、低级链烯基氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级链烷醇基氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基羰基氧基-低级烷基、低级烷氧基低级羰基氧基-低级烷基、苯甲酰基氧基-低级烷基、2-氧代四氢呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、 四氢呋喃基羰基氧基甲基，3-苯并[c]酮基等等。
对于由下式所表示的基团 在R3的定义中，“取代的氨基”R4和R5是指被例如1或2个上述烷基取代的氨基，其说明性实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等等。
“低级烷氧基”的说明性实例如前所述，其中优选的是甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“由R4和R5与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基”的实例包括由下式表示的基团 这些环可以在任意位置带有作为取代基的“低级烷基”，这些“低级烷基”的实例如前所述，优选的是甲基、乙基和丙基。
对于由下式所表示的基团 在R6或R7的含义中“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。“低级烷基”的实例如前所述，优选的是甲基、乙基和丙基。“取代的或未取代的五员或六员杂环”包括吡啶基、呋喃基、2-硝基呋喃基等等。通过与杂环上的氮原子连接生成季铵的取代基的实例包括三甲基吡啶并、1-甲基吡啶并、1-乙基吡啶并等等。
在“环A”定义中的“可以含有氧原子的四员或五员含氮杂环”包括氮杂环丁基、吡啶基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吡啶并、噁唑啉并、噁唑烷并、异噁唑烷并、异噁唑啉并等等。
可以优选使用含氧原子的任何含氮五员杂环，更理想的基团是不被芳香化的基团，例如异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑烷并和异噁唑烷并等等。
在本发明的化合物中的“氨基保护基”是指现有技术中常用的保护基，酰基类氨基保护基的典型实例包括低级链烷醇基如甲酰基、乙酰基、丙酰基等等；低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等等；低级链烷磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基等等；低级烷氧羰基如叔丁氧羰基(下文中称作BOC)等等。以及脂族酰基如甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等等；或者杂环酰基包括杂环低级链烷醇基如噻吩基乙酰基、噻唑基乙酰基、四唑基乙酰基等等以及杂环乙醛酰基如吡咯基乙醛酰基、噻吩基乙醛酰基等等。芳烷基类氨基保护基的实例包括苄基、对甲氧基苄基(下文中称作PMB)、二苯甲基、三苯甲基等等。也可使用三-低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等等。
羧基保护基的说明性实例包括低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等等；卤代低级烷基如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基等等；低级链烷醇基氧基烷基如乙酸基甲基、丙酰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙酸基乙基、1-丙酰基氧基乙基等等；低级烷氧羰基氧基烷基如1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基等等；低级链烯基如2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-甲氧基羰基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、肉桂基等等；芳烷基如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、二(对甲氧基苯基)甲基等等；(5-取代的-2-氧基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基如(5-甲基-2-氧基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等等；低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等；以及2，3-二氢化茚基、2-苯并[c]呋喃酮基、甲氧基甲基等等；其中优选的是2-丙烯基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等。
本发明的化合物(I)或(II)可以在4位羧基和某些3位取代基之间生成分子内盐。在某些情况下，当4位上带有羧基或根据3位取代基的类型可以与其它的酸或碱生成盐。
这样的盐是用制药学上可接受的酸或碱生成的，该酸式盐的实例包括与无机酸的酸式加成盐类，这些无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，或者与有机酸的酸式加成盐，这些有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等等。
碱式盐的实例包括与无机碱形成的盐类，这些无机碱包括钠、钾、镁、钙、铝等等，与有机碱形成的盐类，这些有机碱包括甲胺、乙胺、乙醇胺等等以及碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等等以及铵盐。
本发明的化合物(I)和(A)在7位带有2-氨基噻唑基或5-氨基噻二唑基，并含有亚氨醚类肟，因此其顺式、反式等几何异构体、光学异构体、互变异构体等均包括在发明化合物范围内。另外还存在顺式(Z)和反式(E)类几何异构体，因为3位取代基含有双键。还存在显示R，S或RS的光学异构体，这是因为四员或五员含氮杂环(可以含有氧原子)上的碳原子连接在3位乙烯基上。这些基于3位取代基的Z和E类几何异构体和光学异构体以及其混合物均包括在本发明的化合物(II)中。另外本发明的化合物也可形成水合物、与乙醇的溶剂化物等等或多晶型物。
另外，基于7位取代基及其混合物的Z型和E型几何异构体包括在下面的化合物中7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯以及7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯。
在本发明的化合物(I)和(II)中，R3较好的是由下面通式所表示的基团 更好的是由下面通式所表示的基团 (其中虚线表示可以形成双键)。(制备方法)本发明的化合物及其中间体可以使用各种合成方法进行生产。下面叙述其典型的制备方法。制备方法1 (在上式中，R1a表示从R1上消去氢原子得到的基团，R9表示氨基保护基。)本发明的化合物(VI)可以通过由通式(III)所表示的丁二烯化合物与由通式(IV)表示的偶氮二羧酸酯的环化反应得到一种由通式(V)表示的四氢哒嗪基化合物(第一步)然后从化合物(V)上消去保护基(第二步)而制备的。第一步是通过在惰性溶剂中冷却或加热下搅拌化合物(III)和其反应当量的化合物(IV)。
作为惰性溶剂可以使用有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯等等。
在第二步中的保护基的消除可以通过通常所用的方法进行，例如当该保护基为三-低级烷基甲硅烷基等时用水进行处理。当保护基为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等时，可以通过用一种酸如甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氢溴酸-盐酸混合物、盐酸-二噁烷混合物等进行处理轻易地将其消除。
制备方法2是用于制备头孢菌素环的3位带有被含氮五员杂环(含有氧原子)取代的乙烯基的化合物的方法。
在方法A中，本发明的目的化合物(IX)是通过由通式(III)所表示的丁二烯化合物与由通式(VII)所表示的硝基化合物的环化反应得到一种由通式(VIII)表示的异噁唑烷基化合物(第一步)，然后如果需要从如此得到的化合物(VIII)上消去保护基(第二步)而制备的。
第一步是通过在惰性溶剂中室温下使化合物(III)和反应当量的化合物(VII)反应而进行的。
作为惰性溶剂可以使用有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃等等。
在第二步中保护基的消去可以用与上述相同的方法进行。
在方法B中，本发明的化合物(XII)用与方法A相同的方法进行环化反应而制备，除了用氧化腈化合物(X)替代硝基化合物(VII)，以得到一种由通式(XI)表示的异噁唑啉基化合物(第一步)，然后如果需要从如此得到的化合物(XI)上消去保护基(第二步)。
第一步是通过在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二噁烷等中冷却或加热下使由通式(III)表示的丁二烯化合物和反应当量的化合物(X)反应而进行的。
在第二步中保护基的消去可以用与上述相同的方法进行。制备方法3 (在上式中，Z表示卤代磺酰基。)制备方法3是用于制备头孢菌素环的3位带有被含氮四员杂环取代的乙烯基的化合物的方法。
本发明的目的化合物(XV)是通过由通式(III)所表示的丁二烯化合物与由通式(XII)所表示的异氰酸酯化合物的环化反应得到一种由通式(XIV)表示的内酰胺化合物(第一步)，然后如果需要从如此得到的化合物(XIV)上消去保护基(第二步)而制备的。
该内酰胺化合物在消去保护基之前可以任选地进行N-烷基化反应，由此导入低级烷基。
第一步是通过在惰性溶剂中冷却或室温下搅拌化合物(III)和反应当量的化合物(XIII)而进行的。
作为惰性溶剂可以使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚、脂族烃、芳香烃等等。N-烷基化反应可以用通常的方法进行。例如，可以根据后面将要叙述的制备方法5进行。制备方法4 (在上式中，R10表示在R9定义中的酰基类氨基保护基。)本发明的目的化合物(I)是通过由通式(XVI)所表示的3-取代-7-氨基-3-头孢菌素核-4-羧酸(或被保护的羧酸)与由通式(XVII)所表示的α-(噻唑基或噻二唑基)-α-取代亚氨乙酸或其活性衍生物反应，然后如果需要从该反应产物中消去保护基而制备的。
化合物(XVI)和反应当量的化合物(XVII)或其活性衍生物的反应通常是在溶剂中冷却或室温下进行的。对于溶剂没有特别限制，只要它不发生反应。常用的溶剂实例包括丙酮、二噁烷、乙醚、四氢呋喃、丁酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等。这些溶剂可以作为混合物任选使用。
化合物(XVII)可以以游离羧酸或该羧酸的活性衍生物的形式用于反应中。该羧酸的活性衍生物的实例包括活性酯(例如苯并三唑等)、混合的酸酐、酰基卤、活性酰胺、酸酐、酰基叠氮等等。当化合物(XVII)以游离羧酸形式使用时，最好使用缩合剂如N，N-二环己基碳化二亚胺、N，N-二乙基碳化二亚胺等等。
根据所用的羧酸活性衍生物的类型，在某些情况下最好在碱的存在下进行反应以使反应平缓进行。该碱的实例包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等等以及有机碱如三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等等。
从如此得到的产物中消去保护基是容易进行的，例如当该保护基为三-低级烷基甲硅烷基等时用水进行处理。当该保护基为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等基团时，可以通过用酸如甲酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氢溴酸-乙酸混合物、盐酸-二噁烷混合物等处理而轻易消去。制备方法5(制备三甲胺内酯)当上述环A是一种三甲铵内酯(季铵)时，可以通过在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、氯仿、苯等中室温或加热下搅拌含氮杂环化合物和低级烷基卤或低级烷基三糠酯而制备。 (在上式中，Hal表示卤原子)本发明的目的化合物(XXII)是通过在碱的存在下使由通式(XIX)所表示的来自由通式(XVIII)表示的三苯膦与由通式(XX)所表示的羰基化合物反应，得到一种由通式(XXI)表示的内酰胺化合物，然后从如此得到的化合物中消去保护基而制备的。
第一步是进行维悌希(WITTIG)反应，其中通过使通式(XVIII)的化合物和常用的碱如氢氧化钠、锂化合物等反应得到由通式(XIX)表示的正膦化合物。然后通过在不溶性溶剂中冷却或加热下搅拌如此得到的化合物(XIX)和反应当量的通式(XX)的化合物得到通式(XXI)的化合物。该惰性溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、苯、甲苯、己烷得到。制备方法7(成盐反应)本发明的化合物的盐类可以通过使用常用的成盐反应进行制备。
例如，碱金属盐可以通过加入2-乙基己酸的碱金属盐的丁醇溶液，然后加入具有不同溶解度的有机溶剂进行制备；带有有机碱或碱性氨基酸的盐可以通过与同样或略为过量的有机碱或碱性氨基酸(例如二环己胺、三乙胺、环己胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸等等)反应而制备的，铵盐可以通过加入氨水而制备。
本发明的化合物(I)及其盐类的分离和纯化可以用通常的方法通过用有机溶剂萃取和结晶以及通过柱色谱法分离和纯化而进行的。制备方法8(中间体的制备)
化合物(XXVIII)作为本发明的化合物的中间体可以用在制备方法1至3中所述的相同方法进行制备，除了使用7-酰氨基-3-丁二烯头孢菌素核化合物(XXIV)替代丁二烯化合物(III)作为原料。
因此，制备方法7将只叙述7-酰氨基-3-丁二烯头孢菌素核化合物(XXIV)的酰化反应。酰化反应可以通过在惰性溶剂中室温或加热下搅拌7-氨基-3-丁二烯头孢菌素核化合物(XXIII)和反应当量的羧酸或其活性衍生物(XXVIII)而进行的。该惰性有机溶剂可以选自四氢呋喃、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈等等。
当化合物(XXVIII)以游离羧酸形式使用时，使用缩合剂如N，N-二环己基碳化二亚胺、N，N-二乙基碳化二亚胺等有利于反应的进行。
化合物(XXVIII)的活性衍生物的实例包括酰基卤如酰基氯、酰基溴等、酰基叠氮、带有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等的活性酯、合成的酸酐以及混合的酸酐如带有烷基碳酸或对甲苯磺酸的那些酸酐。
根据活性衍生物的类型，在某些情况下最好在有机碱的存在下进行反应以使反应平缓进行，该有机碱的实例包括三乙胺、吡啶甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N′-二甲基苯胺或者一种无机碱如碳酸钾、氢氧化钠等等。吡啶也可用作溶剂。制备方法9该方法是制备一种化合物其中3位取代基带有1，3-丁间二烯基。 (在上式中，除了已经叙述过的符号之外，其它符号的定义如下Rc′∶Ra的所有原子，除了在Ra中R1的氢原子，Rd在Rb定义中的羧基保护基，以及Re、Rf、Rg可以相同或互不相同，各表示氢原子、低级烷基、氨基羰基、低级烷氧基、氰基、低级烷氧羰基或硝基。)在该制备方法中，化合物(A)是通过一系列步骤制备的，其中使由通式(XXX)表示的化合物与化合物(XXXI)反应得到由通式(XXXII)表示的化合物其随后与磷酸酯化剂反应得到化合物(XXXIII)，在卤供体的存在或不存在下使该化合物(XXXIII)(较好的是在3位具有E型(反式)构型)与一种碱反应得到化合物(XXXIV)，如果需要，可进一步进行消去1或2个保护基、用常用方法酯化以及成盐反应。
卤原子的说明性实例包括碘原子、溴原子、氯原子和氟原子。
在该制备方法的第一步中，在一种钯化合物的存在下，使由通式(XXX)表示的化合物与反应当量的由通式(XXXI)表示的化合物反应得到由通式(XXXII)表示的化合物。
钯化合物的说明性实例包括四(三苯基膦)合钯(O)、二(二亚苄基丙酮)合钯(O)、三(二亚苄基丙酮)合钯(O)、二氯二(苄腈)合钯(II)、羰基三(三苯基膦)合钯(O)、反式-二甲基二(三苯基膦)合钯(II)、反式-(4-叔丁基环己烯基-1)氯二(三苯基膦)合钯(II)等等，其中优选的是二(二亚苄基丙酮)合钯(O)。在某些情况下，通过加入钯配位体可加速反应，该配位体的实例包括三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、三(2-噻吩基)膦等等，其中优选的是三(2-呋喃基)膦。
在该反应中所用的溶剂为一种对反应没有不利影响的惰性溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、sulforane、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮等等，其中优选的是四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，或者这些溶剂的混合物。
反应温度为从室温至回流温度，反应时间，虽然随反应条件而变化，为从几小时至几十小时。
在第二步中，使在第一步中生成的由通式(XXXII)表示的化合物与反应当量的磷酸酯化剂反应得到与通式(XXXIII)表示的化合物。即，在该步骤中，与磷酸酯化剂(磷酸的活性衍生物)的反应是在惰性溶剂中在酸清除剂(二甲胺吡啶等)的存在下进行的，以得到一种带有被导入至头孢菌素环3位的4-磷酰基氧-2-丁烯-1-基。作为在此情况下所用的溶剂，较好的是芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等，也可以使用乙醚、二噁烷、四氢呋喃、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙醇等等。
在第三步中，使在第二步中生成的由通式(XXXIII)表示的化合物(较好的是在其3位具有E型(反式)构型)在其卤化后或直接与一种碱(较好的是脂族叔胺等)反应以得到由通式(XXXIV)表示的化合物。即，在该步骤中，在惰性溶剂中，使通过在惰性溶剂中冷却或室温下使由通式(XXXIII)表示的化合物与一种卤供体反应得到的4-卤代-2-丁烯-1-基-头孢菌素化合物或由通式(XXXIII)表示的化合物本身与反应当量或过量的脂族叔胺等反应以得到1，3-丁二烯-1-基-头孢菌素化合物(XXXIV)。
该碱的实例包括芳族或脂族胺，但较好的是脂族叔胺如二异丙基乙胺、二丙基乙胺、二异丙基甲胺、二乙基甲胺、二丙基甲胺等等。
卤供体的说明性实例包括卤化物如带有碱金属、碱土金属等的那些、卤代甲硅烷基化合物如三烷基甲硅烷基卤化物等以及卤代锡化合物如三烷基锡卤化物、二烷基锡二卤化物、一烷基锡三卤化物等等。
在该步骤中所用的惰性溶剂可选自在上述第二步中所用的那些。
从由通式(XXXIV)表示的化合物中消去保护基是容易进行的，例如当该保护基为三-低级烷基甲硅烷基等时用水进行处理。当该保护基为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等基团时，可以通过用酸如甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氢溴酸-乙酸混合物、盐酸-二噁烷混合物等处理而轻易消去。另外，对于可在温和的条件下轻易消去的羟基保护基如低级酰基等可通过使用含碱水溶液溶剂如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化铵、碳酸铵、氨基甲酸铵等进行溶剂分解而消去。制备方法10该方法用于制备本发明的7位为氨基的化合物(A)。 (Rh在Ra的定义中苯乙酰基的氨基保护基)该方法是用于制备由通式(XXXVI)表示的头孢菌素衍生物，它是本发明的化合物(A)中的一员。即，在该方法中使五氯化磷与由通式(XXXV)表示的化合物反应得到由式(XXXVI)表示的化合物以形成亚氨基氯化合物，向该化合物中加入低级醇以进行亚氨醚化，然后加入水进行水解。
从反应溶液中分离和纯化所需化合物可以用常用方法进行，这些方法可以是有机溶剂萃取、色谱分析、结晶等技术的任意组合。当化合物(A)带有醚基时，可以用通常的方法通过酯化剂如醇或其卤化物、磺酸盐、硫酸盐、重氮化合物等反应得到，而化合物(A)的盐可以通过采用通常的成盐反应得到。制备方法11 在该方法中，本发明的化合物(XXXIV)可以通过使由通式(XXXVII)表示的胺化合物与由通式(XXXVII)表示的碳酸或其活性衍生物进行酰化反应而制备。
化合物(XXXVII)与化合物(XXXVIII)或其活性衍生物的酰化反应通常是在溶剂中冷却或室温下进行的。对溶剂没有特别的限制，只要它不参与反应。常用的溶剂实例包括二噁烷、乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水等等。这些溶剂任意地作为混合物使用。酰化反应是用制备方法4和8中所述的相同方法进行的。制备方法12 (在上述反应式中，Rj可以相同或互不相同，各表示低级烷基。)该制备方法是导入丁间二烯基的反应。除导入丁间二烯基的反应之外的其它反应被略去，因为它们与制备方法9中的相同。
上述化合物(XXXIV)是通过在惰性溶剂中室温下在反应促进剂(如卤代锌、卤代锂、三氟膦、二(二苄叉丙酮)钯等)的存在下使三氟甲烷磺酰氧基化合物(XXXX)与反应当量的有机锡(XXXXI)或硼化合物反应而得到的。
惰性溶剂的实例包括甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等。
下列表中显示了由通式(I)表示的化合物及其中间体的典型实例，它们是用前面详述的本发明的制备方法制备的。表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19 表20 表21 表22 表23 表24 表25 表26 表27 表28 表29 工业实用性本发明的化合物对宽范围的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌尤其对革兰氏阳性耐抗菌素的菌如MRSA等显示出优良的抗菌活性。
本发明的化合物的抗菌活性如下表所示。
表30 最低抑菌浓度
对小鼠腹部感染的疗效测试待测菌株的细胞经37℃培养过夜后，以粘蛋白悬溶，以常规方法将0.5ml的悬液接种入一个小鼠(ICR或ddY雄鼠，4至5周龄)的体内进行感染。感染2小时后，皮下注射0.2ml的每种待测溶液，观察7天内的死亡率，然后以Probit或Weil法计算ED50。每10只小鼠为一组，待测样品以生理盐水溶解。由实施例14获得的本发明的异构体B被用作待测化合物，日本未审查已公开专利申请(Kokai)NO.1-156984(下文引为E-1077)和Flomoxef被用作对金黄色葡萄球菌Smith的系统感染具有疗效的对照化合物，E-1077和头孢噻甲酸被用作对绿脓杆菌具有疗效的对照化合物。
结果本发明的化合物对金黄色葡萄球菌的抗感染效果比E-1077和Flomoxet高10倍，并且对绿脓杆菌的抗感染效果比E-1077高2倍。
头孢噻甲酸是一种广泛用于临床的化合物，因为它能有效地抵抗革兰氏阴性菌，尤其是导致机会性致病菌感染的致病菌绿脓杆菌，但是本发明中的化合物的疗效更佳。
在本发明的各种化合物中，以通式(II)和(A)表示的化合物是上述用来生产以通式(I)表示的本发明的目的化合物的制备方法4的有用的中间体。尤其是，以通式(A)表示的丁二烯化合物由于其不同于现有技术的制备方法而具有一个全新的化学结构。
利用一种载体，一种赋形剂和其它制药时常用的添加剂来制备一种具有如同活性组分1或更多数目本发明的化合物(I)的药物制剂。载体和赋形剂可以是固体或液体，包括，例如，乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇和其它常用物质。
有效的给药方式可以是口服片剂、丸剂、胶囊、药粒、粉剂、溶液等等，或是用静脉注射、肌肉注射等等的针剂形给药，栓剂、透皮吸收制剂等等。计量的选定取决于每个病人的症状、年龄、性别等等，而且，通常为每天约200至4,000mg。
下面给出的用于说明的本发明的实施例，但不应认为本发明受其所限。
这样，用于制备原料化合物的实施例作为参照实施例进行叙述。参照实施例1(1)在氩气氛中，将6.36g(8mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸甲氧基苄基酯、2.78g(8.03mmol)(E)-3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、92mg(0.16mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和74.4mg(0.32mmol)三(2-呋喃基)膦加入至无水四氢呋喃(64ml)中。回流加热2小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与50ml乙腈混合并用50ml己烷洗涤两次，然后在减压下蒸去乙腈层。
对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(2∶3v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到6g(92％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.88(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，3.56(1H，d，J＝18.1Hz)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，3.86(2H，d，J＝4.9Hz)，4.66(1H，t，J＝5.4Hz)，5.1-5.63(3H，m)，6.71(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.3(17H，m)，8.82(1H，s)，9.51(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；816(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1784，1522，1250，702cm-1(2)在氩气氛中，将如此得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯(3.26g)溶解在二氯甲烷(25ml)中，将该溶液冷却至-50℃，与N，N-二甲基氨基吡啶(733mg)和二苯基氯磷酸盐(1.2ml)混合并在-50℃下搅拌80分钟。随后将该反应混合物注入二氯甲烷(200ml)中并用10％磷酸二氢钠水溶液(100ml，两次)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml，两次)以及饱和氯化钠水溶液(100ml)依次进行洗涤，得到的有机层用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。
对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶4v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到3.3g(79％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.94(1H，dd，J＝13.4，6.7Hz)，3.19(1H，dd，J＝13.4，4.8Hz)，3.26(1H，d，J＝18.3Hz)，3.45(1H，d，J＝18.3Hz)，3.73(3H，s)，3.80(3H，s)，4.71(2H，t，J＝6.7Hz)，5.10(1H，d，J＝4.3Hz)，5.16(2H，dd，J＝19.5，12.2Hz)，5.64(1H，dt，J＝10.4，5.5Hz)，5.69(1H，t，J＝6.1Hz)，5.75-5.79(1H，m)，6.71(1H，s)，6.91(2H，d，J＝7.9Hz)，7.22-7.43(27H，m)，8.83(1H，s)，9.53(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；1048(M)+红外吸收谱νmax(KBr)1784，1520，1492，1190，1168，956cm-1参照实施例2(1)在氩气氛中，将38.96g(80mmol)7β-〔2-苯基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、27.69g(80mmol)(E)-3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1，3-丁二烯、920mg(1.6mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和743mg(3.2mmol)三(2-呋喃基)膦加入至400ml无水二甲基甲酰胺中。
回流加热3小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与400ml乙腈混合并用400ml己烷洗涤三次。然后在减压下蒸去乙腈层。将如此得到的残余物与400ml乙酸乙酯-苯(1∶1，v/v)混合并用400ml水洗涤三次。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，得到38.5g(94.6％)7β〔2-苯基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标准)δ(ppm)2.88(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，3.36(1H，d，J＝18.1Hz)，3.52(2H，dd，J＝28.8，14.2Hz)，3.57(1H，d，J＝18.1Hz)，3.75(3H，s)，3.88(2H，brs)，4.67(1H，t，J＝5.4Hz)，5.08(1H，d，J＝4.4Hz)，5.12(1H，d，J＝12.2Hz)，5.22(1H，d，J＝12.2Hz)，5.51-5.57(1H，m)，5.59-5.65(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.3(5H，m)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，9.09(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；509(M+1)+
红外吸收谱νmax(KBr)3292，3048，2972，1784，1718，1654，1618，1540，1520，1366，1252，1174，700cm-1(2)在氩气氛中，将33.3g(66mmol)在上面步骤中得到的7β〔2-苯基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在350ml二氯甲烷中，将该溶液冷却至-70℃，与32.0gN，N-二甲基氨基吡啶混合。然后在50分钟时间内温度-70℃至-65℃滴加54.6ml(262mmol)二苯氯磷酸酯，随后在-65℃下搅拌10分钟。
随后将该反应混合物注入650ml二氯甲烷中并用500ml饱和氯化铵水溶液(两次)、500ml饱和碳酸氢钠水溶液、500ml水以及500ml饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤，得到的有机层用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(10∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，然后在减压下蒸去溶剂，得到32.9g 7β(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.93(1H，dd，J＝14.7，7.3Hz)，3.21(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，3.29(1H，d，J＝18.3Hz)，3.53(2H，dd，J＝36.0，14.0Hz)，3.54(1H，d，J＝18.3Hz)，3.73(3H，s)，4.73(2H，dd，J＝8.5，6.1Hz)，5.07(1H，d，J＝4.9Hz)，5.18(2H，dd，J＝35.4，12.2Hz)，5.65-5.68(1H，m)，5.70-5.73(1H，m)，5.77-5.83(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.1-7.4(17H，m)，9.10(1H，d，J＝8.5Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；741(M+1)+红外吸收谱 νmax(CHCl3)；3440，3012，2976，1788，1728，1688，1616，1594，1494，1286，1168，1014，964cm-1参照实施例3(1)在氩气氛中，将7.95g(10mmol)7β(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、3.47g(10mmol)(E)-3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、115mg(0.2mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和93mg(0.4mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml无水四氢呋喃中。回流加热3小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与200ml乙腈混合并用200ml和100ml己烷洗涤，然后在减压下蒸去乙腈层。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(梯度为从1∶1至3∶7，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到5.94g(72.7％)7β〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯-1-基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.87(1H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，3.16(1H，dd，J＝13.7，4.6Hz)，3.54(1H，d，J＝18.6Hz)，3.75(3H，s)，3.88(5H，m)，3.86(2H，d，J＝4.9Hz)，4.66(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.21(3H，m)，5.49-5.70(2H，m)， 5.72(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.50(1H，d，J＝8.8Hz)，9.99(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；817(M+H)+红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3316，2952，1778，1726，1690，1520，1248，1042，702cm-1(2)在氩气氛中，将在上面步骤(1)中得到的7β(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯5g(6.1mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中。将该溶液冷却至-50℃，与N，N-二甲基氨基吡啶(826mg)和磷酸二苯酯氯化物(1.55ml)混合并在-45℃下搅拌60分钟。随后将该反应混合物注入二氯甲烷(200ml)中并用10％磷酸二氢钠水溶液(100ml，两次)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml，两次)以及饱和氯化钠水溶液(100ml)依次进行洗涤。得到的有机层用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(2∶3至3∶7，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到7β(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯(5.17g，80.5％)。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.91(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)， 3.18(1H，dd，J＝14.2，5.1Hz)，3.24(1H，d，J＝18.6Hz)，3.51(1H，d，J＝1 8.6Hz)，3.73(3H，s)，3.89(3H，s)，4.71(2H，t，J＝5.9Hz)，5.07-5.2(3H，m)，5.65-5.8(3H，m)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.44(27H，m)，9.51(1H，d，J＝8.3Hz)，9.99(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；1049(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3300，2952，1778，1726，1686，1520，1492，1394，1248，1188，1168，1094，1040，952，754，702，690cm-1参照实施例4(1)在氩气氛中，将9.23g(10mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、3.47g(10mmol)(E)-3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、115mg(0.2mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和93mg(0.4mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml无水四氢呋喃中。回流加热3小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与200ml乙腈混合并用100ml己烷洗涤两次，然后在减压下蒸去乙腈层。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(梯度为从1∶1至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到9.15g(9 6.9％)7β〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.35(15H，s)，2.90(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，3.35(1H，d，J＝8.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.74(3H，s)，3.86(2H，m)，4.66(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.21(3H，m)，5.49-5.67(3H，m)，6.69(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.79(1H，s)，9.29(1H，d，J＝8.3)阳离子-FAB-质谱m/z；944(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，3072，2992，1790，1728，1690，1520，1372，1302，1248，1174，1144，702cm-1(2)在氩气氛中，将9.1g(9.6mmol)在上面步骤(1)中得到的7β(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯溶解在62ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至-50℃，与1.28g N，N-二甲基氨基吡啶和2.39ml磷酸二苯酯氯化物混合，然后在-45℃下搅拌2小时。随后将该反应混合物注入二氯甲烷(200ml)中并用10％磷酸二氢钠水溶液(100ml，两次)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml，两次)以及饱和氯化钠水溶液(100ml)依次进行洗涤。得到的有机层用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到10.21g(90％)7β〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.34(15H，s)，2.95(1H，dd，J＝14.6，7.4Hz)，3.19(1H，m)，3.52(1H，d，J＝18.3Hz)，3.72(3H，s)，4.71(2H，t，J＝6.1Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.8(3H，m)，6.69(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18-7.43(27H，m)，8.79(1H，s)，9.28(1H，d，J＝8.5Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；1176(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3412，3072，2988，1788，1728，1692，1520，1494，1368，1300，1192，1172，1144，1012，954，759，702cm-1参照实施例5
