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2021-02-01 09:02:13|
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起点商标网 专利名称：合成蒽吡唑啉酮类抗癌药的中间体和方法
技术领域：
本发明涉及包括5-氯-2[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[2，4，6-三甲基苯基)甲氧基]-蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮及其类似物的化合物，它们用作合成蒽吡唑啉酮类抗癌药的中间体，这类抗癌药包括losoxantrone。本发明还涉及包括losoxantrone的蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成方法。
背景技术：
Losoxantrone是一种治疗乳腺癌的活性药物。公开的方法(Showalter et al.，J.Med.Chem.(1987)30121-131；J.Heterocyclic Chem.(1989)2685)要求使用2-[(肼基乙基)氨基]乙醇为原料。该原料的有限可利用性使得该制备losoxan-trone的公开方法变得无实用价值。再者，该方法需要冗长而昂贵且有害于环境的色谱分离方法来分离所需的差向异构体(regioisomer)。因此，改进的losoxantrone及相关化合物的合成方法是十分需要的。本发明提供了合成losoxantrone及相关化合物的新方法，该方法不需使用2-[(肼基乙基)氨基]乙醇，也不需用色谱分离目的产物。
Showalter等于12/3/85公开的美国专利4,556,654描述了式1(losoxantrone)和2的蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮类的合成 其中X、X′和W可以是H、OH、烷氧基或氯。Showalter等还描述了如下所示的方案A和B的合成方法。方案A 方案B 其中Q、Q′和Q″是H、烷基、苄氧基、对氯苄氧基或对甲氧基苄氧基，并且X、X′和W如上述所定义。
Johson和Showalter于8/26/86公开的美国专利4,608,439描述了由1，2-二氯-5，8-二取代-9，10-蒽二酮和肼来制备蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮的方法，如方案C所示。方案C Beylin等于6/9/87公开的美国专利4,672,129描述了一种由1，2-二氯-5，8-二取代-9，10-蒽二酮经色谱分离式3和4的异构体制备蒽并[1，9-cd]吡唑-6-(2H)-酮的改进方法，如方案D所示。方案D 上述引证的文献均未描述过本发明的合成蒽吡唑啉酮类抗癌药物的方法或者本发明的用作蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成中间体的化合物。
发明概述本发明提供了如下所述的式(I)化合物，包括5-氯-2-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[2，4，6-三甲基苯基)甲氧基]蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮及其类似物，它们可用作包括losoxarntrone的蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成中间体。本发明还涉及制备包括losoxantrone的蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成方法。发明详述本发明提供了式(I)的新的蒽吡唑啉酮衍生物或其可药用盐，它们用作合成蒽吡唑啉酮类抗癌化合物的中间体 (I)式中R1是H或羟基保护基；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y是一适宜的离去基团，例如它可选自但不限于下列基团(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基团取代的苯基；R6选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；前提条件是当X是Cl时，Y不能是-OH。
本发明的优选的化合物是下述式(I)化合物，其中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6或NO2；R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者可任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基团取代的苯基；前提条件是当X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、苄基、对氯苄基或对甲氧苄基时，则Y不能是-OH。
那些前提条件是当X是Cl时，则Y不能是-OH的如上定义的式(I)化合物也包括在本发明之中。
本发明的优选化合物还有下述的式(I)化合物，其中R1选自(a)苄基，(b)对甲氧基苄基，(c)2，4，6-三甲基苄基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V是1～4，或
(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基，前提条件是当X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、苄基或对甲氧基苄基时，则Y不能是-OH。
优选的是下述式(I)化合物，其中X是卤素，并且Y是-OSO2R2。
更优选的是下述式(I)化合物，其中X是Cl，并且Y是甲苯磺酰氧基。
本发明还包括式(I)化合物或其可药用盐 (I)其中R1选自(a)苄基，(b)对氯苄基，(c)对甲氧苄基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X是Cl；Y是-OH。
本文所用的术语“羟基保护基”意指在有机合成领域中已知的任何保护羟基的基团。这类保护基团包括，但不限于Greene和Wuts在″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley&Sons，New York(1991)中列出的那些基团，该书中公开的内容引入本文作为参考。羟基保护基可包括，但不限于酰基型、芳族氨基甲酸酯基型和烷基型。例子有甲基、甲氧甲基、甲基硫代甲基、苄氧甲基、叔丁氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、叔丁基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、新戊酯基、N-苯基氨基甲酸酯基、芳甲基、取代的芳甲基、苄基、取代的苄基。
用于本文的下列术语和缩略语定义如下。本文所用的缩略语“DMF”意为二甲基甲酰胺。缩略语“DMAC”意为二甲基乙酰胺。缩略语“DMSO”意为二甲基亚砜。缩略语“TMBO”意为三甲基苄氧基。缩略语“OTs”意为甲苯磺酰氧基。缩略语“BnO”意为苄氧基。
本文所描述的化合物可具有不对称中心。除非另有说明，全部手性的、非对映的和外消旋的形式均包括在本发明之中。烯、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，并且所有这类稳定的异构体都包括在本发明范围之中。应该知道本发明的化合物含有非对称取代的碳原子，并且可以以光学活性形式或外消旋形式被分离。如何制备光学活性形式是本领域所熟知的，例如通过拆分外消旋体或者通过由光学活性原料来合成。除非特别指明了特定的立体化学或异构体形式，通常指的是一个结构的所有手性的、非对映的和外消旋的形式及全部的几何异构体形式。
当可变项(例如，但不限于R5和R6)在任何成分或分子中出现不止一次时，在每次出现时该可变项的定义是独立的。这样，例如，若所示一个基团被0～2个R5取代，则所述基团可任意地被多至两个R5取代并且每次出现的R5独立地选自于所列出的R5定义。
只有取代基和/或可变项的结合产生稳定的化合物时，这种结合才是可允许的。本文所谓的稳定化合物或稳定结构意指一个化合物是足够稳固的以使它可维持被从反应混合物中分离至可利用纯度。
本文所用术语“被取代”意指指定原子上的一个或多个氢被选自指定的基团替代，前提是该指定原子的正常化合价不增大并且该取代产生稳定的化合物。
本文所用“烷基”是指包括具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基；“卤代烷基”是指包括具有特定碳原子数的、被一个或多个卤原子取代的支链和直链饱和脂肪烃基(例如-CvFw，其中V＝1～3且W＝1～(2V＋1))；“烷氧基”表示一个与氧桥相连接的具有指定碳原子数的烷基；“环烷基”是指包括饱和环的基团，所述饱和环包括单环、双环或多环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。“链烯基”是指包括直链或支链构型的烃链并且有一个或多个不饱和碳-碳双键出现在该链任何稳定的位点上，例如乙烯基、丙烯基等；“炔基”是指直链或支链构型的烃链并且有一个或多个碳-碳三键出现于该链任何稳定的位点上，例如乙炔基、丙炔基等。
本文所用“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用“芳基”或“芳香残基”意指苯基或萘基；术语“芳烷基”表示一个与烷基桥相连接的芳基。
用于本文的短语“可药用的”是指在合理的医学评价范围内，那些化合物、物质、组合物和/或剂型适合于与人类和动物组织接触，在相当合理的有益/危险比率下没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症。
本文主张权利的合成反应方法是在适宜溶剂中进行的，所述适宜溶剂通常是在反应进行温度下基本上不与起始原料(反应物)、中间体或产物反应(除了如下讨论的溶剂也作用为适宜的碱的情况外)的任意溶剂，所述温度即是从溶剂冰点到沸点范围内的温度。适宜的溶剂包括非质子传递溶剂，包括但不限于极性非质子传递有机溶剂。适用于本发明的溶剂包括，但不限于甲苯、吡啶、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、DMSO、乙醚、苯或四氢呋喃。在本发明合成方法中需要时，所述适宜溶剂也可作用为适宜的碱，例如适宜的溶剂/碱是吡啶。
本文主张的合成反应方法优选在有适宜碱存在下进行，所述适宜碱可以是任何一种碱，它的存在促进所需产物的合成。适宜碱可由有机合成领域的专业人员来选择。适宜的碱包括、但不限于无机碱，例如碱金属、碱土金属和铊的氢氧化物，氢氧化铵，醇或酚盐，磷酸盐及碳酸盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铊、碳酸铊、碳酸四-正丁基铵和氢氧化铵。适宜的碱还包括有机碱，包括但不限于芳香和脂肪族胺，例如吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基亚乙基二胺(TEMDA)。
