二氢吲哚-2-酮衍生物的制作方法

专利名称：二氢吲哚-2-酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及二氢吲哚—2—酮衍生物，该衍生物对胃泌素受体具有选择性拮抗作用，不会引起由CCK—A受体拮抗作用产生的副作用，可用于治疗和预防消化器官疾病，如消化性溃疡，胃炎，消化性食管炎和Zollinger—Ellison综合症以及治疗起源于胃肠道系统的肿瘤。这些化合物对CCK—B受体也具有选择性拮抗作用，可用于治疗食欲控制系统中的CCK相关性紊乱，增强和延长通过鸦片剂或非鸦片剂的镇痛，诱发感觉缺失或痛觉缺失，治疗和预防精神病症状包括焦虑症和恐慌症。
如同CCK，胰泌素等一样，胃泌素是一种典型的胃肠道激素。已知胃泌素可加速胃酸和胃蛋白酶的分泌，也可加速胃粘膜细胞，特别是组胺分泌细胞的生长。尽管组胺，乙酰胆碱和胃泌素都能刺激胃酸分泌，但胃泌素在这些体内物质中是效力最强的。目前已知的用于控制胃酸分泌的药物包括M—受体拮抗剂如哌仑西平，组胺H2受体拮抗剂如西咪替丁和H+—K+ATP酶抑制剂如Omeprazole。然而，据报道这些药物在持续服用期间由于对胃酸分泌强有力的抑制活性可诱发高胃泌素血症，而高胃泌素水平又可诱发胃粘膜中组胺含量的增加。这些报道还表明停止服用这些药物后胃酸分泌增加(称之为回跳)并且复发率高。
最近已经对胃泌素进行了研究，并已证实胃泌素参与各种疾病。结果表明胃泌素受体选择性拮抗剂适用于治疗和预防由胃泌素相关的生理功能紊乱诱发的疾病，即消化器官疾病，特别是消化性溃疡，胃炎，消化性食管炎和Zollinger—Ellison综合症；预防用H2受体拮抗剂或H+—K+ATP酶抑制剂治疗后的复发；或治疗和预防起源于胃肠道系统的肿瘤。
最近，已报道了几种胃泌素受体拮抗剂。例如，氨基酸(谷氨酸)衍生物如丙谷胺和苯并二氮杂_衍生物如L—365，260(日本专利申请公开238069/88)是已知的。丙谷胺对胃泌素受体具有很弱的结合活性。L—365，260虽然对胃泌素受体具有高结合活性，但当体内给药时，对胃酸分泌不能发挥强有力的抑制活性。
另一方面，CCK广泛分布于胃肠道系统和中枢神经系统中。已知CCK主要通过CCK—A受体在周边显示其加速胰腺分泌，胃肠运动和胆囊收缩的活性，对胃排空的抑制作用和对某些种类的肿瘤细胞生长的加速作用。还已知CCK参与食欲控制，通过鸦片剂的镇痛和在中枢神经系统中通过CCK—B受体参与精神病症状包括焦虑症和恐慌症。因此，对CCK—B受体具有选择性拮抗作用的药物可望用于治疗食欲控制系统中的CCK相关性紊乱，增强和延长通过鸦片剂或非鸦片剂的镇痛，诱发感觉缺失或痛觉缺失，治疗和预防精神病症状包括焦虑症和恐慌症。
虽然氨基酸(谷氨酸)衍生物如丙谷胺被报道为CCK—B受体拮抗剂，但它们对CCK—B受体的结合活性很弱。
本发明的目的是提供一种化合物，该化合物选择性拮抗胃泌素受体，不会引起由CCK—A受体拮抗作用产生的副作用和抑制体内胃酸分泌，可用于治疗和预防消化器官疾病如消化性溃疡，胃炎，消化性食管炎和Zollinger—Ellison综合症以及治疗起源于胃肠道系统的肿瘤，同时选择性拮抗CCK—B受体，不会引起由CCK—A受体拮抗作用产生的副作用，可用于治疗食欲控制系统中的CCK相关性紊乱，增强和延长通过鸦片剂或非鸦片剂的镇痛，诱发感觉缺失或痛觉缺失，治疗和预防精神病症状包括焦虑症和恐慌症，和一种用于合成该化合物的中间体。
为了开发选择性胃泌素受体拮抗剂和选择性CCK—B受体拮抗剂，本发明人已经进行了广泛的研究。结果发现用式(I)所示的化合物或其盐可达到上述目的，从而完成了本发明 其中R1表示卤原子，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，三氟甲基，低级烷硫基，酰基，羧基，巯基或取代的或未取代的氨基；R2表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的低级链烯基，取代的或未取代的低级炔基，取代的或未取代的低级烷氧基，取代的或未取代的酰基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基；R3表示取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基；R4表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基，—OR5，—SR5，或—NR6R7，其中R5，R6和R7可以相同或不同，各自表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基，低级烷氧基或取代的或未取代的氨基；或R6和R7共同形成—(CH2)m—或—(CH2)lNR8(CH2)k—(其中k，l和m各自表示1—8的整数；R8表示氢原子或低级烷基)；X和Y可以相同或不同，各自表示—CH2—，—NH—或—O—；n表示0—4的整数。本发明人还发现，式(II)所示的化合物 其中R1，R3和n如上所定义；R9表示式(III)所示的基团 其中R10和R11各自表示取代的或未取代的低级烷基，或式(IV)所示的基团 其中Z表示取代的或未取代的低级亚烷基，和式(V)所示的化合物 其中R1，R9和n如上所定义，是合成式(I)所示化合物的有用的中间体。
在本发明中，术语″低级烷基″表示具有1—6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，戊基和己基。术语″低级链烯基″表示具有2—6个碳原子的直链和支链链烯基，包括乙烯基，烯丙基，丁烯基，戊烯基和己烯基。术语″低级炔基″表示具有2—6个碳原子的直链或支链炔基，包括乙炔基，丙炔基和丁炔基。术语″低级烷氧基″表示具有1—6个碳原子的直链或支链烷氧基，包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基和己氧基。术语″酰基″表示与氢原子，取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的烷氧基，取代的或未取代的氨基等相连的羰基，包括烷基羰基，如乙酰基，丙酰基，新戊酰基和环己烷羰基；和芳基羰基，如苯甲酰基，萘酰基和甲苯酰基。术语″芳基″表示从中除去一个氢原子的芳香烃，如苯基，甲苯基，二甲苯基，二苯基，萘基，蒽基或菲基。术语″亚烷基″表示具有1—6个碳原子的直链或支链亚烷基，包括亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基和亚己基。术语″环烷基″表示具有3—8个碳原子的环状饱和烃基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。取代的环烷基包括_基和金刚烷基。术语″芳烷基″表示被芳基取代的低级烷基，如苄基，二苯基甲基，三苯甲基，苯乙基或萘基甲基，优选的是苄基或苯乙基。术语″杂环基″表示具有至少一个杂原子的芳香杂环基，如吡啶基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡嗪基或嘧啶基。取代基包括卤原子，低级烷基，环烷基，芳基，羟基，烷氧基，芳氧基，烷硫基，杂环基，甲酰基(可以用乙缩醛等加以保护)，烷基羰基，芳基羰基，羧基，烷氧羰基，取代的或未取代的氨基，亚氨基，硫代乙缩醛基，硝基，氰基和三氟甲基。
R1优选为低级烷基或无(n＝0)，更优选无(n＝0)。
R2优选为烷氧基取代的低级烷基，更优选的是在其碳原子上具有两个烷氧基或—O—Z—O—基团(其中Z表示取代的或未取代的低级亚烷基)的低级烷基。特别优选的是2，2—二乙氧基乙基。
R3优选为取代的或未取代的芳基，更优选的是被低级烷基或低级烷氧基取代的苯基。特别优选的是被甲基或甲氧基取代的苯基。
R4优选为—NR6R7，其中R6和R7之一为氢原子，另一个为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基，更优选的是—NR6R7，其中R6和R7之一为氢原子，另一个是被低级烷基，低级烷氧基或取代的或未取代的氨基取代的苯基，特别是被甲基或N，N—二甲基氨基取代的苯基。
X优选为—NH—。
Y优选为—CH2—。
式(I)的光学活性化合物或其盐中，(+)—化合物是优选的。
本发明的化合物是尚未在任何文献中报道过的化合物，例如可如下合成。
反应路线1 其中R1，R3和n如上所定义；R12表示低级烷基；R2′表示取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的低级链烯基，取代的或未取代的低级炔基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基；X表示卤原子或三氟甲磺酰氧基。反应路线2 其中R1，R2′，R3，X和n如上所定义；R13表示低级烷基。
反应路线3 其中R1，R2′，R3，R13和n如上所定义；R′表示低级烷基；R14表示取代的或未取代的烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基。反应路线4 其中R1，R2′，R3，R13和n如上所定义；R15和R16可以相同或不同，各自表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基，低级烷氧基或取代的或未取代的氨基；或R15和R16共同形成—(CH2)m—或—(CH2)lNR8(CH2)k—，其中k，l和m各自表示1—8的整数；R8表示氢原子或低级烷基。反应路线5 其中R1，R2′，R3，R13，R15，R16和n如上所定义；Ra优选表示取代的或未取代的低级烷基，更优选的是取代的或未取代的甲基，最优选的是甲基或苄基。
反应路线6 其中R1，R3，R15，R16和n如上所定义；R26表示低级烷基；R17表示低级烷基或低级羟烷基；R18和R19各自表示低级烷基，或它们共同形成亚烷基；R20表示低级烷基或低级巯基烷基；R22和R23各自表示低级烷基，或它们共同形成亚烷基；R24和R25各自表示低级烷基，或它们共同形成亚烷基。
反应路线7 其中R1，R2′，R3，R15，R16和n如上所定义；R″表示低级烷基，伯氨基，仲氨基或烷氧基；R21*表示光学活性基团。
反应路线8 其中R1，R2′和n如上所定义。
二脲衍生物(5)可通过如反应路线1所示的缩醛中间体(4)的缩醛部分与脲衍生物之间的取代反应来制备。中间体(4)可通过如反应路线1所示的两个反应，即烷基化和乙缩醛形成(顺序不分先后)来制备。
可在此方法中用作原料的靛红衍生物是已知化合物，是商业上可得到的，也可用常规方法容易地合成。各种脲衍生物也是商业上可得到的，也可用常规方法容易地合成(J.Heterocyclic Chem.，Vol.19，p.1453(1982))。
脲衍生物(5)的制备可优选如下进行。将靛红衍生物(1)溶于或悬浮于惰性溶剂如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亚砜或干四氢呋喃中，在冰冷却至室温的温度下加入需要量的碱如金属氢化物或金属醇盐，优选氢化钠或叔丁醇钾。在冷却至室温的温度下搅拌混合物一段时间，加入相对于靛红衍生物(1)等摩尔量或稍过量的卤化物，然后在室温或加热条件下搅拌1—15小时。反应完成后减压蒸发除去溶剂。向残余物中加水，用合适的溶剂如氯仿或乙酸乙酯萃取混合物，干燥并减压浓缩。所得粗产物用适当方法纯化以得到N—取代的靛红(3)。
然后，将N—取代的靛红(3)和足够量的适宜的原甲酸三烷基酯溶于或悬浮于合适的醇中，加入足够量的酸催化剂，例如对甲苯磺酸一水合物，樟脑磺酸或硫酸，然后在搅拌下加热4—48小时。减压浓缩反应混合物并向残余物中加碱，例如饱和碳酸氢钠水溶液，然后用合适的溶剂如氯仿或乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥并在减压下浓缩。所得粗产物用适当方法纯化以得到乙缩醛中间体(4)。
另外，乙缩醛中间体(4)可通过以相反的顺序进行上述两个反应，即通过反应路线1所示的中间体(2)制得。在合成N—取代的靛红(3)的反应需要加热时，这种方法是优选的。
将相对于缩醛中间体(4)过量的，优选每摩尔缩醛中间体(4)2—3摩尔路易斯酸如无水氯化铝，三氟化硼乙醚配合物，四氯化钛，四氯化锡，溴化镁乙醚配合物或溴化锌，优选将无水氯化铝溶于惰性溶剂如干四氢呋喃，二氯甲烷，甲苯或干二噁烷，优选干四氢呋喃中。在冰冷却至室温的温度下向溶液中相继加入缩醛中间体(4)于干四氢呋喃等中的溶液和过量的脲衍生物，优选按每摩尔缩醛中间体(4)加入2摩尔脲衍生物，然后在搅拌下加热1—8小时。反应完成后，将适宜的有机溶剂如乙酸乙酯加入到反应混合物中，用水洗涤混合物，干燥并在减压下浓缩。用适当的方法纯化残余物，得到脲衍生物。
二酰胺衍生物(10)可如反应路线2所示如下制备使商业上可得到的2—羟基吲哚(6)在3位上二烷基化，然后在1位上烷基化，再将酯转化为酰胺。
二酰胺衍生物(10)的制备可优选如下进行。将2—羟基吲哚(6)溶于惰性溶剂如干二甲亚砜，干N，N—二甲基甲酰胺或干四氢呋喃，优选干二甲亚砜中，在冰冷却至室温的温度下加入等摩尔量的碱如金属氢化物或金属醇盐，优选氢化钠或叔丁醇钾于干二甲亚砜的溶液中，然后在冰冷却至室温的温度下搅拌数分钟。加入相对于(6)等摩尔量的适宜的溴乙酸酯，随后在室温下搅拌数十分钟。在同样的温度下向反应混合物中进一步加入等摩尔量的与上面所用相同的碱和等摩尔量的与上面所用相同的溴乙酸酯，然后在室温下搅拌数十分钟。反应完成后，向残余物中加水，用适宜的溶剂如二乙醚萃取混合物。将萃取物干燥并在减压下浓缩。由于所得粗产物含有1—取代的衍生物，所以可用适当的方法如硅胶柱层析法进行纯化，得到3，3—双(烷氧羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(7)和1，3，3—三(烷氧羰基甲基)二氢吲哚—2—酮。
将3，3—双(烷氧羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(7)溶于或悬浮于惰性溶剂如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亚砜或干四氢呋喃中，在冰冷却至室温的温度下加入需要量的碱如金属氢化物或金属醇盐，优选氢化钠或叔丁醇钾，然后在冰冷却至室温的温度下搅拌数分钟。加入相对于(7)等摩尔量或稍过量的适宜的卤化物，随后在室温或加热下搅拌1—15小时。反应完成后，减压蒸发除去溶剂。向残余物中加水，用适宜的溶剂如氯仿或乙酸乙酯萃取混合物，干燥并在减压下浓缩。所得粗产物可用适当的方法纯化以得到1—取代的3，3—双(烷氧羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(8)或者不经进一步纯化在随后的反应中使用。
将1—取代的3，3—双(烷氧羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(8)溶于可与水均匀混溶的溶剂如乙醇或甲醇中，在室温下加入适度过量的碱如氢氧化钾，氢氧化钠或碳酸钾的水溶液，随后在室温或加热下搅拌1—24小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物溶于水并用适宜的有机溶剂如氯仿洗涤。将含水层用酸，例如2N盐酸酸化，然后用适宜的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，得到1—取代的3，3—双(羟基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(9)。所得粗产物可不经纯化或用适宜的方法纯化后用于后续反应中。
将1—取代的3，3—双(羟基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(9)按常规方法转化为酰胺化合物，得到二酰胺化合物(10)。例如，将1—取代的3，3—双(羟基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(9)溶于惰性溶剂如干N，N—二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，按每摩尔(9)，加入2—4摩尔二环己基碳化二亚胺或1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐作为缩合剂。然后在室温下各自按每摩尔(9)加入0—4摩尔1—羟基苯并三唑或4—二甲氨基吡啶(作为活化剂)和2—4摩尔胺。在室温下搅拌混合物6—24小时。向所得到的或减压浓缩后的反应混合物中加入稀盐酸。用适宜的有机溶剂萃取产物，将有机层用适宜的碱如饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并浓缩。用适宜的方法纯化浓缩物，得到二酰胺化合物(10)。
如反应路线3所示，单氨基甲酸酯(13)可如下制备使作为原料的N—取代的靛红衍生物(3)进行醛醇反应，将反应产物转化为酰胺化合物，使用催化剂使所得的叔醇(12)与异氰酸酯反应。
单氨基甲酸酯(13)宜如下制备以等摩尔量于对反应没有不良影响的溶剂如干四氢呋喃，干二乙醚或干二噁烷，优选干四氢呋喃中，将仲胺的锂盐如二异丙基氨基锂或(六甲基二叠氮化硅)锂与乙酸酯混合，于低温在氮气氛下搅拌数分钟，制得乙酸酯的烯醇化锂。在低温下向得到的反应溶液中按每摩尔烯醇化锂加入0.5摩尔N—取代的靛红(3)，然后在低温下搅拌数十分钟，将反应混合物倾入水中以终止反应。反应产物用适当的有机溶剂萃取，将萃取物干燥并浓缩，得到酯中间体(11)。该粗产物(11)可不经纯化或用适当的方法纯化后用于后续反应。
将胺溶于对反应没有不良影响的溶剂如干四氢呋喃，干二乙醚或干二噁烷，优选干四氢呋喃中，于低温在氮气氛下向溶液中加入等摩尔量的烷基锂，优选正丁基锂，然后在低温下搅拌数分钟。向所得溶液中按每摩尔胺加入0.5摩尔酯中间体(11)，在低温下搅拌混合物数十分钟。将反应混合物倾入水中以终止反应，产物用适当的有机溶剂萃取。将萃取物干燥并浓缩，用适当的方法纯化浓缩物，得到酰胺中间体(12)。
将酰胺中间体(12)和过量的异氰酸酯化合物溶于惰性溶剂如干四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈或甲苯，优选干四氢呋喃中，向溶液中加入相对于(12)少量的酸或碱如四醇钛，三氟化硼乙醚配合物，二乙酸二丁锡或二异丙基乙胺，优选二乙酸二丁锡，然后在室温或加热下搅拌10—24小时。将反应混合物用水洗涤，用适当的溶剂萃取，干燥并浓缩。用适当的方法纯化浓缩物，得到单氨基甲酸酯化合物(13)。
单脲化合物(19)可通过反应路线4和5中所示的任一种方法制备。
反应路线4中所示的某些脲基中间体(15)是已知的化合物并可按照专利(日本专利公告6710/92和6711/92)所述的方法用靛红衍生物(1)作为原料来合成。将乙酸酯与如此制得的脲基中间体(15)结合，并将得到的酯水解，得到羧酸(17)。将(17)的1-位选择性烷基化，得到化合物(18)，然后通过酰胺化将其转化为单脲化合物(19)。羧酸(17)的烷基化和随后的酰胺化可一步完成。
反应路线5中所示的脲基中间体(23)可按照专利(日本专利公告6710/92和6711/92)所述的方法用N—取代的靛红(3)作为原料来合成。另外，脲基中间体(23)也可如下制备将靛红衍生物(1)转化为烷基肟或芳烷基肟(20)，例如甲基肟或苄基肟，将1-位烷基化，将肟氢化，得到产物脲。N-取代的靛红(3)也可如下合成将起始吲哚(32)的1-位烷基化以得到1-取代的吲哚(33)，随后用例如次氯酸钠氧化吲哚环以得到(34)，然后将(34)水解(如反应路线8所示)。若需将大基团如仲烷基，2，2—二烷氧基乙基或2，2—二烷基乙基引入1-位，则优选通过烷基肟或芳烷基肟(20)的反应途径或包括氧化1-取代的吲哚(33)的途径。将乙酸酯与如此制得的脲基中间体(23)结合，将得到的酯水解，得到羧酸(18)，然后通过酰胺化将其转化为单脲化合物(19)。另外，可将乙酰胺衍生物直接加入到(23)中，制得(19)。可用于此反应的大多数溴乙酰胺衍生物(25)是已知化合物并可在碱存在下将溴乙酰溴和胺混合容易地合成。
通过反应路线4的单脲化合物(19)的制备可优选如下进行。将靛红衍生物(1)溶于惰性溶剂如乙醇或甲醇中，加入相对于(1)等摩尔量或过量的盐酸羟胺或硫酸羟胺和相同量的碱如乙酸钠水溶液，然后在室温或冰冷却下搅拌1—10小时。浓缩反应混合物，用适当的方法纯化浓缩物，得到肟衍生物(14)。在1—6大气压的氢气氛和室温下，在惰性溶剂如乙醇，甲醇或乙酸中，在适宜的催化剂如钯/炭，铷/炭，氧化铂或阮内镍存在下，搅拌肟衍生物(14)。滤除催化剂后，将滤液浓缩，得到胺中间体。由于此化合物易受空气氧化影响，所以优选不经进一步纯化进行后续反应。将未纯化的产物溶于惰性溶剂如二氯甲烷，氯仿，N，N—二甲基甲酰胺或乙腈中，在冰冷却至室温的温度下加入相对于胺等摩尔量或稍过量的异氰酸酯，然后在冰冷却至室温的温度下搅拌1—10小时。用适当的方法纯化反应产物，得到脲基中间体(15)。
将脲基中间体(15)溶于惰性溶剂如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亚砜或干四氢呋喃，优选干四氢呋喃中，在冰冷却至室温的温度下加入相对于脲基中间体(15)等摩尔量的碱如金属氢化物或金属醇盐，优选氢化钠或叔丁醇钾于干二甲亚砜中的溶液，然后在冰冷却至室温的温度下搅拌10—30分钟。加入相对于脲基中间体(15)等摩尔量的溴乙酸酯，在室温下搅拌混合物数十分钟。反应完成后，向反应混合物中加水，用适宜的溶剂如二乙醚萃取混合物，将萃取物干燥并在减压下浓缩，用适当的方法纯化残余物，得到酯化合物(16)。
将酯化合物(16)与适度过量的碱如氢氧化钾，氢氧化钠或碳酸钾的水溶液一起在可与水均匀混溶的溶剂如乙醇或甲醇中在室温下搅拌1—24小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物。将浓缩物溶于水并用适宜的有机溶剂如氯仿洗涤。将含水层用2N盐酸酸化，然后用适宜的有机溶剂如乙酸乙酯萃取，得到羧酸(17)。所得粗产物可不经纯化或用适宜的方法纯化后用于后续反应中。
将羧酸(17)溶于对反应没有不良影响的溶剂如干二甲亚砜或干四氢呋喃，优选干二甲亚砜中，在室温下按每摩尔羧酸(17)加入2摩尔的碱如金属氢化物或金属醇盐，优选氢化钠或叔丁醇钾于干二甲亚砜中的溶液，然后在室温下搅拌10—30分钟。加入与羧酸(17)等摩尔量的卤化物，然后在室温下搅拌数十分钟。反应完成后，向反应混合物中加水，用适宜的溶剂如二乙醚萃取混合物，将萃取物干燥并在减压下浓缩，得到1—烷基化合物(18)。所得粗产物可不经纯化或用适宜的方法纯化后用于后续反应中。
将1—烷基化合物(18)溶于惰性溶剂如干N，N—二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，按每摩尔1—烷基化合物(18)向溶液中加入1—4摩尔缩合剂如二环己基碳化二亚胺或1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。在室温下各自按每摩尔1—烷基化合物(18)向溶液中进一步相继加入0—4摩尔1—羟基苯并三唑或4—二甲氨基吡啶(作为活化剂)和1—4摩尔的胺。将混合物在室温下搅拌1—24小时。
另外，将1—烷基化合物(18)溶于惰性溶剂如氯仿或二氯甲烷中，在0℃至室温下加入相对于1—烷基化合物(18)等摩尔量或稍过量的碱如4—二甲氨基吡啶，三乙胺，吡啶或其混合物和等摩尔量的乳化剂，优选亚硫酰氯。搅拌混合物30分钟至2小时后，加入相对于1—烷基化合物(18)等摩尔量或稍过量的碱如4—二甲氨基吡啶，三乙胺，吡啶或其混合物和等摩尔量或稍过量的胺，随后在室温或冰冷却下搅拌30分钟至4小时。
向所得到的或减压浓缩后的反应混合物中加入稀盐酸，用合适的有机溶剂萃取混合物。将有机层用合适的碱如饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。用合适的方法纯化残余物，得到单脲化合物(19)。
单脲化合物(19)也可在不分离(18)的情况下从羧酸(17)制得。将羧酸(17)溶于对反应没有不良影响的溶剂如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亚砜或干四氢呋喃，优选干二甲亚砜中。在室温下按每摩尔羧酸(17)向溶液中加入2摩尔碱如金属氢化物或金属醇盐，优选氢化钠或叔丁醇钾于干二甲亚砜中的溶液，随后在室温下搅拌10—30分钟。向混合物中进一步加入与羧酸(17)等摩尔量的卤化物，随后在室温下搅拌数十分钟。反应完成后，按每摩尔羧酸(17)向反应混合物中加入1—3摩尔缩合剂如二环己基碳化二亚胺或1—乙基—3—(3—二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。随后按每摩尔1—烷基化合物(18)优选加入0—3摩尔1—羟基苯并三唑或4—二甲氨基吡啶作为活化剂，然后按每摩尔1—烷基化合物(18)进一步加入1—3摩尔胺，随后在室温下搅拌6—24小时。向反应混合物中加水，用合适的溶剂如二乙醚萃取混合物。将萃取物干燥，在减压下浓缩并用合适的方法纯化，得到单脲化合物(19)。
通过反应路线5的单脲化合物(19)的制备可优选如下进行。首先，以N—取代的靛红(3)开始制备其1—位被烷基化的脲基中间体(23)，N—取代的靛红(3)可按反应路线8所示的方法或通过靛红衍生物(1)的烷基化来合成。另外，脲基中间体(23)可如下制备。将靛红衍生物(1)溶于或悬浮于惰性溶剂如乙醇或甲醇中，向此溶液或悬浮液中加入相对于(1)等摩尔量或过量的O—烷基羟胺或O—芳烷基羟胺，如O—甲基或苄基—盐酸羟胺和过量的碱如乙酸钠的水溶液，并在室温下搅拌混合物1—10小时。将反应混合物浓缩并用适当的方法纯化，得到烷基肟(例如甲基肟)或芳烷基肟(例如苄基肟)衍生物(20)。然后将相对于(20)等摩尔量或稍过量的碱如氢化钠或叔丁醇钾溶于或悬浮于惰性溶剂如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亚砜或干四氢呋喃中。在室温或冰冷却下将烷基肟衍生物或芳烷基肟衍生物(20)加入到溶液或悬浮液中。在同样温度下搅拌30分钟至1小时后，加入相对于(20)等摩尔量或稍过量的卤化物，随后在室温或加热下进一步搅拌1—15小时。反应完成后，减压蒸发溶剂，向残余物中加水，并用合适的溶剂萃取混合物。将萃取物干燥并在减压下浓缩。所得粗产物用适当的方法纯化，得到N—取代的化合物(21)，按与反应路线4所示制备脲基中间体(15)相同的方法将(21)氢化并与异氰酸酯反应，由此得到1—位被烷基化的脲基中间体(23)。
按与反应路线4所示的制备羧酸(17)相同的方法对如此得到的脲基中间体(23)进行如反应路线5所示的乙酸酯加成反应和酯水解反应，得到两个反应途径共有的中间体(18)，按与反应路线4相同的方法将其转化为单脲化合物(19)。
另外，单脲化合物(18)可如下所述从脲基中间体(23)一步制得。将脲基中间体(23)溶于惰性溶剂如干N，N—二甲基甲酰胺，干二甲亚砜或干四氢呋喃，优选干二甲亚砜中。在冰冷却至室温的温度下向溶液中加入相对于脲基中间体(23)等摩尔量的碱如金属氢化物或金属醇盐，优选氢化钠或叔丁醇钾于干二甲亚砜中的溶液，随后在冰冷却至室温的温度下搅拌10—30分钟。向溶液中进一步加入相对于脲基中间体(23)等摩尔量或稍过量的溴乙酰胺衍生物(25)，随后在室温下搅拌数十分钟。反应完成后，向反应混合物中加水并用合适的溶剂如二乙醚萃取混合物。将萃取物干燥并在减压下浓缩。用适当的方法纯化残余物，得到单脲化合物(19)。
按照反应路线8制备N—取代的靛红(3)可优选如下进行。将吲哚(32)溶于对反应没有不良影响的溶剂如干N，N—二甲基甲酰胺或干四氢呋喃，优选干二甲亚砜中，在室温下向溶液中加入相对于吲哚(32)等摩尔量或稍过量的碱如氢化钠或叔丁醇钾于干二甲亚砜中的溶液，随后在室温下搅拌10分钟至1小时。向溶液中进一步加入相对于吲哚(32)等摩尔量或稍过量的卤化物，随后在室温或加热下搅拌数十分钟至10小时。反应完成后，向反应混合物中加水并用合适的溶剂如二乙醚萃取混合物。将萃取物干燥并在减压下浓缩，得到1—取代的吲哚(33)。得到的粗产物可用于下一步反应或用适当的方法纯化。然后，将1—取代的吲哚(33)和作为质子源的过量磷酸二氢钾或磷酸二氢钠悬浮于合适的溶剂如乙酸乙酯中，在室温或冰冷却下加入过量次氯酸钠水溶液，随后在室温下搅拌5—30分钟。反应完成后，向反应混合物中加水，用水和碱相继洗涤反应混合物，干燥并浓缩，得到二氯化合物(34)。所得粗产物可用于后续反应中，或用适当的方法纯化。将二氯化合物(34)溶于合适的溶剂如二甲亚砜中，滴加适合于水解的过量的碱，例如氢氧化钠水溶液，随后搅拌10分钟至1小时。向混合物中缓慢加入酸，例如浓盐酸，其量超过先前加入的碱，随后在室温下搅拌数小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用水和碱相继洗涤混合物。将有机层干燥并浓缩，得到N—取代的靛红(3)。所得粗产物可不经纯化或用适当方法纯化后在反应路线5中用作中间体。
在单脲化合物(19)中，1—位上的取代基中含有缩醛基或氨基的单脲化合物(19)可用反应路线4和5所示的方法制备。此外，1—取代基上含有缩醛的单脲化合物(19)，即单脲化合物(28)可通过缩醛交换从另一种缩醛化合物制备或通过将另一种缩醛化合物水解成醛化合物(27)，然后将其转化为缩醛化合物(28)来制备。1—取代基上含有氨基的单脲化合物(19)，即单脲化合物(29)可通过醛化合物(27)的还原性胺化反应制得。
1—取代基上含有缩醛的单脲化合物(28)的制备可优选如下进行。将用反应路线4或5所示方法制得的缩醛化合物(26)溶于乙醇中进行缩醛交换并在合适的酸如对甲苯磺酸，硫酸或樟脑磺酸(作为催化剂)存在下，加热搅拌6小时至2天。浓缩反应混合物，加入合适的碱，例如碳酸氢钠水溶液，随后用合适的有机溶剂萃取。将萃取物干燥并在减压下浓缩。用适当的方法纯化残余物，得到(28)。另外，将(26)溶于或悬浮于惰性溶剂如丙酮，乙醇，水或其混合物中，加入足够量的合适的酸如对甲苯磺酸，硫酸或樟脑磺酸，随后在室温或加热下搅拌1—18小时。浓缩反应混合物，加入合适的碱，例如碳酸氢钠水溶液，随后用合适的有机溶剂萃取混合物。将萃取物干燥并在减压下浓缩，得到醛化合物(27)。此粗产物可不经纯化或用适当的方法纯化后用于后续反应中。将醛化合物(27)和相对于醛化合物(27)过量的合适的醇或二醇溶于或悬浮于惰性溶剂，优选甲苯或苯中，在适宜的酸催化剂如对甲苯磺酸，硫酸或樟脑磺酸存在下，加热搅拌6—48小时，同时与溶剂一起共沸除去生成的水。用合适的碱如碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，干燥并浓缩。用适当的方法纯化浓缩物，得到缩醛化合物(28)。
1—取代基上含有氨基的单脲化合物(28)的制备可优选如下进行。将醛化合物(27)和等量或过量的胺或其水溶液溶于惰性溶剂如甲醇中。用适宜的酸如乙酸，三氟乙酸或盐酸中和溶液后向溶液中加入相对于(27)等量或过量的氢化剂如氰基氢硼化钠，随后在室温下搅拌4—48小时。浓缩反应混合物，加水，用合适的有机溶剂萃取混合物。将萃取物干燥并浓缩，用适当的方法纯化残余物，得到氨基化合物(29)。
1—取代基上含有硫代缩醛的单脲化合物(30)的制备可优选如下进行。将用反应路线4或5所示方法制得的缩醛化合物(26)溶于惰性溶剂如干四氢呋喃，乙腈或二氯甲烷，优选二氯甲烷中。在室温或低温下向溶液中加入相对于每摩尔(26)2摩尔或过量的硫醇和相对于缩醛(26)2当量的合适的路易斯酸如三氟化硼乙醚配合物，随后在室温下搅拌10分钟至2小时。浓缩反应混合物，加入合适的碱如1N氢氧化钠，用合适的有机溶剂萃取混合物。将萃取物干燥并在减压下浓缩，用适当的方法纯化残余物，得到(30)。
单脲化合物(19)的每种对映异构体可如下制备将光学活性乙酸酯立体特异性结合到外消旋脲基中间体(23)上，得到(31)，将(31)重结晶，得到单一的非对映体，水解非对映体并将得到的羧酸转化为酰胺(如反应路线7所示)。(31)的单个非对映体也可如下制得将光学活性乙酸酯非选择性加成到外消旋脲基中间体(23)上或将外消旋羧酸中间体(18)酯化制得(31)的非对映体混合物，然后，通过用合适的溶剂重结晶拆分混合物。
单脲化合物(19)的每个对映体通过反应路线7的制备可优选如下进行。在氮气氛下将脲基中间体(23)溶于对反应没有不良影响的溶剂，优选干四氢呋喃或干二噁烷中，在低温下加入相对于(23)等量的锂试剂如烷基锂，氨基化锂或醇锂，随后在低温下搅拌1—30分钟。此外，在低温下加入相对于(23)等量的光学活性溴乙酸酯，优选L—或D—溴乙酸_基酯，随后在-10℃至室温下搅拌4—24小时。向反应混合物中加水，用合适的有机溶剂萃取混合物。将萃取物干燥并浓缩，用合适的溶剂如乙醚，异丙醚，己烷，乙醇，水或其混合物将残余物重结晶1—5次，得到(31)的单个非对映体。用高效液相色谱法，高分辨核磁共振谱等可分析(31)的光学纯度。随后，按与反应路线4中制备羧酸(17)相同的方法水解(31)的单个非对映体，得到两个反应途径共有的光学活性中间体(18)，然后，按与反应路线4相同的方法得到光学活性单脲化合物(19)。
本发明可通过实施例更详细地说明，但应明确的是不应认为本发明仅限于这些实施例。
参考实施例13，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮在500ml甲醇中溶解14.7g靛红和10.6g原甲酸三甲基酯，向其中加入100mg对甲苯磺酸。回流加热混合物7小时，然后浓缩。向残余物中加入氯仿，用碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱(洗脱剂氯仿/乙酸乙酯＝10/1)纯化所得粗产物，得到14.7g(76％)标题化合物油状物。Rf＝0.38(氯仿/甲醇＝20/1)IR(CCl4)1735，1629，1475cm-1NMR(CDCl3)δ8.16(br，1H)，7.42-7.26(m，2H)，7.07(ddd，J＝1.0，7.3，7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，3.58(s，6H)MS(m/e)193(M+)，r65，162，120，92参考实施例23，3—二乙氧基二氢吲哚—2—酮在500ml乙醇中溶解14.7g靛红和10.6g原甲酸三乙基酯，向其中加入100mg樟脑磺酸。回流加热混合物12小时，然后浓缩。向残余物中加入氯仿，用碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱(洗脱剂氯仿/乙酸乙酯＝10/1)纯化所得粗产物，得到20.4g(92％)标题化合物油状物。Rf＝0.50(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.40(br，1H)，7.46-6.81(m，4H)，4.09-3.53(m，4H)，1.26(t，J＝7Hz，6H)