(1)将5.15g(12mmol)(Z)-2-羟基亚氨基-2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸悬浮在60ml二氯甲烷中并在4℃下向其中加入5.2ml2-甲氧基丙烯。在室温下搅拌30分钟后，在减压下蒸去溶剂。在-25℃下将得到的残余物依次与50ml二氯甲烷和2.63g五氯化磷混合。在-45℃至-20℃下将该混合物搅拌60分钟，得到一种(Z)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基乙酸氯化物。分开地，将7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯盐酸(ACLE.HCl)悬浮在50ml二氯甲烷中，并在10℃向其中加入2.8ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰氨。在室温下搅拌30分钟后，在-60℃下依次加入4ml吡啶和上述乙酸氯化物溶液。在-35至-20℃下搅拌30分钟后，将其注入150ml饱和磷酸二氢钾水溶液中并用100ml二氯甲烷萃取两次。用饱和磷酸二氢钾水溶液洗涤萃取液并用硫酸镁进行干燥，在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶1至1∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂得到7.65g(81.5％)泡沫状3-氯甲基-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.11(3H，s)，3.53(1H，d，J＝18.1Hz)，3.70(11，d，J＝18.6Hz)，3.74(3H，s)，4.50(2H，q，J＝23.4，J＝11.2Hz)，5.1-5.3(3H，m)，5.73(1H，q，J＝4.9Hz)，6.71(1H，s)，6.92(2H，d，J＝6.8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.86(1H，s)，9.53(1H，d，J＝8.3)
阳离子-FAB-质谱m/z；852(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，3072，红外吸收谱νmax(KBr)3416，3072，2948，1794，1730，1692，1630，1618，1522，1386，1374，1250，1178，1164，1068，956，924，702cm-1(2)在氩气氛中，将8.53g(0.01mmol)3-氯甲基-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、3.47g(0.01mol)3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、115mg(0.2mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和93mg(0.4mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml无水四氢呋喃中。回流加热23小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与100ml乙腈混合并用100ml己烷洗涤两次，然后在减压下蒸去乙腈层。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(梯度为从3∶2至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到2.54g(29.2％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.38(6H，s)，2.89(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2，5.4Hz)，3.31(3H，s)，3.35(d，J＝18.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.74(3H，s)，3.86(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.4Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.5-5.7(4H，m)，6.71(1H，s)，6.92(2H，d，J＝6.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.85(1H，s)，9.45(1H，d，J＝7.8)
阳离子-FAB-质谱m/z；874(M)+，802(M-C(CH3)2OCH3+ 1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3072，3008，2952，2848，1788，1728，1686，1618，1520，1376，1300，1248，1176，1072，1034，978，902，848，824，754，702cm-1(3)在氩气氛中，将1.6g(1.83mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在12ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至-50℃，与0.27g(2mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.455ml二苯基磷酸氯化物混合，然后在-45℃下搅拌2小时。随后将该反应混合物注入100ml10％磷酸二氢钠水溶液并用50ml二氯甲烷萃取两次。萃取液20ml饱和碳酸氢钠水溶液、20ml水(两次)和20ml饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤并用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至1∶1至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到1.46g(71.9％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.37(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝14.7，6.8Hz)，3.10(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝14.7，9.3Hz)，3.29(1H，d，J＝18.6Hz)，3.54(1H，d，J＝18.6Hz)，3.72(3H，s)，4.70(2H，dd，J＝9.3，8.8Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.8(3H，m)，6.71(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.44(27H，m)，8.86(1H，s)，9.47(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；1106(M)+，1034(M-C(CH3)2OCH3+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3420，3072，2954，2884，1788，1728，1686，1592，1520，1492，1376，1286，1248，1220，1190，1166，1072，1012，954，772，754，702，692cm-1参照实施例6(1)将1.38g(3.0mmol)(Z)-2-(2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酸悬浮在30ml二氯甲烷中并在-10℃下向其中加入621mg(3.0mmol)五氯化磷。在同样温度下搅拌30分钟后，得到一种酸性氯化物溶液。另外，将1.22g(3.0mmol)ACLE盐酸悬浮在30ml二氯甲烷中，并向其中加入1.5ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和1.5ml吡啶。搅拌10分钟后，将该溶液冷却至-50℃，与上述制备的酸性氯化物溶液混合并在同样温度下搅拌30分钟。将该反应溶液注入160ml饱和磷酸二氢钠水溶液中。分离所得到的有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(20∶1)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚使所得到的泡沫状产物固化得到1.87g(76.8％)3-氯甲基-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.53(1H，d，J＝17.6Hz)，3.70(1H，d，J＝17.6Hz)，3.76(3H，s)，4.46(1H，d，J＝11.2Hz)，4.53(1H，d，J＝11.2Hz)，5.10-5.25(3H，m)，5.70(2H，d，J＝55.2Hz)，5.72(1H，m)，6.88(1H，s)，6.93(1H，d)，7.20-7.40(17H，m)，8.92(1H，s)，9.77(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；812(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)1792，1730，1692，1522，149 6，1366，1250，1176，1098，1068，702cm-1(2)在氩气氛中，将1.7g(2.1mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、724mg(2.1mmol)3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、24mg(0.042mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和20mg(0.086mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml无水四氢呋喃中。回流加热4小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与25ml乙腈混合并用20ml己烷洗涤两次，然后在减压下蒸去乙腈层。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(梯度为从3∶2至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到1.48g(84.8％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.89(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2，5.4Hz)，3.34(1H，d，J＝18.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18，6Hz)，3.74(3H，s)，3.86(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.51-5.6 5(4H，m)，5.76(1H，s)，6.88(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.91(1H，s)，9.71(1H，d，J＝7.8)阳离子-FAB-质谱m/z；834(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3320，3068，3040，2972，1784，1728，1686，1520，1368，1302，1248，1174，1096，1034，966，754，702cm-1(3)在氩气氛中，将1.4g(1.68mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在11ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至-50℃，与0.25g(2mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.42ml二苯基磷酸氯化物混合，然后在-45℃至-35℃下搅拌5小时。随后将该反应混合物注入100ml10％磷酸二氢钠水溶液并用50ml二氯甲烷萃取两次。萃取液20ml饱和碳酸氢钠水溶液、20ml水(两次)和20ml饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤并用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至1∶1至2∶3，v/v)洗脱。使含有所需化合物的部分沉淀，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到1.34g(74.8％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.95(1H，dd，J＝14.7，7.3Hz)，3.20(1H，dd，J＝14.7，5.4Hz)，3.25(1H，d，J＝18.1Hz)，3.51(1H，d，J＝18.6Hz)，3.73(3H，s)，4.70(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.8(6H，m)，6.80-6.94(3H，m)，7.2-7.44(27H，m)，8.91(1H，s)，9.72(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；1066(M)+红外吸收谱 νmax(KBr)3420，3300，3072，2976，1786，1728，1686，1592，1520，1492，1370，1286，1248，1224，1190，1168，1096，1070，1012，952，754，702，690cm-1参照实施例7(1)用1.34g(1.65mmol)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复参照实施例3的程序得到1.25g(91.0％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.87(1H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，3.16(1H，dd，J＝4.9，13.7Hz)，3.32(1H，d，J＝18.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.75(3H，s)，3.86(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.21(3H，m)，5.49-5.75(4H，m)，5.83(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.5(17H，m)，9.68(1H，d，J＝8.3Hz)，10.08(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；835(M+1)红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3044，2972，1780，1724，1692，1618，1532，1520，1450，1394，1368，1304，1248，1174，1124，1076，1004，754，702cm-1(2)用上面步骤(1)中得到的1.25g(1.5mmol)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复参照实施例3(2)的程序得到1.4g(87.5％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氯甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.92(1H，dd，J＝7.3，14.7Hz)，3.19(1H，m)，3.24(1H，d，J＝18.6Hz)，3.52(1H，d，J＝18.6Hz)，3.73(3H，s)，4.70(2H，dd，J＝5.9，8.8Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.9(5H，m)，6.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.1-7.5(27H，m)，9.68(1H，d，J＝8.3Hz)，10.08(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；1067(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，3280，3072，2976，1784，1726，1692，1616，1592，1522，1492，1452，1392，1368，1286，1250，1222，1188，1164，1124，1076，1012，954，756，702，690，522cm-1实施例1将在参照实施例1(2)中得到的3.03g(2.89mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在60ml乙腈中。向在冰浴冷却的所得到的溶液中滴加二异丙基乙胺(1.5ml)。在相同温度下搅拌一天一夜，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到2.19g(94％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.61(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.89(1H，d，J＝17.6Hz)，5.18(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20(2H，s)，5.26(1H，d，J＝11.5Hz)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.69(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，6.3-6.4(1H，m)，6.7-6.8(3H，m)，6.94(2H，d，J＝9.2Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.85(1H，s)，9.59(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；799(M+2)-红外吸收谱 νmax(KBr)3304，1780，1724，1686，1520，1306，1248，1168，1038，702cm-1实施例2将32.1g(43mmol)7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在480ml乙腈中。向在冰浴中冷却的所得到的溶液中滴加14.6ml(86mmol)二异丙基乙胺。在相同温度下搅拌一天一夜后，通过过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤并在减压下干燥得到5.1g7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。
对上面所得到的滤液在减压下进行蒸发，得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(10∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到4.9g7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.53(2H，dd，J＝25.9，14.2Hz)，3.62(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.94(1H，d，J＝17.6Hz)，5.15(1H，d，J＝4.9Hz)，5.17-5.27(3H，m)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.70(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，6.66-6.77(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.32(5H，m)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，9.16(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；491(M+1)+红外吸收谱红外吸收谱 νmax(KBr)3284，3048，2976，1780，1718，1660，1538，1520，1388，1360，1234，1170，698cm-1可供选择的另一方法在氩气氛中，将586mg(1mmol)7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲烷磺酰氧基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中。然后，向其中加入273mg(2mmol)氯化锌、12mg(0.05mmol)三(2-呋喃基)膦和15mg(0.025mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)。搅拌10分钟后，加入377mg(1.1mmol)(E)-1-三丁基甲锡烷基-1，3-丁二烯和2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，随后在室温下反应4小时。用30ml乙酸乙酯稀释该反应溶液，用水洗涤三次及用饱和氯化钠洗涤一次并用无水硫酸镁进行干燥。然后在减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物溶解在80ml乙腈混合并用己烷洗涤三次。浓缩该乙腈层，并用硅胶柱色谱层析纯化所得到的粗产物(608mg)，从而得到385mg(79％)所需化合物。该混合物的理化性质与实施例2(3)中得到的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯的相同。实施例3在氩气氛中，将312mg(1.5mmol)五氯化磷溶解在5ml二氯甲烷中，在5℃下使该溶液与122μl(1.5mmol)吡啶混合，随后搅拌一小时。向如此得到的反应溶液中加入245mg(0.5mmol)在实施例2中得到的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯，然后在8℃下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至-30℃并与2ml甲醇混合，在-15℃将该混合物搅拌1.5小时。然后，加入5ml二氯甲烷和10ml水。从反应溶液中分离水层，用水萃取剩余的有机层，合并水层，在冰浴中冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用氯仿萃取。该氯仿萃取液用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸去溶剂得到1 75mg部分纯化的7β-氨基-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯产物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.32(2H，brs)，4.82(1H，d，J＝4.9Hz)，5.04(1H，d，J＝5.4Hz)，5.19(2H，d，J＝2.4Hz)，5.23(1H，d，J＝11.7Hz)，5.97(1H，d，J＝16.6Hz)，6.38(1H，dt，J＝17.1，9.8Hz)，6.63-6.75(2H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；372(M+1)+实施例4将在参照实施例3(2)中得到的5g(4.76mmol)一部分的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在100ml乙腈中，在室温下向所得到的溶液中滴加二异丙基乙胺(2.6ml)。在室温下搅拌一天一夜，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到3.4g(89.5％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.58(1H，d，J＝17.6Hz)，3.74(3H，s)，3.85-3.93(5H，s，d)，5.17(2H，m)，5.21(1H，d，J＝11.7Hz)，5.38(1H，d，J＝17.1Hz)，5.77(1H，m)，6.3-6.5(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.57(1H，d，J＝8.3Hz)，9.99(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；799(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3296，2952，1778，1724，1688，1520，1388，1364，1248，1220，1160，1042，702cm-1实施例5将在参照实施例4(2)中得到的9.95g(8.46mmol)一份的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在177ml乙腈中，向在冰浴中冷却的所得到的溶液中滴加二异丙基乙胺(4.6ml)。在相同温度下搅拌一天一夜之后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到7.53g(96.3％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)(ppm)1.35(15H，s)，3.60(1H，d，J＝17.6Hz)，3.91(1H，d，J＝15.8Hz)，5.09-5.20(1H，m)，5.20(2H，s)，5.25(1H，d，J＝11.2Hz)，5.38(1H，d，J＝16.6Hz)，5.70(1H，m)，6.3-6.45(1H，m)，6.69-6.78(3H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.80(1H，s)，9.36(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；926(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3408，2922，2952，1788，7126，1696，1520，1386，1368，1304，1252，1220，1168，1146，1006，702cm-1实施例6将在参照实施例5(3)中得到的1.4g(1.27mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在20ml乙腈中，在冰浴中向所得到的溶液中滴加0.69ml二异丙基乙胺。在冰浴中搅拌三天之后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到896mg(82.7％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.39(6H，s)，1.7-2.1(1H，m)，2.2-2.8(5H，m)，3.0-3.3(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J＝17.6Hz)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.68(1H，s)，6.09(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，8.86(1H，s)，9.5-9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；856(M)+，784(M-C(CH3)2OCH3+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，3072，3004，2968，1788，1726，1688，1618，1520，1376，1306，1452，1376，1306，1250，1218，1178，1156，1070，958，894，754，702cm-1可供选择的另一方法将2.1g(4.9mmol)(Z)-(2-羟基亚氨基)-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸悬浮在25ml二氯甲烷中，并在4℃下向其中加入2.1ml二甲氧基丙烯。在室温下搅拌30分钟后，在减压下蒸去溶剂。将得到的残余物与20ml二氯甲烷混合，然后与1.05g五氯化磷混合，在-45℃至-20℃将该混合物搅拌50分钟，得到(Z)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸氯化物溶液。另外，将1.82g(4.45mmol)7β-氨基-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯氢氯化物悬浮在20ml二氯甲烷中，在4℃下向其中加入1.12ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰氨。在室温下搅拌30分钟后，在-60℃下依次加入1.6ml吡啶和上述乙酸氯化物溶液。在-35℃至-20℃下搅拌30分钟后，将其注入100ml饱和磷酸二氢钾水溶液中，并用100ml二氯甲烷对该混合物萃取两次。用饱和磷酸二氢钾水溶液洗涤萃取液并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至1∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，得到625mg(16.4％)泡沫状化合物7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。实施例7将在参照实施例6(3)中得到的1.32g(1.24mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在20ml乙腈中。向在冰浴中冷却所得到的溶液中加入0.67ml二异丙基乙胺。在冰浴中搅拌二天二夜之后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到966mg(95.6％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.62(1H，d，J＝17.6Hz)，3.88(1H，d，J＝17.6Hz)，5.09-5.30(4H，m)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.63(1H，s)，5.70(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，5.77(1H，s)，6.3-6.5(1H，m)，6.65-6.8(2H，m)，6.89(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.92(1H，s)，9.77(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；816(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3312，3068，3040，2980，2844，1788，1726，1692，1616，1520，1466，1386，1364，1306，1248，1220，1168，1098，1068，1034，1004，770，702cm-1实施例8将5.69g(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酸与60ml二氯甲烷和8.5ml2-甲氧基丙烯混合，在室温下将该混合物搅拌30分钟。然后，在减压下蒸去溶剂，得到7.22g泡沫状化合物(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酸。将1.72g(4.77mmol)如此得到的化合物溶解在20ml二氯甲烷中。将该溶液在-20℃下与1.03g(4.95mmol)五氯化磷混合并搅拌1小时以制备一种酸性氯化物。另外，将1.601g(4.30mmol)7-氨基-3-(1，3-丁二烯基)-3-头孢菌素核-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与20ml二氯甲烷和1.12ml二三甲基甲硅烷基乙酰氨(BSA)混合，并在室温下将该混合物搅拌85分钟以制备一种均匀溶液。将该溶液冷却至-40℃并依次与1.6ml吡啶和上述乙酸氯化物溶液混合以进行1.5小时反应。将该反应溶液注入100ml饱和磷酸二氢钠溶液中，并用100ml氯仿萃取两次。合并有机相，用饱和磷酸二氢钠溶液洗涤三次及用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。随后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱，得到368mg 7β-〔(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.46(6H，s)，1.50(9H，s)，3.17(3H，s)，3.63 and 3.95(2H，ABq)，3.76(3H，s)，5.21(1H，d，J＝6Hz)，5.23-5.27(2H，m)，5.38(1H，d，J＝17Hz)，5.88(1H，q，J＝6.8Hz)，6.38-6.42(1H，m)，6.7(1H，m)，6.94 and 7.36(4H，ABq)，9.69(1H，d)阳离子-FAB-质谱m/z；643(M-C(CH3)2OCH3+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)2996，1788，1722，1548，1386，1374，1250，1154cm-1实施例9(1)将4.9g(10mmol)一份的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄酯，1.23g(15mmol)乙酸钠和1.58mg(20mmol)38％甲醛水溶液于150m1四氢呋喃，加入已溶于20ml80％乙醇水溶液中的1.25g(15mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐。回流加热4.5小时之后，在减压下蒸去溶剂。将得到的残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后在减压下蒸去溶剂。
对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(50∶1，v/v)洗脱，将含有所需化合物的部分合并，然后在减压下蒸去溶剂，得到5.35g作为异构体混合物的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.9(1H，m)，2.3(1H，m)，2.54(3H，brs)，2.67(1H，m)，3.1(1H，m)，3.5-3.6(3H，m)，3.75(3H，s)，3.88(1H，brd)，4.34 and 4.59(1H)，5.1-5.3(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.6-6.7(1H，m)，6.94(2H，m)，7.2-7.4(7H，m)，9.15(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；550(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3296，1780，1720，1670，1618，1590，1536，1520，1390，828，698cm-1
(2)在氩气氛中，将625mg(3mmol)五氯化磷溶解在10ml氯仿中，在5℃下向其中加入243μl(3mmol)吡啶，随后搅拌一小时。将如此得到的反应溶液与550mg(1mmol)在上面步骤(1)中制备的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯混合，然后在8℃下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至-30℃并与4.1ml甲醇混合，在-15℃将该混合物搅拌1.5小时。
反应之后，加入10ml氯仿和20ml饱和氯化钠水溶液。从反应溶液中分离水层，用水萃取剩余的有机层，合并水层，在冰浴中冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用氯仿萃取。该氯仿萃取液用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸去溶剂得到7β-氨基-3-〔(E)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯产物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.75(3H，s)，4.79(1H，d，J＝4.9Hz)，5.01(1H，m)，6.04(1H，brs)，6.63(1H，m)，6.93(2H，m)，7.37(2H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；432(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)2848，1780，1726，1618，1394，1358，1304，1248，1176cm-1实施例10在氩气氛中，将208mg(0.26mmol)在实施例1中得到的7β-〔(Z)-2-(3-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2.6ml苯中，将得到的溶液与二乙基偶氮二羧酸酯(32μl)混合，将该混合物回流加热10.5小时。
反应完成之后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(500∶40v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到87mg 7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二(乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氢-3-哒嗪基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.75(3H，s)，3.79(3H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；972(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3320，1792，1728，1618，1520，1218，702cm-1(2)在氩气氛中，将160mg在上面步骤(1)中制备的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二(乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氢-3-哒嗪基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(2ml)中。冷却至10℃之后，向其中滴加三氟乙酸(5ml)。在10℃至室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸，加入乙醚-己烷使得到的残余物固化并过滤收集。将其加入至已冷却至10℃的三氟乙酸中，并向其中滴加水(5ml)。
在室温下搅拌60分钟之后，减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分。加入乙醚使如此得到的残余物固化并过滤收集。将如此收集的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱层析纯化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二(乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氢-3-哒嗪基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠(71mg)。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.82(3H，s)，7.20(2H，brs)，阳离子-FAB-质谱m/z；608(M-Na)+红外吸收谱νmax(KBr)1772，1694，1618，1540，1386，1344，1220，1076，1040cm-1实施例11在氩气氛中，将160mg(0.2mmol)在实施例1中得到的7β-〔(Z)-2-(3-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1.3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在二氯甲烷(1ml)中。在冰浴中向得到的溶液中加入4-甲基-1，2，4-三唑-3，5-二酮(15mg，0.13mmol)。