第3步本发明还提供了一种合成式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物，或者式(II)化合物和式(III)化合物的混合物与一适宜的溴化剂、氯化剂或碘化剂反应， (II) (III)其中，R1和X如上述式(I)中所定义并且R3是氢；该反应是在有或没有适宜碱的存在下于适宜的溶剂中进行，以形成其中Y是Br、Cl或I的式(I)化合物。
所述适宜的溴化剂、氯化剂或碘化剂可有效地将式(I)化合物中的羟基转化为Br、Cl或I基。这类溴化、氯化或碘化剂在有机合成领域中是熟知的。这类溴化剂的例子包括，但不限于三苯基膦/四溴化碳、HBr、diphos-Br2、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和亚硫酰溴。这类氯化剂的例子包括，但不限于三苯基膦/四氯化碳、HCl、diphos-Cl2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)和亚硫酰氯。
按通常的指导方法，根据所选择的溶剂、碱和溴化、氯化或碘化剂，该反应可在约-10至约60℃下进行约0.1～72小时，以生成式(I)化合物。
本发明还提供了一种合成式(I)化合物的方法，它包括将式(II)化合物或者式(II)化合物和式(III)化合物的混合物与任何适宜将羟基转化为离去基的试剂反应， (II) (III)式中，R1和X如上述式(I)中所定义，且R3是氢；所述适宜将羟基转化为离去基的试剂可从有机合成领域的专业人员知道的许多这类试剂中选择。此类试剂可选自(但不限于)其中R2如上式(I)中所定义的式ClSO2R2的试剂，例如苯磺酰氯、二甲基苯磺酰氯、三甲基苯磺酰氯、氯代苯磺酰氯、二氯代苯磺酰氯、三氯代苯磺酰氯、甲苯磺酰氯，优选甲苯磺酰氯。
上述反应可在有或没有适宜碱的存在下在适宜溶剂中进行，生成式(I)化合物。按通常指导方法，根据所选择的溶剂、碱和反应物，该反应可在约-10至约50℃下进行约2～72小时，以生成式(I)化合物。该反应完成后，所需的式(I)产物例如可通过将醇加到反应混合物中沉淀出所需的式(I)化合物而从反应的异构体混合物中分离出来。
第3步中的该反应可在有或没有，但优选是在有适宜碱的存在下进行。优选的适宜碱是吡啶和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。该反应温度一般是在-15℃和20℃之间，优选是冷的溶液。例如，该反应可在DBU存在下，在约-10℃～10℃温度范围内进行约3～5小时。第3步中的该反应可选择性地，例如在吡啶存在下，于-10℃～25℃温度范围内进行约24～60小时。也可以使用其它适宜的碱，例如1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或四甲基亚乙基二胺(TEMDA)。
第2步本发明提供了一种合成上述定义的式(II)和式(III)化合物的方法，它包括将2-羟基乙肼与式(IV)化合物反应， (IV)式中，R1和X如上述所定义，所述反应是在有或没有适宜碱的存在下，在适宜的溶剂中进行，生成式(II)和式(III)化合物。适宜的溶剂优选DMF、DMAC或DMSO，但最优选DMAC。优选的适宜碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、N，N-二甲氨基吡啶或三烷基胺(其中N，N-二异丙基乙胺是优选的)。按通常指导方法，根据所用的碱和溶剂，该反应可在约20～160℃温度范围内进行约1～20小时，以生成式(II)或式(III)化合物。
第4步本发明还提供了一种制备式(V)化合物的方法 式中R1和X如上述所定义；该方法包括将如上定义的式(I)化合物与乙醇胺在有或没有适宜碱的存在下于适宜的溶剂中反应，生成式(V)化合物。按通常的指导方法，根据所用的碱和溶剂，该反应可在约20～100℃温度下进行约6～约24小时。优选的碱是碳酸钾。
指定为式(Vb)化合物的式(V)化合物的盐酸盐形式，可以通过式(V)化合物与HCl气在混合溶剂中反应制得，例如所述混合溶剂是一种醇与适宜的溶剂的混合物。按通常指导方法，该反应可在约-10～约30℃温度下进行约1～24小时，生成式(Vb)化合物(式(V)化合物的HCl盐形式)。也可以制备式(V)化合物的其它可药用盐形式。
第5步本发明还提供了一种合成抗肿瘤的式(VI)化合物，如losoxantrone(R1＝H)的方法，该方法包括将式(V)化合物或其可药用盐如(Vb)与2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在有或没有适宜碱的存在下于适宜的溶剂中反应生成式(VI)化合物或其可药用盐如(VIb)。该碱和溶剂优选为吡啶。按通常指导方法，根据所用的溶剂和碱，该反应可约60℃至溶剂沸点温度范围内进行约6～24小时，生成式(VI)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了一种制备式(V)化合物或其可药用盐的方法， (V)式中，R1是2，4，6-三甲基苯基且X是Cl；该方法包括以下步骤(1)将式(II)化合物或其可药用盐与一种溴化、氯化或碘化剂在适宜溶剂中进行反应， 式中，R1和X如上所定义；和(2)将步骤(1)的反应产物与乙醇胺反应，生成式(V)化合物。
上述步骤(1)中的溴化、氯化或碘化剂可选自有机合成化学领域中已知的任何这类试剂，例如但不限于三苯基膦/四溴化碳、HBr、diphos-Cl2、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、亚硫酰溴、三苯基膦/四氯化碳和亚硫酰氯。按通常指导方法，根据所用的溶剂和溴化、氯化或碘化剂，该反应可在约10-60℃温度下进行10～120分钟。步骤(2)的与乙醇胺的反应可在约20～100℃下进行约2～48小时，生成式(V)化合物。
一般地，按本发明方法制备的化合物的可药用盐可以通过将这些化合物的游离碱与化学计算量的适合的酸在有机溶剂中反应制得。″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，P.1418(1985)中列出了适宜盐的种类，该公开内容在此引入本文作为参考。
下面的反应路线1描述了制备所需式(VI)化合物及其可药用盐的全部反应过程。
反应路线1. VlVlb＝HCl盐其中R1、X和Y的定义同前。
因此，本发明的目的是提供一种改进的制备losoxantrone和式(VI)的其它抗肿瘤药的方法。
第1步上述反应路线的第1步反应中的起始原料分子式为 其中X如上面的式(I)中所定义。该起始原料与羟基保护基试剂在适宜溶剂中、在有或没有碱的存在下反应提供了其中R1是羟基保护基的式(IV)化合物。例如，该起始原料与苄基卤化物，如2，4，6-三甲基苄基氯反应提供其中R1是苄基或取代的苄基的式(IV)化合物。如上讨论的R1可以是有机合成领域的专业人员已知的许多其它羟基保护基的任一个。因此，本领域专业人员可以参考教科书″Protective Groups in Organic Synthesis″，Green andWuts，John Wiley&Sons，1991来选择可用于本发明目的的可行的保护基团。
该第1步反应可在适宜的溶剂或混合溶剂中进行，如在丙酮和二甲基甲酰胺或者丙酮和二甲基乙酰胺中。接通常指导方法，根据所用的溶剂和羟基保护基试剂，该反应可在约22～80℃温度范围内，优选在约65℃下进行。该反应在惰性气氛如氮气中进行。式(IV)化合物可从冷却的反应混合物中分离出来并且无需进一步纯化即可用于第2步反应。
第2步中，通过式(IV)化合物与2-羟基乙肼在适宜的非质子传递溶剂中反应制备差向异构体混合物形式的式(II)和式(III)化合物(约4/1比率，且85％收率)，所述非质子传递溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N，N-二甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺。该反应可在约20～160℃温度范围内，优选在约80℃下进行。该反应优选在有适宜碱的存在下进行，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，优选二异丙基乙基胺。该式(II)和式(III)化合物可通过将反应混合物加到水中来分离。该沉淀可通过过滤收集，用水、乙酸乙酯和己烷洗涤，得到式(II)和(III)的混合物(差向异构体)，该混合物无需进一步纯化即可用于下步反应。
第3步中，通过式(II)和(III)的差向异构体混合物与适宜将羟基转化为离去基的试剂如ClSO2R2反应制备新的式(I)化合物。此类适宜将羟基转化为离去基的试剂可选自有机合成领域的专业人员知道的许多这类试剂。此类试剂，例如可选自苯磺酰氯、二甲苯磺酰氯、三甲苯磺酰氯、氯代苯磺酰氯、二氯代苯磺酰氯、三氯代苯磺酰氯，甲苯磺酰氯，优选甲苯磺酰氯。
上面讨论的氯化剂如亚硫酰氯也可用作此类试剂，使得Y＝Cl。通过用例如由甲醇和二氯甲烷组成的混合溶剂沉淀可分离出基本上是异构体纯的式(I)化合物(99.5％)，并且该式(I)化合物无需色谱分离即可用于下步反应。
对于式(I)化合物，如果Y是氯、溴、碘或甲磺酰氧基，则为获得纯的异构体，色谱分离是必需的。
第3步反应可在有或没有，但优选在有适宜碱的存在下进行，优选的适宜碱是吡啶和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。DBU产生得到了显著丰富的由主要的式(II)异构体醇衍生的所需的甲苯磺酰基取代的式(I)化合物(一个优选的实施方案)。DBU还在约3～5小时的反应时间内就得到了该丰富的化合物。该碱和适于将羟基转化为离去基的试剂，如甲苯磺酰试剂可使用的量是相对于式(II)醇过量约2～4摩尔；该反应温度一般在约-15℃～30℃之间，冷溶液中。
其它适宜的碱也可以使用，例如1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或四甲基乙二胺(TMEDA)。一般来说，这些碱较吡啶缩短了反应时间，但会导致被保护醇的异构体混合物的产生。
第3步反应也可以使用亚硫酰氯(SOCl2)在适宜溶剂和有适宜碱的存在下进行，生成其中Y＝Cl的式(I)化合物。该反应可在约10～50℃温度下进行1～24小时，生成其中R1如上面所定义且X和Y是氯的式(I)化合物。
第4步中，式(Vb)(HCl盐)化合物可通过将式(I)化合物与乙醇胺反应得到式(V)化合物，然后用HCl处理制得。
第5步中，式(V)或(Vb)化合物与2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在适宜溶剂，如吡啶中进行反应，然后转化成二盐酸盐形式，得到式(VI)化合物，如losoxantrorne(其中R1＝H)。