参考实施例3N—苄基靛红在氮气流中于0℃将44g靛红于200mlN，N—二甲基甲酰胺中的溶液滴加到16.0g氢化钠(60％)于100mlN，N—二甲基甲酰胺的悬浮液中。在此温度下搅拌混合物30分钟后，加入61.5g苄基溴于100mlN，N—二甲基甲酰胺中的溶液。将整个混合物搅拌1小时，然后浓缩。向残余物中加入氯仿，用碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。所得粗产物用己烷洗涤，并用乙醇重结晶，得到47.3g(67％)标题化合物的红色针晶。Rf＝0.22(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)NMR(CDCl3)δ7.59-8.27(m，7H)，7.11-7.04(m，1H)，6.75(d，J＝7.8Hz，1H)，5.93(s，2H)参考实施例41—苄基—3，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮以与参考实施例1相同的方法，不同的是以N—苄基靛红开始，得到标题化合物。Rf＝0.33(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)NMR(CDCl3)δ7.41(d，J＝6.8Hz，1H)，7.28-7.19(m，6H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.60(s，6H)MS(m/e)283(M+)，252，210，192，132，91参考实施例53，3—二甲氧基—5—硝基二氢吲哚—2—酮以与参考实施例1相同的方法，不同的是以5—硝基靛红开始，得到标题化合物。Rf＝0.32(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，3.62(s，6H)MS(m/e)238(M+)，210，180，165参考实施例63，3—二甲氧基—1—苯基二氢吲哚—2—酮以与参考实施例1相同的方法，不同的是以N—苯基靛红开始，得到标题化合物。Rf＝0.38(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)NMR(CDCl3)δ7.60-6.72(m，9H)，3.64(s，6H)MS(m/e)269(M+)，241，208，195，180，166参考实施例71—烯丙基—3，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮在氮气流中于0℃将3.86g 3，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮于30mlN，N—二甲基甲酰胺中的溶液滴加到1.2g氢化钠(60％)于40ml N，N—二甲基甲酰胺的悬浮液中。在此温度下搅拌混合物30分钟，加入2.60ml烯丙基溴。将所得混合物搅拌1小时，然后浓缩。向残余物中加入氯仿，用氯化钠水溶液洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱(氯仿/己烷＝1/1)纯化，得到4.19g(90％)标题化合物。Rf＝0.85(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.52-6.71(m，4H)，6.20＝5.55(m，1H)，5.41-5.00(m，2H)，4.30(d，J＝5Hz，2H)，3.57(s，6H)
参考实施例83，3—二甲氧基—1—(2，2—二甲氧基乙基)二氢吲哚—2—酮在氮气流中于0℃将34.3g 3，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮于400mlN，N—二甲基甲酰胺中的溶液滴加到8.56g氢化钠(60％)于100ml N，N—二甲基甲酰胺的悬浮液中。在此温度下搅拌混合物30分钟，加入36.2g溴乙醛二甲缩醛。将所得混合物在80℃下搅拌1天，然后浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，用氯化钠水溶液洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。所得粗产物用异丙醇/己烷重结晶，得到25.1g(50％)标题化合物。Rf＝0.43(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.51-6.90(m，4H)，4.59(t，J＝5.5Hz，1H)，3.77(d，J＝5.5Hz，2H)，3.55(s，6H)，3.40(s，6H)参考实施例91—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮以与参考实施例8相同的方法，不同的是用溴乙醛二乙缩醛作为反应物，得到标题化合物。Rf＝0.71(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.48-6.70(m，4H)，4.66(t，J＝5Hz，1H)，3.78-3.28(m，6H)，3.52(s，6H)，1.12(t，J＝7Hz，6H)MS(m/e)309(M+)，232，178，132，103参考实施例10
3，3—二乙氧基—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮以与参考实施例8相同的方法，不同的是用3，3—二乙氧基二氢吲哚—2—酮作为起始物和用溴乙醛二乙缩醛作为反应物，得到标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.39-7.26(m，2H)，7.09-7.01(m，2H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，3.95-3.67(m，8H)，3.57-3.43(m，2H)，1.22(t，J＝7.4Hz，6H)，1.12(t，J＝7.4Hz，6H)参考实施例113，3—二—正丙氧基—1—(2，2—二—正丙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮向7.18g 3，3—二甲氧基—1—(2，2—二甲氧基乙基)二氢吲哚—2—酮于200ml正丙醇的溶液中加入0.1g樟脑磺酸，回流加热混合物4天。浓缩反应混合物，向残余物中加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到9.35g(93％)标题化合物无色油状物。NMR(CDCl3)δ7.45-6.85(m，4H)，4.67(t，J＝5Hz，1H)，3.85-3.18(m，10H)，1.82-1.16(m，8H)，1.10-0.67(m，12H)MS(m/e)393(M+)，334，232，162，131，89实施例11—苄基—3，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于0℃向0.80g无水氯化铝于20ml干四氢呋喃的溶液中相继加入0.57g 1—苄基—3，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮于10ml干四氢呋喃的溶液和0.60g对甲苯基脲，回流加热混合物2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用氯化钠水溶液洗涤混合物两次。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到0.24g(23％)1—苄基—3，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮白色粉末。Rf＝0.49(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ8.71(s，2H)，7.82(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.13(m，17H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，2.21(s，6H)FAB MS520(M＋H)+，370，263，237，147，107实施例23，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)—5—硝基二氢吲哚—2—酮以与实施例1相同的方法，不同的是用3，3—二甲氧基—5—硝基二氢吲哚—2—酮代替实施例1中所用的1—苄基—3，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮作为起始物，得到标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ11.32(br，1H)，8.69(s，2H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.38(s，2H)，7.29-6.99(m，9H)，2.21(s，6H)实施例3—7以与实施例1相同的方法，不同的是用其1—位上具有不同取代基的3，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮代替实施例1中所用的1—苄基—3，3—二甲氧基二氢吲哚—2—酮作为起始物，得到标题化合物。
实施例31—烯丙基—3，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.70(s，2H)，7.83(d，J＝6.8Hz，1H)，7.27-6.89(m，13H)，5.90-5.81(m，1H)，5.38(d，J＝16.1Hz，1H)，5.20(d，J＝8.8Hz，1H)，4.37(br，2H)，2.21(s，6H)实施例43，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—苯基二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，2H)，7.91(d，J＝6.3Hz，1H)，7.65-7.01(m，17H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，2.21(s，6H)实施例51—(2，2—二甲氧基乙基)—3，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.72(s，2H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-6.98(m，13H)，4.63(t，J＝4.9Hz，1H)，3.81(d，J＝4.9Hz，2H)，3.36(s，6H)，2.20(s，6H)
实施例63，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2，2—二—正丙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.29(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.82(br，2H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26(t，J＝4.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，4H)，7.03-6.91(m，2H)，6.89(d，J＝8.3Hz，4H)，6.68(br，2H)，4.76(t，J＝5.4Hz，1H)，3.85(d，J＝5.4Hz，2H)，3.69-3.42(m，4H)，2.20(s，6H)，1.52(q，J＝7.3Hz，4H)，0.82(t，J＝7.3Hz，6H)实施例7(RS)—1—(2—乙氧基—2—甲氧基乙基)—3，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.79(br，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-6.82(m，13H)，4.77(t，J＝5.6Hz，1H)，3.87-3.53(m，4H)，3.41(s，3H)，2.16(s，6H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)实施例83，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于0℃向12.0g无水氯化铝于150ml干四氢呋喃的溶液中相继加入5.79g靛红—3，3—二甲缩醛于150ml干四氢呋喃的溶液和9.0g对甲苯基脲，回流加热混合物40分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用氯化钠水溶液洗涤混合物两次。用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。向残余物中加入150ml乙醚，滤除不溶物。将滤液浓缩并用丙酮重结晶，得到4.61g(36％)标题化合物白色粉末。Rf＝0.38(氯仿/乙酸乙酯＝1/2)NMR(DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.68(s，2H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.14(m，7H)，7.02-6.79(m，6H)，2.21(s，6H)FAB MS430(M＋H)+，280，147IR(KBr)3350，1730，1675，1652，1607，1548，1515，13141242cm-1实施例93，3—双(N′—苯基脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例8相同的方法，不同的是以苯基脲代替实施例8中所用的对甲苯基脲开始，得到标题化合物。产率28％Rf＝0.31(氯仿/乙酸乙酯＝1/2)NMR(DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.80(s，2H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.16(m，11H)，6.94-6.79(m，4H)实施例101—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—双(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在氮气流中于0℃向4.00g无水氯化铝于30ml干四氢呋喃的溶液中相继加入3.37g N—(2，2—二乙氧基乙基)靛红—3，3—二乙缩醛干30ml干四氢呋喃的溶液和3.01g对甲苯基脲，回流加热混合物2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，用氯化钠水溶液洗涤混合物两次。用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。残余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝50/1)纯化并用乙醚重结晶，得到0.744g(14％)标题化合物白色粉末。Rf＝0.44(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.79(br，2H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.26-6.82(m，13H)，4.77(t，J＝4.9Hz，1H)，3.82-3.57(m，6H)，2.16(s，6H)，1.13(t，J＝7.1Hz，6H)实施例11—21以与实施例10相同的方法，不同的是用各种芳基脲代替实施例10中所用的对甲苯基脲，制备下列化合物。
实施例111—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—双(N′—(4—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.33(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.73(br，2H)，7.70(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，4H)，7.08-6.96(m，2H)，6.67(br，2H)，6.64(d，J＝9.2Hz，4H)，4.77(t，J＝4.8Hz，1H)，3.86(d，J＝4.8Hz，2H)，3.81＝3.49(m，4H)，3.68(s，6H)，1.12(t，J＝7.3Hz，6H)实施例121—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—双(N′—(4—甲氧基羰基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.15(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.17(s，2H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，4H)，7.33-7.17(m，7H)，7.10-6.97(m，2H)，4.84(t，J＝4.9Hz，1H)，3.81(s，6H)，3.85-3.60(m，6H)，1.16(t，J＝6.8Hz，6H)实施例133，3—双(N′—(4—氰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.16(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ9.30(s，2H)，7.84(d，J＝7.4Hz，1H)，7.67-7.46(m，10H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，4.73(t，J＝5.4Hz，1H)，3.80(d，J＝5.4Hz，2H)，3.73-3.49(m，4H)，1.08(t，J＝7.4Hz，6H)实施例141—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—双(N′—(4—氟苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.22(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.88(s，2H)，7.79(d，J＝6.8Hz，1H)，7.31(t，J＝6.8Hz，1H)，7.17-6.97(m，8H)，6.75(t，J＝8.8Hz，4H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，3.85(d，J＝5.3Hz，2H)，3.79-3.56(m，4H)，1.13(t，J＝7.8Hz，6H)
实施例151—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—双(N′—(3—氟苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.27(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.01(s，2H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35-6.90(m，10H)，6.82(d，J＝7.3Hz，1H)，6.57(t，J＝7.3Hz，2H)，4.82(t，J＝4.8Hz，1H)，3.88(d，J＝4.8Hz，2H)，3.83-3.60(m，4H)，1.15(t，J＝6.8Hz，6H)实施例161—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—双(N′—(4—硝基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.21(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ9.24(s，2H)，8.07(d，J＝9.5Hz，4H)，7.95(d，J＝6.3Hz，1H)，7.50(d，J＝9.5Hz，4H)，7.45(s，2H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.12-7.02(m，2H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H)，3.91(d，J＝5.4Hz，2H)，3.81-3.65(m，4H)，1.17(t，J＝6.8Hz，6H)实施例171—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—双(N′—(4—三氟甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.29(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ8.03(br，2H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46-6.95(m，13H)，4.84(t，J＝5.4Hz，1H)，3.90-3.61(m，6H)，1.27-1.12(m，6H)实施例181—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—双(N′—(2—氟苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.35(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.89-7.82(m，3H)，7.71(s，2H)，7.28(t，J＝6.1Hz，1H)，7.18(br，2H)，7.10-6.98(m，2H)，6.89-6.78(m，6H)，4.82(t，J＝5.3Hz，1H)，3.91(d，J＝5.3Hz，2H)，3.82-3.71(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，1.13(t，J＝6.9Hz，6H)实施例193，3—双(N′—(2—氰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.25(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ8.79(s，2H)，8.30(s，2H)，8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.49-7.38(m，4H)，7.27(dt，J＝1.3，6.3Hz，1H)，7.09-6.95(m，4H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，3.89(d，J＝5.3Hz，2H)，3.79-3.73(m，2H)，3.63-3.53(m，2H)，1.17(t，J＝6.9Hz，6H)
实施例203，3—双(N′—(4—溴苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.48(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ8.65(s，2H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.30-7.25(m，10H)，7.10-6.96(m，3H)，4.79(t，J＝5.3Hz，1H)，3.88(d，J＝5.3Hz，2H)，3.81-3.48(m，4H)，1.17-1.12(m，6H)实施例213，3—双(N′—(3—溴苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.48(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.99(br，2H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.33-7.24(m，3H)，7.09-6.93(m，6H)，6.96-6.80(m，2H)，4.86(t，J＝5.0Hz，1H)，3.88(d，J＝5.0Hz，2H)，3.84-3.62(m，4H)，1.19-1.12(m，6H)参考实施例123，3—双(乙氧羰基甲基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于室温向1.33g羟吲哚于20ml干二甲亚砜的溶液中加入10ml叔丁醇钾于干二甲亚砜的1M溶液，随后搅拌10分钟。向所得混合物中滴加1.11ml溴乙酸乙酯，随后在相同的温度下搅拌20分钟。向混合物中进一步加入10ml叔丁醇钾于干二甲亚砜的1M溶液，随后搅拌10分钟。向混合物中滴加1.11ml溴乙酸乙酯。将所得混合物在同样温度下搅拌20分钟。将反应混合物用氯化钠水溶液处理并用乙醚萃取。将乙醚层用无水硫酸镁干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到0.79g(26％)标题化合物。Rf＝0.22(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.30-7.18(m，2H)，7.04-6.86(m，2H)，4.03-3.91(m，4H)，3.03(d，J＝16.1Hz，2H)，2.88(d，J＝16.1Hz，2H)，1.07(t，J＝7.3Hz，6H)MS(m/e)305(M+)，232，186，174，146，130参考实施例133，3—双((1，1—二甲基乙氧基)羰基甲基)二氢吲哚—2—酮以与参考实施例12相同的方法，不同的是以溴乙酸叔丁酯代替参考实施例12中所用的溴乙酸乙酯开始，得到标题化合物。Rf＝0.29(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ9.03(br，1H)，7.42-6.80(m，4H)，2.83(s，4H)，1.19(s，18H)MS(m/e)361(M+)，249，204，191，145参考实施例143，3—双(羟基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向0.73g 3，3—双(乙氧羰基甲基)二氢吲哚—2—酮于40ml乙醇的溶液中加入1.25g氢氧化钾(85％)于5ml水的溶液，将混合物在此温度下搅拌15小时，然后浓缩。将浓缩物溶于水中，用氯仿洗涤，用10％盐酸调至pH2并浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，滤除任何不溶物。将滤液浓缩并用LH—20柱色谱(洗脱剂甲醇)纯化。产率86％。Rf＝0.27(氯仿/甲醇＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ12.14(br，2H)，10.35(s，1H)，7.27(d，J＝7.2Hz，1H)，7.17-7.09(m，1H)，6.92-6.76(m，2H)，2.88(d，J＝16.0Hz，2H)，2.64(d，J＝16.0Hz，2H)实施例223，3—双((4—甲基苯基)氨基甲酰基甲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向0.25g 3，3—双(羟基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮和1.24g二环己基碳化二亚胺于30ml N，N—二甲基甲酰胺的溶液中相继加入0.92g 1—羟基苯并三唑和0.64g对甲苯胺。将所得混合物在室温下搅拌12小时并浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤混合物。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝50/1)纯化粗产物，然后用苯重结晶，得到0.54g(63％)标题化合物的白色粉末。NMR(DMSO-d6)δ10.32(s，1H)，9.77(s，2H)，7.33-6.81(m，12H)，3.09(d，J＝14.9Hz，2H)，2.72(d，J＝14.9Hz，2H)，2.21(s，6H)MS(m/e)427(M+)，321，293，172，159，107实施例231—苄基—3，3—双((4—甲基苯基)氨基甲酰基甲基)二氢吲哚—2—酮在氮气流中于0℃向0.05g氢化钠(60％)于5ml N，N—二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加0.36g 3，3—双((1，1—二甲基乙氧基)羰基甲基)二氢吲哚—2—酮于5ml N，N—二甲基甲酰胺的溶液。在此温度下将混合物搅拌30分钟后，加入0.12ml苄基溴。将整个混合物搅拌1小时并浓缩。向浓缩物中加入氯仿，用氯化钠水溶液洗涤混合物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩，得到1—苄基—3，3—双((1，1—二甲基乙氧基)羰基甲基)二氢吲哚—2—酮。Rf＝0.66(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.35-6.50(m，9H)，4.89(s，2H)，3.04-2.78(m，4H)，1.17(s，18H)将以上制得的1—苄基—3，3—双((1，1—二甲基乙氧基)羰基甲基)二氢吲哚—2—酮溶于15ml乙醇中，在室温下向溶液中加入0.66g氢氧化钾(85％)于2ml水的溶液。将所得混合物回流加热5小时，然后浓缩。将残余物溶于水中，用氯仿洗涤，用10％盐酸调至pH2。用乙酸乙酯萃取所得产物，用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。将残余物溶于10ml氯仿中，向溶液中相继加入0.62g二环己基碳化二亚胺，0.46g 1—羟基苯并三唑和0.32g对甲苯胺，随后在室温下搅拌5小时。滤除产生的沉淀，用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤滤液。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化粗产物，得到0.29g(57％)标题化合物的白色粉末。Rf＝0.26(己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ9.83(s，2H)，7.46-6.61(m，17H)，4.92(s，2H)，3.20(d，J＝15.1Hz，2H)，2.83(d，J＝15.1Hz，2H)，2.21(s，6H)MS(m/e)517(M+)，411，383，369，262，107，91
实施例24—26以与实施例23相同的方法，不同的是用各种烷基卤化物代替实施例23中所用的苄基溴，制备下列化合物。
实施例241—甲基—3，3—双((4—甲基苯基)氨基甲酰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.16(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.77(s，2H)，7.31-6.88(m，12H)，3.16(s，3H)，3.11(d，J＝15.1Hz，2H)，2.74(d，J＝15.1Hz，2H)，2.21(s，6H)MS(m/e)441(M+)，335，307，186，107实施例253，3—双((4—甲基苯基)氨基甲酰基甲基)—1—(苯基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.41(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.91(s，2H)，8.14(d，J＝7.3Hz，2H)，7.73-6.86(m，15H)，5.35(s，2H)，3.30(d，J＝16.1Hz，2H)，2.78(d，J＝16.1Hz，2H)，2.22(s，6H)MS(m/e)545(M+)，439，411，333，290，107实施例263，3—双((4—甲基苯基)氨基甲酰基甲基)—1—(2—吡啶基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.83(s，2H)，8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，7.66-7.50(m，2H)，7.38-7.01(m，11H)，