在冰浴中搅拌30分钟之后，对该溶液进行薄层分离色谱层析纯化并用二氯甲烷-乙酸乙酯(100∶8v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到90mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，3-二氧基-2-甲基-2，3，5，8-四氢-1H-〔1，2，4〕三唑〔1，2-a〕哒嗪-5-基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.90(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.75(3H，s)，3.79(3H，s)，4.01(1H，brd，J＝14.6Hz)，4.20(1H，brd，J＝15.9Hz)，5.14(1H，d，J＝4.9Hz)，5.21(2H，dd，J＝26.9，12.2Hz)，5.58(1H，brs)，5.7(2H，m)，6.19(1H，brd，J＝10.4Hz)，6.70(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.82(1H，s)，9.51(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；911(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1780，1712，1520，1472，1250，1220，1178，1036，702cm-1(2)在氩气氛中，将160mg(0.18mmol)在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，3-二氧基-2-甲基-2，3，5，8-四氢-1H-〔1，2，4〕三唑〔1，2-a〕哒嗪-5-基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯酯溶解在二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(2ml)中。冷却至10℃之后，向其中滴加三氟乙酸(5ml)。在10℃至室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸，加入乙醚-己烷使得到的残余物固化并过滤收集。
将其加入至已冷却至10℃的三氟乙酸中，并向其中滴加水(5ml)。在室温下搅拌60分钟之后，减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分。加入乙醚使如此得到的残余物固化并过滤收集。将如此收集的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱层析纯化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二氧基-2-甲基-2，3，5，8-四氢-1H-〔1，2，4〕三唑〔1，2-a〕哒嗪-5-基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠(74mg)。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.92(3H，s)，3.08(1H，d，J＝17.1Hz)，3.17(1H，d，J＝17.1Hz)，3.82(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14Hz)，4.18(1H，d，J＝14 Hz)，4.95(1H，d，J＝4.9Hz)，5.57(1H，m)，5.89(1H，m)，6.0(2H，m)，6.72(1H，s)，7.20(2H，s)，9.45(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；547(M-Na)+红外吸收谱νmax(KBr)1764，1698，1614，1540，1488，1398，1362，1284，1038cm-1实施例12(1)将5.59g(7mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、861mg(10.5mmol)乙酸钠和1.1ml(14mmol)38％甲醛水溶液溶解在112ml四氢呋喃中。然后向其中滴加已溶解在18ml80％乙醇水溶液中的878mg(10.5mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐随后回流加热2.5小时。
然后，在减压下蒸去溶剂，将得到的残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶1，v/v)洗脱，将含有所需化合物的部分合并，然后在减压下蒸去溶剂，得到5.97g作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.8(5H，m)，3.14(1H，m)，3.56(1H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.87(1H，m)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.7(1H，m)，6.72(1H，s)，6.9(2H，m)，7.2-7.4(17H，m)，8.84(1H，s)，9.59(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；857(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3352，2944，2860，1784，1724，1632，1580，1518，1246cm-1可供选择的另一方法将310mg(0.7mmol)(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸溶解在9ml二氯甲烷-N-N-二甲基甲酰胺混合液(2∶1，v/v)中。然后向其中加入95mg(0.7mmol)1-羟基苯并三唑和144mg(0.7mmol)1，3-二环己基碳化二亚氨，并在室温下搅拌1.5小时得到一种酯化合物。在冰浴中冷却下，将其加入至9ml二氯甲烷-N，N-二甲基甲酰胺混合液(2∶1，v/v)中，其中已溶解了280mg在实施例9中得到的7β-氨基-3-〔(E)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯，在冰浴温度至室温下将得到的混合物搅拌15小时。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，并将如此得到的残余物与50ml氯仿混合及依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。
得到的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶0至100∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，得到7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。
(2)在氩气氛中，将170mg在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯酯溶解在二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(2ml)中，将该溶液冷却至10℃并与三氟乙酸(5ml)混合。然后在10℃至室温下将该混合物搅拌60分钟。
然后，在减压下蒸去溶剂，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，将如此得到的乙醚溶液与二异丙基醚混合以收集过滤沉淀的不溶物。将如此得到的粉末用高性能液相分离色谱纯化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸的两种异构体(异构体12A和异构体12B)。理化性质(12A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.9(1H，m)，2.3-2.8(4H，m)，3.84(3H，s)，4.33 and 4.62(1H)，5.09(1H，d，J＝4.6Hz)，5.6(1H，m)，5.75(1H，m)，6.74(1H，s)，6.84(1H，d，J＝15.9Hz)，7.19(2H，brd)，9.56(1H，d，J＝8.2Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1770，1676，1608，1538，1388，1038cm-1理化性质(12B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.9(1H，m)，2.3-2.8(4H，m)，3.84(3H，s)，4.32 and 4.59(1H)，5.03(1H，brd)，5.6(3H，m)，6.74(1H，s)，6.87(1H，d，J＝15.9Hz)，7.19(2H，brs)，9.55(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1768，1674，1612，1542，1388，1038cm-1实施例13将在实施例12(1)中得到的5.84g 7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在117mlN，N-二甲基甲酰胺中，将得到的溶液与2.12ml甲基碘混合，得到的混合物在室温下搅拌一天一夜。
然后，在减压下蒸去溶剂和剩余的甲基碘，得到的泡沫状产物用二异丙基醚固化得到5.83g作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.56(1H，m)，2.82(1H，m)，4.1(1H，m)，4.2(1H，m)，5.1-5.3(3 H，m)，5.7(1H，m)，6.2(1H，m)，6.7(1H，s)，6.85(1H，d，J＝16.1Hz)，6.94(2H，m)，7.2-7.4(17H，m)，8.85(1H，brs)，9.59(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；871(M-1)+红外吸收谱νmax(KBr)1786，1724，1670，1520，1390，1248，1222，1036，704cm-1(2)在氩气氛中，将5.72g在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物溶解在30ml二氯甲烷和20ml苯甲醚中，将该溶液冷却至4℃并与50ml三氟乙酸混合，然后在4℃至室温下将该混合物搅拌60分钟。再使其冷却至4℃，与50ml三氟乙酸和50ml水混合，并使该混合物搅拌60分钟。
然后，在减压下蒸去溶剂，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，将如此得到的乙醚溶液与二异丙基醚混合以收集过滤沉淀的不溶物。将如此得到的粉末用HP-20柱层析色谱及高性能液相分离色谱纯化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯的两种异构体(异构体13A和异构体13B)。理化性质(13A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5(1H，m)，2.7(1H，m)，3.4(2H，brs)，3.52(3H，s)，3.55(3H，s)，3.84(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，5.02(1H，d，J＝4.9Hz)，5.19(1H，m)，5.5-5.6(2H，m)，6.74(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.21(2H，brs)，9.55(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；509(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1770，1668，1610，1540，1390，1356，1038cm-1理化性质(13B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5(1H，m)，2.7(1H，m)，3.51(3H，s)，3.54(3H，s)，3.84(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，5.03(1H，d，J＝4.9Hz)，5.18(1H，m)，5.5-5.6(2H，m)，6.74(1H，s)实施例14(1)将800mg(1mmol)在实施例3中得到的化合物溶解在16ml四氢呋喃中，将得到的溶液与123mg(1.5mmol)乙酸钠及0.16ml(2mmol)甲醛水溶液混合。在冰浴中冷却下向该溶液滴加已溶解在80％乙醇水溶液中的125mg(1.5mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐中。回流加热3.25小时之后，在减压下蒸去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶1，v/v)洗脱，将含有所需化合物的部分合并，然后在减压下蒸去溶剂，得到774mg7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，3-噻二唑-3基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7(2H，m)，2.5(3H，m)，3.14(2H，m)，3.31(3H，s)，3.52(1H，ABq)，3.86(1H，ABq)，3.75(3H，s)，3.90(3H，s)，4.2-4.6(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，6.93(2H，ABq，J＝8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.57(1H，m)，9.90(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；858(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)29 5 2，1784，1724，1688，1520，1390，1220，1042，752，702cm-1(2)将766mg(0.89mmol)在上面步骤(1)中得到的化合物溶解在4mlDMF中，将所得到的溶液与277μl甲基碘(4.5mmol)混合并在室温下使该混合物搅拌过夜。然后在减压下蒸去溶剂，加入乙醚使得到的残余物固化，过滤收集并干燥得到827mg(93％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.5-2.9(2H，m)，3.4-3.6(9H，m)，3.75(3H，s)，3.8(2H，ABq)，3.90(3H，s)，4.0-4.2(2H，m)，5.1-5.2(3H，m)，5.8(1H，m)，6.2(1H，m)，6.83(1H，d，J＝16Hz)，6.94(2H，ABq，J＝8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，9.56(1H，d，J＝8Hz)，10.0(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；872(M-I)+红外吸收谱νmax(KBr)3456，2952，1784，1724，1670，1520，1392，1039cm-1(2)将一份785mg(0.79mmol)在上面步骤(2)中得到的化合物溶解在9ml二氯甲烷和2ml苯甲醚中，将该溶液冷却至10℃并与15ml三氟乙酸混合。然后在10℃至室温下将该混合物搅拌1.5小时。在冰浴冷却下，将其与5ml水混合并搅拌1小时。将反应溶液与50ml正己烷混合以分离水层。剩余的有机相用水萃取两次，将该水层与上面的水层合并。在减压下浓缩该合并的水层，得到的残余物用于HP-20柱。用水-乙腈进行洗脱，将含有所需化合物的部分合并。在减压下使该沉淀部分浓缩，然后冻干得到270mg(68％)7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯。由于该产物是5位异噁唑基的异构体(异构体14A和异构体14B)1∶1混合物，每种异构体用高效液相色谱法纯化。理化性质(14A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.5-2.7(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.52(3H，m)，3.55(3H，s)，3.91(3H，s)，4.07-4.16(2H，m)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.18(1H，m)，5.54-5.62(2H，m)，7.10(1H，d，J＝16Hz)，8.14(1H，s)，9.51(1H，d，J＝8.5Hz)红外吸收谱νmax(KBr)3428，1770，1670，1608，1532，1394，1354，1042cm-1理化性质(14B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5-2.7(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.51(3H，s)，3.55(1H，s)，3.91(3H，s)，4.07-4.19(2H，m)，5.04(1H，d，J＝5Hz)，5.17(1H，m)，5.5-5.6(2H，m)，7.10(1H，d，J＝16Hz)，8.13(1H，s)，9.51(1H，d，J＝8.5Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；510(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3424，1770，1670，1610，1530，1464，1356，1040cm-1实施例15用与实施例14相同的方法使一份600mg(0.70mmol)在实施例14中得到的化合物脱保护并用HP-20柱色谱法纯化得到269mg(78％)7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸。由于该产物是5位异噁唑烷为基础的异构体(异构体15A和异构体15B)1∶1化合物，每种异构体用高效液相色谱法纯化。理化性质(15A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.9-2.0(1H，m)，2.3-2.7(6H，m)，3.52(1H，ABq，J＝17Hz)，3.72(1H，ABq，J＝17Hz)，3.91(3H，s)，4.36 and 4.63(1H，m)，5.11(1H，d，J＝5Hz)，5.72(2H，q，J＝8.5Hz)，5.9(1H，m)，6.82(1H，d，J＝15Hz)，8.13(2H，brs)，9.56(1H，C，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；496(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1772，1678，1604，1530，1398，1042cm-1理化性质(15B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7(6H，m)，3.50(1H，ABq，J＝16Hz)，3.68(1H，ABq，J＝16Hz)，4.37 and 4.63(1H，m)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.72(2H，q，J＝9.5Hz)，5.86(1H，m)，6.82(1H，d，J＝16Hz)，8.13(2H，brs)，9.56(1H，d，J＝9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；496(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1772，1678，1530，1396，1042cm-1实施例16(1)将一份1.2g(1.5mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、308mg(1.5mmol)二溴甲醛肟和638mg(7.5mmol)碳酸氢钠悬浮在20ml二氯甲烷中，在室温下将该悬浮液搅拌5小时。然后，将其与饱和氯化铵水溶液混合并用饱和氯化铵水溶液洗涤两次。所得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂得到1.04g作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-三溴-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.1(1H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.9(1H，m)，5.70(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，6.17(1H，dd，J＝15.6，7.3Hz)，6.71(1H，s)，6.77(1H，d，15.6Hz)，6.93(2H，m)，7.2-7.4(17H，m)，8.84(1H，brs)，9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；920(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3320，1788，1728，1688，1518，1250，1220，1038，702cm-1(2)在氩气氛中，将200mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-三溴-5异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2ml二氯甲烷和1ml苯甲醚中。在10℃至室温下向得到的溶液中滴加5ml三氟乙酸。在室温下搅拌60分钟后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸并通过加入乙醚-己烷使如此得到的残余物固化并过滤收集。在10℃下将其加入5ml三氟乙酸中，然后在室温或更低温度下滴加2.5ml水。在室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，加入10ml乙醚使残余物固化并过滤收集。将如此得到的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱纯化以得到56mg作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-溴-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.0-3.1(1H，m)，3.84(3H，s)，5.59(1H，dd，J＝7.3，4.4Hz)，7.23(2H，brs)，9.57(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；581(M+2)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，1766，1670，1612，1538，1386，1040cm-1实施例17(1)将485mg(0.61mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯和236mg(1.22mmol)4-吡啶基氧肟酰氯盐酸盐悬浮在5ml二噁烷中。然后在室温下向其滴加含有338μl(2.44mmol)三乙胺。滴加完成后在室温下将该悬浮液搅拌1小时，通过过滤去除不溶物，对所得到的滤液进行浓缩。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂得到275mg(49％)作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(吡啶基)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.1-3.3(2H，m)，3.5-3.7(3H，m)，3.74(3H，s)，3.81(3H，s)，5.3(1H，m)，5.7(1H，m)，6.2-6.3(1H，m)，7.6(2H，m)，8.68(2H，m)，8.84(1H，brs)，9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；918(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1786，1724，1686，1600，1520，1218，1038，754，702cm-1(2)在氩气氛中，将92mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(4-吡啶基)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2ml二氯甲烷和1ml苯甲醚中。在10℃至室温下向得到的溶液中滴加5ml三氟乙酸。在室温下搅拌60分钟后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸并通过加入乙醚-己烷使如此得到的残余物固化并过滤收集。在10℃下将其加入5ml三氟乙酸中，然后在室温或更低温度下滴加2.5ml水。在室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，加入10ml乙醚使残余物固化并过滤收集。将如此得到的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱纯化以得到21mg作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(4-吡啶基)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)5.2(1H，m)，7.2(2H，brs)，7.6(2H，m)，8.6(2H，m)，9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；556(M+2)+，278(M+Na+2)+，600(M+Na+2)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1766，1672，1608，1540，1386，1040cm-1实施例18(1)将148mg(0.16mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(吡啶基)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2ml二甲基甲酰胺中，将得到的溶液与甲基碘混合，在室温下将该混合物搅拌17小时。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，得到的泡沫状产物通过加入乙醚-己烷进行固化得到166mg几乎定量收率的作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(1-甲基-4-吡啶并)5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，4.35(3H，s)，5.48(1H，m)，6.24(1H，m)，8.28(2H，dd，J＝14.6，6.7Hz)，8.84(1H，s)，9.02(2H，d，J＝6.7Hz)，9.59(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；932(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1784，1684，1520，1250，1220，1176，1036，704cm-12)在氩气氛中，将154mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(1-甲基-4-吡啶并)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物溶解在2ml二氯甲烷和1ml苯甲醚中。在10℃至室温下向得到的溶液中滴加5ml三氟乙酸。在室温下搅拌60分钟后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸并通过加入乙醚-己烷使如此得到的残余物固化并过滤收集。在10℃下将其加入5ml三氟乙酸中，然后在室温或更低温度下滴加2.5ml水。在室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，加入10ml乙醚使残余物固化并过滤收集。将如此得到的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱纯化以得到53mg作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(1-甲基4-吡啶并)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)3.83(3H，s)，4.35(3H，s)，5.03(1H，m)，5.3-5.5(2H，m)，5.58(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，5.72(1H，m)，6.73，6.79(1H，s)，7.0-7.1(1H，m)，7.24(2H，brs)，8.28(2H，m)，9.04(2H，m)，9.56(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；570(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，1770，1642，1608，1534，1386，1036，932cm-1实施例19(1)向含有400mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、62mg无水乙酸钠和0.09ml 38％甲醛水溶液的8ml四氢呋喃溶液中滴加含有127mgN-氨基甲酰基羟胺盐酸盐的80％乙醇水溶液，然后回流加热5小时。然后，蒸去溶剂并将所得到的残余物溶解在二氯甲烷中。用饱和氯化铵水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到280mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-氨基甲酰基甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.56(1H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.85(1H，m)，4.52(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.67(1H，d，J＝16Hz)，6.71(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.83(1H，s)，9.58(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；900(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3400，2952，1786，1684，1520，1036，704cm-12)在氩气氛中，将260mg一部分的在步骤(1)中得到的化合物溶解在6ml二氯甲烷和4ml苯甲醚中，在冰浴中冷却下将所得到的溶液与10ml三氟乙酸混合，并在0℃至室温下将该混合物搅拌1小时后。蒸去溶剂后，将所得到的残余物与乙醚混合并通过过滤收集由此生成的沉淀。将如此得到的粉末悬浮在10ml水中，在冰浴中冷却下向该悬浮液中加入10ml三氟乙酸，然后在0℃至室温下将该混合物搅拌1小时。溶剂蒸发后，向残余物中加入乙醚，并通过过滤收集由此生成的沉淀。将如此得到的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20高效液相分离色谱纯化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-氨基甲酰基甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠盐的两种异构体19(A)(30mg)和19(B)(25mg)。理化性质(19A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.96(1H，m)，2.46(1H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.50(1H，d，J＝17.1Hz)，3.66(1H，d，J＝17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.4-4.6(1H，m)，5.10(1H，d，J＝4.9Hz)，5.66(1H，m)，5.7-5.9(1H，m)，6.6(1H，d，J＝16Hz)，6.75(1H，s)，6.85(2H，d，J＝16.1Hz)，7.12(2H，d，J＝14.2Hz)，7.21(1H，m)，9.58(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；538(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3546，1768，1670，1394，1040cm-1理化性质(19B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.94(1H，m)，2.3-2.6(1H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.52(1H，d，J＝17.1Hz)，3.69(1H，d，J＝17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.58(1H，m)，5.11(1H，d，J＝4.4Hz)，5.69(1H，m)，5.89(1H，m)，6.74(1H，s)，6.87(1H，d，J＝16Hz)，7.12(2H，d，J＝15.1Hz)，7.21(1H，m)，9.58(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；538(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3480，1774，1676，1388，1040cm-1实施例20
(1)将400mg 7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在5ml乙腈中。然后加入213mg 4-(R，S)-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧基-1-(亚甲基)-1，2-吡唑烷炔化物，然后回流加热5小时。然后，蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到215mg3-〔(E)-2-(1R或1S，6R或6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氧基-2，3，7，6-1H，5H-吡唑并〔1，2-a〕吡唑-1-基)乙烯基〕-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.38(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.4-3.9(9H，m)，4.2-4.6(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.68(1H，m)，5.9-6.1(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.1-7.6(17H，m)，8.83(1H，m)，9.59(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；1011(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3424，2988，1786，1696，1520，1166，1038，704cm-1(2)用320mg在上面步骤(1)中得到的化合物，重复实施例19(2)的程序得到异构体20A(30mg)和异构体20B(28mg)，以及与异构体20A和异构体20B不同的异构体36∶64的混合物12C(58mg)3-〔(E)-2-(1R或1S，6R或6S)-6-氨基-7-氧基-2，3，7，6-1H，5H-吡唑并〔1，2-a〕吡唑-1-基)乙烯基〕-7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸。理化性质(20A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.98(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，3.23(1H，m)，3.47(1H，d，J＝17.1Hz)，3.60(1H，d，J＝17.1Hz)，3.81(1H，m)，3.84(3H，s)，4.01(1H，m)，4.45(1H，m)，5.08(1H，d，J＝4.9Hz)，5.6-5.8(2H，m)，6.74(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7(1H，d，J＝15.6Hz)，7.22(2H，s)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；549(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3424，2988，1786，1696，1520，1166，1038，704cm-1理化性质(20B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.94(1H，m)，2.4-3.2(4H，m)，3.48(1H，d，J＝17.1Hz)，3.63(1H，d，J＝17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.06(1H，m)，4.39(1H，m)，5.10(1H，d，J＝4.9Hz)，5.65(1H，m)，5.76(1H，dd，J＝6.7，9.1Hz)，6.74(1H，s)，6.90(1H，d，J＝16.1Hz)，7.21(1H，m)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；549(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3452，1768，1674，1540，1388，1040cm-1理化性质(二种异构体的36∶64的混合物，20℃)δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-3.1(4H，m)，3.2-4.0(7H，m)，4.3-4.5(1H，m)，5.0-5.1(1H，m)，5.6-5.8(2H，m)，6.74(1H，s)，6.8-7.1(1H，m)，7.2(2H，s)，9.5-9.6(1H，m)红外吸收谱νmax(KBr)3456，1768，1684，1538，1390，1038cm-1实施例21(1)将3441mg〔7-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-2-乙酰氨基-4-(对甲氧基苄氧基羰基)-3-头孢菌素核-3-基甲基〕三苯磷鎓碘化物溶解在100ml氯仿中，将该溶液与12ml 1N NaOH混合，然后搅拌10分钟。加入饱和氯化钠水溶液以分离有机层，然后用无水硫酸镁干燥。向上述溶液中加入含有1.38g5-甲酰-2-异噁唑烷，然后在室温下搅拌过夜。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该反应溶液然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂后，对如此得到的粗产物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶0至99∶1至95∶5，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到517mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E，Z)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。这是一种基于(E，Z)和异噁唑在5位(RS)的异构体的混合物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.7-2.0(1H，m)，2.3-2.7(5H，m)，3.1(1H，m)，3.50(1H，m)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.2(2H，m)，5.20-5.25(1H，m)，5.48-5.57(1H，m)，5.70(1H，m)，6.2(1H，m)，6.71(1H，s)，6.9(2H，m)，7.2-7.7(17H，m)，8.84(1H，s)，9.56(1H，d)阳离子-FAB-质谱m/z；857(M+H)+2)在氩气氛中，将261mg在上面步骤(1)中得到的化合物溶解在5ml二氯甲烷和0.2ml苯甲醚中，将所得到的溶液冷却至10℃并与5ml三氟乙酸混合。然后在10℃至室温下搅拌60分钟。在减压下蒸去二氯甲烷和三氟乙酸并将如此得到的残余物再次冷却至10℃并与5ml三氟乙酸和3ml水混合。搅拌1小时之后，蒸去溶剂，使得到的残余物与乙醚混合得到粗产物。当用分析用高效液相分离色谱分析发现在粗产物中E/Z之比为1∶4。该粗产物用高效液相分离色谱纯化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸(异构体21A和异构体21B)。在室温下，每种异构体在NMR上显示两种相应的构象异构体。理化性质(异构体21A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.85(1H，m)，2.30(1H，m)，2.51(3H，s)，3.13(1H，m)，3.45(1H，m)，3.46(1H，ABq，J＝17Hz)，3.60(1H，ABq，J＝17Hz)，3.84(3 H，s)，4.51 and 4.76(each 0.5 H，m)， 5.17(1H，d，J＝5Hz)，5.43(1H，dd，J＝12，10Hz)，5.73(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.31(1H，m)，6.74(1H，s)，7.2(1H，m)，9.59(1H，d，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3424，1722，1670，1610，1538，1388，1354，1040cm-1理化性质(异构体21B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.90(1H，m)，2.3(1H，m)，2.50(3H，m)，2.55(1H，m)，3.14(1H，m)，3.37(2H，m)，3.71(2H，m)，3.85(3H，s)，4.58 and 4.86(each 0.5 H，m)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.52(1H，m；1H，d，J＝13Hz under heatingat 80℃)，6.75(1H，s)，7.21(1H，m)，9.55(1H，d，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1772，1670，1606，1540，1394，1356，1040cm-1实施例22