本发明的合成方法也可用于合成下列文献中所公开的其它抗肿瘤药，这些文献是G.Zagotto et al.，Bioorganic&Medicinal Chemistry，2(7)，1992，P659；H.D.H.Showalteret al.，J.Med.Chem.，27，1984，P255；H.D.H.Showalteret al.，J.Med.Chem.，30，1987，P121；W.R.Leopold，Cancer Research，45，1985，P5532；V.G.Beylin et al.，J.Heterocyclic Chem.，26，1989，P85；U.S.Patent 4,556,654；EP 0103381。上述公开文献在此均引入本文作为参考。
下列实施例意在说明本发明。所示的这些实施例是用以举例说明本发明的而不能将其看作是对本发明范围的限制。
实施例11，4-二氯-5-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-9，10-蒽二酮(式(IV)，其中X＝Cl且R1＝2，4，6-三甲苯基)。第1步 将装有机械搅拌器、温度计和带有氮气鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(1.0L)用氮气清洗10分钟。该烧瓶中盛入1，4-二氯-6-羟基-9，10-蒽二酮(220.0g，0.75mol)、碳酸铯(164.0g，0.5mol)、2，4，6-三甲基苄基氯(180.0g，1.0mol)、丙酮(2.8L)和N，N-二甲基甲酰胺(0.9L)。在氮气氛下(1个大气压)将该混合物加热至回流(65℃)10小时，然后冷至室温(22℃)并搅拌16小时。将所得该反应混合物冷却至0℃并在该温度下保持2小时。沉淀经过滤收集，用温水(50℃，2×400ml)、甲醇(2×120ml)洗涤并在真空烘箱中干燥20小时(50℃，10mm)，得到目的产物IV(311.8g，98％收率)。mp 220～222℃，CI质谱m/e 425(M＋1)。
实施例25-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮[式(II)]和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮[式(III)]第2步 在安有机械搅拌器、氮气通入管和带鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(12.0L)中装入IV(304.0g，0.72mol)和DMAC(1.8L)。将该混合物加热至80℃，并在3小时时间内加入2-羟基乙肼(175.0g，2.23mol)、N，N-二异丙基乙胺(182.0g，1.4mol)和DMAC(1.7L)的溶液。将所得该混合物于80℃再搅拌4小时，再于30℃搅拌16小时。将该反应混合物冷至室温，然后慢慢加到水中(7.2L)。沉淀经过滤收集，用水(2×1.0L)、冷乙酸乙酯(2×1.0L)和己烷(1.0L)洗涤。所得固体在真空烘箱(40℃，10mm)中干燥24小时，得到目的产物II和III(269.0g，II/III比率80/20，85％收率)。mp 200～203℃；HPLC-CI-MASS m/e 447(M＋1)。
实施例35-氯-2-[2-[[(4-甲苯基)磺酰氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)第3步 将装有机械搅拌器、温度计和带有氮气鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(2.0L)用氮气清洗10分钟。将II和III的混合物(100.0g，0.22mol)、二氯甲烷(1.0L)和吡啶(Py)(54.0g，0.68mol)装入该瓶中。将所得混合物冷至0℃，并用25分钟时间慢慢加入对甲基磺酰氯(TsCl)(84.0g，0.44mol)。于室温搅拌该混合物48小时，并加入另一份对甲苯磺酰氯(21.0g，0.11mol)。所得该混合物于室温搅拌10小时，再加入二氯甲烷(2.0L)。过滤该混合物，滤液用水(2×0.8L)和盐水(0.5L)洗。干燥该有机层(K2CO3)，且减压蒸除溶剂。通过加入甲醇和二氯甲烷(0.6L，2/1比例)的混合溶剂使该残留物固化，再冷至4℃4小时。过滤沉淀，用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(3×20ml，2/1比例)洗涤并干燥20小时，得到目的产物I(89.4g，99.5A％峰纯度，83％收率(基于原料中目的异构体纯度为80％))。mp180～183℃。
实施例3A该实施例涉及如实施例3中所述的第3步，不同在于使用DBU代替吡啶。将14克式(II)和(III)的醇混合物加到1L的3颈瓶中(74A％的主要差向异构体，0.74×31.22mmol＝23.1mmol)。加入在140ml二氯甲烷中漂洗过的1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)(3.5×31.2mmol DBU 98％ Aldrich＝16.974g)。该反应浆经机械搅拌后用冰/甲醇浴冷至-12℃。将对甲苯磺酰氯(Aldrich 98％)加到该反应混合物中(3.5×31.22mmol＝21.26g)。将反应温度迅速升至7℃，然后冷至0℃(总计3分钟)。移走冷却浴，使该反应暖至室温50分钟，然后于室温放置老化3小时11分。将560ml二氯甲烷加到该反应混合物中，搅拌0.5小时，然后使用多孔漏斗过滤该反应液，沉淀和反应容器用140ml二氯甲烷洗。高真空下抽吸干该固体，得到1.7g经HPLC(12.1％的sm)鉴别的原料醇(III)(少量异构体)。将滤液转移到干净的反应容器中，与140ml甲醇混合。加热该反应混合物蒸出二氯甲烷直至反应釜温度达52℃，产物沉淀。该固体用多孔漏斗过滤，然后用280ml甲醇于室温洗涤和漂洗，抽干，再于45～50℃，高真空下干燥。目的甲苯磺酰酯化异构体产物(I)重10.44g(分离率为75.2％，基于原料中74％的目的异构体纯度)，且经HPLC鉴别，它不含有少量甲苯磺酰异构体(98.69A％峰纯度)。在其母液中未测得其它目的甲苯磺酰异构体。
实施例45-氯-2-[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(Va)第4步 将装有机械搅拌器、温度计和带有氮气鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(1.0L)用氮气清洗10分钟。该烧瓶中装入I(75.0g，0.12mol)、DMAC(0.7L)、乙醇胺(30.0g，0.49mol)和碳酸钾(26.0g，0.19mol)。于45℃搅拌该混合物18小时，冷却至室温，然后加到冰水(4℃，2.0L)中。将该混合物于室温保持18小时，并过滤。得到固体用水(2×0.2L)、己烷(0.2L)洗涤，并干燥20小时(40℃，20mm)，得到(Va)(55.5g，91％收率)。mp 177-9℃；CI-MS m/e 490(M＋1)。
实施例55-氯-2-[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮盐酸盐(HCl盐，Vb) Va HCl盐Vb将装有机械搅拌器、温度计、HCl入口管和冷凝器的4颈圆底烧瓶(1.0L)中装入Va(54.5g，0.11mol)及甲醇和二氯甲烷(0.51L，1/4比例)的混合溶剂。将该溶液冷至0℃并往该溶液中通入HCl(气)。当温度升到20℃时，停止通气，并将该混合物冷至5℃。该过程重复三次后用橡胶膜密封该反应混合物。使该混合物温热至室温并搅拌16小时。往该反应混合物中通入氮气20分钟，然后过滤收集沉淀，用二氯甲烷(2×0.4L)和己烷(0.8L)洗涤得到目的产物(43.3g，100％收率)。mp 245～250℃。
实施例6Losoxantrone第5步 将装有机械搅拌器、温度计和带有氮气鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(1.0L)用氮气清洗10分钟。该烧瓶中装入Vb HCl盐(40.0g，0.10mol)、2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(104g，1.00mol)和吡啶(0.2L)。于82℃、氮气氛(1个大气压)下搅拌该混合物18小时，然后冷却至室温。往该混合物中加入2-丙醇(0.3L)并于5℃搅拌所得混合物4小时。沉淀过滤，用冷异丙醇(2×0.2L)和己烷(2×0.2L)洗涤。将该固体溶于甲醇(1.0L)并加入盐酸-异丙醇(6N，50ml)溶液。于室温搅拌该混合物10分钟，然后将该混合物加热至回流(65℃)10分钟。冷却该混合物并于0℃搅拌2小时。该橙红色沉淀过滤，用冷甲醇(4×150ml)、己烷(2×250ml)洗涤，并干燥(60℃，20mm)得到Losoxantrone(27.7g，55％收率)。mp268～270℃。
实施例75-氯-2-[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(V)的一勺烩法制备(PPh3/CBr4，乙醇胺)
在装有磁力搅拌器、氮气鼓泡器和冷凝器的3颈圆底烧瓶(500ml)中装入TMB-羟乙基吡唑II和III的差向异构体(10.0g，94％，21.0mmol)、三苯基膦(99％，11.49，43.0mmol)和二氯甲烷(干燥的，200ml)。于室温、氮气氛(1个大气压)下搅拌该溶液10分钟，加入1份四溴化碳(7.29，99％，21.5mmol)(温度增加10度左右)。将所得混合物于室温、氮气氛(1个大气压)下搅拌1小时，然后于40℃搅拌10分钟(此时，所有的原料都应转化成其相应的溴化物)。将该反应混合物冷却至室温并加入1份乙醇胺(10.0g，99％，162.1mmol)。所得混合物于氮气氛(1个大气压)、40℃下搅拌24小时。减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(100ml)洗涤并过滤。该固体用己烷洗涤并在氮气下(60℃，20mm)干燥60小时，得到目的化合物Va和其差向异构体(100％收率)。
实施例85-氯-2-(2-氯代乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)在装有磁力搅拌器、氮气通入管和带有鼓泡器的冷凝器的3颈瓶(250ml)中装入差向异构体5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮II和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮III(5.0g，94％，10.1mmol)、吡啶(1.6g，20.0mmol)和乙腈(干燥的，100ml)的混合物。将所得混合物冷至0℃。往该混合物中加入亚硫酰氯的二氯甲烷液(2M，7ml)。于室温搅拌该混合物6小时，并且每3小时用HPLC监测该反应。待反应完成后，加入0℃水(100ml)使该反应骤冷。将残余物溶于乙酸乙酯(300ml)，使其分层。有机层用水(50ml)、碳酸氢钠(5％，50ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(MgS04)。减压除去溶剂，残留物(4.9g)经闪式硅胶层析(400g，EtOAc/己烷从20∶80～50∶50)，得到目的差向异构体I(0.7g)。MS(CI) m/e 465(M＋1)。