6.89(t，J＝7.3Hz，1H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.20(d，J＝15.1Hz，2H)，2.84(d，J＝15.1Hz，2H)，2.21(s，6H)MS(m/e)518(M+)，412，384，237，107，92参考实施例15(RS)—1—苄基—3—(乙氧羰基甲基)—3—羟基二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于-78℃向2.4ml 1，1，1，3，3，3—六甲基二硅氮烷于10ml干四氢呋喃的溶液中滴加6.4ml正丁基锂的1.59M己烷溶液，随后在此温度下搅拌10分钟。向混合物中缓慢加入0.976ml乙酸乙酯，随后在-78℃下搅拌30分钟。向混合物中进一步加入2.00g 1—苄基靛红于10ml干四氢呋喃的溶液，随后在此温度下搅拌1小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取产物。用无水硫酸钠干燥有机层，得到2.23g(81％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.45-6.55(m，9H)，4.84(s，2H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，2.97(s，2H)，1.40(br，1H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)参考实施例16(RS)—1—苄基—3—羟基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于-78℃向0.254g对甲苯胺于10ml干四氢呋喃的溶液中滴加1.3ml正丁基锂的1.59M己烷溶液，随后在此温度下搅拌10分钟。于-78℃向混合物中加入0.299g 1—苄基—3—(乙氧羰基甲基)—3—羟基二氢吲哚—2—酮于5ml干四氢呋喃的溶液，随后在此温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加水，用氯仿萃取产物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到0.161g(44％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.47-6.92(m，12H)，6.67(d，J＝8.6Hz，1H)，5.38(s，lH)，4.88(d，J＝16.0Hz，1H)，4.74(d，J＝16.0Hz，1H)，3.06(d，J＝14.9Hz，1H)，2.69(d，J＝14.9Hz，1H)，2.29(s，3H)实施例27(RS)—1—苄基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基氧杂)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于室温向0.155g 1—苄基—3—羟基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮和0.097ml异氰酸对甲苯基酯于10ml干四氢呋喃的溶液中加入10mg二乙酸二丁锡，在此温度下搅拌混合物18小时。向反应混合物中加水，用二氯甲烷萃取产物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到0.178g(89％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ9.42-9.12(br，1H)，7.60-6.88(m，17H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，5.04(d，J＝14.8Hz，1H)，4.94(d，J＝14.8Hz，1H)，3.14(d，J＝15.2Hz，1H)，2.99(d，J＝15.2Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)参考实施例171—苄基—3—(羟亚氨基)二氢吲哚—2—酮向7.11g N—苄基靛红于75ml乙醇的悬浮液中加入3.84g盐酸羟胺和3.84g乙酸钠于500ml水中的溶液。混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。残余物用水洗涤并用乙醇重结晶，得到6.11g(81％)标题化合物的黄色晶体。Rf＝0.33(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ13.51(br，1H)，8.00(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39-7.26(m，6H)，7.10-6.96(m，2H)，4.94(s，2H)MS(m/e)252(M+)，235，207，91参考实施例18(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮向73.6g靛红于1.2l乙醇的悬浮液中加入64.1g盐酸羟胺和64.1g乙酸钠于500ml水中的溶液。混合物在室温下搅拌0.5小时，然后浓缩。残余物用水洗涤并用乙醇重结晶，得到51.8g(64％)3—(羟基亚氨基)二氢吲哚—2—酮的黄色晶体。Rf＝0.41(氯仿/甲醇＝10/1)NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ12.52(s，1H)，7.39-6.81(m，4H)MS(m/e)162(M+)，145，117在氢气氛下于室温将4.86g 3—(羟基亚氨基)二氢吲哚—2—酮和100mg 5％Rh/C于300ml乙醇中的悬浮液搅拌1天。通过Cerite过滤反应混合物，浓缩滤液。将浓缩物溶于300ml二氯甲烷中，在0℃加入4.16ml异氰酸对甲苯基酯。将混合物在此温度下搅拌2小时，于是生成沉淀。过滤收集沉淀物并用乙醇洗涤，得到7.59g(90％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.61(s，1H)，7.27-6.77(m，9H)，4.95(d，J＝7.3Hz，1H)，2.21(s，3H)MS(m/e)281(M+)，174，148，132，107参考实施例19(RS)—3—((4—甲基苄基)羰基氨基)二氢吲哚—2—酮在氢气氛下于室温将4.86g 3—(羟基亚氨基)二氢吲哚—2—酮和100mg 5％Rh/C于300ml乙醇中的溶液搅拌1天。通过Cerite过滤反应混合物，浓缩滤液。将浓缩物溶于50ml N，N—二甲基甲酰胺中，相继加入5.15g二环己基碳化二亚胺和3.75g对甲苯基乙酸。将混合物在同样温度下搅拌12小时，于是生成沉淀。滤除沉淀物，浓缩滤液。浓缩物用乙酸乙酯稀释，相继用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝40/1)纯化残余物，得到1.01g(18％)标题化合物。Rf＝0.32(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.21-7.02(m，6H)，6.91(dd，J＝1.0，6.3Hz，1H)，6.79(d，J＝6.3Hz，1H)，5.08(d，J＝8.3Hz，1H)，3.44(s，2H)，2.27(s，3H)MS(m/e)280(M+)，262，148，132，105参考实施例20(RS)—1—苄基—3—(甲基羰基氨基)二氢吲哚—2—酮在氢气氛下于室温将2.52g 1—苄基—3—(羟基亚氨基)二氢吲哚—2—酮和100mg 5％Rh/C于200ml甲醇中的悬浮液搅拌1天。通过Cerite过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物溶于200ml二氯甲烷中，在室温下相继加入2.79ml三乙胺和0.85ml乙酰氯。将混合物在此温度下搅拌1小时，然后相继用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用氯仿—己烷使残余物重结晶，得到1.28g(45％)标题化合物。Rf＝0.30(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ8.79(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41-7.13(m，7H)，6.98(dd，J＝6.8，7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.3Hz，1H)，5.22(d，J＝7.8Hz，1H)，4.97(d，J＝15.8Hz，1H)，4.81(d，J＝15.8Hz，1H)，1.92(s，3H)参考实施例211—(2，2—二乙氧基乙基)靛红在氮气流中于10℃将31.8g靛红于300ml干二甲亚砜中的溶液滴加到25.4g叔丁醇钾于200ml干二甲亚砜的溶液中。在此温度下搅拌混合物30分钟，加入39ml溴乙醛二乙缩醛，随后在70℃下搅拌6小时。将反应混合物倾入稀盐酸中并用乙醚萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝20/1)纯化残余物，得到31.4g(55％)标题化合物的红色粉末。Rf＝0.83(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.75-6.95(m，4H)，4.71(t，J＝5Hz，1H)，3.89-3.40(m，6H)，1.16(t，J＝7Hz，6H)实施例28
(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮将5.38g盐酸羟胺和5.38g乙酸钠的40ml水溶液加入到11.1g 1—(2，2—二乙氧基乙基)靛红于100ml乙醇的悬浮液中。在室温下搅拌混合物1小时，然后浓缩。将浓缩物用氯仿稀释并用氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥氯仿层并浓缩，用乙酸乙酯使残余物重结晶，得到7.10g(61％)1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羟基亚氨基)二氢吲哚—2—酮的黄色晶体。Rf＝0.32(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3/DMSO-d6)δ12.85(s，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.08-7.01(m，2H)，4.70(t，J＝5.4Hz，1H)，3.84(d，J＝5.4Hz，2H)，3.82-3.43(m，4H)，1.14(t，J＝6.8Hz，6H)在氢气氛下于室温将30.0g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羟基亚氨基)二氢吲哚—2—酮和200mg 5％Rh/C于1.5l乙醇中的悬浮液搅拌2天。通过Cerite过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物溶于600ml二氯甲烷中，在0℃加入15.0ml异氰酸对甲苯基酯于200ml二氯甲烷中的溶液。将混合物在此温度下搅拌1小时，然后浓缩。用乙醚洗涤所得粗产物，得到30.8g(72％)标题化合物的白色粉末。NMR(DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，7.33-7.16(m，4H)，7.12-6.87(m，5H)，5.05(d，J＝7.4Hz，1H)，4.77-4.63(m，1H)，3.84(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，3.77-3.40(m，5H)，2.22
(s，3H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)实施例29—32以与实施例28相同的方法，不同的是用各种不同的靛红衍生物代替实施例28中所用的1—(2，2—二乙氧基乙基)靛红作为起始物，制备下列化合物。
实施例29(RS)—1—苄基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，7.39-7.00(m，13H)，6.78(d，J＝7.3Hz，1H)，5.13(d，J＝7.3Hz，1H)，4.90(s，2H)，2.21(s，3H)MS(m/e)371(M+)，238，147，107，91实施例30(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—苯基二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，7.61-6.99(m，13H)，6.71(d，J＝7.3Hz，1H)，5.20(d，J＝7.3Hz，1H)，2.22(s，3H)MS(m/e)357(M+)，250，223，194，180，106实施例31(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06-6.86(m，6H)，5.03(d，J＝7.8Hz，1H)，4.71-4.66(m，1H)，3.81(dd，J＝5.4，14.2Hz，1H)，3.72-3.29(m，5H)，2.27(s，
3H)，2.21(s，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)411(M+)，365，232，103实施例32(RS)—5—溴—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，7.48-7.15(m，4H)，7.10-6.88(m，4H)，5.03(d，J＝7.4Hz，1H)，4.72-4.60(m，1H)，3.90-3.37(m，6H)，2.21(s，3H)，1.07(t，J＝6.4Hz，6H)实施例33—41以与实施例28相同的方法，不同的是用各种不同的异氰酸酯代替实施例28中所用的异氰酸对甲苯基酯作为反应物，制备下列化合物。
实施例33(RS)—3—(N′—(4—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.40(d，J＝9.4Hz，2H)，7.29-6.96(m，7H)，5.06(d，J＝7.3Hz，1H)，4.72-4.67(m，1H)，3.84(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.41(m，5H)，1.13-1.03(m，6H)MS(m/e)419，417(M+)，374，371，153，103
实施例34(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝7.3Hz，1H)，7.26-7.01(m，6H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，5.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.19(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70-4.65(m，1H)，3.91(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.74-3.43(m，5H)，3.70(s，3H)，1.65-1.12(m，6H)MS(m/e)413(M+)，367，218，103实施例35(RS)—3—(N′—环己基脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.39(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝7.3，7.8Hz，1H)，7.08-7.01(m，2H)，5.18-5.05(m，3H)，4.71-4.65(m，1H)，3.92(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.80-3.42(m，6H)，2.02-1.88(m，2H)，1.78-1.51(m，4H)，1.48-1.02(m，10H)MS(m/e)389(M+)，343，218，103实施例36(RS)—3—(N′—(2—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ8.25(dd，J＝1.5，6.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.41-7.00(m，6H)，6.91(dt，J＝1.5，7.8Hz，1H)，
5.23(d，J＝7.3Hz，1H)，4.75-4.69(m，1H)，3.95(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.82-3.42(m，5H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)419，417(M+)，373，371，103实施例37(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—氟苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，7.42-6.95(m，9H)，5.07(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝3.4Hz，5.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.74-3.34(m，5H)，1.074(t，J＝6.8Hz，3H)，1.067(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)401(M+)，355，218，202，146，103，75实施例38(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—苯基脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，7.39-6.86(m，10H)，5.07(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.9Hz，5.4Hz，1H)，3.84(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.41(m，5H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)383(M+)，337，202，174，119，103，75实施例39
(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.40-7.00(m，6H)，6.79(d，J＝9.3Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.4，8.3Hz，1H)，6.07(d，J＝7.8Hz，1H)，5.17(d，J＝7.3Hz，1H)，4.69(dd，J＝5.4，5.9Hz，1H)，3.92(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.79-3.45(m，5H)，3.70(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)413(M+)，367，218，202，174，103，75实施例40(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—乙基脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.40-7.01(m，4H)，5.26-5.16(m，3H)，4.68(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.77-3.65(m，3H)，3.56-3.45(m，2H)，3.30-3.17(m，2H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)335(M+)，289，218，189，146，131，117，103，75实施例41(RS)—3—(N′—(4—乙氧羰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41-7.06(m，6H)，6.36(br，1H)，5.15(d，
J＝6.8Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，4.31(q，J＝7.3Hz，2H)，3.99(dd，J＝4.9，14.1Hz，1H)，3.86-3.48(m，5H)，1.36(t，J＝7.3Hz，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)参考实施例223—(苄氧基亚氨基)—7—甲基二氢吲哚—2—酮在室温下向4.91g 7—甲基靛红于100ml乙醇的悬浮液中加入5.59g O—苄基盐酸羟胺和3.29g乙酸钠于40ml水中的溶液。在室温下将混合物搅拌3小时并浓缩。浓缩物用氯仿稀释并用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。粗产物用苯重结晶，得到5.40g(68％)标题化合物。Rf＝0.46(氯仿/甲醇＝10/1)NMR(DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.34(m，5H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，5.45(s，2H)，2.19(s，3H)MS(m/e)266(M+)，249，131，91参考实施例23(RS)—7—甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在氢气氛下于室温将1.30g 3—(苄氧基亚氨基)—7—甲基二氢吲哚—2—酮和50mg 5％Pd/C于500ml甲醇的悬浮液搅拌2天。通过Cerite过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物溶于20ml二氯甲烷中，在0℃下加入0.67g异氰酸对甲苯基酯。将混合物在此温度下搅拌2小时，然后浓缩。用乙醚洗涤浓缩物，得到1.00g(69％)标题化合物。Rf＝0.51(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.60(s，1H)，7.31-6.79(m，8H)，4.96(d，J＝7.8Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.20(s，3H)MS(m/e)295(M+)，188，162，107实施例42(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向5.0g靛红于200ml乙醇的悬浮液中加入9.75g O—苄基盐酸羟胺和4.18g乙酸钠于50ml水中的溶液。在室温下将混合物搅拌3小时并浓缩。浓缩物用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。粗产物用乙醇重结晶，得到6.06g(71％)3—(苄氧基亚氨基)二氢吲哚—2—酮的黄色晶体。Rf＝0.49(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ9.70-9.40(br，1H)，7.85(d，J＝7.4Hz，1H)，7.50-6.70(m，3H)，7.34(s，5H)，5.46(s，2H)在氮气流中于0℃向0.35g氢化钠(60％)于20ml N，N—二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加2.00g 3—(苄氧基亚氨基)二氢吲哚—2—酮于20ml N，N—二甲基甲酰胺的溶液。在室温下搅拌混合物1小时后，加入1.40ml溴乙醛二乙缩醛，在70℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释残余物并用氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝100/1)纯化所得粗产物，得到2.20g(76％)3—(苄氧基亚氨基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮。Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝100/1)NMR(CDCl3)δ8.00-7.80(m，1H)，7.60-6.80(m，3H)，7.38(s，5H)，5.51(s，2H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.00-3.20(m，6H)，1.14(t，J＝7.2Hz，6H)在氢气氛下于室温将2.20g 3—(苄氧基亚氨基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮和100mg 5％Pd/C于50ml甲醇的悬浮液搅拌2天。通过Cerite过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物溶于20ml二氯甲烷中，在0℃下加入0.89ml异氰酸间甲苯基酯。将混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。用乙醚使浓缩物重结晶，得到1.13g(47％)标题化合物。Rf＝0.14(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.29(s，1H)，7.29-6.94(m，7H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，5.05(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.4，5.4Hz，1H)，3.81(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.29(m，5H)，2.22(s，3H)，1.074(t，J＝6.8Hz，3H)，1.067(t，J＝6.8Hz，3H)实施例43(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—氟—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例42相同的方法，不同的是用5—氟靛红代替实施例42中所用的靛红作为起始物，制备标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.20-6.82(m，8H)，6.10(d，J＝6.9Hz，1H)，5.09(d，J＝6.9Hz，1H)，4，71-4.66(m，1H)，4.02-3.64(m，6H)，2.25(s，3H)，1.17-1.09(m，6H)实施例44(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—甲氧基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例42相同的方法，不同的是用5—甲氧基靛红代替实施例42中所用的靛红作为起始物，制备标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.46(br，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.11-6.93(m，4H)，6.78(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，5.97(d，J＝6.9Hz，1H)，5.14(d，J＝6.9Hz，1H)，4.69-4.64(m，1H)，3.90(dd，J＝5.3，14.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.74-3.64(m，3H)，3.54-3.42(m，2H)，2.25(s，3H)，1.16-1.10(m，6H)实施例45—52以与实施例42相同的方法，不同的是用各种不同的异氰酸酯化合物代替实施例42中所用的异氰酸对甲苯基酯作为反应物，制备下列化合物。
实施例45
(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(2—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ7.91(s，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-6.84(m，8H)，5.12(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝5.4，5.4Hz，1H)，3.84(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.70-3.26(m，5H)，2.20(s，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)实施例46(RS)—3—(N′—(3—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，7.63(s，1H)，7.30-6.89(m，8H)，5.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝3.4，5.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.71-3.30(m，5H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)实施例47(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(2—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ8.14(s，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-6.76(m，7H)，5.12(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.88-3.29(m，6H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)
实施例48(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—硝基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.11(d，J＝9.3Hz，2H)，7.61(d，J＝9.3Hz，2H)，7.34-6.97(m，5H)，5.01(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝2.9，5.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.71-3.42(m，5H)，1.08(t，J＝7.3Hz，6H)实施例49(RS)—3—(N′—(4—氰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，7.70-7.53(m，5H)，7.30-7.21(m，2H)，7.09-6.96(m，2H)，5.09(d，7.3Hz，1H)，4.70(dd，J＝3.4，5.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.71-3.41(m，5H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H)实施例50(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—三氟甲基苯 吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.55(s，1H)，7.39-7.03(m，7H)，6.62(d，J＝6.8Hz，1H)，5.06(d，J＝6.8Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，
3.98-3.46(m，6H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)实施例51(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—氟苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，7.42-6.96(m，8H)，6.68(dt，J＝2.4，8.3Hz，1H)，5.07(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.30(m，5H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)，1.06(t，J＝7.3Hz，3H)实施例52(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—三氟甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.28(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，7.61-6.97(m，9H)，5.09(d，J＝7.8Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.74-3.42(m，5H)，1.07(t，J＝7.3Hz，6H)实施例53(RS)—1，3—双(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮(53a)和(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮(53b)在氮气氛下于室温向2.81g(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于80ml干二甲亚砜的溶液中加入10ml叔丁醇钾于干二甲亚砜的1M溶液。搅拌1小时后，滴加1.11ml溴乙酸乙酯，随后在同样温度下搅拌1小时。反应混合物用氯化钠水溶液处理并用乙醚萃取。乙醚层用无水硫酸镁干燥并浓缩。浓缩物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝40/1)纯化，得到0.68g(15％)(RS)—1，3—双(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.57(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.24-6.94(m，9H)，4.59(d，J＝16.1Hz，1H)，4.51(d，J＝16.1Hz，1H)，4.17-4.00(m，4H)，2.89(d，J＝15.1Hz，1H)，2.53(d，J＝15.1Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)453(M+)，408，346，320，233，107和1.64g(45％)(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.22(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，8.79(s，1H)，7.24-6.77(m，9H)，3.99(q，J＝6.8Hz，2H)，2.84(d，J＝14.6Hz，1H)，2.63(d，J＝14.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)367(M+)，321，206，133，107实施例54(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1，3—双(苯基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(54a)和(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(苯基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(54b)以与实施例53相同的方法，不同的是用2—溴乙酰苯代替实施例53所用的溴乙酸乙酯，制备两个标题化合物。