将227mg在实施例21(1)中得到的化合物溶解在4ml二甲基甲酰胺中，将所得到的溶液与50μl甲基碘混合，在室温将该混合物搅拌过夜。在减压下蒸去溶剂之后，将如此得到的固体物溶解在5ml二氯甲烷中，与0.2ml苯甲醚和5ml三氟乙酸混合，并在室温下搅拌1小时。然后，在减压下蒸去二氯甲烷，将该反应溶液冷却至10℃并与8ml三氟乙酸和3ml水混合，然后搅拌1小时。蒸去水和三氟乙酸，加入乙醚使得到的残余物固化，过滤收集然后干燥，得到165mg粗产物。用高效液相分离色谱纯化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯(异构体22A和异构体22B)。理化性质(异构体22A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5-2.8(2H，m)，3.36(1H，ABq，J＝17Hz)，3.53(3H，s)，3.56(3H，s)，3.69(1H，ABq，J＝17Hz)，3.90(3H，s)，4.07(1H，m)，4.20(1H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.39(1H，m)，5.44(1H，m)，5.68(1H，d，J＝5Hz)，6.70(1H，d，J＝12Hz)，6.80(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；509(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3488，1770，1666，1608，1538，1388，1356，1038cm-1理化性质(异构体22B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.5-2.8(2H，m)，3.30(1H，ABq，J＝17Hz)，3.51(3H，s)，3.54(3H，s)，3.61(1H，ABq，J＝17Hz)，3.83(1H，s)，4.03(1H，m)，4.18(1H，m)，5.07(1H，d，1H，d，J＝5Hz)，5.34(1H，m)，5.48(1H，m)，5.62(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.62(1H，d，J＝12Hz)，7.21(1H，s)，9.57(1H，d，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；509(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1776，1662，1608，1540，1464，1392，1360，1040cm-1实施例23(1)向含有925mg(1mmol)在实施例(5)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、123mg(1mmol)乙酸钠和0.17ml(2mmol)38％甲醛水溶液的20ml四氢呋喃溶液中滴加含有126mg(1.5mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐的80％乙醇水溶液，在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后回流加热3小时。然后，通过过滤除去所生成的不溶物并蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(15∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到800mg(81.3％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.3-1.4(15H，m)，1.8-2.1(1H，m)，2.3-2.7(5H，m)，3.13(1H，m)，3.55(1H，m)，3.74(3H，s)，3.84(1H，m)，4.3-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.7(1H，m)，6.0-6.2(1H，m)，6.66(1H，d，J＝15.6Hz)，6.69(1H，s)，6.93(2H，d，J＝6.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.80(1H，s)，9.35(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；999(M-1)+红外吸收谱νmax(KBr)3420，2992，1790，1728，1690，1520，1372，1306，1252，1146，704cm-1(2)向含有492mg(0.5mmol)在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯的6ml二甲基甲酰胺溶液滴加入355mg(2.5mmol)甲基碘。在室温下搅拌过夜后，蒸去溶剂，如此得到的残余物用乙醚固化定量地得到560mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.2-1.6(15H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.7-3.0(1H，m)，3.4-3.7 (8H，m)，3.76(3H，m)，3.88(1H，d，J＝16.0)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.73(1H，m)，6.21(1H，m)，6.69(1H，s)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.1-7.5(17H，m)，8.80(1H，s)，9.37(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；985(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，2992，1788，1726，1686，1520，1388，1372，1306，1250，1222，1178，1146，970，704cm-1(3)将一份530mg(0.47mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物溶解在9ml二氯甲烷和6ml苯甲醚中，在冰浴中冷却下将所得到的溶液与15ml三氟乙酸混合。然后在0℃至室温下将该混合物搅拌1小时。蒸去溶剂，通过加入乙醚使如此得到的残余物固化并过滤收集。将如此得到的粉末悬浮在15ml水中，在冰浴中冷却下与15ml三氟乙酸混合，然后在室温下搅拌1小时。溶剂蒸发后，将所得到的残余物与乙醚混合，并通过过滤收集由此生成的粉末。将如此得到的粉末溶解在水中并用HP-20高效液相分离色谱纯化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯的两种异构体23(A)(52mg)和23(B)(37mg)。理化性质(23A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.44(3H，s)，1.46(3H，s)，2.4-2.6(1H，m)，2.75(1H，m)，3.3-3.7(9H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.08(1H，d，J＝4，9Hz)，5.21(1H，m)，5.6-5.8(2H，m)，6.73(1H，s)，7.07(1H，d，J＝15.6Hz)，7.26(2H，brs)，9.7-10.0(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；581(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3452，3052，1774，1670，1598，1540，1470，1392，1164，980cm-1理化性能(23B)δ(ppm)1.42(3H，s)，1.47(3H，s)，2.4-2.7(2H，m)，3.4-3.7(9H，m)，4.07(1H，m)，4.25(1H，m)，5.12(1H，d，J＝4，9Hz)，5.35(1H，m)，5.63(1H，m)，5.70(1H，m)，6.72(1H，s)，7.05(1H，d，J＝15.6Hz)，7.23(2H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；581(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，3052，1772，1672，1598，1538，1470，1394，1164，980cm-1实施例24(1)用816mg(1mmol)在实施例7中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例12(1)的程序得到630mg(72.0％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.7-2.1(1H，m)，2.3-2.8(5H，m)，3.13(1H，m)，3.57(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.83(1H，d，J＝17.6Hz)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.62(1H，s)，5.69(1H，m)，5.76(1H，s)，6.09(1H，m)，6.6-6.8(1H，m)，6.89(1H，s)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，8.92(1H，s)，9.7-9.9(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；875(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3412，2972，1786，1726，1684，1616，1520，1388，1306，1250，1220，1098，988，702cm-1(2)用438mg(0.5mmol)在(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例13(1)的程序定量地得到510mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5-3.0(2H，m)，3.4-3.7(8H，m)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J＝17.6Hz)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.63(1H，s)，5.73(1H，m)，5.77(1H，s)，6.19(1H，m)，6.89(1H，s)，6.95(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.5(17H，m)， 8.93(1H，s)，9.78(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；889(M-1)+红外吸收谱νmax(KBr)3456，2976，1786，1724，1670，1616，1520，1390，1250，1220，1222，1178，1098，984，704cm-1(3)用500mg(0.49mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物作为原料，重复实施例13(2)的程序分别得到85mg和87mg 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯的两种异构体24A和24B。理化性质(24A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.4-3.0(2H，m)，3.2-3.6(8H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.07(1H，d，J＝4.9Hz)，5.21(1H，m)，5.5-5.7(3H，m)，5.80(1H，s)，6.19(1H，m)，6.91(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.30(2H，brs)，9.77(1H，d，J＝8.4Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；527(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，1770，1670，1612，1540，1388，1098，984cm-1理化性质(24B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.4-3.0(2 H，m)，3.2-3.6(8H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.08(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20(1H，m)，5.5-5.7(3H，m)，5.80(1H，s)，6.19(1H，m)，6.90(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.29(2H，brs)，9.77(1H，d，J＝8.4Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；527(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3456，2940，1774，1674，1612，1540，1390，1098，970cm-1实施例25(1)用856mg(1mmol)在实施例6中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例12(1)的程序得到640mg(70.0％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)s(ppm)1.39(6H，s)，1.7-2.1(1H，m)，2.2-2.8(5H，m)，3.0-3.3(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J＝17.6Hz)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.68(1H，s)，6.09(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，8.86(1H，s)，9.5-9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；915(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3072，3004，2968，1788，1726，1688，1618，1520，1376，1306，1452，1376，1306，1250，1218，1178，1156，1070，958，894，754，702cm-1(2)用458mg(0.5mmol)在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例13(1)的程序定量地得到520mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-乙基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷基)乙烯并〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物。理化性质
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.39(6H，s)，2.5-2.9(2H，m)，3.11(3H，s)，3.4-3.7(8H，m)，3.76(3H，s)，3.93(1H，d，J＝17.6Hz)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.70(1H，m)，6.20(1H，m)，6.73(1H，s)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.5(17H，m)，8.87(1H，s)，9.54(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；929(M-1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，3012，1786，1728，1672，1618，1520，1388，1250，1220，1180，1068，976，894，754，704cm-1(3)用500mg(0.47mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-乙基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物作为原料，重复实施例13(2)的程序得到35mg7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯(化合物25A)和20mg 7β-〔(E)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯)(化合物25B)。理化性质(25A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.4-2.6(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.2-3.6(8H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.03(1H，m)，5.18(1H，m)，5.5-5.7(2H，m)，5.80(1H，s)，6.65(1H，s)，6.91(1H，s)，7.0-7.2(3H，s)，9.40(1H，d，J＝7.8Hz)，11.33(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，3048，1772，1608，1540，1394，1184，1048，970cm-1理化性质(25B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.4-2.6(1H，m)，2.6-2.9(1H，m)，3.2-3.6(8H，m)， 4.0-4.3(2H，m)，5.04(1H，m)，5.21(1H，m)，5.5-5.7(2H，m)，7.11(1H，d，J＝15.6Hz)，7.20(2H，s)，7.50(1H，s)，9.27(1H，m)，12.61(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，2360，1768，1672，1610，1534，1394，1180，1004，970cm-1实施例26(1)将351mg(0.49mmol)一份的在实施例8中得到的化合物溶解在8ml四氢呋喃中，将得到的中冷却下向该溶液滴加溶解在80％乙醇中的62mg(0.735mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐，然后回流加热3小时。然后，蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶2，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到244mg 7β-〔(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲基-1-甲氧基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.46(6H，s)，1.51(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7 (3H，m)，2.5(3H，s)，3.16(2H，m)，3.28 and 3.31(3 H，each s)，3.58(1H，ABq)，3.76(3H，s)，3.90(1H，ABq)，4.2-4.6(1H，m)，5.19-5.24(3H，m)，5.88(1H，q，J＝5，8Hz)，6.1(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，6.94，7.36(4H，ABq)，9.68(1H，m)，12.4(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；774(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)1790，1722，1548，1520，1374，1250，1222，1176，1156cm-1(2)将230mg(0.30mmol)在上面步骤(1)中得到的化合物溶解在4mlDMF中，将该溶液与93μl(1.5mmol)甲基碘混合，该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸去溶剂，得到的残余物通过加入乙醚固化，过滤收集然后干燥，得到251mg7β-〔(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.46(6H，s)，1.51(9H，s)，2.5(1H，m)，2.8(1H，m)，3.16(3H，s)，3.54(1H，ABq)，3.6(6H，m)，3.76(3H，s)，3.9(1H，ABq)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.2(4H，m)，5.9(1H，m)，6.2(1H，m)，6.84(1H，d，J＝16Hz)，6.95(2H，ABq，J＝8Hz)，7.36(2H，ABq，J＝8Hz)，9.70(1H，d，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；788(M-I)+红外吸收谱νmax(KBr)1788，1720，1552，1388，1248，1154cm-1(3)将251mg在上面步骤(2)中得到的化合物和0.2ml苯甲醚溶解在2ml二氯甲烷中，将所得到的溶液与2ml三氟乙酸混合并在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，将残余物再与2ml三氟乙酸和4ml二氯甲烷混合，并在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，使得到的残余物与乙醚混合得到167mg粗产物。该粗产物用HP-20柱色谱纯化得到135mg 7β-〔(EZ)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯。其进一步用高效液相色谱纯化得到基于上述化合物的肟E，Z的两种组分(26A和26B)。这是基于5位异噁唑烷的非对映体混合物。理化性质(组分26A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.6-2.7(2H，m)，3.3-3.6(8H，m)，4.0-4.18(2H，m)，5.01，5.04(1H，each d，J＝5Hz)，5.18-5.20(1H，m)，5.56-5.66(1H，m)，7.08(1H，d，J＝16Hz)，8.06(2H，brs)，9.38(1H，d，J＝8Hz)，11.95(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；496(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，1770，1670，1604，1526，1392，1178cm-1理化性质(组分26B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.7-2.8(2H，m)，3.4-3.7(8H，m)，4.07-4.18(2H，m)，5.04 and 5.05(1H，each d，J＝5Hz)，5.19-5.21(1H，m)，5.19-5.21(1H，m)，5.58-5.66(2H，m)，7.10(1H，d，J＝16Hz)，8.07(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8Hz)，12.7(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；496(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1770，1680，1606，1518，1394，1356cm-1实施例27(1)用1.4g(1.3mmol)在参照实施例10中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-二苯基磷酰氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例4的程序得到840mg(79.1％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，2-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.60(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.90(1H，d，J＝17.6Hz)，5.09-5.20(1H，m)，5.19(2H，s)，5.25(1H，d，J＝10.7Hz)，5.38(1H，d，J＝17.1Hz)，5.70(1H，s)，5.80(1H，m)，5.84(1H，s)，6.3-6.45(1H，m)，6.34-6.76(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.75(1H，d，J＝8.3Hz)，10.08(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；817(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3308，3040，2980，1780，1698，1616，1520，1450，1390，1366，1306，1250，1222，1168，1124，1076，1004，756，702cm-1实施例28(1)用810mg(0.99mmol)在实施例27中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，2-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例14(1)的程序得到678mg(78.2％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.7-2.1(1H，m)，2.2-2.8(5H，m)，3.13(1H，m)，3.55(1H，m)，3.75(3H，s)，3.84(1H，m)，4.2-4.7(1H，m)，5.0-5.3(3H，m)，5.70(1H，s)，5.79(1H，m)，5.84(1H，s)，6.08(1H，m)，6.6-6.7 1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，9.75(1H，m)，10.08(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；876(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，2976，1788，1724，1696，1616，1520，1450，1392，1372，1306，1250，1222，1178，1124，1076，1006，754，702cm-1(2)用640mg(0.73mmol)在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例14(2)的程序得到700mg(94.2％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯·碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.4-2.6(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.4-3.7(7H，m)，3.75(3H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.70(1H，s)，5.8-5.9(2H，m)，6.1-6.3(1H，m)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(2H，m)，7.2-7.5(17H，m)，9.76(1H，m)，10.09(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；890(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3464，3040，2976，1786，1724，1684，1616，1520，1452，1394，1366，1306，1250，1222，1178，1124，1074，1004，860，756，704cm-1(3)用690mg(0.68mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物作为原料，重复实施例14(3)的程序得到7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯的两种异构体A(81mg)和B(115mg)。理化性质异构体28A核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.43-2.6(1H，m)，2.65-2.8(1H，m)，3.3-3.6(8H，m)，4.0-4.23(2H，m)，5.04(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20(1H，m)，5.55-5.65(2H，m)，5.72(1H，s)，5.86(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，8.24(2H，s)，9.71(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；528(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，3056，1772，1676，1610，1532，1454，1398，1354，1180，1144，1086，1064，992，864cm-1异构体28B核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.45-2.6(1H，m)，2.68-2.8(1H，m)，3.3-3.7(9H，m)，4.0-4.23(2H，m)，5.05(1H，d，J＝4.9Hz)，5.19(1H，m)，5.55-5.66(2H，m)，5.72(1H，s)，5.86(1H，s)，7.09(1H，d，J＝15.6Hz)，8.26(1H，s)，9.72(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；528(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3452，1770，1674，1610，1532，1464，1398，1354，1182，1140，1088，1062，998，860cm-1
权利要求
1.一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物 (式中的符号具有下列含义R1氢原子、低级链烯基、低级炔基、环烷基、羟基或者取代或非取代的低级烷基的保护性基团；R2氢原子、酯残基或负电荷；R3(1)一种由下式所表示的基团 R4、R5可相同或互不相同，各表示一种低级烷氧基或者一种取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基，或者(2)一种由下式表示的基团 R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、卤原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及环A一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子)或其盐类。
2.如权利要求1所述的头孢菌素衍生物或其盐类，其特征在于R3由下面通式表示 R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、卤原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及环A一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3由下式表示-CH＝CH-Y(式中的符号具有下列含义Y由下式所表示的基团 虚线可以生成双键，以及R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、卤原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵))。
4.如权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其特征在于R1为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基或羧基低级烷基。
5. 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
6. 7β-〔(Z)-5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
7. 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
8. 7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
9. 7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
10. 7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
11. 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
12. 7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
13.一种由下面通式(II)表示的头孢菌素衍生物 (式中的符号具有下列含义R8表示氢原子、负电荷或羧基保护基，R3(1)一种由下式所表示的基团 R4、R5可相同或互不相同，各表示一种低级烷氧基或者一种取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基，或者(2)一种由下式表示的基团 R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、卤原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及环A一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子)或其盐类。
14.一种由下式(A)表示的头孢菌素衍生物(Ra氢原子、苯乙酰基、由下式所表示的基团 或氨基保护基，Rc氢原子或氨基保护基，X次甲基(-CH＝)或氮原子，R1氢原子、低级链烯基、低级炔基、环烷基、对羟基或者取代或非取代的低级烷基的保护性基团，以及Rb氢原子或羧基保护基)，或其制药学上可接受的盐类。
15.如权利要求14所述的头孢菌素衍生物或其制药学上可接受的盐类，其特征在于R1为氢原子或者取代或未取代的低级烷基。
全文摘要
一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物(式中的符号具有下列含义R(2)一种由上式Ⅲ表示的基团。R
文档编号C07D498/04GK1119867SQ9419156
公开日1996年4月3日 申请日期1994年3月24日 优先权日1993年3月26日
发明者原龟一郎, 板鼻弘恒, 坂元健一郎, 久道弘幸, 长野宪昭 申请人:山之内制药株式会社
技术领域：
本发明涉及可用作药物，尤其可用作抗菌剂的头孢菌素衍生物或其盐类，以及涉及头孢菌素衍生物中间体或其盐类。
由于头孢菌素抗菌剂显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌等具有很宽范围的抗菌活性，因此人们对头孢菌素化合物的合成进行了大量的研究。
例如，日本未审查已公开的专利申请(Kokai)No.3-232891揭示了一种化合物其中异噁坐烷环连接在头孢菌素环的3一位，日本未审查已公开的专利申请(Kokai)No.56-55392揭示了一种带有低级烷氧羰基或氰基取代的乙烯基的化合物。
另外，日本未审查已公开的专利申请(Kokai)No.1-156984揭示了一种化合物其中在头孢菌素环的3-位引入了3-(氨基甲酰基甲基乙基甲氨)-1-丙烯-1-基。
然而，人们现在非常关注研究开发更优良的头孢菌素抗菌剂。
本发明的发明者对头孢菌素衍生物进行了创造性的研究，结果发现了一种化学结构与现有技术中的化合物不同的化合物，其中头孢菌素的3-位与一种乙烯基连接，该乙烯基用一种含氮杂环或其季盐(可以含有氧原子)或者一种含有两个氮原子的六元杂环取代，该化合物显示出对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有优良的抗菌活性，由此完成了本发明。本发明的一个目的是提供一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物，它甚至对抗菌素抗性菌株如MRSA等也是有效的。本发明的另一个目的是提供由下面通式(II)和(A)所表示的化合物，它们可用作合成创造性的头孢菌素衍生物(I)时所用的中间体。
本发明涉及一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物或其为制药学上可接受的盐类。 (式中的符号具有下列含义R1氢原子、低级链烯基、低级炔基、环烷基、对羟基或者取代或非取代的低级烷基的保护性基团；R2氢原子、酯残基或负电荷；R3(1)一种由下式所表示的基团 R4、R5可相同或互不相同，各表示一种低级烷氧基或者一种取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基，或者(2)一种由下式表示的基团 R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及环A一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子，下文中相同)；本发明还涉及由下面通式(II)表示的头孢菌素衍生物 (R8表示氢原子、负电荷或羧基保护基，下文中相同)；以及一种由下式(A)表示的头孢菌素衍生物或其制药学上可接受的盐 (Ra氢原子、苯乙酰基、由下式所表示的基团 或氨基保护基，Rc氢原子或氨基保护基，Rb氢原子或羧基保护基，下文中相同)。
下面详细叙述本发明的化合物(I)、(II)和(A)。
除非另有说明，在通式的定义中所用的术语“低级”是指含有1至6个碳原子的直或分支碳链。
