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2021-02-01 09:02:56|
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起点商标网 专利名称：1-苯基-咪唑-2-酮联苯甲基化合物及其在治疗循环病症方面的用途的制作方法
关于非肽的1-苯基咪唑-2-酮联苯甲基化合物在治疗循环病症如高血压和充血性心力衰竭方面的应用已有报道。人们特别感兴趣的是由具有一个或多个与咪唑-2-酮核的氮原子相连的取代的苯基和具有与咪唑-2-酮核的其它氮原子相连的联苯甲基的咪唑-2-酮化合物提供的血管紧张素II拮抗剂化合物。
肾素—血管紧张素体系是调节压力/容量的内环境稳定及表达高血压中所涉及的激素机制中的一种。肾素—血管紧张素级联的活性由肾的近肾小球细胞分泌的肾素开始，以血管紧张素II的形成为终结，血管紧张素的形成为终结，血管紧张素II是该体系的原初活性物质。该八肽血管紧张素II是有效的血管收缩剂，并且也产生其它生理学作用例如促进醛甾酮分泌，促进钠和液体的潴留，抑制肾素分泌，提高交感神经系统活性，提高加压素的分泌，引起增强心收缩力的作用及调节其它激素系统。
以前的研究已经表明血管紧张素II在其受体部位的拮抗作用是抑制肾素—血管紧张素体系的可行办法，通过各种组织受体的相互作用该调节肾素—血管紧张素体系的活性的八肽起到关键作用。有几种已知的血管紧张素II拮抗剂，它们中大多数是天然的肽类。这些肽类化合物由于其缺乏口服生物可用性或它们作用时间短，而使其应用相当有限。而且，市售的肽类血管紧张素肽II拮抗剂(例如Saralasin)具有显著的残留兴奋活性，这就进一步限制了其治疗应用范围。
具有血管紧张素II拮抗作用性能的非肽类化合物是已知的。例如2-正丁基-4-氯-1-(2-氯代苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐具有特异的竞争紧张素II拮抗剂活性，这可由一系列的结合试验、功能分析和体内试验得以证明[P.C.Wong等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247(1)，1-7(1988)]。而且，一系列结合试验、功能分析和体内试验也表明2-丁基-4-氯-1-(2-硝基苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐具有特异性的竞争性的血管紧张素II拮抗剂活性[A.T.Chiu等人，European J.Pharmacol.，157，31-21(1988)]。1-苄基咪唑-5-乙酸酯衍生物类已显示出具有竞争性的血管紧张素II拮抗剂性能[A.T.Chiu等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250(3)，867-874(1989)]。Blankey等人的美国专利第4816463号描述了可用作抗高血压的4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并(4，5-c)-四氢-吡啶衍生物类，据报道其中一些对标记的血管紧张素II与大鼠肾上腺受体制剂的结合具有拮抗作用，因而引起意识高血压大鼠的平均动态血压的显著降低。1988年1月20日公布的EP.No.253310描述了一系列芳烷基咪唑化合物，特别包括联苯甲基取代的咪唑类，它们可作为血管紧张素II受体的拮抗剂。1989年7月12日公布的EP.No.323841描述了四类血管紧张素II拮抗剂，即联苯甲基吡咯类、联苯甲基吡唑类、联苯甲基-1，2，3-三唑类和联苯甲基4-取代-4H-1，2，4-三唑类，包括3，5-二丁基-4-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑。Carini等人的美国专利第4880804号叙述了作为血管紧张素II受体阻断剂的联苯甲基苯并咪唑类化合物在治疗高血压和充血性心力衰竭方面的用途。
有几类具有在三唑环上一个或两个氧代取代基的已知化合物。例如，1983年8月3日公布的东德专利第160 447号叙述了用作除莠剂的1，2，4-三唑啉-5-酮类化合物，特别是2，4-二氢-4，5-二(苯基甲基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。比利时专利第806 146号(公开于1972年10月16日)叙述了一类三唑啉酮化合物，包括(3-(4-间氯苯基-1-哌嗪基)-丙基)-3，4-二乙基-1，2，4-三唑啉-5-酮化合物，具有安定、降压及止痛作用。1963年2月28日公布的比利时专利第631842号叙述了具有催眠、安定、麻醉、镇静和止痛作用的1，2，4-三唑酮类，包括4-N-芳烷基-1，2，4-三唑-5-酮类化合物。1978年6月15日公布的EP7180叙述了1，2-双取代的-4-烷基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮类化合物，该类化合物具有多种活性，例如抗溃疡、支气管扩张药、抗受精和心血管相关活性包括抗高血压、抗心律失常、抑制血小板聚集和平滑肌肉活性。1987年3月18日公布的EP283310描述了N1-二芳基甲基-N2-氨基烷基-二氮杂杂环衍生物类衍生物，用于治疗脑血管和局部缺血病症，以用于预防缺氧。
有几类具有与咪唑联苯甲基核相联的氧代基团的已知化合物。例如，Poss的美国专利第5177097号描述了作为血管紧张素II拮抗剂的酰基脒和酰基胍联苯甲基化合物，包括咪唑-4-酮类联苯甲基化合物，例如4′-[[4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-2-(丙基氨基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-甲酸三氟乙酸(1∶1)盐。Reitz等人的美国专利第5087634号描述了一类N-取代的咪唑-2-酮联苯甲基化合物作为血管紧张素II拮抗剂，包括1-苯基-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。1991年10月3日公布的PCT申请WO91/14679描述了作为血管紧张素II拮抗剂的咪唑-4-酮联苯甲基类化合物，包括咪唑-4-酮部分的5位被螺环戊基或二乙基或其它烷基取代的化合物。1992年3月18日公布的EP475898描述了作为血管紧张素II拮抗剂的一类咪唑-4-酮和三唑-3-酮联苯甲基化合物，包括2-(正丁基)-4-乙基-5-氧代-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑化合物。在1992年5月14日公布的PCT申请WO92/07834中描述了作为血管紧张素II拮抗剂的N-取代的咪唑-2-酮联苯甲基化合物，包括化合物4-丁基-1-(2-氯苯基)-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基-2H-咪唑-2-酮。对本发明的描述式I所定义的一类一-或多取代的1-苯基咪唑-2-酮联苯甲基化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐，可用于治疗循环病症，尤其是心血管疾病，式I为 其中各R1、R2、R3独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步的条件是当R1和R3各自为氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中R5选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基；其中R6是选自COOH和 的酸性基团。
式I的化合物的区域异构体，特别是那些通过在相对于咪唑环的碳原子上的取代在咪唑环的氮原子上各种取代形成的区域异构体也是本发明的一部分。为命名目的，下面示出式I中本发明的一组优选化合物的咪唑环的编号体系 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自定义如上。
式I化合物可用于治疗各种循环病症和循环相关病症，包括心血管疾病例如高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化，并可用于治疗其它疾病如青光眼。这些化合物也用作附加治疗。例如，式I化合物可与其它药剂例如利尿药结合使用，用于治疗高血压。式I化合物也可与某些外科程序结合使用。例如，这些化合物可用于预防血管成形术后再狭窄，或治疗主动脉狭窄引起的冠状肥大。式I化合物通过起到血管紧张肽II(A II)受体的拮抗剂或阻断剂作用可有效地治疗心血管疾病。式I化合物可有效地治疗上述循环和心血管疾病或可用作治疗有效化合物的药物前体。
一类优选的化合物包括那些式I中取代基定义如下的化合物或其立体异构体或互变异构体或药学上可接受的盐R1、R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2和R3中至少-个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各自是氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲酰基、羧基和二甲氧基甲基；其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基；其中R6为选自COOH和 的酸性基团。
更优选的化合物的第一类包括那些式I中取代基定义如下的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基，R2、R3和R4各自为氢，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基，其中R6是 在该第一类更优选的式I化合物中，人们特别感兴趣的一组特定化合物包括一-取代苯基型化合物，其立体异构体和互变异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物包括1-(2-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-三氟乙酰基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-三氟乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；和1-(2-三氟乙酰基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；在该第一类更优选的式I化合物中，人们特别感兴趣的一组特定化合物包括一取代苯基型化合物，其立体异构体和互变异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物包括1-(2-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；和1-(2-三氟乙酰基基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；更优选的化合物的第二类包括那些式I中取代基定义如下的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐R1、R2和R3独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基，其中R3还可为氢；其中R4为氢，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；其中R6是 在该第二类更优选的式I化合物中，人们特别感兴趣的一组特定化合物包括多取代苯基型化合物，其立体异构体和互变异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物包括1-(2，6-二甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1 H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-乙基苯基)-4-乙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-丙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2 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1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；在该第二类更优选的式I化合物中，人们特别感兴趣的一组特定化合物包括多取代苯基型化合物，其立体异构体和互变异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物包括1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基) -4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-异丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
术语“氢”指单个的氢原子(H)。该氢基团可联接于例如氧原子上形成羟基；或又例如一个氢基团可联接于碳原子上形成＞CH-基团；或又例如两个氢基团可联接于碳原子上形成-CH2-基团。其中术语“烷基”无论单独使用或在其它名词之中如“卤代烷基”，均包括了具有约1-20个碳原子的直链或支链基团，或优选具有约1-12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是“低级烷基”，具有约1-10个碳原子，最优选具有约1-5个碳原子的低级烷基。术语“环烷基”包括具有约3-10个环碳原子，优选约3-6个环碳原子的环基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“卤代烷基”包括其中任意的一个或多个烷基碳原子被一个或多个卤素基团，优选溴、氯和氟取代的基团。术语“卤代基团”特别包括一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。一卤代烷基例如可在基团中具有一个溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可被两个或更多个相同的卤原子取代；或可具有不同卤原子的组合，二卤代烷基例如可具有两个氟原子，例如二氟甲基和二氟丁基，或两个氯原子例如二氯甲基或一个氟原子和一个氯原子，例如氟-氯苯基。多卤代烷基的实例是三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基，全氟乙基和2，2，3，3-四氟丙基。术语“二氟烷基”包括具有两个在一个或两个烷基碳原子上取代的氟原子的烷基。术语“烷氧基”包括具有约1-10个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团，例如甲氧基。术语“烷氧基烷基”也包括具有两个或更多个联接于烷基上的烷氧基的烷基，即形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基。术语“烷基羰基”和“酰基”可互换。“烷基羰基”的一个实例是“乙酰基”。术语“苄基”和“苯甲基”可互换。对于前面所定义的任何取代基，优选的取代基是那些含有约1-10个碳原子的基团。
烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、甲基丁基、二甲基丁基和新戊基。
已发现式I化合物抑制哺乳动物中血管紧张素II的作用。血管紧张素II是有效的血管收缩药，并参与哺乳动物中调节钠和水平衡的醛甾酮的形成。这样，可通过给高血压症患者以治疗有效量的式I化合物而将式I化合物用于治疗。“高血压症患者”在本文的上下文中指患有高血压或如果不预防或控制该高血压，易于发生高血压的哺乳动物。
式I化合物中也包括非对映异构体等异构体形式及其药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括通常使用的形成游离酸或游离碱的碱金属盐或加成盐。盐的性质并不重要，只要它是药学上可接受的就可。式I化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。这样的无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸可选自脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环族酸、羧酸和磺酸一类，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗环血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、对羟基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、algenic acid、b-羟基丁酸、丙二酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。式I化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐或由N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、胆影葡胺(N-甲基glucamine)和普鲁卡因制得的有机盐。所有这些盐均可通过例如合适的酸或碱与式I化合物的反应由相应的式I化合物采用常规方法制备。
一般合成方法式I所包含的化合物可按下面的反应路线I-VIII制备，除非进一步指出，其中R取代基定义如上面式I。
反应路线I
合成反应路线I显示了由相应的甲酯2(R5＝CO2CH3)制备R5为CN4C(C6H5)3的烷基化剂1。在步骤1中，通过氢氧化钠/盐酸的作用将甲酯转化为相应的酸(R5＝CO2H)。在步骤2中，通过草酰氯的作用将该酸转化为相应的酰氯(R5＝COCl)。在步骤3中，通过氨的作用将酰氯转化为相应的伯酰胺(R5＝CONH2)。在步骤4中，通过在回流条件下亚硫酰氯的作用将酰胺转化为相应的腈3。在步骤5中，腈3与三甲基锡叠氮化物在回流条件下在二甲苯中反应，得到相应的三甲基锡保护的四唑4，在步骤5，6和7中，用乙酸/水去保护并用三苯甲基氯/三乙胺再保护得到N-三苯甲基四唑5(R5＝CN4C(C6H5)3)。在步骤8中，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的溴化得到N-三苯甲基四唑烷基化剂1。反应路线II
合成反应路线II指出了由相应的N-Boc-氨基酸7制备N-Boc-氨基酮6(或醛，当R4＝H)。在步骤1中，在三乙胺存在下，氨基酸7与氯甲酸异丁酯反应，随后与N，O-二甲基羟胺反应，得到相应的N-甲氧基-N-甲基酰胺8。在步骤2中，酰胺8与有机锂试剂R4-Li(或R4＝H时氢化铝锂(LAH))反应，得到所需的酮6(或R4＝H时为醛)。
反应路线III方法A
合成反应路线III显示了由相应酰胺8通过方法A制备咪唑-2-酮类9的方法。在步骤1中，保护的酰胺8(由反应路线II制得)与三氟乙酸(TFA)反应，得到游离胺的TFA盐10。在步骤2中，在三乙胺存在下，盐10与适合的异氰酸酯11反应，将得脲12。在步骤3中，脲12与有机锂试剂R4-Li(或R4＝H时，氢化铝锂)并随后环化在后处理过程中用稀酸处理，得到咪唑-2-酮9。
反应路线IV方法B
合成反应路线IV显示了由相应的N-Boc-保护的氨基酮6(或R4＝H时为醛)通过方法B制备咪唑-2-酮类9的方法。在步骤1中，羰基化合物6(由反应路线II制得)在二氧六环存在下与无水氯化氢反应得到HCl盐13。在步骤2中，盐13与适合的异氰酸酯11在氯仿中反应，直接得到咪唑-2-酮9。
反应路线V方法C
合成反应路线V显示了由相应N-Boc-保护的氨基酮6(或R4＝H时为醛)通过方法C的咪唑-2-酮9的制备。在步骤1中，羰基化合物6(在反应路线II中制备)与2，2-二甲基-1，3-丙二醇反应，得到环缩酮14。在步骤2中，缩酮14与TFA反应，得到游离胺的TFA盐15。在步骤3中，盐15在三乙胺存在下与适合的异氰酸酯11反应，得到脲缩酮16。在步骤4中，脲缩桐16与6N盐酸在60℃反应直接得到所需的咪唑-2-酮9。反应路线VI
合成反应路线VI显示了由母体咪唑-2-酮9(在反应路线III、IV或V中制得)出发的联苯甲基咪唑-2-酮17的制备。在步骤1中，咪唑-2-酮9首先用碱(例如叔丁醇钾)处理，随后用烷基化剂1(反应路线I中制得)处理，得到保护的偶合的咪唑-2-酮18。在步骤2中，N-三苯甲基保护的18用乙酸/水去保护，得到所需的血管紧张素II拮抗剂17。反应路线VII
合成反应路线VII显示了由氨基酰胺10的TFA盐(反应路线II中制得)的取代的苄基咪唑-2-酮类19的制备方法。在步骤1中，使TFA盐10与取代的苯甲醛20在三乙胺和无水硫酸镁存在下反应得到亚胺21。在步骤2中，使亚胺21与硼氢化钠反应，得到取代的苄基胺22。在步骤3中，使苄基胺22与适合的异氰酸酯11反应，得到取代的苄脲23。在步骤4中，脲23首先与有机锂试剂R4-Li(或R4＝H时为氢化铝锂)反应，随后与稀酸水溶液反应，得到所需的取代的苄基咪唑-2-酮19。反应路线VIII
合成反应路线VIII显示了由4-溴苄基咪唑-2-酮类19(反应路线VII中制得)出发的联苯甲基咪唑-2-酮类17的制备。在步骤1中，在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，使溴苄基咪唑-2-酮19与二羟硼基化合物的酰胺24(可由N-叔丁基-N-甲基苯甲酰胺通过邻位金属化(ortho metalation)方法制备)反应得到联苯甲基咪唑-2-酮酰胺25。在步骤2中，使N-叔丁基-N-甲基酰胺25与TFA反应得到N-甲基酰胺，与亚硝酸钠反应得到N-亚硝基酰胺，并与乙醇化的氢氧化钾反应得到联苯甲基咪唑-2-酮甲酸26。在步骤3中，使酸26与草酰氯反应得到酰氯，与无水氨反应得到伯酰胺，与三苯膦/四氯化碳反应，得到腈，并与乙酸/水反应得到所需的血管紧张素II拮抗剂17。
下面的实施例1-9含式I化合物的制备方法的详细说明。这些详细描述属于本发明范围，并用于举例说明上述构成本发明一部分的一般合成方法。这些详细说明的给出仅用于说明目的，并不构成对本发明范围的限制。所有份数为重量份，温度为摄氏度，除非另有说明。实施例1 1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤1N-三苯甲基-5-[2-(4′-溴甲基联苯-2-基]四唑的制备将542.5g(2.4mol)2-(对甲苯基)苯甲酸甲酯(ChemoDynamics Inc.)样品溶于5.5L乙醇中，并用3L(7.5mol)2.5N氢氧化钠处理。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并再用480ml(6.0mol)氢氧化钠处理；再连续搅拌24小时，真空除去乙醇。将所得溶液用冰冷却，并且盐酸酸化至pH1，使产物沉淀；过滤并真空干燥，得到510g(100％)粗品2-(对甲苯基)苯甲酸熔点145.0-147.5℃；
NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)7.17-7.28(m，4H)，7.35-7.45(m，2H)，7.51-7.59(m，1H)，7.90-7.97(m，1H).将粗品酸悬浮于1L甲苯中，并在氮气下缓慢用400g(3.15mol)草酰氯处理。将反应混合物在环境温度下搅拌4.5小时，并真空浓缩除去多余的草酰氯。将残余物再溶于2L甲苯中，并用92.8g(5.46mol)无水氨处理。将反应混合物过滤，并真空浓缩滤液，制得424g(84％)粗品2-(对甲苯基)苯甲酰胺熔点128-130℃；NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，5.28(br s，1H)，5.77(br s，1H)，7.21-7.53(m，7H)，7.76-7.83(m，1H).将粗品酰胺在回流条件下用1420ml(19.5mol)亚硫酰氯处理3.5小时。将反应混合物过滤并真空除去亚硫酰氯。将残余物溶于800ml甲苯中，并再真空浓缩。放置过夜，将残余物结晶，收集晶体，并用己烷洗涤得到2.96g(64％)2-(对甲苯基)苯甲腈熔点50.5-52.0℃；NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.22-7.34(m，2H)，7.37-7.52(m，3H)，7.58-7.66(m，1H)，7.72-7.78(m，1H).将286g(1.48mol)粗品腈样品溶于1630ml甲苯中，并用377g(1.8mol)叠氮化三甲基锡在回流下处理24小时。将反应混合物冷却，过滤，得到600g粗品N-三甲基锡烷基-5-[2-(4′-甲基联苯-2-基]四唑熔点271-272℃(分解)；NMR(DMSO-d6)δ0.36(br t，J＝34Hz，9H)，2.24(s，3H)，6.89-7.06(m，4H)，7.35-7.55(m，4H).将粗品N-三甲基锡烷基四唑悬浮于4270ml甲苯和287ml无水四氢呋喃(THF)中，用6.34g(173mol)无水氯化氢在环境温度氮气下搅拌处理。将反应混合物放置过夜，并过滤；由甲苯中重结晶，得到217g(62％)5-[2-(4′-甲基联苯-2-基)]四唑固体熔点149-152℃；NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，6.94-7.02(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.62-7.72(m，2H).
将200g(0.85mol)四唑样品悬浮于3.3L二氯甲烷中，用262g(0.91mol)三苯甲基氯和141ml(1.0mol)无水三乙胺处理。将反应混合物在氮气和回流下搅拌3小时，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，重结晶得到338g(83％)N-三苯甲基-5-[2-4′-甲基联苯-2-基)]四唑，为无色固体熔点170-173℃；NMR(CDCl3)δ2.27(s，3H)，6.86-6.96(m，8H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.52(m，12H)，7.86-7.94(m，1H).将N-三苯基甲基四唑溶于4260ml四氯化碳中，并用126.4g(0.71mol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和11.9g(49mmol)过氧化苯甲酰在回流下处理3.5小时。将反应混合物过滤，并真空除去溶剂。由甲苯中重结晶得到277g(59％)N-三苯甲基-5-[2-4′-溴甲基联苯-2-基)]四唑，为无色固体熔点140-142℃；NMR(CDCl3)δ4.39(s，2H)，6.85-6.95(m，7H)，7.06-7.15(m，4H)，7.22-7.43(m，9H)，7.45-7.55(m，2H)，7.94-8.01(m，1H).NMR表明该物质纯度仅为85％，它含7％的相应的二溴代化合物(δ6.50)和8％原料(δ2.27)；但未作进一步纯化，将该混合物用于随后的烷基化反应。
步骤2N-叔丁氧羰基-L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺在氮气下，在-15℃将70.25g(0.3mol)N-叔丁氧羰基-正亮氨酸和30.8g(0.3mol)三乙胺(TEA)在750ml二氯甲烷(DCM)中的搅拌着的溶液用44.2g(0.32mol)氯甲酸异丁酯处理。15分钟后，加入32.6g(0.33mol)N，O-二甲基羟胺在100ml DCM中的浆液，接着加入33.8g(0.33mol)TEA，其加入速度应使反应温度维持在-5℃。将反应混合物在-10℃搅拌1小时，然后温热至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物用1L氯仿稀释，并用1M柠檬酸，NaHCO3(饱和的)和盐水洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到80.2g黄色油状粗产物。硅胶色谱(Waters Prep-500A)纯化(以乙酸乙酯/己烷(75∶25)洗脱)得到58.1g(74％)无色产物，为油状物NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.38(m，4H)，1.43(s，9H)，1.49-1.57(m，1H)，1.63-1.75(m，1H)，3.20(s，3H)，3.76(s，3H)，4.60-4.72(m，1H)，5.13(d，J＝8Hz，1H).