(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1，3—双(苯基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(54a)Rf＝0.73(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ9.01(s，1H)，8.14(d，J＝6.8Hz，2H)，7.85(d，J＝6.8Hz，2H)，7.67-6.88(m，15H)，5.37(s，2H)，3.63(d，J＝15.1Hz，1H)，3.42(d，J＝15.1Hz，1H)，2.19(s，3H)MS(m/e)517(M+)，410，367，262，150，105(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(苯基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮(54b)Rf＝0.33(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，8.81(s，1H)，7.88(d，J＝7.3Hz，2H)，7.65-7.44(m.3H)，7.30-6.77(m，9H)，3.68(d，J＝16.5Hz，1H)，3.44(d，J＝16.5Hz，1H)，2.19(s，3H)MS(m/e)399(M+)，381，338，266，249，107实施例55(RS)—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下将300mg氢氧化钾(85％)于2ml水的溶液加入到0.35g(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于10ml乙醇的溶液中，搅拌混合物4小时，然后浓缩。浓缩物用水稀释并用氯仿洗涤。加入2N盐酸将含水层调至pH3，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物用异丙醇重结晶，得到0.088g(27％)标题化合物。Rf＝0.16(氯仿/甲醇＝2/1)NMR(DMSO-d6)δ12.70(br，1H)，10.36(s，1H)，8.88(s，1H)，7.26-6.75(m，9H)，2.77(d，J＝16.1Hz，1H)，2.49(d，J＝16.1Hz，1H)，2.18(s，3H)MS(m/e)339(M+)，321，160，133，107实施例56(RS)—1，3—双(羟基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例55相同的方法，不同的是用(RS)—1，3—双(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例55中所用的(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮，得到标题化合物(产率75％)。Rf＝0.17(氯仿/甲醇＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ12.71(br，2H)，9.07(s，1H)，7.31-6.93(m，9H)，4.42(d，J＝17.5Hz，1H)，4.37(d，J＝17.5Hz，1H)，2.82(d，J＝14.9Hz，1H)，2.37(d，J＝14.9Hz，1H)，2.18(s，3H)MS(m/e)379(M+－18)，335，133，107
实施例57(RS)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮向0.150g(RS)—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮和0.103g二环己基碳化二亚胺于10mlN，N—二甲基甲酰胺的溶液中相继加入0.074g 1—羟基苯并三唑和0.052g对甲苯胺。在室温下搅拌所得混合物18小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释并用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝20/1)纯化，得到0.083g(44％)标题化合物的白色粉末。Rf＝0.11(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，9.89(s，1H)，9.15(s，1H)，8.29(s，1H)，7.51-6.80(m，12H)，2.75(d，J＝14.1Hz，1H)，2.50(d，J＝14.1Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)MS(m/e)428(M+)，410，321，295，147，133，107实施例58—59以与实施例57相同的方法，不同的是用各种不同的胺代替实施例57中所用的对甲苯胺开始，制备下列化合物。
实施例58(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(N—(N′—甲基哌嗪基)羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.12(br，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.15(m，2H)，7.15-6.70(m，7H)，3.60(br，2H)，3.30-2.95(m，2H)，2.98(d，J＝14.5Hz，1H)，
2.75(d，J＝14.5Hz，1H)，2.57-1.80(br，7H)，2.22(s，3H)实施例59(RS)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(N—哌啶基)羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.11(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40-7.05(m，4H)，7.05-6.74(m，4H)，3.48(br，2H)，3.27-3.00(br，2H)，2.71(d，J＝15.1Hz，1H)，2.64(d，J＝15.1Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.70-1.12(br，6H)参考实施例24(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—((4—甲基苄基)羰基氨基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于室温向0.72g(RS)—3—((4—甲基苄基)羰基氨基)二氢吲哚—2—酮于20ml干二甲亚砜的溶液中加入3ml叔丁醇钾于干二甲亚砜的1M溶液，然后搅拌0.5小时。向混合物中滴加0.37ml溴乙酸乙酯，随后在同样温度下搅拌0.5小时。反应混合物用氯化钠水溶液处理并用乙醚萃取。乙醚层用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝40/1)纯化，得到0.30g(32％)标题化合物。Rf＝0.36(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.63(s，1H)，7.16-7.05(m，6H)，6.88-6.71(m，2H)，3.82(q，J＝6.8Hz，2H)，3.40(d，J＝12.7Hz，1H)，
3.32(d，J＝12.7Hz，1H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.74(d，J＝14.6Hz，1H)，2.25(s，3H)，0.96(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)366(M+)，322，233，218，146，132，105参考实施例25(RS)—1—苄基—3—乙氧羰基甲基—3—(甲基羰基氨基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于室温向0.84g(RS)—1—苄基—3—(甲基羰基氨基)二氢吲哚—2—酮于15ml干二甲亚砜的溶液中加入3ml叔丁醇钾于干二甲亚砜的1M溶液，然后搅拌10分钟。向溶液中滴加1.11ml溴乙酸乙酯，随后在同样温度下搅拌0.5小时。将反应混合物倾入氯化钠水溶液中并用乙醚萃取。乙醚层用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到0.83g(76％)标题化合物的无色油状物。Rf＝0.21(氯仿/乙酸乙酯＝5/1)NMR(CDCl3)δ7.58(s，1H)，7.43-7.11(m，7H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，5.02(d，J＝16.1Hz，1H)，4.92(d，J＝16.1Hz，1H)，4.21(q，J＝7.3Hz，2H)，2.99(d，J＝15.1Hz，1H)，2.50(d，J＝15.1Hz，1H)，2.02(s，3H)，1.25(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)366(M+)，307，278，238，91实施例60(RS)—3—((4—甲基苄基)羰基氨基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向0.29g(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—((4—甲基苄基)羰基氨基)二氢吲哚—2—酮于10ml乙醇的溶液中加入2ml含有0.16g氢氧化钾(85％)的水溶液，将混合物搅拌4小时，然后浓缩。浓缩物用水稀释并用氯仿洗涤。加入2N盐酸将含水层调至pH2并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到(RS)—3—(羟基羰基甲基)—3—((4—甲基苄基)羰基氨基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.24(氯仿/甲醇＝2/1)NMR(DMSO-d6)δ12.32(br，1H)，10.32(s，1H)，8.59(s，1H)，7.19-7.05(m，6H)，6.88-6.71(m，2H)，3.40(d，J＝15.1Hz，1H)，3.28(d，J＝15.1Hz，1H)，2.89(d，J＝15.1Hz，1H)，2.62(d，J＝15.1Hz，1H)，2.23(s，3H)MS(m/e)388(M+)，294，205，146，132，105将以上得到的(RS)—3—(羟基羰基甲基)—3—((4—甲基苄基)羰基氨基)二氢吲哚—2—酮溶于20mlN，N—二甲基甲酰胺中，相继加入0.248g二环己基碳化二亚胺，0.184g 1—羟基苯并三唑和0.128g对甲苯胺。在室温下搅拌所得混合物12小时，然后浓缩。浓缩物用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝40/1)纯化，得到0.273g(81％)标题化合物的白色粉末。Rf＝0.28(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，9.81(s，1H)，8.68(s，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14-7.04(m，8H)，6.85-6.73(m，2H)，3.45(d，J＝15.2Hz，1H)，3.35(d，J＝15.2Hz，1H)，2.86(d，J＝14.1Hz，1H)，2.58(d，J＝14.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.23(s，3H)MS(m/e)427(M+)，322，293，279，172，149，107实施例61(RS)—1—苄基—3—甲基羰基氨基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例60相同的方法，不同的是用(RS)—1—苄基—3—乙氧羰基甲基—3—(甲基羰基氨基)二氢吲哚—2—酮代替实施例60中所用的(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—3—((4—甲基苄基)羰基氨基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物。Rf＝0.43(氯仿/甲醇＝10/1)NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.57(s 1H)，7.42-7.12(m，11H)，6.95(t，J＝7.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.04(d，J＝14.1Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.25(d，J＝14.1Hz，1H)，1.96(s，3H)MS(m/e)427(M+)，293，262，237，107，91实施例62(RS)—1—苄基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于室温向0.404g(RS)—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于20ml干二甲亚砜的溶液中加入2.5ml氢化钠于干二甲亚砜的1M溶液。搅拌混合物15分钟后，加入0.19ml苄基溴，随后在同样温度下搅拌0.5小时。将反应混合物倾入氯化钠水溶液中并用乙醚萃取。乙醚层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到(RS)—1—苄基—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮。Rf＝0.41(氯仿/甲醇＝2/1)将(RS)—1—苄基—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮溶于15ml干N，N—二甲基甲酰胺中，向溶液中相继加入0.080g 1—羟基苯并三唑，0.1ml二异丙基乙胺，0.111g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.065g对甲苯胺。搅拌混合物6小时并浓缩。浓缩物用乙酸乙酯稀释并用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到0.350g(57％)标题化合物的白色粉末。NMR(DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，9.16(s，1H)，7.51(s，1H)，7.53-6.70(m，17H)，4.94(s，2H)，2.90(d，J＝14.8Hz，1H)，2.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)实施例63—70以与实施例62相同的方法，不同的是用各种不同的烷基卤化物代替实施例62中所用的苄基溴开始，制备下列化合物。
实施例63(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(苯基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.28(s，1H)，8.19(s，1H)，7.85-6.80(m，17H)，5.57(d，J＝8.6Hz，1H)，5.36(d，J＝8.6Hz，1H)，2.90(d，J＝15.4Hz，1H)，2.65(d，J＝15.4Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.20(s，3H)实施例64(RS)—1—(乙氧羰基甲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，9.24(s，1H)，7.74(s，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，2H)，7.40-6.88(m，10H)，4.78-4.46(m，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，2.90(d，J＝14.8Hz，1H)，2.57(d，J＝14.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)实施例65(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2—吡啶基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.21(s，1H)，8.30(s，1H)，7.80-6.70(m，16H)，5.00(s，2H)，2.86(d，J＝14.3Hz，1H)，2.59(d，J＝14.3Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.25(s，3H)实施例66(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2—苯基乙基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.13(s，1H)，7.56(s，1H)，7.45-6.85(m，17H)，4.98-4.77(br，2H)，2.99-2.80(br，2H)，2.81(d，J＝14.2Hz，1H)，2.48(d，J＝14.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)实施例67(RS)—1—甲基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，9.12(s，1H)，7.54(s，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.31-6.95(m，10H)，3.17(s，3H)，2.80(d，J＝14.6Hz，1H)，2.52(d，J＝14.6Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)实施例68(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(4—吡啶基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.18(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.50(d，J＝5.8Hz，2H)，7.40(d，J＝9.8Hz，2H)，7.28-6.86(m，9H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，5.03(d，J＝1 6.6Hz，1H)，4.93(d，J＝16.6Hz，1H)，2.90(d，J＝14.6Hz，1H)，2.63(d，J＝14.6Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)实施例69
(RS)—1—(甲氧基甲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′-(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.14(s，1H)，7.61(s，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45-6.86(m，10H)，5.11(s，2H)，3.34(s，3H)，2.84(d，J＝14.0Hz，1H)，2.56(d，J＝14.0Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)实施例70(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2，2—二正丙基乙基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.40-6.78(m，14H)，3.71(dd，J＝7.4，13.7Hz，1H)，3.52(dd，J＝6.9，13.7Hz，1H)，2.97(d，J＝14.3Hz，1H)，2.62(d，J＝14.3Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，1.93(br，1H)，1.50-1.10(br，8H)，0.98-0.70(br，6H)实施例71(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于室温向0.397g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于4ml干二甲亚砜的溶液中加入1ml叔丁醇钾于干二甲亚砜的1M溶液，随后搅拌30分钟。向混合物中滴加0.228g N—对甲苯基—2—溴乙酰胺于2ml干二甲亚砜的溶液，随后在同样的温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾入氯化钠水溶液中并用乙醚萃取。乙醚层用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到0.35g(65％)标题化合物。Rf＝0.21(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.33-6.91(m，14H)，4.77(dd，J＝4.4，5.6Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.6，14.1Hz，1H)，3.82-3.48(m，5H)，2.97(d，J＝14.6Hz，1H)，2.57(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.22(s，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)544(M+)，498，437，365，103，75实施例72(RS)—7—甲基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例71相同的方法，不同的是用7—甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例71中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物(产率30％)。Rf＝0.21(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ9.10(br，1H)，8.61(br，1H)，7.42(br，1H)，7.26-6.73(m，12H)，3.06(d，J＝14.5Hz，1H)，2.56(d，J＝14.5Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(s，3H)MS(m/e)442(M+)，424，381，335，161，107
实施例73(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—苯基二氢吲哚—2—酮以与实施例71相同的方法，不同的是用3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—苯基二氢吲哚—2—酮代替实施例71中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物(产率57％)。Rf＝0.40(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.12(s，1H)，7.63-6.95.
(m，17H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，2.95(d，J＝14.1Hz，1H)，2.75(d，J＝14.1Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.19(s，3H)MS(m/e)504(M+)，397，365，224，132，107实施例74—77以与实施例71相同的方法，不同的是用在其5—位上具有不同取代基的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例71中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备下列化合物。
实施例74(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—甲基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.32(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11-6.93(m，10H)，6.84(s，1H)，4.78(dd，
J＝4.4，5.9Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，3.81-3.54(m，5H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.54(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.12(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)558(M+)，512，451，406，379，306，103实施例75(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—氟—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，7.35-6.86(m，13H)，4.72(dd，J＝4.5，5.4Hz，1H)，3.96(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.74-3.44(m，5H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.65(d，J＝14.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.19(s，3H)，1.12(t，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H)实施例76(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—5—甲氧基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.20(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.34-6.75(m，13H)，4.76(dd，J＝4.3，6.1Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.1，14.5Hz，1H)，3.79-3.48(m，5H)，3.67(s，3H)，2.97(d，J＝14.8Hz，1H)，2.61(d，J＝14.8Hz，1H)，
2.29(s，3H)，2.22(s，3H)，1.16(t，J＝6.9Hz，3H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)实施例77(RS)—5—溴—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.45-6.85(m，13H)，4.73(dd，J＝3.9，5.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.9Hz，14.8Hz，1H)，3.83-3.40(m，5H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.56(d，J＝14.6Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.21(s，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)实施例78—95以与实施例71相同的方法，用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，其中其(4—甲基苯基)脲基部分用各种不同的被取代的酰脲所代替，制备下列化合物。
实施例78(RS)—3—(N′—(4—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.33(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.54(s，1H)，7.31-7.24(m，4H)，7.12-6.97(m，9H)，4.78(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，3.84-3.48(m，5H)，3.03(d，J＝14.6Hz，1H)，
2.65(d，J＝14.6Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.19-1.07(m，6H)实施例79(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.23(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.33-6.95(m，12H)，6.67(d，J＝8.8Hz，2H)，4.76(dd，J＝4.5，5.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.79-3.48(m，5H)，3.70(s，3H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.56(d，J＝14.6Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)560(M+)，514，365，217，103实施例80(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—环己基脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.25(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.38-6.93(m，9H)，6.80(s，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.12(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，3.78-3.34(m，6H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.45(d，J＝14.6Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.95-1.48(m，6H)，1.38-0.92(m，10H)MS(m/e)536(M+)，490，462，391，103
实施例81(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.34-6.97(m，13H)，6.75(d，J＝6.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，14.4Hz，1H)，3.84-3.46(m，5H)，2.98(d，J＝14.6Hz，1H)，2.59(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.19(s，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)544(M+)，498，470，437，365，292，157，103，75实施例82(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—氟苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，7.62(s，1H)，7.40-6.86(m，13H)，4.71(dd，J＝4.6，5.6Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.6，14.2Hz，1H)，3.70-3.35(m，5H)，2.84(d，J＝15.2Hz，1H)，2.50(d，J＝15.2Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.11(t，J＝6.4Hz，3H)，1.07(t，J＝6.4Hz，3H)MS(m/e)548(M+)，502，365，292，158，103，75实施例83(RS)—3—(N′—(2—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.63(s，1H)，8.15(s，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.38-6.88(m，
11H)，4.70(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.84(dd，J＝5.4，13.7Hz，1H)，3.70-3.37(m，5H)，2.97(d，J＝14.6Hz，1H)，2.61(d，J＝14.6Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，6H)MS(m/e)564(M+)，490，365，292，173，103，75实施例84(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′-苯基脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.31-6.84(m，14H)，4.77(dd，J＝3.9，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.82-3.46(m，5H)，2.99(d，J＝14.6Hz，1H)，2.67(d，J＝14.6Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)530(M+)，365，292，217，158，103，75实施例85(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.35-6.91(m，12H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝3.9，6.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝6.3，14.1Hz，1H)，3.86-3.52(m，5H)，3.67(s，3H)，2.98(d，J＝14.6Hz，1H)，2.54(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.18