实施例95-氯-2-[2-[[(2-氯代苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以2-氯代苯磺酰氯及5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(II)和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(III)的差向异构体混合物为原料，用实施例3的方法，制备标题化合物。
实施例105-氯-2-[2-[(3-氯代苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以3-氯代苯磺酰氯及5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(II)和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(III)的差向异构体混合物为原料，用实施例3的方法，制备标题化合物。
实施例115-氯-2-[2-[(苯磺酰基)氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以苯磺酰氯及5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(II)和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮III的差向异构体混合物为原料，用实施例3的方法制备该标题化合物。
实施例125-氯-2-[2-[(甲磺酰基)氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以甲磺酰氯及5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮II和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮III的差向异构体混合物为原料，用实施例3的方法制备该标题化合物。
虽然本发明已描述了具体实施例，但这些实施例的细节并不构成对本发明的限制。在不偏离本发明的精神和范围内可进行各种等同、变化和修饰，应知道此类等同的实施例是本发明的一部分。
权利要求
1.式(1)化合物或其可药用盐 (I)其中R1是H或羟基保护基；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基团取代的苯基；R6选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；前提条件是当X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、苄基、对氯苄基或对甲氧苄基时；则Y不能是-OH。
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐 (I)其中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、NO2；R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者可任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基团取代的苯基；前提条件是当X是Cl，R1是H，C1-C4烷基、苄基，对氯苄基或对甲氧苄基时，则Y不能是-OH。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R1选自(a)苄基，(b)对甲氧基苄基，(c)2，4，6-三甲基苄基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基，前提条件是当X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、苄基或对甲氧基苄基时，则Y不能是-OH。
4.权利要求1的化合物，其中X是F、Cl、Br或I；且Y是-OSO2R2。
5.权利要求1的化合物，其中X是Cl；且Y是甲苯磺酰氧基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
7.权利要求1的化合物，其中Y是羟基。
8.权利要求1的化合物，其中R1是氢且Y是羟基。
9.一种制备式(VI)化合物或其可药用盐的方法， (VI)式中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、，NO2；并且R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；该方法包括以下步骤(1)将式(IV)化合物与2-羟基乙肼于适宜溶剂中在碱存在下反应，生成式(II)化合物，式(IV)为 (IV)其中R1、R5和R8如上所定义；且X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，(e)-OH； (II)其中R1和X如上所定义；(2)将式(II)化合物与ClSO2R2反应，其中R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v＋1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基；所述反应在适宜溶剂中和有适宜碱的存在下进行，生成式(I)化合物， (I)其中Y是-OSO2R2且R1和X如上所定义；(3)将式(I)化合物与乙醇胺在适宜溶剂中和在适宜碱的存在下反应生成式(V)化合物， (V)其中R1和X如上所定义。
10.根据权利要求9的方法，它还包括下述步骤(2a)分离式(I)化合物；和(4)将式(V)化合物与2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在适宜溶剂中和在适宜碱存在下反应，生成式(VI)化合物或其可药用盐 (VI)其中R1如权利要求9中所定义。
11.根据权利要求9的方法，它还包括下述步骤(2a)分离式(I)化合物；和(4)将式(V)化合物与HCl气在醇和适宜溶剂的溶剂混合物中反应，生成式(Vb)化合物，即式(V)化合物的盐酸盐形式；(5)将式(Vb)化合物与2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在适宜溶剂中和在适宜碱的存在下反应，生成式(VI)化合物的盐酸盐形式 (VI)其中R1如权利要求9中所定义。
12.一种制备式(I)化合物的方法 (I)式中Y是-OSO2R2；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者可任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基；R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、NO2；并且R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；该方法包括将式(II)化合物或者将式(II)化合物和式(III)化合物的混合物与ClSO2R2反应，其中R2如上所定义， (II)(III)其中R1和X如上式(I)所定义且R3是氢，所述反应在适宜溶剂和有适宜碱的存在下进行，生成式(I)化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述的碱是1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，并且该反应是在约-10℃至10℃范围内进行约2至7小时。
14.权利要求12的方法，其中所述的碱是吡啶，并且该反应是在约-10℃至20℃范围内进行约24至60小时。
15.一种制备式(V)化合物的方法 (V)式(V)中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、NO2；并且R8独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X是F、Cl、Br、I；该方法包括以下步骤(1)将式(II)化合物在适合溶剂中与一种氯化剂、溴化剂或碘化剂反应， (II)其中R1和X如上所定义；(2)将步骤(1)得到的反应产物与乙醇胺反应，生成式(V)化合物。
16.根据权利要求15的制备式(V)化合物的方法 (V)其中R1是2，4，6-三甲基苄基且X是Cl；该方法包括以下步骤(1)将式(II)化合物或其可药用盐在适宜的溶剂中与一种溴化剂反应， (II)其中R1和X如上述所定义；和(2)将步骤(1)得到的反应产物与乙醇胺反应，生成式(V)化合物。
17.一种制备式(I)化合物的方法 (I)其中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、NO2；并且R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X是F、Cl、Br、I；Y是Cl、Br、I；该方法包括将式(II)化合物 (II)其中R1和X如上所定义，与一种氯化剂、溴化剂或碘化剂在适宜溶剂和在适宜碱的存在下反应，生成式(I)化合物。
18.权利要求17的制备式(I)化合物的方法 (I)其中R1是2，4，6-三甲基苄基且X和Y是Cl；该方法包括式(II)化合物 (II)其中R1和X如上所定义，与一种选自亚硫酰氯或四氯化碳/三苯基膦的氯化剂，在适宜溶剂中和在适宜碱的存在下反应，生成式(I)化合物。
19.权利要求9的方法，其中X是Cl、Br或I；且Y是-OSO2R2。
20.权利要求9的方法，其中X是Cl且Y是甲苯磺酰氧基。
21.一种从醇和适应溶剂的混合物中通过沉淀由差向异构体混合物中分离式(I)化合物的方法 (I)其中R1选自(a)苄基，(b)对甲氧基苄基，(c)2，4，6-三甲基苄基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基。
22.权利要求21的方法，其中所述的醇是甲醇，所述的适宜溶剂是二氯甲烷。
全文摘要
本发明涉及包括5-氯-2-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[2，4，6-三甲基苯基)甲氧基]-蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮及其类似物的化合物，它们用作蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成中间体，这类抗癌药包括losoxantrone。本发明还涉及包括losoxantrone的蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成方法。
文档编号C07D231/54GK1122597SQ9419199
公开日1996年5月15日 申请日期1994年4月29日 优先权日1993年5月5日
发明者L·H·张, J·奥尔巴哈 申请人:杜邦麦克制药有限公司
技术领域：