步骤3L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺在氮气下，将50g(182mmol)步骤2的N-叔丁氧羰基-L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺溶于25ml二氯甲烷中，并用75ml无水三氟乙酸(TFA)处理。将混合物在环境温度下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物溶于1M Na2CO3中，并连续用乙醚提取，得到29.1g(66％)L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺，为无色油状物。
NMR(CDCl3)δ0.75(s，3H)，1.10-1.35(m，4H)，1.74-1.85(m，2H)，3.04(s，3H)，3.55(s，3H)，3.70-3.79(m，1H).步骤41-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备在氮气下，将4.86g(30mmol)羰基二咪唑在50ml二氯甲烷中的溶液用3.63g(30mmol)2-乙基苯胺(Aldrich)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，然后加入4.80g(30mmol)步骤3的L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺。将反应混合物搅拌过夜，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱(Waters Prep-500A)纯化(用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脱)得到2.45g(25％)L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺的2-乙基苯基脲，为无色固体NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.14(t，J＝8Hz，3H)，1.30-1.38(m，2H)，1.38-1.60(m，2H)，1.63-1.80(m，2H)，2.49(t，J＝7Hz，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.82(s，3H ，4.18-4.27(m，1H)，4.96(5，J＝8Hz，1H)，6.77(br s，1H)，7.05-7.22(m，2H)，7.32-7.43(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H).将2.37g(7.4mmol)该脲的50ml无水THF/乙醚(1∶1)溶液用9.2ml(9.2mmol)1M LAH的乙醚液在环境温度下处理。将反应混合物搅拌90分钟，并缓慢用1.77g(13mmol)KHSO4的水(45ml)溶液处理。将该混合物快速搅拌3小时，然后分层。将水层用乙醚提取三次，并将提取液与有机层合并。将醚化溶液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物溶于30ml二氯甲烷中，用0.5mlTFA处理，并搅拌回流3小时。将反应混合物冷却至环境温度，用NaHCO3(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到1.8g(100％)1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮，为无色油状物NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7，Hz，3H)，1.38(m，J＝7Hz，2H)，1.58(m，J＝7Hz，2H)，2.46(t，J＝7Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，6.06(s，1H)，7.16-7.30(m，2H)，7.30-7.40(m，2H).
步骤51-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮在氮气下，将1.8g(7.4mmol)步骤4的咪唑-2-酮的无水二甲基甲酰胺(DMF)(75ml)溶液冷却至-63℃(CHCl3/CO2)并用7.4ml(7.4mmol)1M叔丁氧钾的THF溶液处理。然后将这种阴离子溶液用5.17g[7.4mmol]步骤1得到的固体N-三苯基甲基-5-[2-(4′-溴甲基联苯-2-基)]四唑处理，加入该固体的速率应可维持反应温度在-55℃以下。加完后，反应过夜使温度慢慢升至室温，用10ml水停止反应，并真空浓缩。残渣溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)后，再真空浓缩而得到粗制品。通过采用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脱的硅胶层析(Waters Prep-500A)纯化得到1.10g(15％)纯的三苯甲基保护的偶合的产物，其在20ml乙酸/水(90∶10)中搅拌3天。真空除去所有挥发性物质，残渣由乙腈重结晶而得到无色固态的535g(73％)1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点188-189℃；NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.97(t，J＝8Hz，3H)，1.23-1.35(m，2H)，1.36-1.48(m，2H)，2.26(t，J＝7Hz，2H)，2.37(q，J＝8Hz，2H)，4.75(s，2H)，5.95(s，1H)，6.98-7.15(m，7H)，7.36-7.58(m，4H)，7.79(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(relintensity)479(12)，277(8)，243(18)，185(100)，149(8)；HRMS.计算值M+H479.2560.实测值479.2590.实施例2 1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线III，制备1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.21(d，J＝7Hz，6H)，1.30-1.44(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，2.38(t，J＝7Hz，2H)，3.05(m，J＝7Hz，1H)，5.93-5.96(m，1H)，7.17-7.42(m，4H)，10.65(br s，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)259(100)；HRMS.计算值M+H259.1810.实测值259.1799.
步骤21-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固态的1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点167-168℃；NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.99(d，J＝8Hz，6H)，1.22-1.34(m，2H)，1.35-1.49(m，2H)，2.27(t，J＝7Hz，2H)，2.77(m，J＝8Hz，1H)，4.74(s，2H)，5.95(s，1H)，6.98(d，J＝3Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.14-7.24(m，2H)，7.35-7.56(m，4H)，7.76(d，J＝8Hz，1H).MS(FAB)m/e(relintensity)493(18)，207(100)，178(19)，130(5)；HRMS.
计算值M+H493.2716.实测值493.2684.
实施例3
1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，J＝8Hz，3H)，1.27-1.40(m，2H)，1.42-1.57(m，2H)，2.26(t，J＝8Hz，2H)，3.71(s，6H)，5.91(t，J＝1Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，7.31(t，J＝8Hz，2H)，9.85(br s，1H).
步骤21-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固体的1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点189-191℃(分解)；NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.44(m，4H)，2.22(t，J＝7Hz，2H)，3.74(s，6H)，4.80(s，2H)，6.07(s，1H)，6.76(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.62-7.73(m，2H).
MS(FAB)m/e(rel intensity)511(20)；HRMS.计算值M+H511.2458.实测值511.2527.实施例4 1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.35(m，J＝7Hz，2H)，1.55(m，J＝7Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，5.85-5.88(m，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.33(dd，J＝7 and 2Hz，1H)，10.20(br s，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)265(100)，249(3)，221(10)，201(2)，187(8)；HMRS计算值M+H265.1108.实测值265.1126.
步骤21-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线VI，将步骤1的咪唑-2-酮转变成无色固体的1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点163-164℃；NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.35(m，2H)，1.36-1.50(m，2H)，2.03(s，3H)，2.26(t，J＝8Hz，2H)，4.68(d，J＝16Hz，1H)，4.87(d，J＝16Hz，1H)，6.94(dd，J＝7 and 2Hz，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.12-7.17(m，2H)，7.26-7.33(m，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.77(dd，J＝8 and 1Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)499(15)，456(3)，265(4)，207(100)，192(24)，178(21)；HRMS计算值M+H499.2013.实测值499.2011.
实施例5
1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线III，制备1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.29-1.32(m，2H)，1.49-1.61(m，2H)，2.18(s，6H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，5.83-5.86(m，1H)，7.07-7.21(m，3H)，9.66(brs，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)245(100)，215(4)，118(9)；HMRSCalc′d for M+H245.1654.Found 245.1668.
步骤21-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线VI，将步骤1的咪唑-2-酮转变成无色固体的1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点177-178℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝8Hz，3H)，1.22-1.33(m，2H)，1.34-1.47(m，2H)，1.92(s，6H)，2.25(t，J＝8Hz，2H)，4.76(s，2H)，5.82(s，1H)，6.76(d，J＝8Hz，2H)，6.96(t，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.42-7.62(m，3H)，7.74(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)479(23)，207(60)；HRMS.计算值M+H479.2559.
实测值479.2500.实施例6 1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7Hz，6H)，1.33(m，J＝7Hz，2H)，1.53(m，J＝8Hz，2H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，2.50(q，J＝8Hz，2H)，2.52(q，J＝8Hz，2)，5.82-5.84(m，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.26-7.33(m，1H)，10.71(br s，1H)；MS(FAB)m/e(relintensity)273(100)，255(15)；HRMSCalc计算值M+H273.1967.实测值273.1980.
步骤21-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基-2H-咪唑-2-酮按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固态的1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点198-200℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，0.95(t，J＝8Hz，6H)1.22-1.34(m，2H)，1.35-1.48(m，2H)，2.20-2.32(m，6H)，4.75(s，2H)，5.85(s，1H)，6.84(d，J＝8Hz，2H)，7.02(d，J＝8Hz，2H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.41-7.53(m，2H)，7.54-7.61(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)；MS(FAB)m/e(relintensity)507(100)，479(6)，464(10)；HRMS计算值M+H507.2872.实测值507.2853.实施例7
1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-[2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝8Hz，3H)，1.16(d，J＝8Hz，6H)，1.23(d，J＝8Hz，6H)，1.29-1.44(m，2H)，1.50-1.61(m，2H)，2.41(t，J＝8Hz，2H)，2.75-2.91(m，2H)，5.85(t，J＝1Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，2H)，7.36(t，J＝8Hz，1H).
步骤21-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固态的1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点202-203℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，0.99(d，J＝7Hz，6H)，1.08(d，J＝7Hz，6H)，1.25-1.52(m，4H)，2.32(t，J＝8Hz，2H)，2.63(m，J＝7Hz，2H)，4.75(s，2H)，5.90(s，1H)，7.01-7.12(m，6H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.54(dt，J＝8 and 2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)535(22)，207(100)，178(33)；HRMS.
计算值M+H535.3185.实测值535.3168.实施例8 1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝8Hz，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.47-1.60(m，2H)，2.14(s，6H)，2.30(s，3H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，5.80-5.83(m，1H)，6.93(s，2H)，10.20(br s，1H).
步骤21-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固体1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点187-188℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.34(m，2H)，1.35-1.46(m，2H)，1.87(s，6H)，2.19(s，3H)，2.24(t，J＝8Hz，2H)，4.76(s，2H)，5.79(s，1H)，6.54(s，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.44-7.63(m，3H)，7.77(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)493(15)，207(100)，178(18)；HRMS.计算值M+H493.2716.
实测值493.2694.
实施例9
1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝8Hz，3H)，1.26-1.42(m，2H)，1.30(s，9H)，1.48-1.60(m，2H)，2.18(s，6H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，5.83(s，1H)，7.11(s，2H)，10.30(br s，1H).