“未取代的低级烷基”R1的说明性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等等。其中优选的是甲基、乙基和丙基。
“低级链烯基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链烯基，其说明性实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、甲基丙烯基、二甲基乙烯基、戊烯基、甲基丁烯基、二甲基丙烯基、乙基丙烯基、己烯基、二甲基丁烯基、甲基戊烯基、等等。其中优选的是乙烯基、丙烯基或丁烯基。
“低级炔基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链炔基，其说明性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲基丙炔基、戊炔基、甲基丁炔基、己炔基等等。其中优选的是乙炔基、丙炔基或丁炔基。
“环烷基”的说明性实例包括含有3至8个碳原子的的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等等。其中优选的是环戊基或环己基。
“取代的低级烷基”是指在任意位置被一个或多个取代基如卤原子、羧基、低级烷氧羰基、环烷基等取代的低级烷基，而取代基环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基如低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基以及低级烷氧羰基取代。
在此，“低级烷基”的定义如前所述。“低级烷氧羰基”的说明性实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、叔戊氧羰基、新戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丙氧羰基、1-乙基丙氧羰基、己氧羰基等等。
“羟基保护基”的说明性实例包括低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等；低级烷氧甲基如甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基等等；四氢吡喃基；芳烷基如苯甲基、对甲氧基苯甲基、2，4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、三苯甲基等等；酰基如甲酰基、乙酰基等等；低级烷氧羰基如叔丁氧羰基、2-碘乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等等；烯氧羰基如2-丙烯基氧基羰基、2-氯-2-丙烯基氧基羰基、3-甲氧羰基-2-丙烯基氧基羰基、2-甲基-2-丙烯基氧基羰基、2-丁烯基氧基羰基、肉桂基氧基羰基等等；以及芳烷氧基羰基如苯甲基氧基羰基、对甲氧基苯甲基氧基羰基、邻硝基苯甲基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基等等；其中优选的是2-戊烯基氧基羰基、对硝基苯甲基氧基羰基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等。
“环烷基”的定义如前所述，“低级烷氧基”的说明性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等等。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“酯残基”R2是指在活体中被代谢水解的酯残基，其说明性实例包括常用的酯残基如低级链烷醇基氧基-低级烷基、低级链烯基-低级烷基、环烷基羰基氧基-低级烷基、低级链烯基氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级链烷醇基氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基羰基氧基-低级烷基、低级烷氧基低级羰基氧基-低级烷基、苯甲酰基氧基-低级烷基、2-氧代四氢呋喃-5-基、2-氧代-5-烷基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、 四氢呋喃基羰基氧基甲基，3-苯并[c]酮基等等。
对于由下式所表示的基团 在R3的定义中，“取代的氨基”R4和R5是指被例如1或2个上述烷基取代的氨基，其说明性实例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基等等。
“低级烷氧基”的说明性实例如前所述，其中优选的是甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“由R4和R5与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基”的实例包括由下式表示的基团 这些环可以在任意位置带有作为取代基的“低级烷基”，这些“低级烷基”的实例如前所述，优选的是甲基、乙基和丙基。
对于由下式所表示的基团 在R6或R7的含义中“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。“低级烷基”的实例如前所述，优选的是甲基、乙基和丙基。“取代的或未取代的五员或六员杂环”包括吡啶基、呋喃基、2-硝基呋喃基等等。通过与杂环上的氮原子连接生成季铵的取代基的实例包括三甲基吡啶并、1-甲基吡啶并、1-乙基吡啶并等等。
在“环A”定义中的“可以含有氧原子的四员或五员含氮杂环”包括氮杂环丁基、吡啶基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吡啶并、噁唑啉并、噁唑烷并、异噁唑烷并、异噁唑啉并等等。
可以优选使用含氧原子的任何含氮五员杂环，更理想的基团是不被芳香化的基团，例如异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑烷并和异噁唑烷并等等。
在本发明的化合物中的“氨基保护基”是指现有技术中常用的保护基，酰基类氨基保护基的典型实例包括低级链烷醇基如甲酰基、乙酰基、丙酰基等等；低级烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等等；低级链烷磺酰基如甲磺酰基、乙磺酰基等等；低级烷氧羰基如叔丁氧羰基(下文中称作BOC)等等。以及脂族酰基如甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等等；或者杂环酰基包括杂环低级链烷醇基如噻吩基乙酰基、噻唑基乙酰基、四唑基乙酰基等等以及杂环乙醛酰基如吡咯基乙醛酰基、噻吩基乙醛酰基等等。芳烷基类氨基保护基的实例包括苄基、对甲氧基苄基(下文中称作PMB)、二苯甲基、三苯甲基等等。也可使用三-低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等等。
羧基保护基的说明性实例包括低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等等；卤代低级烷基如2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基等等；低级链烷醇基氧基烷基如乙酸基甲基、丙酰基氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙酸基乙基、1-丙酰基氧基乙基等等；低级烷氧羰基氧基烷基如1-(甲氧基羰基氧基)乙基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基等等；低级链烯基如2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-甲氧基羰基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、肉桂基等等；芳烷基如苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、二(对甲氧基苯基)甲基等等；(5-取代的-2-氧基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基如(5-甲基-2-氧基-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基等等；低级烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等；以及2，3-二氢化茚基、2-苯并[c]呋喃酮基、甲氧基甲基等等；其中优选的是2-丙烯基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基等等。
本发明的化合物(I)或(II)可以在4位羧基和某些3位取代基之间生成分子内盐。在某些情况下，当4位上带有羧基或根据3位取代基的类型可以与其它的酸或碱生成盐。
这样的盐是用制药学上可接受的酸或碱生成的，该酸式盐的实例包括与无机酸的酸式加成盐类，这些无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，或者与有机酸的酸式加成盐，这些有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等等。
碱式盐的实例包括与无机碱形成的盐类，这些无机碱包括钠、钾、镁、钙、铝等等，与有机碱形成的盐类，这些有机碱包括甲胺、乙胺、乙醇胺等等以及碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等等以及铵盐。
本发明的化合物(I)和(A)在7位带有2-氨基噻唑基或5-氨基噻二唑基，并含有亚氨醚类肟，因此其顺式、反式等几何异构体、光学异构体、互变异构体等均包括在发明化合物范围内。另外还存在顺式(Z)和反式(E)类几何异构体，因为3位取代基含有双键。还存在显示R，S或RS的光学异构体，这是因为四员或五员含氮杂环(可以含有氧原子)上的碳原子连接在3位乙烯基上。这些基于3位取代基的Z和E类几何异构体和光学异构体以及其混合物均包括在本发明的化合物(II)中。另外本发明的化合物也可形成水合物、与乙醇的溶剂化物等等或多晶型物。
另外，基于7位取代基及其混合物的Z型和E型几何异构体包括在下面的化合物中7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯以及7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯。
在本发明的化合物(I)和(II)中，R3较好的是由下面通式所表示的基团 更好的是由下面通式所表示的基团 (其中虚线表示可以形成双键)。(制备方法)本发明的化合物及其中间体可以使用各种合成方法进行生产。下面叙述其典型的制备方法。制备方法1 (在上式中，R1a表示从R1上消去氢原子得到的基团，R9表示氨基保护基。)本发明的化合物(VI)可以通过由通式(III)所表示的丁二烯化合物与由通式(IV)表示的偶氮二羧酸酯的环化反应得到一种由通式(V)表示的四氢哒嗪基化合物(第一步)然后从化合物(V)上消去保护基(第二步)而制备的。第一步是通过在惰性溶剂中冷却或加热下搅拌化合物(III)和其反应当量的化合物(IV)。
作为惰性溶剂可以使用有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、甲苯等等。
在第二步中的保护基的消除可以通过通常所用的方法进行，例如当该保护基为三-低级烷基甲硅烷基等时用水进行处理。当保护基为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等时，可以通过用一种酸如甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氢溴酸-盐酸混合物、盐酸-二噁烷混合物等进行处理轻易地将其消除。
制备方法2是用于制备头孢菌素环的3位带有被含氮五员杂环(含有氧原子)取代的乙烯基的化合物的方法。
在方法A中，本发明的目的化合物(IX)是通过由通式(III)所表示的丁二烯化合物与由通式(VII)所表示的硝基化合物的环化反应得到一种由通式(VIII)表示的异噁唑烷基化合物(第一步)，然后如果需要从如此得到的化合物(VIII)上消去保护基(第二步)而制备的。
第一步是通过在惰性溶剂中室温下使化合物(III)和反应当量的化合物(VII)反应而进行的。
作为惰性溶剂可以使用有机溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃等等。
在第二步中保护基的消去可以用与上述相同的方法进行。
在方法B中，本发明的化合物(XII)用与方法A相同的方法进行环化反应而制备，除了用氧化腈化合物(X)替代硝基化合物(VII)，以得到一种由通式(XI)表示的异噁唑啉基化合物(第一步)，然后如果需要从如此得到的化合物(XI)上消去保护基(第二步)。
第一步是通过在惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二噁烷等中冷却或加热下使由通式(III)表示的丁二烯化合物和反应当量的化合物(X)反应而进行的。
在第二步中保护基的消去可以用与上述相同的方法进行。制备方法3 (在上式中，Z表示卤代磺酰基。)制备方法3是用于制备头孢菌素环的3位带有被含氮四员杂环取代的乙烯基的化合物的方法。
本发明的目的化合物(XV)是通过由通式(III)所表示的丁二烯化合物与由通式(XII)所表示的异氰酸酯化合物的环化反应得到一种由通式(XIV)表示的内酰胺化合物(第一步)，然后如果需要从如此得到的化合物(XIV)上消去保护基(第二步)而制备的。
该内酰胺化合物在消去保护基之前可以任选地进行N-烷基化反应，由此导入低级烷基。
第一步是通过在惰性溶剂中冷却或室温下搅拌化合物(III)和反应当量的化合物(XIII)而进行的。
作为惰性溶剂可以使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚、脂族烃、芳香烃等等。N-烷基化反应可以用通常的方法进行。例如，可以根据后面将要叙述的制备方法5进行。制备方法4 (在上式中，R10表示在R9定义中的酰基类氨基保护基。)本发明的目的化合物(I)是通过由通式(XVI)所表示的3-取代-7-氨基-3-头孢菌素核-4-羧酸(或被保护的羧酸)与由通式(XVII)所表示的α-(噻唑基或噻二唑基)-α-取代亚氨乙酸或其活性衍生物反应，然后如果需要从该反应产物中消去保护基而制备的。
化合物(XVI)和反应当量的化合物(XVII)或其活性衍生物的反应通常是在溶剂中冷却或室温下进行的。对于溶剂没有特别限制，只要它不发生反应。常用的溶剂实例包括丙酮、二噁烷、乙醚、四氢呋喃、丁酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等。这些溶剂可以作为混合物任选使用。
化合物(XVII)可以以游离羧酸或该羧酸的活性衍生物的形式用于反应中。该羧酸的活性衍生物的实例包括活性酯(例如苯并三唑等)、混合的酸酐、酰基卤、活性酰胺、酸酐、酰基叠氮等等。当化合物(XVII)以游离羧酸形式使用时，最好使用缩合剂如N，N-二环己基碳化二亚胺、N，N-二乙基碳化二亚胺等等。
根据所用的羧酸活性衍生物的类型，在某些情况下最好在碱的存在下进行反应以使反应平缓进行。该碱的实例包括碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等等以及有机碱如三甲胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶等等。
从如此得到的产物中消去保护基是容易进行的，例如当该保护基为三-低级烷基甲硅烷基等时用水进行处理。当该保护基为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等基团时，可以通过用酸如甲酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氢溴酸-乙酸混合物、盐酸-二噁烷混合物等处理而轻易消去。制备方法5(制备三甲胺内酯)当上述环A是一种三甲铵内酯(季铵)时，可以通过在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、氯仿、苯等中室温或加热下搅拌含氮杂环化合物和低级烷基卤或低级烷基三糠酯而制备。 (在上式中，Hal表示卤原子)本发明的目的化合物(XXII)是通过在碱的存在下使由通式(XIX)所表示的来自由通式(XVIII)表示的三苯膦与由通式(XX)所表示的羰基化合物反应，得到一种由通式(XXI)表示的内酰胺化合物，然后从如此得到的化合物中消去保护基而制备的。
第一步是进行维悌希(WITTIG)反应，其中通过使通式(XVIII)的化合物和常用的碱如氢氧化钠、锂化合物等反应得到由通式(XIX)表示的正膦化合物。然后通过在不溶性溶剂中冷却或加热下搅拌如此得到的化合物(XIX)和反应当量的通式(XX)的化合物得到通式(XXI)的化合物。该惰性溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、苯、甲苯、己烷得到。制备方法7(成盐反应)本发明的化合物的盐类可以通过使用常用的成盐反应进行制备。
例如，碱金属盐可以通过加入2-乙基己酸的碱金属盐的丁醇溶液，然后加入具有不同溶解度的有机溶剂进行制备；带有有机碱或碱性氨基酸的盐可以通过与同样或略为过量的有机碱或碱性氨基酸(例如二环己胺、三乙胺、环己胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸等等)反应而制备的，铵盐可以通过加入氨水而制备。
本发明的化合物(I)及其盐类的分离和纯化可以用通常的方法通过用有机溶剂萃取和结晶以及通过柱色谱法分离和纯化而进行的。制备方法8(中间体的制备)
化合物(XXVIII)作为本发明的化合物的中间体可以用在制备方法1至3中所述的相同方法进行制备，除了使用7-酰氨基-3-丁二烯头孢菌素核化合物(XXIV)替代丁二烯化合物(III)作为原料。
因此，制备方法7将只叙述7-酰氨基-3-丁二烯头孢菌素核化合物(XXIV)的酰化反应。酰化反应可以通过在惰性溶剂中室温或加热下搅拌7-氨基-3-丁二烯头孢菌素核化合物(XXIII)和反应当量的羧酸或其活性衍生物(XXVIII)而进行的。该惰性有机溶剂可以选自四氢呋喃、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈等等。
当化合物(XXVIII)以游离羧酸形式使用时，使用缩合剂如N，N-二环己基碳化二亚胺、N，N-二乙基碳化二亚胺等有利于反应的进行。
化合物(XXVIII)的活性衍生物的实例包括酰基卤如酰基氯、酰基溴等、酰基叠氮、带有N-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺等的活性酯、合成的酸酐以及混合的酸酐如带有烷基碳酸或对甲苯磺酸的那些酸酐。
根据活性衍生物的类型，在某些情况下最好在有机碱的存在下进行反应以使反应平缓进行，该有机碱的实例包括三乙胺、吡啶甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N′-二甲基苯胺或者一种无机碱如碳酸钾、氢氧化钠等等。吡啶也可用作溶剂。制备方法9该方法是制备一种化合物其中3位取代基带有1，3-丁间二烯基。 (在上式中，除了已经叙述过的符号之外，其它符号的定义如下Rc′∶Ra的所有原子，除了在Ra中R1的氢原子，Rd在Rb定义中的羧基保护基，以及Re、Rf、Rg可以相同或互不相同，各表示氢原子、低级烷基、氨基羰基、低级烷氧基、氰基、低级烷氧羰基或硝基。)在该制备方法中，化合物(A)是通过一系列步骤制备的，其中使由通式(XXX)表示的化合物与化合物(XXXI)反应得到由通式(XXXII)表示的化合物其随后与磷酸酯化剂反应得到化合物(XXXIII)，在卤供体的存在或不存在下使该化合物(XXXIII)(较好的是在3位具有E型(反式)构型)与一种碱反应得到化合物(XXXIV)，如果需要，可进一步进行消去1或2个保护基、用常用方法酯化以及成盐反应。
卤原子的说明性实例包括碘原子、溴原子、氯原子和氟原子。
在该制备方法的第一步中，在一种钯化合物的存在下，使由通式(XXX)表示的化合物与反应当量的由通式(XXXI)表示的化合物反应得到由通式(XXXII)表示的化合物。
钯化合物的说明性实例包括四(三苯基膦)合钯(O)、二(二亚苄基丙酮)合钯(O)、三(二亚苄基丙酮)合钯(O)、二氯二(苄腈)合钯(II)、羰基三(三苯基膦)合钯(O)、反式-二甲基二(三苯基膦)合钯(II)、反式-(4-叔丁基环己烯基-1)氯二(三苯基膦)合钯(II)等等，其中优选的是二(二亚苄基丙酮)合钯(O)。在某些情况下，通过加入钯配位体可加速反应，该配位体的实例包括三苯基膦、三(2-呋喃基)膦、三(2-噻吩基)膦等等，其中优选的是三(2-呋喃基)膦。
在该反应中所用的溶剂为一种对反应没有不利影响的惰性溶剂，例如四氢呋喃、二噁烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、sulforane、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮等等，其中优选的是四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，或者这些溶剂的混合物。
反应温度为从室温至回流温度，反应时间，虽然随反应条件而变化，为从几小时至几十小时。
在第二步中，使在第一步中生成的由通式(XXXII)表示的化合物与反应当量的磷酸酯化剂反应得到与通式(XXXIII)表示的化合物。即，在该步骤中，与磷酸酯化剂(磷酸的活性衍生物)的反应是在惰性溶剂中在酸清除剂(二甲胺吡啶等)的存在下进行的，以得到一种带有被导入至头孢菌素环3位的4-磷酰基氧-2-丁烯-1-基。作为在此情况下所用的溶剂，较好的是芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等，也可以使用乙醚、二噁烷、四氢呋喃、环己烷、氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙醇等等。
在第三步中，使在第二步中生成的由通式(XXXIII)表示的化合物(较好的是在其3位具有E型(反式)构型)在其卤化后或直接与一种碱(较好的是脂族叔胺等)反应以得到由通式(XXXIV)表示的化合物。即，在该步骤中，在惰性溶剂中，使通过在惰性溶剂中冷却或室温下使由通式(XXXIII)表示的化合物与一种卤供体反应得到的4-卤代-2-丁烯-1-基-头孢菌素化合物或由通式(XXXIII)表示的化合物本身与反应当量或过量的脂族叔胺等反应以得到1，3-丁二烯-1-基-头孢菌素化合物(XXXIV)。
该碱的实例包括芳族或脂族胺，但较好的是脂族叔胺如二异丙基乙胺、二丙基乙胺、二异丙基甲胺、二乙基甲胺、二丙基甲胺等等。
卤供体的说明性实例包括卤化物如带有碱金属、碱土金属等的那些、卤代甲硅烷基化合物如三烷基甲硅烷基卤化物等以及卤代锡化合物如三烷基锡卤化物、二烷基锡二卤化物、一烷基锡三卤化物等等。
在该步骤中所用的惰性溶剂可选自在上述第二步中所用的那些。
从由通式(XXXIV)表示的化合物中消去保护基是容易进行的，例如当该保护基为三-低级烷基甲硅烷基等时用水进行处理。当该保护基为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等基团时，可以通过用酸如甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-苯甲醚混合物、氢溴酸-乙酸混合物、盐酸-二噁烷混合物等处理而轻易消去。另外，对于可在温和的条件下轻易消去的羟基保护基如低级酰基等可通过使用含碱水溶液溶剂如碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化铵、碳酸铵、氨基甲酸铵等进行溶剂分解而消去。制备方法10该方法用于制备本发明的7位为氨基的化合物(A)。 (Rh在Ra的定义中苯乙酰基的氨基保护基)该方法是用于制备由通式(XXXVI)表示的头孢菌素衍生物，它是本发明的化合物(A)中的一员。即，在该方法中使五氯化磷与由通式(XXXV)表示的化合物反应得到由式(XXXVI)表示的化合物以形成亚氨基氯化合物，向该化合物中加入低级醇以进行亚氨醚化，然后加入水进行水解。
从反应溶液中分离和纯化所需化合物可以用常用方法进行，这些方法可以是有机溶剂萃取、色谱分析、结晶等技术的任意组合。当化合物(A)带有醚基时，可以用通常的方法通过酯化剂如醇或其卤化物、磺酸盐、硫酸盐、重氮化合物等反应得到，而化合物(A)的盐可以通过采用通常的成盐反应得到。制备方法11 在该方法中，本发明的化合物(XXXIV)可以通过使由通式(XXXVII)表示的胺化合物与由通式(XXXVII)表示的碳酸或其活性衍生物进行酰化反应而制备。
化合物(XXXVII)与化合物(XXXVIII)或其活性衍生物的酰化反应通常是在溶剂中冷却或室温下进行的。对溶剂没有特别的限制，只要它不参与反应。常用的溶剂实例包括二噁烷、乙醚、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水等等。这些溶剂任意地作为混合物使用。酰化反应是用制备方法4和8中所述的相同方法进行的。制备方法12 (在上述反应式中，Rj可以相同或互不相同，各表示低级烷基。)该制备方法是导入丁间二烯基的反应。除导入丁间二烯基的反应之外的其它反应被略去，因为它们与制备方法9中的相同。
上述化合物(XXXIV)是通过在惰性溶剂中室温下在反应促进剂(如卤代锌、卤代锂、三氟膦、二(二苄叉丙酮)钯等)的存在下使三氟甲烷磺酰氧基化合物(XXXX)与反应当量的有机锡(XXXXI)或硼化合物反应而得到的。
惰性溶剂的实例包括甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等等。
下列表中显示了由通式(I)表示的化合物及其中间体的典型实例，它们是用前面详述的本发明的制备方法制备的。表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19 表20 表21 表22 表23 表24 表25 表26 表27 表28 表29 工业实用性本发明的化合物对宽范围的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌尤其对革兰氏阳性耐抗菌素的菌如MRSA等显示出优良的抗菌活性。
本发明的化合物的抗菌活性如下表所示。
表30 最低抑菌浓度
对小鼠腹部感染的疗效测试待测菌株的细胞经37℃培养过夜后，以粘蛋白悬溶，以常规方法将0.5ml的悬液接种入一个小鼠(ICR或ddY雄鼠，4至5周龄)的体内进行感染。感染2小时后，皮下注射0.2ml的每种待测溶液，观察7天内的死亡率，然后以Probit或Weil法计算ED50。每10只小鼠为一组，待测样品以生理盐水溶解。由实施例14获得的本发明的异构体B被用作待测化合物，日本未审查已公开专利申请(Kokai)NO.1-156984(下文引为E-1077)和Flomoxef被用作对金黄色葡萄球菌Smith的系统感染具有疗效的对照化合物，E-1077和头孢噻甲酸被用作对绿脓杆菌具有疗效的对照化合物。
结果本发明的化合物对金黄色葡萄球菌的抗感染效果比E-1077和Flomoxet高10倍，并且对绿脓杆菌的抗感染效果比E-1077高2倍。
头孢噻甲酸是一种广泛用于临床的化合物，因为它能有效地抵抗革兰氏阴性菌，尤其是导致机会性致病菌感染的致病菌绿脓杆菌，但是本发明中的化合物的疗效更佳。
在本发明的各种化合物中，以通式(II)和(A)表示的化合物是上述用来生产以通式(I)表示的本发明的目的化合物的制备方法4的有用的中间体。尤其是，以通式(A)表示的丁二烯化合物由于其不同于现有技术的制备方法而具有一个全新的化学结构。
利用一种载体，一种赋形剂和其它制药时常用的添加剂来制备一种具有如同活性组分1或更多数目本发明的化合物(I)的药物制剂。载体和赋形剂可以是固体或液体，包括，例如，乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇和其它常用物质。
有效的给药方式可以是口服片剂、丸剂、胶囊、药粒、粉剂、溶液等等，或是用静脉注射、肌肉注射等等的针剂形给药，栓剂、透皮吸收制剂等等。计量的选定取决于每个病人的症状、年龄、性别等等，而且，通常为每天约200至4,000mg。
下面给出的用于说明的本发明的实施例，但不应认为本发明受其所限。
这样，用于制备原料化合物的实施例作为参照实施例进行叙述。参照实施例1(1)在氩气氛中，将6.36g(8mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸甲氧基苄基酯、2.78g(8.03mmol)(E)-3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、92mg(0.16mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和74.4mg(0.32mmol)三(2-呋喃基)膦加入至无水四氢呋喃(64ml)中。回流加热2小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与50ml乙腈混合并用50ml己烷洗涤两次，然后在减压下蒸去乙腈层。
对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(2∶3v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到6g(92％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.88(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，3.56(1H，d，J＝18.1Hz)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，3.86(2H，d，J＝4.9Hz)，4.66(1H，t，J＝5.4Hz)，5.1-5.63(3H，m)，6.71(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.3(17H，m)，8.82(1H，s)，9.51(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；816(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1784，1522，1250，702cm-1(2)在氩气氛中，将如此得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯(3.26g)溶解在二氯甲烷(25ml)中，将该溶液冷却至-50℃，与N，N-二甲基氨基吡啶(733mg)和二苯基氯磷酸盐(1.2ml)混合并在-50℃下搅拌80分钟。随后将该反应混合物注入二氯甲烷(200ml)中并用10％磷酸二氢钠水溶液(100ml，两次)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml，两次)以及饱和氯化钠水溶液(100ml)依次进行洗涤，得到的有机层用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。
对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶4v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到3.3g(79％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.94(1H，dd，J＝13.4，6.7Hz)，3.19(1H，dd，J＝13.4，4.8Hz)，3.26(1H，d，J＝18.3Hz)，3.45(1H，d，J＝18.3Hz)，3.73(3H，s)，3.80(3H，s)，4.71(2H，t，J＝6.7Hz)，5.10(1H，d，J＝4.3Hz)，5.16(2H，dd，J＝19.5，12.2Hz)，5.64(1H，dt，J＝10.4，5.5Hz)，5.69(1H，t，J＝6.1Hz)，5.75-5.79(1H，m)，6.71(1H，s)，6.91(2H，d，J＝7.9Hz)，7.22-7.43(27H，m)，8.83(1H，s)，9.53(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；1048(M)+红外吸收谱νmax(KBr)1784，1520，1492，1190，1168，956cm-1参照实施例2(1)在氩气氛中，将38.96g(80mmol)7β-〔2-苯基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、27.69g(80mmol)(E)-3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1，3-丁二烯、920mg(1.6mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和743mg(3.2mmol)三(2-呋喃基)膦加入至400ml无水二甲基甲酰胺中。
回流加热3小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与400ml乙腈混合并用400ml己烷洗涤三次。然后在减压下蒸去乙腈层。将如此得到的残余物与400ml乙酸乙酯-苯(1∶1，v/v)混合并用400ml水洗涤三次。对有机层用无水硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，得到38.5g(94.6％)7β〔2-苯基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标准)δ(ppm)2.88(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，3.36(1H，d，J＝18.1Hz)，3.52(2H，dd，J＝28.8，14.2Hz)，3.57(1H，d，J＝18.1Hz)，3.75(3H，s)，3.88(2H，brs)，4.67(1H，t，J＝5.4Hz)，5.08(1H，d，J＝4.4Hz)，5.12(1H，d，J＝12.2Hz)，5.22(1H，d，J＝12.2Hz)，5.51-5.57(1H，m)，5.59-5.65(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.3(5H，m)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，9.09(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；509(M+1)+
红外吸收谱νmax(KBr)3292，3048，2972，1784，1718，1654，1618，1540，1520，1366，1252，1174，700cm-1(2)在氩气氛中，将33.3g(66mmol)在上面步骤中得到的7β〔2-苯基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在350ml二氯甲烷中，将该溶液冷却至-70℃，与32.0gN，N-二甲基氨基吡啶混合。然后在50分钟时间内温度-70℃至-65℃滴加54.6ml(262mmol)二苯氯磷酸酯，随后在-65℃下搅拌10分钟。
随后将该反应混合物注入650ml二氯甲烷中并用500ml饱和氯化铵水溶液(两次)、500ml饱和碳酸氢钠水溶液、500ml水以及500ml饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤，得到的有机层用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(10∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，然后在减压下蒸去溶剂，得到32.9g 7β(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.93(1H，dd，J＝14.7，7.3Hz)，3.21(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，3.29(1H，d，J＝18.3Hz)，3.53(2H，dd，J＝36.0，14.0Hz)，3.54(1H，d，J＝18.3Hz)，3.73(3H，s)，4.73(2H，dd，J＝8.5，6.1Hz)，5.07(1H，d，J＝4.9Hz)，5.18(2H，dd，J＝35.4，12.2Hz)，5.65-5.68(1H，m)，5.70-5.73(1H，m)，5.77-5.83(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.5Hz)，7.1-7.4(17H，m)，9.10(1H，d，J＝8.5Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；741(M+1)+红外吸收谱 νmax(CHCl3)；3440，3012，2976，1788，1728，1688，1616，1594，1494，1286，1168，1014，964cm-1参照实施例3(1)在氩气氛中，将7.95g(10mmol)7β(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、3.47g(10mmol)(E)-3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、115mg(0.2mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和93mg(0.4mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml无水四氢呋喃中。回流加热3小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与200ml乙腈混合并用200ml和100ml己烷洗涤，然后在减压下蒸去乙腈层。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(梯度为从1∶1至3∶7，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到5.94g(72.7％)7β〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯-1-基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.87(1H，dd，J＝13.7，6.8Hz)，3.16(1H，dd，J＝13.7，4.6Hz)，3.54(1H，d，J＝18.6Hz)，3.75(3H，s)，3.88(5H，m)，3.86(2H，d，J＝4.9Hz)，4.66(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.21(3H，m)，5.49-5.70(2H，m)， 5.72(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8 Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.50(1H，d，J＝8.8Hz)，9.99(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；817(M+H)+红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3316，2952，1778，1726，1690，1520，1248，1042，702cm-1(2)在氩气氛中，将在上面步骤(1)中得到的7β(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯5g(6.1mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中。将该溶液冷却至-50℃，与N，N-二甲基氨基吡啶(826mg)和磷酸二苯酯氯化物(1.55ml)混合并在-45℃下搅拌60分钟。随后将该反应混合物注入二氯甲烷(200ml)中并用10％磷酸二氢钠水溶液(100ml，两次)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml，两次)以及饱和氯化钠水溶液(100ml)依次进行洗涤。得到的有机层用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(2∶3至3∶7，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到7β(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯(5.17g，80.5％)。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.91(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)， 3.18(1H，dd，J＝14.2，5.1Hz)，3.24(1H，d，J＝18.6Hz)，3.51(1H，d，J＝1 8.6Hz)，3.73(3H，s)，3.89(3H，s)，4.71(2H，t，J＝5.9Hz)，5.07-5.2(3H，m)，5.65-5.8(3H，m)，6.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21-7.44(27H，m)，9.51(1H，d，J＝8.3Hz)，9.99(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；1049(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3300，2952，1778，1726，1686，1520，1492，1394，1248，1188，1168，1094，1040，952，754，702，690cm-1参照实施例4(1)在氩气氛中，将9.23g(10mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、3.47g(10mmol)(E)-3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、115mg(0.2mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和93mg(0.4mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml无水四氢呋喃中。回流加热3小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与200ml乙腈混合并用100ml己烷洗涤两次，然后在减压下蒸去乙腈层。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(梯度为从1∶1至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到9.15g(9 6.9％)7β〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.35(15H，s)，2.90(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，3.35(1H，d，J＝8.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.74(3H，s)，3.86(2H，m)，4.66(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.21(3H，m)，5.49-5.67(3H，m)，6.69(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.79(1H，s)，9.29(1H，d，J＝8.3)阳离子-FAB-质谱m/z；944(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，3072，2992，1790，1728，1690，1520，1372，1302，1248，1174，1144，702cm-1(2)在氩气氛中，将9.1g(9.6mmol)在上面步骤(1)中得到的7β(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯溶解在62ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至-50℃，与1.28g N，N-二甲基氨基吡啶和2.39ml磷酸二苯酯氯化物混合，然后在-45℃下搅拌2小时。随后将该反应混合物注入二氯甲烷(200ml)中并用10％磷酸二氢钠水溶液(100ml，两次)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml，两次)以及饱和氯化钠水溶液(100ml)依次进行洗涤。得到的有机层用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到10.21g(90％)7β〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.34(15H，s)，2.95(1H，dd，J＝14.6，7.4Hz)，3.19(1H，m)，3.52(1H，d，J＝18.3Hz)，3.72(3H，s)，4.71(2H，t，J＝6.1Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.8(3H，m)，6.69(1H，s)，6.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.18-7.43(27H，m)，8.79(1H，s)，9.28(1H，d，J＝8.5Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；1176(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3412，3072，2988，1788，1728，1692，1520，1494，1368，1300，1192，1172，1144，1012，954，759，702cm-1参照实施例5