本发明涉及包括5-氯-2[2-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[2，4，6-三甲基苯基)甲氧基]-蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮及其类似物的化合物，它们用作合成蒽吡唑啉酮类抗癌药的中间体，这类抗癌药包括losoxantrone。本发明还涉及包括losoxantrone的蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成方法。
背景技术：
Losoxantrone是一种治疗乳腺癌的活性药物。公开的方法(Showalter et al.，J.Med.Chem.(1987)30121-131；J.Heterocyclic Chem.(1989)2685)要求使用2-[(肼基乙基)氨基]乙醇为原料。该原料的有限可利用性使得该制备losoxan-trone的公开方法变得无实用价值。再者，该方法需要冗长而昂贵且有害于环境的色谱分离方法来分离所需的差向异构体(regioisomer)。因此，改进的losoxantrone及相关化合物的合成方法是十分需要的。本发明提供了合成losoxantrone及相关化合物的新方法，该方法不需使用2-[(肼基乙基)氨基]乙醇，也不需用色谱分离目的产物。
Showalter等于12/3/85公开的美国专利4,556,654描述了式1(losoxantrone)和2的蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮类的合成 其中X、X′和W可以是H、OH、烷氧基或氯。Showalter等还描述了如下所示的方案A和B的合成方法。方案A 方案B 其中Q、Q′和Q″是H、烷基、苄氧基、对氯苄氧基或对甲氧基苄氧基，并且X、X′和W如上述所定义。
Johson和Showalter于8/26/86公开的美国专利4,608,439描述了由1，2-二氯-5，8-二取代-9，10-蒽二酮和肼来制备蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮的方法，如方案C所示。方案C Beylin等于6/9/87公开的美国专利4,672,129描述了一种由1，2-二氯-5，8-二取代-9，10-蒽二酮经色谱分离式3和4的异构体制备蒽并[1，9-cd]吡唑-6-(2H)-酮的改进方法，如方案D所示。方案D 上述引证的文献均未描述过本发明的合成蒽吡唑啉酮类抗癌药物的方法或者本发明的用作蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成中间体的化合物。
发明概述本发明提供了如下所述的式(I)化合物，包括5-氯-2-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[2，4，6-三甲基苯基)甲氧基]蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮及其类似物，它们可用作包括losoxarntrone的蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成中间体。本发明还涉及制备包括losoxantrone的蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成方法。发明详述本发明提供了式(I)的新的蒽吡唑啉酮衍生物或其可药用盐，它们用作合成蒽吡唑啉酮类抗癌化合物的中间体 (I)式中R1是H或羟基保护基；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y是一适宜的离去基团，例如它可选自但不限于下列基团(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基团取代的苯基；R6选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；前提条件是当X是Cl时，Y不能是-OH。
本发明的优选的化合物是下述式(I)化合物，其中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6或NO2；R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者可任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基团取代的苯基；前提条件是当X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、苄基、对氯苄基或对甲氧苄基时，则Y不能是-OH。
那些前提条件是当X是Cl时，则Y不能是-OH的如上定义的式(I)化合物也包括在本发明之中。
本发明的优选化合物还有下述的式(I)化合物，其中R1选自(a)苄基，(b)对甲氧基苄基，(c)2，4，6-三甲基苄基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V是1～4，或
(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基，前提条件是当X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、苄基或对甲氧基苄基时，则Y不能是-OH。
优选的是下述式(I)化合物，其中X是卤素，并且Y是-OSO2R2。
更优选的是下述式(I)化合物，其中X是Cl，并且Y是甲苯磺酰氧基。
本发明还包括式(I)化合物或其可药用盐 (I)其中R1选自(a)苄基，(b)对氯苄基，(c)对甲氧苄基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X是Cl；Y是-OH。
本文所用的术语“羟基保护基”意指在有机合成领域中已知的任何保护羟基的基团。这类保护基团包括，但不限于Greene和Wuts在″Protective Groups in Organic Synthesis″，JohnWiley&Sons，New York(1991)中列出的那些基团，该书中公开的内容引入本文作为参考。羟基保护基可包括，但不限于酰基型、芳族氨基甲酸酯基型和烷基型。例子有甲基、甲氧甲基、甲基硫代甲基、苄氧甲基、叔丁氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、2，2，2-三氯乙氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、叔丁基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、新戊酯基、N-苯基氨基甲酸酯基、芳甲基、取代的芳甲基、苄基、取代的苄基。
用于本文的下列术语和缩略语定义如下。本文所用的缩略语“DMF”意为二甲基甲酰胺。缩略语“DMAC”意为二甲基乙酰胺。缩略语“DMSO”意为二甲基亚砜。缩略语“TMBO”意为三甲基苄氧基。缩略语“OTs”意为甲苯磺酰氧基。缩略语“BnO”意为苄氧基。
本文所描述的化合物可具有不对称中心。除非另有说明，全部手性的、非对映的和外消旋的形式均包括在本发明之中。烯、C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，并且所有这类稳定的异构体都包括在本发明范围之中。应该知道本发明的化合物含有非对称取代的碳原子，并且可以以光学活性形式或外消旋形式被分离。如何制备光学活性形式是本领域所熟知的，例如通过拆分外消旋体或者通过由光学活性原料来合成。除非特别指明了特定的立体化学或异构体形式，通常指的是一个结构的所有手性的、非对映的和外消旋的形式及全部的几何异构体形式。
当可变项(例如，但不限于R5和R6)在任何成分或分子中出现不止一次时，在每次出现时该可变项的定义是独立的。这样，例如，若所示一个基团被0～2个R5取代，则所述基团可任意地被多至两个R5取代并且每次出现的R5独立地选自于所列出的R5定义。
只有取代基和/或可变项的结合产生稳定的化合物时，这种结合才是可允许的。本文所谓的稳定化合物或稳定结构意指一个化合物是足够稳固的以使它可维持被从反应混合物中分离至可利用纯度。
本文所用术语“被取代”意指指定原子上的一个或多个氢被选自指定的基团替代，前提是该指定原子的正常化合价不增大并且该取代产生稳定的化合物。
本文所用“烷基”是指包括具有特定碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基；“卤代烷基”是指包括具有特定碳原子数的、被一个或多个卤原子取代的支链和直链饱和脂肪烃基(例如-CvFw，其中V＝1～3且W＝1～(2V＋1))；“烷氧基”表示一个与氧桥相连接的具有指定碳原子数的烷基；“环烷基”是指包括饱和环的基团，所述饱和环包括单环、双环或多环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。“链烯基”是指包括直链或支链构型的烃链并且有一个或多个不饱和碳-碳双键出现在该链任何稳定的位点上，例如乙烯基、丙烯基等；“炔基”是指直链或支链构型的烃链并且有一个或多个碳-碳三键出现于该链任何稳定的位点上，例如乙炔基、丙炔基等。
本文所用“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
本文所用“芳基”或“芳香残基”意指苯基或萘基；术语“芳烷基”表示一个与烷基桥相连接的芳基。
用于本文的短语“可药用的”是指在合理的医学评价范围内，那些化合物、物质、组合物和/或剂型适合于与人类和动物组织接触，在相当合理的有益/危险比率下没有过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症。
本文主张权利的合成反应方法是在适宜溶剂中进行的，所述适宜溶剂通常是在反应进行温度下基本上不与起始原料(反应物)、中间体或产物反应(除了如下讨论的溶剂也作用为适宜的碱的情况外)的任意溶剂，所述温度即是从溶剂冰点到沸点范围内的温度。适宜的溶剂包括非质子传递溶剂，包括但不限于极性非质子传递有机溶剂。适用于本发明的溶剂包括，但不限于甲苯、吡啶、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、DMSO、乙醚、苯或四氢呋喃。在本发明合成方法中需要时，所述适宜溶剂也可作用为适宜的碱，例如适宜的溶剂/碱是吡啶。
本文主张的合成反应方法优选在有适宜碱存在下进行，所述适宜碱可以是任何一种碱，它的存在促进所需产物的合成。适宜碱可由有机合成领域的专业人员来选择。适宜的碱包括、但不限于无机碱，例如碱金属、碱土金属和铊的氢氧化物，氢氧化铵，醇或酚盐，磷酸盐及碳酸盐，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化铊、碳酸铊、碳酸四-正丁基铵和氢氧化铵。适宜的碱还包括有机碱，包括但不限于芳香和脂肪族胺，例如吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、三烷基胺如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)或四甲基亚乙基二胺(TEMDA)。