(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)MS(m/e)560(M+)，365，350，292，217，149，103，75实施例86(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—乙基脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.37-6.88(m，9H)，4.79((dd，J＝3.9，6.3Hz，1H)，4.57(br，1H)，4.09(dd，J＝6.3，14.6Hz，1H)，3.74-3.52(m，5H)，3.11-3.05(m，2H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.44(d，J＝14.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.18(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.02(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)482(M+)，416，408，216，103，75实施例87(RS)—3—(N′—(4—乙氧羰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.16(br，1H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49-6.97(m，12H)，4.81(dd，J＝4.9，6.3Hz，1H)，4.30(q，J＝7.3Hz，2H)，4.02(dd，J＝6.3，15.1Hz，1H)，3.89-3.57(m，5H)，3.02(d，J＝14.6Hz，1H)，2.57(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.34(t，J＝7.3Hz，3H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)，1.12(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)602(M+)，365，146，120，103，75
实施例88(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(2—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.28(s，1H)，7.80(s，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.39-6.79(m，11H)，4.71(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.4，14.1Hz，1H)，3.70-3.37(m，5H)，2.93(d，J＝14.6Hz，1H)，2.55(d，J＝14.6Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)实施例89(RS)—3—(N′—(3—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.49(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54(s，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24-6.89(m，9H)，4.75(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.86(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.76-3.51(m，5H)，2.84(d，J＝15.2Hz，1H)，2.09(d，J＝15.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)实施例90(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(2—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.80(br，1H)，8.44(s，1H)，7.95(s，1H)，7.79(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35-6.71(m，11H)，4.70(dd，J＝5.0，5.0Hz，1H)，3.92-3.42(m，6H)，3.84(s，3H)，2.94(d，J＝14.4Hz，1H)，2.60(d，J＝14.4Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，6H)MS(m/e)560(M+)，514，392，365，173，158，130，103，75实施例91(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—硝基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.03(d，J＝10.2Hz，2H)，8.04(t，J＝9.3Hz，3H)，7.53-6.89(m，10H)，4.74(dd，J＝5.3，5.9Hz，1H)，3.89(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.72-3.50(m，5H)，2.86(d，J＝15.1Hz，1H)，2.51(d，J＝15.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)实施例92(RS)—3—(N′—(4—氰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.89(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37-6.98(m，12H)，4.82(dd，J＝3.9，6.3Hz，1H)，4.07(dd，J＝6.3，15.2Hz，1H)，3.87-3.54(m，5H)，3.09(d，J＝14.6Hz，1H)，2.58
(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)实施例93(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—三氟甲基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.62(d，J＝4.4Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.34-6.97(m，11H)，4.81(dd，J＝3.9，5.9Hz，1H)，3.96-3.57(m，6H)，3.07(d，J＝14.6Hz，1H)，2.62(d，J＝14.6Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)实施例94(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—氟苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.68(s，1H)，7.35-6.93(m，11H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(split-t，J＝8.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝3.9，5.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.9，14.4Hz，1H)，3.88-3.49(m，5H)，3.04(d，J＝14.6Hz，1H)，2.66(d，J＝14.6Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)实施例95(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—三氟甲基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.43(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，9.71(s，1H)，7.84(s，1H)，7.48-6.89(m，12H)，4.74(dd，J＝3.2，5.8Hz，1H)，3.88(dd，J＝5.8，13.6Hz，1H)，3.72-3.51(m，5H)，2.86(d，J＝13.7Hz，1H)，2.51(d，J＝13.7Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)实施例96(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′-(4—甲基苯基)脲基)—1—(2，2—二丙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮向0.411g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于50ml正丙醇的溶液中加入10mg对甲苯磺酸，回流加热混合物2小时。浓缩反应混合物，残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到0.394g(91％)标题化合物。Rf＝0.64(己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.35-6.80(m，14H)，4.74(dd，J＝4.4，5.4Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.4，14.6Hz，1H)，3.75(dd，J＝4.4，14.6Hz，1H)，3.68-3.32(m，4H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.62(d，J＝14.6Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.20(s，3H)，1.62＝1.38(m，4H)，0.91-0.70(m，6H)实施例97
(RS)—1—(甲酰基甲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮向4.32g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于50ml丙酮的溶液中加入5ml 2N盐酸，在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物倾入水中，过滤收集所生成的沉淀，用乙醚洗涤，得到2.94g(79％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，9.66(s，1H)，7.70(s，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28-6.81(m，11H)，4.76(d，J＝18.0Hz，1H)，4.58(d，J＝18.0Hz，1H)，2.87(d，J＝14.8Hz，1H)，2.58(d，J＝14.6Hz)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)实施例98(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—((2，5—二氧杂环戊基)甲基)二氢吲哚—2—酮向0.294g(RS)—1—(甲酰基甲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于50ml甲苯的溶液中加入0.5ml乙二醇和10mg对甲苯磺酸。回流加热混合物6小时，同时与甲苯一起共沸除去所生成的水。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到0.220g(68％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，9.15(s，1H)，7.62(s，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27-7.01(m，7H)，
6.99-6.85(m，3H)，5.15-5.03(m，1H)，4.05-3.63(m，6H)，2.83(d，J＝14.3Hz，1H)，2.47(d，J＝14.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)实施例99—101以与实施例98相同的方法，不同的是用各种不同的醇代替实施例98中所用的乙二醇，制备下列化合物。
实施例99(RS)—1—(2，2—二苄氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，9.11(s，1H)，7.60(s，1H)，7.45-6.85(m，22H)，5.03(dd，J＝5.1，6.8Hz，1H)，4.71(d，J＝11.7Hz，2H)，4.61(d，J＝11.7Hz，2H)，4.10-3.83(m，2H)，2.84(d，J＝14.8Hz，1H)，2.51(d，J＝14.8Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.17(s，3H)实施例100(RS)—1—(2，2—二甲氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，9.15(s，1H)，7.63(s，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.00(m，7H)，7.00-6.80(m，3H)，4.63(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.91(dd，J＝5.9Hz，14.3Hz，1H)，3.69(dd，J＝4.3Hz，14.3Hz，1H)，
3.36(s，3H)，3.34 (s，3H)，2.86(d，J＝14.3Hz，1H)实施例101(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—((2，6—二氧杂—3，5—二甲基环己基)甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.33-6.80(m，14H)，4.83(dd，J＝4.9，4.9Hz，1H)，4.12(dd，J＝4.9，14.3Hz，1H)，3.78(dd，J＝4.9，14.3Hz，1H)，3.62(br，2H)，2.99(d，J＝14.6Hz，1H)，2.68(d，J＝14.6Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.50-0.95(m，8H)实施例102(RS)—1—(2—甲基氨基)乙基—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向0.439g(RS)—1—(甲酰基甲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于15ml甲醇的溶液中加入1ml40％甲胺的水溶液。用三氟乙酸将混合物调至pH7后，加入0.30g氰基氢硼化钠。所得混合物在室温下搅拌1天，然后浓缩。浓缩物用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到0.39g(90％)标题化合物。NMR(CDCl3，盐酸盐)δ9.10-8.75(br，1H)，7.95-7.50(br，2H)，7.30-6.65(m，12H)，4.15-3.70(br，2H)，3.10-2.38(br，7H)，2.24(brs，3H).2.16(brs，3H)
实施例103(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2—(1—哌啶基)乙基)二氢吲哚—2—酮以与实施例102相同的方法，不同的是用哌啶代替实施例102中所用的甲胺，制备标题化合物(产率63％)。NMR(CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.73(s，1H)，7.40-6.70(m，12H)，4.10(br，2H)，3.10(br，8H)，2.23(br，3H)，2.20(br，3H)实施例104(RS)—1—(2—二甲基氨基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例102相同的方法，不同的是用二甲胺代替实施例102中所用的甲胺，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，9.13(s，1H)，7.57(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.30-6.86(m，10H)，3.99-3.58(m，2H)，3.60-3.10(m，1H)，2.82(d，J＝14.6Hz，1H)，2.70-2.35(m，2H)，2.28(s，6H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)实施例105(RS)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—1—(2，2—双(甲硫基)乙基)二氢吲哚—2—酮在-10℃下将过量的甲硫醇鼓入0.538g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于30ml二氯甲烷的溶液中，向其中加入0.30ml三氟化硼乙醚配合物，随后在室温下搅拌1小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并用1N氢氧化钠水溶液和水相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，残余物用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗涤，得到0.495g(91％)标题化合物。Rf＝0.48(己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.19(s，1H)，7.65(s，1H)，7.52-6.83(m，12H)，4.30-3.94(m，2H)，3.85(dd，J＝6.4，14.2Hz，1H)，2.86(d，J＝14.2Hz，1H)，2.54(d，J＝14.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，2.17(s，3H)，2.13(s，3H)实施例106(RS)—1—(2，2—双(乙硫基)乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向0.512g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于30ml二氯甲烷的溶液中相继加入0.8ml乙硫醇和0.30ml三氟化硼乙醚配合物，随后在室温下搅拌混合物1小时。反应混合物用1N氢氧化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗涤，得到0.542g(100％)标题化合物。Rf＝0.62(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.17(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30-6.78
(m，10H)，4.38-4.26(m，1H)，4.14-3.79(m，2H)，2.86(d，J＝14.8Hz，1H)，2.75(q，J＝7.3Hz，2H)，2.69(q，J＝7.3Hz，2H)，2.38(d，J＝14.8Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.17(s，3H)，1.23(t，J＝7.3Hz，3H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)实施例107(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于室温向7.50g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于100ml干二甲亚砜的溶液中加入20ml叔丁醇钾于干二甲亚砜的1M溶液，然后搅拌30分钟。向混合物中滴加2.30ml溴乙酸乙酯于20ml干二甲亚砜的溶液，随后在同样温度下搅拌0.5小时。加入氯化钠水溶液，用乙醚萃取混合物。乙醚层用无水硫酸镁干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到8.21g(90％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.34-7.24(m，2H)，7.19-6.95(m，7H)，6.76(s，1H)，4.76(dd，J＝4.6，5.9Hz，1H)，4.16-3.95(m，3H)，3.89-3.50(m，5H)，2.93(d，J＝15.4Hz，1H)，2.59(d，J＝15.4Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.23-1.10(m，9H)实施例108(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向8.21g(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于100ml甲醇的溶液中加入30ml含有2.0g氢氧化钾(85％)的水溶液，随后搅拌6小时。浓缩反应混合物，浓缩物用水稀释并用氯仿洗涤。加入2N盐酸将含水层调至pH2，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到6.63g(86％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.35-6.70(m，10H)，4.73(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，3.86-3.38(m，5H)，2.90(d，J＝15.9Hz，1H)，2.65(d，J＝15.9Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)实施例109(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((N—甲基)—(N—苯基)氨基)羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在50ml二氯甲烷中溶解0.360g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮，向溶液中相继加入0.180g 4—二甲基氨基吡啶，0.180g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.095ml N—甲基苯胺。将混合物搅拌8小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释并用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到0.278g(65％)标题化合物的白色粉末。NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.39-6.83(m，12H)，6.63(br，2H)，4.55(dd，J＝5.4，5.8Hz，1H)，3.87(dd，J＝5.8，14.2Hz，1H)，3.75-3.28(m，5H)，3.24(s，3H)，2.64(d，J＝14.6Hz，1H)，2.27(d，J＝14.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.06(t，J＝6.8Hz，3H)，1.03(t，J＝6.8Hz，3H)实施例110—137以与实施例109相同的方法，不同的是用各种不同的胺代替实施例109中所用的N—甲基苯胺作为起始物，制备下列化合物。
实施例110(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧基羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.03(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.26(m，4H)，7.26-6.82(m，6H)，4.76(dd，J＝4.4，6.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.0Hz，14.3Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.89-3.40(m，5H)，3.01(d，J＝15.2Hz，1H)，2.75(d，J＝15.2Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H)实施例111(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((3—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.35-6.86(m，14H)，4.77(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，13.7Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.98(d，J＝14.3Hz，
1H)，2.64(d，J＝14.3Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.20(s，3H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)实施例112(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.43(s，1H)，9.04(s，1H)，7.56(s，1H)，7.34-6.80(m，12H)，4.77-4.65(m，1H)，3.86(dd，J＝5.7，13.1Hz，1H)，3.76-3.40(m，5H)，2.89(d，J＝14.3Hz，1H)，2.62(d，J＝14.3Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.06(s，3H)实施例113(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(正丙基氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.34-6.90(m，9H)，6.28(br，1H)，4.78(dd，J＝4.4Hz，5.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.8，13.7Hz，1H)，3.89-3.44(m，5H)，3.17(br，2H)，2.83(d，J＝14.8Hz，1H)，2.36(d，J＝14.8Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.47(q，J＝7.4Hz，2H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)实施例114(RS)—3—((4—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮
NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.40-6.80(m，14H)，4.74(dd，J＝4.4，5.4Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.4，14.2Hz，1H)，3.80-3.35(m，5H)，2.98(d，J＝14.6Hz，1H)，2.72(d，J＝14.6Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)，1.09(t，J＝6.8Hz，3H)实施例115(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.40-6.60(m，15H)，4.75(dd，J＝4.8，5.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.8，14.1Hz，1H)，3.88-3.40(m，5H)，3.64(s，3H)，2.86(d，J＝15.2Hz，1H)，2.58(d，J＝15.2Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H)实施例116(RS)—3—((3—乙氧羰基丙基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.40-6.70(m，10H)，6.40(br，t，J＝5.7Hz，1H)，4.78(dd，J＝4.4，6.3Hz，1H)，4.18-3.90(m，3H)，3.86-3.47(m，5H)，3.38-3.20(m，2H)，2.78(d，J＝14.2Hz，1H)，2.37(d，J＝14.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.90-1.75(m，2H)，1.33-1.05(m，11H)实施例117(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(甲氧基氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮
NMR(CDCl3)δ7.33-6.80(m，9H)，6.68(s，1H)，6.62(s，1H)，4.76(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.8，14.2Hz，1H)，3.86-3.40(m，5H)，3.66(s，3H)，2.91(d，J＝15.0Hz，1H)，2.57(d，J＝15.0Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)实施例118(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28-6.80(m，12H)，4.78(dd，J＝3.9，5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.86-3.40(m，5H)，3.69(s，3H)，3.58(s，2H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.55(d，J＝14.6Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)实施例119(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2，2—二乙氧基乙基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.35-6.81(m，9H)，6.80(s，1H)，6.20(br，1H)，4.77(dd，J＝4.4Hz，6.2Hz，1H)，4.49(t，J＝4.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.2，14.2Hz，1H)，3.84-3.20(m，11H)，2.85(d，J＝14.6Hz，1H)，