(1)将5.15g(12mmol)(Z)-2-羟基亚氨基-2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸悬浮在60ml二氯甲烷中并在4℃下向其中加入5.2ml2-甲氧基丙烯。在室温下搅拌30分钟后，在减压下蒸去溶剂。在-25℃下将得到的残余物依次与50ml二氯甲烷和2.63g五氯化磷混合。在-45℃至-20℃下将该混合物搅拌60分钟，得到一种(Z)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基乙酸氯化物。分开地，将7β-氨基-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯盐酸(ACLE.HCl)悬浮在50ml二氯甲烷中，并在10℃向其中加入2.8ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰氨。在室温下搅拌30分钟后，在-60℃下依次加入4ml吡啶和上述乙酸氯化物溶液。在-35至-20℃下搅拌30分钟后，将其注入150ml饱和磷酸二氢钾水溶液中并用100ml二氯甲烷萃取两次。用饱和磷酸二氢钾水溶液洗涤萃取液并用硫酸镁进行干燥，在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶1至1∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂得到7.65g(81.5％)泡沫状3-氯甲基-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.11(3H，s)，3.53(1H，d，J＝18.1Hz)，3.70(11，d，J＝18.6Hz)，3.74(3H，s)，4.50(2H，q，J＝23.4，J＝11.2Hz)，5.1-5.3(3H，m)，5.73(1H，q，J＝4.9Hz)，6.71(1H，s)，6.92(2H，d，J＝6.8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.86(1H，s)，9.53(1H，d，J＝8.3)
阳离子-FAB-质谱m/z；852(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，3072，红外吸收谱νmax(KBr)3416，3072，2948，1794，1730，1692，1630，1618，1522，1386，1374，1250，1178，1164，1068，956，924，702cm-1(2)在氩气氛中，将8.53g(0.01mmol)3-氯甲基-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、3.47g(0.01mol)3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、115mg(0.2mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和93mg(0.4mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml无水四氢呋喃中。回流加热23小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与100ml乙腈混合并用100ml己烷洗涤两次，然后在减压下蒸去乙腈层。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(梯度为从3∶2至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到2.54g(29.2％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.38(6H，s)，2.89(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2，5.4Hz)，3.31(3H，s)，3.35(d，J＝18.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.74(3H，s)，3.86(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.4Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.5-5.7(4H，m)，6.71(1H，s)，6.92(2H，d，J＝6.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.85(1H，s)，9.45(1H，d，J＝7.8)
阳离子-FAB-质谱m/z；874(M)+，802(M-C(CH3)2OCH3+ 1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3072，3008，2952，2848，1788，1728，1686，1618，1520，1376，1300，1248，1176，1072，1034，978，902，848，824，754，702cm-1(3)在氩气氛中，将1.6g(1.83mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在12ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至-50℃，与0.27g(2mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.455ml二苯基磷酸氯化物混合，然后在-45℃下搅拌2小时。随后将该反应混合物注入100ml10％磷酸二氢钠水溶液并用50ml二氯甲烷萃取两次。萃取液20ml饱和碳酸氢钠水溶液、20ml水(两次)和20ml饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤并用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至1∶1至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到1.46g(71.9％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.37(6H，s)，2.95(1H，dd，J＝14.7，6.8Hz)，3.10(3H，s)，3.18(1H，dd，J＝14.7，9.3Hz)，3.29(1H，d，J＝18.6Hz)，3.54(1H，d，J＝18.6Hz)，3.72(3H，s)，4.70(2H，dd，J＝9.3，8.8Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.8(3H，m)，6.71(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19-7.44(27H，m)，8.86(1H，s)，9.47(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；1106(M)+，1034(M-C(CH3)2OCH3+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3420，3072，2954，2884，1788，1728，1686，1592，1520，1492，1376，1286，1248，1220，1190，1166，1072，1012，954，772，754，702，692cm-1参照实施例6(1)将1.38g(3.0mmol)(Z)-2-(2-(三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基乙酸悬浮在30ml二氯甲烷中并在-10℃下向其中加入621mg(3.0mmol)五氯化磷。在同样温度下搅拌30分钟后，得到一种酸性氯化物溶液。另外，将1.22g(3.0mmol)ACLE盐酸悬浮在30ml二氯甲烷中，并向其中加入1.5ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和1.5ml吡啶。搅拌10分钟后，将该溶液冷却至-50℃，与上述制备的酸性氯化物溶液混合并在同样温度下搅拌30分钟。将该反应溶液注入160ml饱和磷酸二氢钠水溶液中。分离所得到的有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(20∶1)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚使所得到的泡沫状产物固化得到1.87g(76.8％)3-氯甲基-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.53(1H，d，J＝17.6Hz)，3.70(1H，d，J＝17.6Hz)，3.76(3H，s)，4.46(1H，d，J＝11.2Hz)，4.53(1H，d，J＝11.2Hz)，5.10-5.25(3H，m)，5.70(2H，d，J＝55.2Hz)，5.72(1H，m)，6.88(1H，s)，6.93(1H，d)，7.20-7.40(17H，m)，8.92(1H，s)，9.77(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；812(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)1792，1730，1692，1522，149 6，1366，1250，1176，1098，1068，702cm-1(2)在氩气氛中，将1.7g(2.1mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、724mg(2.1mmol)3-羟基-1-三丁基甲锡烷基-1-丙烯、24mg(0.042mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)和20mg(0.086mmol)三(2-呋喃基)膦加入至80ml无水四氢呋喃中。回流加热4小时后，减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物与25ml乙腈混合并用20ml己烷洗涤两次，然后在减压下蒸去乙腈层。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(梯度为从3∶2至2∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到1.48g(84.8％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.89(1H，dd，J＝14.2，6.8Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.2，5.4Hz)，3.34(1H，d，J＝18.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18，6Hz)，3.74(3H，s)，3.86(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.51-5.6 5(4H，m)，5.76(1H，s)，6.88(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.91(1H，s)，9.71(1H，d，J＝7.8)阳离子-FAB-质谱m/z；834(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3320，3068，3040，2972，1784，1728，1686，1520，1368，1302，1248，1174，1096，1034，966，754，702cm-1(3)在氩气氛中，将1.4g(1.68mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在11ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至-50℃，与0.25g(2mmol)N，N-二甲基氨基吡啶和0.42ml二苯基磷酸氯化物混合，然后在-45℃至-35℃下搅拌5小时。随后将该反应混合物注入100ml10％磷酸二氢钠水溶液并用50ml二氯甲烷萃取两次。萃取液20ml饱和碳酸氢钠水溶液、20ml水(两次)和20ml饱和氯化钠水溶液依次进行洗涤并用硫酸镁进行干燥，然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至1∶1至2∶3，v/v)洗脱。使含有所需化合物的部分沉淀，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到1.34g(74.8％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.95(1H，dd，J＝14.7，7.3Hz)，3.20(1H，dd，J＝14.7，5.4Hz)，3.25(1H，d，J＝18.1Hz)，3.51(1H，d，J＝18.6Hz)，3.73(3H，s)，4.70(2H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.8(6H，m)，6.80-6.94(3H，m)，7.2-7.44(27H，m)，8.91(1H，s)，9.72(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；1066(M)+红外吸收谱 νmax(KBr)3420，3300，3072，2976，1786，1728，1686，1592，1520，1492，1370，1286，1248，1224，1190，1168，1096，1070，1012，952，754，702，690cm-1参照实施例7(1)用1.34g(1.65mmol)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复参照实施例3的程序得到1.25g(91.0％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.87(1H，dd，J＝7.3，14.2Hz)，3.16(1H，dd，J＝4.9，13.7Hz)，3.32(1H，d，J＝18.6Hz)，3.55(1H，d，J＝18.6Hz)，3.75(3H，s)，3.86(2H，m)，4.65(1H，t，J＝5.5Hz)，5.1-5.21(3H，m)，5.49-5.75(4H，m)，5.83(1H，s)，6.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.5(17H，m)，9.68(1H，d，J＝8.3Hz)，10.08(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；835(M+1)红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3044，2972，1780，1724，1692，1618，1532，1520，1450，1394，1368，1304，1248，1174，1124，1076，1004，754，702cm-1(2)用上面步骤(1)中得到的1.25g(1.5mmol)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-羟基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复参照实施例3(2)的程序得到1.4g(87.5％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氯甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.92(1H，dd，J＝7.3，14.7Hz)，3.19(1H，m)，3.24(1H，d，J＝18.6Hz)，3.52(1H，d，J＝18.6Hz)，3.73(3H，s)，4.70(2H，dd，J＝5.9，8.8Hz)，5.1-5.2(3H，m)，5.6-5.9(5H，m)，6.91(2H，d，J＝8.5Hz)，7.1-7.5(27H，m)，9.68(1H，d，J＝8.3Hz)，10.08(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；1067(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，3280，3072，2976，1784，1726，1692，1616，1592，1522，1492，1452，1392，1368，1286，1250，1222，1188，1164，1124，1076，1012，954，756，702，690，522cm-1实施例1将在参照实施例1(2)中得到的3.03g(2.89mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在60ml乙腈中。向在冰浴冷却的所得到的溶液中滴加二异丙基乙胺(1.5ml)。在相同温度下搅拌一天一夜，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到2.19g(94％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.61(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.89(1H，d，J＝17.6Hz)，5.18(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20(2H，s)，5.26(1H，d，J＝11.5Hz)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.69(1H，dd，J＝8.0，4.9Hz)，6.3-6.4(1H，m)，6.7-6.8(3H，m)，6.94(2H，d，J＝9.2Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.85(1H，s)，9.59(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；799(M+2)-红外吸收谱 νmax(KBr)3304，1780，1724，1686，1520，1306，1248，1168，1038，702cm-1实施例2将32.1g(43mmol)7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在480ml乙腈中。向在冰浴中冷却的所得到的溶液中滴加14.6ml(86mmol)二异丙基乙胺。在相同温度下搅拌一天一夜后，通过过滤收集沉淀物，用二异丙基醚洗涤并在减压下干燥得到5.1g7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。
对上面所得到的滤液在减压下进行蒸发，得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(10∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到4.9g7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.53(2H，dd，J＝25.9，14.2Hz)，3.62(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.94(1H，d，J＝17.6Hz)，5.15(1H，d，J＝4.9Hz)，5.17-5.27(3H，m)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.70(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，6.66-6.77(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.32(5H，m)，7.36(2H，d，J＝8.8Hz)，9.16(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；491(M+1)+红外吸收谱红外吸收谱 νmax(KBr)3284，3048，2976，1780，1718，1660，1538，1520，1388，1360，1234，1170，698cm-1可供选择的另一方法在氩气氛中，将586mg(1mmol)7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-三氟甲烷磺酰氧基-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中。然后，向其中加入273mg(2mmol)氯化锌、12mg(0.05mmol)三(2-呋喃基)膦和15mg(0.025mmol)二(二亚苄基丙酮)合钯(O)。搅拌10分钟后，加入377mg(1.1mmol)(E)-1-三丁基甲锡烷基-1，3-丁二烯和2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮，随后在室温下反应4小时。用30ml乙酸乙酯稀释该反应溶液，用水洗涤三次及用饱和氯化钠洗涤一次并用无水硫酸镁进行干燥。然后在减压下蒸去溶剂。将如此得到的残余物溶解在80ml乙腈混合并用己烷洗涤三次。浓缩该乙腈层，并用硅胶柱色谱层析纯化所得到的粗产物(608mg)，从而得到385mg(79％)所需化合物。该混合物的理化性质与实施例2(3)中得到的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯的相同。实施例3在氩气氛中，将312mg(1.5mmol)五氯化磷溶解在5ml二氯甲烷中，在5℃下使该溶液与122μl(1.5mmol)吡啶混合，随后搅拌一小时。向如此得到的反应溶液中加入245mg(0.5mmol)在实施例2中得到的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯，然后在8℃下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至-30℃并与2ml甲醇混合，在-15℃将该混合物搅拌1.5小时。然后，加入5ml二氯甲烷和10ml水。从反应溶液中分离水层，用水萃取剩余的有机层，合并水层，在冰浴中冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用氯仿萃取。该氯仿萃取液用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸去溶剂得到1 75mg部分纯化的7β-氨基-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯产物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.32(2H，brs)，4.82(1H，d，J＝4.9Hz)，5.04(1H，d，J＝5.4Hz)，5.19(2H，d，J＝2.4Hz)，5.23(1H，d，J＝11.7Hz)，5.97(1H，d，J＝16.6Hz)，6.38(1H，dt，J＝17.1，9.8Hz)，6.63-6.75(2H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；372(M+1)+实施例4将在参照实施例3(2)中得到的5g(4.76mmol)一部分的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在100ml乙腈中，在室温下向所得到的溶液中滴加二异丙基乙胺(2.6ml)。在室温下搅拌一天一夜，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到3.4g(89.5％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.58(1H，d，J＝17.6Hz)，3.74(3H，s)，3.85-3.93(5H，s，d)，5.17(2H，m)，5.21(1H，d，J＝11.7Hz)，5.38(1H，d，J＝17.1Hz)，5.77(1H，m)，6.3-6.5(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.57(1H，d，J＝8.3Hz)，9.99(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；799(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3296，2952，1778，1724，1688，1520，1388，1364，1248，1220，1160，1042，702cm-1实施例5将在参照实施例4(2)中得到的9.95g(8.46mmol)一份的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在177ml乙腈中，向在冰浴中冷却的所得到的溶液中滴加二异丙基乙胺(4.6ml)。在相同温度下搅拌一天一夜之后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到7.53g(96.3％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)(ppm)1.35(15H，s)，3.60(1H，d，J＝17.6Hz)，3.91(1H，d，J＝15.8Hz)，5.09-5.20(1H，m)，5.20(2H，s)，5.25(1H，d，J＝11.2Hz)，5.38(1H，d，J＝16.6Hz)，5.70(1H，m)，6.3-6.45(1H，m)，6.69-6.78(3H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.80(1H，s)，9.36(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；926(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3408，2922，2952，1788，7126，1696，1520，1386，1368，1304，1252，1220，1168，1146，1006，702cm-1实施例6将在参照实施例5(3)中得到的1.4g(1.27mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在20ml乙腈中，在冰浴中向所得到的溶液中滴加0.69ml二异丙基乙胺。在冰浴中搅拌三天之后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到896mg(82.7％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.39(6H，s)，1.7-2.1(1H，m)，2.2-2.8(5H，m)，3.0-3.3(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J＝17.6Hz)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.68(1H，s)，6.09(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，8.86(1H，s)，9.5-9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；856(M)+，784(M-C(CH3)2OCH3+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，3072，3004，2968，1788，1726，1688，1618，1520，1376，1306，1452，1376，1306，1250，1218，1178，1156，1070，958，894，754，702cm-1可供选择的另一方法将2.1g(4.9mmol)(Z)-(2-羟基亚氨基)-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸悬浮在25ml二氯甲烷中，并在4℃下向其中加入2.1ml二甲氧基丙烯。在室温下搅拌30分钟后，在减压下蒸去溶剂。将得到的残余物与20ml二氯甲烷混合，然后与1.05g五氯化磷混合，在-45℃至-20℃将该混合物搅拌50分钟，得到(Z)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)乙酸氯化物溶液。另外，将1.82g(4.45mmol)7β-氨基-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯氢氯化物悬浮在20ml二氯甲烷中，在4℃下向其中加入1.12ml二(三甲基甲硅烷基)乙酰氨。在室温下搅拌30分钟后，在-60℃下依次加入1.6ml吡啶和上述乙酸氯化物溶液。在-35℃至-20℃下搅拌30分钟后，将其注入100ml饱和磷酸二氢钾水溶液中，并用100ml二氯甲烷对该混合物萃取两次。用饱和磷酸二氢钾水溶液洗涤萃取液并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(3∶2至1∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，得到625mg(16.4％)泡沫状化合物7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。实施例7将在参照实施例6(3)中得到的1.32g(1.24mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-4-二苯基磷酰基氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在20ml乙腈中。向在冰浴中冷却所得到的溶液中加入0.67ml二异丙基乙胺。在冰浴中搅拌二天二夜之后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(15∶1v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到966mg(95.6％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.62(1H，d，J＝17.6Hz)，3.88(1H，d，J＝17.6Hz)，5.09-5.30(4H，m)，5.39(1H，d，J＝17.1Hz)，5.63(1H，s)，5.70(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，5.77(1H，s)，6.3-6.5(1H，m)，6.65-6.8(2H，m)，6.89(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.92(1H，s)，9.77(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；816(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3312，3068，3040，2980，2844，1788，1726，1692，1616，1520，1466，1386，1364，1306，1248，1220，1168，1098，1068，1034，1004，770，702cm-1实施例8将5.69g(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基乙酸与60ml二氯甲烷和8.5ml2-甲氧基丙烯混合，在室温下将该混合物搅拌30分钟。然后，在减压下蒸去溶剂，得到7.22g泡沫状化合物(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酸。将1.72g(4.77mmol)如此得到的化合物溶解在20ml二氯甲烷中。将该溶液在-20℃下与1.03g(4.95mmol)五氯化磷混合并搅拌1小时以制备一种酸性氯化物。另外，将1.601g(4.30mmol)7-氨基-3-(1，3-丁二烯基)-3-头孢菌素核-4-羧酸4-甲氧基苄基酯与20ml二氯甲烷和1.12ml二三甲基甲硅烷基乙酰氨(BSA)混合，并在室温下将该混合物搅拌85分钟以制备一种均匀溶液。将该溶液冷却至-40℃并依次与1.6ml吡啶和上述乙酸氯化物溶液混合以进行1.5小时反应。将该反应溶液注入100ml饱和磷酸二氢钠溶液中，并用100ml氯仿萃取两次。合并有机相，用饱和磷酸二氢钠溶液洗涤三次及用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。随后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(1∶1，v/v)洗脱，得到368mg 7β-〔(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.46(6H，s)，1.50(9H，s)，3.17(3H，s)，3.63 and 3.95(2H，ABq)，3.76(3H，s)，5.21(1H，d，J＝6Hz)，5.23-5.27(2H，m)，5.38(1H，d，J＝17Hz)，5.88(1H，q，J＝6.8Hz)，6.38-6.42(1H，m)，6.7(1H，m)，6.94 and 7.36(4H，ABq)，9.69(1H，d)阳离子-FAB-质谱m/z；643(M-C(CH3)2OCH3+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)2996，1788，1722，1548，1386，1374，1250，1154cm-1实施例9(1)将4.9g(10mmol)一份的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄酯，1.23g(15mmol)乙酸钠和1.58mg(20mmol)38％甲醛水溶液于150m1四氢呋喃，加入已溶于20ml80％乙醇水溶液中的1.25g(15mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐。回流加热4.5小时之后，在减压下蒸去溶剂。将得到的残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后在减压下蒸去溶剂。
对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(50∶1，v/v)洗脱，将含有所需化合物的部分合并，然后在减压下蒸去溶剂，得到5.35g作为异构体混合物的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.9(1H，m)，2.3(1H，m)，2.54(3H，brs)，2.67(1H，m)，3.1(1H，m)，3.5-3.6(3H，m)，3.75(3H，s)，3.88(1H，brd)，4.34 and 4.59(1H)，5.1-5.3(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.6-6.7(1H，m)，6.94(2H，m)，7.2-7.4(7H，m)，9.15(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；550(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3296，1780，1720，1670，1618，1590，1536，1520，1390，828，698cm-1
(2)在氩气氛中，将625mg(3mmol)五氯化磷溶解在10ml氯仿中，在5℃下向其中加入243μl(3mmol)吡啶，随后搅拌一小时。将如此得到的反应溶液与550mg(1mmol)在上面步骤(1)中制备的7β-(2-苯基乙酰氨基)-3-〔(E)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯混合，然后在8℃下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却至-30℃并与4.1ml甲醇混合，在-15℃将该混合物搅拌1.5小时。
反应之后，加入10ml氯仿和20ml饱和氯化钠水溶液。从反应溶液中分离水层，用水萃取剩余的有机层，合并水层，在冰浴中冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后用氯仿萃取。该氯仿萃取液用无水硫酸镁干燥之后，在减压下蒸去溶剂得到7β-氨基-3-〔(E)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯产物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.75(3H，s)，4.79(1H，d，J＝4.9Hz)，5.01(1H，m)，6.04(1H，brs)，6.63(1H，m)，6.93(2H，m)，7.37(2H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；432(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)2848，1780，1726，1618，1394，1358，1304，1248，1176cm-1实施例10在氩气氛中，将208mg(0.26mmol)在实施例1中得到的7β-〔(Z)-2-(3-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2.6ml苯中，将得到的溶液与二乙基偶氮二羧酸酯(32μl)混合，将该混合物回流加热10.5小时。