第3步本发明还提供了一种合成式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)化合物，或者式(II)化合物和式(III)化合物的混合物与一适宜的溴化剂、氯化剂或碘化剂反应， (II) (III)其中，R1和X如上述式(I)中所定义并且R3是氢；该反应是在有或没有适宜碱的存在下于适宜的溶剂中进行，以形成其中Y是Br、Cl或I的式(I)化合物。
所述适宜的溴化剂、氯化剂或碘化剂可有效地将式(I)化合物中的羟基转化为Br、Cl或I基。这类溴化、氯化或碘化剂在有机合成领域中是熟知的。这类溴化剂的例子包括，但不限于三苯基膦/四溴化碳、HBr、diphos-Br2、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和亚硫酰溴。这类氯化剂的例子包括，但不限于三苯基膦/四氯化碳、HCl、diphos-Cl2、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)和亚硫酰氯。
按通常的指导方法，根据所选择的溶剂、碱和溴化、氯化或碘化剂，该反应可在约-10至约60℃下进行约0.1～72小时，以生成式(I)化合物。
本发明还提供了一种合成式(I)化合物的方法，它包括将式(II)化合物或者式(II)化合物和式(III)化合物的混合物与任何适宜将羟基转化为离去基的试剂反应， (II) (III)式中，R1和X如上述式(I)中所定义，且R3是氢；所述适宜将羟基转化为离去基的试剂可从有机合成领域的专业人员知道的许多这类试剂中选择。此类试剂可选自(但不限于)其中R2如上式(I)中所定义的式ClSO2R2的试剂，例如苯磺酰氯、二甲基苯磺酰氯、三甲基苯磺酰氯、氯代苯磺酰氯、二氯代苯磺酰氯、三氯代苯磺酰氯、甲苯磺酰氯，优选甲苯磺酰氯。
上述反应可在有或没有适宜碱的存在下在适宜溶剂中进行，生成式(I)化合物。按通常指导方法，根据所选择的溶剂、碱和反应物，该反应可在约-10至约50℃下进行约2～72小时，以生成式(I)化合物。该反应完成后，所需的式(I)产物例如可通过将醇加到反应混合物中沉淀出所需的式(I)化合物而从反应的异构体混合物中分离出来。
第3步中的该反应可在有或没有，但优选是在有适宜碱的存在下进行。优选的适宜碱是吡啶和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。该反应温度一般是在-15℃和20℃之间，优选是冷的溶液。例如，该反应可在DBU存在下，在约-10℃～10℃温度范围内进行约3～5小时。第3步中的该反应可选择性地，例如在吡啶存在下，于-10℃～25℃温度范围内进行约24～60小时。也可以使用其它适宜的碱，例如1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(DABCO)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或四甲基亚乙基二胺(TEMDA)。
第2步本发明提供了一种合成上述定义的式(II)和式(III)化合物的方法，它包括将2-羟基乙肼与式(IV)化合物反应， (IV)式中，R1和X如上述所定义，所述反应是在有或没有适宜碱的存在下，在适宜的溶剂中进行，生成式(II)和式(III)化合物。适宜的溶剂优选DMF、DMAC或DMSO，但最优选DMAC。优选的适宜碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、N，N-二甲氨基吡啶或三烷基胺(其中N，N-二异丙基乙胺是优选的)。按通常指导方法，根据所用的碱和溶剂，该反应可在约20～160℃温度范围内进行约1～20小时，以生成式(II)或式(III)化合物。
第4步本发明还提供了一种制备式(V)化合物的方法 式中R1和X如上述所定义；该方法包括将如上定义的式(I)化合物与乙醇胺在有或没有适宜碱的存在下于适宜的溶剂中反应，生成式(V)化合物。按通常的指导方法，根据所用的碱和溶剂，该反应可在约20～100℃温度下进行约6～约24小时。优选的碱是碳酸钾。
指定为式(Vb)化合物的式(V)化合物的盐酸盐形式，可以通过式(V)化合物与HCl气在混合溶剂中反应制得，例如所述混合溶剂是一种醇与适宜的溶剂的混合物。按通常指导方法，该反应可在约-10～约30℃温度下进行约1～24小时，生成式(Vb)化合物(式(V)化合物的HCl盐形式)。也可以制备式(V)化合物的其它可药用盐形式。
第5步本发明还提供了一种合成抗肿瘤的式(VI)化合物，如losoxantrone(R1＝H)的方法，该方法包括将式(V)化合物或其可药用盐如(Vb)与2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在有或没有适宜碱的存在下于适宜的溶剂中反应生成式(VI)化合物或其可药用盐如(VIb)。该碱和溶剂优选为吡啶。按通常指导方法，根据所用的溶剂和碱，该反应可约60℃至溶剂沸点温度范围内进行约6～24小时，生成式(VI)化合物或其可药用盐。
本发明还提供了一种制备式(V)化合物或其可药用盐的方法， (V)式中，R1是2，4，6-三甲基苯基且X是Cl；该方法包括以下步骤(1)将式(II)化合物或其可药用盐与一种溴化、氯化或碘化剂在适宜溶剂中进行反应， 式中，R1和X如上所定义；和(2)将步骤(1)的反应产物与乙醇胺反应，生成式(V)化合物。
上述步骤(1)中的溴化、氯化或碘化剂可选自有机合成化学领域中已知的任何这类试剂，例如但不限于三苯基膦/四溴化碳、HBr、diphos-Cl2、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、亚硫酰溴、三苯基膦/四氯化碳和亚硫酰氯。按通常指导方法，根据所用的溶剂和溴化、氯化或碘化剂，该反应可在约10-60℃温度下进行10～120分钟。步骤(2)的与乙醇胺的反应可在约20～100℃下进行约2～48小时，生成式(V)化合物。
一般地，按本发明方法制备的化合物的可药用盐可以通过将这些化合物的游离碱与化学计算量的适合的酸在有机溶剂中反应制得。″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，P.1418(1985)中列出了适宜盐的种类，该公开内容在此引入本文作为参考。
下面的反应路线1描述了制备所需式(VI)化合物及其可药用盐的全部反应过程。
反应路线1. VlVlb＝HCl盐其中R1、X和Y的定义同前。
因此，本发明的目的是提供一种改进的制备losoxantrone和式(VI)的其它抗肿瘤药的方法。
第1步上述反应路线的第1步反应中的起始原料分子式为 其中X如上面的式(I)中所定义。该起始原料与羟基保护基试剂在适宜溶剂中、在有或没有碱的存在下反应提供了其中R1是羟基保护基的式(IV)化合物。例如，该起始原料与苄基卤化物，如2，4，6-三甲基苄基氯反应提供其中R1是苄基或取代的苄基的式(IV)化合物。如上讨论的R1可以是有机合成领域的专业人员已知的许多其它羟基保护基的任一个。因此，本领域专业人员可以参考教科书″Protective Groups in Organic Synthesis″，Green andWuts，John Wiley&Sons，1991来选择可用于本发明目的的可行的保护基团。
该第1步反应可在适宜的溶剂或混合溶剂中进行，如在丙酮和二甲基甲酰胺或者丙酮和二甲基乙酰胺中。接通常指导方法，根据所用的溶剂和羟基保护基试剂，该反应可在约22～80℃温度范围内，优选在约65℃下进行。该反应在惰性气氛如氮气中进行。式(IV)化合物可从冷却的反应混合物中分离出来并且无需进一步纯化即可用于第2步反应。
第2步中，通过式(IV)化合物与2-羟基乙肼在适宜的非质子传递溶剂中反应制备差向异构体混合物形式的式(II)和式(III)化合物(约4/1比率，且85％收率)，所述非质子传递溶剂如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或N，N-二甲基乙酰胺，优选N，N-二甲基乙酰胺。该反应可在约20～160℃温度范围内，优选在约80℃下进行。该反应优选在有适宜碱的存在下进行，所述碱例如碳酸钾、碳酸钠、N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺，优选二异丙基乙基胺。该式(II)和式(III)化合物可通过将反应混合物加到水中来分离。该沉淀可通过过滤收集，用水、乙酸乙酯和己烷洗涤，得到式(II)和(III)的混合物(差向异构体)，该混合物无需进一步纯化即可用于下步反应。
第3步中，通过式(II)和(III)的差向异构体混合物与适宜将羟基转化为离去基的试剂如ClSO2R2反应制备新的式(I)化合物。此类适宜将羟基转化为离去基的试剂可选自有机合成领域的专业人员知道的许多这类试剂。此类试剂，例如可选自苯磺酰氯、二甲苯磺酰氯、三甲苯磺酰氯、氯代苯磺酰氯、二氯代苯磺酰氯、三氯代苯磺酰氯，甲苯磺酰氯，优选甲苯磺酰氯。
上面讨论的氯化剂如亚硫酰氯也可用作此类试剂，使得Y＝Cl。通过用例如由甲醇和二氯甲烷组成的混合溶剂沉淀可分离出基本上是异构体纯的式(I)化合物(99.5％)，并且该式(I)化合物无需色谱分离即可用于下步反应。
对于式(I)化合物，如果Y是氯、溴、碘或甲磺酰氧基，则为获得纯的异构体，色谱分离是必需的。
第3步反应可在有或没有，但优选在有适宜碱的存在下进行，优选的适宜碱是吡啶和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)。DBU产生得到了显著丰富的由主要的式(II)异构体醇衍生的所需的甲苯磺酰基取代的式(I)化合物(一个优选的实施方案)。DBU还在约3～5小时的反应时间内就得到了该丰富的化合物。该碱和适于将羟基转化为离去基的试剂，如甲苯磺酰试剂可使用的量是相对于式(II)醇过量约2～4摩尔；该反应温度一般在约-15℃～30℃之间，冷溶液中。
其它适宜的碱也可以使用，例如1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或四甲基乙二胺(TMEDA)。一般来说，这些碱较吡啶缩短了反应时间，但会导致被保护醇的异构体混合物的产生。
第3步反应也可以使用亚硫酰氯(SOCl2)在适宜溶剂和有适宜碱的存在下进行，生成其中Y＝Cl的式(I)化合物。该反应可在约10～50℃温度下进行1～24小时，生成其中R1如上面所定义且X和Y是氯的式(I)化合物。
第4步中，式(Vb)(HCl盐)化合物可通过将式(I)化合物与乙醇胺反应得到式(V)化合物，然后用HCl处理制得。
第5步中，式(V)或(Vb)化合物与2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在适宜溶剂，如吡啶中进行反应，然后转化成二盐酸盐形式，得到式(VI)化合物，如losoxantrorne(其中R1＝H)。
本发明的合成方法也可用于合成下列文献中所公开的其它抗肿瘤药，这些文献是G.Zagotto et al.，Bioorganic&Medicinal Chemistry，2(7)，1992，P659；H.D.H.Showalteret al.，J.Med.Chem.，27，1984，P255；H.D.H.Showalteret al.，J.Med.Chem.，30，1987，P121；W.R.Leopold，Cancer Research，45，1985，P5532；V.G.Beylin et al.，J.Heterocyclic Chem.，26，1989，P85；U.S.Patent 4,556,654；EP 0103381。上述公开文献在此均引入本文作为参考。