2.30(d，J＝14.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.30-0.95(m，12H)实施例120(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—己基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.36-6.75(m，14H)，4.76(dd，J＝4.3，5.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.96(d，J＝14.3Hz，1H)，2.59(d，J＝14.3Hz，1H)，2.53(t，J＝7.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.70-1.42(m，2H)，1.42-0.97(m，12H)，0.87(t，J＝5.7Hz，3H)实施例121(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((4—硝基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.45(s，1H)，8.05(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，2H)，7.38-7.15(m，3H)，7.10-6.80(m，7H)，4.77(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，3.79-3.40(m，5H)，3.06(d，J＝15.0Hz，1H)，2.80(d，J＝15.0Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)实施例122(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((3，4—二甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.30-6.85(m，13H)，4.77(dd，J＝4.4，5.7Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.7，14.9Hz，1H)，3.85-3.43(m，5H)，2.97(d，J＝15.2Hz，1H)，2.60(d，J＝15.2Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，2.16(s，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)实施例123(RS)—3—((3—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.58(s，1H)，7.35-6.84(m，13H)，4.76(dd，J＝4.4，5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.81-3.40(m，5H)，2.99(d，J＝14.6Hz，1H)，2.72(d，J＝14.6Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.14(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)实施例124(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—氟苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.42-6.83(m，14H)，4.74(dd，J＝4.3，5.7Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.95(d，J＝14.3Hz，1H)，2.67(d，J＝14.3Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)实施例125(RS)—3—((4—氨基苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，7.35-6.80(m，12H)，6.53(d，J＝8.2Hz，2H)，4.76(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，13.7Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.91(d，J＝14.6Hz，1H)，2.56(d，J＝14.6Hz，1H)，2.20-1.70(br，2H)，2.19(s，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)实施例126(RS)—3—(苄基氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ7.40-6.84(m，15H)，6.63(t，J＝5.4Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.4，5.7Hz，1H)，4.33(d，J＝5.4Hz，2H)，3.98(dd，J＝5.7Hz，14.3Hz，1H)，3.84-3.39(m，5H)，2.86(d，J＝14.6Hz，1H)，2.44(d，J＝14.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)实施例127(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—羟基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.09(s，1H)，9.07(s，1H)，8.13(s，1H)，7.67(s，1H)，7.33-6.83(m，9H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，4.81-4.69(m，1H)，3.88(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.80-3.40(m，5H)，2.80(d，J＝14.0Hz，
1H)，2.44(d，J＝14.0Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.16(t，J＝7.4Hz，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)实施例128(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—三氟甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.87(s，1H)，7.56(dd，J＝8.8Hz，2H)，7.48(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(t，J＝7.8Hz，2H)，7.18-6.85(m，8H)，4.77(dd，J＝4.6Hz，5.7Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.7，13.1Hz，1H)，3.83-3.45(m，5H)，2.99(d，J＝14.8Hz，1H)，2.71(d，J＝14.8Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)实施例129(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((3—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.35-8.14(m，1H)，7.34-6.90(m，12H)，6.90-6.63(m，2H)，4.78(dd，J＝3.8，5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.85-3.45(m，5H)，2.97(d，J＝14.2Hz，1H)，2.54(d，J＝14.2Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)实施例130(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.33-6.85(m，12H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，4.78(dd，J＝3.9，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.7Hz，14.3Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.89(s，6H)，2.55(d，J＝14.6Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.4Hz，3H)实施例131(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N—三氟甲基羰基—N—甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.83(s，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36-7.17(m，3H)，7.16-6.87(m，9H)，4.78(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9Hz，14.2Hz，1H)，3.82-3.50(m，5H)，3.29(s，3H)，2.95(d，J＝14.8Hz，1H)，2.66(d，J＝14.8Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)实施例132(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((2—嘧啶基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.42(d，J＝5.0Hz，2H)，7.79(br，1H)，7.46-6.80(m，11H)，4.84(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.9Hz，14.2Hz，1H)，3.88(dd，
J＝4.4，14.2Hz，1H)，3.81-3.47(m，4H)，3.16(br，2H)，2.20(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)实施例133(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(苯基氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.35-6.86(m，13H)，4.77(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.97(d，J＝14.6Hz，1H)，2.64(d，J＝14.6Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)实施例134(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二乙基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.38-6.77(m，12H)，6.55(d，J＝9.4Hz，2H)，4.78(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.8Hz，14.2Hz，1H)，3.85-3.41(m，5H)，3.29(q，J＝6.8Hz，4H)，2.95(d，J＝14.6Hz，1H)，2.53(d，J＝14.6Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.22-0.92(m，12H)实施例135(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—三氟甲基羰基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.27(s，1H)，7.43-7.12(m，7H)，7.12-6.77(m，7H)，4.78(dd，J＝3.9，5.8Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.8Hz，14.6Hz，1H)，3.84-3.39(m，5H)，2.95(d，J＝14.8Hz，1H)，2.72(d，J＝14.8Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)实施例136(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(((1—三氟甲基羰基)二氢吲哚—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.40-6.80(m，11H)，4.79(dd，J＝3.8，5.9Hz，1H)，4.22-3.94(m，3H)，3.88-3.41(m，5H)，3.13-2.86(m，3H)，2.77(d，J＝15.1Hz，1H)，2.19(s，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)实施例137(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((5—吲哚基氨基)羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.27(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.33(s，1H)，7.24-6.72(m，11H)，6.32(s，1H)，4.79-4.67(m，1H)，3.99(dd，J＝5.5Hz，14.6Hz，1H)，3.84-3.38
(m，5H)，2.87(d，J＝14.6Hz，1H)，2.49(d，J＝14.6Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)，1.05(t，J＝6.8Hz，3H)实施例138(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮在0℃下向0.223g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于15ml二氯甲烷的溶液中相继加入0.140g 4—二甲基氨基吡啶和0.040ml亚硫酰氯，随后在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向混合物中进一步加入0.070g 4—二甲基氨基吡啶和0.130g 6—氨基—3—甲基吡啶。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到0.169g(73％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ9.01(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.46(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，7.30-6.87(m，10H)，4.77(dd，J＝4.4，6.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝6.2，14.2Hz，1H)，3.87-3.42(m，5H)，3.06(d，J＝14.2Hz，1H)，2.57(d，J＝14.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)实施例139—145以与实施例138相同的方法，不同的是用各种不同的胺代替实施例138中所用的6—氨基—3—甲基吡啶，制备下列化合物。
实施例139(RS)—3—((2—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.35-6.85(m，13H)，4.78(dd，J＝4.4，5.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.8Hz，14.3Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，3.10(d，J＝14.6Hz，1H)，2.62(d，J＝14.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)实施例140(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((4—吡啶基氨基)羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.68(s，1H)，8.32(d，J＝5.8Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.45-6.80(m，11H)，4.77(dd，J＝4.6，5.7Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.7Hz，14.3Hz，1H)，3.85-3.40(m，5H)，2.99(d，J＝15.0Hz，1H)，2.74(d，J＝15.0Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H)实施例141(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.22(dd，J＝1.4Hz，7.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.40-6.75(m，13H)，4.78(dd，J＝4.4，5.8Hz，
1H)，4.03(dd，J＝5.8Hz，13.7Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.90-3.43(m，5H)，3.12(d，J＝14.6Hz，1H)，2.53(d，J＝14.6Hz，1H)，2.21(s，3H)，1.15(t，J＝7.4Hz，3H)，1.12(t，J＝6.8Hz，3H)实施例142(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—羟基—4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.65-8.20(br，1H)，7.32-7.15(m，3H)，7.15-6.79(m，8H)，6.73(s，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.9，5.7Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.80-3.43(m，5H)，2.87(d，J＝14.3Hz，1H)，2.72(d，J＝14.3Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)实施例143(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基吡啶并—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.11(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝3.0Hz，8.8Hz，1H)，7.35-6.79(m，10H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，4.76(dd，J＝3.0，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.7Hz，
14.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.87-3.38(m，5H)，2.96(d，J＝14.3Hz，1H)，2.68(d，J＝14.3Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)实施例144(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((2—吡啶基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.97(brs，1H)，8.14(d，J＝4.9Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35-6.85(m，11H)，4.77(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.9Hz，14.2Hz，1H)，3.90-3.47(m，5H)，3.10(d，J＝14.8Hz，1H)，2.61(d，J＝14.8Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)实施例145(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((3—吡啶基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.61(d，J＝2.6Hz，1H)，8.26(d，J＝4.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.38-6.94(m，10H)，4.77(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.9Hz，14.5Hz，1H)，3.85-3.45(m，5H)，3.01(d，J＝14.8Hz，1H)，2.74(d，J＝14.8Hz，1H)，2.20(s，3H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09(t，J＝7.3Hz，3H)
实施例146(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例107相同的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例107中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.32-6.90(m，9H)，6.56(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，4.79-4.75(m，1H)，4.11(q，J＝6.3Hz，2H)，4.01(dd，J＝6.0，14.2Hz，1H)，3.82-3.65(m，5H)，3.73(s，3H)，2.93(d，J＝15.2Hz，1H)，2.55(d，J＝15.2Hz，1H)，1.20-1.05(m，9H)实施例147(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例108相同的方法，不同的是用(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例108中所用的(RS)—3—(乙氧羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.29-7.20(m，3H)，7.06-6.92(m，5H)，6.69(d，J＝8.9Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，4.77-4.74(m，1H)，4.04
(dd，J＝6.1，14.5Hz，1H)，3.79-3.49(m，5H)，3.61(s，3H)，2.90(d，15.8Hz，1H)，2.70(d，15.8Hz，1H)，1.17-1.08(m，6H)实施例148(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在0℃下向0.50g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(羟基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于50ml二氯甲烷的溶液中相继加入0.140g 4—二甲基氨基吡啶和0.090ml亚硫酰氯，随后在0℃下搅拌30分钟。在0℃下向混合物中进一步加入0.140g 4—二甲基氨基吡啶和0.190g 4—甲氧基苯胺。所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到0.54g(88％)标题化合物。Rf＝0.76(二氯甲烷/甲醇＝10/1)NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.45-6.44(m，14H)，4.78(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.84-3.47(m，5H)，3.74(s，3H)，3.63(s，3H)，2.97(d，J＝14.8Hz，1H)，2.63(d，J＝14.8Hz，1H)，1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)实施例149—158以与实施例148相同的方法，不同的是用各种不同的胺代替实施例148中所用的4—甲氧基苯胺，制备下列化合物。
实施例149(RS)—3—((4—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.76(二氯甲烷/甲醇＝10/1)NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，7.55(s，1H)，7.33-6.90(m，11H)，6.67(d，J＝9.2Hz，1H)，6.45(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝4.0，5.6Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.6，14.2Hz，1H)，3.79-3.49(m，5H)，3.61(s，3H)，2.99(d，J＝14.8Hz，1H)，2.71(d，J＝14.8Hz，1H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)实施例150(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((2—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.25-6.95(m，10H)，6.69(d，J＝7.9Hz，1H)，6.44(d，J＝8.3Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.97(dd，J＝5.9，14.5Hz，1H)，3.81-3.44(m，5H)，3.61(s，3H)，3.00(d，J＝14.9Hz，1H)，2.75(d，J＝14.9Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.10(t，J＝6.6Hz，3H)，1.07(t，J＝6.6Hz，3H)实施例151
(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((3—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.06(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.62(s，1H)，7.30-6.92(m，10H)，6.69(d，J＝9.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.3，7.9Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.94(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.80-3.43(m，5H)，3.67(s，3H)，3.59(s，3H)，3.00(d，J＝14.9Hz，1H)，2.69(d，J＝14.9Hz，1H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)实施例152(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((3—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.28-6.87(m，11H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，4.76(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.96(dd，J＝5.9，14.5Hz，1H)，3.81-3.42(m，5H)，3.60(s，3H)，3.00(d，J＝14.9Hz，1H)，2.69(d，J＝14.9Hz，1H)，2.22(s，3H)，1.13(t，J＝6.9Hz，3H)，1.08(t，J＝6.9Hz，3H)实施例153(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.10(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.73(s，1H)，7.42(s，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(t，J＝8.2Hz，1H)，7.09-6.71(m，8H)，6.44(d，J＝6.6Hz，1H)，4.78(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.83-3.49(m，5H)，3.70(s，3H)，3.60(s，3H)，3.17(d，J＝14.5Hz，1H)，2.57(d，J＝14.5Hz，1H)，1.14(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)实施例154(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—氟苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.31-6.84(m，11H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.44(d，J＝6.6Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.3，5.6Hz，1H)，3.96(dd，J＝5.6，14.2Hz，1H)，3.80-3.45(m，5H)，3.59(s，3H)，3.00(d，J＝14.9Hz，1H)，2.73(d，J＝14.9Hz，1H)，1.11(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)实施例155(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—(正丙基氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.09(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.44(s，1H)，7.31-6.96(m，6H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，6.55(t，J＝5.6Hz，1H)，6.44(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，4.79(dd，J＝4.3，6.3Hz，1H)，3.98(dd，J＝6.3，14.2Hz，1H)，3.86-3.50(m，5H)，3.63(s，3H)，3.17-3.06(m，2H)，2.89(d，J＝14.5Hz，1H)，2.50(d，J＝14.5Hz，1H)，1.40(m，2H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)实施例156(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—(N，N′—二甲基氨基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.78(s，1H)，7.37(s，1H)，7.26-6.90(m，8H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，6.54(d，J＝8.9Hz，2H)，6.41(d，J＝9.9Hz，1H)，4.79-4.73(m，1H)，3.96(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.84-3.45(m，5H)，3.58(s，3H)，2.97(d，J＝14.5Hz，1H)，2.83(s，6H)，2.65(d，J＝14.5Hz，1H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)
实施例157(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧基羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ9.10(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32-7.17(m，3H)，7.01＝6.90(m，4H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.42(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，4.75(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.95(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.80-3.44(m，5H)，3.56(s，3H)，3.05(d，J＝15.2Hz，1H)，2.74(d，J＝15.2Hz，1H)，1.09(t，J＝6.9Hz，3H)，1.06(t，J＝6.9Hz，3H)实施例158(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.24(二氯甲烷/甲醇＝100/3)NMR(CDCl3)δ9.48(s，1H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41-6.90(m，8H)，6.71(d，J＝7.9Hz，1H)，6.46(d，J＝8.3Hz，1H)，4.78-4.75(m，1H)，3.90(br，2H)，3.72-3.45(m，4H)，3.62(s，3H)，3.10(d，J＝14.5Hz，1H)，2.61(d，J＝14.5Hz，1H)，2.21