步骤21-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固态的1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点134-135℃；NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)1.23-1.51(m，4H)，1.28(s，9H)，1.94(s，6H)，2.30(t，J＝8Hz，2H)，4.79(s，2H)，5.87(s，1H)，6.98(d，J＝9Hz，4H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)535(19)，207(100)，178(31)；HRMS.计算值M+H535.3185.实测值
生物学评价测定A血管紧张素II结合活性测定本发明的化合物对用大鼠子宫膜制备的平滑肌血管紧张素II受体的结合活性。血管紧张素II(A II)从Peninsula Labs购得。125I-血管紧张素II(比活性为2200Ci/mmol)从Du Pont-NewEngland Nuclear购得。其它化学品则从Sigma Chemical Co获得。该测定按照Douglas等[Endocrinology，106，120-124(1980)]的方法进行。大鼠子宫膜用新鲜组织制备。所有步骤均在4℃进行。除去子宫中的脂肪并将其在pH7.4含5mM EDTA的磷酸盐缓冲的盐水中匀浆。将匀浆液在1500×g离心20分钟，上清液在100000×g再离心60分钟。将得到的片体再悬浮于含2mM EDTA和50mMTris-HCl的缓冲液(pH7.5)中使其最终的蛋白质浓度为4mg/ml。在未标记的配位体存在或不在情况下在测定管中装入0.25ml含5mM MgCl2、2mM EDTA、0.5％牛血清清蛋白、50mM Tris-HCl(pH7.5)和125I-A II(约105cpm)的溶液。加入膜蛋白开始反应，反应混合物在25℃保温培养60分钟。加入冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.5)终止培养，将混合物过滤而将膜接合的标记的肽和游离的配位体分开。培养管和过滤器用冰冷却的缓冲液洗涤。用Micromedic伽马计数器测定过滤器的放射性。非特异性结合被定义为10μM未标记的A II存在下的接合。特异性结合的计算是以总结合减去非特异性结合的差。A II拮抗化合物的受体结合亲合性由从高亲合性A II受体上将总的特异性结合的125I-A II置换50％的测试的A II拮抗物的浓度(IC50)来表示。结合数值通过非线性最小二乘曲线拟合程序分析。各结果报告于表I中。
测定B在试管内脉管平滑肌对A II的响应测定本发明的化合物在兔子主动脉环中的拮抗物活性测定。将雄性新西兰白兔(2-2.5kg)通过使用过量戊巴比妥和通过颈动脉放血来宰杀。移出胸部主动脉，清理掉粘着的脂肪和连接的组织后切成3mm的环形片段。将卷成筒状的一片滤纸轻轻滑入脉管腔内将内皮从环片段中除去。在维持在37℃的水夹套组织浴中，在一不锈钢丝的可移动端和固定端之间装上所述环片段，不锈钢丝的可移动端接到与Model 7D Grass多种描写器匹配的FT03 Grass能量转换器上记录下等比例力响应。在浴器中装上充氧(95％氧气/5％二氧化碳)的Krebs溶液，该溶液含下列成分(mM)130NaCl、15NaHCO3、15KCl、1.2NaH2PO4、1.2MgSO4、2.5CaCl2、和11.4葡萄糖。在环片段上加上约一克被动张力前让制剂平衡一小时。然后记录下血管紧张素II浓度-响应曲线(3×10-10到1×10-5M)。每种A II浓度均可得到其最大收缩值，然后再试验更高的A II浓度前重复洗涤30分钟将原A II洗掉。在用A II试验前将主动脉环暴露在10-5M的试验拮抗剂中5分钟。在试验拮抗剂存在或不在情况下使用相同主动脉环的邻近片段试验而得到全部的浓度-响应曲线。试验化合物的效力通过pA2值表达并可按照H.O.Schild[Br.J.Pharmacol.Chemother.，2，189-206(1947)]方法计算。所述pA2值是通过二因素的一个提高对A II的EC50值的拮剂剂的浓度。每种试验拮剂剂均在二只兔子的主动脉环上进行评价。结果报告于表1中。
测定C活体内对所有拮抗剂的胃内增高血压的响应将重225-300g的Sprague-Dawley雄性大鼠用甲已炔巴比妥(30mg/kg，i.p.)麻醉并将导管插入股动脉和静脉中。导管在皮下穿到头的后面及肩胛之间的背部出来。导管中充满着肝素(1000单位/ml盐水)。将鼠放回饲养笼中，并允许其随意地正常进食和饮水。手术后完全恢复后(3-4天)，将鼠置于Lucite容器内并将其动脉线与压力转换器相连。其动脉压力在Gould多功能描写仪上记录(mmHg)。血管紧张素II以一种30ng/kg大丸剂通过静脉导管按50μl体积药加0.2ml盐水冲洗的方式给药。从注射前的动脉压力和所获得的最大压力之差测得mmHg为单位的血压升高响应值。每10分钟重复注射一次A II直到三次连续注射的响应值相互在4mmHg以内。然后将三次响应值平均并作为对A II的空白响应值。将试验化合物悬浮于含0.5％甲基纤维素的水中并通过管饲法给药。给药量是2ml/kg体重。标准剂量是3mg/kg。将血管紧张素II药剂在管饲后30、45、60、75、120、150和180分钟注射。在每个时间点上测量对A II的血压升高响应值。然后将鼠返回笼中以供将来试验用。二次试验的最小间隔期为3天。通过下式计算管饲后每个时间点的抑制百分比[(空白响应值-某时间点响应值)/空白响应值]×100。结果见表I。
表I在体内和体外本发明化合物的血管紧张素II活性试验化合物1测定A2测定B3测定C实例# IC50(nM) pA2剂量3mg/kg(i.g.)抑制率 持续时间(％)(min)114 NC 20％/--297 NC 70％/＞180min39.8 8.53/8.61 25％/＞180min413 9.06/8.85 35％/＞180min56.3 9.07/--40％/＞180min633 8.71/8.64 ＜20％7190 --/6.54NT830 8.49/8.51 50％/＞180min9270 8.06/8.25 NT1测定A血管紧张素II结合活性2测定B在体外脉管平滑肌的响应3测定C在体内升压反应(所有试验化合物胃内给药3mg/kg)NC＝非竞争性拮抗剂NT＝未测定。
本发明也包含与式I的一种或多种化合物结合使用的一种或多种无毒、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅助剂(此中一起被称为“载体”材料)和必要时的其它活性组分构成的药用组合物。本发明的化合物可通过任何适合的途径给药，最好是药用组合物的形式和给药途径相适应，同时能有达到预期治疗效果的剂量。为了防止医疗情况的发展，所需的本发明化合物能有效地起治疗作用的剂量对于普通的本领域技术人员是很容易确定的。这种化合物和组合物也可例如经血管内、经腹膜内、经皮下、经肌内或局部给药。
如果口服，这种药用组合物可以制成例如片剂、胶囊、悬浮液或口服液形式。最好是将这种药用组合物制成含有一特定活性成分量的某剂量单位的形式。这种剂量单位的例子有片剂或胶囊。这些剂量单位中最好含有1到250mg活性成分，如含25至150mg则更好。对于哺乳动物所适合的日剂量差异很大，它取决于病者的情况和其它因素。然而，大约0.1至3000mg/kg体重、特别是1至100mg/kg体重的剂量会是合适的。
所述的活性组分也可作为例如和盐水、葡萄糖或水等适合的载体的组合物通过注射给药。适合的每日剂量是以多剂形式每天注射约0.1至100mg/kg体重，具体取决于所治的疾病。每天最佳剂量是约1至30mg/kg体重。指明作为预防治疗的化合物优选的给药剂量一般是每天每公斤体重约0.1mg至约100mg。更好的剂量是每公斤体重约1mg至约100mg。最好的剂量是每天每公斤体重约1至约50mg。适量的一剂药可以每天分多个副剂给药。这些副剂可以以单位剂量形式给药。一般来说，一剂或一副剂药中每单位剂量形式含有约1mg至约100mg的活性化合物。更好的剂量是每单位剂量形式含有约2mg至约50mg的活性化合物。最好的情况是一剂药中每单位剂量含约3mg至约25mg活性化合物。
用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病的药剂方式是按各种因素加以选择，包括类型、年龄、重量、性别和患者医疗条件、病的严重程度、给药的途径和具体所用的化合物，因此差异可以很大。
为达到治疗目的，本发明的化合物一般和一种或多种适合于所指明的给药途径的辅助剂结合使用。如果给药，该化合物可以和乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇相混合，然后制成片或胶囊以供常规用药。这种胶囊或片剂可包含缓释剂，这种缓释剂如可以在羟丙基甲基纤维素中的活性化合物的分散液形式。肠胃外给药的制剂可以是水的或非水的等渗无菌注射液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由无菌的粉末或颗粒制备，这种粉末或颗粒含有一种或多种用于口服制剂中的所述的载体或稀释剂。这种化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、和/或各种缓冲液中。其它辅剂和给药方式是制药领域熟知和广知的。
尽管已就具体实施例叙述了本发明的情况，但是这些实施例的细节不能被看作是局限。
权利要求
1.式I的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐 其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是R1、R2和R3中至少-个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各自是氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中R3选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基；；其中R6为选自COOH和 的酸性基团。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或互变异构体或药学上可接受的盐，其中其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各自是氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲酰基、羧基和二甲氧基甲基；其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基；其中R6为选自COOH和 的酸性基团。
3.权利要求2的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基；其中R2、R3和R4各自为氢；其中R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；其中R6是
4.选自化合物、它们的立体异构体和互变异构体、和其药学上可接受的盐的权利要求3的化合物，所述的化合物包括1-(2-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲苯]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯)-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯)-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-三氟乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
5.权利要求2的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3各自选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基，其中R3还可为氢，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基、其中R6是
6.选自化合物、它们的立体异构体和互变异构体，和其药学上可接受的盐的权利要求5的化合物，所述的化合物包括1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基) -4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基) -4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
7.权利要求4的化合物是1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
8.权利要求4的化合物是1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
9.权利要求6的化合物是1-(2，6-二甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
10.权利要求6的化合物是1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
11.权利要求6的化合物是1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
12.权利要求6的化合物是1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
13.权利要求6的化合物是1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
14.权利要求6的化合物是1-[2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
15.权利要求6的化合物是1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
16.由治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂化合物和药学上可接受的载体或稀释剂所组成的药用组合物，所述的拮抗剂化合物选自式I的一类化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接的盐 其中R1、R2、R3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步的条件是当R1和R3各自为氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中R5选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基，其中R6是选自COOH和 的酸性基团。
17.权利要求16的组合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基，N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；其条件是R1、R2和R3中至少一个必须为非氢取代基，其进一步的条件是当R1和R3各自为氢时，R2不能是氯；其中R4选自氢、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲酰基、羧基和二甲氧基甲基；其中R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基；和其中R6为选自COOH和 酸性基团。
18.权利要求17的组合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐其中R1、R2和R3各独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各是氢时，R2不能为氯；其中R4是氢；其中R5是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；其中6是
19.权利要求18的组合物，其中所述的拮抗剂化合物选自化合物、它们的立体异构体和互变异构体，和其药学上可接受的盐，所述的化合物包括1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。
20.治疗循环疾病或与循环相关疾病的治疗方法，所述的方法包括使易患该病者或该病患者服用治疗有效量的式I的活性化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐 其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是R1、R2、和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步的条件是当R1和R3各自为氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中R5选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基；其中R6是选自COOH和 的酸性基团。