下列实施例意在说明本发明。所示的这些实施例是用以举例说明本发明的而不能将其看作是对本发明范围的限制。
实施例11，4-二氯-5-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-9，10-蒽二酮(式(IV)，其中X＝Cl且R1＝2，4，6-三甲苯基)。第1步 将装有机械搅拌器、温度计和带有氮气鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(1.0L)用氮气清洗10分钟。该烧瓶中盛入1，4-二氯-6-羟基-9，10-蒽二酮(220.0g，0.75mol)、碳酸铯(164.0g，0.5mol)、2，4，6-三甲基苄基氯(180.0g，1.0mol)、丙酮(2.8L)和N，N-二甲基甲酰胺(0.9L)。在氮气氛下(1个大气压)将该混合物加热至回流(65℃)10小时，然后冷至室温(22℃)并搅拌16小时。将所得该反应混合物冷却至0℃并在该温度下保持2小时。沉淀经过滤收集，用温水(50℃，2×400ml)、甲醇(2×120ml)洗涤并在真空烘箱中干燥20小时(50℃，10mm)，得到目的产物IV(311.8g，98％收率)。mp 220～222℃，CI质谱m/e 425(M＋1)。
实施例25-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮[式(II)]和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮[式(III)]第2步 在安有机械搅拌器、氮气通入管和带鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(12.0L)中装入IV(304.0g，0.72mol)和DMAC(1.8L)。将该混合物加热至80℃，并在3小时时间内加入2-羟基乙肼(175.0g，2.23mol)、N，N-二异丙基乙胺(182.0g，1.4mol)和DMAC(1.7L)的溶液。将所得该混合物于80℃再搅拌4小时，再于30℃搅拌16小时。将该反应混合物冷至室温，然后慢慢加到水中(7.2L)。沉淀经过滤收集，用水(2×1.0L)、冷乙酸乙酯(2×1.0L)和己烷(1.0L)洗涤。所得固体在真空烘箱(40℃，10mm)中干燥24小时，得到目的产物II和III(269.0g，II/III比率80/20，85％收率)。mp 200～203℃；HPLC-CI-MASS m/e 447(M＋1)。
实施例35-氯-2-[2-[[(4-甲苯基)磺酰氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)第3步 将装有机械搅拌器、温度计和带有氮气鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(2.0L)用氮气清洗10分钟。将II和III的混合物(100.0g，0.22mol)、二氯甲烷(1.0L)和吡啶(Py)(54.0g，0.68mol)装入该瓶中。将所得混合物冷至0℃，并用25分钟时间慢慢加入对甲基磺酰氯(TsCl)(84.0g，0.44mol)。于室温搅拌该混合物48小时，并加入另一份对甲苯磺酰氯(21.0g，0.11mol)。所得该混合物于室温搅拌10小时，再加入二氯甲烷(2.0L)。过滤该混合物，滤液用水(2×0.8L)和盐水(0.5L)洗。干燥该有机层(K2CO3)，且减压蒸除溶剂。通过加入甲醇和二氯甲烷(0.6L，2/1比例)的混合溶剂使该残留物固化，再冷至4℃4小时。过滤沉淀，用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(3×20ml，2/1比例)洗涤并干燥20小时，得到目的产物I(89.4g，99.5A％峰纯度，83％收率(基于原料中目的异构体纯度为80％))。mp180～183℃。
实施例3A该实施例涉及如实施例3中所述的第3步，不同在于使用DBU代替吡啶。将14克式(II)和(III)的醇混合物加到1L的3颈瓶中(74A％的主要差向异构体，0.74×31.22mmol＝23.1mmol)。加入在140ml二氯甲烷中漂洗过的1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)(3.5×31.2mmol DBU 98％ Aldrich＝16.974g)。该反应浆经机械搅拌后用冰/甲醇浴冷至-12℃。将对甲苯磺酰氯(Aldrich 98％)加到该反应混合物中(3.5×31.22mmol＝21.26g)。将反应温度迅速升至7℃，然后冷至0℃(总计3分钟)。移走冷却浴，使该反应暖至室温50分钟，然后于室温放置老化3小时11分。将560ml二氯甲烷加到该反应混合物中，搅拌0.5小时，然后使用多孔漏斗过滤该反应液，沉淀和反应容器用140ml二氯甲烷洗。高真空下抽吸干该固体，得到1.7g经HPLC(12.1％的sm)鉴别的原料醇(III)(少量异构体)。将滤液转移到干净的反应容器中，与140ml甲醇混合。加热该反应混合物蒸出二氯甲烷直至反应釜温度达52℃，产物沉淀。该固体用多孔漏斗过滤，然后用280ml甲醇于室温洗涤和漂洗，抽干，再于45～50℃，高真空下干燥。目的甲苯磺酰酯化异构体产物(I)重10.44g(分离率为75.2％，基于原料中74％的目的异构体纯度)，且经HPLC鉴别，它不含有少量甲苯磺酰异构体(98.69A％峰纯度)。在其母液中未测得其它目的甲苯磺酰异构体。
实施例45-氯-2-[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(Va)第4步 将装有机械搅拌器、温度计和带有氮气鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(1.0L)用氮气清洗10分钟。该烧瓶中装入I(75.0g，0.12mol)、DMAC(0.7L)、乙醇胺(30.0g，0.49mol)和碳酸钾(26.0g，0.19mol)。于45℃搅拌该混合物18小时，冷却至室温，然后加到冰水(4℃，2.0L)中。将该混合物于室温保持18小时，并过滤。得到固体用水(2×0.2L)、己烷(0.2L)洗涤，并干燥20小时(40℃，20mm)，得到(Va)(55.5g，91％收率)。mp 177-9℃；CI-MS m/e 490(M＋1)。
实施例55-氯-2-[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮盐酸盐(HCl盐，Vb) Va HCl盐Vb将装有机械搅拌器、温度计、HCl入口管和冷凝器的4颈圆底烧瓶(1.0L)中装入Va(54.5g，0.11mol)及甲醇和二氯甲烷(0.51L，1/4比例)的混合溶剂。将该溶液冷至0℃并往该溶液中通入HCl(气)。当温度升到20℃时，停止通气，并将该混合物冷至5℃。该过程重复三次后用橡胶膜密封该反应混合物。使该混合物温热至室温并搅拌16小时。往该反应混合物中通入氮气20分钟，然后过滤收集沉淀，用二氯甲烷(2×0.4L)和己烷(0.8L)洗涤得到目的产物(43.3g，100％收率)。mp 245～250℃。
实施例6Losoxantrone第5步 将装有机械搅拌器、温度计和带有氮气鼓泡器的冷凝器的4颈圆底烧瓶(1.0L)用氮气清洗10分钟。该烧瓶中装入Vb HCl盐(40.0g，0.10mol)、2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(104g，1.00mol)和吡啶(0.2L)。于82℃、氮气氛(1个大气压)下搅拌该混合物18小时，然后冷却至室温。往该混合物中加入2-丙醇(0.3L)并于5℃搅拌所得混合物4小时。沉淀过滤，用冷异丙醇(2×0.2L)和己烷(2×0.2L)洗涤。将该固体溶于甲醇(1.0L)并加入盐酸-异丙醇(6N，50ml)溶液。于室温搅拌该混合物10分钟，然后将该混合物加热至回流(65℃)10分钟。冷却该混合物并于0℃搅拌2小时。该橙红色沉淀过滤，用冷甲醇(4×150ml)、己烷(2×250ml)洗涤，并干燥(60℃，20mm)得到Losoxantrone(27.7g，55％收率)。mp268～270℃。
实施例75-氯-2-[2-[(2-羟乙基)氨基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(V)的一勺烩法制备(PPh3/CBr4，乙醇胺)
在装有磁力搅拌器、氮气鼓泡器和冷凝器的3颈圆底烧瓶(500ml)中装入TMB-羟乙基吡唑II和III的差向异构体(10.0g，94％，21.0mmol)、三苯基膦(99％，11.49，43.0mmol)和二氯甲烷(干燥的，200ml)。于室温、氮气氛(1个大气压)下搅拌该溶液10分钟，加入1份四溴化碳(7.29，99％，21.5mmol)(温度增加10度左右)。将所得混合物于室温、氮气氛(1个大气压)下搅拌1小时，然后于40℃搅拌10分钟(此时，所有的原料都应转化成其相应的溴化物)。将该反应混合物冷却至室温并加入1份乙醇胺(10.0g，99％，162.1mmol)。所得混合物于氮气氛(1个大气压)、40℃下搅拌24小时。减压除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(100ml)洗涤并过滤。该固体用己烷洗涤并在氮气下(60℃，20mm)干燥60小时，得到目的化合物Va和其差向异构体(100％收率)。
实施例85-氯-2-(2-氯代乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)在装有磁力搅拌器、氮气通入管和带有鼓泡器的冷凝器的3颈瓶(250ml)中装入差向异构体5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮II和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮III(5.0g，94％，10.1mmol)、吡啶(1.6g，20.0mmol)和乙腈(干燥的，100ml)的混合物。将所得混合物冷至0℃。往该混合物中加入亚硫酰氯的二氯甲烷液(2M，7ml)。于室温搅拌该混合物6小时，并且每3小时用HPLC监测该反应。待反应完成后，加入0℃水(100ml)使该反应骤冷。将残余物溶于乙酸乙酯(300ml)，使其分层。有机层用水(50ml)、碳酸氢钠(5％，50ml)、盐水(50ml)洗涤并干燥(MgS04)。减压除去溶剂，残留物(4.9g)经闪式硅胶层析(400g，EtOAc/己烷从20∶80～50∶50)，得到目的差向异构体I(0.7g)。MS(CI) m/e 465(M＋1)。
实施例95-氯-2-[2-[[(2-氯代苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以2-氯代苯磺酰氯及5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(II)和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(III)的差向异构体混合物为原料，用实施例3的方法，制备标题化合物。