(s，3H)，1.13(t，7.3Hz，3H)，1.07(t，7.3Hz，3H)实施例159(RS)—1—(甲酰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮向1.61g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮于40ml丙酮的溶液中加入10ml水和1ml浓盐酸，回流加热混合物2小时。将反应混合物倾入水中，过滤收集所形成的沉淀物并用乙醚洗涤，得到1.11g(79％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，9.66(s，1H)，9.32(s，1H)，7.75(s，1H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28-6.82(m，8H)，6.82(d，J＝8.3Hz，1H)，6.44(dd，J＝2.0，7.8Hz，1H)，4.77(d，J＝18.5Hz，1H)，4.60(d，J＝18.5Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.89(d，J＝14.6Hz，1H)，2.60(d，J＝14.1Hz，1H)，2.26(s，3H)实施例160(RS)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—1—(2—(N，N—二甲基氨基)乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向0.386g(RS)—1—(甲酰基甲基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮于50ml甲醇的溶液中加入0.8g二甲胺盐酸盐，然后加入1.0g氰基氢硼化钠。将混合物在室温下搅拌1天，然后浓缩。浓缩物用二氯甲烷稀释并用氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用二氯甲烷洗涤，得到0.107g(26％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ10.21(s，1H)，9.26(s，1H)，7.62(s，1H)，7.32-6.84(m，10H)，6.79(d，J＝8.3Hz，1H)，6.44(dd，J＝1.9，7.8Hz，1H)，3.94-3.59(m，2H)，3.65(s，3H)，2.82(d，J＝14.6Hz，1H)，2.62-2.08(m，3H)，2.25(s，9H)实施例161(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N—甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向0.475g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—三氟甲基羰基—N—甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于50ml甲醇的溶液中加入10ml含有0.50g碳酸钾的水溶液，将混合物搅拌1天，然后浓缩。残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用氯仿重结晶，得到0.26g(65％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，9.16(s，1H)，7.68(s，1H)，7.27-7.06(m，7H)，6.98-6.89(m，3H)，6.47(d，J＝8.8Hz，2H)，5.49(q，J＝5.9Hz，1H)，4.76-4.67(m，1H)，3.86(dd，J＝5.6，13.8Hz，1H)，3.76-3.46(m，5H)，2.76(d，J＝14.2Hz，1H)，2.64(d，J＝5.9Hz，3H)，
2.41(d，J＝14.2Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝5.0Hz，3H)实施例162(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((5—二氢吲哚基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例161相同的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(((1—三氟甲基羰基)二氢吲哚—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例161中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N—三氟甲基羰基—N—甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，9.15(s，1H)，7.68(s，1H)，7.36-6.86(m，10H)，6.41(d，J＝8.6Hz，1H)，5.35(s，1H)，4.77-4.67(m，1H)，3.85(dd，J＝5.9，14.2Hz，1H)，3.76-3.24(m，7H)，2.87(t，J＝8.3Hz，2H)，2.75(d，J＝14.2Hz，1H)，2.41(d，J＝14.2Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.11(t，J＝6.9Hz，3H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)实施例163(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—羟基羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向0.588g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于30ml甲醇的溶液中加入5ml含有0.20g氢氧化钠(85％)的水溶液。将混合物搅拌1天，然后浓缩。浓缩物用水稀释，用氯仿洗涤。含水层用2N盐酸调至pH2并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到0.56g(98％)标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ12.95-12.45(br，1H)，10.33(s，1H)，9.05(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.30-6.83(m，8H)，4.76-4.66(m，1H)，3.86(dd，J＝5.7，13.7Hz，1H)，3.78-3.40(m，5H)，2.94(d，J＝14.6Hz，1H)，2.58(d，J＝14.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)实施例164(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—羟基羰基甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例163相同的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例163中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物。NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，7.55-7.37(br，1H)，7.32-6.77(m，14H)，4.85-4.74(m，1H)，4.08(dd，J＝5.7，14.3Hz，1H)，3.85-3.35(m，7H)，2.95(d，J＝15.2Hz，1H)，2.64(d，J＝15.2Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.15(t，J＝6.4Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，3H)实施例165(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—羟基羰基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例163相同的方法，不同的是用(RS)—3—(N′—(4—乙氧羰基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例163中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲氧羰基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物。Rf＝0.05(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(DMSO-d6)δ9.97(s，1H)，9.64(s，1H)，7.84(s，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44-6.89(m，11H)，4.75(dd，J＝4.0，5.4Hz，1H)，3.88(dd，J＝5.4，13.2Hz，1H)，3.74-3.22(m，5H)，2.86(d，J＝15.1Hz，1H)，2.51(d，J＝15.1Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.14(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)实施例166
(RS)—3—(N′—(4—氨基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮在氢气氛下于室温将0.62g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—硝基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮和20mg 5％Pd/C于100ml乙醇中的悬浮液搅拌12小时。通过Cerite过滤反应混合物，浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到0.33g(57％)标题化合物。NMR(CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.33-6.94(m，11H)，6.62(s，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，2H)，4.75(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.79-3.52(m，7H)，2.92(d，J＝14.6Hz，1H)，2.51(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)实施例167(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—二甲基氨基苯基)脲基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮向0.148g(RS)—3—(N′—(4—氨基苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—甲基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮于20ml甲醇的溶液中相继加入0.1ml福尔马林水溶液和0.104g氰基氢硼化钠。用2N盐酸中和混合物，加入分子筛4A，随后在室温下搅拌3小时。通过Cerite过滤反应混合物，浓缩滤液，浓缩物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到0.120g(77％)标题化合物。Rf＝0.11(己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.35-6.54(m，13H)，6.41(s，1H)，4.76(dd，J＝3.9，6.3Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.3，13.7Hz，1H)，3.81-3.53(m，5H)，2.91(d，J＝15.1Hz，1H)，2.89(s，6H)，2.51(d，J＝15.1Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.16(t，J＝6.3Hz，3H)，1.11(t，J＝6.3Hz，3H)实施例168—170以与实施例71相同的方法，用实施例71中所用的(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮作为起始物，不同的是其中(4—甲基苯基)脲基部分被各种不同的取代的酰脲代替并且用各种不同的溴乙酰胺衍生物代替实施例71中所用的N—对甲苯基—2—溴乙酰胺作为反应物，制备下列化合物。
实施例168(RS)—3—((4—氯苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—氯苯基)脲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)二氢吲哚—2—酮Rf—0.29(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.44-7.00(m，14H)，4.78(dd，J＝4.9，5.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝5.4，14.2Hz，1H)，3.83-3.48(m，5H)，2.99(d，J＝14.6Hz，1H)，2.68(d，J＝14.6Hz，1H)，2.00-1.08(m，6H)
实施例169(RS)—3—((4—氯苯基)氨基羰基甲基)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.98(s，1H)，7.57-6.70(m，13H)，4.72(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，3.84(dd，J＝5.9，14.4Hz，1H)，3.71-3.50(m，5H)，3.66(s，3H)，2.88(d，J＝14.8Hz，1H)，2.52(d，J＝14.8Hz，1H)，1.11(t，J＝7.8Hz，3H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)实施例170(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—氟苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—氟苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.42-6.78(m，14H)，4.78(dd，J＝4.3，5.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.9，14.5Hz，1H)，3.81-3.52(m，5H)，2.98(d，J＝14.5Hz，1H)，2.63(d，J＝14.5Hz，1H)，1.17(t，J＝6.9Hz，3H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)参考实施例26L—溴乙酸_基酯和D—溴乙酸_基酯向83.4g溴乙酸和78.1g L—(或D—)_醇于1l甲苯的溶液中加入300mg对甲苯磺酸，回流混合物6小时，同时与甲苯一起共沸除去所生成的水。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。在减压下蒸馏残余物，得到128g(93％)标题化合物。
NMR(CDCl3)δ4.73(dt，J＝5，10Hz，1H)，3.79(s，2H)，2.20-0.80(m，9H)，0.89(d，J＝7Hz，6H)，0.79(d，J＝7Hz，3H)
实施例1713—(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮和1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮的单个非对映体(HPLC第二级分)以与实施例71相同的方法，不同的是用溴乙酸L—_基酯代替实施例71中所用的N—对甲苯基—2—溴乙酰胺作为反应物制备3—(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮。用高效液相色谱分析产物。
HPLC条件柱YMC—Pack CNA—514(6.0mm(直径)×30cm)展开溶剂己烷/异丙醇＝100/1流速1.0ml/分钟检测UV254nm第一级分53份(保留时间＝38分钟)第二级分47份(保留时间＝42分钟)非对映异构体混合物用二异丙醚重结晶两次，得到1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮的单个非对映体针晶。NMR(CDCl3)δ7.33-7.18(m，3H)，7.18-6.91(m，5H)，6.87(s，2H)，4.76(dd，J＝4.4，5.5Hz，1H)，
4.69(dt，J＝3.8，10.8Hz，1H)，3.97(dd，J＝5.5，13.1Hz，1H)，3.88-3.45(m，5H)，2.96(d，J＝13.2Hz，1H)，2.51(d，J＝13.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.88-0.99(m，9H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.2Hz，3H)，0.78(d，J＝7.4Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H)用高效液相色谱分析产物。
HPLC条件柱YMC—Pack CN A—514(6.0mm(直径)×30cm)展开溶剂己烷/异丙醇＝100/1流速1.0ml/分钟检测UV254nm级分保留时间＝42分钟实施例1721—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮的单个非对映体(HPLC第一级分)在氮气氛下于室温向10.4g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于500ml干四氢呋喃的溶液中缓慢加入52.5ml叔丁醇锂于干四氢呋喃的0.5M溶液(由正丁基锂和叔丁醇制得)，混合物在此温度下搅拌30分钟。在0℃下向混合物中滴加8.10g溴乙酸L—_基酯于30ml干四氢呋喃的溶液，随后在0℃下搅拌8小时。将反应混合物倾入氯化钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，然后用甲醇水溶液重结晶，得到7.55g(48％)标题化合物。
HPLC条件柱YMC—Pack CN A—514(6.0mm(直径)×30cm)展开溶剂己烷/异丙醇＝100/1流速1.0ml/分钟检测UV254nm级分保留时间＝38分钟Rf＝0.44(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.41-6.91(m，8H)，6.88(s，1H)，6.73(s，1H)，4.75(dd，J＝4.6，5.7Hz，1H)，4.64(dt，J＝4.1，11.1Hz，1H)，3.95(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，3.89-3.45(m，5H)，3.03(d，J＝15.1Hz，1H)，2.61(d，J＝15.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.98-1.80(br，1H)，1.80-1.55(br，3H)，1.55-1.30(br，1H)，1.30-0.75(br，4H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H)实施例1731—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(D—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮的单个非对映体(HPLC第一级分)
以与实施例172相同的方法，不同的是用溴乙酸D—_基酯代替实施例172中所用的溴乙酸L—_基酯，制备标题化合物。
HPLC条件柱YMC—Pack CN A—514(6.0mm(直径)×30cm)展开溶剂己烷/异丙醇＝100/1流速1.0ml/分钟检测UV254nm级分保留时间＝38分钟Rf＝0.44(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDC13)δ7.41-6.91(m，8H)，6.88(s，1H)，6.73(s，1H)，4.75(dd，J＝4.6，5.7Hz，1H)，4.64(dt，J＝4.1，11.1Hz，1H)，3.95(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，3.89-3.45(m，5H)，3.03(d，J＝15.1Hz，1H)，2.61(d，J＝15.1Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.98-1.80(br，1H)，1.80-1.55(br，3H)，1.55-1.30(br，1H)，1.30-0.75(br，4H)，1.17(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.5Hz，3H)，0.83(d，J＝7.0Hz，3H)，0.64(d，J＝6.8Hz，3H)实施例174(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮(1)(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向5.30g 3—(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于150ml甲醇的溶液中加入30ml含有1.00g氢氧化钾(85％)的水溶液。将混合物回流3小时并浓缩。向残余物中加水，用氯仿洗涤混合物。含水层用2N盐酸调至pH2并用乙酸乙酯萃取。有机层用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到2.8g标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.35-6.70(m，10H)，4.73(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，3.86-3.38(m，5H)，2.90(d，J＝15.9Hz，1H)，2.65(d，J＝15.9Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.13(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(t，J＝6.8Hz，3H)(2)(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在100ml二氯甲烷中溶解2.8g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮，向溶液中相继加入1.20g 4—二甲基氨基吡啶，1.90g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1.10g对甲苯胺。将混合物搅拌18小时，然后浓缩。浓缩物用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到3.90g(81％)标题化合物的白色粉末。通过使用光学活性柱(CHIRALCEL OD，由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)的高效液相色谱分析，证明所得化合物是光学纯的。Rf＝0.21(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.33(s，1H)，7.33-6.91(m，14H)，4.77(dd，J＝4.4，5.6Hz，1H)，4.03(dd，J＝5.6，14.1Hz，1H)，3.82-3.48(m，5H)，2.97(d，J＝14.6Hz，1H)，2.57(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.22(s，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，1.11(t，J＝6.8Hz，1H)[α]D25＝27.9°(c＝3.05，CHCl3)实施例175(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向1.26g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮单个非对映体(HPLC第一级分)于20ml乙醇的溶液中加入10ml含有0.07g氢氧化钾(85％)的水溶液，混合物在70℃下搅拌1小时，然后浓缩。向残余物中加水，用氯仿洗涤混合物。含水层用2N盐酸调至pH2并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到0.88g(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮。将所得产物溶于50ml二氯甲烷中，向溶液中相继加入0.52g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.29g对甲苯胺。将混合物搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到0.90g(90％)标题化合物的白色粉末。通过使用光学活性柱(CHIRALCEL OD，由DaicelChemical Industries，Ltd.生产)的高效液相色谱分析，证明所得化合物是光学纯的。Rf和NMR数据与实施例174的化合物的数据等同。[α]D25＝-27.6℃(c＝1.00，CHCl3)实施例176—181以与实施例174相同的方法，不同的是用各种不同的胺或醇代替实施例174中所用的对甲苯胺作为反应物，制备下列化合物。
实施例176(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—碘代苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-6.94(m，11H)，6.84(s，1H)，4.77(dd，J＝4.4，6.3Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.3，10.4Hz，1H)，3.82-3.46(m，5H)，2.96(d，J＝14.8Hz，1H)，2.65(d，J＝14.8Hz，1H)，2.23(s，3H)，1.20-1.07(m，6H)实施例177(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(2—溴代乙氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.14(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.31-7.22(m，2H)，7.16-6.98(m，6H)，6.61(s，1H)，6.52(s，1H)，4.73(dd，J＝4.9，5.9Hz，1H)，4.38(t，J＝6.3Hz，2H)，3.97
(dd，J＝5.9，8.3Hz，1H)，3.84-3.51(m，5H)，3.42(t，J＝6.3Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(t，J＝7.8Hz，3HMS(m/e)563，561(M+)，517，515，438，158，103实施例178(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(2—碘代乙氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮Rf＝0.14(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ7.31-6.98(m，8H)，6.50(s，2H)，4.75(dd，J＝4.9，5.8Hz，1H)，4.34(dt，J＝1.5，6.9Hz，2H)，3.96(dd，J＝5.8H，14.2Hz，1H)，3.85-3.52(m，5H)，3.19(t，J＝6.9Hz，2H)，2.93(d，J＝15.1Hz，1H)，2.64(d，J＝15.1Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.17(t，J＝7.3Hz，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H)MS(m/e)609(M+)，563，535，414，103[α]D25＝+8.6°(c＝1.00，CHCl3)实施例179(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—(5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR数据与实施例138化合物的数据等同。D25＝+53.76°(c＝1.09，CHCl3)
实施例180(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR数据与实施例130化合物的数据等同。D25＝+55.09°(c＝1.02，CHCl3)实施例181(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基吡啶并—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR数据与实施例143化合物的数据等同。D25＝+22.54°(c＝1.02，CHCl3)实施例182—184以与实施例175相同的方法，不同的是用各种不同的胺代替实施例175中所用的对甲苯胺作为反应物，制备下列化合物。
实施例182(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮NMR数据与实施例138化合物的数据等同。D25＝-58.83°(c＝1.03，CHCl3)
实施例183(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR数据与实施例130化合物的数据等同。D25＝-60.91°(c＝1.06，CHCl3)实施例184(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((2—甲氧基吡啶并—5—基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮NMR数据与实施例143化合物的数据等同。D25＝-25.19°(c＝1.04，CHCl3)实施例185(3RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在氮气氛下于室温向0.207g(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于4ml干二甲亚砜的溶液中加入0.5ml叔丁醇钾于干二甲亚砜的1M溶液。搅拌混合物30分钟后，滴加0.166g溴乙酸L—_基酯于2ml干二甲亚砜的溶液，随后在此温度下搅拌0.5小时。将反应混合物倾入氯化钠水溶液中并用乙醚萃取。用无水硫酸镁干燥乙醚层并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到0.170g(56％)标题化合物。作为高效液相色谱的分析结果，发现该产物由以大约1∶1的比例存在的两种非对映体组成。
HPLC条件柱YMC—Pack CN A—514(6.0mm(直径)×30cm)展开溶剂己烷/异丙醇＝100/1流速1.0ml/分钟检测UV254nm级分56份(保留时间＝47分钟)44份(保留时间＝52分钟)Rf＝0.36(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CHCl3)δ7.30-7.20(m，2H)，7.16-6.92(m，5H)，6.79-6.75(m，2H)，6.57-6.52(m，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.72-4.62(m，1H)，3.99-3.51(m，6H)，3.71(s，3H)，3.01(d，J＝14.8Hz，0.5H)，2.96(d，J＝15.2Hz，0.5H)，2.62(d，J＝15.2Hz，0.5H)，2.54(d，J＝14.8Hz，0.5H)，1.83-1.71(br，1H)，1.65-1.59(m，4H)，1.42-0.57(m，3H)，1.21-1.09(m，6H)，0.89(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.88(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.82(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.77(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.70(d，J＝6.9Hz，1.5H)，0.64(d，J＝6.9Hz，1.5H)实施例1861—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮的单个非对映体(HPLC第一级分)重复实施例172的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮作为起始物。粗产物用异丙醚重结晶，以32％的产率得到标题化合物的针晶。作为高效液相色谱的分析结果，证明该产物由单个非对映体组成。