21.权利要求20的方法，其中式I的活性化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3各自独立地和选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2、和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各自是氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲酰基、羧基和二甲氧基甲基；其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基；其中R6为选自COOH和 的酸性基团。
22.权利要求21的方法，其中式I的活性化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各是氢时，R2不能为氯；其中R4是氢；其中R5是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基；其中R6是
23.权利要求22的方法，其中所述的化合物选自化合物，它们的立体异构体和互变异构体，和其药学上可接受的盐，所述的化合物包括1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。
24.权利要求20的方法，其中所述的循环疾病是心血管疾病。
25.权利要求24的方法，其中所述的心血管疾病是高血压。
26.权利要求24的方法，其中所述的心血管疾病是充血性心力衰竭。
27.权利要求20的方法，其中所述的与循环有关的疾病是青光眼。
全文摘要
本说明书描述了一类1-苯基咪唑-2-酮联苯甲基化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐及其在治疗循环疾病方面的应用。特别感兴趣的化合物为上式的血管紧张素Ⅱ拮抗剂，其中R
文档编号C07D403/10GK1119861SQ94191581
公开日1996年4月3日 申请日期1994年3月8日 优先权日1993年3月24日
发明者D·B·赖兹, R·E·曼宁 申请人:G·D·瑟尔公司
关于非肽的1-苯基咪唑-2-酮联苯甲基化合物在治疗循环病症如高血压和充血性心力衰竭方面的应用已有报道。人们特别感兴趣的是由具有一个或多个与咪唑-2-酮核的氮原子相连的取代的苯基和具有与咪唑-2-酮核的其它氮原子相连的联苯甲基的咪唑-2-酮化合物提供的血管紧张素II拮抗剂化合物。
肾素—血管紧张素体系是调节压力/容量的内环境稳定及表达高血压中所涉及的激素机制中的一种。肾素—血管紧张素级联的活性由肾的近肾小球细胞分泌的肾素开始，以血管紧张素II的形成为终结，血管紧张素的形成为终结，血管紧张素II是该体系的原初活性物质。该八肽血管紧张素II是有效的血管收缩剂，并且也产生其它生理学作用例如促进醛甾酮分泌，促进钠和液体的潴留，抑制肾素分泌，提高交感神经系统活性，提高加压素的分泌，引起增强心收缩力的作用及调节其它激素系统。
以前的研究已经表明血管紧张素II在其受体部位的拮抗作用是抑制肾素—血管紧张素体系的可行办法，通过各种组织受体的相互作用该调节肾素—血管紧张素体系的活性的八肽起到关键作用。有几种已知的血管紧张素II拮抗剂，它们中大多数是天然的肽类。这些肽类化合物由于其缺乏口服生物可用性或它们作用时间短，而使其应用相当有限。而且，市售的肽类血管紧张素肽II拮抗剂(例如Saralasin)具有显著的残留兴奋活性，这就进一步限制了其治疗应用范围。
具有血管紧张素II拮抗作用性能的非肽类化合物是已知的。例如2-正丁基-4-氯-1-(2-氯代苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐具有特异的竞争紧张素II拮抗剂活性，这可由一系列的结合试验、功能分析和体内试验得以证明[P.C.Wong等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.247(1)，1-7(1988)]。而且，一系列结合试验、功能分析和体内试验也表明2-丁基-4-氯-1-(2-硝基苄基)咪唑-5-乙酸的钠盐具有特异性的竞争性的血管紧张素II拮抗剂活性[A.T.Chiu等人，European J.Pharmacol.，157，31-21(1988)]。1-苄基咪唑-5-乙酸酯衍生物类已显示出具有竞争性的血管紧张素II拮抗剂性能[A.T.Chiu等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，250(3)，867-874(1989)]。Blankey等人的美国专利第4816463号描述了可用作抗高血压的4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并(4，5-c)-四氢-吡啶衍生物类，据报道其中一些对标记的血管紧张素II与大鼠肾上腺受体制剂的结合具有拮抗作用，因而引起意识高血压大鼠的平均动态血压的显著降低。1988年1月20日公布的EP.No.253310描述了一系列芳烷基咪唑化合物，特别包括联苯甲基取代的咪唑类，它们可作为血管紧张素II受体的拮抗剂。1989年7月12日公布的EP.No.323841描述了四类血管紧张素II拮抗剂，即联苯甲基吡咯类、联苯甲基吡唑类、联苯甲基-1，2，3-三唑类和联苯甲基4-取代-4H-1，2，4-三唑类，包括3，5-二丁基-4-[(2′-羧基联苯-4-基)甲基]-4H-1，2，4-三唑。Carini等人的美国专利第4880804号叙述了作为血管紧张素II受体阻断剂的联苯甲基苯并咪唑类化合物在治疗高血压和充血性心力衰竭方面的用途。
有几类具有在三唑环上一个或两个氧代取代基的已知化合物。例如，1983年8月3日公布的东德专利第160 447号叙述了用作除莠剂的1，2，4-三唑啉-5-酮类化合物，特别是2，4-二氢-4，5-二(苯基甲基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮。比利时专利第806 146号(公开于1972年10月16日)叙述了一类三唑啉酮化合物，包括(3-(4-间氯苯基-1-哌嗪基)-丙基)-3，4-二乙基-1，2，4-三唑啉-5-酮化合物，具有安定、降压及止痛作用。1963年2月28日公布的比利时专利第631842号叙述了具有催眠、安定、麻醉、镇静和止痛作用的1，2，4-三唑酮类，包括4-N-芳烷基-1，2，4-三唑-5-酮类化合物。1978年6月15日公布的EP7180叙述了1，2-双取代的-4-烷基-1，2，4-三唑烷-3，5-二酮类化合物，该类化合物具有多种活性，例如抗溃疡、支气管扩张药、抗受精和心血管相关活性包括抗高血压、抗心律失常、抑制血小板聚集和平滑肌肉活性。1987年3月18日公布的EP283310描述了N1-二芳基甲基-N2-氨基烷基-二氮杂杂环衍生物类衍生物，用于治疗脑血管和局部缺血病症，以用于预防缺氧。
有几类具有与咪唑联苯甲基核相联的氧代基团的已知化合物。例如，Poss的美国专利第5177097号描述了作为血管紧张素II拮抗剂的酰基脒和酰基胍联苯甲基化合物，包括咪唑-4-酮类联苯甲基化合物，例如4′-[[4，5-二氢-5-甲基-4-氧代-2-(丙基氨基)-1H-咪唑-1-基]甲基]-[1，1′-联苯]-2-甲酸三氟乙酸(1∶1)盐。Reitz等人的美国专利第5087634号描述了一类N-取代的咪唑-2-酮联苯甲基化合物作为血管紧张素II拮抗剂，包括1-苯基-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。1991年10月3日公布的PCT申请WO91/14679描述了作为血管紧张素II拮抗剂的咪唑-4-酮联苯甲基类化合物，包括咪唑-4-酮部分的5位被螺环戊基或二乙基或其它烷基取代的化合物。1992年3月18日公布的EP475898描述了作为血管紧张素II拮抗剂的一类咪唑-4-酮和三唑-3-酮联苯甲基化合物，包括2-(正丁基)-4-乙基-5-氧代-1-[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-4，5-二氢-1H-咪唑化合物。在1992年5月14日公布的PCT申请WO92/07834中描述了作为血管紧张素II拮抗剂的N-取代的咪唑-2-酮联苯甲基化合物，包括化合物4-丁基-1-(2-氯苯基)-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基]甲基-2H-咪唑-2-酮。对本发明的描述式I所定义的一类一-或多取代的1-苯基咪唑-2-酮联苯甲基化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐，可用于治疗循环病症，尤其是心血管疾病，式I为 其中各R1、R2、R3独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步的条件是当R1和R3各自为氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中R5选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基；其中R6是选自COOH和 的酸性基团。
式I的化合物的区域异构体，特别是那些通过在相对于咪唑环的碳原子上的取代在咪唑环的氮原子上各种取代形成的区域异构体也是本发明的一部分。为命名目的，下面示出式I中本发明的一组优选化合物的咪唑环的编号体系 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自定义如上。
式I化合物可用于治疗各种循环病症和循环相关病症，包括心血管疾病例如高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化，并可用于治疗其它疾病如青光眼。这些化合物也用作附加治疗。例如，式I化合物可与其它药剂例如利尿药结合使用，用于治疗高血压。式I化合物也可与某些外科程序结合使用。例如，这些化合物可用于预防血管成形术后再狭窄，或治疗主动脉狭窄引起的冠状肥大。式I化合物通过起到血管紧张肽II(A II)受体的拮抗剂或阻断剂作用可有效地治疗心血管疾病。式I化合物可有效地治疗上述循环和心血管疾病或可用作治疗有效化合物的药物前体。
一类优选的化合物包括那些式I中取代基定义如下的化合物或其立体异构体或互变异构体或药学上可接受的盐R1、R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2和R3中至少-个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各自是氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲酰基、羧基和二甲氧基甲基；其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基；其中R6为选自COOH和 的酸性基团。
更优选的化合物的第一类包括那些式I中取代基定义如下的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基，R2、R3和R4各自为氢，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基，其中R6是 在该第一类更优选的式I化合物中，人们特别感兴趣的一组特定化合物包括一-取代苯基型化合物，其立体异构体和互变异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物包括1-(2-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-三氟乙酰基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-三氟乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；和1-(2-三氟乙酰基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；在该第一类更优选的式I化合物中，人们特别感兴趣的一组特定化合物包括一取代苯基型化合物，其立体异构体和互变异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物包括1-(2-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；和1-(2-三氟乙酰基基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；更优选的化合物的第二类包括那些式I中取代基定义如下的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐R1、R2和R3独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基，其中R3还可为氢；其中R4为氢，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；其中R6是 在该第二类更优选的式I化合物中，人们特别感兴趣的一组特定化合物包括多取代苯基型化合物，其立体异构体和互变异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物包括1-(2，6-二甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1 H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-异丙基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氟苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-丙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-乙基苯基)-4-乙基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-丙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2 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1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-戊基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；在该第二类更优选的式I化合物中，人们特别感兴趣的一组特定化合物包括多取代苯基型化合物，其立体异构体和互变异构体及其药学上可接受的盐，所述化合物包括1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基苯基) -4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
1-(2-异丙基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
术语“氢”指单个的氢原子(H)。该氢基团可联接于例如氧原子上形成羟基；或又例如一个氢基团可联接于碳原子上形成＞CH-基团；或又例如两个氢基团可联接于碳原子上形成-CH2-基团。其中术语“烷基”无论单独使用或在其它名词之中如“卤代烷基”，均包括了具有约1-20个碳原子的直链或支链基团，或优选具有约1-12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是“低级烷基”，具有约1-10个碳原子，最优选具有约1-5个碳原子的低级烷基。术语“环烷基”包括具有约3-10个环碳原子，优选约3-6个环碳原子的环基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“卤代烷基”包括其中任意的一个或多个烷基碳原子被一个或多个卤素基团，优选溴、氯和氟取代的基团。术语“卤代基团”特别包括一卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。一卤代烷基例如可在基团中具有一个溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可被两个或更多个相同的卤原子取代；或可具有不同卤原子的组合，二卤代烷基例如可具有两个氟原子，例如二氟甲基和二氟丁基，或两个氯原子例如二氯甲基或一个氟原子和一个氯原子，例如氟-氯苯基。多卤代烷基的实例是三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基，全氟乙基和2，2，3，3-四氟丙基。术语“二氟烷基”包括具有两个在一个或两个烷基碳原子上取代的氟原子的烷基。术语“烷氧基”包括具有约1-10个碳原子的烷基部分的直链或支链含氧基团，例如甲氧基。术语“烷氧基烷基”也包括具有两个或更多个联接于烷基上的烷氧基的烷基，即形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基。术语“烷基羰基”和“酰基”可互换。“烷基羰基”的一个实例是“乙酰基”。术语“苄基”和“苯甲基”可互换。对于前面所定义的任何取代基，优选的取代基是那些含有约1-10个碳原子的基团。
烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、甲基丁基、二甲基丁基和新戊基。
已发现式I化合物抑制哺乳动物中血管紧张素II的作用。血管紧张素II是有效的血管收缩药，并参与哺乳动物中调节钠和水平衡的醛甾酮的形成。这样，可通过给高血压症患者以治疗有效量的式I化合物而将式I化合物用于治疗。“高血压症患者”在本文的上下文中指患有高血压或如果不预防或控制该高血压，易于发生高血压的哺乳动物。
式I化合物中也包括非对映异构体等异构体形式及其药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括通常使用的形成游离酸或游离碱的碱金属盐或加成盐。盐的性质并不重要，只要它是药学上可接受的就可。式I化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。这样的无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适合的有机酸可选自脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳脂族酸、杂环族酸、羧酸和磺酸一类，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗环血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、对羟基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、algenic acid、b-羟基丁酸、丙二酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。式I化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的金属盐或由N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、胆影葡胺(N-甲基glucamine)和普鲁卡因制得的有机盐。所有这些盐均可通过例如合适的酸或碱与式I化合物的反应由相应的式I化合物采用常规方法制备。
一般合成方法式I所包含的化合物可按下面的反应路线I-VIII制备，除非进一步指出，其中R取代基定义如上面式I。
反应路线I
合成反应路线I显示了由相应的甲酯2(R5＝CO2CH3)制备R5为CN4C(C6H5)3的烷基化剂1。在步骤1中，通过氢氧化钠/盐酸的作用将甲酯转化为相应的酸(R5＝CO2H)。在步骤2中，通过草酰氯的作用将该酸转化为相应的酰氯(R5＝COCl)。在步骤3中，通过氨的作用将酰氯转化为相应的伯酰胺(R5＝CONH2)。在步骤4中，通过在回流条件下亚硫酰氯的作用将酰胺转化为相应的腈3。在步骤5中，腈3与三甲基锡叠氮化物在回流条件下在二甲苯中反应，得到相应的三甲基锡保护的四唑4，在步骤5，6和7中，用乙酸/水去保护并用三苯甲基氯/三乙胺再保护得到N-三苯甲基四唑5(R5＝CN4C(C6H5)3)。在步骤8中，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)的溴化得到N-三苯甲基四唑烷基化剂1。反应路线II
合成反应路线II指出了由相应的N-Boc-氨基酸7制备N-Boc-氨基酮6(或醛，当R4＝H)。在步骤1中，在三乙胺存在下，氨基酸7与氯甲酸异丁酯反应，随后与N，O-二甲基羟胺反应，得到相应的N-甲氧基-N-甲基酰胺8。在步骤2中，酰胺8与有机锂试剂R4-Li(或R4＝H时氢化铝锂(LAH))反应，得到所需的酮6(或R4＝H时为醛)。
反应路线III方法A
合成反应路线III显示了由相应酰胺8通过方法A制备咪唑-2-酮类9的方法。在步骤1中，保护的酰胺8(由反应路线II制得)与三氟乙酸(TFA)反应，得到游离胺的TFA盐10。在步骤2中，在三乙胺存在下，盐10与适合的异氰酸酯11反应，将得脲12。在步骤3中，脲12与有机锂试剂R4-Li(或R4＝H时，氢化铝锂)并随后环化在后处理过程中用稀酸处理，得到咪唑-2-酮9。
反应路线IV方法B
合成反应路线IV显示了由相应的N-Boc-保护的氨基酮6(或R4＝H时为醛)通过方法B制备咪唑-2-酮类9的方法。在步骤1中，羰基化合物6(由反应路线II制得)在二氧六环存在下与无水氯化氢反应得到HCl盐13。在步骤2中，盐13与适合的异氰酸酯11在氯仿中反应，直接得到咪唑-2-酮9。
反应路线V方法C
合成反应路线V显示了由相应N-Boc-保护的氨基酮6(或R4＝H时为醛)通过方法C的咪唑-2-酮9的制备。在步骤1中，羰基化合物6(在反应路线II中制备)与2，2-二甲基-1，3-丙二醇反应，得到环缩酮14。在步骤2中，缩酮14与TFA反应，得到游离胺的TFA盐15。在步骤3中，盐15在三乙胺存在下与适合的异氰酸酯11反应，得到脲缩酮16。在步骤4中，脲缩桐16与6N盐酸在60℃反应直接得到所需的咪唑-2-酮9。反应路线VI
合成反应路线VI显示了由母体咪唑-2-酮9(在反应路线III、IV或V中制得)出发的联苯甲基咪唑-2-酮17的制备。在步骤1中，咪唑-2-酮9首先用碱(例如叔丁醇钾)处理，随后用烷基化剂1(反应路线I中制得)处理，得到保护的偶合的咪唑-2-酮18。在步骤2中，N-三苯甲基保护的18用乙酸/水去保护，得到所需的血管紧张素II拮抗剂17。反应路线VII
合成反应路线VII显示了由氨基酰胺10的TFA盐(反应路线II中制得)的取代的苄基咪唑-2-酮类19的制备方法。在步骤1中，使TFA盐10与取代的苯甲醛20在三乙胺和无水硫酸镁存在下反应得到亚胺21。在步骤2中，使亚胺21与硼氢化钠反应，得到取代的苄基胺22。在步骤3中，使苄基胺22与适合的异氰酸酯11反应，得到取代的苄脲23。在步骤4中，脲23首先与有机锂试剂R4-Li(或R4＝H时为氢化铝锂)反应，随后与稀酸水溶液反应，得到所需的取代的苄基咪唑-2-酮19。反应路线VIII
合成反应路线VIII显示了由4-溴苄基咪唑-2-酮类19(反应路线VII中制得)出发的联苯甲基咪唑-2-酮类17的制备。在步骤1中，在钯催化剂例如四(三苯基膦)钯存在下，使溴苄基咪唑-2-酮19与二羟硼基化合物的酰胺24(可由N-叔丁基-N-甲基苯甲酰胺通过邻位金属化(ortho metalation)方法制备)反应得到联苯甲基咪唑-2-酮酰胺25。在步骤2中，使N-叔丁基-N-甲基酰胺25与TFA反应得到N-甲基酰胺，与亚硝酸钠反应得到N-亚硝基酰胺，并与乙醇化的氢氧化钾反应得到联苯甲基咪唑-2-酮甲酸26。在步骤3中，使酸26与草酰氯反应得到酰氯，与无水氨反应得到伯酰胺，与三苯膦/四氯化碳反应，得到腈，并与乙酸/水反应得到所需的血管紧张素II拮抗剂17。
下面的实施例1-9含式I化合物的制备方法的详细说明。这些详细描述属于本发明范围，并用于举例说明上述构成本发明一部分的一般合成方法。这些详细说明的给出仅用于说明目的，并不构成对本发明范围的限制。所有份数为重量份，温度为摄氏度，除非另有说明。实施例1 1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤1N-三苯甲基-5-[2-(4′-溴甲基联苯-2-基]四唑的制备将542.5g(2.4mol)2-(对甲苯基)苯甲酸甲酯(ChemoDynamics Inc.)样品溶于5.5L乙醇中，并用3L(7.5mol)2.5N氢氧化钠处理。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，并再用480ml(6.0mol)氢氧化钠处理；再连续搅拌24小时，真空除去乙醇。将所得溶液用冰冷却，并且盐酸酸化至pH1，使产物沉淀；过滤并真空干燥，得到510g(100％)粗品2-(对甲苯基)苯甲酸熔点145.0-147.5℃；
NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)7.17-7.28(m，4H)，7.35-7.45(m，2H)，7.51-7.59(m，1H)，7.90-7.97(m，1H).将粗品酸悬浮于1L甲苯中，并在氮气下缓慢用400g(3.15mol)草酰氯处理。将反应混合物在环境温度下搅拌4.5小时，并真空浓缩除去多余的草酰氯。将残余物再溶于2L甲苯中，并用92.8g(5.46mol)无水氨处理。将反应混合物过滤，并真空浓缩滤液，制得424g(84％)粗品2-(对甲苯基)苯甲酰胺熔点128-130℃；NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，5.28(br s，1H)，5.77(br s，1H)，7.21-7.53(m，7H)，7.76-7.83(m，1H).将粗品酰胺在回流条件下用1420ml(19.5mol)亚硫酰氯处理3.5小时。将反应混合物过滤并真空除去亚硫酰氯。将残余物溶于800ml甲苯中，并再真空浓缩。放置过夜，将残余物结晶，收集晶体，并用己烷洗涤得到2.96g(64％)2-(对甲苯基)苯甲腈熔点50.5-52.0℃；NMR(CDCl3)δ2.42(s，3H)，7.22-7.34(m，2H)，7.37-7.52(m，3H)，7.58-7.66(m，1H)，7.72-7.78(m，1H).将286g(1.48mol)粗品腈样品溶于1630ml甲苯中，并用377g(1.8mol)叠氮化三甲基锡在回流下处理24小时。将反应混合物冷却，过滤，得到600g粗品N-三甲基锡烷基-5-[2-(4′-甲基联苯-2-基]四唑熔点271-272℃(分解)；NMR(DMSO-d6)δ0.36(br t，J＝34Hz，9H)，2.24(s，3H)，6.89-7.06(m，4H)，7.35-7.55(m，4H).将粗品N-三甲基锡烷基四唑悬浮于4270ml甲苯和287ml无水四氢呋喃(THF)中，用6.34g(173mol)无水氯化氢在环境温度氮气下搅拌处理。将反应混合物放置过夜，并过滤；由甲苯中重结晶，得到217g(62％)5-[2-(4′-甲基联苯-2-基)]四唑固体熔点149-152℃；NMR(DMSO-d6)δ2.28(s，3H)，6.94-7.02(m，2H)，7.08-7.15(m，2H)，7.50-7.59(m，2H)，7.62-7.72(m，2H).
将200g(0.85mol)四唑样品悬浮于3.3L二氯甲烷中，用262g(0.91mol)三苯甲基氯和141ml(1.0mol)无水三乙胺处理。将反应混合物在氮气和回流下搅拌3小时，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，重结晶得到338g(83％)N-三苯甲基-5-[2-4′-甲基联苯-2-基)]四唑，为无色固体熔点170-173℃；NMR(CDCl3)δ2.27(s，3H)，6.86-6.96(m，8H)，6.98-7.04(m，2H)，7.09-7.52(m，12H)，7.86-7.94(m，1H).将N-三苯基甲基四唑溶于4260ml四氯化碳中，并用126.4g(0.71mol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和11.9g(49mmol)过氧化苯甲酰在回流下处理3.5小时。将反应混合物过滤，并真空除去溶剂。由甲苯中重结晶得到277g(59％)N-三苯甲基-5-[2-4′-溴甲基联苯-2-基)]四唑，为无色固体熔点140-142℃；NMR(CDCl3)δ4.39(s，2H)，6.85-6.95(m，7H)，7.06-7.15(m，4H)，7.22-7.43(m，9H)，7.45-7.55(m，2H)，7.94-8.01(m，1H).NMR表明该物质纯度仅为85％，它含7％的相应的二溴代化合物(δ6.50)和8％原料(δ2.27)；但未作进一步纯化，将该混合物用于随后的烷基化反应。
步骤2N-叔丁氧羰基-L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺在氮气下，在-15℃将70.25g(0.3mol)N-叔丁氧羰基-正亮氨酸和30.8g(0.3mol)三乙胺(TEA)在750ml二氯甲烷(DCM)中的搅拌着的溶液用44.2g(0.32mol)氯甲酸异丁酯处理。15分钟后，加入32.6g(0.33mol)N，O-二甲基羟胺在100ml DCM中的浆液，接着加入33.8g(0.33mol)TEA，其加入速度应使反应温度维持在-5℃。将反应混合物在-10℃搅拌1小时，然后温热至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物用1L氯仿稀释，并用1M柠檬酸，NaHCO3(饱和的)和盐水洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到80.2g黄色油状粗产物。硅胶色谱(Waters Prep-500A)纯化(以乙酸乙酯/己烷(75∶25)洗脱)得到58.1g(74％)无色产物，为油状物NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.28-1.38(m，4H)，1.43(s，9H)，1.49-1.57(m，1H)，1.63-1.75(m，1H)，3.20(s，3H)，3.76(s，3H)，4.60-4.72(m，1H)，5.13(d，J＝8Hz，1H).
步骤3L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺在氮气下，将50g(182mmol)步骤2的N-叔丁氧羰基-L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺溶于25ml二氯甲烷中，并用75ml无水三氟乙酸(TFA)处理。将混合物在环境温度下搅拌过夜并真空浓缩。将残余物溶于1M Na2CO3中，并连续用乙醚提取，得到29.1g(66％)L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺，为无色油状物。
NMR(CDCl3)δ0.75(s，3H)，1.10-1.35(m，4H)，1.74-1.85(m，2H)，3.04(s，3H)，3.55(s，3H)，3.70-3.79(m，1H).步骤41-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备在氮气下，将4.86g(30mmol)羰基二咪唑在50ml二氯甲烷中的溶液用3.63g(30mmol)2-乙基苯胺(Aldrich)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，然后加入4.80g(30mmol)步骤3的L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺。将反应混合物搅拌过夜，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱(Waters Prep-500A)纯化(用乙酸乙酯/己烷(40∶60)洗脱)得到2.45g(25％)L-正亮氨酸-N-甲氧基-N-甲基酰胺的2-乙基苯基脲，为无色固体NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7Hz，3H)，1.14(t，J＝8Hz，3H)，1.30-1.38(m，2H)，1.38-1.60(m，2H)，1.63-1.80(m，2H)，2.49(t，J＝7Hz，2H)，2.56(t，J＝8Hz，2H)，3.20(s，3H)，3.82(s，3H ，4.18-4.27(m，1H)，4.96(5，J＝8Hz，1H)，6.77(br s，1H)，7.05-7.22(m，2H)，7.32-7.43(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H).将2.37g(7.4mmol)该脲的50ml无水THF/乙醚(1∶1)溶液用9.2ml(9.2mmol)1M LAH的乙醚液在环境温度下处理。将反应混合物搅拌90分钟，并缓慢用1.77g(13mmol)KHSO4的水(45ml)溶液处理。将该混合物快速搅拌3小时，然后分层。将水层用乙醚提取三次，并将提取液与有机层合并。将醚化溶液用盐水洗涤、干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物溶于30ml二氯甲烷中，用0.5mlTFA处理，并搅拌回流3小时。将反应混合物冷却至环境温度，用NaHCO3(饱和)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到1.8g(100％)1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮，为无色油状物NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7，Hz，3H)，1.38(m，J＝7Hz，2H)，1.58(m，J＝7Hz，2H)，2.46(t，J＝7Hz，2H)，2.58(q，J＝7Hz，2H)，6.06(s，1H)，7.16-7.30(m，2H)，7.30-7.40(m，2H).