反应完成之后，在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用己烷-乙酸乙酯(500∶40v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到87mg 7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二(乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氢-3-哒嗪基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.75(3H，s)，3.79(3H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；972(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3320，1792，1728，1618，1520，1218，702cm-1(2)在氩气氛中，将160mg在上面步骤(1)中制备的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二(乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氢-3-哒嗪基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(2ml)中。冷却至10℃之后，向其中滴加三氟乙酸(5ml)。在10℃至室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸，加入乙醚-己烷使得到的残余物固化并过滤收集。将其加入至已冷却至10℃的三氟乙酸中，并向其中滴加水(5ml)。
在室温下搅拌60分钟之后，减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分。加入乙醚使如此得到的残余物固化并过滤收集。将如此收集的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱层析纯化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二(乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氢-3-哒嗪基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠(71mg)。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.82(3H，s)，7.20(2H，brs)，阳离子-FAB-质谱m/z；608(M-Na)+红外吸收谱νmax(KBr)1772，1694，1618，1540，1386，1344，1220，1076，1040cm-1实施例11在氩气氛中，将160mg(0.2mmol)在实施例1中得到的7β-〔(Z)-2-(3-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1.3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在二氯甲烷(1ml)中。在冰浴中向得到的溶液中加入4-甲基-1，2，4-三唑-3，5-二酮(15mg，0.13mmol)。
在冰浴中搅拌30分钟之后，对该溶液进行薄层分离色谱层析纯化并用二氯甲烷-乙酸乙酯(100∶8v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，然后用乙醚-己烷使所得到的泡沫产物固化得到90mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，3-二氧基-2-甲基-2，3，5，8-四氢-1H-〔1，2，4〕三唑〔1，2-a〕哒嗪-5-基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.90(3H，s)，3.3-3.4(2H，m)，3.75(3H，s)，3.79(3H，s)，4.01(1H，brd，J＝14.6Hz)，4.20(1H，brd，J＝15.9Hz)，5.14(1H，d，J＝4.9Hz)，5.21(2H，dd，J＝26.9，12.2Hz)，5.58(1H，brs)，5.7(2H，m)，6.19(1H，brd，J＝10.4Hz)，6.70(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.82(1H，s)，9.51(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；911(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1780，1712，1520，1472，1250，1220，1178，1036，702cm-1(2)在氩气氛中，将160mg(0.18mmol)在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，3-二氧基-2-甲基-2，3，5，8-四氢-1H-〔1，2，4〕三唑〔1，2-a〕哒嗪-5-基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯酯溶解在二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(2ml)中。冷却至10℃之后，向其中滴加三氟乙酸(5ml)。在10℃至室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸，加入乙醚-己烷使得到的残余物固化并过滤收集。
将其加入至已冷却至10℃的三氟乙酸中，并向其中滴加水(5ml)。在室温下搅拌60分钟之后，减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分。加入乙醚使如此得到的残余物固化并过滤收集。将如此收集的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱层析纯化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔1，2-二氧基-2-甲基-2，3，5，8-四氢-1H-〔1，2，4〕三唑〔1，2-a〕哒嗪-5-基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠(74mg)。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.92(3H，s)，3.08(1H，d，J＝17.1Hz)，3.17(1H，d，J＝17.1Hz)，3.82(3H，s)，3.94(1H，d，J＝14Hz)，4.18(1H，d，J＝14 Hz)，4.95(1H，d，J＝4.9Hz)，5.57(1H，m)，5.89(1H，m)，6.0(2H，m)，6.72(1H，s)，7.20(2H，s)，9.45(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；547(M-Na)+红外吸收谱νmax(KBr)1764，1698，1614，1540，1488，1398，1362，1284，1038cm-1实施例12(1)将5.59g(7mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、861mg(10.5mmol)乙酸钠和1.1ml(14mmol)38％甲醛水溶液溶解在112ml四氢呋喃中。然后向其中滴加已溶解在18ml80％乙醇水溶液中的878mg(10.5mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐随后回流加热2.5小时。
然后，在减压下蒸去溶剂，将得到的残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水和饱和氯化钠水溶液进行洗涤，并用无水硫酸镁干燥。然后在减压下蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶1，v/v)洗脱，将含有所需化合物的部分合并，然后在减压下蒸去溶剂，得到5.97g作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.8(5H，m)，3.14(1H，m)，3.56(1H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.87(1H，m)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.7(1H，m)，6.72(1H，s)，6.9(2H，m)，7.2-7.4(17H，m)，8.84(1H，s)，9.59(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；857(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3352，2944，2860，1784，1724，1632，1580，1518，1246cm-1可供选择的另一方法将310mg(0.7mmol)(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酸溶解在9ml二氯甲烷-N-N-二甲基甲酰胺混合液(2∶1，v/v)中。然后向其中加入95mg(0.7mmol)1-羟基苯并三唑和144mg(0.7mmol)1，3-二环己基碳化二亚氨，并在室温下搅拌1.5小时得到一种酯化合物。在冰浴中冷却下，将其加入至9ml二氯甲烷-N，N-二甲基甲酰胺混合液(2∶1，v/v)中，其中已溶解了280mg在实施例9中得到的7β-氨基-3-〔(E)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯，在冰浴温度至室温下将得到的混合物搅拌15小时。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，并将如此得到的残余物与50ml氯仿混合及依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。
得到的有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶0至100∶3，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂，得到7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。
(2)在氩气氛中，将170mg在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯酯溶解在二氯甲烷(3ml)和苯甲醚(2ml)中，将该溶液冷却至10℃并与三氟乙酸(5ml)混合。然后在10℃至室温下将该混合物搅拌60分钟。
然后，在减压下蒸去溶剂，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，将如此得到的乙醚溶液与二异丙基醚混合以收集过滤沉淀的不溶物。将如此得到的粉末用高性能液相分离色谱纯化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸的两种异构体(异构体12A和异构体12B)。理化性质(12A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.9(1H，m)，2.3-2.8(4H，m)，3.84(3H，s)，4.33 and 4.62(1H)，5.09(1H，d，J＝4.6Hz)，5.6(1H，m)，5.75(1H，m)，6.74(1H，s)，6.84(1H，d，J＝15.9Hz)，7.19(2H，brd)，9.56(1H，d，J＝8.2Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1770，1676，1608，1538，1388，1038cm-1理化性质(12B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.9(1H，m)，2.3-2.8(4H，m)，3.84(3H，s)，4.32 and 4.59(1H)，5.03(1H，brd)，5.6(3H，m)，6.74(1H，s)，6.87(1H，d，J＝15.9Hz)，7.19(2H，brs)，9.55(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1768，1674，1612，1542，1388，1038cm-1实施例13将在实施例12(1)中得到的5.84g 7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在117mlN，N-二甲基甲酰胺中，将得到的溶液与2.12ml甲基碘混合，得到的混合物在室温下搅拌一天一夜。
然后，在减压下蒸去溶剂和剩余的甲基碘，得到的泡沫状产物用二异丙基醚固化得到5.83g作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.56(1H，m)，2.82(1H，m)，4.1(1H，m)，4.2(1H，m)，5.1-5.3(3 H，m)，5.7(1H，m)，6.2(1H，m)，6.7(1H，s)，6.85(1H，d，J＝16.1Hz)，6.94(2H，m)，7.2-7.4(17H，m)，8.85(1H，brs)，9.59(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；871(M-1)+红外吸收谱νmax(KBr)1786，1724，1670，1520，1390，1248，1222，1036，704cm-1(2)在氩气氛中，将5.72g在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物溶解在30ml二氯甲烷和20ml苯甲醚中，将该溶液冷却至4℃并与50ml三氟乙酸混合，然后在4℃至室温下将该混合物搅拌60分钟。再使其冷却至4℃，与50ml三氟乙酸和50ml水混合，并使该混合物搅拌60分钟。
然后，在减压下蒸去溶剂，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，将如此得到的乙醚溶液与二异丙基醚混合以收集过滤沉淀的不溶物。将如此得到的粉末用HP-20柱层析色谱及高性能液相分离色谱纯化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯的两种异构体(异构体13A和异构体13B)。理化性质(13A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5(1H，m)，2.7(1H，m)，3.4(2H，brs)，3.52(3H，s)，3.55(3H，s)，3.84(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，5.02(1H，d，J＝4.9Hz)，5.19(1H，m)，5.5-5.6(2H，m)，6.74(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.21(2H，brs)，9.55(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；509(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1770，1668，1610，1540，1390，1356，1038cm-1理化性质(13B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5(1H，m)，2.7(1H，m)，3.51(3H，s)，3.54(3H，s)，3.84(3H，s)，4.0-4.1(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，5.03(1H，d，J＝4.9Hz)，5.18(1H，m)，5.5-5.6(2H，m)，6.74(1H，s)实施例14(1)将800mg(1mmol)在实施例3中得到的化合物溶解在16ml四氢呋喃中，将得到的溶液与123mg(1.5mmol)乙酸钠及0.16ml(2mmol)甲醛水溶液混合。在冰浴中冷却下向该溶液滴加已溶解在80％乙醇水溶液中的125mg(1.5mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐中。回流加热3.25小时之后，在减压下蒸去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶1，v/v)洗脱，将含有所需化合物的部分合并，然后在减压下蒸去溶剂，得到774mg7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，3-噻二唑-3基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7(2H，m)，2.5(3H，m)，3.14(2H，m)，3.31(3H，s)，3.52(1H，ABq)，3.86(1H，ABq)，3.75(3H，s)，3.90(3H，s)，4.2-4.6(1H，m)，5.1-5.2(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，6.93(2H，ABq，J＝8Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.57(1H，m)，9.90(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；858(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)29 5 2，1784，1724，1688，1520，1390，1220，1042，752，702cm-1(2)将766mg(0.89mmol)在上面步骤(1)中得到的化合物溶解在4mlDMF中，将所得到的溶液与277μl甲基碘(4.5mmol)混合并在室温下使该混合物搅拌过夜。然后在减压下蒸去溶剂，加入乙醚使得到的残余物固化，过滤收集并干燥得到827mg(93％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.5-2.9(2H，m)，3.4-3.6(9H，m)，3.75(3H，s)，3.8(2H，ABq)，3.90(3H，s)，4.0-4.2(2H，m)，5.1-5.2(3H，m)，5.8(1H，m)，6.2(1H，m)，6.83(1H，d，J＝16Hz)，6.94(2H，ABq，J＝8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，9.56(1H，d，J＝8Hz)，10.0(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；872(M-I)+红外吸收谱νmax(KBr)3456，2952，1784，1724，1670，1520，1392，1039cm-1(2)将一份785mg(0.79mmol)在上面步骤(2)中得到的化合物溶解在9ml二氯甲烷和2ml苯甲醚中，将该溶液冷却至10℃并与15ml三氟乙酸混合。然后在10℃至室温下将该混合物搅拌1.5小时。在冰浴冷却下，将其与5ml水混合并搅拌1小时。将反应溶液与50ml正己烷混合以分离水层。剩余的有机相用水萃取两次，将该水层与上面的水层合并。在减压下浓缩该合并的水层，得到的残余物用于HP-20柱。用水-乙腈进行洗脱，将含有所需化合物的部分合并。在减压下使该沉淀部分浓缩，然后冻干得到270mg(68％)7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯。由于该产物是5位异噁唑基的异构体(异构体14A和异构体14B)1∶1混合物，每种异构体用高效液相色谱法纯化。理化性质(14A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.5-2.7(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.52(3H，m)，3.55(3H，s)，3.91(3H，s)，4.07-4.16(2H，m)，5.01(1H，d，J＝5Hz)，5.18(1H，m)，5.54-5.62(2H，m)，7.10(1H，d，J＝16Hz)，8.14(1H，s)，9.51(1H，d，J＝8.5Hz)红外吸收谱νmax(KBr)3428，1770，1670，1608，1532，1394，1354，1042cm-1理化性质(14B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5-2.7(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，3.51(3H，s)，3.55(1H，s)，3.91(3H，s)，4.07-4.19(2H，m)，5.04(1H，d，J＝5Hz)，5.17(1H，m)，5.5-5.6(2H，m)，7.10(1H，d，J＝16Hz)，8.13(1H，s)，9.51(1H，d，J＝8.5Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；510(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3424，1770，1670，1610，1530，1464，1356，1040cm-1实施例15用与实施例14相同的方法使一份600mg(0.70mmol)在实施例14中得到的化合物脱保护并用HP-20柱色谱法纯化得到269mg(78％)7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸。由于该产物是5位异噁唑烷为基础的异构体(异构体15A和异构体15B)1∶1化合物，每种异构体用高效液相色谱法纯化。理化性质(15A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.9-2.0(1H，m)，2.3-2.7(6H，m)，3.52(1H，ABq，J＝17Hz)，3.72(1H，ABq，J＝17Hz)，3.91(3H，s)，4.36 and 4.63(1H，m)，5.11(1H，d，J＝5Hz)，5.72(2H，q，J＝8.5Hz)，5.9(1H，m)，6.82(1H，d，J＝15Hz)，8.13(2H，brs)，9.56(1H，C，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；496(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1772，1678，1604，1530，1398，1042cm-1理化性质(15B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7(6H，m)，3.50(1H，ABq，J＝16Hz)，3.68(1H，ABq，J＝16Hz)，4.37 and 4.63(1H，m)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.72(2H，q，J＝9.5Hz)，5.86(1H，m)，6.82(1H，d，J＝16Hz)，8.13(2H，brs)，9.56(1H，d，J＝9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；496(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1772，1678，1530，1396，1042cm-1实施例16(1)将一份1.2g(1.5mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、308mg(1.5mmol)二溴甲醛肟和638mg(7.5mmol)碳酸氢钠悬浮在20ml二氯甲烷中，在室温下将该悬浮液搅拌5小时。然后，将其与饱和氯化铵水溶液混合并用饱和氯化铵水溶液洗涤两次。所得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用二氯甲烷-乙酸乙酯(10∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂得到1.04g作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-三溴-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.1(1H，m)，3.5-3.6(2H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.9(1H，m)，5.70(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，6.17(1H，dd，J＝15.6，7.3Hz)，6.71(1H，s)，6.77(1H，d，15.6Hz)，6.93(2H，m)，7.2-7.4(17H，m)，8.84(1H，brs)，9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；920(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3320，1788，1728，1688，1518，1250，1220，1038，702cm-1(2)在氩气氛中，将200mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-三溴-5异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2ml二氯甲烷和1ml苯甲醚中。在10℃至室温下向得到的溶液中滴加5ml三氟乙酸。在室温下搅拌60分钟后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸并通过加入乙醚-己烷使如此得到的残余物固化并过滤收集。在10℃下将其加入5ml三氟乙酸中，然后在室温或更低温度下滴加2.5ml水。在室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，加入10ml乙醚使残余物固化并过滤收集。将如此得到的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱纯化以得到56mg作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-溴-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.0-3.1(1H，m)，3.84(3H，s)，5.59(1H，dd，J＝7.3，4.4Hz)，7.23(2H，brs)，9.57(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；581(M+2)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，1766，1670，1612，1538，1386，1040cm-1实施例17(1)将485mg(0.61mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯和236mg(1.22mmol)4-吡啶基氧肟酰氯盐酸盐悬浮在5ml二噁烷中。然后在室温下向其滴加含有338μl(2.44mmol)三乙胺。滴加完成后在室温下将该悬浮液搅拌1小时，通过过滤去除不溶物，对所得到的滤液进行浓缩。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿洗脱。将含有所需化合物的部分合并，在减压下蒸去溶剂得到275mg(49％)作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(吡啶基)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.1-3.3(2H，m)，3.5-3.7(3H，m)，3.74(3H，s)，3.81(3H，s)，5.3(1H，m)，5.7(1H，m)，6.2-6.3(1H，m)，7.6(2H，m)，8.68(2H，m)，8.84(1H，brs)，9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；918(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)1786，1724，1686，1600，1520，1218，1038，754，702cm-1(2)在氩气氛中，将92mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(4-吡啶基)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2ml二氯甲烷和1ml苯甲醚中。在10℃至室温下向得到的溶液中滴加5ml三氟乙酸。在室温下搅拌60分钟后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸并通过加入乙醚-己烷使如此得到的残余物固化并过滤收集。在10℃下将其加入5ml三氟乙酸中，然后在室温或更低温度下滴加2.5ml水。在室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，加入10ml乙醚使残余物固化并过滤收集。将如此得到的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱纯化以得到21mg作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(4-吡啶基)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)5.2(1H，m)，7.2(2H，brs)，7.6(2H，m)，8.6(2H，m)，9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；556(M+2)+，278(M+Na+2)+，600(M+Na+2)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1766，1672，1608，1540，1386，1040cm-1实施例18(1)将148mg(0.16mmol)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(吡啶基)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在2ml二甲基甲酰胺中，将得到的溶液与甲基碘混合，在室温下将该混合物搅拌17小时。反应完成后，在减压下蒸去溶剂，得到的泡沫状产物通过加入乙醚-己烷进行固化得到166mg几乎定量收率的作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(1-甲基-4-吡啶并)5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，4.35(3H，s)，5.48(1H，m)，6.24(1H，m)，8.28(2H，dd，J＝14.6，6.7Hz)，8.84(1H，s)，9.02(2H，d，J＝6.7Hz)，9.59(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；932(M)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1784，1684，1520，1250，1220，1176，1036，704cm-12)在氩气氛中，将154mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(1-甲基-4-吡啶并)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物溶解在2ml二氯甲烷和1ml苯甲醚中。在10℃至室温下向得到的溶液中滴加5ml三氟乙酸。在室温下搅拌60分钟后，在减压下蒸去溶剂和三氟乙酸并通过加入乙醚-己烷使如此得到的残余物固化并过滤收集。在10℃下将其加入5ml三氟乙酸中，然后在室温或更低温度下滴加2.5ml水。在室温下搅拌60分钟之后，在减压下蒸去三氟乙酸，使得到的残余物与乙醇混合并进行共沸蒸馏以去除水分，加入10ml乙醚使残余物固化并过滤收集。将如此得到的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20柱色谱纯化以得到53mg作为异构体混合物的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(4H，5H-3-(1-甲基4-吡啶并)-5-异噁唑啉基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)3.83(3H，s)，4.35(3H，s)，5.03(1H，m)，5.3-5.5(2H，m)，5.58(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，5.72(1H，m)，6.73，6.79(1H，s)，7.0-7.1(1H，m)，7.24(2H，brs)，8.28(2H，m)，9.04(2H，m)，9.56(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；570(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，1770，1642，1608，1534，1386，1036，932cm-1实施例19(1)向含有400mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、62mg无水乙酸钠和0.09ml 38％甲醛水溶液的8ml四氢呋喃溶液中滴加含有127mgN-氨基甲酰基羟胺盐酸盐的80％乙醇水溶液，然后回流加热5小时。然后，蒸去溶剂并将所得到的残余物溶解在二氯甲烷中。用饱和氯化铵水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到280mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-氨基甲酰基甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.56(1H，m)，3.75(3H，s)，3.81(3H，s)，3.85(1H，m)，4.52(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.7(1H，m)，6.1(1H，m)，6.67(1H，d，J＝16Hz)，6.71(1H，s)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.2-7.4(17H，m)，8.83(1H，s)，9.58(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；900(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3400，2952，1786，1684，1520，1036，704cm-12)在氩气氛中，将260mg一部分的在步骤(1)中得到的化合物溶解在6ml二氯甲烷和4ml苯甲醚中，在冰浴中冷却下将所得到的溶液与10ml三氟乙酸混合，并在0℃至室温下将该混合物搅拌1小时后。蒸去溶剂后，将所得到的残余物与乙醚混合并通过过滤收集由此生成的沉淀。将如此得到的粉末悬浮在10ml水中，在冰浴中冷却下向该悬浮液中加入10ml三氟乙酸，然后在0℃至室温下将该混合物搅拌1小时。溶剂蒸发后，向残余物中加入乙醚，并通过过滤收集由此生成的沉淀。将如此得到的粉末溶解在饱和碳酸氢钠水溶液中并用HP-20高效液相分离色谱纯化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-氨基甲酰基甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸钠盐的两种异构体19(A)(30mg)和19(B)(25mg)。理化性质(19A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.96(1H，m)，2.46(1H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.50(1H，d，J＝17.1Hz)，3.66(1H，d，J＝17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.4-4.6(1H，m)，5.10(1H，d，J＝4.9Hz)，5.66(1H，m)，5.7-5.9(1H，m)，6.6(1H，d，J＝16Hz)，6.75(1H，s)，6.85(2H，d，J＝16.1Hz)，7.12(2H，d，J＝14.2Hz)，7.21(1H，m)，9.58(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；538(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3546，1768，1670，1394，1040cm-1理化性质(19B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.94(1H，m)，2.3-2.6(1H，m)，2.8-3.4(4H，m)，3.52(1H，d，J＝17.1Hz)，3.69(1H，d，J＝17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.58(1H，m)，5.11(1H，d，J＝4.4Hz)，5.69(1H，m)，5.89(1H，m)，6.74(1H，s)，6.87(1H，d，J＝16Hz)，7.12(2H，d，J＝15.1Hz)，7.21(1H，m)，9.58(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；538(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3480，1774，1676，1388，1040cm-1实施例20