HPLC条件柱YMC—Pack CNA—514(6.0mm(直径)×30cm)展开溶剂己烷/异丙醇＝100/1流速1.0ml/分钟检测UV254nm保留时间47分钟Rf＝0.36(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CHCl3)δ7.29-7.24(m，2H)，7.15-7.09(m，2H)，6.70(t，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.91(m，2H)，6.79-6.73(m，2H)，6.53(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，4.77(dd，J＝5.3，5.9Hz，1H)，4.75-4.61(m，1H)，3.93(dd，J＝5.9，15.9Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.3，15.9Hz，1H)，3.73-3.54(m，4H)，3.70(s，3H)，1.91(br，1H)，1.87(br，1H)，1.67(m，4H)，1.36-0.71(m，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11(t，J＝6.9Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)，0.83(d，J＝7.3Hz，1H)，
0.66(d，J＝7.0Hz，3H)实施例1871—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(D—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮的单个非对映体(HPLC第一级分)重复实施例172的方法，不同的是用(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮作为起始物并且用溴乙酸D—_基酯代替溴乙酸L—_基酯作为反应物。粗产物用异丙醚重结晶，以32％的产率得到标题化合物的针晶。作为高效液相色谱的分析结果，证明该化合物由单个非对映体组成。因为该化合物是实施例186化合物的对映体，所以其HPLC和NMR数据与后一种化合物的数据相同。
实施例188(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向2.57g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮单个非对映体(HPLC第一级分)于150ml乙醇的溶液中加入50ml含有0.60g氢氧化钾(85％)的水溶液。回流加热混合物1小时，然后浓缩。向残余物中加水，用氯仿洗涤混合物。含水层用2N盐酸调至pH2并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1.90g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮。
在30ml二氯甲烷中溶解0.5g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮，向溶液中相继加入0.22g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.20g对甲苯胺。将混合物搅拌9小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到0.49g标题化合物的白色粉末。Rf＝0.21(己烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3)δ8.15(s，1H)，7.35-7.23(m，6H)，7.13-6.91(m，6H)，6.73(d，J＝7.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.4，7.8Hz，1H)，4.79(dd，J＝4.4，5.9Hz，1H)，3.98(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.86-3.52(m，5H)，3.67(s，3H)，2.98(d，J＝14.6Hz，1H)，2.54(d，J＝14.6Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.18(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10(t，J＝6.8Hz，3H)[α]D25＝+33.8°(c＝1.07，CHCl3)实施例189(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在室温下向1.89g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(D—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮单个非对映体(HPLC第一级分)于100ml乙醇的溶液中加入30ml含有0.46g氢氧化钾(85％)的水溶液，在80℃下搅拌混合物2小时，然后浓缩。向浓缩物中加水，用氯仿洗涤混合物。含水层用2N盐酸调至pH2并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到1.76g(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮。
在30ml二氯甲烷中溶解0.50g(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮，向溶液中相继加入0.22g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.20g对甲苯胺。将混合物搅拌9小时，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到0.46g标题化合物的白色粉末。因为该化合物是实施例188化合物的对映体，所以其NMR数据与后一种化合物的数据相同。D25＝-36.9°(c＝1.02，CHCl3)实施例190—191以与实施例188相同的方法，不同的是用各种不同的胺代替实施例188中所用的对甲苯胺作为反应物，制备下列化合物。
实施例190(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf和NMR数据与实施例158化合物的数据等同。D25＝+54.08°(c＝1.03，CHCl3)
实施例191(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—(4—(N，N—二甲基氨基苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf和NMR数据与实施例156化合物的数据等同。D25＝+61.79°(c＝1.00，CHCl3)实施例192—193以与实施例189相同的方法，不同的是用各种不同的胺代替实施例189中所用的对甲苯胺作为反应物，制备下列化合物。
实施例192(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((5—甲基吡啶并—2—基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf和NMR数据与实施例158化合物的数据等同。D25＝-54.91°(c＝1.01，CHCl3)实施例193(-)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(3—甲氧基苯基)脲基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)二氢吲哚—2—酮Rf和NMR数据与实施例156化合物的数据等同。D25＝-63.99°(c＝1.00，CHCl3)
实施例194(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—((4—(N，N—二甲基氨基)苯基)氨基羰基甲基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮硫酸氢钾将得自实施例180的化合物与1当量硫酸氢钾混合，混合物用甲醇重结晶，得到标题化合物的针晶。熔点180℃(分解)NMR(DMSO-d6)δ9.98(br，1H)，9.13(s，1H)，7.57(s，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，2H)，7.25-6.80(m，11H)，4.75-4.69(m，1H)，3.85(dd，J＝5.8，14.6Hz，1H)，3.77-3.44(m，5H)，2.83(d，J＝14.1Hz，1H)，2.51(s，6H)，2.47(d，J＝14.1Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.11(t，J＝7.3Hz，3H)，1.07(t，J＝6.8Hz，3H)[α]D24＝+98.88°(c＝0.72，MeOH)参考实施例271—(2，2—二乙氧基乙基)吲哚在室温下向12g吲哚于100ml二甲亚砜的溶液中加入6.5g氢化钠。混合物在相同温度下搅拌1小时，向其中加入20ml溴乙醛二乙缩醛，随后在50℃下进一步搅拌1小时。冷却后，将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取产物。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到23g标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.60(d，J＝6.9Hz，1H)，7.39(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26-7.03(m，3H)，6.48(d，J＝3.4Hz，1H)，4.64(t，J＝5.1Hz，1H)，4.20(d，
J＝5.1Hz，2H)，3.79-3.47(m，2H)，3.42-3.24(m，2H)，1.12(t，J＝7.3Hz，6H)参考实施例281—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—二氯二氢吲哚—2—酮在冰冷却下向23g 1—(2，2—二乙氧基乙基)吲哚和31g磷酸二氢钾于1l乙酸乙酯的悬浮液中加入700ml 5％次氯酸钠水溶液，随后在此温度下搅拌10分钟。用水和碳酸钾水溶液相继洗涤混合物。有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到31g标题化合物。Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯＝3/1)NMR(CDCl3)δ7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.22-6.98(m，2H)，4.74(t，J＝5.4Hz，1H)，3.84(d，J＝5.4Hz，2H)，3.86-3.67(m，2H)，3.60-3.40(m，2H)，1.14(t，J＝7.3Hz，6H)参考实施例291—(2，2—二乙氧基乙基)靛红向31g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3，3—二氯二氢吲哚—2—酮于200ml二甲亚砜的溶液中滴加50ml含有14.5g氢氧化钠的水溶液，滴加过程中反应温度不得超过20℃，随后在相同温度下搅拌45分钟。向混合物中缓慢加入15.5ml浓盐酸，随后在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，混合物用水和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到25g标题化合物。Rf＝0.83(氯仿/甲醇＝20/1)NMR(CDCl3)δ7.75-6.95(m，4H)，4.71(t，J＝5Hz，1H)，3.89-3.40(m，6H)，1.16(t，J＝7Hz，6H)
实施例195(RS)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在3.8l甲醇中加热溶解176g靛红，向其中加入100g O—甲基羟胺盐酸盐和136g乙酸钠三水合物于400ml水的溶液。所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后浓缩。向残余物中加水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到192g(91％)3—甲氧基亚氨基二氢吲哚—2—酮。所得粗产物不经纯化用于后续反应中。NMR(CDCl3)δ9.36(br，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dt，J＝1.3，7.6Hz，1H)，7.05(dt，J＝1.0，7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，4.31(s，3H)在氮气流中于0℃向氢化钠(通过用己烷洗涤50g 60％油状氢化钠制得)于1lN，N—二甲基甲酰胺的悬浮液中滴加176g 3—甲氧基亚氨基二氢吲哚—2—酮于3lN，N—二甲基甲酰胺的溶液。向混合物中加入1lN，N—二甲基甲酰胺和330ml溴乙醛二乙缩醛，将混合物加热至70℃，在此温度下搅拌混合物45小时。浓缩反应混合物，浓缩物用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到284g(97％)1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—甲氧基亚氨基二氢吲哚—2—酮。NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.36(dt，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.08-7.00(m，2H)，4.70(t，J＝5.4Hz，1H)，4.29(s，3H)，3.85(d，J＝5.4Hz，2H)，3.79-3.43(m，4H)，1.14
(t，J＝7.3Hz，6H)向0.51g 1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—甲氧基亚氨基二氢吲哚—2—酮于30ml乙醇的溶液中加入50mg 5％Pd/C和1ml 2N盐酸，在氢气氛下于室温将所得悬浮液搅拌18小时。通过Cerite过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物悬浮于30ml甲苯中，加入0.25ml三乙胺和0.27ml异氰酸对甲苯基酯，随后在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物并用水洗涤，得到0.55g标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，7.33-7.16(m，4H)，7.12-7.16(m，4H)，5.05(d，J＝7.4Hz，1H)，4.77-4.63(m，1H)，3.84(dd，J＝5.7，14.6Hz，1H)，3.77-3.40(m，5H)，2.22(s，3H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)实施例196(+)—3—(对溴苄氧基)羰基甲基—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在10ml二甲亚砜中溶解0.336g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮。向溶液中相继加入0.108g 4—二甲基氨基吡啶，0.170g 1—乙基—3—(3—二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和0.166g 4—溴苄醇。将所得混合物搅拌18小时，然后浓缩。浓缩物用乙醚稀释，用稀盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液相继洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到0.219g(48％)标题化合物的白色粉末。NMR(CDCl3)δ7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30-6.80(m，10H)，6.71(s，1H)，6.60(s，1H)，5.05(d，J＝12.7Hz，1H)，5.00(d，J＝12.7Hz，1H)，4.73(dd，J＝4.9，5.9Hz，1H)，3.93(dd，J＝5.9，14.6Hz，1H)，3.83-3.30(m，5H)，2.97(d，J＝15.1Hz，1H)，2.65(d，J＝15.1Hz，1H)，2.28(s，3H)，1.15(t，J＝7.3Hz，3H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)实施例1973—(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)—3—((1R—1—甲基丙氧基)羰基甲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例196相同的方法，不同的是用R—2—丁醇代替实施例196中所用的4—溴苄醇作为反应物，制备标题化合物。NMR(CDCl3)δ7.30-7.20(m，2H)，7.13-6.92(m，6H)，6.89(s，1H)，6.79(s，1H)，4.87-4.70(m，2H)，3.95(dd，J＝5.9，14.1Hz，1H)，3.86-3.46(m，5H)，2.95(d，J＝15.1Hz，1H)，2.56(d，J＝15.1z，1H)，2.26(s，3H)，1.55-1.37(m，2H)，1.21-1.00(m，9H)，0.81(t，J＝8.1Hz，3H)实施例198(+)—1—甲酰基甲基—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮向0.227g(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮于5ml丙酮的溶液中加入5ml 6N盐酸，随后回流加热10分钟。浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯稀释并用氯化钠水溶液洗涤两次。有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到0.189g标题化合物的粗产物。NMR(CDCl3)δ9.59(s，1H)，8.12(s，1H)，7.42(s，1H)，7.31-6.84(m，12H)，6.57(d，J＝7.6Hz，1H)，4.62(d，J＝18.8Hz，1H)，4.29(d，J＝18.8Hz，1H)，2.90(d，J＝15.9Hz，1H)，2.58(d，J＝15.9Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(s，3H)实施例199(+)—1—甲酰基甲基—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例198相同的方法，不同的是用(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—羟基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例198中所用的(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，8.95(s，1H)，7.33-6.94(m，10H)，4.68(d，J＝18.5Hz，1H)，4.54(d，J＝18.5Hz，1H)，2.87(d，J＝15.8Hz，1H)，2.56(d，J＝15.8Hz，1H)，2.17(s，3H)实施例2003—(+)—1—甲酰基甲基—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮以与实施例198相同的方法，不同的是用(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(L—_氧基)羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮代替实施例198中所用的(+)—1—(2，2—二乙氧基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮开始，制备标题化合物。NMR(CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.33-6.68(m，10H)，4.75-4.61(m，2H)，4.47(d，J＝17.8Hz，1H)，2.99(d，J＝15.4Hz，1H)，2.63(d，J＝15.4Hz，1H)，2.26(s，3H)，1.92-1.84(br，1H)，1.71-1.59(br，3H)，1.43-1.38(br，1H)，1.30-1.14(br，4H)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)，0.64(d，J＝6.9Hz，3H)实施例201(+)—1—(2—羟基亚氨基乙基)—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N ′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮在1ml甲醇中溶解0.050g(+)—1—甲酰基甲基—3—(4—甲基苯基)氨基羰基甲基—3—(N′—(4—甲基苯基)脲基)二氢吲哚—2—酮，加入0.021g盐酸羟胺和0.021g乙酸钠于1ml水的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。向残余物中加水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到0.045g标题化合物。Rf＝0.18(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ
10.09(br，0.5H)，9.62(br，0.5H)，8.69(br，0.5H)，7.57(br，0.5H)，7.43-7.38(m，1H)，7.30-7.14(m，5H)，7.06-6.77(m，9H)，4.71-4.52(m，1.5H)，4.30-4.18(m，0.5H)，2.89(d，J＝14.5Hz，0.5H)，2.85(d，J＝14.5Hz，0.5H)，2.51-2.40(m，1H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)在上述实施例中制得的化合物的结构式示于下表A和B中。
试验例1豚鼠胃腺中胃泌素受体结合试验按照Chang等人的方法(Biochem.Biophys.Res.Commun.134，895(1986))制备豚鼠胃腺。将Hartley雄性豚鼠的胃粘膜剥离下来。洗涤后，在缓冲液A(含有2mM L—谷氨酰胺和25mMHEPES的Eagle氏MEM；pH7.4)中用剪刀切碎粘膜。洗涤后，在95％O2和5％CO2下，将切碎的组织在含有0.025％胶原酶，0.01％大豆胰蛋白酶抑制剂和0.1％BSA的缓冲液A中于37℃温育60分钟。用吸管将胃腺从组织中分离出来，用缓冲液A洗两次，用筛网过滤。然后，经离心得到胃腺。
结合试验将豚鼠胃腺再悬浮于缓冲液B(含有10mM HEPES和0.2％BSA的Hank氏溶液；pH7.4)中(每只豚鼠10ml缓冲液B)。
向200μl含有再悬浮离体胃腺的悬浮液中加入20μl125I一人胃泌素I(终浓度22.5pM)。然后，向其中加入10μl试验化合物或溶剂(总体结合)或10μM五肽促胃酸激素(非特异性结合)和缓冲液B使总体积达1ml。于25℃将反应混合物温育45分钟，然后在12000g下离心。吸除上清液，用γ-计数器测定离体胃腺的放射性。
由总体结合与非特异性结合之间的差异得到胃泌素与胃泌素受体的特异性结合。计算出在特异性结合的抑制作用中试验化合物的IC50。
所得结果示于表C中。
试验例2对pyrolus被结扎的大鼠中胃酸分泌的抑制活性体重大约200g的Sprague—Dawley雄性大鼠被禁食24小时，但随意喝水。在用乙醚麻醉下切开腹部，结扎pyrolus，并缝合腹部。大鼠被禁食、禁水4小时，直到用乙醚将它们处死。摘除胃，收集胃液并测定。在3000rpm下将胃液离心，用0.1N NaOH溶液将上清液滴定至pH7.0，得到胃液的酸度。用胃液体积乘以酸度计算出胃酸分泌量，按照下列公式得到胃酸分泌抑制百分比。将试验化合物悬浮于3％阿拉伯树胶溶液中，pyrolus结扎后立即以2ml/kg的剂量十二指肠内给药。
抑制(％)＝〔(对照组胃酸分泌平均量-试验组胃酸分泌平均量)/试验组胃酸分泌平均量〕×100所得结果示于表C中。
试验例3大鼠大脑皮层中CCK-B受体结合试验按照Chang等人的方法(Proc.Natl.Acad.Sci.，U.S.A83，4923(1986))制备大鼠皮质膜部分。在冰冷却下将Sprague—Dawley雄性大鼠处死，取出大脑并浸泡在50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.4)中，并切割皮层。在相同的缓冲液中将大脑皮层切碎并用Polytron均化。在2500g下将均浆离心，在50,000g下进一步将上清液离心。将沉淀物再悬浮于反应缓冲溶液(10mM HEPES，5mM MgCl2，1mm EGTA，130mM NaCl；pH6.5)中。
结合试验向150μl所得大鼠大脑皮层悬浮液中加入20μl硫酸化125I—CCK-8(终浓度15pM)和10μl试验化合物或溶剂(总体结合)或1μM硫酸化CCK-8(非特异性结合)，并向其中加入反应缓冲溶液至1ml。反应混合物于25℃温育120分钟，随后用GF/B滤纸(由Whatman生产)过滤。用γ-计数器测定吸附于滤纸上的膜部分的放射性。
由总体结合与非特异性结合之间的差异得到与CCK-B受体的特异性结合。计算出在特异性结合的抑制作用中试验化合物的IC50。
所得结果示于表D中。
从表C可明显看出，本发明的化合物显示出极好的胃泌素受体拮抗作用以及对胃酸分泌的抑制作用。
从表D可明显看出，本发明的化合物对CCK-B受体显示出极好的拮抗作用。 表A—1 表A—2 表A—3 表A—4 表A—5 表A—6 表A—7 表A—8 表A—9 表B—1 表B—2
表C
<p>表C(续)
表D
本发明的化合物对胃泌素受体具有选择性拮抗作用，不会引起由CCK—A受体拮抗作用产生的副作用，可用于治疗和预防消化器官疾病，如消化性溃疡，胃炎，消化性食管炎和Zollinger—Ellison综合症以及治疗起源于胃肠道系统的肿瘤。这些化合物对CCK—B受体也具有选择性拮抗作用，可用于治疗食欲控制系统中的CCK相关性紊乱，增强和延长通过鸦片剂或非鸦片剂的镇痛，诱发感觉缺失或痛觉缺失，治疗和预防精神病症状包括焦虑症和恐慌症。
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其盐 其中R1表示卤原子，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，三氟甲基，低级烷硫基，酰基，羧基，巯基或取代的或未取代的氨基；R2表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的低级链烯基，取代的或未取代的低级炔基，取代的或未取代的低级烷氧基，取代的或未取代的酰基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基；R3表示取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基；R4表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基，—OR5，—SR5，或—NR6R7，其中R5，R6和R7可以相同或不同，各自表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基，低级烷氧基或取代的或未取代的氨基；或R6和R7共同形成—(CH2)m—或—(CH2)lNR8(CH2)k—(其中k，l和m各自表示1—8的整数；R8表示氢原子或低级烷基)；X和Y可以相同或不同，各自表示—CH2—，—NH—或—O—；n表示0—4的整数。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R1表示卤原子，低级烷基，低级烷氧基或硝基；R2表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的低级链烯基或取代的或未取代的芳基；R3表示取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的芳基；R4表示取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基，—OR5或—NR6R7，其中R5，R6和R7可以相同或不同，各自表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基，低级烷氧基或取代的或未取代的氨基；或R6和R7共同形成—(CH2)m—或—(CH2)lNR8(CH2)k—(其中k，l和m各自表示1—8的整数；R8表示氢原子或低级烷基)；X表示—CH2—，—NH—或—O—；Y表示—CH2—或—NH—；n表示0或1。
3.根据权利要求2的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R1表示卤原子，低级烷基，低级烷氧基或硝基；R2表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的低级链烯基或取代的或未取代的芳基；R3表示取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的芳基；R4表示取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基，—OR5或—NR6R7，其中R5表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基或取代的或未取代的氨基；R6和R7可以相同或不同，各自表示氢原子，取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的杂环基或低级烷氧基。
4.根据权利要求1的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R1表示甲基；R2表示取代的或未取代的低级烷基；R3表示取代的或未取代的芳基；R4表示—NR6R7，其中R6和R7可以相同或不同，各自表示氢原子，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基；X和Y可以相同或不同，各自表示—CH2—或—NH—；n表示0或1。
5.根据权利要求1的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R2表示低级烷基，在其碳原子上具有两个烷氧基或-O-Z-O-基团(其中Z表示取代的或未取代的低级亚烷基)的低级烷基，具有低级烷基酯基的低级烷基或具有杂环基的低级烷基；R3表示芳基，具有低级烷基的芳基或具有低级烷氧基的芳基；R4表示—NR6R7，其中R6和R7可以相同或不同，各自表示氢原子，芳基，具有低级烷基的芳基，具有低级烷氧基的芳基或具有羟基的芳基；X和Y可以相同或不同，各自表示—CH2—或—NH—；n表示0。
6.根据权利要求1的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R2表示在其碳原子上具有两个烷氧基或-O-Z-O-基团(其中Z表示取代的或未取代的低级亚烷基)的低级烷基，具有低级烷基酯基的低级烷基或具有杂环基的低级烷基；R3表示苯基，具有低级烷基的苯基或具有低级烷氧基的苯基；R4表示—NR6R7，其中R6表示氢原子，R7表示苯基，具有低级烷基的苯基，具有低级烷氧基的苯基或具有羟基的苯基；X表示—NH—；Y表示—CH2；n表示0。
7.根据权利要求5的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R2表示式(III)所示的基团 其中R10和R11各自表示取代的或未取代的低级烷基，或式(IV)所示的基团 其中Z表示取代的或未取代的低级亚烷基。
8.根据权利要求1的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R2表示2，2—二乙氧基乙基；R3表示4—甲基苯基；R4表示—NR6R7，其中R6表示氢原子，R7表示4—甲基苯基；X表示—NH—；Y表示—CH2—；n表示0。
9.根据权利要求1的化合物或其盐，其中在通式(I)中，R2表示2，2—二乙氧基乙基；R3表示4—甲基苯基；R4表示—NR6R7，其中R6表示氢原子，R7表示4—(N，N—二甲基氨基)苯基；X表示—NH—；Y表示—CH2—；n表示0。
10.根据权利要求1—9任一项的化合物或其盐的光学活性异构体。
11.式(II)所示的化合物或其盐 其中R1表示卤原子，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，三氟甲基，低级烷硫基，酰基，羧基，巯基或取代的或未取代的氨基；R3表示取代的或未取代的低级烷基，取代的或未取代的环烷基，取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂环基；n表示0—4的整数；R9表示式(III)所示的基团 其中R10和R11各自表示取代的或未取代的低级烷基，或式(IV)所示的基团 其中Z表示取代的或未取代的低级亚烷基。
12.式(V)所示的化合物或其盐 其中R1表示卤原子，低级烷基，低级烷氧基，羟基，硝基，三氟甲基，低级烷硫基，酰基，羧基，巯基或取代的或未取代的氨基；R9表示式(III)所示的基团 其中R10和R11各自表示取代的或未取代的低级烷基，或式(IV)所示的基团 其中Z表示取代的或未取代的低级亚烷基，n表示0—4的整数；Ra表示低级烷基或低级芳烷基。
全文摘要
本发明公开了式(I)所示的化合物及用于合成该化合物的中间体。式(I)中取代基R
文档编号C07D401/04GK1117727SQ94191205
公开日1996年2月28日 申请日期1994年2月17日 优先权日1993年2月17日
发明者江崎徹, 江村岳, 星野英一 申请人:中外制药株式会社

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