步骤51-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮在氮气下，将1.8g(7.4mmol)步骤4的咪唑-2-酮的无水二甲基甲酰胺(DMF)(75ml)溶液冷却至-63℃(CHCl3/CO2)并用7.4ml(7.4mmol)1M叔丁氧钾的THF溶液处理。然后将这种阴离子溶液用5.17g[7.4mmol]步骤1得到的固体N-三苯基甲基-5-[2-(4′-溴甲基联苯-2-基)]四唑处理，加入该固体的速率应可维持反应温度在-55℃以下。加完后，反应过夜使温度慢慢升至室温，用10ml水停止反应，并真空浓缩。残渣溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)后，再真空浓缩而得到粗制品。通过采用乙酸乙酯/己烷(30∶70)洗脱的硅胶层析(Waters Prep-500A)纯化得到1.10g(15％)纯的三苯甲基保护的偶合的产物，其在20ml乙酸/水(90∶10)中搅拌3天。真空除去所有挥发性物质，残渣由乙腈重结晶而得到无色固态的535g(73％)1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点188-189℃；NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.97(t，J＝8Hz，3H)，1.23-1.35(m，2H)，1.36-1.48(m，2H)，2.26(t，J＝7Hz，2H)，2.37(q，J＝8Hz，2H)，4.75(s，2H)，5.95(s，1H)，6.98-7.15(m，7H)，7.36-7.58(m，4H)，7.79(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(relintensity)479(12)，277(8)，243(18)，185(100)，149(8)；HRMS.计算值M+H479.2560.实测值479.2590.实施例2 1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线III，制备1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.21(d，J＝7Hz，6H)，1.30-1.44(m，2H)，1.48-1.60(m，2H)，2.38(t，J＝7Hz，2H)，3.05(m，J＝7Hz，1H)，5.93-5.96(m，1H)，7.17-7.42(m，4H)，10.65(br s，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)259(100)；HRMS.计算值M+H259.1810.实测值259.1799.
步骤21-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固态的1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点167-168℃；NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7Hz，3H)，0.99(d，J＝8Hz，6H)，1.22-1.34(m，2H)，1.35-1.49(m，2H)，2.27(t，J＝7Hz，2H)，2.77(m，J＝8Hz，1H)，4.74(s，2H)，5.95(s，1H)，6.98(d，J＝3Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，7.10(d，J＝8Hz，2H)，7.14-7.24(m，2H)，7.35-7.56(m，4H)，7.76(d，J＝8Hz，1H).MS(FAB)m/e(relintensity)493(18)，207(100)，178(19)，130(5)；HRMS.
计算值M+H493.2716.实测值493.2684.
实施例3
1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(DMSO-d6)δ0.89(t，J＝8Hz，3H)，1.27-1.40(m，2H)，1.42-1.57(m，2H)，2.26(t，J＝8Hz，2H)，3.71(s，6H)，5.91(t，J＝1Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，7.31(t，J＝8Hz，2H)，9.85(br s，1H).
步骤21-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固体的1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点189-191℃(分解)；NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7Hz，3H)，1.20-1.44(m，4H)，2.22(t，J＝7Hz，2H)，3.74(s，6H)，4.80(s，2H)，6.07(s，1H)，6.76(d，J＝8Hz，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.34(t，J＝8Hz，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.62-7.73(m，2H).
MS(FAB)m/e(rel intensity)511(20)；HRMS.计算值M+H511.2458.实测值511.2527.实施例4 1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.35(m，J＝7Hz，2H)，1.55(m，J＝7Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，5.85-5.88(m，1H)，7.17-7.25(m，2H)，7.33(dd，J＝7 and 2Hz，1H)，10.20(br s，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)265(100)，249(3)，221(10)，201(2)，187(8)；HMRS计算值M+H265.1108.实测值265.1126.
步骤21-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线VI，将步骤1的咪唑-2-酮转变成无色固体的1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基][1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点163-164℃；NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.35(m，2H)，1.36-1.50(m，2H)，2.03(s，3H)，2.26(t，J＝8Hz，2H)，4.68(d，J＝16Hz，1H)，4.87(d，J＝16Hz，1H)，6.94(dd，J＝7 and 2Hz，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.12-7.17(m，2H)，7.26-7.33(m，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.54-7.61(m，2H)，7.77(dd，J＝8 and 1Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)499(15)，456(3)，265(4)，207(100)，192(24)，178(21)；HRMS计算值M+H499.2013.实测值499.2011.
实施例5
1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线III，制备1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝7Hz，3H)，1.29-1.32(m，2H)，1.49-1.61(m，2H)，2.18(s，6H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，5.83-5.86(m，1H)，7.07-7.21(m，3H)，9.66(brs，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)245(100)，215(4)，118(9)；HMRSCalc′d for M+H245.1654.Found 245.1668.
步骤21-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按一般合成路线VI，将步骤1的咪唑-2-酮转变成无色固体的1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点177-178℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝8Hz，3H)，1.22-1.33(m，2H)，1.34-1.47(m，2H)，1.92(s，6H)，2.25(t，J＝8Hz，2H)，4.76(s，2H)，5.82(s，1H)，6.76(d，J＝8Hz，2H)，6.96(t，J＝8Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，2H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.42-7.62(m，3H)，7.74(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)479(23)，207(60)；HRMS.计算值M+H479.2559.
实测值479.2500.实施例6 1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7Hz，6H)，1.33(m，J＝7Hz，2H)，1.53(m，J＝8Hz，2H)，2.40(t，J＝7Hz，2H)，2.50(q，J＝8Hz，2H)，2.52(q，J＝8Hz，2)，5.82-5.84(m，1H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)，7.26-7.33(m，1H)，10.71(br s，1H)；MS(FAB)m/e(relintensity)273(100)，255(15)；HRMSCalc计算值M+H273.1967.实测值273.1980.
步骤21-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基-2H-咪唑-2-酮按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固态的1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点198-200℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.83(t，J＝7Hz，3H)，0.95(t，J＝8Hz，6H)1.22-1.34(m，2H)，1.35-1.48(m，2H)，2.20-2.32(m，6H)，4.75(s，2H)，5.85(s，1H)，6.84(d，J＝8Hz，2H)，7.02(d，J＝8Hz，2H)，7.10(t，J＝8Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，2H)，7.41-7.53(m，2H)，7.54-7.61(m，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)；MS(FAB)m/e(relintensity)507(100)，479(6)，464(10)；HRMS计算值M+H507.2872.实测值507.2853.实施例7
1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-[2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.92(t，J＝8Hz，3H)，1.16(d，J＝8Hz，6H)，1.23(d，J＝8Hz，6H)，1.29-1.44(m，2H)，1.50-1.61(m，2H)，2.41(t，J＝8Hz，2H)，2.75-2.91(m，2H)，5.85(t，J＝1Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，2H)，7.36(t，J＝8Hz，1H).
步骤21-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固态的1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点202-203℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.86(t，J＝7Hz，3H)，0.99(d，J＝7Hz，6H)，1.08(d，J＝7Hz，6H)，1.25-1.52(m，4H)，2.32(t，J＝8Hz，2H)，2.63(m，J＝7Hz，2H)，4.75(s，2H)，5.90(s，1H)，7.01-7.12(m，6H)，7.29(t，J＝8Hz，1H)，7.37-7.48(m，2H)，7.54(dt，J＝8 and 2Hz，1H)，7.70(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)535(22)，207(100)，178(33)；HRMS.
计算值M+H535.3185.实测值535.3168.实施例8 1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.91(t，J＝8Hz，3H)，1.28-1.42(m，2H)，1.47-1.60(m，2H)，2.14(s，6H)，2.30(s，3H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，5.80-5.83(m，1H)，6.93(s，2H)，10.20(br s，1H).
步骤21-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固体1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点187-188℃(分解)；NMR(CDCl3)δ0.82(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.34(m，2H)，1.35-1.46(m，2H)，1.87(s，6H)，2.19(s，3H)，2.24(t，J＝8Hz，2H)，4.76(s，2H)，5.79(s，1H)，6.54(s，2H)，7.08(d，J＝8Hz，2H)，7.17(d，J＝8Hz，2H)，7.44-7.63(m，3H)，7.77(dd，J＝8 and 2Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)493(15)，207(100)，178(18)；HRMS.计算值M+H493.2716.
实测值493.2694.
实施例9
1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮步骤11-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线III，制备1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-2H-咪唑-2-酮NMR(CDCl3)δ0.90(t，J＝8Hz，3H)，1.26-1.42(m，2H)，1.30(s，9H)，1.48-1.60(m，2H)，2.18(s，6H)，2.40(t，J＝8Hz，2H)，5.83(s，1H)，7.11(s，2H)，10.30(br s，1H).