实施例105-氯-2-[2-[(3-氯代苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以3-氯代苯磺酰氯及5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(II)和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(III)的差向异构体混合物为原料，用实施例3的方法，制备标题化合物。
实施例115-氯-2-[2-[(苯磺酰基)氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以苯磺酰氯及5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮(II)和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮III的差向异构体混合物为原料，用实施例3的方法制备该标题化合物。
实施例125-氯-2-[2-[(甲磺酰基)氧基]乙基]-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮，式(I)以甲磺酰氯及5-氯-2-(2-羟乙基)-7-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮II和5-氯-2-(2-羟乙基)-10-[(2，4，6-三甲苯基)甲氧基]-蒽并-[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮III的差向异构体混合物为原料，用实施例3的方法制备该标题化合物。
虽然本发明已描述了具体实施例，但这些实施例的细节并不构成对本发明的限制。在不偏离本发明的精神和范围内可进行各种等同、变化和修饰，应知道此类等同的实施例是本发明的一部分。
权利要求
1.式(1)化合物或其可药用盐 (I)其中R1是H或羟基保护基；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基团取代的苯基；R6选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；前提条件是当X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、苄基、对氯苄基或对甲氧苄基时；则Y不能是-OH。
2.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐 (I)其中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、NO2；R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者可任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2、-OR6或C1-C4烷基的基团取代的苯基；前提条件是当X是Cl，R1是H，C1-C4烷基、苄基，对氯苄基或对甲氧苄基时，则Y不能是-OH。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R1选自(a)苄基，(b)对甲氧基苄基，(c)2，4，6-三甲基苄基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基，前提条件是当X是Cl，R1是H、C1-C4烷基、苄基或对甲氧基苄基时，则Y不能是-OH。
4.权利要求1的化合物，其中X是F、Cl、Br或I；且Y是-OSO2R2。
5.权利要求1的化合物，其中X是Cl；且Y是甲苯磺酰氧基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是氢。
7.权利要求1的化合物，其中Y是羟基。
8.权利要求1的化合物，其中R1是氢且Y是羟基。
9.一种制备式(VI)化合物或其可药用盐的方法， (VI)式中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、，NO2；并且R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；该方法包括以下步骤(1)将式(IV)化合物与2-羟基乙肼于适宜溶剂中在碱存在下反应，生成式(II)化合物，式(IV)为 (IV)其中R1、R5和R8如上所定义；且X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，(e)-OH； (II)其中R1和X如上所定义；(2)将式(II)化合物与ClSO2R2反应，其中R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v＋1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基；所述反应在适宜溶剂中和有适宜碱的存在下进行，生成式(I)化合物， (I)其中Y是-OSO2R2且R1和X如上所定义；(3)将式(I)化合物与乙醇胺在适宜溶剂中和在适宜碱的存在下反应生成式(V)化合物， (V)其中R1和X如上所定义。
10.根据权利要求9的方法，它还包括下述步骤(2a)分离式(I)化合物；和(4)将式(V)化合物与2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在适宜溶剂中和在适宜碱存在下反应，生成式(VI)化合物或其可药用盐 (VI)其中R1如权利要求9中所定义。
11.根据权利要求9的方法，它还包括下述步骤(2a)分离式(I)化合物；和(4)将式(V)化合物与HCl气在醇和适宜溶剂的溶剂混合物中反应，生成式(Vb)化合物，即式(V)化合物的盐酸盐形式；(5)将式(Vb)化合物与2-(2-氨基乙基氨基)乙醇在适宜溶剂中和在适宜碱的存在下反应，生成式(VI)化合物的盐酸盐形式 (VI)其中R1如权利要求9中所定义。
12.一种制备式(I)化合物的方法 (I)式中Y是-OSO2R2；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者可任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基；R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、NO2；并且R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；该方法包括将式(II)化合物或者将式(II)化合物和式(III)化合物的混合物与ClSO2R2反应，其中R2如上所定义， (II)(III)其中R1和X如上式(I)所定义且R3是氢，所述反应在适宜溶剂和有适宜碱的存在下进行，生成式(I)化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述的碱是1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，并且该反应是在约-10℃至10℃范围内进行约2至7小时。
14.权利要求12的方法，其中所述的碱是吡啶，并且该反应是在约-10℃至20℃范围内进行约24至60小时。
15.一种制备式(V)化合物的方法 (V)式(V)中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、NO2；并且R8独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X是F、Cl、Br、I；该方法包括以下步骤(1)将式(II)化合物在适合溶剂中与一种氯化剂、溴化剂或碘化剂反应， (II)其中R1和X如上所定义；(2)将步骤(1)得到的反应产物与乙醇胺反应，生成式(V)化合物。
16.根据权利要求15的制备式(V)化合物的方法 (V)其中R1是2，4，6-三甲基苄基且X是Cl；该方法包括以下步骤(1)将式(II)化合物或其可药用盐在适宜的溶剂中与一种溴化剂反应， (II)其中R1和X如上述所定义；和(2)将步骤(1)得到的反应产物与乙醇胺反应，生成式(V)化合物。
17.一种制备式(I)化合物的方法 (I)其中R1选自(a)由0～3个R5取代的苄基，(b)由0～3个R5取代的萘甲基，(c)由0～3个R5取代的蒽甲基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；R5独立地选自C1-C4烷基、卤素、OR6、NO2；并且R6独立地选自H、C1-C8烷基、C2-C6链烯基、C3-C8环烷基、C4-C8环烷基甲基、C6-C10芳基或C7-C11芳烷基；X是F、Cl、Br、I；Y是Cl、Br、I；该方法包括将式(II)化合物 (II)其中R1和X如上所定义，与一种氯化剂、溴化剂或碘化剂在适宜溶剂和在适宜碱的存在下反应，生成式(I)化合物。
18.权利要求17的制备式(I)化合物的方法 (I)其中R1是2，4，6-三甲基苄基且X和Y是Cl；该方法包括式(II)化合物 (II)其中R1和X如上所定义，与一种选自亚硫酰氯或四氯化碳/三苯基膦的氯化剂，在适宜溶剂中和在适宜碱的存在下反应，生成式(I)化合物。
19.权利要求9的方法，其中X是Cl、Br或I；且Y是-OSO2R2。
20.权利要求9的方法，其中X是Cl且Y是甲苯磺酰氧基。
21.一种从醇和适应溶剂的混合物中通过沉淀由差向异构体混合物中分离式(I)化合物的方法 (I)其中R1选自(a)苄基，(b)对甲氧基苄基，(c)2，4，6-三甲基苄基，(d)C1-C4烷基，或(e)H；X选自(a)F、Cl、Br、I，(b)甲磺酰氧基，(c)甲苯磺酰氧基，(d)三氟甲磺酰氧基，或(e)-OH；Y选自(a)Cl、Br、I，(b)-OSO2R2，或(c)-OH；R2选自(a)C1-C4烷基，(b)CvF2v+1，其中V为1～4，或(c)苯基或者任意地被1～3个选自Cl、F、Br、NO2或CH3的基团取代的苯基。
22.权利要求21的方法，其中所述的醇是甲醇，所述的适宜溶剂是二氯甲烷。
全文摘要
本发明涉及包括5-氯-2-[2-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]乙基]-7-[2，4，6-三甲基苯基)甲氧基]-蒽并[1，9-cd]吡唑-6(2H)-酮及其类似物的化合物，它们用作蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成中间体，这类抗癌药包括losoxantrone。本发明还涉及包括losoxantrone的蒽吡唑啉酮类抗癌药的合成方法。
文档编号C07D231/54GK1122597SQ9419199
公开日1996年5月15日 申请日期1994年4月29日 优先权日1993年5月5日
发明者L·H·张, J·奥尔巴哈 申请人:杜邦麦克制药有限公司
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