(1)将400mg 7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯溶解在5ml乙腈中。然后加入213mg 4-(R，S)-(叔丁氧基羰基氨基)-3-氧基-1-(亚甲基)-1，2-吡唑烷炔化物，然后回流加热5小时。然后，蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(20∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到215mg3-〔(E)-2-(1R或1S，6R或6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氧基-2，3，7，6-1H，5H-吡唑并〔1，2-a〕吡唑-1-基)乙烯基〕-7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.38(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，3.1-3.2(1H，m)，3.4-3.9(9H，m)，4.2-4.6(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.68(1H，m)，5.9-6.1(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.1-7.6(17H，m)，8.83(1H，m)，9.59(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；1011(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3424，2988，1786，1696，1520，1166，1038，704cm-1(2)用320mg在上面步骤(1)中得到的化合物，重复实施例19(2)的程序得到异构体20A(30mg)和异构体20B(28mg)，以及与异构体20A和异构体20B不同的异构体36∶64的混合物12C(58mg)3-〔(E)-2-(1R或1S，6R或6S)-6-氨基-7-氧基-2，3，7，6-1H，5H-吡唑并〔1，2-a〕吡唑-1-基)乙烯基〕-7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸。理化性质(20A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.98(1H，m)，2.3-2.7(3H，m)，3.23(1H，m)，3.47(1H，d，J＝17.1Hz)，3.60(1H，d，J＝17.1Hz)，3.81(1H，m)，3.84(3H，s)，4.01(1H，m)，4.45(1H，m)，5.08(1H，d，J＝4.9Hz)，5.6-5.8(2H，m)，6.74(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.6Hz)，7(1H，d，J＝15.6Hz)，7.22(2H，s)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；549(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3424，2988，1786，1696，1520，1166，1038，704cm-1理化性质(20B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.94(1H，m)，2.4-3.2(4H，m)，3.48(1H，d，J＝17.1Hz)，3.63(1H，d，J＝17.1Hz)，3.84(3H，s)，4.06(1H，m)，4.39(1H，m)，5.10(1H，d，J＝4.9Hz)，5.65(1H，m)，5.76(1H，dd，J＝6.7，9.1Hz)，6.74(1H，s)，6.90(1H，d，J＝16.1Hz)，7.21(1H，m)，9.58(1H，d，J＝7.9Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；549(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3452，1768，1674，1540，1388，1040cm-1理化性质(二种异构体的36∶64的混合物，20℃)δ(ppm)1.8-2.0(1H，m)，2.3-3.1(4H，m)，3.2-4.0(7H，m)，4.3-4.5(1H，m)，5.0-5.1(1H，m)，5.6-5.8(2H，m)，6.74(1H，s)，6.8-7.1(1H，m)，7.2(2H，s)，9.5-9.6(1H，m)红外吸收谱νmax(KBr)3456，1768，1684，1538，1390，1038cm-1实施例21(1)将3441mg〔7-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基-2-乙酰氨基-4-(对甲氧基苄氧基羰基)-3-头孢菌素核-3-基甲基〕三苯磷鎓碘化物溶解在100ml氯仿中，将该溶液与12ml 1N NaOH混合，然后搅拌10分钟。加入饱和氯化钠水溶液以分离有机层，然后用无水硫酸镁干燥。向上述溶液中加入含有1.38g5-甲酰-2-异噁唑烷，然后在室温下搅拌过夜。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该反应溶液然后用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂后，对如此得到的粗产物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶0至99∶1至95∶5，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到517mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E，Z)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。这是一种基于(E，Z)和异噁唑在5位(RS)的异构体的混合物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.7-2.0(1H，m)，2.3-2.7(5H，m)，3.1(1H，m)，3.50(1H，m)，3.74(3H，s)，3.80(3H，s)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.2(2H，m)，5.20-5.25(1H，m)，5.48-5.57(1H，m)，5.70(1H，m)，6.2(1H，m)，6.71(1H，s)，6.9(2H，m)，7.2-7.7(17H，m)，8.84(1H，s)，9.56(1H，d)阳离子-FAB-质谱m/z；857(M+H)+2)在氩气氛中，将261mg在上面步骤(1)中得到的化合物溶解在5ml二氯甲烷和0.2ml苯甲醚中，将所得到的溶液冷却至10℃并与5ml三氟乙酸混合。然后在10℃至室温下搅拌60分钟。在减压下蒸去二氯甲烷和三氟乙酸并将如此得到的残余物再次冷却至10℃并与5ml三氟乙酸和3ml水混合。搅拌1小时之后，蒸去溶剂，使得到的残余物与乙醚混合得到粗产物。当用分析用高效液相分离色谱分析发现在粗产物中E/Z之比为1∶4。该粗产物用高效液相分离色谱纯化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸(异构体21A和异构体21B)。在室温下，每种异构体在NMR上显示两种相应的构象异构体。理化性质(异构体21A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.85(1H，m)，2.30(1H，m)，2.51(3H，s)，3.13(1H，m)，3.45(1H，m)，3.46(1H，ABq，J＝17Hz)，3.60(1H，ABq，J＝17Hz)，3.84(3 H，s)，4.51 and 4.76(each 0.5 H，m)， 5.17(1H，d，J＝5Hz)，5.43(1H，dd，J＝12，10Hz)，5.73(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.31(1H，m)，6.74(1H，s)，7.2(1H，m)，9.59(1H，d，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3424，1722，1670，1610，1538，1388，1354，1040cm-1理化性质(异构体21B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.90(1H，m)，2.3(1H，m)，2.50(3H，m)，2.55(1H，m)，3.14(1H，m)，3.37(2H，m)，3.71(2H，m)，3.85(3H，s)，4.58 and 4.86(each 0.5 H，m)，5.09(1H，d，J＝5Hz)，5.30(1H，m)，5.61(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.52(1H，m；1H，d，J＝13Hz under heatingat 80℃)，6.75(1H，s)，7.21(1H，m)，9.55(1H，d，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1772，1670，1606，1540，1394，1356，1040cm-1实施例22
将227mg在实施例21(1)中得到的化合物溶解在4ml二甲基甲酰胺中，将所得到的溶液与50μl甲基碘混合，在室温将该混合物搅拌过夜。在减压下蒸去溶剂之后，将如此得到的固体物溶解在5ml二氯甲烷中，与0.2ml苯甲醚和5ml三氟乙酸混合，并在室温下搅拌1小时。然后，在减压下蒸去二氯甲烷，将该反应溶液冷却至10℃并与8ml三氟乙酸和3ml水混合，然后搅拌1小时。蒸去水和三氟乙酸，加入乙醚使得到的残余物固化，过滤收集然后干燥，得到165mg粗产物。用高效液相分离色谱纯化得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(Z)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯(异构体22A和异构体22B)。理化性质(异构体22A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5-2.8(2H，m)，3.36(1H，ABq，J＝17Hz)，3.53(3H，s)，3.56(3H，s)，3.69(1H，ABq，J＝17Hz)，3.90(3H，s)，4.07(1H，m)，4.20(1H，m)，5.10(1H，d，J＝5Hz)，5.39(1H，m)，5.44(1H，m)，5.68(1H，d，J＝5Hz)，6.70(1H，d，J＝12Hz)，6.80(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；509(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3488，1770，1666，1608，1538，1388，1356，1038cm-1理化性质(异构体22B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.5-2.8(2H，m)，3.30(1H，ABq，J＝17Hz)，3.51(3H，s)，3.54(3H，s)，3.61(1H，ABq，J＝17Hz)，3.83(1H，s)，4.03(1H，m)，4.18(1H，m)，5.07(1H，d，1H，d，J＝5Hz)，5.34(1H，m)，5.48(1H，m)，5.62(1H，dd，J＝8，5Hz)，6.62(1H，d，J＝12Hz)，7.21(1H，s)，9.57(1H，d，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；509(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1776，1662，1608，1540，1464，1392，1360，1040cm-1实施例23(1)向含有925mg(1mmol)在实施例(5)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯、123mg(1mmol)乙酸钠和0.17ml(2mmol)38％甲醛水溶液的20ml四氢呋喃溶液中滴加含有126mg(1.5mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐的80％乙醇水溶液，在室温下将该混合物搅拌30分钟，然后回流加热3小时。然后，通过过滤除去所生成的不溶物并蒸去溶剂。对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(15∶1，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到800mg(81.3％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.3-1.4(15H，m)，1.8-2.1(1H，m)，2.3-2.7(5H，m)，3.13(1H，m)，3.55(1H，m)，3.74(3H，s)，3.84(1H，m)，4.3-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.7(1H，m)，6.0-6.2(1H，m)，6.66(1H，d，J＝15.6Hz)，6.69(1H，s)，6.93(2H，d，J＝6.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，8.80(1H，s)，9.35(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；999(M-1)+红外吸收谱νmax(KBr)3420，2992，1790，1728，1690，1520，1372，1306，1252，1146，704cm-1(2)向含有492mg(0.5mmol)在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯的6ml二甲基甲酰胺溶液滴加入355mg(2.5mmol)甲基碘。在室温下搅拌过夜后，蒸去溶剂，如此得到的残余物用乙醚固化定量地得到560mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)1.2-1.6(15H，m)，2.5-2.6(1H，m)，2.7-3.0(1H，m)，3.4-3.7 (8H，m)，3.76(3H，m)，3.88(1H，d，J＝16.0)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.73(1H，m)，6.21(1H，m)，6.69(1H，s)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.1-7.5(17H，m)，8.80(1H，s)，9.37(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；985(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，2992，1788，1726，1686，1520，1388，1372，1306，1250，1222，1178，1146，970，704cm-1(3)将一份530mg(0.47mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物溶解在9ml二氯甲烷和6ml苯甲醚中，在冰浴中冷却下将所得到的溶液与15ml三氟乙酸混合。然后在0℃至室温下将该混合物搅拌1小时。蒸去溶剂，通过加入乙醚使如此得到的残余物固化并过滤收集。将如此得到的粉末悬浮在15ml水中，在冰浴中冷却下与15ml三氟乙酸混合，然后在室温下搅拌1小时。溶剂蒸发后，将所得到的残余物与乙醚混合，并通过过滤收集由此生成的粉末。将如此得到的粉末溶解在水中并用HP-20高效液相分离色谱纯化以得到7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯的两种异构体23(A)(52mg)和23(B)(37mg)。理化性质(23A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.44(3H，s)，1.46(3H，s)，2.4-2.6(1H，m)，2.75(1H，m)，3.3-3.7(9H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.08(1H，d，J＝4，9Hz)，5.21(1H，m)，5.6-5.8(2H，m)，6.73(1H，s)，7.07(1H，d，J＝15.6Hz)，7.26(2H，brs)，9.7-10.0(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；581(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3452，3052，1774，1670，1598，1540，1470，1392，1164，980cm-1理化性能(23B)δ(ppm)1.42(3H，s)，1.47(3H，s)，2.4-2.7(2H，m)，3.4-3.7(9H，m)，4.07(1H，m)，4.25(1H，m)，5.12(1H，d，J＝4，9Hz)，5.35(1H，m)，5.63(1H，m)，5.70(1H，m)，6.72(1H，s)，7.05(1H，d，J＝15.6Hz)，7.23(2H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；581(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，3052，1772，1672，1598，1538，1470，1394，1164，980cm-1实施例24(1)用816mg(1mmol)在实施例7中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例12(1)的程序得到630mg(72.0％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.7-2.1(1H，m)，2.3-2.8(5H，m)，3.13(1H，m)，3.57(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.83(1H，d，J＝17.6Hz)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.62(1H，s)，5.69(1H，m)，5.76(1H，s)，6.09(1H，m)，6.6-6.8(1H，m)，6.89(1H，s)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，8.92(1H，s)，9.7-9.9(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；875(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3412，2972，1786，1726，1684，1616，1520，1388，1306，1250，1220，1098，988，702cm-1(2)用438mg(0.5mmol)在(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例13(1)的程序定量地得到510mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.5-3.0(2H，m)，3.4-3.7(8H，m)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J＝17.6Hz)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.63(1H，s)，5.73(1H，m)，5.77(1H，s)，6.19(1H，m)，6.89(1H，s)，6.95(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.5(17H，m)， 8.93(1H，s)，9.78(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；889(M-1)+红外吸收谱νmax(KBr)3456，2976，1786，1724，1670，1616，1520，1390，1250，1220，1222，1178，1098，984，704cm-1(3)用500mg(0.49mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物作为原料，重复实施例13(2)的程序分别得到85mg和87mg 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯的两种异构体24A和24B。理化性质(24A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.4-3.0(2H，m)，3.2-3.6(8H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.07(1H，d，J＝4.9Hz)，5.21(1H，m)，5.5-5.7(3H，m)，5.80(1H，s)，6.19(1H，m)，6.91(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.30(2H，brs)，9.77(1H，d，J＝8.4Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；527(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，1770，1670，1612，1540，1388，1098，984cm-1理化性质(24B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.4-3.0(2 H，m)，3.2-3.6(8H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.08(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20(1H，m)，5.5-5.7(3H，m)，5.80(1H，s)，6.19(1H，m)，6.90(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，7.29(2H，brs)，9.77(1H，d，J＝8.4Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；527(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3456，2940，1774，1674，1612，1540，1390，1098，970cm-1实施例25(1)用856mg(1mmol)在实施例6中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，3-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例12(1)的程序得到640mg(70.0％)7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)s(ppm)1.39(6H，s)，1.7-2.1(1H，m)，2.2-2.8(5H，m)，3.0-3.3(4H，m)，3.5-3.7(1H，m)，3.75(3H，s)，3.86(1H，d，J＝17.6Hz)，4.2-4.7(1H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.68(1H，s)，6.09(1H，m)，6.6-6.8(2H，m)，6.93(2H，d，J＝7.8Hz)，7.2-7.5(17H，m)，8.86(1H，s)，9.5-9.6(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；915(M+1)+红外吸收谱 νmax(KBr)3416，3072，3004，2968，1788，1726，1688，1618，1520，1376，1306，1452，1376，1306，1250，1218，1178，1156，1070，958，894，754，702cm-1(2)用458mg(0.5mmol)在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例13(1)的程序定量地得到520mg7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-乙基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷基)乙烯并〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物。理化性质
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.39(6H，s)，2.5-2.9(2H，m)，3.11(3H，s)，3.4-3.7(8H，m)，3.76(3H，s)，3.93(1H，d，J＝17.6Hz)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.70(1H，m)，6.20(1H，m)，6.73(1H，s)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(2H，d，J＝7.8Hz)，7.1-7.5(17H，m)，8.87(1H，s)，9.54(1H，d，J＝7.8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；929(M-1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，3012，1786，1728，1672，1618，1520，1388，1250，1220，1180，1068，976，894，754，704cm-1(3)用500mg(0.47mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基-4-噻唑基)-2-(1-甲氧基-1-乙基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物作为原料，重复实施例13(2)的程序得到35mg7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯(化合物25A)和20mg 7β-〔(E)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯)(化合物25B)。理化性质(25A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.4-2.6(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.2-3.6(8H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.03(1H，m)，5.18(1H，m)，5.5-5.7(2H，m)，5.80(1H，s)，6.65(1H，s)，6.91(1H，s)，7.0-7.2(3H，s)，9.40(1H，d，J＝7.8Hz)，11.33(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，3048，1772，1608，1540，1394，1184，1048，970cm-1理化性质(25B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.4-2.6(1H，m)，2.6-2.9(1H，m)，3.2-3.6(8H，m)， 4.0-4.3(2H，m)，5.04(1H，m)，5.21(1H，m)，5.5-5.7(2H，m)，7.11(1H，d，J＝15.6Hz)，7.20(2H，s)，7.50(1H，s)，9.27(1H，m)，12.61(1H，m)阳离子-FAB-质谱m/z；495(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，2360，1768，1672，1610，1534，1394，1180，1004，970cm-1实施例26(1)将351mg(0.49mmol)一份的在实施例8中得到的化合物溶解在8ml四氢呋喃中，将得到的中冷却下向该溶液滴加溶解在80％乙醇中的62mg(0.735mmol)N-甲基羟基胺盐酸盐，然后回流加热3小时。然后，蒸去溶剂，对所得到的残余物用硅胶柱色谱层析纯化并用氯仿-甲醇(100∶2，v/v)洗脱。将含有所需化合物的部分合并然后蒸去溶剂得到244mg 7β-〔(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲基-1-甲氧基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.46(6H，s)，1.51(9H，s)，1.8-2.0(1H，m)，2.3-2.7 (3H，m)，2.5(3H，s)，3.16(2H，m)，3.28 and 3.31(3 H，each s)，3.58(1H，ABq)，3.76(3H，s)，3.90(1H，ABq)，4.2-4.6(1H，m)，5.19-5.24(3H，m)，5.88(1H，q，J＝5，8Hz)，6.1(1H，m)，6.64(1H，d，J＝15Hz)，6.94，7.36(4H，ABq)，9.68(1H，m)，12.4(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；774(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)1790，1722，1548，1520，1374，1250，1222，1176，1156cm-1(2)将230mg(0.30mmol)在上面步骤(1)中得到的化合物溶解在4mlDMF中，将该溶液与93μl(1.5mmol)甲基碘混合，该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下蒸去溶剂，得到的残余物通过加入乙醚固化，过滤收集然后干燥，得到251mg7β-〔(Z)-2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(1-甲氧基-1-甲基)乙氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.46(6H，s)，1.51(9H，s)，2.5(1H，m)，2.8(1H，m)，3.16(3H，s)，3.54(1H，ABq)，3.6(6H，m)，3.76(3H，s)，3.9(1H，ABq)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.2(4H，m)，5.9(1H，m)，6.2(1H，m)，6.84(1H，d，J＝16Hz)，6.95(2H，ABq，J＝8Hz)，7.36(2H，ABq，J＝8Hz)，9.70(1H，d，J＝8Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；788(M-I)+红外吸收谱νmax(KBr)1788，1720，1552，1388，1248，1154cm-1(3)将251mg在上面步骤(2)中得到的化合物和0.2ml苯甲醚溶解在2ml二氯甲烷中，将所得到的溶液与2ml三氟乙酸混合并在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，将残余物再与2ml三氟乙酸和4ml二氯甲烷混合，并在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应溶液，使得到的残余物与乙醚混合得到167mg粗产物。该粗产物用HP-20柱色谱纯化得到135mg 7β-〔(EZ)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(羟基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯。其进一步用高效液相色谱纯化得到基于上述化合物的肟E，Z的两种组分(26A和26B)。这是基于5位异噁唑烷的非对映体混合物。理化性质(组分26A)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.6-2.7(2H，m)，3.3-3.6(8H，m)，4.0-4.18(2H，m)，5.01，5.04(1H，each d，J＝5Hz)，5.18-5.20(1H，m)，5.56-5.66(1H，m)，7.08(1H，d，J＝16Hz)，8.06(2H，brs)，9.38(1H，d，J＝8Hz)，11.95(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；496(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，1770，1670，1604，1526，1392，1178cm-1理化性质(组分26B)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.7-2.8(2H，m)，3.4-3.7(8H，m)，4.07-4.18(2H，m)，5.04 and 5.05(1H，each d，J＝5Hz)，5.19-5.21(1H，m)，5.19-5.21(1H，m)，5.58-5.66(2H，m)，7.10(1H，d，J＝16Hz)，8.07(1H，s)，8.78(1H，d，J＝8Hz)，12.7(1H，brs)阳离子-FAB-质谱m/z；496(M+H)+红外吸收谱νmax(KBr)3432，1770，1680，1606，1518，1394，1356cm-1实施例27(1)用1.4g(1.3mmol)在参照实施例10中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-二苯基磷酰氧基-2-丁烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例4的程序得到840mg(79.1％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，2-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)3.60(1H，d，J＝17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.90(1H，d，J＝17.6Hz)，5.09-5.20(1H，m)，5.19(2H，s)，5.25(1H，d，J＝10.7Hz)，5.38(1H，d，J＝17.1Hz)，5.70(1H，s)，5.80(1H，m)，5.84(1H，s)，6.3-6.45(1H，m)，6.34-6.76(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.2-7.4(17H，m)，9.75(1H，d，J＝8.3Hz)，10.08(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；817(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3308，3040，2980，1780，1698，1616，1520，1450，1390，1366，1306，1250，1222，1168，1124，1076，1004，756，702cm-1实施例28(1)用810mg(0.99mmol)在实施例27中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1，2-丁二烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例14(1)的程序得到678mg(78.2％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)1.7-2.1(1H，m)，2.2-2.8(5H，m)，3.13(1H，m)，3.55(1H，m)，3.75(3H，s)，3.84(1H，m)，4.2-4.7(1H，m)，5.0-5.3(3H，m)，5.70(1H，s)，5.79(1H，m)，5.84(1H，s)，6.08(1H，m)，6.6-6.7 1H，m)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.1-7.4(17H，m)，9.75(1H，m)，10.08(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；876(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3416，2976，1788，1724，1696，1616，1520，1450，1392，1372，1306，1250，1222，1178，1124，1076，1006，754，702cm-1(2)用640mg(0.73mmol)在上面步骤(1)中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯作为原料，重复实施例14(2)的程序得到700mg(94.2％)7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯·碘化物。理化性质核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.4-2.6(1H，m)，2.7-2.9(1H，m)，3.4-3.7(7H，m)，3.75(3H，m)，3.8-3.9(1H，m)，4.0-4.3(2H，m)，5.1-5.3(3H，m)，5.70(1H，s)，5.8-5.9(2H，m)，6.1-6.3(1H，m)，6.84(1H，d，J＝15.6Hz)，6.94(2H，m)，7.2-7.5(17H，m)，9.76(1H，m)，10.09(1H，s)阳离子-FAB-质谱m/z；890(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3464，3040，2976，1786，1724，1684，1616，1520，1452，1394，1366，1306，1250，1222，1178，1124，1074，1004，860，756，704cm-1(3)用690mg(0.68mmol)在上面步骤(2)中得到的7β-〔(Z)-2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯碘化物作为原料，重复实施例14(3)的程序得到7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸对甲氧基苄基酯的两种异构体A(81mg)和B(115mg)。理化性质异构体28A核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)
δ(ppm)2.43-2.6(1H，m)，2.65-2.8(1H，m)，3.3-3.6(8H，m)，4.0-4.23(2H，m)，5.04(1H，d，J＝4.9Hz)，5.20(1H，m)，5.55-5.65(2H，m)，5.72(1H，s)，5.86(1H，s)，7.10(1H，d，J＝15.6Hz)，8.24(2H，s)，9.71(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；528(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3448，3056，1772，1676，1610，1532，1454，1398，1354，1180，1144，1086，1064，992，864cm-1异构体28B核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ(ppm)2.45-2.6(1H，m)，2.68-2.8(1H，m)，3.3-3.7(9H，m)，4.0-4.23(2H，m)，5.05(1H，d，J＝4.9Hz)，5.19(1H，m)，5.55-5.66(2H，m)，5.72(1H，s)，5.86(1H，s)，7.09(1H，d，J＝15.6Hz)，8.26(1H，s)，9.72(1H，d，J＝8.3Hz)阳离子-FAB-质谱m/z；528(M+1)+红外吸收谱νmax(KBr)3452，1770，1674，1610，1532，1464，1398，1354，1182，1140，1088，1062，998，860cm-1
权利要求
1.一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物 (式中的符号具有下列含义R1氢原子、低级链烯基、低级炔基、环烷基、羟基或者取代或非取代的低级烷基的保护性基团；R2氢原子、酯残基或负电荷；R3(1)一种由下式所表示的基团 R4、R5可相同或互不相同，各表示一种低级烷氧基或者一种取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基，或者(2)一种由下式表示的基团 R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、卤原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及环A一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子)或其盐类。
2.如权利要求1所述的头孢菌素衍生物或其盐类，其特征在于R3由下面通式表示 R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、卤原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及环A一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于R3由下式表示-CH＝CH-Y(式中的符号具有下列含义Y由下式所表示的基团 虚线可以生成双键，以及R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、卤原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵))。
4.如权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其特征在于R1为氢原子、低级烷基、卤代低级烷基或羧基低级烷基。
5. 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
6. 7β-〔(Z)-5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
7. 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
8. 7β-〔2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
9. 7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-羟基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-((RS)-2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
10. 7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2，2-二甲基-5-异噁唑烷并)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
11. 7β-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
12. 7β-〔(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-2-(2-甲基-5-异噁唑烷基)乙烯基〕-3-头孢菌素核-4-羧酸酯或其制药学上可接受的盐类。
13.一种由下面通式(II)表示的头孢菌素衍生物 (式中的符号具有下列含义R8表示氢原子、负电荷或羧基保护基，R3(1)一种由下式所表示的基团 R4、R5可相同或互不相同，各表示一种低级烷氧基或者一种取代的或未取代的氨基，或者R4和R5可以与相邻四氢哒嗪环结合起来生成取代的或未取代的缩合五员或六员环基，或者(2)一种由下式表示的基团 R6、R7可相同或互不相同，各表示氢原子、卤原子、氨基、叠氮基、未取代的或被氨基、叠氮基、氨基甲酰基或卤素取代的低级烷基，氨基甲酰基或者取代或未取代的五员或六员杂环基(杂环上的氮原子可以被取代与取代基一起生成一种季铵)，X次甲基(-CH＝)或氮原子，以及环A一种四员或五员含氮杂环，它可含氧原子)或其盐类。
14.一种由下式(A)表示的头孢菌素衍生物(Ra氢原子、苯乙酰基、由下式所表示的基团 或氨基保护基，Rc氢原子或氨基保护基，X次甲基(-CH＝)或氮原子，R1氢原子、低级链烯基、低级炔基、环烷基、对羟基或者取代或非取代的低级烷基的保护性基团，以及Rb氢原子或羧基保护基)，或其制药学上可接受的盐类。
15.如权利要求14所述的头孢菌素衍生物或其制药学上可接受的盐类，其特征在于R1为氢原子或者取代或未取代的低级烷基。
全文摘要
一种由下面通式(I)所表示的头孢菌素衍生物(式中的符号具有下列含义R(2)一种由上式Ⅲ表示的基团。R
文档编号C07D498/04GK1119867SQ9419156
公开日1996年4月3日 申请日期1994年3月24日 优先权日1993年3月26日
发明者原龟一郎, 板鼻弘恒, 坂元健一郎, 久道弘幸, 长野宪昭 申请人:山之内制药株式会社
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