步骤21-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮的制备按照一般合成路线VI，将步骤1得到的咪唑-2-酮转变成无色固态的1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮熔点134-135℃；NMR(CDCl3)δ0.85(t，J＝7Hz，3H)1.23-1.51(m，4H)，1.28(s，9H)，1.94(s，6H)，2.30(t，J＝8Hz，2H)，4.79(s，2H)，5.87(s，1H)，6.98(d，J＝9Hz，4H)，7.07(d，J＝9Hz，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.54-7.62(m，1H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)；MS(FAB)m/e(rel intensity)535(19)，207(100)，178(31)；HRMS.计算值M+H535.3185.实测值
生物学评价测定A血管紧张素II结合活性测定本发明的化合物对用大鼠子宫膜制备的平滑肌血管紧张素II受体的结合活性。血管紧张素II(A II)从Peninsula Labs购得。125I-血管紧张素II(比活性为2200Ci/mmol)从Du Pont-NewEngland Nuclear购得。其它化学品则从Sigma Chemical Co获得。该测定按照Douglas等[Endocrinology，106，120-124(1980)]的方法进行。大鼠子宫膜用新鲜组织制备。所有步骤均在4℃进行。除去子宫中的脂肪并将其在pH7.4含5mM EDTA的磷酸盐缓冲的盐水中匀浆。将匀浆液在1500×g离心20分钟，上清液在100000×g再离心60分钟。将得到的片体再悬浮于含2mM EDTA和50mMTris-HCl的缓冲液(pH7.5)中使其最终的蛋白质浓度为4mg/ml。在未标记的配位体存在或不在情况下在测定管中装入0.25ml含5mM MgCl2、2mM EDTA、0.5％牛血清清蛋白、50mM Tris-HCl(pH7.5)和125I-A II(约105cpm)的溶液。加入膜蛋白开始反应，反应混合物在25℃保温培养60分钟。加入冰冷的50mM Tris-HCl(pH7.5)终止培养，将混合物过滤而将膜接合的标记的肽和游离的配位体分开。培养管和过滤器用冰冷却的缓冲液洗涤。用Micromedic伽马计数器测定过滤器的放射性。非特异性结合被定义为10μM未标记的A II存在下的接合。特异性结合的计算是以总结合减去非特异性结合的差。A II拮抗化合物的受体结合亲合性由从高亲合性A II受体上将总的特异性结合的125I-A II置换50％的测试的A II拮抗物的浓度(IC50)来表示。结合数值通过非线性最小二乘曲线拟合程序分析。各结果报告于表I中。
测定B在试管内脉管平滑肌对A II的响应测定本发明的化合物在兔子主动脉环中的拮抗物活性测定。将雄性新西兰白兔(2-2.5kg)通过使用过量戊巴比妥和通过颈动脉放血来宰杀。移出胸部主动脉，清理掉粘着的脂肪和连接的组织后切成3mm的环形片段。将卷成筒状的一片滤纸轻轻滑入脉管腔内将内皮从环片段中除去。在维持在37℃的水夹套组织浴中，在一不锈钢丝的可移动端和固定端之间装上所述环片段，不锈钢丝的可移动端接到与Model 7D Grass多种描写器匹配的FT03 Grass能量转换器上记录下等比例力响应。在浴器中装上充氧(95％氧气/5％二氧化碳)的Krebs溶液，该溶液含下列成分(mM)130NaCl、15NaHCO3、15KCl、1.2NaH2PO4、1.2MgSO4、2.5CaCl2、和11.4葡萄糖。在环片段上加上约一克被动张力前让制剂平衡一小时。然后记录下血管紧张素II浓度-响应曲线(3×10-10到1×10-5M)。每种A II浓度均可得到其最大收缩值，然后再试验更高的A II浓度前重复洗涤30分钟将原A II洗掉。在用A II试验前将主动脉环暴露在10-5M的试验拮抗剂中5分钟。在试验拮抗剂存在或不在情况下使用相同主动脉环的邻近片段试验而得到全部的浓度-响应曲线。试验化合物的效力通过pA2值表达并可按照H.O.Schild[Br.J.Pharmacol.Chemother.，2，189-206(1947)]方法计算。所述pA2值是通过二因素的一个提高对A II的EC50值的拮剂剂的浓度。每种试验拮剂剂均在二只兔子的主动脉环上进行评价。结果报告于表1中。
测定C活体内对所有拮抗剂的胃内增高血压的响应将重225-300g的Sprague-Dawley雄性大鼠用甲已炔巴比妥(30mg/kg，i.p.)麻醉并将导管插入股动脉和静脉中。导管在皮下穿到头的后面及肩胛之间的背部出来。导管中充满着肝素(1000单位/ml盐水)。将鼠放回饲养笼中，并允许其随意地正常进食和饮水。手术后完全恢复后(3-4天)，将鼠置于Lucite容器内并将其动脉线与压力转换器相连。其动脉压力在Gould多功能描写仪上记录(mmHg)。血管紧张素II以一种30ng/kg大丸剂通过静脉导管按50μl体积药加0.2ml盐水冲洗的方式给药。从注射前的动脉压力和所获得的最大压力之差测得mmHg为单位的血压升高响应值。每10分钟重复注射一次A II直到三次连续注射的响应值相互在4mmHg以内。然后将三次响应值平均并作为对A II的空白响应值。将试验化合物悬浮于含0.5％甲基纤维素的水中并通过管饲法给药。给药量是2ml/kg体重。标准剂量是3mg/kg。将血管紧张素II药剂在管饲后30、45、60、75、120、150和180分钟注射。在每个时间点上测量对A II的血压升高响应值。然后将鼠返回笼中以供将来试验用。二次试验的最小间隔期为3天。通过下式计算管饲后每个时间点的抑制百分比[(空白响应值-某时间点响应值)/空白响应值]×100。结果见表I。
表I在体内和体外本发明化合物的血管紧张素II活性试验化合物1测定A2测定B3测定C实例# IC50(nM) pA2剂量3mg/kg(i.g.)抑制率 持续时间(％)(min)114 NC 20％/--297 NC 70％/＞180min39.8 8.53/8.61 25％/＞180min413 9.06/8.85 35％/＞180min56.3 9.07/--40％/＞180min633 8.71/8.64 ＜20％7190 --/6.54NT830 8.49/8.51 50％/＞180min9270 8.06/8.25 NT1测定A血管紧张素II结合活性2测定B在体外脉管平滑肌的响应3测定C在体内升压反应(所有试验化合物胃内给药3mg/kg)NC＝非竞争性拮抗剂NT＝未测定。
本发明也包含与式I的一种或多种化合物结合使用的一种或多种无毒、药学上可接受的载体和/或稀释剂和/或辅助剂(此中一起被称为“载体”材料)和必要时的其它活性组分构成的药用组合物。本发明的化合物可通过任何适合的途径给药，最好是药用组合物的形式和给药途径相适应，同时能有达到预期治疗效果的剂量。为了防止医疗情况的发展，所需的本发明化合物能有效地起治疗作用的剂量对于普通的本领域技术人员是很容易确定的。这种化合物和组合物也可例如经血管内、经腹膜内、经皮下、经肌内或局部给药。
如果口服，这种药用组合物可以制成例如片剂、胶囊、悬浮液或口服液形式。最好是将这种药用组合物制成含有一特定活性成分量的某剂量单位的形式。这种剂量单位的例子有片剂或胶囊。这些剂量单位中最好含有1到250mg活性成分，如含25至150mg则更好。对于哺乳动物所适合的日剂量差异很大，它取决于病者的情况和其它因素。然而，大约0.1至3000mg/kg体重、特别是1至100mg/kg体重的剂量会是合适的。
所述的活性组分也可作为例如和盐水、葡萄糖或水等适合的载体的组合物通过注射给药。适合的每日剂量是以多剂形式每天注射约0.1至100mg/kg体重，具体取决于所治的疾病。每天最佳剂量是约1至30mg/kg体重。指明作为预防治疗的化合物优选的给药剂量一般是每天每公斤体重约0.1mg至约100mg。更好的剂量是每公斤体重约1mg至约100mg。最好的剂量是每天每公斤体重约1至约50mg。适量的一剂药可以每天分多个副剂给药。这些副剂可以以单位剂量形式给药。一般来说，一剂或一副剂药中每单位剂量形式含有约1mg至约100mg的活性化合物。更好的剂量是每单位剂量形式含有约2mg至约50mg的活性化合物。最好的情况是一剂药中每单位剂量含约3mg至约25mg活性化合物。
用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病的药剂方式是按各种因素加以选择，包括类型、年龄、重量、性别和患者医疗条件、病的严重程度、给药的途径和具体所用的化合物，因此差异可以很大。
为达到治疗目的，本发明的化合物一般和一种或多种适合于所指明的给药途径的辅助剂结合使用。如果给药，该化合物可以和乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、和/或聚乙烯醇相混合，然后制成片或胶囊以供常规用药。这种胶囊或片剂可包含缓释剂，这种缓释剂如可以在羟丙基甲基纤维素中的活性化合物的分散液形式。肠胃外给药的制剂可以是水的或非水的等渗无菌注射液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由无菌的粉末或颗粒制备，这种粉末或颗粒含有一种或多种用于口服制剂中的所述的载体或稀释剂。这种化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠、和/或各种缓冲液中。其它辅剂和给药方式是制药领域熟知和广知的。
尽管已就具体实施例叙述了本发明的情况，但是这些实施例的细节不能被看作是局限。
权利要求
1.式I的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐 其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是R1、R2和R3中至少-个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各自是氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中R3选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基；；其中R6为选自COOH和 的酸性基团。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体或互变异构体或药学上可接受的盐，其中其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各自是氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲酰基、羧基和二甲氧基甲基；其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基；其中R6为选自COOH和 的酸性基团。
3.权利要求2的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基；其中R2、R3和R4各自为氢；其中R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；其中R6是
4.选自化合物、它们的立体异构体和互变异构体、和其药学上可接受的盐的权利要求3的化合物，所述的化合物包括1-(2-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲苯]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯)-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯)-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-碘苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羟基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氨基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-三氟乙酰基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
5.权利要求2的化合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3各自选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基，其中R3还可为氢，R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基、其中R6是
6.选自化合物、它们的立体异构体和互变异构体，和其药学上可接受的盐的权利要求5的化合物，所述的化合物包括1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二叔丁基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氟苯基) -4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氟苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-氯苯基) -4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲氧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-氯苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-甲基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-丙基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-叔丁基-6-甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-溴-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-羧基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-乙酰基-6-甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；
7.权利要求4的化合物是1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
8.权利要求4的化合物是1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
9.权利要求6的化合物是1-(2，6-二甲氧苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
10.权利要求6的化合物是1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
11.权利要求6的化合物是1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
12.权利要求6的化合物是1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
13.权利要求6的化合物是1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
14.权利要求6的化合物是1-[2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
15.权利要求6的化合物是1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮或其药学上可接受的盐。
16.由治疗有效量的血管紧张素II拮抗剂化合物和药学上可接受的载体或稀释剂所组成的药用组合物，所述的拮抗剂化合物选自式I的一类化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接的盐 其中R1、R2、R3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步的条件是当R1和R3各自为氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中R5选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基，其中R6是选自COOH和 的酸性基团。
17.权利要求16的组合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1、R2和R3各自独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基，N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；其条件是R1、R2和R3中至少一个必须为非氢取代基，其进一步的条件是当R1和R3各自为氢时，R2不能是氯；其中R4选自氢、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲酰基、羧基和二甲氧基甲基；其中R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基；和其中R6为选自COOH和 酸性基团。
18.权利要求17的组合物或其立体异构体或互变异构体或其药学上可接受的盐其中R1、R2和R3各独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各是氢时，R2不能为氯；其中R4是氢；其中R5是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和正戊基；其中6是
19.权利要求18的组合物，其中所述的拮抗剂化合物选自化合物、它们的立体异构体和互变异构体，和其药学上可接受的盐，所述的化合物包括1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。
20.治疗循环疾病或与循环相关疾病的治疗方法，所述的方法包括使易患该病者或该病患者服用治疗有效量的式I的活性化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐 其中R1、R2和R3各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰基、烷基羰基和卤代烷基羰基；条件是R1、R2、和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步的条件是当R1和R3各自为氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、甲酰基、羧基和烷氧基烷基；其中R5选自烷基、苯基、苯基烷基、环烷基和环烷基烷基；其中R6是选自COOH和 的酸性基团。
21.权利要求20的方法，其中式I的活性化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3各自独立地和选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、氰基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二乙基氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲酰基、甲基羰基、乙基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2、和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各自是氢时，R2不能为氯；其中R4选自氢、甲基、氟、氯、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲酰基、羧基和二甲氧基甲基；其中R5选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基、苯乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基和环己基乙基；其中R6为选自COOH和 的酸性基团。
22.权利要求21的方法，其中式I的活性化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、碘、羧基、氨基、氰基、甲酰基、甲基羰基和三氟甲基羰基；条件是R1、R2和R3中至少一个必须是非氢取代基，进一步条件是当R1和R3各是氢时，R2不能为氯；其中R4是氢；其中R5是选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和正戊基；其中R6是
23.权利要求22的方法，其中所述的化合物选自化合物，它们的立体异构体和互变异构体，和其药学上可接受的盐，所述的化合物包括1-(2-乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲氧基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2-氯-6-甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二乙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二异丙基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，4，6-三甲基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮；1-(2，6-二甲基-4-叔丁基苯基)-4-丁基-1，3-二氢-3-[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯]-4-基甲基]-2H-咪唑-2-酮。
24.权利要求20的方法，其中所述的循环疾病是心血管疾病。
25.权利要求24的方法，其中所述的心血管疾病是高血压。
26.权利要求24的方法，其中所述的心血管疾病是充血性心力衰竭。
27.权利要求20的方法，其中所述的与循环有关的疾病是青光眼。
全文摘要
本说明书描述了一类1-苯基咪唑-2-酮联苯甲基化合物或其立体异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐及其在治疗循环疾病方面的应用。特别感兴趣的化合物为上式的血管紧张素Ⅱ拮抗剂，其中R
文档编号C07D403/10GK1119861SQ94191581
公开日1996年4月3日 申请日期1994年3月8日 优先权日1993年3月24日
发明者D·B·赖兹, R·E·曼宁 申请人:G·D·瑟尔公司
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